ALVANOCYT 450 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ALVANOCYT 450 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de valganciclovir 496,3 mg, echivalent la valganciclovir
450 mg (sub formă de bază liberă).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz, gravate cu “J” pe una dintre feţe şi cu “156” pe
cealaltă faţă , cu dimensiuni aproximative 16.7x7.8 mm .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ALVANOCYT este indicat pentru tratamentul de inducţie şi de întreţinere al retinitei cu
cit omegalovirus (CMV), la pacienţi cu sindromul imunodeficienţei umane dobândite (SIDA).
ALVANOCYT este indicat pentru prevenţia apariţie i infecţiei cu CMV, la pacienţi fără infecţie cu
CMV (CMV negativ), la care s- a efectuat transplant de organ solid, de la un donator cu infecţie CMV
(CMV pozitiv).
4.2 Doze şi mod de admi nistrare
Doze
Atenţie – Pentru a evita supradozajul, este obligatorie respectarea cu stricteţe a dozelor
recomandate (vezi pct. 4.4 şi 4.9).
După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir.
Administ rarea orală a 900 mg valganciclovir de două ori pe zi este echivalentă terapeutic cu
administrarea intravenoasă a 5 mg ganciclovir/kg de două ori pe zi.
Tratamentul retinitei cu citomegalovirus ( CMV)
A dulţi
Tratamentul de inducţie al retinitei cu CMV
2
La pacienţii cu retinită cu C MV activ, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două
comprimate ALVANOCYT 450 mg) de două ori pe zi, timp de 21 de zile. Când este posibil, doza va fi
administrată concomitent cu ingestia de alimente. Tratamentul de inducţie administrat pe perioade
lungi de timp poate să crească riscul de toxicitate medulară (vezi pct. 4.4).
Tratamentul de întreţinere al retinitei cu CMV
După tratamentul de inducţie sau la pacienţii cu retinită cu CMV inactivă, doza recomandată este de
900 mg valganciclovir (două comprimate ALVANOCYT 450 mg) o dată pe zi. Când este posibil, doza
va fi administrată concomitent cu ingestia de alimente. Pacienţii la care retinita s -a agravat pot să
repete tratamentul de inducţie; totuşi, trebuie luată î n considerare posibilitatea dezvoltării rezistenţei
virale.
Copii ş i adolescen ţi
Siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului în tratamentul retinitei cu CMV la copii şi adolescenţi nu
au fost stabilite în studii clinice adecvate şi bine controlate.
Pr evenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de organ solid
Pacien ţi a dul ţi
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată este de 900 mg (două
comprimate ALVANOCYT 450 mg) o dată pe zi, administrarea încep ând în primele 10 zile post-
transplant şi continuând până la 100 zile post -transplant. Administrarea profilactică poate fi extinsă
până la 200 zile post -transplant (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de organ sol id, altul decât cel de rinichi, doza
recomandată este de 900 mg (două comprimate ALVANOCYT 450 mg) o dată pe zi, administrarea
începând în primele 10 zile post -transplant şi continuând până la 100 zile post -transplant.
Atunci când este posibil, comprimat ele trebuiesc administrate concomitent cu ingestia de alimente.
Copii şi adolescen ţi
La copii ş i adolescen ţi cu transplant solid de organe , începând de la naştere, care sunt expusi riscului
de a dezvolta boala CMV, doza zi lnică recomandată de valganciclovir se bazează pe suprafaţ a
corporală (SC ) şi clearance -ul creatininei (ClCr) derivat din formula Schwartz (CrCLS), ş i se
calculează cu ajutorul ecua ţiei de mai jos:
Do za pediatrică (mg) = 7 x SC x Cl Cr (vezi formula Mos teller SC şi formula Schwartz Cl Cr de mai
jos ).
Dacă cl earance- ul creatininei calculat după formula Schwartz depăşeşte 150 ml/min/1,73 m
2, atunci
trebuie folosită în ecuaţie o valoare maximă de 150 ml/min/1,73 m2:
Formula Mosteller: SC (m²) = √ Înalţime(cm) x Greutate (Kg) / 3600
k x înălţime (cm)
Formula Schwartz: clearance- ul creatininei (ml/min/1,73 m²) = ----------------------------------------
creatinină plasmatică (mg/dl)
unde k = 0,45* la pacienţi cu vârsta < 2 ani; k = 0,55 pentru băieţi cu vârsta între 2 până < 13 ani şi
fete cu vârsta între 2 şi 16 ani şi k = 0,7 pentru băieţi cu vârsta între 13 şi 16 ani. Pentru pacienţi peste
16 ani se vor utiliza dozele de la adul ţi.
Valorile k furnizate se bazează pe metoda Jaffe de măsurare a creatininei serice şi pot necesita corec ţii
dacă sunt utilizate metode enzimatice.
3
* Pentru sub- populaţii adecvate o scădere de valoare k poate fi, de asemenea, necesar ă (de exemplu la
copii cu greutate mică la na ştere).
Pentru pacienţ ii copii şi adolescen ţi cu transplant de rinichi , doza recomandată (7 x SC x ClC r) o dată
pe zi ar trebui să fie iniţiată în termen de 10 zile post -transplant ş i să continue până la 200 zile post -
transplant.
La pa cienţii copii ş i adolescen ţi care au primit un transplant de organ solid altul decât rinichi, doza
zilnică recomandată (7 x SC x ClCr) trebuie să fie administrată în primele 10 zile post -transplant ş i
continuată până la 100 zile post -transplant
Toate doze le calculate trebuie să fie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 25 mg pentru doza
disponibilă actual ă. Dacă doza calculată depă şe şte 900 mg, o doză maximă de 900 mg trebuie
administrată. Soluţ ia orală este forma farmaceutică adecvată deoarece oferă p osibilitatea de a
administra o doză calculată conform formulei de mai sus; c u toate acestea, valganciclovir comprimate
filmate poate fi utilizat dacă dozele calculate diferă cu 10% faţă de dozele disponibile pentru
comprimate , iar pacientul este capabil să le înghită. De exemplu, dacă doza calculată este între 405 mg
ş i 495 mg, poate fi luat un comprimat de 450 mg.
Se recomandă monitorizarea valorilor serice ale creatininei în mod regulat ş i a modificărilor de
înăl ţime ş i greutate corporală, precum ş i adaptarea dozei , după caz, în timpul perioadei de profilaxie.
Instrucţiuni speciale de administrare a dozelor
Pacienţi cu insuficienţă renală :
Concentraţiile plasmatice ale creatininei sau clearance- ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie.
Ajustarea dozelor este necesară, în funcţie de clearance -ul creatininei, aşa cum se arată în tabelul de
mai jos (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Clearance- ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în funcţie de concentraţia plasmatică a creatininei,
utilizând următoarea f ormulă:
(140 – vârsta[ani]) x (greutatea [kg])
Bărbaţi = ------------------------------------------------------------------------------------
(72) x (0,011 x concentraţia plasmatică a creatininei [micromol/l])
Femei = 0,85 x valoarea la bărbaţi
Clearance-ul creatininei
ClCr
(ml/min)
Doza de valganciclovir
utilizată pentru
tratamentul de inducţie
Doza de valganciclovir
utilizată pentru
tratamentul de
întreţinere/prevenţie
≥ 60 900 mg (2 comprimate) de
două ori pe zi
900 mg (2 comprimate) o
dată pe zi
40-59 450 mg (1 comprimat) de
două ori pe zi
450 mg (1 comprimat) o dată
pe zi
25-39 450 mg (1 comprimat) o dată
pe zi
450 mg (1 comprimat) la
interval de 2 zile
10-24 450 mg (1 comprimat) la
interval de 2 zile
450 mg (1 comprimat) de
două ori pe săptămână
< 10 nu se recomandă nu se recomandă
Pacienţi ce efectuează şedin ţe de hemodializ ă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (Cl Cr
< 10 ml/min) nu se pot face recomandări cu
privire la administrarea dozelor . De aceea, la aceşti pacienţi, nu trebuie utilizat ALVANOCYT
comprimate filmate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
4
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu s -au studiat siguranţa şi eficacitatea valganciclovir (vezi pct.
5.2).
Copii şi adolescenţi
Doza la pacien ţii copii ş i adolescen ţi cu TSO este individualizat ă pe baza funcţ iei renale, înăl ţimii şi
greută ţii pacientului.
Vârstnici
La această grupă de vârstă, nu s -au stabilit siguranţa şi eficacitatea.
Pacienţi cu leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie : înainte de
iniţierea tratamentului, vezi pct. 4.4.
Dacă în timpul tratamentului cu valganciclovir , apare o modificare semnificativă a hemoleucogramei,
trebuie luat în considerare tratamentul cu factor i de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea
tratamentului (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
ALVANOCYT se administrează oral şi, în cazurile în care este posibil, trebuie administrat
concomitent cu ingestia de alimente (vezi pct. 5.2).
Pentru pac ienţii copii ş i adolescen ţi cu probleme de înghi ţire se recomandă administrarea de
valganciclovir solu ţie orală.
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Comprimatele nu trebuie zdrobite sau sparte. Deoarece se consideră că valganciclovir are potenţial
teratogen şi carcinogen la om, comprimatele sparte trebuie manipulate cu precauţie (vezi pct. 4.4).
Trebuie evitat contactul direct al pielii sau mucoaselor cu comprimatele zbrobite sau sparte. În cazul
unui astfe l de contact, se spală zona respectivă cu apă şi săpun din abundenţă, iar ochii se clătesc din
abundenţă cu apă sterilă sau cu apă plată, dacă apa sterilă nu este disponibilă.
4.3 Contraindicaţii
ALVANOCYT este contraindicat la pacien ţii cu h ipersensibil itate la valganciclovir , la ganciclovir sau
la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Din cauza similarităţii dintre structura chimică a valganciclovir (substan ţa activă a ALVANOCYT) şi
structurile chimice ale aciclovir şi valaciclovir, este po sibilă apariţia unei reacţii de hipersensibilitate
încrucişată între aceste medicamente. Ca urmare, ALVANOCYT este contraindicat la pacienţii cu
hipersensibilitate la aciclovir şi valaciclovir.
ALVANOCYT este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacienţii trebuie să fie informaţi asupra riscului
potenţial pentru făt. În studiile efectuate la animale, ganciclovirul s -a dovedit a fi mutagen, teratogen,
aspermatogen şi carcinogen şi are efect de supresie a fertilităţii la femele. De aceea, trebuie considerat
că valganciclovir are potenţial teratogen şi carcinogen la om, putând determina malformaţii
congenitale şi neoplasme (vezi pct. 5.3). De asemenea, se consideră că este probabil ca valganciclovir
să determine inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. La femeile aflate la vârsta fertilă,
se recomandă utilizarea unei metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului. L a bărbaţi, se
recomandă utilizarea unei metode de contracepţie de tip barieră, în timpul tratamentului şi cel puţin
încă 90 zile după întreruperea tratamentului, cu excepţia cazurilor în care sunt siguri că partenera nu
prezintă risc de a rămâne gravidă (v ezi pct. 4.6, 4.8 şi 5.3).
5
Valganciclovirul, administrat pe perioade lungi de timp, poate determina carcinogeneză şi toxicitate
asupra funcţiei de reproducere.
La pacienţii trataţi cu valganciclovir (şi ganciclovir) s -au observat leucopenie severă, neutr openie,
anemie, trombocitopenie, pancitopenie, deprimare medulară şi anemie aplastică. Tratamentul nu
trebuie iniţiat dacă valoarea absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/μl sau
valoarea absolută a numărului de trombocite este mai m ică de 25000/μl sau valoarea hemoglobinei
este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Atunci când administrarea profilactică este extinsă pe o perioadă mai mare de 100 de zile trebuie luat
în considerare riscul posibil de apariţie a leucopeniei şi neutropeniei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii cu citopenie hematologică pre -existentă sau cu antecedente de citopenie hematologică de
etiologie medicamentoasă şi la pacienţii la care se efectuează radioterapie, ALVANOCYT trebuie
utilizat cu precauţi e.
În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
La pacienţii cu insuficienţă renală ş i la pacien ţii pediatrici trebuie efectuată o monitorizare
hematologică mai atentă, cel puţ in la fiecare control în clinica de transplant. La pacienţii la care apar
leucopenie severă, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie se recomandă luarea în considerare a
tratamentului cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea terapiei (vezi pct. 4.2).
După administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir, biodisponibilitatea ganciclovirului este
de aproximativ 60%, comparativ cu aproximativ 6% după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir
(sub formă de capsule). Expunerea excesivă la ganciclovir poate fi a sociată cu reacţii adverse care pot
pune viaţa în pericol. Ca urmare, se recomandă respectarea cu stricteţe a dozelor recomandate atunci
când se iniţiază tratamentul, se trece de la tratamentul de inducţie la cel de întreţinere şi la pacienţii
care trec de la administrarea orală de ganciclovir la valganciclovir, pentru că valganciclovir nu poate fi
înlocuit cu ganciclovir sub formă de capsule într -un raport de 1 la 1. Pacienţii la care se schimbă
tratamentul de la administrarea de ganciclovir sub formă de c apsule trebuie informaţi asupra riscului
de supradozaj, care poate să apară dacă se administrează un număr mai mare de comprimate de
valganciclovir decât cel recomandat (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.9).
La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de clearance -ul creatininei
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
ALVANOCYT comprimate filmate nu trebuie utilizat la pacienţii care efectuează şedinţe de
hemodializă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
La pacienţii la care se administrează asocierea imi penem-cilastatină şi ganciclovir s -a raportat apariţia
de convulsii. Valganciclovir nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem -cilastatină, cu
excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.5).
Pacien ţii trataţi cu valganciclovir şi (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a fi
mielosupresoare (de exemplu zidovudina) sau (c) substanţe care afectează funcţia renală, trebuie
monitorizaţi strict pentru a depista semnele de toxicitate asociată ( vezi pct 4.5).
În studiul clinic controlat, în cadrul căruia s -a utilizat valganciclovir pentru tratamentul profilactic al
infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant, aşa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluşi şi
pacienţii cu transplant pulmo nar şi intestinal. Ca urmare, există o experienţă limitată la pacienţii cu
aceste tipuri de transplant.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase cu valganciclovir
6
Nu au fost efectuate studii de inter acţiuni medicamentoase cu valganciclovir in vivo . Deoarece
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, pentru valganciclovir, sunt
de aşteptat interacţiuni medicamentoase asociate cu ganciclovir.
Efecte ale altor medicamente asupra ganciclovirului
Imipenem -cilastatină
La pacienţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s -a
raportat apariţia de convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepţia
cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.4).
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenecid şi ganciclovir administrat oral a determinat o scădere
semnificativă statistic a clearance- ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o creştere
semnificativă statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordanţă cu un mecanism de
interacţiune, care implică competiţia pentru secreţia tubulară renală.
Ca urmare, pacienţii la care se administrează probenecid şi ALVANOCYT trebuie monitorizaţi strict,
pentru a depista efectele toxice ale ganciclovirului.
Trimetoprim
După administrarea concomitentă de trimetoprim şi ganciclovir oral nu s -au observat interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic. Totuşi , există posibilitatea ca toxicitatea să fie crescută, deoarece
se cunoaşte faptul că ambele medicamente sunt mielosupresoare şi, ca urmare, cele două medicamente
se vor utiliza concomitent numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul.
Micofenolat de mofetil
Deoarece MFM şi ganciclovirul au potenţial de a determina neutropenie şi leucopenie, pacienţii
trebuie monitorizaţi pentru toxicitate cumulativă.
Stavudină
După administrarea concomitentă de stavudină şi ganciclovir oral nu s -au observat intera cţiuni
semnificative clinic.
Zidovudină
S -a observat o creştere mică (17%), dar semnificativă statistic a ASC a zidovudinei, în cazurile în care
aceasta a fost utilizată concomitent cu ganciclovir administrat oral. De asemenea, s- a observat o
tendinţă de scădere a concentraţiei plasmatice de ganciclovir, atunci când se administrează
concomitent cu zidovudina, deşi aceasta nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, deoarece
atât zidovudina cât şi ganciclovirul au potenţialul de a determina neutro penie şi anemie, unii pacienţi
pot să nu tolereze tratamentul concomitent, la doze aflate la limita superioară a intervalului de
administrare al dozelor (vezi pct 4.4).
Didanozină
În cazul administrării concomitente cu ganciclovir (administrat atât oral cât şi intravenos), s -a observat
creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a ASC a
didanozinei, variind de la 84 la 124%, după administrarea orală a dozelor de 3 şi 6 g ganciclovir pe zi,
şi, de asemenea , a fost observată o creştere a ASC a didanozinei variind de la 38 la 67%, după
administrarea intravenoasă a 5 şi 10 mg ganciclovir/kg şi zi. Nu s -a observat nici un efect semnificativ
clinic asupra concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebui e monitorizaţi strict, pentru
depistarea apariţiei efectelor toxice ale didanozinei (vezi pct 4.4).
Alte antiretrovirale (inclusiv terapie pentru HIV, HBV/HCV)
La concentraţii plasmatice relevante clinic, în prezenţa ganciclovirului sau a altor medicamente
antiretrovirale care inhibă HIV sau HBV/HCV, este puţin probabil să existe un efect sinergic sau
antagonist asupra activităţii ganciclovirului sau a altor medicamente antiretrovirale.
7
Poten ţial ul de interac ţiune metabolică al valganciclovir sau ganci clovir este redus din cauza lipsei de
implicare a citocromului P450 în metabolizarea valganciclovirului sau ganciclovir. În plus, ganciclovir
nu este un substrat pentru glicoproteina -P, nici nu afecte ază UDP-glucuronoziltransferazele (UGT -
enzimă). Prin urm are,
interacţiuni le medicamentoase metabolice şi de transport ale valganciclovir sau
ganciclovir cu următoarele clase de medicamente antivirale sunt considerate pu ţin probabil e:
• inhibitori non- nucleozidici de revers transcriptază (INNRT), de exemplu, rilpivirină, etravirina,
efavirenz ;
• Inhibitori de protează (IP), de exemplu, darunavir, boceprevir ş i telaprevir;
• Inhibitorii de intrare (inhibitor i de fuziune şi co -receptor antagonist CCR5), de exemplu, enfuvirtide
ş i maraviroc ;
• inhibitor de integra ză HIV de transfer de catenă (INSTI), de exemplu, raltegravir .
Deoare ce ganciclovir este excretat prin rinichi, prin filtrare glomerulară ş i secre ţie tubulară activă (vezi
pct. 5.2), administrarea concomitentă de valganciclovir cu medicamente antivirale car e utilizează calea
de secre ţie tubulară poate produce modifica rea con centraţ iilor plasmatice ale valganciclovir şi / sau ale
medicamentelor administrate concomitent. Câteva exemple inclu d nucleozid/nuclotid inhibitori ai
analog reverstranscriptazei (INRT) (inclusiv cele utilizate pentru terapie VHB), de exemplu,
lamivudină, emtricitabină, tenofovir, adefovir şi entecavir. Clearance- ul renal al ganciclovirului poate
fi, de asemenea, inhibat datorită nefrotoxicită ţii cauzate de medicamente, cum ar fi cidofovi r,
foscarnet, INRT (de exemplu, tenofovir, adefovir). Utilizarea concomitentă a valganciclovir cu oricare
dintre aceste medicamente trebuie luată în considerare numai dacă beneficiile poten ţiale depă şesc
riscurile poten ţiale (vezi pct 4.4) .
Alte interacţi uni medicamentoase posibile
Toxicitatea poate fi crescută în cazurile în care valganciclovirul este administrat concomitent sau
imediat înainte de sau după utilizarea altor medicamente care inhibă replicarea populaţiilor celulare
care se divid rapid, aşa cum se întâmplă în măduva osoasă, testicule, straturile germinative ale pielii şi
mucoasa gastro -intestinală. Exemple pentru aceste tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina,
flucitozina, vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, combina ţiile
trimetoprim/sulfonamide, analogii nucleozidici, hidroxiureea ş i interferon ul pegylat / ribavirina (cu sau
fără boceprevir sau telaprevir) .
De aceea, utilizarea concomitentă a tuturor acestor medicamente cu ganciclovirul trebuie luată în
considerare numai dacă beneficiul potenţial este mai mare decât riscul potenţial (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea valganciclovir la gravide. Ganciclovirul, metabolitul său activ,
traversează rapid bar iera feto-placentară. Având în vedere mecanismul său farmacologic de acţiune şi
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, observate în studiile efectuate cu ganciclovir la animale
(vezi pct. 5.3), există un risc teoretic de teratogenitate la om.
ALVANOCYT nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul terapeutic pentru mamă
depăşeşte riscul potenţial de afectare teratogenă a fătului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă ganciclovirul se excretă în laptele matern, dar nu trebuie neglijată posibili tatea ca
ganciclovirul să se excrete în laptele matern şi să determine reacţii adverse grave la sugar. Ca urmare,
alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contr acepţie eficace în timpul
tratamentului. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să utilizeze o metodă de contracepţie de tip barieră în timpul
tratamentului şi cel puţin încă 90 zile după întreruperea terapiei cu valganciclovir , cu excepţia
cazurilor în care sunt sigur i că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 5.3).
8
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Dup ă administrarea valganciclovir şi/sau ganciclovir au fost raportate convulsii, sedare, ameţeli, ataxie
şi/sau confuzie. Dacă aceste efecte apar, pot să influenţeze activităţile care necesită vigilenţă,
incluzând capacitatea pacientului de a conduce vehicul e şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a) Rezumatul profilului de siguran ţă
Valganciclovirul este un pro -drug al ganciclovirului, care, după administrarea orală, este metabolizat
rapid şi în proporţie mare la ganciclovir. Este de aşteptat faptul ca reacţiile adverse cunoscute a fi
asociate cu utilizarea ganciclovirului să apară şi după administrarea de valganciclovir. Toate reacţiile
adverse observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior şi la ganciclovir.
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea de valganciclovir, la pacienţii adulţi,
sunt neutropenia, anemia şi diareea.
Valganciclovir este asociat cu un risc mai mare de apariţie a diareei, comparativ cu administrarea
intravenoasă a ganciclovirului. În plus, valganciclovirul este asociat cu un risc crescut de neutropenie
şi leucopenie, comparativ cu ganciclovirul administrat oral.
Neutropenia severă (NAN <500 /μl) se întâlneşte mai frecvent la pacienţii cu SIDA şi retinită cu CMV
trataţi cu valganciclovir comparativ cu pacienţii la care s- a efectuat transplant de organ solid trataţi cu
valganciclovir (vezi pct.4.4).
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în studiile clinice efectuate fie cu valganciclovir, fie cu
ganciclovir administrat or al sau intravenos, este prezentată în tabelul de mai jos. Reacţiile adverse
prezentate au fost raportate în studiile clinice efectuate la pacienţii cu SIDA, pentru tratamentul de
inducţie sau întreţinere al retinitei cu CMV sau la pacienţii cu transplant de ficat, rinichi sau cord,
pentru profilaxia infecţiei cu CMV. Termenul (severă) care apare în paranteze în tabel, indică faptul că
reacţia adversă a fost raportată la pacienţi atât cu intensitate uşoară/moderată cât şi severă/care poate
pune viaţa în peri col, la acea frecvenţă specifică.
Profilul general de siguran ţă al valganciclovir nu s-a schimbat cu extensia de profilaxie d e până la 200
de zile la pacien ţii cu transplant renal adul ţi cu risc crescut de infecţ ie cu CMV (D + / R-). Leucopenia
a fost ra portată cu o inciden ţă uş or mai mare în bra ţul de 200 zile, în timp ce incidenţ a neutropeniei,
anemiei şi trombocitopenie i a fost similară în ambele grupuri.
b) Lista reac ţiilor adverse
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente (≥1/100
şi<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Infecţii şi
infestări
Candidoză orală,
sepsis (bac teriemie,
viremie), celulită,
infecţie de tract urinar
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Neutropenie
(severă),
anemie
Anemie severă,
trombocitopenie
(severă), leucopenie
(severă), pancitopenie
Insuficienţa
măduvei osoase
Anemie aplastică
9
(severă)
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţie
anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Scăderea apetitului
alimentar, anorexie
Tulburări psihice Depresie, anxietate,
confuzie, afectare a
procesului de gândire
Agitaţie, tulburări
psihotice,
halucinaţii
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, insomnie,
disgeuzie (modificări
ale percepţiei
gustului), hipoestezie,
parestezie, neuropatie
periferică, ameţeli,
convulsii
Tremor
Tulburări oculare Edem macular,
dezlipire de retină,
formaţiuni la nivelul
umorii vitroase, dureri
oculare
Tulburări ale
vederii,
conjunctivită
Tulburări acustice
şi vestibulare
Otalgie
Surditate
Tulburări
cardiace
Aritmii
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee Tuse
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree Greaţă, vărsături,
dureri abdominale,
dureri la nivelul
superior al
abdomenului,
dispepsie, constipaţie,
flatulenţă, disfagie
Distensie
abdominală,
ulceraţii la nivelul
cavităţii bucale,
pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Funcţie hepatică
anormală (severă),
creşterea valorilor
serice ale
fosfatazei alcaline,
creşterea valorilor
serice ale aspartat
aminotransferazei
Creşterea
valorilor serice
ale alanin
aminotransferazei
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Dermatită, transpiraţii
nocturne, prurit
Alopecie,
urticarie,
xerodermie
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
Dorsalgii, mialgii,
artralgii, spasme
musculare
10
conjunctiv şi osos
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Scăderea clearance-
ului renal al
creatininei,
afectare a funcţiei
renale
Hematurie,
insuficienţă
renală
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Infertilitate la
bărbaţi
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Fatigabilitate, febră,
frisoane, dureri, dureri
toracice, stare generală
de rău, astenie
Investigaţii
diagnostice
Scădere ponderală,
creşterea
creatininemiei
Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerare care poate pune viaţa în pericol.
Dezlipire a de retina a fost raportat ă doar la pacientii cu SIDA trata ţi cu valganciclovir pentru retinită
cu CMV.
c) Copii şi adolescen ţi
Valganciclovir a fost studiat la 179 de pacien ţi pediatrici cu transplant de organ solid care au risc de a
dezvolta boala CMV (în vârstă de 3 săptămâni până la 16 ani) ş i la 133 de nou-născuţi cu boală
congenitală CMV simptomatică (cu vârsta cuprin să între 2-31 zile), durata de expunere la ganciclovir
variind între 2 ş i 200 zile.
Cele mai frecvente reac ţii adverse raportate în timpul trat amentului în studiile clinice la copii au fost
diaree, greaţ ă, neutropenie, leucopenie şi anemie.
La pacien ţii cu transplant de organe solide, profilul general de siguranţ ă a fost similar la copii şi
adolescen ţi, comparativ cu adul ţii. Cu toate acestea, r atele anumitor even imente adverse, cum sunt
infec ţia tractului respirator superior, febra, dureri le abdominale şi disuria, care pot fi caracteristice
copiilor ş i adolescen ţilor , au fost rapor tate cu inciden ţă mai mare la copii decât la adul ţi. Neutropeni a a
fost, de asemenea, raportată cu incidenţă uş or mai mare în cele două studii efectuate la pacien ţii copii
ş i adolescen ţi cu transplant de organe solide, comparativ cu adul ţii, dar nu a existat nici o corela ţie
între neutropenie şi evenimente le adverse inf ecţioase la copii şi adolescen ţi.
La copii ş i adolescen ţi cu transplant de rinichi, prelungirea expunerii la val ganciclovir până la 200 de
zile nu a fost asociată cu o cre ştere generală a inciden ţei evenimentelor adverse. Inciden ţa neutropeniei
severe ( ANC <500 / pl) a fost mai mare l a pacienţii cu afec ţiuni renale copii ş i adolescenţi trata ţi până
în ziua 200, comparativ cu pacienţ ii copii şi adolescen ţi trata ţi până în ziua 100 ş i în comparaţie cu
pacien ţii adulţ i cu transplant renal trataţ i până în ziua 100 sau 200 (vezi pct 4.4 ).
L a nou- născuţi sau sugari cu infec ţie simptomatic ă congenitală cu CMV trata ţi cu valganciclovir sunt
disponibile doar date limitate, însă siguran ţa pare să fie în concordan ţă cu profilul de siguranţ ă
cunoscut al valganciclovi rului / ganciclovir.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionişti i din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
11
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir
La un adult a apărut deprimare medulară letală (aplazie medulară) după câteva zile de la administrarea
unor doze de cel puţin 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru gradul de insuficienţă renală
(clearance- ul creatininei scăzut) a pacientului.
De asemenea, este de aşteptat ca un supradozaj cu valganciclovir să determine o toxicitate renală
crescută (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
La pacienţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru
scăderea concentraţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu ganciclovir administrat intravenos
S -au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice şi din
experienţa după punerea pe piaţă. În unele dintre aceste cazuri nu s- au raportat evenimente adverse.
Majoritatea pacienţilor au prezentat unul sau mai multe dintre următoarele evenimente adverse:
Toxicitate hematologică : pancitopenie, deprimare medulară, aplazie medulară, leucopenie,
neutropenie, granulocitopenie.
Hepatotoxicitate : hepatită, tulburări ale funcţ iei hepatice.
Toxicitate renală : agravarea hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală pre- existentă, insuficienţă
renală acută, creş terea creatininemiei.
Toxicitate gastro -intest inală: dureri abdominale, diaree, vărsă turi.
Neurotoxicitate : tremor generalizat, convulsii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale sistemice, nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai revers
transcriptazei, codul ATC: J05AB14
Mecanism de acţiune
Valganciclovirul este un ester L -valil (pro -medicament) al ganciclovirului. După administrarea orală,
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir de către esterazele intestinale
şi hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’ -deoxiguanozinei şi inhibă replicarea
virusurilor herpetice in vivo şi in vitro. Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul uman
(CMVU), virusul herpes simplex -1 şi - 2 (VHS-1 şi VHS -2), virusul herpetic uman - 6,-7 şi -8 (VHU- 6,
VHU- 7, VHU -8), virusul Epstein- Barr (VEB), virusul varicelo -zoosterian (VVZ) şi virusul hepatitei B
(VHB).
În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţial fosforilat la ganciclovir monofosfat de către
proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior, fosforilarea este produsă prin intermediul kinazelor celulare
pentru a sintetiza ganciclovir trifosfat, care este apoi metabolizat intracelular, lent. S-a dovedit faptul
că metabolizarea ganciclovir trif osfatului se realizează în celulele infectate cu VHS şi CMVU, cu timp
de înjumătăţire de 18, respectiv între 6 şi 24 ore, după îndepărtarea ganciclovirului extracelular.
12
Deoarece fosforilarea este dependentă într -o mare măsură de kinaza virală, fosforilare a ganciclovirului
are loc, preferenţial, în celulele infectate viral.
Activitatea virustatică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a)
inhibarea competitivă a încorporării deoxiguanozin- trifosfatului în ADN de către polimeraza ADN
virală şi (b) încorporarea ganciclovir trifosfatului în ADN -ul viral, determinând întreruperea alungirii
sau alungirea foarte limitată, ulterioară, a ADN -ului viral.
Activitate antivirală
Activitatea antivirală in vitro, măsurată prin CI50 a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă într -
un interval de 0,08 micromol (0,02 micrograme/ml) până la 14 micromoli (3,5 micrograme/ml).
Efectul clinic antiviral al valganciclovir a fost demonstrat în timpul tratamentului pacienţilor cu SIDA,
c u retinită CMV recent diagnosticată. Eliminarea CMV în urină a scăzut de la 46% (32/69) dintre
pacienţi, la introducerea în studiu, până la 7% (4/55) dintre pacienţi, după patru săptămâni de tratament
cu valganciclovir .
Siguran ţă şi eficacitate clinică
Adul ţi
Tratamentul retinitei cu CMV
Pacienţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost randomizaţi într -un studiu asupra
tratamentului de inducţie, efectuat fie cu 900 mg valganciclovir administrat oral de două ori pe zi, fie
cu 5 mg ganciclovir /kg administrat intravenos de două ori pe zi. Procentul de pacienţi cu progresie a
retinitei cu CMV, evidenţiată prin investigaţii fotografice, în săptămâna 4, a fost comparabil în ambele
grupuri de tratament, 7/70 pacienţi din grupul de tratament cu ganci clovir administrat intravenos,
respectiv 7/71 paci enţi din grupul de tratament cu valganciclovir.
După tratamentul de inducţie, tuturor pacienţilor din studiu li s -a administrat tratament de întreţinere
cu valganciclovir în doză de 900 mg o dată pe zi. T impul mediu (median) de la randomizare până la
progresia retinitei cu CMV la grupul la care s -a administrat tratament de inducţie şi de întreţinere cu
valganciclovir a fost de 226 (160) zile, iar la grupul la care s -a administrat tratament de inducţie cu
g anciclovir intravenos şi tratament de întreţinere cu valganciclovir a fost de 219 (125) zile.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Un studiu clinic comparativ, dublu- orb, dublu-mascat a fost realizat la pacienţii cu transplant de cord,
ficat şi rinichi (nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu transplant pulmonar şi gastro- intestinal) cu risc
mare de infecţie cu CMV (D+/R -) la care s- a utilizat fie valganciclovir (900 mg, o dată pe zi), fie
ganciclovir administrat oral (1000 mg , de trei ori pe zi), începând din primele 10 zile post -transplant şi
continuând până la ziua 100 post -transplant. Incidenţa infecţiei cu CMV (sindrom CMV + boală
invazivă la nivel tisular) în timpul primelor 6 luni post -transplant a fost de 12,1% la grupul de
tratament cu valganciclovir (n=239), comparativ cu 15,2% la grupul de tratament cu ganciclovir
administrat oral (n=125). Marea majoritate a cazurilor a apărut după întreruperea profilaxiei (după ziua
100), iar în medie, la grupul de tratament cu valga nciclovir cazurile au apărut mai târziu, comparativ
cu grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral. În primele 6 luni, incidenţa rejetului acut a fost
de 29,7% la pacienţii randomizaţi în grupul de tratament cu valganciclovir, comparativ cu 36,0% l a
grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral, iar incidenţa pierderii grefei a fost egală în fiecare
grup, apărând la 0,8% dintre pacienţi.
Un studiu controlat cu placebo, dublu- orb a fost realizat la 326 de pacienţi la care s -a efectuat un
tran splant de rinichi, cu un risc ridicat de infecţie cu CMV (D+/R -) pentru a evalua eficacitatea şi
siguranţa extinderii tratamentului cu valganciclovir în profilaxia infecţiei cu CMV de la de 100 zile
până la 200 zile post -transplant. Pacienţii au fost rando mizaţi (1:1) pentru a li se administra
valganciclovir comprimate (900 mg o dată pe zi) începând din primele 10 zile post -transplant şi fie
până la 200 zile post -transplant sau fie până la 100 zile post -transplant, urmate de 100 zile de placebo.
13
Procentul de pacienţi la care a apărut infecţia cu CMV în timpul primelor 12 luni post -transplant este
prezentat în tabelul de mai jos:
Procentul de pacienţi din populaţia ITT la care s -a efectuat un transplant de rinichi şi la care a apărut
infecţia cu CM V
1, în 12 luniA
Valganciclovir
900 mg o dată pe zi 100
zile (N = 163)
Valganciclovir
900 mg o dată pe zi
200 zile (N = 155)
Diferenţa între grupurile
de tratament
Pacienţi cu infecţie
cu CMV confirmată
sau presupusă2
71 (43,6%)
[35,8% ; 51,5%]
36 (23,2%)
[16,8% ; 30,7%]
20,3%
[9,9% ; 30,8%]
Pacienţi cu infecţie
cu CMV confirmată
60 (36,8%)
[29,4% ; 44,7%]
25 (16,1%)
[10,7% ; 22,9%]
20,7%
[10,9% ; 30,4%] 1 Infecţia cu CMV este definită fie ca sindromul CMV fie ca afec ţiune invazivă la nivel tisular. 2 Infecţia cu CMV confirmată este un caz confirmat clinic de infecţie cu CMV. Pacienţii au fost
suspectaţi că au infecţie cu CMV dacă, nu a fost o evaluare a acestei afecţiuni la săptămâna 52 şi nu a
fost confirmată infecţia cu CMV, înainte de momentul evaluării.
A Rezultatele găsite în perioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni.
Infecţia cu CMV confirmată sau suspectată a fost de 48,5% în braţul de tratament cu perioada de 100
zile comparativ cu 34,2% în braţul de tratament cu perioada de 200 zile; diferenţa dintre grupurile de
tratament a fost de 14,3% [3,2 %; 25,3%].
Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut la care s -a efectuat un transplant de rinichi
au prezentat infecţie cu CMV după profilaxia CMV cu valganciclovir administrat până la ziua 200
post -transplant comparativ cu pacienţii la care valganciclovir s -a administrat in scop profilactic până la
ziua 100 post -transplant.
Rata de supravieţuire a grefei precum şi incidenţa rejectului acut demonstrată prin biopsie au fost
similare în ambele grupuri de tratament. Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post -transplant a fost
de 98,2 % (160/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pentru
schema de administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post -transplant au fost
raportate patru cazuri suplimentare de pierdere a grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100
de zile. Incidenţa rejetului acut demonstrată prin biopsie, la 12 luni post -tr ansplant a fost de 17,2%
(28/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 11,0% (17/155) pentru schema de
administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post -transplant a fost raportat un singur
caz suplimentar de rejet pentru schema de administrare de 200 de zile.
Rezistenţă virală
Rezistenţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selecţia
de mutaţii la nivelul genelor care transcriu kinaza virală (UL97), responsabile pentru monofos forilarea
ganciclovir şi/sau la nivelul genelor care transcriu polimeraza virală (UL54). Virusurile care conţin
mutaţii la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, în timp ce virusurile cu mutaţii la
nivelul genelor UL54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezistenţă încrucişată şi la alte
medicamente antivirale care acţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.
Tratamentul retinitei cu CMV
Analiza genotipică a CMV din leucocitele polimorfonucleare (PMNL) izolate de la 148 de pacienţi cu
retinită cu CMV, incluşi într -un studiu clinic, a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% şi 15,3% conţin mutaţii
ale UL97 după 3, 6, 12, respectiv 18 luni de tratament cu valganciclovir.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Studiul clinic cu comparator activ
Rezistenţa a fost studiată prin analiza genotipică a CMV din probele de PMNL colectate i) în ziua 100
(sfârşitul studiului de profilaxie medicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infecţie cu CMV,
până la 6 luni post transplant. Au fost disponibile 198 de probe pentru analiză, obţinute în ziua 100, de
14
la 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir şi nu au fost constatate mutaţii care
să determine rezistenţă la ganciclovir. Această co nstatare se compară cu identificarea a 2 mutaţii care
au determinat rezistenţă, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacienţi din grupul de
control la care s- a administrat ganciclovir oral.
De la 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir, au fost testate probe provenite
de la 50 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi nu au fost observate mutaţii care să determine
rezistenţă. Din 127 pacienţi randomizaţi în grupul de control cu ganciclovir, au fost testate probe de la
29 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi au fost detectate două mutaţii care au determinat
rezistenţă, rezultând o incidenţă a rezistenţei de 6,9%.
Extinderea administrării profilactice de la 100 la 200 zile post -transplant
Analiza genotipică a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 de
pacienţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei: pacienţi care au prezentat o încărcătură
virală pozitivă (> 600 copii virale/ml) la închieierea administră rii profilactice şi/sau pacienţi la care
infecţia cu CMV a fost confirmată într -o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post -transplant.
Trei pacienţi din fiecare grup de tratament au avut mutaţii cunoscute că determină rezistenţă la
ganciclovir.
Cop ii şi adolescenţi
Tratamentul retinitei CMV
Agen ţia Europeană a Medicamentului a renun ţat la obliga ţia de a efectua studii cu valganciclovir la
toate subgrupurile de copii şi adolescen ţi în tratamentul infec ţiei din cauza CMV la pacien ţii cu
imunitate co mpromisa (vezi pct 4.2 pentru informa ţii privind utilizarea la copii ş i adolescenţi).
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, la copii şi adolescenţi la care s -a efectuat
trans plant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), care au utilizat valganciclovir o dată
pe zi timp de până la 100 zile în conformitate cu un algoritm de administrare a doz elor (vezi pct.4.2) , a
produs expuneri similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost
de 12 săptămâni. La momentul iniţial statusul serologic D/R pentru CMV a fost D+/R - la 40%, D+/R+
la 38%, D -/R+ la 19% şi D -/R - la 3% din toate cazurile. Prezenţa virusului CMV a fost raportată la 7
pacienţi. Reacţiile adverse la medicament observate au fost similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.8).
Un studiu de tolerabilitate de fază IV la pacien ţii copii şi adolescen ţi cu transplant de rinichi (vârsta
cuprinsă între 1 ş i 16 ani, n = 57) care a u primit valganciclovir o dată pe zi timp de până la 200 de zile,
în func ţie de algoritmul de dozare (vezi pct 4.2) a dus la o inciden ţă scăzută a CMV. Urmărirea după
tratament a fost de 24 de săptămâni. S tatusul serologic CMV D/ R la momentul iniţ ial a fost de D + / R
+ la 45%, D + / R - la 39%, D - / R + la 7%, D - / R- la 7% ş i ND / R + la 2% din cazuri. V iremia CMV
a fost raportat ă la 3 pacien ţi ş i a fost suspectat un caz de sindrom CMV la un pacient, dar nu a fost
confirmat prin PCR CMV în laboratorul central. Reac ţiile adverse observate la medicament au fost de
natură similară cu cele de la adul ţi (vezi pct 4.8).
Aceste date ar permite extrapolarea datelor de eficacitate de la adulţi la copii şi oferă recomandări
referitoare la modul de administrare pentru pacienţii copii şi adolescenţi. Un studiu farmacocineti c ş i
de siguran ţă , de faza I , la pacien ţii cu transplant cardiac (în vârstă de 3 săptămâni la 125 zile, n = 14),
care au primit o singură doză zilnică de valganciclovir, conform algoritmului de dozare la copii şi
adolescen ţi (vezi pct 4.2) pe 2 zile consecutive, a produs expuneri similare celor de la adul ţi (vezi pct
5.2). Urmărirea după tratament a fost de 7 zile. Profilul de siguran ţă a fost în concordanţ ă cu alte studii
la copii ş i adulţi, de şi număr ul de pacien ţi ş i expunere a la valganciclovir au fost limitate în acest
studiu.
CMV congenital:
Eficacitatea ş i siguranţa ganciclovir şi / sau valganciclovir a u fost studiate la nou- născuţi şi sugari cu
infec ţie congenitală simptomatică cu CMV în d ouă studii.
15
În primul studiu, farmacocinetica şi siguranţa unei doze unice de valganciclovir (interval de
administrare a dozelor de 14 -16 -20 mg/kg/ doză) au fost studiate la 24 nou- născuţi (cu vârste între 8-
34 zile), cu infecţie congenitală simptomatică c u CMV (vezi pct. 5.2). Nou-născuţii au primit 6
săptămâni de tratament antiviral, în timp ce 19 din 24 pacienţi au primit până la 4 săptămâni de
tratament cu valganciclovir administrat oral, iar în restul de două săptămâni au primit ganciclovir,
administra t i.v. Cei 5 pacienţi care au rămas au primit cea mai mare parte a perioadei studiului
ganciclovir, administrat i.v.
In al doilea studiu, eficacitatea şi siguran ţa tratamentului cu valganciclovir timp de şase săptămâni faţ ă
de cel de şase luni a fost studiată la 109 copii cu vârsta c uprinsă între 2-30 zile, cu boală congenitală
CMV simptomatică. To ţi copiii au utilizat valganciclovir oral la o doză de 16 mg / kg bid timp de 6
săptămâni. După 6 săptămâni de tratament copiii au fost randomiza ţi 1: 1 pentru a continua tratamentul
cu valganciclovir în aceeaş i doză sau de a utiliza un placebo adecvat pentru a completa 6 luni de
tratament.
Această indicaţie de tratament nu este recomandată în prezent pentru valganciclovir. Designul
studiului şi rezultatele obţinute sunt prea limitate pentru a se admite concluzii referitoare la eficacitatea
corespunzătoare şi siguranţ a valganciclovirului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale valganciclovirului au fost evaluate la pacienţi cu seropozit ivitate
pentru HIV şi CMV, pacienţi cu SIDA şi retinită cu CMV şi la pacienţi cu transplant de organ solid.
Absorbţie
Valganciclovirul este un pro -medicament al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul gastro -
intestinal şi este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, la nivelul peretelui intestinal şi
ficatului. Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea absolută a
ganciclovirului rezultat din metabolizarea valganciclovirului este de aproximativ 60% în rândul tuturor
grupelor de pacienţi studiate şi expunerea la ganciclovir rezultată este similară cu cea obţinută după
administrarea intravenoasă (vezi tabelul de mai jos). Pentru comparaţie, biodisponibilitatea
ganciclovirului după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule) este de 6- 8%.
Valganciclovir la pacienţii HIV pozitivi, CMV pozitivi
Expunerea sistemică a pacienţilor HIV pozitivi, CMV pozitivi, după administrarea de două ori pe zi de
ganciclovir şi de valganciclov ir timp de o săptămână este:
Parametru Ganciclovir
(5mg/kg i.v.)
n=18
Valganciclovir (900 mg p.o.)
n=25
Ganciclovir Valganciclovir
ASC (0 - 12 ore) (μg·ore/ml)
28,6 ± 9,0
32,8 ± 10,1
0,37 ± 0,22
Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06
S -a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în creşterea timpului până la progresia retinitei cu
CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).
Valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid
După administrarea orală zilnică de ganc iclovir şi valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ
solid, expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru, este:
Parametru Ganciclovir
(1000 mg de trei
ori pe zi)
n=82
Valganciclovir (900 mg, o dată pe zi)
n=161
Ganciclovir
ASC (0- 24 ore) (μg·ore/ml) 28,0 ±10,9 46.3 ± 15.2
Cmax (μg/ml) 1.4 ± 0.5 5.3 ± 1.5
16
La pacienţii la care s- a efectuat transplant de cord, rinichi şi ficat, expunerea sistemică la ganciclovir a
fost similară după administrarea orală de valganciclovir, confor m algoritmului de administrare a
doz elor stabilit în concordanţă cu funcţia renală.
Efectul alimentelor
După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg,
proporţionalitatea doz elor cu ASC ale ganciclovirului s-a d emonstrat numai în condiţii de administrare
concomitent cu ingestia de alimente. În cazurile în care valganciclovirul a fost administrat în doza
recomandată de 900 mg, concomitent cu alimentele, s -au observat valori mai mari atât ale ASC medii
a ganciclovi rului (aproximativ 30%), cât şi ale C
max medii a ganciclovirului (aproximativ 14%),
comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. De asemenea, variaţiile inter -individuale
ale expunerii la ganciclovir au scăzut în cazul administrării valganc iclovir concomitent cu alimente. În
studiile clinice, valganciclovir a fost administrat numai concomitent cu ingestia de alimente. Ca
urmare, se recomandă ca ALVANOCYT să fie administrat concomitent cu alimentele (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Datorită co nversiei rapide a valganciclovirului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a
valganciclovirului nu a fost determinată. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovirului a fost de
1- 2% la concentraţii de 0,5 şi 51 μg/ml. După administrarea intra venoasă, volumul de distribuţie la
starea de echilibru (V
d) al ganciclovirului a fost de 0,680± 0,161 l/kg (n=114).
Metabolizare
Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir; nu au fost detectaţi alţi
metaboliţi. Niciun met abolit al ganciclovirului marcat radioactiv, administrat oral (1000 mg
ganciclovir în doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1- 2% din substanţa marcată radioactiv regăsită
în materiile fecale sau urină.
Eliminare
După administrarea valganciclovir , excreţia renală sub formă de ganciclovir, prin filtrare glomerulară
şi secreţie tubulară activă, reprezintă calea principală de eliminare a valganciclovirului. Clearance- ul
renal reprezintă 81,5% ± 22% (n=70) din clearance -ul sistemic al ganciclovirului. Estimarea Bayesian
post -hoc a popula ţiei arată că clearance- ul mediu aparent al ganciclovir la pacien ţii cu ClCr> 60 ml /
min este de 14.05 ± 4,13 l / h. La pacienţ ii cu insuficienţă renal ă, clearance -ul aparent mediu al
ganciclovirului este de 8,46 ± 1,67 l / h (ClCr între 40 şi 60 ml / min) şi 7,00 ± 1,08 l / h (ClCr între 25
ş i 40 ml / min). La pacienţii HIV şi CMV
seropozitivi, timpul de înjumătăţire plasmatică al
ganciclovirului provenit din metabolizarea valganciclovirului este de 4,1 + 0,9 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Scăderea funcţiei renale determină scăderea clearance- ului renal al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovir, cu o creştere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu se pot face recomand ări de doze pentru
valganciclovir . Acest lucru este determinat de faptul că doza individualizată necesară pentru aceşti
pacienţi este mai mică de 450 mg valganciclovir, cât reprezintă concentraţia comprimatului filmat. De
aceea, ALVANOCYT comprimate filmat e nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu au fost studiate siguranţă şi eficacitatea valganciclovir.
Insuficien ţa hepatică nu ar trebui să afecteze farmacocinetica ganciclovirului, deoarece acesta se
excretă renal şi, din acest motiv, nu s -au făcut recomandări specifice de administrare a dozelor.
Pacien ţii cu fibroză chistică
17
Într -un studiu farmacocinetic de fază I la pacienţii cu transplant pulmonar, cu sau fară fibroză chistică
(FC), 31 de pacienţ i (16 CF / 15 non-CF) au primit profilaxie post- transplant cu 900 mg / zi
valganciclovir . Studiul a indicat faptul că fibroza chistică nu a avut nici o influenţ ă semnificativă
statistic asupra expunerii sistemice medii globale la ganciclovir la pacientii cu transplant pulmonar.
Expunerea la ganciclovir la pacien ţii cu transplant pulmonar a fost comparabilă cu cea dovedit ă a fi
eficace în prevenirea infec ţiei cu CMV la al ţi pacien ţii cu transplant de organe solide .
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II la copii şi adolescenţi la care s -a efectuat
transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), valganciclovir a fost administrat o
dată pe zi timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari în cadrul tipului de
organ şi intervalului de vârstă şi comparabili cu cei obţinuţi la adulţi. Modelele populaţiei
farmacocinetice au sugerat că biodisponibilitatea a fost de aproximativ 60%. Clear ance-ul a fost
influenţat pozitiv atât de suprafaţa corporală cât şi de funcţia renală.
Într -un studiu farmacocinetic ş i de siguranţă de fază I la pacien ţi copii ş i adolescen ţi cu transplant
cardiac (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni la 125 zile, n = 14), valganciclovirul a fost dat o dată pe
zi timp de două zile de studiu. Farmacocinetica popula ţională a estimat că biodisponibilitatea medie a
fost de 64%.
O compara ţie a rezultatelor din aceste două studii si rezultatele farmacocinetice la popula ţia adultă
arată că intervale le ASC 0 -24h au fost foarte asemănătoare în toate grupele de vârstă, inclusiv adul ţi.
Valorile medii ale C
max ş i ASC0 -24h au fost, de asemenea, similare la copii ş i adolescen ţi 2 - < 12 ani
(n=21)
≥ 12 ani – 16
ani
(n=25)
ASC0-24ore
(μg.ore/ml)
46,3 ± 15.2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Interval al
ASC0-24ore
15,4 – 116,1 34 - 124 34 - 152 36 -108 22 - 93
Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance
(l/oră)
12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2 (ore) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
* Extrase din raportul studiului PV 16000
Doza unică zilnică de valganciclovir în ambele studii descrise mai sus s- a bazat pe suprafaţa corporală
(SC) şi clearance -ul creatininei (Cl
cr) derivate dintr -o formulă Schwartz modificat ă şi a fost calculată
folosind algoritmul de administrare a dozelor prezentat la pct.4.2.
Farmacocinetica ganciclovirului după administrarea valganciclovirului a fost, de asemenea, evaluată în
două studii la nou- născuţi şi sugari cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV. În primul studiu, la
24 de nou- născuţi cu vârstă cuprinsă între 8 şi 34 zile, li s -au administrat intravenos 6 mg/kg
18
ganciclovir de două ori pe zi. Pacienţii au fost apoi trataţi cu valganciclovir pe cale orală, în cazul în
care doza d e valganciclovir pulbere pentru soluţie orală a variat de la 14 mg/kg la 20 mg/kg
administrată de două ori pe zi; durata totală a tratamentului a fost de 6 săptămâni. O doză de 16 mg/kg
de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală administrată de două or i pe zi a asigurat o expunere
comparabilă la ganciclovir ca şi 6 mg/kg ganciclovir administrat intravenos de două ori pe zi la nou-
născuţi şi, de asemenea, a asigurat o expunere similară cu doza eficace de ganciclovir 5 mg/kg
administrată intravenos la adulţi.
În cel de -al doilea studiu, 109 nou- născuţi cu vârsta între 2 şi 30 zile au fost trataţi cu valganciclovir
pulbere pentru soluţie orală 16 mg/kg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni şi ulterior, 96 din cei 109
pacienţi înrolaţi au fost randomizaţi pentru a li se administra în continuare valganciclovir sau placebo
timp de 6 luni. Cu toate acestea, valoarea medie a ASC
0- 12ore a fost mai mică în comparaţie cu valorile
medii ale ASC
0- 12ore din primul studiu.Următorul tabel cuprinde valorile medii ale AS C, Cmax şi t½ ,
inclusiv deviaţiile standard în comparaţie cu datele de la adulţi:
Parametru
farmacocinetic
Adulţi Copii (nou-născuţi şi sugari)
5 mg/kg GAN
Doză unică
(n=8)
6 mg/kg GAN
Doză de două ori
pe zi (n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n = 100)
ASC0-∞ (μg.ore/ml) 25,4 ± 4,32 - - -
ASC0-12h
(μg.ore/ml)
- 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40
Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4, 04 -
t1/2 (ore) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12
GAN = Ganciclovir, administrat i.v.
VAL = Valganciclovir, administrat oral
Aceste date sunt prea limitate pentru a permite concluzii referitoare la eficacitate şi recomandări cu
privire la doze la copiii şi adolescen ţii cu infecţie congenitală cu CMV.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Valganciclovir este un precursor al ganciclovirului şi, prin urmare, efectele observate în cazul
administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură, şi în cazul administrării de valganciclovir. În
studiile preclinice de siguranţă, toxicitatea valganciclovirului a fost aceeaşi cu cea observată la
ganciclovir şi a fost indusă la niveluri ale expunerii la ganciclovir comparabile sau mai mici decât cele
observate la om, la dozele de i nducţie.
Au fost observate gonadotoxicitate (pierderea de celule testiculare) şi nefrotoxicitate (uremie,
degenerare celulară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) şi
toxicitate gastro -intestinală (necroza cel ulelor mucoaselor), care au fost reversibile.
Studiile ulterioare au dovedit că ganciclovirul este mutagen, carcinogen, teratogen, embriotoxic,
aspermatogen (adică afectează fertilitatea masculină) şi are efect supresor asupra fertilităţii femelelor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
19
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină PH 101
Crospovidonă tip A
Povidonă K -30
Acid stearic
Film:
Hipromeloză 3 cP
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan
Macrogol 400
Oxid de f er roşu (E172)
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
A se utiliza în 2 luni de la prima deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condi ţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cut ie cu un blister OPA -Al -PVC/Al cu 60 de comprimate filmate .
Flacon din polietilenă de înaltă densita te (PEÎD) prevăzut cu bumbac purificat, capac din polipropilenă
cu filet ş i sistem de închidere securizat pentru copii, sigi lat ( suport, ceară, folie, PET ş i sigiliu termic),
care con ţine 60 de comprimate filmate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff
L ‐1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7456/2015/01- 02
20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autoriza re - Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ALVANOCYT 450 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de valganciclovir 496,3 mg, echivalent la valganciclovir
450 mg (sub formă de bază liberă).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz, gravate cu “J” pe una dintre feţe şi cu “156” pe
cealaltă faţă , cu dimensiuni aproximative 16.7x7.8 mm .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ALVANOCYT este indicat pentru tratamentul de inducţie şi de întreţinere al retinitei cu
cit omegalovirus (CMV), la pacienţi cu sindromul imunodeficienţei umane dobândite (SIDA).
ALVANOCYT este indicat pentru prevenţia apariţie i infecţiei cu CMV, la pacienţi fără infecţie cu
CMV (CMV negativ), la care s- a efectuat transplant de organ solid, de la un donator cu infecţie CMV
(CMV pozitiv).
4.2 Doze şi mod de admi nistrare
Doze
Atenţie – Pentru a evita supradozajul, este obligatorie respectarea cu stricteţe a dozelor
recomandate (vezi pct. 4.4 şi 4.9).
După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir.
Administ rarea orală a 900 mg valganciclovir de două ori pe zi este echivalentă terapeutic cu
administrarea intravenoasă a 5 mg ganciclovir/kg de două ori pe zi.
Tratamentul retinitei cu citomegalovirus ( CMV)
A dulţi
Tratamentul de inducţie al retinitei cu CMV
2
La pacienţii cu retinită cu C MV activ, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două
comprimate ALVANOCYT 450 mg) de două ori pe zi, timp de 21 de zile. Când este posibil, doza va fi
administrată concomitent cu ingestia de alimente. Tratamentul de inducţie administrat pe perioade
lungi de timp poate să crească riscul de toxicitate medulară (vezi pct. 4.4).
Tratamentul de întreţinere al retinitei cu CMV
După tratamentul de inducţie sau la pacienţii cu retinită cu CMV inactivă, doza recomandată este de
900 mg valganciclovir (două comprimate ALVANOCYT 450 mg) o dată pe zi. Când este posibil, doza
va fi administrată concomitent cu ingestia de alimente. Pacienţii la care retinita s -a agravat pot să
repete tratamentul de inducţie; totuşi, trebuie luată î n considerare posibilitatea dezvoltării rezistenţei
virale.
Copii ş i adolescen ţi
Siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului în tratamentul retinitei cu CMV la copii şi adolescenţi nu
au fost stabilite în studii clinice adecvate şi bine controlate.
Pr evenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de organ solid
Pacien ţi a dul ţi
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată este de 900 mg (două
comprimate ALVANOCYT 450 mg) o dată pe zi, administrarea încep ând în primele 10 zile post-
transplant şi continuând până la 100 zile post -transplant. Administrarea profilactică poate fi extinsă
până la 200 zile post -transplant (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de organ sol id, altul decât cel de rinichi, doza
recomandată este de 900 mg (două comprimate ALVANOCYT 450 mg) o dată pe zi, administrarea
începând în primele 10 zile post -transplant şi continuând până la 100 zile post -transplant.
Atunci când este posibil, comprimat ele trebuiesc administrate concomitent cu ingestia de alimente.
Copii şi adolescen ţi
La copii ş i adolescen ţi cu transplant solid de organe , începând de la naştere, care sunt expusi riscului
de a dezvolta boala CMV, doza zi lnică recomandată de valganciclovir se bazează pe suprafaţ a
corporală (SC ) şi clearance -ul creatininei (ClCr) derivat din formula Schwartz (CrCLS), ş i se
calculează cu ajutorul ecua ţiei de mai jos:
Do za pediatrică (mg) = 7 x SC x Cl Cr (vezi formula Mos teller SC şi formula Schwartz Cl Cr de mai
jos ).
Dacă cl earance- ul creatininei calculat după formula Schwartz depăşeşte 150 ml/min/1,73 m
2, atunci
trebuie folosită în ecuaţie o valoare maximă de 150 ml/min/1,73 m2:
Formula Mosteller: SC (m²) = √ Înalţime(cm) x Greutate (Kg) / 3600
k x înălţime (cm)
Formula Schwartz: clearance- ul creatininei (ml/min/1,73 m²) = ----------------------------------------
creatinină plasmatică (mg/dl)
unde k = 0,45* la pacienţi cu vârsta < 2 ani; k = 0,55 pentru băieţi cu vârsta între 2 până < 13 ani şi
fete cu vârsta între 2 şi 16 ani şi k = 0,7 pentru băieţi cu vârsta între 13 şi 16 ani. Pentru pacienţi peste
16 ani se vor utiliza dozele de la adul ţi.
Valorile k furnizate se bazează pe metoda Jaffe de măsurare a creatininei serice şi pot necesita corec ţii
dacă sunt utilizate metode enzimatice.
3
* Pentru sub- populaţii adecvate o scădere de valoare k poate fi, de asemenea, necesar ă (de exemplu la
copii cu greutate mică la na ştere).
Pentru pacienţ ii copii şi adolescen ţi cu transplant de rinichi , doza recomandată (7 x SC x ClC r) o dată
pe zi ar trebui să fie iniţiată în termen de 10 zile post -transplant ş i să continue până la 200 zile post -
transplant.
La pa cienţii copii ş i adolescen ţi care au primit un transplant de organ solid altul decât rinichi, doza
zilnică recomandată (7 x SC x ClCr) trebuie să fie administrată în primele 10 zile post -transplant ş i
continuată până la 100 zile post -transplant
Toate doze le calculate trebuie să fie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 25 mg pentru doza
disponibilă actual ă. Dacă doza calculată depă şe şte 900 mg, o doză maximă de 900 mg trebuie
administrată. Soluţ ia orală este forma farmaceutică adecvată deoarece oferă p osibilitatea de a
administra o doză calculată conform formulei de mai sus; c u toate acestea, valganciclovir comprimate
filmate poate fi utilizat dacă dozele calculate diferă cu 10% faţă de dozele disponibile pentru
comprimate , iar pacientul este capabil să le înghită. De exemplu, dacă doza calculată este între 405 mg
ş i 495 mg, poate fi luat un comprimat de 450 mg.
Se recomandă monitorizarea valorilor serice ale creatininei în mod regulat ş i a modificărilor de
înăl ţime ş i greutate corporală, precum ş i adaptarea dozei , după caz, în timpul perioadei de profilaxie.
Instrucţiuni speciale de administrare a dozelor
Pacienţi cu insuficienţă renală :
Concentraţiile plasmatice ale creatininei sau clearance- ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie.
Ajustarea dozelor este necesară, în funcţie de clearance -ul creatininei, aşa cum se arată în tabelul de
mai jos (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Clearance- ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în funcţie de concentraţia plasmatică a creatininei,
utilizând următoarea f ormulă:
(140 – vârsta[ani]) x (greutatea [kg])
Bărbaţi = ------------------------------------------------------------------------------------
(72) x (0,011 x concentraţia plasmatică a creatininei [micromol/l])
Femei = 0,85 x valoarea la bărbaţi
Clearance-ul creatininei
ClCr
(ml/min)
Doza de valganciclovir
utilizată pentru
tratamentul de inducţie
Doza de valganciclovir
utilizată pentru
tratamentul de
întreţinere/prevenţie
≥ 60 900 mg (2 comprimate) de
două ori pe zi
900 mg (2 comprimate) o
dată pe zi
40-59 450 mg (1 comprimat) de
două ori pe zi
450 mg (1 comprimat) o dată
pe zi
25-39 450 mg (1 comprimat) o dată
pe zi
450 mg (1 comprimat) la
interval de 2 zile
10-24 450 mg (1 comprimat) la
interval de 2 zile
450 mg (1 comprimat) de
două ori pe săptămână
< 10 nu se recomandă nu se recomandă
Pacienţi ce efectuează şedin ţe de hemodializ ă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (Cl Cr
< 10 ml/min) nu se pot face recomandări cu
privire la administrarea dozelor . De aceea, la aceşti pacienţi, nu trebuie utilizat ALVANOCYT
comprimate filmate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
4
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu s -au studiat siguranţa şi eficacitatea valganciclovir (vezi pct.
5.2).
Copii şi adolescenţi
Doza la pacien ţii copii ş i adolescen ţi cu TSO este individualizat ă pe baza funcţ iei renale, înăl ţimii şi
greută ţii pacientului.
Vârstnici
La această grupă de vârstă, nu s -au stabilit siguranţa şi eficacitatea.
Pacienţi cu leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie : înainte de
iniţierea tratamentului, vezi pct. 4.4.
Dacă în timpul tratamentului cu valganciclovir , apare o modificare semnificativă a hemoleucogramei,
trebuie luat în considerare tratamentul cu factor i de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea
tratamentului (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
ALVANOCYT se administrează oral şi, în cazurile în care este posibil, trebuie administrat
concomitent cu ingestia de alimente (vezi pct. 5.2).
Pentru pac ienţii copii ş i adolescen ţi cu probleme de înghi ţire se recomandă administrarea de
valganciclovir solu ţie orală.
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Comprimatele nu trebuie zdrobite sau sparte. Deoarece se consideră că valganciclovir are potenţial
teratogen şi carcinogen la om, comprimatele sparte trebuie manipulate cu precauţie (vezi pct. 4.4).
Trebuie evitat contactul direct al pielii sau mucoaselor cu comprimatele zbrobite sau sparte. În cazul
unui astfe l de contact, se spală zona respectivă cu apă şi săpun din abundenţă, iar ochii se clătesc din
abundenţă cu apă sterilă sau cu apă plată, dacă apa sterilă nu este disponibilă.
4.3 Contraindicaţii
ALVANOCYT este contraindicat la pacien ţii cu h ipersensibil itate la valganciclovir , la ganciclovir sau
la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Din cauza similarităţii dintre structura chimică a valganciclovir (substan ţa activă a ALVANOCYT) şi
structurile chimice ale aciclovir şi valaciclovir, este po sibilă apariţia unei reacţii de hipersensibilitate
încrucişată între aceste medicamente. Ca urmare, ALVANOCYT este contraindicat la pacienţii cu
hipersensibilitate la aciclovir şi valaciclovir.
ALVANOCYT este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacienţii trebuie să fie informaţi asupra riscului
potenţial pentru făt. În studiile efectuate la animale, ganciclovirul s -a dovedit a fi mutagen, teratogen,
aspermatogen şi carcinogen şi are efect de supresie a fertilităţii la femele. De aceea, trebuie considerat
că valganciclovir are potenţial teratogen şi carcinogen la om, putând determina malformaţii
congenitale şi neoplasme (vezi pct. 5.3). De asemenea, se consideră că este probabil ca valganciclovir
să determine inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. La femeile aflate la vârsta fertilă,
se recomandă utilizarea unei metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului. L a bărbaţi, se
recomandă utilizarea unei metode de contracepţie de tip barieră, în timpul tratamentului şi cel puţin
încă 90 zile după întreruperea tratamentului, cu excepţia cazurilor în care sunt siguri că partenera nu
prezintă risc de a rămâne gravidă (v ezi pct. 4.6, 4.8 şi 5.3).
5
Valganciclovirul, administrat pe perioade lungi de timp, poate determina carcinogeneză şi toxicitate
asupra funcţiei de reproducere.
La pacienţii trataţi cu valganciclovir (şi ganciclovir) s -au observat leucopenie severă, neutr openie,
anemie, trombocitopenie, pancitopenie, deprimare medulară şi anemie aplastică. Tratamentul nu
trebuie iniţiat dacă valoarea absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/μl sau
valoarea absolută a numărului de trombocite este mai m ică de 25000/μl sau valoarea hemoglobinei
este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Atunci când administrarea profilactică este extinsă pe o perioadă mai mare de 100 de zile trebuie luat
în considerare riscul posibil de apariţie a leucopeniei şi neutropeniei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii cu citopenie hematologică pre -existentă sau cu antecedente de citopenie hematologică de
etiologie medicamentoasă şi la pacienţii la care se efectuează radioterapie, ALVANOCYT trebuie
utilizat cu precauţi e.
În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
La pacienţii cu insuficienţă renală ş i la pacien ţii pediatrici trebuie efectuată o monitorizare
hematologică mai atentă, cel puţ in la fiecare control în clinica de transplant. La pacienţii la care apar
leucopenie severă, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie se recomandă luarea în considerare a
tratamentului cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea terapiei (vezi pct. 4.2).
După administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir, biodisponibilitatea ganciclovirului este
de aproximativ 60%, comparativ cu aproximativ 6% după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir
(sub formă de capsule). Expunerea excesivă la ganciclovir poate fi a sociată cu reacţii adverse care pot
pune viaţa în pericol. Ca urmare, se recomandă respectarea cu stricteţe a dozelor recomandate atunci
când se iniţiază tratamentul, se trece de la tratamentul de inducţie la cel de întreţinere şi la pacienţii
care trec de la administrarea orală de ganciclovir la valganciclovir, pentru că valganciclovir nu poate fi
înlocuit cu ganciclovir sub formă de capsule într -un raport de 1 la 1. Pacienţii la care se schimbă
tratamentul de la administrarea de ganciclovir sub formă de c apsule trebuie informaţi asupra riscului
de supradozaj, care poate să apară dacă se administrează un număr mai mare de comprimate de
valganciclovir decât cel recomandat (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.9).
La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de clearance -ul creatininei
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
ALVANOCYT comprimate filmate nu trebuie utilizat la pacienţii care efectuează şedinţe de
hemodializă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
La pacienţii la care se administrează asocierea imi penem-cilastatină şi ganciclovir s -a raportat apariţia
de convulsii. Valganciclovir nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem -cilastatină, cu
excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.5).
Pacien ţii trataţi cu valganciclovir şi (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a fi
mielosupresoare (de exemplu zidovudina) sau (c) substanţe care afectează funcţia renală, trebuie
monitorizaţi strict pentru a depista semnele de toxicitate asociată ( vezi pct 4.5).
În studiul clinic controlat, în cadrul căruia s -a utilizat valganciclovir pentru tratamentul profilactic al
infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant, aşa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluşi şi
pacienţii cu transplant pulmo nar şi intestinal. Ca urmare, există o experienţă limitată la pacienţii cu
aceste tipuri de transplant.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase cu valganciclovir
6
Nu au fost efectuate studii de inter acţiuni medicamentoase cu valganciclovir in vivo . Deoarece
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, pentru valganciclovir, sunt
de aşteptat interacţiuni medicamentoase asociate cu ganciclovir.
Efecte ale altor medicamente asupra ganciclovirului
Imipenem -cilastatină
La pacienţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s -a
raportat apariţia de convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepţia
cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.4).
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenecid şi ganciclovir administrat oral a determinat o scădere
semnificativă statistic a clearance- ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o creştere
semnificativă statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordanţă cu un mecanism de
interacţiune, care implică competiţia pentru secreţia tubulară renală.
Ca urmare, pacienţii la care se administrează probenecid şi ALVANOCYT trebuie monitorizaţi strict,
pentru a depista efectele toxice ale ganciclovirului.
Trimetoprim
După administrarea concomitentă de trimetoprim şi ganciclovir oral nu s -au observat interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic. Totuşi , există posibilitatea ca toxicitatea să fie crescută, deoarece
se cunoaşte faptul că ambele medicamente sunt mielosupresoare şi, ca urmare, cele două medicamente
se vor utiliza concomitent numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul.
Micofenolat de mofetil
Deoarece MFM şi ganciclovirul au potenţial de a determina neutropenie şi leucopenie, pacienţii
trebuie monitorizaţi pentru toxicitate cumulativă.
Stavudină
După administrarea concomitentă de stavudină şi ganciclovir oral nu s -au observat intera cţiuni
semnificative clinic.
Zidovudină
S -a observat o creştere mică (17%), dar semnificativă statistic a ASC a zidovudinei, în cazurile în care
aceasta a fost utilizată concomitent cu ganciclovir administrat oral. De asemenea, s- a observat o
tendinţă de scădere a concentraţiei plasmatice de ganciclovir, atunci când se administrează
concomitent cu zidovudina, deşi aceasta nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, deoarece
atât zidovudina cât şi ganciclovirul au potenţialul de a determina neutro penie şi anemie, unii pacienţi
pot să nu tolereze tratamentul concomitent, la doze aflate la limita superioară a intervalului de
administrare al dozelor (vezi pct 4.4).
Didanozină
În cazul administrării concomitente cu ganciclovir (administrat atât oral cât şi intravenos), s -a observat
creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a ASC a
didanozinei, variind de la 84 la 124%, după administrarea orală a dozelor de 3 şi 6 g ganciclovir pe zi,
şi, de asemenea , a fost observată o creştere a ASC a didanozinei variind de la 38 la 67%, după
administrarea intravenoasă a 5 şi 10 mg ganciclovir/kg şi zi. Nu s -a observat nici un efect semnificativ
clinic asupra concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebui e monitorizaţi strict, pentru
depistarea apariţiei efectelor toxice ale didanozinei (vezi pct 4.4).
Alte antiretrovirale (inclusiv terapie pentru HIV, HBV/HCV)
La concentraţii plasmatice relevante clinic, în prezenţa ganciclovirului sau a altor medicamente
antiretrovirale care inhibă HIV sau HBV/HCV, este puţin probabil să existe un efect sinergic sau
antagonist asupra activităţii ganciclovirului sau a altor medicamente antiretrovirale.
7
Poten ţial ul de interac ţiune metabolică al valganciclovir sau ganci clovir este redus din cauza lipsei de
implicare a citocromului P450 în metabolizarea valganciclovirului sau ganciclovir. În plus, ganciclovir
nu este un substrat pentru glicoproteina -P, nici nu afecte ază UDP-glucuronoziltransferazele (UGT -
enzimă). Prin urm are,
interacţiuni le medicamentoase metabolice şi de transport ale valganciclovir sau
ganciclovir cu următoarele clase de medicamente antivirale sunt considerate pu ţin probabil e:
• inhibitori non- nucleozidici de revers transcriptază (INNRT), de exemplu, rilpivirină, etravirina,
efavirenz ;
• Inhibitori de protează (IP), de exemplu, darunavir, boceprevir ş i telaprevir;
• Inhibitorii de intrare (inhibitor i de fuziune şi co -receptor antagonist CCR5), de exemplu, enfuvirtide
ş i maraviroc ;
• inhibitor de integra ză HIV de transfer de catenă (INSTI), de exemplu, raltegravir .
Deoare ce ganciclovir este excretat prin rinichi, prin filtrare glomerulară ş i secre ţie tubulară activă (vezi
pct. 5.2), administrarea concomitentă de valganciclovir cu medicamente antivirale car e utilizează calea
de secre ţie tubulară poate produce modifica rea con centraţ iilor plasmatice ale valganciclovir şi / sau ale
medicamentelor administrate concomitent. Câteva exemple inclu d nucleozid/nuclotid inhibitori ai
analog reverstranscriptazei (INRT) (inclusiv cele utilizate pentru terapie VHB), de exemplu,
lamivudină, emtricitabină, tenofovir, adefovir şi entecavir. Clearance- ul renal al ganciclovirului poate
fi, de asemenea, inhibat datorită nefrotoxicită ţii cauzate de medicamente, cum ar fi cidofovi r,
foscarnet, INRT (de exemplu, tenofovir, adefovir). Utilizarea concomitentă a valganciclovir cu oricare
dintre aceste medicamente trebuie luată în considerare numai dacă beneficiile poten ţiale depă şesc
riscurile poten ţiale (vezi pct 4.4) .
Alte interacţi uni medicamentoase posibile
Toxicitatea poate fi crescută în cazurile în care valganciclovirul este administrat concomitent sau
imediat înainte de sau după utilizarea altor medicamente care inhibă replicarea populaţiilor celulare
care se divid rapid, aşa cum se întâmplă în măduva osoasă, testicule, straturile germinative ale pielii şi
mucoasa gastro -intestinală. Exemple pentru aceste tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina,
flucitozina, vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, combina ţiile
trimetoprim/sulfonamide, analogii nucleozidici, hidroxiureea ş i interferon ul pegylat / ribavirina (cu sau
fără boceprevir sau telaprevir) .
De aceea, utilizarea concomitentă a tuturor acestor medicamente cu ganciclovirul trebuie luată în
considerare numai dacă beneficiul potenţial este mai mare decât riscul potenţial (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea valganciclovir la gravide. Ganciclovirul, metabolitul său activ,
traversează rapid bar iera feto-placentară. Având în vedere mecanismul său farmacologic de acţiune şi
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, observate în studiile efectuate cu ganciclovir la animale
(vezi pct. 5.3), există un risc teoretic de teratogenitate la om.
ALVANOCYT nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul terapeutic pentru mamă
depăşeşte riscul potenţial de afectare teratogenă a fătului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă ganciclovirul se excretă în laptele matern, dar nu trebuie neglijată posibili tatea ca
ganciclovirul să se excrete în laptele matern şi să determine reacţii adverse grave la sugar. Ca urmare,
alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contr acepţie eficace în timpul
tratamentului. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să utilizeze o metodă de contracepţie de tip barieră în timpul
tratamentului şi cel puţin încă 90 zile după întreruperea terapiei cu valganciclovir , cu excepţia
cazurilor în care sunt sigur i că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 5.3).
8
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Dup ă administrarea valganciclovir şi/sau ganciclovir au fost raportate convulsii, sedare, ameţeli, ataxie
şi/sau confuzie. Dacă aceste efecte apar, pot să influenţeze activităţile care necesită vigilenţă,
incluzând capacitatea pacientului de a conduce vehicul e şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a) Rezumatul profilului de siguran ţă
Valganciclovirul este un pro -drug al ganciclovirului, care, după administrarea orală, este metabolizat
rapid şi în proporţie mare la ganciclovir. Este de aşteptat faptul ca reacţiile adverse cunoscute a fi
asociate cu utilizarea ganciclovirului să apară şi după administrarea de valganciclovir. Toate reacţiile
adverse observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior şi la ganciclovir.
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea de valganciclovir, la pacienţii adulţi,
sunt neutropenia, anemia şi diareea.
Valganciclovir este asociat cu un risc mai mare de apariţie a diareei, comparativ cu administrarea
intravenoasă a ganciclovirului. În plus, valganciclovirul este asociat cu un risc crescut de neutropenie
şi leucopenie, comparativ cu ganciclovirul administrat oral.
Neutropenia severă (NAN <500 /μl) se întâlneşte mai frecvent la pacienţii cu SIDA şi retinită cu CMV
trataţi cu valganciclovir comparativ cu pacienţii la care s- a efectuat transplant de organ solid trataţi cu
valganciclovir (vezi pct.4.4).
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în studiile clinice efectuate fie cu valganciclovir, fie cu
ganciclovir administrat or al sau intravenos, este prezentată în tabelul de mai jos. Reacţiile adverse
prezentate au fost raportate în studiile clinice efectuate la pacienţii cu SIDA, pentru tratamentul de
inducţie sau întreţinere al retinitei cu CMV sau la pacienţii cu transplant de ficat, rinichi sau cord,
pentru profilaxia infecţiei cu CMV. Termenul (severă) care apare în paranteze în tabel, indică faptul că
reacţia adversă a fost raportată la pacienţi atât cu intensitate uşoară/moderată cât şi severă/care poate
pune viaţa în peri col, la acea frecvenţă specifică.
Profilul general de siguran ţă al valganciclovir nu s-a schimbat cu extensia de profilaxie d e până la 200
de zile la pacien ţii cu transplant renal adul ţi cu risc crescut de infecţ ie cu CMV (D + / R-). Leucopenia
a fost ra portată cu o inciden ţă uş or mai mare în bra ţul de 200 zile, în timp ce incidenţ a neutropeniei,
anemiei şi trombocitopenie i a fost similară în ambele grupuri.
b) Lista reac ţiilor adverse
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente (≥1/100
şi<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Infecţii şi
infestări
Candidoză orală,
sepsis (bac teriemie,
viremie), celulită,
infecţie de tract urinar
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Neutropenie
(severă),
anemie
Anemie severă,
trombocitopenie
(severă), leucopenie
(severă), pancitopenie
Insuficienţa
măduvei osoase
Anemie aplastică
9
(severă)
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţie
anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Scăderea apetitului
alimentar, anorexie
Tulburări psihice Depresie, anxietate,
confuzie, afectare a
procesului de gândire
Agitaţie, tulburări
psihotice,
halucinaţii
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, insomnie,
disgeuzie (modificări
ale percepţiei
gustului), hipoestezie,
parestezie, neuropatie
periferică, ameţeli,
convulsii
Tremor
Tulburări oculare Edem macular,
dezlipire de retină,
formaţiuni la nivelul
umorii vitroase, dureri
oculare
Tulburări ale
vederii,
conjunctivită
Tulburări acustice
şi vestibulare
Otalgie
Surditate
Tulburări
cardiace
Aritmii
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee Tuse
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree Greaţă, vărsături,
dureri abdominale,
dureri la nivelul
superior al
abdomenului,
dispepsie, constipaţie,
flatulenţă, disfagie
Distensie
abdominală,
ulceraţii la nivelul
cavităţii bucale,
pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Funcţie hepatică
anormală (severă),
creşterea valorilor
serice ale
fosfatazei alcaline,
creşterea valorilor
serice ale aspartat
aminotransferazei
Creşterea
valorilor serice
ale alanin
aminotransferazei
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Dermatită, transpiraţii
nocturne, prurit
Alopecie,
urticarie,
xerodermie
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
Dorsalgii, mialgii,
artralgii, spasme
musculare
10
conjunctiv şi osos
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Scăderea clearance-
ului renal al
creatininei,
afectare a funcţiei
renale
Hematurie,
insuficienţă
renală
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Infertilitate la
bărbaţi
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Fatigabilitate, febră,
frisoane, dureri, dureri
toracice, stare generală
de rău, astenie
Investigaţii
diagnostice
Scădere ponderală,
creşterea
creatininemiei
Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerare care poate pune viaţa în pericol.
Dezlipire a de retina a fost raportat ă doar la pacientii cu SIDA trata ţi cu valganciclovir pentru retinită
cu CMV.
c) Copii şi adolescen ţi
Valganciclovir a fost studiat la 179 de pacien ţi pediatrici cu transplant de organ solid care au risc de a
dezvolta boala CMV (în vârstă de 3 săptămâni până la 16 ani) ş i la 133 de nou-născuţi cu boală
congenitală CMV simptomatică (cu vârsta cuprin să între 2-31 zile), durata de expunere la ganciclovir
variind între 2 ş i 200 zile.
Cele mai frecvente reac ţii adverse raportate în timpul trat amentului în studiile clinice la copii au fost
diaree, greaţ ă, neutropenie, leucopenie şi anemie.
La pacien ţii cu transplant de organe solide, profilul general de siguranţ ă a fost similar la copii şi
adolescen ţi, comparativ cu adul ţii. Cu toate acestea, r atele anumitor even imente adverse, cum sunt
infec ţia tractului respirator superior, febra, dureri le abdominale şi disuria, care pot fi caracteristice
copiilor ş i adolescen ţilor , au fost rapor tate cu inciden ţă mai mare la copii decât la adul ţi. Neutropeni a a
fost, de asemenea, raportată cu incidenţă uş or mai mare în cele două studii efectuate la pacien ţii copii
ş i adolescen ţi cu transplant de organe solide, comparativ cu adul ţii, dar nu a existat nici o corela ţie
între neutropenie şi evenimente le adverse inf ecţioase la copii şi adolescen ţi.
La copii ş i adolescen ţi cu transplant de rinichi, prelungirea expunerii la val ganciclovir până la 200 de
zile nu a fost asociată cu o cre ştere generală a inciden ţei evenimentelor adverse. Inciden ţa neutropeniei
severe ( ANC <500 / pl) a fost mai mare l a pacienţii cu afec ţiuni renale copii ş i adolescenţi trata ţi până
în ziua 200, comparativ cu pacienţ ii copii şi adolescen ţi trata ţi până în ziua 100 ş i în comparaţie cu
pacien ţii adulţ i cu transplant renal trataţ i până în ziua 100 sau 200 (vezi pct 4.4 ).
L a nou- născuţi sau sugari cu infec ţie simptomatic ă congenitală cu CMV trata ţi cu valganciclovir sunt
disponibile doar date limitate, însă siguran ţa pare să fie în concordan ţă cu profilul de siguranţ ă
cunoscut al valganciclovi rului / ganciclovir.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionişti i din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
11
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir
La un adult a apărut deprimare medulară letală (aplazie medulară) după câteva zile de la administrarea
unor doze de cel puţin 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru gradul de insuficienţă renală
(clearance- ul creatininei scăzut) a pacientului.
De asemenea, este de aşteptat ca un supradozaj cu valganciclovir să determine o toxicitate renală
crescută (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
La pacienţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru
scăderea concentraţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu ganciclovir administrat intravenos
S -au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice şi din
experienţa după punerea pe piaţă. În unele dintre aceste cazuri nu s- au raportat evenimente adverse.
Majoritatea pacienţilor au prezentat unul sau mai multe dintre următoarele evenimente adverse:
Toxicitate hematologică : pancitopenie, deprimare medulară, aplazie medulară, leucopenie,
neutropenie, granulocitopenie.
Hepatotoxicitate : hepatită, tulburări ale funcţ iei hepatice.
Toxicitate renală : agravarea hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală pre- existentă, insuficienţă
renală acută, creş terea creatininemiei.
Toxicitate gastro -intest inală: dureri abdominale, diaree, vărsă turi.
Neurotoxicitate : tremor generalizat, convulsii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale sistemice, nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai revers
transcriptazei, codul ATC: J05AB14
Mecanism de acţiune
Valganciclovirul este un ester L -valil (pro -medicament) al ganciclovirului. După administrarea orală,
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir de către esterazele intestinale
şi hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’ -deoxiguanozinei şi inhibă replicarea
virusurilor herpetice in vivo şi in vitro. Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul uman
(CMVU), virusul herpes simplex -1 şi - 2 (VHS-1 şi VHS -2), virusul herpetic uman - 6,-7 şi -8 (VHU- 6,
VHU- 7, VHU -8), virusul Epstein- Barr (VEB), virusul varicelo -zoosterian (VVZ) şi virusul hepatitei B
(VHB).
În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţial fosforilat la ganciclovir monofosfat de către
proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior, fosforilarea este produsă prin intermediul kinazelor celulare
pentru a sintetiza ganciclovir trifosfat, care este apoi metabolizat intracelular, lent. S-a dovedit faptul
că metabolizarea ganciclovir trif osfatului se realizează în celulele infectate cu VHS şi CMVU, cu timp
de înjumătăţire de 18, respectiv între 6 şi 24 ore, după îndepărtarea ganciclovirului extracelular.
12
Deoarece fosforilarea este dependentă într -o mare măsură de kinaza virală, fosforilare a ganciclovirului
are loc, preferenţial, în celulele infectate viral.
Activitatea virustatică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a)
inhibarea competitivă a încorporării deoxiguanozin- trifosfatului în ADN de către polimeraza ADN
virală şi (b) încorporarea ganciclovir trifosfatului în ADN -ul viral, determinând întreruperea alungirii
sau alungirea foarte limitată, ulterioară, a ADN -ului viral.
Activitate antivirală
Activitatea antivirală in vitro, măsurată prin CI50 a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă într -
un interval de 0,08 micromol (0,02 micrograme/ml) până la 14 micromoli (3,5 micrograme/ml).
Efectul clinic antiviral al valganciclovir a fost demonstrat în timpul tratamentului pacienţilor cu SIDA,
c u retinită CMV recent diagnosticată. Eliminarea CMV în urină a scăzut de la 46% (32/69) dintre
pacienţi, la introducerea în studiu, până la 7% (4/55) dintre pacienţi, după patru săptămâni de tratament
cu valganciclovir .
Siguran ţă şi eficacitate clinică
Adul ţi
Tratamentul retinitei cu CMV
Pacienţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost randomizaţi într -un studiu asupra
tratamentului de inducţie, efectuat fie cu 900 mg valganciclovir administrat oral de două ori pe zi, fie
cu 5 mg ganciclovir /kg administrat intravenos de două ori pe zi. Procentul de pacienţi cu progresie a
retinitei cu CMV, evidenţiată prin investigaţii fotografice, în săptămâna 4, a fost comparabil în ambele
grupuri de tratament, 7/70 pacienţi din grupul de tratament cu ganci clovir administrat intravenos,
respectiv 7/71 paci enţi din grupul de tratament cu valganciclovir.
După tratamentul de inducţie, tuturor pacienţilor din studiu li s -a administrat tratament de întreţinere
cu valganciclovir în doză de 900 mg o dată pe zi. T impul mediu (median) de la randomizare până la
progresia retinitei cu CMV la grupul la care s -a administrat tratament de inducţie şi de întreţinere cu
valganciclovir a fost de 226 (160) zile, iar la grupul la care s -a administrat tratament de inducţie cu
g anciclovir intravenos şi tratament de întreţinere cu valganciclovir a fost de 219 (125) zile.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Un studiu clinic comparativ, dublu- orb, dublu-mascat a fost realizat la pacienţii cu transplant de cord,
ficat şi rinichi (nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu transplant pulmonar şi gastro- intestinal) cu risc
mare de infecţie cu CMV (D+/R -) la care s- a utilizat fie valganciclovir (900 mg, o dată pe zi), fie
ganciclovir administrat oral (1000 mg , de trei ori pe zi), începând din primele 10 zile post -transplant şi
continuând până la ziua 100 post -transplant. Incidenţa infecţiei cu CMV (sindrom CMV + boală
invazivă la nivel tisular) în timpul primelor 6 luni post -transplant a fost de 12,1% la grupul de
tratament cu valganciclovir (n=239), comparativ cu 15,2% la grupul de tratament cu ganciclovir
administrat oral (n=125). Marea majoritate a cazurilor a apărut după întreruperea profilaxiei (după ziua
100), iar în medie, la grupul de tratament cu valga nciclovir cazurile au apărut mai târziu, comparativ
cu grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral. În primele 6 luni, incidenţa rejetului acut a fost
de 29,7% la pacienţii randomizaţi în grupul de tratament cu valganciclovir, comparativ cu 36,0% l a
grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral, iar incidenţa pierderii grefei a fost egală în fiecare
grup, apărând la 0,8% dintre pacienţi.
Un studiu controlat cu placebo, dublu- orb a fost realizat la 326 de pacienţi la care s -a efectuat un
tran splant de rinichi, cu un risc ridicat de infecţie cu CMV (D+/R -) pentru a evalua eficacitatea şi
siguranţa extinderii tratamentului cu valganciclovir în profilaxia infecţiei cu CMV de la de 100 zile
până la 200 zile post -transplant. Pacienţii au fost rando mizaţi (1:1) pentru a li se administra
valganciclovir comprimate (900 mg o dată pe zi) începând din primele 10 zile post -transplant şi fie
până la 200 zile post -transplant sau fie până la 100 zile post -transplant, urmate de 100 zile de placebo.
13
Procentul de pacienţi la care a apărut infecţia cu CMV în timpul primelor 12 luni post -transplant este
prezentat în tabelul de mai jos:
Procentul de pacienţi din populaţia ITT la care s -a efectuat un transplant de rinichi şi la care a apărut
infecţia cu CM V
1, în 12 luniA
Valganciclovir
900 mg o dată pe zi 100
zile (N = 163)
Valganciclovir
900 mg o dată pe zi
200 zile (N = 155)
Diferenţa între grupurile
de tratament
Pacienţi cu infecţie
cu CMV confirmată
sau presupusă2
71 (43,6%)
[35,8% ; 51,5%]
36 (23,2%)
[16,8% ; 30,7%]
20,3%
[9,9% ; 30,8%]
Pacienţi cu infecţie
cu CMV confirmată
60 (36,8%)
[29,4% ; 44,7%]
25 (16,1%)
[10,7% ; 22,9%]
20,7%
[10,9% ; 30,4%] 1 Infecţia cu CMV este definită fie ca sindromul CMV fie ca afec ţiune invazivă la nivel tisular. 2 Infecţia cu CMV confirmată este un caz confirmat clinic de infecţie cu CMV. Pacienţii au fost
suspectaţi că au infecţie cu CMV dacă, nu a fost o evaluare a acestei afecţiuni la săptămâna 52 şi nu a
fost confirmată infecţia cu CMV, înainte de momentul evaluării.
A Rezultatele găsite în perioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni.
Infecţia cu CMV confirmată sau suspectată a fost de 48,5% în braţul de tratament cu perioada de 100
zile comparativ cu 34,2% în braţul de tratament cu perioada de 200 zile; diferenţa dintre grupurile de
tratament a fost de 14,3% [3,2 %; 25,3%].
Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut la care s -a efectuat un transplant de rinichi
au prezentat infecţie cu CMV după profilaxia CMV cu valganciclovir administrat până la ziua 200
post -transplant comparativ cu pacienţii la care valganciclovir s -a administrat in scop profilactic până la
ziua 100 post -transplant.
Rata de supravieţuire a grefei precum şi incidenţa rejectului acut demonstrată prin biopsie au fost
similare în ambele grupuri de tratament. Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post -transplant a fost
de 98,2 % (160/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pentru
schema de administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post -transplant au fost
raportate patru cazuri suplimentare de pierdere a grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100
de zile. Incidenţa rejetului acut demonstrată prin biopsie, la 12 luni post -tr ansplant a fost de 17,2%
(28/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 11,0% (17/155) pentru schema de
administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post -transplant a fost raportat un singur
caz suplimentar de rejet pentru schema de administrare de 200 de zile.
Rezistenţă virală
Rezistenţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selecţia
de mutaţii la nivelul genelor care transcriu kinaza virală (UL97), responsabile pentru monofos forilarea
ganciclovir şi/sau la nivelul genelor care transcriu polimeraza virală (UL54). Virusurile care conţin
mutaţii la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, în timp ce virusurile cu mutaţii la
nivelul genelor UL54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezistenţă încrucişată şi la alte
medicamente antivirale care acţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.
Tratamentul retinitei cu CMV
Analiza genotipică a CMV din leucocitele polimorfonucleare (PMNL) izolate de la 148 de pacienţi cu
retinită cu CMV, incluşi într -un studiu clinic, a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% şi 15,3% conţin mutaţii
ale UL97 după 3, 6, 12, respectiv 18 luni de tratament cu valganciclovir.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Studiul clinic cu comparator activ
Rezistenţa a fost studiată prin analiza genotipică a CMV din probele de PMNL colectate i) în ziua 100
(sfârşitul studiului de profilaxie medicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infecţie cu CMV,
până la 6 luni post transplant. Au fost disponibile 198 de probe pentru analiză, obţinute în ziua 100, de
14
la 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir şi nu au fost constatate mutaţii care
să determine rezistenţă la ganciclovir. Această co nstatare se compară cu identificarea a 2 mutaţii care
au determinat rezistenţă, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacienţi din grupul de
control la care s- a administrat ganciclovir oral.
De la 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir, au fost testate probe provenite
de la 50 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi nu au fost observate mutaţii care să determine
rezistenţă. Din 127 pacienţi randomizaţi în grupul de control cu ganciclovir, au fost testate probe de la
29 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi au fost detectate două mutaţii care au determinat
rezistenţă, rezultând o incidenţă a rezistenţei de 6,9%.
Extinderea administrării profilactice de la 100 la 200 zile post -transplant
Analiza genotipică a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 de
pacienţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei: pacienţi care au prezentat o încărcătură
virală pozitivă (> 600 copii virale/ml) la închieierea administră rii profilactice şi/sau pacienţi la care
infecţia cu CMV a fost confirmată într -o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post -transplant.
Trei pacienţi din fiecare grup de tratament au avut mutaţii cunoscute că determină rezistenţă la
ganciclovir.
Cop ii şi adolescenţi
Tratamentul retinitei CMV
Agen ţia Europeană a Medicamentului a renun ţat la obliga ţia de a efectua studii cu valganciclovir la
toate subgrupurile de copii şi adolescen ţi în tratamentul infec ţiei din cauza CMV la pacien ţii cu
imunitate co mpromisa (vezi pct 4.2 pentru informa ţii privind utilizarea la copii ş i adolescenţi).
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, la copii şi adolescenţi la care s -a efectuat
trans plant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), care au utilizat valganciclovir o dată
pe zi timp de până la 100 zile în conformitate cu un algoritm de administrare a doz elor (vezi pct.4.2) , a
produs expuneri similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost
de 12 săptămâni. La momentul iniţial statusul serologic D/R pentru CMV a fost D+/R - la 40%, D+/R+
la 38%, D -/R+ la 19% şi D -/R - la 3% din toate cazurile. Prezenţa virusului CMV a fost raportată la 7
pacienţi. Reacţiile adverse la medicament observate au fost similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.8).
Un studiu de tolerabilitate de fază IV la pacien ţii copii şi adolescen ţi cu transplant de rinichi (vârsta
cuprinsă între 1 ş i 16 ani, n = 57) care a u primit valganciclovir o dată pe zi timp de până la 200 de zile,
în func ţie de algoritmul de dozare (vezi pct 4.2) a dus la o inciden ţă scăzută a CMV. Urmărirea după
tratament a fost de 24 de săptămâni. S tatusul serologic CMV D/ R la momentul iniţ ial a fost de D + / R
+ la 45%, D + / R - la 39%, D - / R + la 7%, D - / R- la 7% ş i ND / R + la 2% din cazuri. V iremia CMV
a fost raportat ă la 3 pacien ţi ş i a fost suspectat un caz de sindrom CMV la un pacient, dar nu a fost
confirmat prin PCR CMV în laboratorul central. Reac ţiile adverse observate la medicament au fost de
natură similară cu cele de la adul ţi (vezi pct 4.8).
Aceste date ar permite extrapolarea datelor de eficacitate de la adulţi la copii şi oferă recomandări
referitoare la modul de administrare pentru pacienţii copii şi adolescenţi. Un studiu farmacocineti c ş i
de siguran ţă , de faza I , la pacien ţii cu transplant cardiac (în vârstă de 3 săptămâni la 125 zile, n = 14),
care au primit o singură doză zilnică de valganciclovir, conform algoritmului de dozare la copii şi
adolescen ţi (vezi pct 4.2) pe 2 zile consecutive, a produs expuneri similare celor de la adul ţi (vezi pct
5.2). Urmărirea după tratament a fost de 7 zile. Profilul de siguran ţă a fost în concordanţ ă cu alte studii
la copii ş i adulţi, de şi număr ul de pacien ţi ş i expunere a la valganciclovir au fost limitate în acest
studiu.
CMV congenital:
Eficacitatea ş i siguranţa ganciclovir şi / sau valganciclovir a u fost studiate la nou- născuţi şi sugari cu
infec ţie congenitală simptomatică cu CMV în d ouă studii.
15
În primul studiu, farmacocinetica şi siguranţa unei doze unice de valganciclovir (interval de
administrare a dozelor de 14 -16 -20 mg/kg/ doză) au fost studiate la 24 nou- născuţi (cu vârste între 8-
34 zile), cu infecţie congenitală simptomatică c u CMV (vezi pct. 5.2). Nou-născuţii au primit 6
săptămâni de tratament antiviral, în timp ce 19 din 24 pacienţi au primit până la 4 săptămâni de
tratament cu valganciclovir administrat oral, iar în restul de două săptămâni au primit ganciclovir,
administra t i.v. Cei 5 pacienţi care au rămas au primit cea mai mare parte a perioadei studiului
ganciclovir, administrat i.v.
In al doilea studiu, eficacitatea şi siguran ţa tratamentului cu valganciclovir timp de şase săptămâni faţ ă
de cel de şase luni a fost studiată la 109 copii cu vârsta c uprinsă între 2-30 zile, cu boală congenitală
CMV simptomatică. To ţi copiii au utilizat valganciclovir oral la o doză de 16 mg / kg bid timp de 6
săptămâni. După 6 săptămâni de tratament copiii au fost randomiza ţi 1: 1 pentru a continua tratamentul
cu valganciclovir în aceeaş i doză sau de a utiliza un placebo adecvat pentru a completa 6 luni de
tratament.
Această indicaţie de tratament nu este recomandată în prezent pentru valganciclovir. Designul
studiului şi rezultatele obţinute sunt prea limitate pentru a se admite concluzii referitoare la eficacitatea
corespunzătoare şi siguranţ a valganciclovirului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale valganciclovirului au fost evaluate la pacienţi cu seropozit ivitate
pentru HIV şi CMV, pacienţi cu SIDA şi retinită cu CMV şi la pacienţi cu transplant de organ solid.
Absorbţie
Valganciclovirul este un pro -medicament al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul gastro -
intestinal şi este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, la nivelul peretelui intestinal şi
ficatului. Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea absolută a
ganciclovirului rezultat din metabolizarea valganciclovirului este de aproximativ 60% în rândul tuturor
grupelor de pacienţi studiate şi expunerea la ganciclovir rezultată este similară cu cea obţinută după
administrarea intravenoasă (vezi tabelul de mai jos). Pentru comparaţie, biodisponibilitatea
ganciclovirului după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule) este de 6- 8%.
Valganciclovir la pacienţii HIV pozitivi, CMV pozitivi
Expunerea sistemică a pacienţilor HIV pozitivi, CMV pozitivi, după administrarea de două ori pe zi de
ganciclovir şi de valganciclov ir timp de o săptămână este:
Parametru Ganciclovir
(5mg/kg i.v.)
n=18
Valganciclovir (900 mg p.o.)
n=25
Ganciclovir Valganciclovir
ASC (0 - 12 ore) (μg·ore/ml)
28,6 ± 9,0
32,8 ± 10,1
0,37 ± 0,22
Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06
S -a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în creşterea timpului până la progresia retinitei cu
CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).
Valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid
După administrarea orală zilnică de ganc iclovir şi valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ
solid, expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru, este:
Parametru Ganciclovir
(1000 mg de trei
ori pe zi)
n=82
Valganciclovir (900 mg, o dată pe zi)
n=161
Ganciclovir
ASC (0- 24 ore) (μg·ore/ml) 28,0 ±10,9 46.3 ± 15.2
Cmax (μg/ml) 1.4 ± 0.5 5.3 ± 1.5
16
La pacienţii la care s- a efectuat transplant de cord, rinichi şi ficat, expunerea sistemică la ganciclovir a
fost similară după administrarea orală de valganciclovir, confor m algoritmului de administrare a
doz elor stabilit în concordanţă cu funcţia renală.
Efectul alimentelor
După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg,
proporţionalitatea doz elor cu ASC ale ganciclovirului s-a d emonstrat numai în condiţii de administrare
concomitent cu ingestia de alimente. În cazurile în care valganciclovirul a fost administrat în doza
recomandată de 900 mg, concomitent cu alimentele, s -au observat valori mai mari atât ale ASC medii
a ganciclovi rului (aproximativ 30%), cât şi ale C
max medii a ganciclovirului (aproximativ 14%),
comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. De asemenea, variaţiile inter -individuale
ale expunerii la ganciclovir au scăzut în cazul administrării valganc iclovir concomitent cu alimente. În
studiile clinice, valganciclovir a fost administrat numai concomitent cu ingestia de alimente. Ca
urmare, se recomandă ca ALVANOCYT să fie administrat concomitent cu alimentele (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Datorită co nversiei rapide a valganciclovirului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a
valganciclovirului nu a fost determinată. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovirului a fost de
1- 2% la concentraţii de 0,5 şi 51 μg/ml. După administrarea intra venoasă, volumul de distribuţie la
starea de echilibru (V
d) al ganciclovirului a fost de 0,680± 0,161 l/kg (n=114).
Metabolizare
Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir; nu au fost detectaţi alţi
metaboliţi. Niciun met abolit al ganciclovirului marcat radioactiv, administrat oral (1000 mg
ganciclovir în doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1- 2% din substanţa marcată radioactiv regăsită
în materiile fecale sau urină.
Eliminare
După administrarea valganciclovir , excreţia renală sub formă de ganciclovir, prin filtrare glomerulară
şi secreţie tubulară activă, reprezintă calea principală de eliminare a valganciclovirului. Clearance- ul
renal reprezintă 81,5% ± 22% (n=70) din clearance -ul sistemic al ganciclovirului. Estimarea Bayesian
post -hoc a popula ţiei arată că clearance- ul mediu aparent al ganciclovir la pacien ţii cu ClCr> 60 ml /
min este de 14.05 ± 4,13 l / h. La pacienţ ii cu insuficienţă renal ă, clearance -ul aparent mediu al
ganciclovirului este de 8,46 ± 1,67 l / h (ClCr între 40 şi 60 ml / min) şi 7,00 ± 1,08 l / h (ClCr între 25
ş i 40 ml / min). La pacienţii HIV şi CMV
seropozitivi, timpul de înjumătăţire plasmatică al
ganciclovirului provenit din metabolizarea valganciclovirului este de 4,1 + 0,9 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Scăderea funcţiei renale determină scăderea clearance- ului renal al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovir, cu o creştere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu se pot face recomand ări de doze pentru
valganciclovir . Acest lucru este determinat de faptul că doza individualizată necesară pentru aceşti
pacienţi este mai mică de 450 mg valganciclovir, cât reprezintă concentraţia comprimatului filmat. De
aceea, ALVANOCYT comprimate filmat e nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu au fost studiate siguranţă şi eficacitatea valganciclovir.
Insuficien ţa hepatică nu ar trebui să afecteze farmacocinetica ganciclovirului, deoarece acesta se
excretă renal şi, din acest motiv, nu s -au făcut recomandări specifice de administrare a dozelor.
Pacien ţii cu fibroză chistică
17
Într -un studiu farmacocinetic de fază I la pacienţii cu transplant pulmonar, cu sau fară fibroză chistică
(FC), 31 de pacienţ i (16 CF / 15 non-CF) au primit profilaxie post- transplant cu 900 mg / zi
valganciclovir . Studiul a indicat faptul că fibroza chistică nu a avut nici o influenţ ă semnificativă
statistic asupra expunerii sistemice medii globale la ganciclovir la pacientii cu transplant pulmonar.
Expunerea la ganciclovir la pacien ţii cu transplant pulmonar a fost comparabilă cu cea dovedit ă a fi
eficace în prevenirea infec ţiei cu CMV la al ţi pacien ţii cu transplant de organe solide .
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II la copii şi adolescenţi la care s -a efectuat
transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), valganciclovir a fost administrat o
dată pe zi timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari în cadrul tipului de
organ şi intervalului de vârstă şi comparabili cu cei obţinuţi la adulţi. Modelele populaţiei
farmacocinetice au sugerat că biodisponibilitatea a fost de aproximativ 60%. Clear ance-ul a fost
influenţat pozitiv atât de suprafaţa corporală cât şi de funcţia renală.
Într -un studiu farmacocinetic ş i de siguranţă de fază I la pacien ţi copii ş i adolescen ţi cu transplant
cardiac (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni la 125 zile, n = 14), valganciclovirul a fost dat o dată pe
zi timp de două zile de studiu. Farmacocinetica popula ţională a estimat că biodisponibilitatea medie a
fost de 64%.
O compara ţie a rezultatelor din aceste două studii si rezultatele farmacocinetice la popula ţia adultă
arată că intervale le ASC 0 -24h au fost foarte asemănătoare în toate grupele de vârstă, inclusiv adul ţi.
Valorile medii ale C
max ş i ASC0 -24h au fost, de asemenea, similare la copii ş i adolescen ţi 2 - < 12 ani
(n=21)
≥ 12 ani – 16
ani
(n=25)
ASC0-24ore
(μg.ore/ml)
46,3 ± 15.2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Interval al
ASC0-24ore
15,4 – 116,1 34 - 124 34 - 152 36 -108 22 - 93
Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance
(l/oră)
12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2 (ore) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
* Extrase din raportul studiului PV 16000
Doza unică zilnică de valganciclovir în ambele studii descrise mai sus s- a bazat pe suprafaţa corporală
(SC) şi clearance -ul creatininei (Cl
cr) derivate dintr -o formulă Schwartz modificat ă şi a fost calculată
folosind algoritmul de administrare a dozelor prezentat la pct.4.2.
Farmacocinetica ganciclovirului după administrarea valganciclovirului a fost, de asemenea, evaluată în
două studii la nou- născuţi şi sugari cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV. În primul studiu, la
24 de nou- născuţi cu vârstă cuprinsă între 8 şi 34 zile, li s -au administrat intravenos 6 mg/kg
18
ganciclovir de două ori pe zi. Pacienţii au fost apoi trataţi cu valganciclovir pe cale orală, în cazul în
care doza d e valganciclovir pulbere pentru soluţie orală a variat de la 14 mg/kg la 20 mg/kg
administrată de două ori pe zi; durata totală a tratamentului a fost de 6 săptămâni. O doză de 16 mg/kg
de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală administrată de două or i pe zi a asigurat o expunere
comparabilă la ganciclovir ca şi 6 mg/kg ganciclovir administrat intravenos de două ori pe zi la nou-
născuţi şi, de asemenea, a asigurat o expunere similară cu doza eficace de ganciclovir 5 mg/kg
administrată intravenos la adulţi.
În cel de -al doilea studiu, 109 nou- născuţi cu vârsta între 2 şi 30 zile au fost trataţi cu valganciclovir
pulbere pentru soluţie orală 16 mg/kg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni şi ulterior, 96 din cei 109
pacienţi înrolaţi au fost randomizaţi pentru a li se administra în continuare valganciclovir sau placebo
timp de 6 luni. Cu toate acestea, valoarea medie a ASC
0- 12ore a fost mai mică în comparaţie cu valorile
medii ale ASC
0- 12ore din primul studiu.Următorul tabel cuprinde valorile medii ale AS C, Cmax şi t½ ,
inclusiv deviaţiile standard în comparaţie cu datele de la adulţi:
Parametru
farmacocinetic
Adulţi Copii (nou-născuţi şi sugari)
5 mg/kg GAN
Doză unică
(n=8)
6 mg/kg GAN
Doză de două ori
pe zi (n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n = 100)
ASC0-∞ (μg.ore/ml) 25,4 ± 4,32 - - -
ASC0-12h
(μg.ore/ml)
- 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40
Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4, 04 -
t1/2 (ore) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12
GAN = Ganciclovir, administrat i.v.
VAL = Valganciclovir, administrat oral
Aceste date sunt prea limitate pentru a permite concluzii referitoare la eficacitate şi recomandări cu
privire la doze la copiii şi adolescen ţii cu infecţie congenitală cu CMV.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Valganciclovir este un precursor al ganciclovirului şi, prin urmare, efectele observate în cazul
administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură, şi în cazul administrării de valganciclovir. În
studiile preclinice de siguranţă, toxicitatea valganciclovirului a fost aceeaşi cu cea observată la
ganciclovir şi a fost indusă la niveluri ale expunerii la ganciclovir comparabile sau mai mici decât cele
observate la om, la dozele de i nducţie.
Au fost observate gonadotoxicitate (pierderea de celule testiculare) şi nefrotoxicitate (uremie,
degenerare celulară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) şi
toxicitate gastro -intestinală (necroza cel ulelor mucoaselor), care au fost reversibile.
Studiile ulterioare au dovedit că ganciclovirul este mutagen, carcinogen, teratogen, embriotoxic,
aspermatogen (adică afectează fertilitatea masculină) şi are efect supresor asupra fertilităţii femelelor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
19
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină PH 101
Crospovidonă tip A
Povidonă K -30
Acid stearic
Film:
Hipromeloză 3 cP
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan
Macrogol 400
Oxid de f er roşu (E172)
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
A se utiliza în 2 luni de la prima deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condi ţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cut ie cu un blister OPA -Al -PVC/Al cu 60 de comprimate filmate .
Flacon din polietilenă de înaltă densita te (PEÎD) prevăzut cu bumbac purificat, capac din polipropilenă
cu filet ş i sistem de închidere securizat pentru copii, sigi lat ( suport, ceară, folie, PET ş i sigiliu termic),
care con ţine 60 de comprimate filmate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff
L ‐1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7456/2015/01- 02
20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autoriza re - Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
