PALGOTAL 75 mg/650 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Palgotal 75 mg/650 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de tramadol 75 mg şi paracetamol 650 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare brună uşor gălbuie, prevăzute cu linie mediană pe
ambele părţi, cu dimensiuni de 18 x 9mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Palgotal este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderată până la severă la
adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani.
Utilizarea Palgotal trebuie să fie limitată la pacienţii la care se consideră că tratamentul durerii de
intensitate moderată până la severă necesită administrarea unei asocieri de tramadol şi paracetamol
(vezi pct.5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste)
Utilizarea Palgotal trebuie să fie limitată la pacienţii la care se consideră că durerea moderată până la
severă necesită administrarea unei asocieri de tramadol şi paracetamol.
Dozele trebuie ajustate individual, în funcţie de intensitatea durerii şi de răspunsul pacientului la
tratament. În general trebuie aleasă cea mai mică doză eficace pentru analgezie.
Se recomandă administrarea unei doze iniţiale de un comprimat de Palgotal. La nevoie, se pot
administra doze suplimentare, fără a depăşi 4 comprimate (echivalentul a 300 mg tramadol şi 2600 mg
paracetamol) pe zi.
2
Intervalul de timp dintre administrări nu trebuie să fie mai mic de 6 ore.
În nici un caz, Palgotal nu trebuie administrat mai mult decât este strict necesar (vezi şi pct.4.4). Dacă
utilizarea repetată sau tratamentul pe termen lung cu Palgotal sunt necesare ca rezultat al naturii şi
severităţii bolii, atunci trebuie efectuată monitorizarea atentă şi regulată (cu întreruperea tratamentului,
acolo unde este posibil), pentru a evalua dacă este necesară continuarea tratamentului.
Copii
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Palgotal la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite. Prin
urmare, tratamentul nu este recomandat la această grupă de pacienţi.
Vârstnici
De obicei ajustarea dozelor nu este necesară la pacienţii cu vârsta până în 75 de ani fără manifestări
clinice de insuficienţă hepatică sau renală. La pacienţii vârstnici cu vârsta peste 75 de ani, timpul de
eliminare poate fi prelungit. Prin urmare, dacă este necesar, intervalul dintre două administrări poate fi
prelungit în funcţie de necesităţile pacientului.
Insuficienţă renală/dializă
La pacienţii cu insuficienţă renală eliminarea tramadolului este întârziată. La această grupă de pacienţi,
prelungirea intervalului dintre administrări trebuie evaluatăcu atenţie în funcţie de necesităţile
pacientului.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică eliminarea tramadolului este întârziată. La această grupă de
pacienţi prelungirea intervalului dintre administrări trebuie evaluatăcu atenţie în funcţie de necesităţile
pacientului(vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele trebuie înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Intoxicaţie acută cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice cu acţiune centrală, opioide
sau medicamente psihotrope.
- Utilizarea la pacienţii tratați cu inhibitori ai monoaminooxidazei sau în intervalul de 2 săptămâni
de la întreruperea administrării acestora (vezi pct. 4.5).
- Insuficienţă hepatică severă.
- Epilepsie refractară la tratament (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări:
- La adulţii şi adolescenţii cu vârsta de 12 ani şi peste, nu trebuie depăşită doza maximă de 4
comprimate de Palgotal. Pentru a evita supradozajul accidental, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu
depăşească doza recomandată şi să nu utilizeze în acelaşi timp şi alte medicamente care conţin
paracetamol (inclusiv cele eliberate fără prescripţie medicală) sau medicamente care conţin
clorhidrat de tramadol fără recomandarea unui medic.
- Palgotal nu este recomandat în caz de insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <10
ml/min).
- Palgotal nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Riscul de
producere a supradozajului cu paracetamol este mai mare la pacienţii cu boală hepatică non-
cirotică de etiologie etanolică. În cazurile moderate trebuie evaluată cu atenţie prelungirea
intervalului de timp dintre administrări.
3
- Palgotal nu este recomandat în caz de insuficienţă respiratorie severă.
- Tramadolul nu trebuie utilizat ca medicament de substituţie la pacienţii cu dependenţă la
opioide. Deşi este un agonist opioid, tramadolul nu poate suprima simptomele din cadrul
sindromului de întrerupere a morfinei.
- A fost raportată apariţia convulsiilor la pacienţii trataţi cu tramadol care prezentau predispoziţie
la apariţia acestora sau care utilizau alte medicamente care scad pragul convulsivant, mai ales
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu
acţiune centrală sau anestezice locale. Pacienţii cu epilepsie controlată prin tratament sau
pacienţii predispuşi la apariţia convulsiilor pot fi trataţi cu Palgotal doar în cazurile în care acest
lucru este neapărat necesar. Apariţia convulsiilor a fost raportată la pacienţii care utilizau
tramadol în dozele recomandate. Riscul de apariție a convulsiilor poate fi crescut atunci când
dozele de tramadol depăşesc doza maximă recomandată.
- Utilizarea concomitentă de opioide cu acţiune de tip agonist-antagonist (nalbufină, buprenorfină,
pentazocină) nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Precauţii pentru utilizare:
Fenomenul de toleranţă şi/sau dependenţa fizică sau psihologică pot să apară, chiar şi la doze
terapeutice. Necesitatea clinică a tratamentului analgezic trebuie reevaluată cu regularitate (vezi pct
4.2). La pacienţii cu dependenţă la opioide sau la pacienţii cu antecedente de abuz sau dependenţă de
droguri, tratamentul trebuie administrat numai pe perioade scurte de timp şi sub supraveghere
medicală. Palgotal trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu traumatismne craniene, la pacienţii
predispuşi la tulburări convulsive, tulburări ale tractului biliar, în stare de şoc, în caz de alterare a stării
de conştienţă de cauză necunoscută, la cei cu probleme care afectează centrul respirator sau funcţia
respiratorie sau în caz de tensiune intracraniană crescută.
La unii pacienţi, supradozajul cu paracetamol poate determina toxicitate hepatică.
Pot apărea simptome de sevraj, similare celor care apar la întreruperea opiaceelor chiar şi la dozele
terapeutice şi în cazul tratamentului de scurtă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de sevraj pot fi evitate
prin scăderea progresivă a dozelor pănă la întreruperea tratamentului, în special după administrarea pe
o perioadă lungă de timp. Rareori au fost raportate cazuri de dependenţă şi abuz (vezi pct 4.8).
Într-un studiu, la utilizarea tramadolului în timpul anesteziei generale cu enfluran şi protoxid de azot,
s-a raportat creşterea cazurilor de reapariţie a evenimentelor intraoperatorii. Până la obţinerea de
informaţii suplimentare, trebuie evitată utilizarea tramadolului în timpul anesteziei uşoare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Este contraindicată administrarea concomitentă cu:
- Inhibitori neselectivi ai monoaminooxidazei
Risc de apariţie a sindromului serotoninergic: diaree, tahicardie, transpiraţii, tremor, confuzie şi
chiar comă.
- Inhibitori selectivi ai monoaminooxidazei A
Prin extrapolare de la inhibitorii neselectivi ai monoaminooxidazei.
Risc de apariţie a sindromului serotoninergic: diaree, tahicardie, transpiraţii, tremor, confuzie şi
chiar comă.
- Inhibitori selectivi ai monoaminooxidazei B
Simptome de excitaţie centrală sugestive pentru sindromul serotoninergic: diaree, tahicardie,
transpiraţii, tremor, confuzie şi chiar comă.
În cazul unui tratament recent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inițierea tratamentului cu
tramadol trebuie amânată cu două săptămâni.
4
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu:
- Alcool etilic
Alcoolul etilic potenţează efectul sedativ al analgezicelor opioide.
Efectul asupra vigilenţei poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Trebuie evitat consumul de băuturi sau medicamente ce conţin alcool etilic.
- Carbamazepină şi alţi inductori enzimatici
Risc de scădere a eficacităţii şi de scurtare a duratei acţiunii determinat de scăderea concentraţiei
plasmatice de tramadol.
- Opioide cu acţiune de tip agonist-antagonist (buprenorfină, nalbufină, pentazocină)
Scădere a efectului analgezic prin blocarea competitivă a receptorilor, cu risc de apariţie a
sindromului de întrerupere.
Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare:
Tramadolul poate să inducă convulsii şi să crească potenţialul de a cauza convulsii pentru inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii recaptării serotonin-norepinefrinei (IRSN),
antidepresive triciclice, antipsihotice şi alte medicamente care scad pragul convulsiv (precum
bupropionă, mirtazapină, tetrahidrocanabinol).
Utilizarea concomitentă a tramadolului cu medicamentele serotoninergice precum inhibitorii selectivi
ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii recaptării serotonin-norepinefrinei (IRSN), inhibitorii
MAO (vezi pct 4.3), triptanii, antidepresivele triciclice şi mirtazapina pot cauza toxicitate
serotoninergică. Sindromul serotoninergic este probabil dacă se observă unul dintre urmatoarele
simptome:
- Clonus spontan
- Clonus inductibil sau ocular cu agitaţie sau diaforeză
- Tremor şi hiperreflexie
- Hipertonie şi temperatură corporală > 38°C şi clonus inductibil sau ocular
Întreruperea medicamentelor serotoninergice de obicei duce către o ameliorare rapidă. Tratamentul
depinde de tipul şi severitatea simptomelor.
Alţi derivaţi opioizi (inclusiv medicamente antitusive şi tratamente de substituţie), benzodiazepine şi
barbiturice
- Risc crescut de deprimare respiratorie care poate fi letală în caz de supradozaj.
Alte deprimante ale sistemului nervos central, cum sunt alţi derivaţi de opioide (incluzând
medicamente antitusive şi tratamente de substituţie), barbiturice, benzodiazepine, alte anxiolitice,
hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice, medicamente antihipertensive
cu acţiune centrală, talidomidă şi baclofen.
- Aceste medicamente pot determina creşterea deprimării centrale. Efectul asupra stării de
vigilenţă poate face periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.
În funcţie de necesităţile medicale, în cazul tratamentului concomitent cu asocierea Palgotal şi
anticoagulante de tip warfarinic, trebuie efectuată evaluarea periodică a timpului de protrombină, din
cauza raportărilor de creştere a INR.
Alte medicamente care inhibă izoenzima CYP3A4, cum sunt ketoconazolul şi eritromicina, pot inhiba
metabolizarea tramadolului (N-demetilare) şi, probabil, pe cea a metabolitului activ O-demetilat.
Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
Viteza de absorbţie a paracetamolului poate fi crescută de metoclopramid sau domperidonă şi
absorbţia redusă de colestiramină.
5
Într-un număr limitat de studii, administrarea pre- sau postoperatorie de ondansetron, un antiemetic
antagonist 5-HT3, a determinat creşterea dozei de tramadol necesare la pacienţii cu durere
postoperatorie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece Palgotal conţine o combinaţie în doză fixă de substanţe active care include tramadol, nu
trebuie utilizat în perioada de sarcină.
Date referitoare la paracetamol:
Studiile epidemiologice asupra sarcinii la om nu au arătat efecte nocive determinate de utilizarea
paracetamolului în dozele recomandate.
Date referitoare la tramadol:
Tramadolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii deoarece nu sunt disponibile date suficiente pentru a
evalua siguranţa administrării sale la gravide. Tramadolul administrat înainte de sau în timpul
travaliului nu afectează contractilitatea uterină. La nou-născuţi, acesta poate induce modificări ale
frecvenţei respiratorii, care nu sunt, de obicei, relevante clinic. Tratamentul de lungă durată în timpul
sarcinii poate duce la apariţia simptomelor de întrerupere la nou-născut după naştere, ca o consecinţă a
obişnuinţei.
Alăptarea
Deoarece Palgotal conţine combinaţie în doză fixă de substanţe active care include tramadol, nu
trebuie utilizat în perioada de alăptare.
Date referitoare la paracetamol:
Paracetamolul se excretă în laptele matern, dar nu în cantităţi semnificative din punct de vedere clinic.
Datele disponibile publicate nu contraindică alăptarea la femeile care utilizează medicamente ce conţin
doar paracetamol.
Date referitoare la tramadol:
La om, în laptele matern au fost descoperite cantităţi mici de tramadol şi metaboliţii acestuia. Un sugar
poate ingera aproximativ 0,1% din doza administrată mamei. Tramadolul nu trebuie administrat în
perioada de alăptare.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tramadolul poate cauza somnolenţă sau ameţeli, ce pot fi potenţate de către alcoolul etilic sau alte
medicamente deprimante ale sistemului nervos central. În acest caz, pacientul nu trebuie să conducă
vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice efectuate cu combinaţia în doză
fixă de paracetamol şi tramadol au fost greaţa, ameţelile şi somnolenţa, observate la peste 10% dintre
pacienţi.
Mai jos, sunt enumerate reacţiile adverse grupate pe categorii de frecvenţă,utilizând următoarea
convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
6
Tulburărimetabolice şi de nutriţie
- Cu frecvenţă necunoscută: hipoglicemie
Tulburări psihice
- Frecvente: confuzie, schimbări ale dispoziţiei (anxietate, nervozitate, euforie), tulburări ale
somnului
- Mai puţin frecvente: depresie, halucinaţii, coşmaruri, amnezie
- Rare: dependenţă medicamentoasă
Supravegherea după punerea pe piaţă
- Foarte rare: abuz de medicamente
Tulburări ale sistemului nervos
- Foarte frecvente: ameţeală, somnolenţă
- Frecvente: cefalee, tremor
- Mai puţin frecvente: contracţii musculare involuntare, parestezii, tinitus
- Rare: ataxie, convulsii, sincopă
Tulburări oculare
- Rare: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
- Mai puţin frecvente: hipertensiune arterială, palpitaţii, tahicardie, aritmii
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- Mai puţin frecvente: dispnee
Tulburări gastro-intestinale
- Foarte frecvente: greaţă
- Frecvente: vărsături, constipaţie, xerostomie, diaree, durere abdominală, dispepsie, flatulenţă
- Mai puţin frecvente: disfagie, melenă
Tulburări hepato-biliare
- Mai puţin frecvente: creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- Frecvente: transpiraţii, prurit
- Mai puţin frecvente: reacţii cutanate (de exemplu erupţie cutanată tranzitorie, urticarie)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
- Mai puţin frecvente: albuminurie, tulburări ale micţiunii (disurie şi retenţie urinară)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- Mai puţin frecvente: frisoane, bufeuri, durere toracică
Tramadol
- Hipotensiune arterială ortostatică, bradicardie, colaps (tramadol).
- În perioada de după punerea pe piaţă a tramadolului s-au obse
rvat, rar, modificări ale efectului
warfarinei, inclusiv creşterea timpului de protrombină.
- Cazuri rare : reacţii alergice cu simptome respiratorii (de exemplu dispnee, bronhospasm,
wheezing, angioedem) şi anafilaxie.
- Cazuri rare: modificări ale apetitului alimentar, slăbiciune motorie şi deprimare respiratorie.
- După administrarea tramadolului pot apărea reacţii adverse psihice, care pot varia în mod
individual din punct de vedere al intensităţii şi caracterului (în funcţie de personalitate şi durata
tratamentului). Acestea includ modificări ale afectivităţii (de obicei euforie, ocazional disforie ),
7
modificări ale activităţii (de obicei supresie, ocazional creştere) şi modificări ale capacităţii
cognitive şi senzoriale (de exemplu tulburări de percepţie ale deciziilor comportamentale).
- A fost raportată agravarea astmului bronşic, fără să poată fi stabilită însă o relaţie cauzală.
- Pot apărea simptome de întrerupere, similar celor din perioada întreruperii opiaceelor, cum sunt:
agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperchinezie, tremor şi simptome gastro-intestinale.
Alte simptome care au fost foarte rar observate, atunci când administrarea de clorhidrat de
tramadol a fost întreruptă brusc, includ: atacuri de panică, anxietate severă, halucinaţii,
parestezie, tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC.
Paracetamol
- Reacţiile adverse la paracetamol sunt rare, dar poate apărea hipersensibilitate, incluzând erupţie
cutanată tranzitorie. Au existat raportări de discrazii sanguine, incluzând trombocitopenie şi
agranulocitoză, dar acestea nu au fost neapărat legate de administrarea de paracetamol.
- Cu frecvenţă necunoscută: hemoliză la pacienţii cu anemie hemolitică severă preexistentă sau cu
deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază.
- Şoc anafilactic şi angioedem au fost raportate cu frecvenţă necunoscută.
- Au existat câteva raportări care sugerează faptul că paracetamolul poate determina
hipoprotrombinemie, în cazul în care este administrat concomitent cu substanţe asemănătoare
warfarinei. În alte studii, timpul de protrombină nu a fost modificat.
- Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii cutanate severe.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Palgotal conţine o combinație în doză fixă de substanţe active. În caz de supradozaj, simptomatologia
poate include semnele şi simptomele de toxicitate ale tramadolului, paracetamolului sau ale ambelor
substanţe active.
Simptomele supradozajului cu tramadol:
De regulă, în intoxicaţia cu tramadol, sunt de așteptat apariţia simptomelor similare celor produse şi în
cazul celorlalte analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ, mai ales, mioză, vărsături,
colaps cardio-vascular, alterări ale stării de conştienţă până la comă, convulsii şi deprimare a funcţiei
respiratorii până la stop respirator.
Simptomele supradozajului cu paracetamol:
Supradozajul prezintă un risc deosebit mai ales la copii. Simptomele supradozajului cu paracetamol
includ, în primele 24 ore, paloare, greaţă, vărsături, anorexie şi durere abdominală. Afectarea hepatică
devine evidentă după 12-48 ore de la ingestie. Pot să apară tulburări ale metabolismului glucidic şi
acidoză metabolică. În intoxicaţiile severe, insuficienţa hepatică poate evolua până la encefalopatie,
comă şi deces. Insuficienţa renală acută cu necroză tubulară acută poate să apară chiar în absenţa unei
afectări hepatice severe. Au fost raportate aritmii cardiace şi pancreatită.
Afectarea hepatică este posibilă la adulţii care au ingerat o doză de paracetamol de 7,5-10 g sau mai
mare de . Se consideră că excesul de metabolit toxic (care, de regulă, este detoxifiat în mod adecvat de
către glutation, atunci când sunt administrate doze uzuale de paracetamol) este legat ireversibil la
nivelul ţesutului hepatic.
Tratament de urgenţă:
- Pacientul trebuie transferat imediat într-o unitate specializată.
- Este necesară menţinerea funcţiilor respiratorie şi circulatorie.
8
- Cât mai curând posibil după producerea supradozajului, înainte de începerea tratamentului,
trebuie recoltată o probă de sânge pentru a determina concentraţiile plasmatice ale
paracetamolului şi tramadolului şi pentru efectuarea testelor hepatice.
- Testele hepatice trebuie efectuate cât mai repede posibil (la instalarea supradozajului) şi
repetate la interval de 24 de ore. De obicei, se observă o creştere a concentrațiilor plasmatice ale
enzimelor hepatice (AST, ALT), care se normalizează după una sau două săptămâni.
- Conţinutul gastric trebuie evacuat prin provocarea emezei (dacă pacientul este conştient) sau
prin lavaj gastric.
- Trebuie luate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale, cum sunt menţinerea permeabilităţii căilor
respiratorii şi a funcţiei cardio-vasculare; trebuie administrată naloxonă pentru a contracara
deprimarea respiratorie; convulsiile pot fi tratate prin administrare de diazepam.
- Eliminarea tramadolului din plasmă prin hemodializă sau hemofiltrare este minimă. Ca urmare,
utilizarea hemodializei sau a hemofiltrării în tratamentul intoxicaţiei acute cu
tramdol/paracetamol nu este indicată.
Administrarea promptă a tratamentului este esenţială pentru abordarea terapeutică a supradozajului cu
paracetamol. În pofida lipsei semnelor precoce evidente, pacienţii trebuie internaţi de urgenţă în spital
pentru acordarea îngrijirilor medicale şi oricărui adult sau adolescent ce a ingerat aproximativ 7,5 g
paracetamol sau mai mult în ultimele 4 ore sau oricărui copil care a ingerat ≥ 150 mg/kg paracetamol
în ultimele 4 ore trebuie să i se efectueze lavaj gastric. Concentraţiile plasmatice de paracetamol
trebuie determinate cu o întârziere de cel mult 4 ore de la producerea supradozajului pentru a se
determina riscul de producere a leziunilor hepatice (prin efectuarea nomogramei supradozajului cu
paracetamol). Poate fi necesară administrarea orală de metionină sau administrarea intravenoasă de
N-acetilcisteină (NAC), care pot avea efecte benefice până la cel puţin 48 ore după producerea
supradozajului. Administrarea intravenoasă a NAC are eficacitate optimă dacă este începută în interval
de 8 ore de la producerea supradozajului. Totuşi, NAC trebuie administrată chiar dacă intervalul de
timp scurs până la începerea tratamentului este mai mare de 8 ore şi trebuie continuată pe întreaga
perioadă de tratament. Tratamentul cu NAC trebuie început imediat atunci când este suspectat un
supradozaj major. Trebuie să fie disponibile mijloace terapeutice de susţinere a funcţiilor vitale.
Indiferent de cantitatea ingerată de paracetamol care a fost raportată, antidotul paracetamolului, NAC,
trebuie administrat pe cale orală sau intravenoasă, cât mai repede, dacă este posibil în primele 8 ore de
la producerea supradozajului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice, tramadol-combinaţii, codul ATC: N02AX52.
Tramadolul este un opioid analgezic care acţionează la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul
este un agonist pur, neselective, al receptorilor opioizi μ, δ şi κ cu afinitate mai mare pentru receptorii
μ. Alte mecanisme ce contribuie la efectul său analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale de
noradrenalină şi creşterea eliberării de serotonină. Tramadolul are efect antitusiv. Spre deosebire de
morfină, un interval larg al dozelor de tramadol nu are efect de deprimare a funcţiei respiratorii. În
mod similar, motilitatea gastro-intestinală nu este modificată. Efectele cardio-vasculare sunt, de
regulă, minore. Potenţa tramadolului este considerată a fi de 1
/10-1/6 din cea a morfinei.
Mecanismul cert al proprietăţilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut şi poate implica
efecte centrale şi periferice.
Combinația tramadol/paracetamol este clasificată ca tratament analgezic de a doua intenţie, conform
scării durerii enunţate de OMS şi trebuie utilizată corespunzătorde către medic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
9
Tramadolul este administrat ca amestec racemic, atât izomerul levogir cât şi cel dextrogir precum şi
metabolitul său M1 fiind detectaţi în sânge. Deşi tramadolul este absorbit rapid după administrare,
absorbţia sa este mai lentă (şi timpul său de înjumătăţire plasmatică este mai mare) comparativ cu cea
a paracetamolului.
După administrarea orală a unui comprimat de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), concentraţiile
plasmatice maxime de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] şi 4,2 μg/ml (paracetamol) sunt
atinse după 1,8 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol] respectiv 0,9 ore (paracetamol). Timpii medii de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare sunt de 5,1/4,7 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol] şi de 2,5 ore
(paracetamol).
În timpul studiilor de farmacocinetică efectuate la voluntari sănătoşi, după administrarea orală de
tramadol/paracetamol în doze unice şi în doze repetate de 37,5 mg/325 mg, nu au fost observate
modificări semnificative clinic ale parametrilor farmacocinetici ai fiecărei substanţe active, comparativ
cu cei rezultaţi în cazul în care substanţele active au fost administrate separat.
Absorbţie
Amestecul racemic de tramadol este absorbit rapid şi aproape complet după administrarea orală.
Biodisponibilitatea absolută medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. După
admnistrarea de doze repetate, biodisponibilitatea este crescută şi atinge aproximativ 90%.
După administrarea combinaţiei tramadol/paracetamol absorbţia orală a paracetamolului este rapidă şi
aproape completă şi are loc în principal la nivelul intestinului subţire. Concentraţiile plasmatice
maxime de paracetamol sunt atinse după 1 oră şi nu sunt modificate de administrarea asociată de
tramadol.
Administrarea orală a combinaţiei tramadol/paracetamol concomitent cu alimente nu are un efect
semnificativ asupra concentraţiilor plasmatice maxime sau asupra gradului de absorbţie atât a
tramadolului cât şi a paracetamolului, astfel încât Palgotalpoate fi administrat indiferent de orarul
meselor.
Distribuţie
Tramadolul are o afinitate tisulară crescută (Vd,β=203 ± 40 l). Este legat de proteinele plasmatice în
proporţie de aproximativ 20%.
Paracetamolul este aparent larg distribuit în majoritatea ţesuturilor, cu excepţia celui adipos. Volumul
său aparent de distribuţie este de aproximativ 0,9 l/kg. O proporţie relativ mică (aproximativ 20%) de
paracetamol este legată de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Tramadolul este metabolizat în proporţie mare, după administrarea orală. Aproximativ 30% din doză
este excretată în urină sub formă nemodificată, în timp ce 60% este excretată sub formă de metaboliţi.
Tramadolul este metabolizat prin O-demetilare (catalizată de către enzima CYP2D6) obţinându-se
metabolitul M1 şi prin N-demetilare (catalizată de către enzima CYP3A) obţinându-se metabolitul
M2. M1 este metabolizat mai departe prin N-demetilare şi prin conjugare cu acidul glucuronic. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al M1 este de 7 ore. Metabolitul M1 are proprietăţi
analgezice şi este mai potent de către precursorul său. Concentraţiile plasmatice ale M1 sunt de câteva
ori mai mici decât cele ale tramadolului şi contribuţia la efectul clinic nu pare să fie modificată prin
administrarea de doze repetate.
Paracetamolul este metabolizat în principal la nivel hepatic prin două căi metabolice principale:
glucuronoconjugare şi sulfatare. Cea de-a doua cale poate fi saturată rapid la doze mai mari decât cele
terapeutice. O mică proporţie (mai puţin de 4%) este metabolizată prin intermediul citocromului P
450, cu obţinerea unei substanţe intermediare active (N-acetil benzo-chinono-imina), care, în condiţiile
utilizării obişnuite, este detoxifiată rapid de către glutationul redus şi excretată în urină după conjugare
10
cu cisteina şi acidul mercapturic. Totuşi, în cazul supradozajului masiv, cantitatea acestui metabolit
este crescută.
Eliminare
Tramadolul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale renală. Timpul de înjumătăţire
plasmatică a paracetamolului este de aproximativ 2 până la 3 ore la adulţi. Este mai mic la copii şi
puţin mai lung la nou-născuţi şi la pacienţii cu ciroză. Paracetamolul este eliminat în principal prin
formarea, dependentă de doză, a derivaţilor glucuronoconjugaţi şi sulfoconjugaţi. Mai puţin de 9% din
cantitatea de paracetamol este eliminată nemodificată în urină. În caz de insuficienţă renală, timpul de
înjumătăţire plasmatică a ambelor substanţe active este crescut.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii preclinice cu aceasta combinație în doză fixă (tramadol şi paracetamol)
pentru a evalua efectele carcinogene şi mutagene sau asupra fertilităţii.
La puii şobolanilor la care s-a administrat oral combinaţia tramadol/paracetamol nu a fost observat
niciun efect teratogen, care ar fi putut fi atribuit medicamentului.
Asocierea tramadol/paracetamol s-a dovedit a fi embriotoxică şi fetotoxică la şobolani, la dozele
toxice materne (50 mg tramadol/434 mg paracetamol per kg), adică de 8,3 ori mai mari decât doza
terapeutică administrată la om. La aceste doze nu a fost observat niciun efect teratogen. Toxicitatea
asupra embrionului şi fetusului s-a evidenţiat ca scădere a greutăţii fetale şi o creştere a numărului de
coaste. Dozele mai mici, ce au avut efecte materno-toxice mai puţin severe (tramadol 10 mg/
paracetamol 87 mg per kg şi tramadol 25 mg/paracetamol 217 mg per kg) nu au avut efecte asupra
embrionului sau fetusului.
Rezultatele testelor standard de mutagenitate nu au evidenţiat vreun risc genotoxic potenţial al
utilizării tramadolului la om.
Rezultatele testelor de carcinogenitate nu au evidenţiat vreun risc potenţial al utilizării tramadolului la
om.
Studiile cu tramadol administrat în doze foarte mari, realizate la animale, au evidenţiat efecte asupra
dezvoltării organelor, osificării şi mortalităţii neonatale, asociate cu maternotoxicitate. Numărul de
naşteri şi dezvoltarea puilor nu au fost influenţate. Tramadolul traversează placenta. După
administrarea orală a dozelor de tramadol de până la 50 mg/kg la şobolanii masculi şi de până la 75
mg/kg la şobolanii femele nu a fost observat niciun efect asupra fertilităţii.
Investigaţiile aprofundate nu au evidenţiat un risc genotoxic relevant al administrării de paracetamol,
utilizat în doze terapeutice (adică non-toxice).
Studiile pe termen lung realizate la şobolani şi şoareci nu au furnizat date despre efecte tumorigene
evidente la utilizarea dozelor non-hepatotoxice de paracetamol.
Până în prezent, studiile realizate la animale şi experienţa terapeutică vastă referitoare la utilizarea la
om nu au furnizat date referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Povidonă K-25
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat (de porumb)
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Hipromeloză
Macrogol 6000
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
11
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul
original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC/PDVC/Al opac de culoare albă, în cutie din carton.
Mărimea ambalajului: 10, 20 sau 30 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7424/2015/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Palgotal 75 mg/650 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de tramadol 75 mg şi paracetamol 650 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare brună uşor gălbuie, prevăzute cu linie mediană pe
ambele părţi, cu dimensiuni de 18 x 9mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Palgotal este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderată până la severă la
adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani.
Utilizarea Palgotal trebuie să fie limitată la pacienţii la care se consideră că tratamentul durerii de
intensitate moderată până la severă necesită administrarea unei asocieri de tramadol şi paracetamol
(vezi pct.5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste)
Utilizarea Palgotal trebuie să fie limitată la pacienţii la care se consideră că durerea moderată până la
severă necesită administrarea unei asocieri de tramadol şi paracetamol.
Dozele trebuie ajustate individual, în funcţie de intensitatea durerii şi de răspunsul pacientului la
tratament. În general trebuie aleasă cea mai mică doză eficace pentru analgezie.
Se recomandă administrarea unei doze iniţiale de un comprimat de Palgotal. La nevoie, se pot
administra doze suplimentare, fără a depăşi 4 comprimate (echivalentul a 300 mg tramadol şi 2600 mg
paracetamol) pe zi.
2
Intervalul de timp dintre administrări nu trebuie să fie mai mic de 6 ore.
În nici un caz, Palgotal nu trebuie administrat mai mult decât este strict necesar (vezi şi pct.4.4). Dacă
utilizarea repetată sau tratamentul pe termen lung cu Palgotal sunt necesare ca rezultat al naturii şi
severităţii bolii, atunci trebuie efectuată monitorizarea atentă şi regulată (cu întreruperea tratamentului,
acolo unde este posibil), pentru a evalua dacă este necesară continuarea tratamentului.
Copii
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Palgotal la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite. Prin
urmare, tratamentul nu este recomandat la această grupă de pacienţi.
Vârstnici
De obicei ajustarea dozelor nu este necesară la pacienţii cu vârsta până în 75 de ani fără manifestări
clinice de insuficienţă hepatică sau renală. La pacienţii vârstnici cu vârsta peste 75 de ani, timpul de
eliminare poate fi prelungit. Prin urmare, dacă este necesar, intervalul dintre două administrări poate fi
prelungit în funcţie de necesităţile pacientului.
Insuficienţă renală/dializă
La pacienţii cu insuficienţă renală eliminarea tramadolului este întârziată. La această grupă de pacienţi,
prelungirea intervalului dintre administrări trebuie evaluatăcu atenţie în funcţie de necesităţile
pacientului.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică eliminarea tramadolului este întârziată. La această grupă de
pacienţi prelungirea intervalului dintre administrări trebuie evaluatăcu atenţie în funcţie de necesităţile
pacientului(vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele trebuie înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Intoxicaţie acută cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice cu acţiune centrală, opioide
sau medicamente psihotrope.
- Utilizarea la pacienţii tratați cu inhibitori ai monoaminooxidazei sau în intervalul de 2 săptămâni
de la întreruperea administrării acestora (vezi pct. 4.5).
- Insuficienţă hepatică severă.
- Epilepsie refractară la tratament (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări:
- La adulţii şi adolescenţii cu vârsta de 12 ani şi peste, nu trebuie depăşită doza maximă de 4
comprimate de Palgotal. Pentru a evita supradozajul accidental, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu
depăşească doza recomandată şi să nu utilizeze în acelaşi timp şi alte medicamente care conţin
paracetamol (inclusiv cele eliberate fără prescripţie medicală) sau medicamente care conţin
clorhidrat de tramadol fără recomandarea unui medic.
- Palgotal nu este recomandat în caz de insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <10
ml/min).
- Palgotal nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Riscul de
producere a supradozajului cu paracetamol este mai mare la pacienţii cu boală hepatică non-
cirotică de etiologie etanolică. În cazurile moderate trebuie evaluată cu atenţie prelungirea
intervalului de timp dintre administrări.
3
- Palgotal nu este recomandat în caz de insuficienţă respiratorie severă.
- Tramadolul nu trebuie utilizat ca medicament de substituţie la pacienţii cu dependenţă la
opioide. Deşi este un agonist opioid, tramadolul nu poate suprima simptomele din cadrul
sindromului de întrerupere a morfinei.
- A fost raportată apariţia convulsiilor la pacienţii trataţi cu tramadol care prezentau predispoziţie
la apariţia acestora sau care utilizau alte medicamente care scad pragul convulsivant, mai ales
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu
acţiune centrală sau anestezice locale. Pacienţii cu epilepsie controlată prin tratament sau
pacienţii predispuşi la apariţia convulsiilor pot fi trataţi cu Palgotal doar în cazurile în care acest
lucru este neapărat necesar. Apariţia convulsiilor a fost raportată la pacienţii care utilizau
tramadol în dozele recomandate. Riscul de apariție a convulsiilor poate fi crescut atunci când
dozele de tramadol depăşesc doza maximă recomandată.
- Utilizarea concomitentă de opioide cu acţiune de tip agonist-antagonist (nalbufină, buprenorfină,
pentazocină) nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Precauţii pentru utilizare:
Fenomenul de toleranţă şi/sau dependenţa fizică sau psihologică pot să apară, chiar şi la doze
terapeutice. Necesitatea clinică a tratamentului analgezic trebuie reevaluată cu regularitate (vezi pct
4.2). La pacienţii cu dependenţă la opioide sau la pacienţii cu antecedente de abuz sau dependenţă de
droguri, tratamentul trebuie administrat numai pe perioade scurte de timp şi sub supraveghere
medicală. Palgotal trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu traumatismne craniene, la pacienţii
predispuşi la tulburări convulsive, tulburări ale tractului biliar, în stare de şoc, în caz de alterare a stării
de conştienţă de cauză necunoscută, la cei cu probleme care afectează centrul respirator sau funcţia
respiratorie sau în caz de tensiune intracraniană crescută.
La unii pacienţi, supradozajul cu paracetamol poate determina toxicitate hepatică.
Pot apărea simptome de sevraj, similare celor care apar la întreruperea opiaceelor chiar şi la dozele
terapeutice şi în cazul tratamentului de scurtă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de sevraj pot fi evitate
prin scăderea progresivă a dozelor pănă la întreruperea tratamentului, în special după administrarea pe
o perioadă lungă de timp. Rareori au fost raportate cazuri de dependenţă şi abuz (vezi pct 4.8).
Într-un studiu, la utilizarea tramadolului în timpul anesteziei generale cu enfluran şi protoxid de azot,
s-a raportat creşterea cazurilor de reapariţie a evenimentelor intraoperatorii. Până la obţinerea de
informaţii suplimentare, trebuie evitată utilizarea tramadolului în timpul anesteziei uşoare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Este contraindicată administrarea concomitentă cu:
- Inhibitori neselectivi ai monoaminooxidazei
Risc de apariţie a sindromului serotoninergic: diaree, tahicardie, transpiraţii, tremor, confuzie şi
chiar comă.
- Inhibitori selectivi ai monoaminooxidazei A
Prin extrapolare de la inhibitorii neselectivi ai monoaminooxidazei.
Risc de apariţie a sindromului serotoninergic: diaree, tahicardie, transpiraţii, tremor, confuzie şi
chiar comă.
- Inhibitori selectivi ai monoaminooxidazei B
Simptome de excitaţie centrală sugestive pentru sindromul serotoninergic: diaree, tahicardie,
transpiraţii, tremor, confuzie şi chiar comă.
În cazul unui tratament recent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inițierea tratamentului cu
tramadol trebuie amânată cu două săptămâni.
4
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu:
- Alcool etilic
Alcoolul etilic potenţează efectul sedativ al analgezicelor opioide.
Efectul asupra vigilenţei poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Trebuie evitat consumul de băuturi sau medicamente ce conţin alcool etilic.
- Carbamazepină şi alţi inductori enzimatici
Risc de scădere a eficacităţii şi de scurtare a duratei acţiunii determinat de scăderea concentraţiei
plasmatice de tramadol.
- Opioide cu acţiune de tip agonist-antagonist (buprenorfină, nalbufină, pentazocină)
Scădere a efectului analgezic prin blocarea competitivă a receptorilor, cu risc de apariţie a
sindromului de întrerupere.
Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare:
Tramadolul poate să inducă convulsii şi să crească potenţialul de a cauza convulsii pentru inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii recaptării serotonin-norepinefrinei (IRSN),
antidepresive triciclice, antipsihotice şi alte medicamente care scad pragul convulsiv (precum
bupropionă, mirtazapină, tetrahidrocanabinol).
Utilizarea concomitentă a tramadolului cu medicamentele serotoninergice precum inhibitorii selectivi
ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii recaptării serotonin-norepinefrinei (IRSN), inhibitorii
MAO (vezi pct 4.3), triptanii, antidepresivele triciclice şi mirtazapina pot cauza toxicitate
serotoninergică. Sindromul serotoninergic este probabil dacă se observă unul dintre urmatoarele
simptome:
- Clonus spontan
- Clonus inductibil sau ocular cu agitaţie sau diaforeză
- Tremor şi hiperreflexie
- Hipertonie şi temperatură corporală > 38°C şi clonus inductibil sau ocular
Întreruperea medicamentelor serotoninergice de obicei duce către o ameliorare rapidă. Tratamentul
depinde de tipul şi severitatea simptomelor.
Alţi derivaţi opioizi (inclusiv medicamente antitusive şi tratamente de substituţie), benzodiazepine şi
barbiturice
- Risc crescut de deprimare respiratorie care poate fi letală în caz de supradozaj.
Alte deprimante ale sistemului nervos central, cum sunt alţi derivaţi de opioide (incluzând
medicamente antitusive şi tratamente de substituţie), barbiturice, benzodiazepine, alte anxiolitice,
hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice, medicamente antihipertensive
cu acţiune centrală, talidomidă şi baclofen.
- Aceste medicamente pot determina creşterea deprimării centrale. Efectul asupra stării de
vigilenţă poate face periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.
În funcţie de necesităţile medicale, în cazul tratamentului concomitent cu asocierea Palgotal şi
anticoagulante de tip warfarinic, trebuie efectuată evaluarea periodică a timpului de protrombină, din
cauza raportărilor de creştere a INR.
Alte medicamente care inhibă izoenzima CYP3A4, cum sunt ketoconazolul şi eritromicina, pot inhiba
metabolizarea tramadolului (N-demetilare) şi, probabil, pe cea a metabolitului activ O-demetilat.
Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
Viteza de absorbţie a paracetamolului poate fi crescută de metoclopramid sau domperidonă şi
absorbţia redusă de colestiramină.
5
Într-un număr limitat de studii, administrarea pre- sau postoperatorie de ondansetron, un antiemetic
antagonist 5-HT3, a determinat creşterea dozei de tramadol necesare la pacienţii cu durere
postoperatorie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece Palgotal conţine o combinaţie în doză fixă de substanţe active care include tramadol, nu
trebuie utilizat în perioada de sarcină.
Date referitoare la paracetamol:
Studiile epidemiologice asupra sarcinii la om nu au arătat efecte nocive determinate de utilizarea
paracetamolului în dozele recomandate.
Date referitoare la tramadol:
Tramadolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii deoarece nu sunt disponibile date suficiente pentru a
evalua siguranţa administrării sale la gravide. Tramadolul administrat înainte de sau în timpul
travaliului nu afectează contractilitatea uterină. La nou-născuţi, acesta poate induce modificări ale
frecvenţei respiratorii, care nu sunt, de obicei, relevante clinic. Tratamentul de lungă durată în timpul
sarcinii poate duce la apariţia simptomelor de întrerupere la nou-născut după naştere, ca o consecinţă a
obişnuinţei.
Alăptarea
Deoarece Palgotal conţine combinaţie în doză fixă de substanţe active care include tramadol, nu
trebuie utilizat în perioada de alăptare.
Date referitoare la paracetamol:
Paracetamolul se excretă în laptele matern, dar nu în cantităţi semnificative din punct de vedere clinic.
Datele disponibile publicate nu contraindică alăptarea la femeile care utilizează medicamente ce conţin
doar paracetamol.
Date referitoare la tramadol:
La om, în laptele matern au fost descoperite cantităţi mici de tramadol şi metaboliţii acestuia. Un sugar
poate ingera aproximativ 0,1% din doza administrată mamei. Tramadolul nu trebuie administrat în
perioada de alăptare.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tramadolul poate cauza somnolenţă sau ameţeli, ce pot fi potenţate de către alcoolul etilic sau alte
medicamente deprimante ale sistemului nervos central. În acest caz, pacientul nu trebuie să conducă
vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice efectuate cu combinaţia în doză
fixă de paracetamol şi tramadol au fost greaţa, ameţelile şi somnolenţa, observate la peste 10% dintre
pacienţi.
Mai jos, sunt enumerate reacţiile adverse grupate pe categorii de frecvenţă,utilizând următoarea
convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
6
Tulburărimetabolice şi de nutriţie
- Cu frecvenţă necunoscută: hipoglicemie
Tulburări psihice
- Frecvente: confuzie, schimbări ale dispoziţiei (anxietate, nervozitate, euforie), tulburări ale
somnului
- Mai puţin frecvente: depresie, halucinaţii, coşmaruri, amnezie
- Rare: dependenţă medicamentoasă
Supravegherea după punerea pe piaţă
- Foarte rare: abuz de medicamente
Tulburări ale sistemului nervos
- Foarte frecvente: ameţeală, somnolenţă
- Frecvente: cefalee, tremor
- Mai puţin frecvente: contracţii musculare involuntare, parestezii, tinitus
- Rare: ataxie, convulsii, sincopă
Tulburări oculare
- Rare: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
- Mai puţin frecvente: hipertensiune arterială, palpitaţii, tahicardie, aritmii
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- Mai puţin frecvente: dispnee
Tulburări gastro-intestinale
- Foarte frecvente: greaţă
- Frecvente: vărsături, constipaţie, xerostomie, diaree, durere abdominală, dispepsie, flatulenţă
- Mai puţin frecvente: disfagie, melenă
Tulburări hepato-biliare
- Mai puţin frecvente: creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- Frecvente: transpiraţii, prurit
- Mai puţin frecvente: reacţii cutanate (de exemplu erupţie cutanată tranzitorie, urticarie)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
- Mai puţin frecvente: albuminurie, tulburări ale micţiunii (disurie şi retenţie urinară)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- Mai puţin frecvente: frisoane, bufeuri, durere toracică
Tramadol
- Hipotensiune arterială ortostatică, bradicardie, colaps (tramadol).
- În perioada de după punerea pe piaţă a tramadolului s-au obse
rvat, rar, modificări ale efectului
warfarinei, inclusiv creşterea timpului de protrombină.
- Cazuri rare : reacţii alergice cu simptome respiratorii (de exemplu dispnee, bronhospasm,
wheezing, angioedem) şi anafilaxie.
- Cazuri rare: modificări ale apetitului alimentar, slăbiciune motorie şi deprimare respiratorie.
- După administrarea tramadolului pot apărea reacţii adverse psihice, care pot varia în mod
individual din punct de vedere al intensităţii şi caracterului (în funcţie de personalitate şi durata
tratamentului). Acestea includ modificări ale afectivităţii (de obicei euforie, ocazional disforie ),
7
modificări ale activităţii (de obicei supresie, ocazional creştere) şi modificări ale capacităţii
cognitive şi senzoriale (de exemplu tulburări de percepţie ale deciziilor comportamentale).
- A fost raportată agravarea astmului bronşic, fără să poată fi stabilită însă o relaţie cauzală.
- Pot apărea simptome de întrerupere, similar celor din perioada întreruperii opiaceelor, cum sunt:
agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperchinezie, tremor şi simptome gastro-intestinale.
Alte simptome care au fost foarte rar observate, atunci când administrarea de clorhidrat de
tramadol a fost întreruptă brusc, includ: atacuri de panică, anxietate severă, halucinaţii,
parestezie, tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC.
Paracetamol
- Reacţiile adverse la paracetamol sunt rare, dar poate apărea hipersensibilitate, incluzând erupţie
cutanată tranzitorie. Au existat raportări de discrazii sanguine, incluzând trombocitopenie şi
agranulocitoză, dar acestea nu au fost neapărat legate de administrarea de paracetamol.
- Cu frecvenţă necunoscută: hemoliză la pacienţii cu anemie hemolitică severă preexistentă sau cu
deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază.
- Şoc anafilactic şi angioedem au fost raportate cu frecvenţă necunoscută.
- Au existat câteva raportări care sugerează faptul că paracetamolul poate determina
hipoprotrombinemie, în cazul în care este administrat concomitent cu substanţe asemănătoare
warfarinei. În alte studii, timpul de protrombină nu a fost modificat.
- Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii cutanate severe.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Palgotal conţine o combinație în doză fixă de substanţe active. În caz de supradozaj, simptomatologia
poate include semnele şi simptomele de toxicitate ale tramadolului, paracetamolului sau ale ambelor
substanţe active.
Simptomele supradozajului cu tramadol:
De regulă, în intoxicaţia cu tramadol, sunt de așteptat apariţia simptomelor similare celor produse şi în
cazul celorlalte analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ, mai ales, mioză, vărsături,
colaps cardio-vascular, alterări ale stării de conştienţă până la comă, convulsii şi deprimare a funcţiei
respiratorii până la stop respirator.
Simptomele supradozajului cu paracetamol:
Supradozajul prezintă un risc deosebit mai ales la copii. Simptomele supradozajului cu paracetamol
includ, în primele 24 ore, paloare, greaţă, vărsături, anorexie şi durere abdominală. Afectarea hepatică
devine evidentă după 12-48 ore de la ingestie. Pot să apară tulburări ale metabolismului glucidic şi
acidoză metabolică. În intoxicaţiile severe, insuficienţa hepatică poate evolua până la encefalopatie,
comă şi deces. Insuficienţa renală acută cu necroză tubulară acută poate să apară chiar în absenţa unei
afectări hepatice severe. Au fost raportate aritmii cardiace şi pancreatită.
Afectarea hepatică este posibilă la adulţii care au ingerat o doză de paracetamol de 7,5-10 g sau mai
mare de . Se consideră că excesul de metabolit toxic (care, de regulă, este detoxifiat în mod adecvat de
către glutation, atunci când sunt administrate doze uzuale de paracetamol) este legat ireversibil la
nivelul ţesutului hepatic.
Tratament de urgenţă:
- Pacientul trebuie transferat imediat într-o unitate specializată.
- Este necesară menţinerea funcţiilor respiratorie şi circulatorie.
8
- Cât mai curând posibil după producerea supradozajului, înainte de începerea tratamentului,
trebuie recoltată o probă de sânge pentru a determina concentraţiile plasmatice ale
paracetamolului şi tramadolului şi pentru efectuarea testelor hepatice.
- Testele hepatice trebuie efectuate cât mai repede posibil (la instalarea supradozajului) şi
repetate la interval de 24 de ore. De obicei, se observă o creştere a concentrațiilor plasmatice ale
enzimelor hepatice (AST, ALT), care se normalizează după una sau două săptămâni.
- Conţinutul gastric trebuie evacuat prin provocarea emezei (dacă pacientul este conştient) sau
prin lavaj gastric.
- Trebuie luate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale, cum sunt menţinerea permeabilităţii căilor
respiratorii şi a funcţiei cardio-vasculare; trebuie administrată naloxonă pentru a contracara
deprimarea respiratorie; convulsiile pot fi tratate prin administrare de diazepam.
- Eliminarea tramadolului din plasmă prin hemodializă sau hemofiltrare este minimă. Ca urmare,
utilizarea hemodializei sau a hemofiltrării în tratamentul intoxicaţiei acute cu
tramdol/paracetamol nu este indicată.
Administrarea promptă a tratamentului este esenţială pentru abordarea terapeutică a supradozajului cu
paracetamol. În pofida lipsei semnelor precoce evidente, pacienţii trebuie internaţi de urgenţă în spital
pentru acordarea îngrijirilor medicale şi oricărui adult sau adolescent ce a ingerat aproximativ 7,5 g
paracetamol sau mai mult în ultimele 4 ore sau oricărui copil care a ingerat ≥ 150 mg/kg paracetamol
în ultimele 4 ore trebuie să i se efectueze lavaj gastric. Concentraţiile plasmatice de paracetamol
trebuie determinate cu o întârziere de cel mult 4 ore de la producerea supradozajului pentru a se
determina riscul de producere a leziunilor hepatice (prin efectuarea nomogramei supradozajului cu
paracetamol). Poate fi necesară administrarea orală de metionină sau administrarea intravenoasă de
N-acetilcisteină (NAC), care pot avea efecte benefice până la cel puţin 48 ore după producerea
supradozajului. Administrarea intravenoasă a NAC are eficacitate optimă dacă este începută în interval
de 8 ore de la producerea supradozajului. Totuşi, NAC trebuie administrată chiar dacă intervalul de
timp scurs până la începerea tratamentului este mai mare de 8 ore şi trebuie continuată pe întreaga
perioadă de tratament. Tratamentul cu NAC trebuie început imediat atunci când este suspectat un
supradozaj major. Trebuie să fie disponibile mijloace terapeutice de susţinere a funcţiilor vitale.
Indiferent de cantitatea ingerată de paracetamol care a fost raportată, antidotul paracetamolului, NAC,
trebuie administrat pe cale orală sau intravenoasă, cât mai repede, dacă este posibil în primele 8 ore de
la producerea supradozajului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice, tramadol-combinaţii, codul ATC: N02AX52.
Tramadolul este un opioid analgezic care acţionează la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul
este un agonist pur, neselective, al receptorilor opioizi μ, δ şi κ cu afinitate mai mare pentru receptorii
μ. Alte mecanisme ce contribuie la efectul său analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale de
noradrenalină şi creşterea eliberării de serotonină. Tramadolul are efect antitusiv. Spre deosebire de
morfină, un interval larg al dozelor de tramadol nu are efect de deprimare a funcţiei respiratorii. În
mod similar, motilitatea gastro-intestinală nu este modificată. Efectele cardio-vasculare sunt, de
regulă, minore. Potenţa tramadolului este considerată a fi de 1
/10-1/6 din cea a morfinei.
Mecanismul cert al proprietăţilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut şi poate implica
efecte centrale şi periferice.
Combinația tramadol/paracetamol este clasificată ca tratament analgezic de a doua intenţie, conform
scării durerii enunţate de OMS şi trebuie utilizată corespunzătorde către medic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
9
Tramadolul este administrat ca amestec racemic, atât izomerul levogir cât şi cel dextrogir precum şi
metabolitul său M1 fiind detectaţi în sânge. Deşi tramadolul este absorbit rapid după administrare,
absorbţia sa este mai lentă (şi timpul său de înjumătăţire plasmatică este mai mare) comparativ cu cea
a paracetamolului.
După administrarea orală a unui comprimat de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), concentraţiile
plasmatice maxime de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] şi 4,2 μg/ml (paracetamol) sunt
atinse după 1,8 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol] respectiv 0,9 ore (paracetamol). Timpii medii de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare sunt de 5,1/4,7 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol] şi de 2,5 ore
(paracetamol).
În timpul studiilor de farmacocinetică efectuate la voluntari sănătoşi, după administrarea orală de
tramadol/paracetamol în doze unice şi în doze repetate de 37,5 mg/325 mg, nu au fost observate
modificări semnificative clinic ale parametrilor farmacocinetici ai fiecărei substanţe active, comparativ
cu cei rezultaţi în cazul în care substanţele active au fost administrate separat.
Absorbţie
Amestecul racemic de tramadol este absorbit rapid şi aproape complet după administrarea orală.
Biodisponibilitatea absolută medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. După
admnistrarea de doze repetate, biodisponibilitatea este crescută şi atinge aproximativ 90%.
După administrarea combinaţiei tramadol/paracetamol absorbţia orală a paracetamolului este rapidă şi
aproape completă şi are loc în principal la nivelul intestinului subţire. Concentraţiile plasmatice
maxime de paracetamol sunt atinse după 1 oră şi nu sunt modificate de administrarea asociată de
tramadol.
Administrarea orală a combinaţiei tramadol/paracetamol concomitent cu alimente nu are un efect
semnificativ asupra concentraţiilor plasmatice maxime sau asupra gradului de absorbţie atât a
tramadolului cât şi a paracetamolului, astfel încât Palgotalpoate fi administrat indiferent de orarul
meselor.
Distribuţie
Tramadolul are o afinitate tisulară crescută (Vd,β=203 ± 40 l). Este legat de proteinele plasmatice în
proporţie de aproximativ 20%.
Paracetamolul este aparent larg distribuit în majoritatea ţesuturilor, cu excepţia celui adipos. Volumul
său aparent de distribuţie este de aproximativ 0,9 l/kg. O proporţie relativ mică (aproximativ 20%) de
paracetamol este legată de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Tramadolul este metabolizat în proporţie mare, după administrarea orală. Aproximativ 30% din doză
este excretată în urină sub formă nemodificată, în timp ce 60% este excretată sub formă de metaboliţi.
Tramadolul este metabolizat prin O-demetilare (catalizată de către enzima CYP2D6) obţinându-se
metabolitul M1 şi prin N-demetilare (catalizată de către enzima CYP3A) obţinându-se metabolitul
M2. M1 este metabolizat mai departe prin N-demetilare şi prin conjugare cu acidul glucuronic. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al M1 este de 7 ore. Metabolitul M1 are proprietăţi
analgezice şi este mai potent de către precursorul său. Concentraţiile plasmatice ale M1 sunt de câteva
ori mai mici decât cele ale tramadolului şi contribuţia la efectul clinic nu pare să fie modificată prin
administrarea de doze repetate.
Paracetamolul este metabolizat în principal la nivel hepatic prin două căi metabolice principale:
glucuronoconjugare şi sulfatare. Cea de-a doua cale poate fi saturată rapid la doze mai mari decât cele
terapeutice. O mică proporţie (mai puţin de 4%) este metabolizată prin intermediul citocromului P
450, cu obţinerea unei substanţe intermediare active (N-acetil benzo-chinono-imina), care, în condiţiile
utilizării obişnuite, este detoxifiată rapid de către glutationul redus şi excretată în urină după conjugare
10
cu cisteina şi acidul mercapturic. Totuşi, în cazul supradozajului masiv, cantitatea acestui metabolit
este crescută.
Eliminare
Tramadolul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale renală. Timpul de înjumătăţire
plasmatică a paracetamolului este de aproximativ 2 până la 3 ore la adulţi. Este mai mic la copii şi
puţin mai lung la nou-născuţi şi la pacienţii cu ciroză. Paracetamolul este eliminat în principal prin
formarea, dependentă de doză, a derivaţilor glucuronoconjugaţi şi sulfoconjugaţi. Mai puţin de 9% din
cantitatea de paracetamol este eliminată nemodificată în urină. În caz de insuficienţă renală, timpul de
înjumătăţire plasmatică a ambelor substanţe active este crescut.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii preclinice cu aceasta combinație în doză fixă (tramadol şi paracetamol)
pentru a evalua efectele carcinogene şi mutagene sau asupra fertilităţii.
La puii şobolanilor la care s-a administrat oral combinaţia tramadol/paracetamol nu a fost observat
niciun efect teratogen, care ar fi putut fi atribuit medicamentului.
Asocierea tramadol/paracetamol s-a dovedit a fi embriotoxică şi fetotoxică la şobolani, la dozele
toxice materne (50 mg tramadol/434 mg paracetamol per kg), adică de 8,3 ori mai mari decât doza
terapeutică administrată la om. La aceste doze nu a fost observat niciun efect teratogen. Toxicitatea
asupra embrionului şi fetusului s-a evidenţiat ca scădere a greutăţii fetale şi o creştere a numărului de
coaste. Dozele mai mici, ce au avut efecte materno-toxice mai puţin severe (tramadol 10 mg/
paracetamol 87 mg per kg şi tramadol 25 mg/paracetamol 217 mg per kg) nu au avut efecte asupra
embrionului sau fetusului.
Rezultatele testelor standard de mutagenitate nu au evidenţiat vreun risc genotoxic potenţial al
utilizării tramadolului la om.
Rezultatele testelor de carcinogenitate nu au evidenţiat vreun risc potenţial al utilizării tramadolului la
om.
Studiile cu tramadol administrat în doze foarte mari, realizate la animale, au evidenţiat efecte asupra
dezvoltării organelor, osificării şi mortalităţii neonatale, asociate cu maternotoxicitate. Numărul de
naşteri şi dezvoltarea puilor nu au fost influenţate. Tramadolul traversează placenta. După
administrarea orală a dozelor de tramadol de până la 50 mg/kg la şobolanii masculi şi de până la 75
mg/kg la şobolanii femele nu a fost observat niciun efect asupra fertilităţii.
Investigaţiile aprofundate nu au evidenţiat un risc genotoxic relevant al administrării de paracetamol,
utilizat în doze terapeutice (adică non-toxice).
Studiile pe termen lung realizate la şobolani şi şoareci nu au furnizat date despre efecte tumorigene
evidente la utilizarea dozelor non-hepatotoxice de paracetamol.
Până în prezent, studiile realizate la animale şi experienţa terapeutică vastă referitoare la utilizarea la
om nu au furnizat date referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Povidonă K-25
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat (de porumb)
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Hipromeloză
Macrogol 6000
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
11
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul
original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC/PDVC/Al opac de culoare albă, în cutie din carton.
Mărimea ambalajului: 10, 20 sau 30 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7424/2015/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
