SASTRAVI 150 mg/37,5 mg/200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sastravi 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate
Sastravi 75 mg/18,75 mg/200 mg comprimate filmate
Sastravi 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate
Sastravi 125 mg/31,25 mg/200 mg comprimate filmate
Sastravi 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate
Sastravi 175 mg/43,75 mg/200 mg comprimate filmate
Sastravi 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 50 mg, carbidopa 12,5 mg (sub form ă de monohidrat) şi
entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 75 mg, carbidopa 18,75 mg (sub form ă de monohidrat) şi
entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 100 mg, carbidopa 25 mg (sub form ă de monohidrat) şi
entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 125 mg, carbidopa 31,25 mg (sub form ă de monohidrat) şi
entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 150 mg, carbidopa 37,5 mg (sub form ă de monohidrat) şi
entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 175 mg, carbidopa 43,75 mg (sub form ă de monohidrat) şi
entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 200 mg, carbidopa 50 mg (sub form ă de monohidrat) şi
entacaponă 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,48 mg (din soia).
Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,54 mg (din soia).
Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,60 mg (din soia).
Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,66 mg (din soia).
Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,72 mg (din soia).
Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,78 mg (din soia).
Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,83 mg (din soia).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Sastravi 50 mg/12,5 mg/200 mg: Comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de
dimensiuni 6,85 x 14,2 mm, marcat cu “50” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.
Sastravi 75 mg/18,75 mg/200 mg: Comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de
dimensiuni 7,04 x 14,7 mm, marcat cu “75” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.
Sastravi 100 mg/25 mg/200 mg: Comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de
dimensiuni 7,23 x 15,3 mm, marcat cu “100” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.
Sastravi 125 mg/31,25 mg/200 mg: Comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de
dimensiuni 7,5 x 15,8 mm, marcat cu “125” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.
Sastravi 150 mg/37,5 mg/200 mg: Comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de
dimensiuni 7,68 x 16,2 mm, marcat cu “150” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.
Sastravi 175 mg/43,75 mg/200 mg: Comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de
dimensiuni 7,92 x 16,6 mm, marcat cu “175” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.
Sastravi 200 mg/50 mg/200 mg: Comprimat filmat de c uloare maro roșiatic, oval, biconvex, de
dimensiuni 8,21 x 17,2 mm, marcat cu “200” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Sastravi este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Parkins on care prezintă fluctuaţii
motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul cu
levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza zilnic ă optimă trebuie determinată printr -o modificarea atentă a dozei de levodopa, la
fiecare pacient. De preferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând unul din cele şapte
dozaje disponibile ale comprimatelor (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25
mg /200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg sau 200
mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacaponă).
Pacienţii trebuie să fie instruiţi să administreze numai un comprimat de Sastravi pentru fiecare
administrare. Pacienţii care utilizează mai puţin de 70- 100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili de
a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai mari de
200 mg este limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacap onă este de 2000 mg, prin
urmare doza maximă este de 10 comprimate pe zi pentru dozele de Sastravi de 50 mg/12,5 mg/200
mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg şi 150 mg/37,5
mg/200 mg. Zece comprimate de Sastravi 150 mg/37,5 mg/200 mg echivalează cu o doză de 375 mg
de carbidopa pe zi. Conform acestei doze zilnice de carbidopa, doza zilnică maximă recomandată de
Sastravi 175 mg/43,75 mg/200 mg este de 8 comprimate pe zi, iar cea de Sastravi 200 mg/50 mg/200
mg este de 7 compr imate pe zi.
De obicei, Sastravi trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor DDC
cu eliberare standard şi cu entacaponă.
Cum se face trecerea pacienţilor de la tratamentul cu medicamente conţinând levodopa/inhibitor
DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă comprimate la tratamentul cu Sastravi
a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa cu eliberare standard, în doze egale
cu dozajele comprimatelor de Sastravi, pot fi trecuţi direct la tra tamentul cu comprimatele de Sastravi
echivalente.
De exemplu, un pacient care utilizează un comprimat de 50 mg/12,5 mg de levodopa/carbidopa
împreună cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de
Sastravi 50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi în locul dozelor uzuale de levodopa/carbidopa şi
entacaponă.
b. În cazul iniţierii tratamentului cu Sastravi la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi
levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Sastravi 50 mg/12,5
mg/200 mg (sau 75 mg/18,75 mg/200 mg sau 100 mg/25 mg/200 mg sau 125 mg/31,25 mg/200 mg
sau 150 mg/37,5 mg/200 mg sau 175 mg/43,75 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg), doza de
Sastravi trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea unui răspuns clinic optim. După
iniţierea tratamentului, doza de Sastravi trebuie ajustată pentru a corespunde, cât mai mult posibil,
dozei zilnice totale de levodopa utilizată în mod curent.
c. În cazul iniţierii tratamentului cu Sastravi la pa cienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi
levodopa/benserazidă într -o formulare cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea de
levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare, şi ca administrarea de Sastravi să
înceapă a doua zi di mineaţă. Doza iniţială de Sastravi trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de
levodopa sau o cantitate cu puţin mai mare (5- 10 %).
Cum se face trecerea pacienţilor care nu sunt trataţi în pre zent cu entacaponă la tratamentul cu
Sastravi
Iniţierea unui trat ament cu Sastravi poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale
tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la
sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin t ratamentul curent cu
levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se recomandă o trecere directă de
la levodopa/inhibitor DDC la Sastravi în cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza
zilnică de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea la
Sastravi, să se introducă tratamentul cu entacaponă ca tratament separat (comprimate de entacaponă) şi
apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este necesar.
Entacapona potenţeaz ă efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate apărea
necesitatea scăderii dozei de levodopa cu 10- 30% în perioada primelor câteva zile, mergând până la
primele câteva săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Sastravi. Doza zilnică de levodopa poate fi
scăzută prin mărirea intervalelor dintre administrări şi/sau prin scăderea cantităţii de levodopa per
doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.
Ajustarea dozelor în cursul tratamentului
În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere
a frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unui ale concentrații de Sastravi, în limita recomandărilor
de dozare.
În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza zilnică totală de Sastravi trebuie
scăzută fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelungirea intervalului de timp dintre doze, fie
prin scăderea dozei de Sastravi la o administrare.
Dacă se utilizează şi alte medicamente care conțin levodopa, concomitent cu comprimatele de
Sastravi, trebuie respectate recomandările privind doza maximă.
Oprirea tratamentului cu Sastravi: În cazul în care tratamentul cu Sastravi (levodopa/ carbidopa/
entacaponă) este întrerupt şi pacientul este trecut la un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără
entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte tratamente anti -parkinsoniene, în special a
levodopa, pentru a obţine un control suficient al simptomelor parkinsoniene.
Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi efica citatea Sastravi nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.
Pacienți vârstnici: Nu este necesară o ajustare a dozelor de Sastravi pentru pacienţii vârstnici.
Pacienți cu insuficienţă hepatică: Este pref erabil ca Sastravi să fie administrat cu precauţie la pacienţii
cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Poate fi necesară o scădere a dozei (vezi pct. 5.2.).
Pentru insuficienţa hepatică severă, vezi pct. 4.3.
Pacienți cu insuficienţă renală: In suficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai
entacaponei. Nu au fost raportate studii efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai
levodopa şi carbidopa la pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu Sast ravi trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei dializaţi (vezi pct. 5.2)
Mod de administrare
Fiecare comprimat trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un
comprimat conţine o doză de tratament, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1
- Insuficienţă hepatică severă.
- Glaucom cu unghi îngus t.
- Feocromocitom.
- Administrarea concomitentă de Sastravi cu inhibitorii neselectivi de monoamin -oxidază
(MAO- A şi MAO -B) (de exemplu fenelzină, tranilcipromină).
- Administrarea concomitentă cu un inhibitor MAO -A selectiv şi un inhibitor MAO -B selec tiv
(vezi pct. 4.5).
- Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză non- traumatică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
- Sastravi nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramidale induse medicame ntos
- Tratamentul cu Sastravi trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiacă
ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, boli renale sau endocrine, cu
antecedente de boală peptică ulceroasă sau de convulsii.
- La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii atriale nodale sau
ventriculare reziduale, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada de
ajustare iniţială a dozei.
- Toţi pacienţii trataţi cu Sastravi tr ebuie monitorizaţi cu atenţie din punctul de vedere al
apariţiei modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi altor comportamente antisociale
severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie să fie trataţi cu precauţie.
- Admin istrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor
dopaminergici, în special antagoniştii receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea
atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor
parkinsoniene.
- Pacienţii cu glaucom cronic cu unghi deschis pot primi tratament cu Sastravi aplicat cu
precauţie, în condițiile în care presiunea intraoculară este controlată, iar pacientul este atent
monitorizat pentru detectarea modificărilor presiunii intraoculare.
- Sastravi poate induce hipotensiune arterială ortostatică . Prin urmare, administrarea Sastravi
trebuie făcută cu atenție la acei pacienţi care utilizează şi alte medicamente ce pot cauza hipotensiune
arte rială ortostatică.
- Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţa şi
episoade de somn cu instalare bruscă la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie manifestată
precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau f olosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).
- În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu diskinezia, au fost
mai des întâlnite la pacienţii cărora li s-a administrat entacaponă şi agonişti de dopamină (precum
bromcriptina), se legilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo
împreună cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte medicamente
antiparkinsoniene în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentulu i cu Sastravi la un pacient
căruia nu i se administrează entacaponă.
- Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost
rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, în cazul oricărei scăderi bruşte a dozei sau
al opririi tratamentului cu levodopa, pacienţii trebuie ţinuţi sub o atentă observaţie, în special aceia
tratați şi cu neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează prin
simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice (de exemplu agitaţie,
confuzie, comă), hipertermie, disfuncţia sistemului nervos vegetativ (tahicardie, labilitatea valorilor
tensiunii arteriale) şi creşterea creatin -fosfokinazei serice. În cazuri individuale, numai unele dintre
aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente. Diagnosticarea precoce este importantă pentru un
bun tratament al SNM. Cu ocazia întreruperii bruşte a medicamentelor antiparkinsonien e, a fost
raportată apariţia unui sindrom asemănător cu si ndromul neuroleptic malign, incluzând rigiditate
musculară, creşterea temperaturii corporale, modificări psihice şi creşterea creatin-fosfokinazei serice.
Nici SNM , nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu tratamentul cu entacaponă în cadrul
s tudiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă a fost întrerupt brusc. De la introducerea
pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de SNM, în special în urma scăderii sau
întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi a lte medicamente dopaminergice concomitente.
Dacă se consideră necesar acest lucru, înlocuirea tratamentului cu Sastravi cu cel cu levodopa şi
inhibitor DDC, fără entacaponă sau alt tratament dopaminergic, trebuie introdusă încet, putând fi
necesară o creşt ere a dozei de levodopa.
- Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu Sastravi poate fi continuat atâta timp cât
pacientului i se poate permite, în continuare, să utilizeze lichide şi medicamente pe cale orală. În cazul
în care tratamentul cu Sastravi trebuie să fie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeaşi doză
zilnică de îndată ce administrarea medicamentelor orale redevine posibilă.
- În perioadele prelungite de tratament cu Sastravi se recomandă evaluarea periodică a funcţiilor
hepatice, hematopoietice, cardiovasculare şi renale.
- La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o
posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul
admin istrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareii persistente sau de lungă
durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui
tratament şi investigaţii diagnostice adecvate.
- Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a se depista evoluţia tulburărilor legate de
controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele lor însoțitoare trebuie să ştie că pot apărea simptome
comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impuls urilor, inclusiv dependenţa patologică de
jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a
cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv la pacienţii trataţi cu agonişti ai
dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv Sastravi. Se recomandă
revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.
- La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într -o perioadă de
timp relat iv scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice.
- Levodopa/carbidopa poate determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru
cetone cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină.
Utilizarea metodelor cu glucoz -oxidază poate furniza rezultate fals -negative privind glucozuria.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antiparkinsoniene: Până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să
contraindice utilizarea concomitentă a medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a Sastravi. În doze
mari, entacapona poate afecta absorbţia carbidopa. Cu toate acestea, nu a fost observată nicio
interacţiune cu carbidopa în condiţiile regimului de tratament recomandat (200 mg de entacaponă de
până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi selegilină a fost investigată în cadrul unor
studii cu doze repetate, la pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu lev odopa/inhibitor DDC şi nu a fost
observată nicio interacţiune. Atunci când este utilizată împreună cu Sastravi, doza zilnică de selegilină
nu trebuie să depăşească 10 mg.
Este necesară o atitudine precaută în cazul în care substanţele de mai jos sunt admi nistrate în mod
concomitent cu tratamentul cu levodopa.
Antihipertensive: În cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul unor pacienţi cărora li se
administrează deja antihipertensive, poate apărea hipotensiunea arterială ortostatică simptomatică.
Poate fi necesară o ajustare a dozei de medicament antihipertensiv.
Antidepresive: Rareori, au fost raportate reacţii incluzând hipertensiune arterială şi diskinezie cu
ocazia utilizării concomitente a antidepresivelor triciclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre
entacaponă şi imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost investigate în cadrul unor
studii cu doză unică, la voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Un
număr semnificativ de pacienţi cu boala Parkinson au fost trataţi cu o asocierea de levodopa, carbidopa
şi entacaponă plus câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO -A, antidepresive triciclice,
inhibitori ai recaptării noradrenalinei precum desipramina, maprotilina şi venlafa xina şi medicamente
care sunt metabolizate de către COMT (de exemplu substanțe cu structură catecolică, paroxetina). Nu
au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută
în cazul utilizării acestor medi camente concomitent cu Sastravi (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Alte substanţe active: Antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu unele antipsihotice şi
antiemetice), fenitoina şi papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care utilizează
aceste medicamente împreună cu Sastravi trebuie să fie observaţi îndeaproape pentru detectarea
scăderii răspunsului terapeutic.
Datorită afinităţii entacaponei faţă de citocromul P450 2C9 în condiţii in vitro (vezi pct. 5.2), Sastravi
are poten ţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această
izoenzimă, precum S -warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de interacţiune, efectuat pe voluntari
sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice al e S-warfarinei, în timp ce ASC pentru
R -warfarină a crescut, în medie, cu 18% [IC
90 11 -26 %]. Valorile INR au crescut, în medie, cu 13 %
[IC
90 6 -19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Sastravi la
pacienţii cărora li se administrează warfarină.
Alte forme de interacţiune: Întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia
Sastravi poate fi diminuat ă la unii pacienţi care au o dietă hiperproteică.
Împreună cu fierul, levodopa şi entacapona pot for ma chelaţi în tractul gastrointestinal. De aceea, se
recomandă administrarea Sastravi şi a preparatelor de fier la un interval de cel puţin 2- 3 ore (vezi pct.
4.8).
Date in -vitro: Entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte
medicamente, incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, nu sunt de aşteptat
fenomene semnificative de îndepărtare din situsul de legare la concentraţiile terapeutice ale
medicamentelor. În mod corespunzător, până în prezent nu au existat indicii ale unor asemenea
interacţiuni.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile
gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, ale
medicamentelor administrate separat (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Asocierea levodopa/carbidopa/entacapona nu trebuie folosit ă în timpul sarcinii decât dacă se apreciază
că beneficiul obţinut pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Levodopa se excretă în laptele uman. Există dovezi conform cărora procesul de alăptare este inhibat în
cursul tratamentului cu levod opa. Carbidopa şi entacapona au fost excretate în lapte la animale, dar nu
se cunoaşte dacă ele sunt excretate în laptele uman. Gradul de siguranţă al administrării levodopa,
carbidopa sau entacaponei la sugari nu este cunoscut. Femeile nu trebuie să alăpt eze în timpul
tratamentului cu Sastravi.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în monoterapie, nu
s -au observat niciun fel de reacţii adverse. Nu s -au efectuat studii de fertilitate la animale cu asocierea
entacaponă /carbidopa /levodopa.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Sastravi poate avea influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Administrate împreună, levodopa, ca rbidopa şi entacapona pot cauza ameţeală şi hipotensiune arterială
ortostatică simptomatică. Prin urmare, trebuie manifestată o atitudine precaută în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
Pacienţii trataţi cu Sastravi şi care prezintă som nolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă
trebuie să fie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a
atenţiei i -ar putea pune, pe ei sau pe alţii, la risc de vătămare corporală gravă sau deces (de exe mplu
folosirea utilajelor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la administrarea de levodopa/carbidopa/entacapon ă sunt
diskineziile, care apar la aproximativ 19% din pacienţi; simptome gastro- intestinale incluzând greaţa şi
diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv 12% din pacienţi; dureri musculare,
musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o
coloraţie roşie- brună, inofensivă a urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienţi. În
cadrul studiilor clinice cu levodopa/carbidopa/entacaponă sau entacaponă combinate cu
levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragiei gastro -
intestinale (mai puţin frecventă) sau angioedemului (rar). În cazul levodopa/carbidopa/entacaponă pot
apărea hepatita gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliza şi sindromul neuroleptic
malign, deşi nu au fost identificate cazuri în datele provenite din studiile clinice.
b. Prezentare tabelară a reacţiilor adverse
Datele privind reacţiile adverse de mai jos, prezentate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din da tele
globalizate a unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu -orb, la 3320 pacienţi (1810 trataţi cu
levodopa/carbidopa/entacaponă sau entacaponă combinate cu levodopa/inhibitor de DDC, iar 1420 la
care s- a administrat placebo combinat cu levodopa/ inhibitor de DDC sau carbegolină combinată cu
levodopa/inhibitor de DDC), precum şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, de la punerea pe
piaţă a entacaponei în cadrul combinaţiei entacaponei cu levodopa/inhibitor de DDC.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţ ă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile, întrucât nu poate fi dedusă o estimare validă din
studiile clinice sau epidemiologice).
Tabelul 1. Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemia
Mai puţin frecvente: Trombocitopenia
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Scădere ponderală*, scăderea apetitului alimentar*
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie, halucinaţii, stare de confuzie*, vise anormale*, anxietate, insomnie
Mai puţin frecvente: Psihoză, a gitaţie*
Cu frecvenţă necunoscută: Comportament suicidar
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Diskinezie*
Frecvente: Parkinsonism agravat (de exemplu bradikinezie)*, tremor, fenomen “on -off”, distonie,
tulburări mentale (de exemplu tulburări de memorie, demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom neuroleptic malign*
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Frecvente: Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul de mio card (de exemplu
angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat
Mai puţin frecvente: Infarct miocardic**
Tulburări vasculare
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente: Hemoragie gastro -intestinală
Tulburări r espiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Diaree*, greaţă*
Frecvente: Constipaţie*, vomă*, dispepsie, durere şi disconfort abdominal*, xerostomie*
Mai puţin frecvente: Colită*, disfagie
Tulbură ri hepatobiliare
Mai puţin frecvente: Rezultate anormale ale testelor hepatice*
Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţie cutanată tranzi torie*, hiperhidroză
Mai puţin frecvente: Colorarea altor segmente în afară de urină (de exemplu piele, unghii , păr,
transpiraţie)*
Rare: Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută: Urticarie*
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*
Frecvente: Spasme musculare, artralgie
Cu frecvenţă necunoscută: Rabdomioliză*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente: Cromaturie*
Frecvente: Infecţii ale tractului uri nar
Mai puţin frecvente: Retenţie urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Dureri în piept, edem e periferic e, căder i accidentale , tulburări ale mersului, astenie,
oboseală
Mai puţin frecvente: Stare generală de rău
*Reacţii adverse care sunt atribuabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente (cu o diferenţă
de frecvenţă de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei decât
numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC. Vez i secţiunea c.
**Ratele incidenţei infarctului miocardic şi altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43% şi,
respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu- orb, în care au fost
înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctua ţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, cărora li s-a
administrat entacaponă.
c . Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţiile adverse care sunt atribuabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul
utilizării entacapone i decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC sunt indicate printr -un
asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de activitatea
dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vărsături) şi apar cel ma i adesea la începutul
tratamentului. Scăderea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii dopaminergice.
Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind direct atribuabile substanţei active entacaponă, acestea
incluzând diareea şi color aţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona poate să provoace şi
decolorarea de exemplu a pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei. Alte reacţii adverse indicate printr-
un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b, sunt marcate fie pe baza apariţ iei lor mai frecvente (cu o
diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%), în datele provenite din studiile clinice, în cazul utilizării
entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC, fie pe baza raportărilor de
siguranţă în cazuri individuale, primite după punerea pe piaţă a entacaponei.
Convulsiile au intervenit rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a
fost stabilită o relaţie de tip cauzal cu prezenţa tratamentului cu levodopa/carbidopa.
Tulburări legate de controlul impulsurilor: Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea
libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar
excesiv sau apetit alimentar compulsiv pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau
alte tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv asocierea levodopa/carbidopa/entacapona
(vezi pct. 4.4).
Combinaţia terapeutică de entacaponă plus levodopa a fost asociată unor cazuri izolate de somnolenţă
excesivă pe perioada zilei şi episoade de somn cu instalare bruscă .
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datele ulterioare punerii pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj în care cele mai mari doze zilnice
raportate de levodopa şi entacaponă au fost de cel puţin 10000 mg şi 40000 mg. În ac este cazuri de
supradozaj, simptomele şi semnele acute au inclus agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie,
tahicardie ventriculară, respiraţie de tip Cheyne- Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi
conjunctivei, precum şi cromaturie. Abordare a terapeutică a supradozajului acut cu Sastravi este
similară cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în
contracararea acţiunii levodopa/carbidopa/entacaponă. Se recomandă spitalizarea şi măsuri generale de
su sţinere, cu lavaj gastric imediat şi doze repetate de cărbune activ, în perioada următoare. Aceasta
poate grăbi eliminarea entacaponei, în special prin scăderea absorbţiei/reabsorbţiei acesteia din tractul
gastrointestinal.
Trebuie urmărită îndeaproape fun cţionarea în parametri normali a sistemelor respirator, circulator şi
renal şi trebuie luate măsurile adecvate de susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea EKG, pentru
urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la posibilele apariţii ale aritmiilor. Dacă este necesar, va fi
administrat un tratament antiaritmic adecvat. Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să fi
luat şi alte substanţe active în plus faţă de levodopa/carbidopa/entacaponă. Valoarea dializei în cadrul
tratării supradozajului nu este cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti -parkinsoniene, dopa şi derivaţi de dopa, codul ATC:
N04BA03.
Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Park inson sunt legate de depleţia de
dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa,
precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât
levodopa este metaboliza tă intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge
la nivelul sistemului nervos central în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de
metabolizare.
Carbidopa şi benserazida reprezintă inhibitori DDC periferi ci, cu rolul de a reduce metabolizarea
periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier.
Reducerea decarboxilării levodopa cu ajutorul coadministrării de inhibitor DDC face posibilă
utilizarea unei doze ma i mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse precum greaţa.
Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol -O -metiltransferaza (COMT)
devine principala cale metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levod opa la 3-O -metildopa
(3 -OMD), un metabolit al levodopa cu potenţial dăunător. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT
reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu
levodopa. Entacapona micşorează rata cle arance-ului levodopa din circulație, conducând la o valoare
crescută a ariei de sub curbă (ASC) în cadrul profilului farmacocinetic al levodopa. În consecinţă,
răspunsul clinic obţinut de fiecare doză de levodopa este unul sporit şi prelungit.
Dovezile pr ivind efectele terapeutice ale levodopa/carbidopa/entacaponă se bazează pe două studii
dublu- orb de fază III, în care 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii motorii la
sfârşitul intervalului de administrare li s-a administrat fie entacaponă, fie placebo, în asociere cu
fiecare doză de levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost
înregistrată de pacienţi în jurnalele de studiu.
În primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie zilnică a perioadei ON cu 1 h 20min (IC 95% 45
min, 1h 56min) faţă de punctul iniţial. Aceasta corespunde unei creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice
reprezentate de perioada ON. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de
perioada OFF a fost de 24% în grupul tra tat cu entacaponă şi de 0% în cel tratat cu placebo. În cel de -
al doilea studiu, proporţia medie zilnică a perioadei ON a crescut cu 4,5% (IC 95% 0,93%, 7,97 %)
faţă de punctul iniţial. Aceasta se traduce printr -o creştere medie a perioadei ON zilnice de 3 5 min. În
mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul
tratat cu entacaponă şi de 5% în cel tratat cu placebo. Deoarece efectele comprimatelor de
levodopa/carbidopa/entacaponă sunt echivalente cu cele ale comprimatelor de entacaponă 200 mg
administrate în mod concomitent cu preparatele de carbidopa/levodopa cu eliberare standard
disponibile pe piaţă, în doze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi utilizate şi pentru descrierea
efectelor levodopa/carbi dopa/entacaponă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale ale substanţelor active
Absorbţie/distribuţie: Există variaţii substanţiale inter - şi intra - individuale în ceea ce priveşte
absorbţia levodopa, carbidopa şi entacaponei. Atât lev odopa cât şi entacapona prezintă un ritm rapid
de absorbţie şi eliminare. Ritmul de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic prin
comparaţie cu levodopa. În cazul administrării separate, fără celelalte două substanţe active,
biodisponibil itatea este de 15 - 33 % pentru levodopa, de 40 - 70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru
entacaponă, după o doză orală de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot
întârzia sau reduce absorbţia levodopa. Alimentaţia nu afectează în mod semnificativ absorbţia
entacaponei. Volumul de distribuţie are valori moderat scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,36 – 1,6
l/kg) cât şi pentru entacaponă (Vdss 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există date
disponibile.
Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai într -o măsură mică, de aproximativ 10 -30% , iar
pentru carbidopa această cifră este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în mod
considerabil pe proteinele plasmatice (aproximativ 98%), în principal pe albumina serică. La
concentraţii terapeutice, entacapona nu dislocuieşte alte substanţe active cu grad semnificativ de legare
(de exemplu warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este dislocuită într -o
măsură semnificativă de nici una din tre aceste substanţe, aflate la concentraţii terapeutice sau mai
mari.
Metabolizare şi eliminare: Levodopa este metabolizată extensiv, cu producerea a diverşi metaboliţi.
Cele mai importante căi de metabolizare sunt decarboxilarea prin dopa decarboxilază (DDC) şi
Ometilarea prin catecol -O -metiltransferază (COMT).
Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de
glucuronaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din totalul excreţiei urinare este repreze ntat de
carbidopa în formă nemodificată.
Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi
prin bilă/fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronidarea entacaponei şi a
metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din cantitatea
plasmatică totală.
Valoarea totală a clearance- ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 – 1,38 l/kg și h,
iar
pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg și h. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
(t
1/2) este de 0,6 – 1,3 ore pentru levodopa, 2 -3 ore pentru carbidopa şi 0,4 – 0,7 ore pentru
entacaponă, în condiţii de administrare separată.
Din cauza valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, nu are loc o acumulare
reală de levodopa sau entacaponă în cazul administrării repetate.
Datele provenite din studiile in vitro la preparate microsomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul
că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC50 ~ 4 μ M). Entacapona a prezentat un nivel scăzut sau
absent al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1,
CYP3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5.
Caracteristici la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: În condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este mai mare ,
iar eliminarea se face mai lent la vârstnici decât la pacienții tineri. Cu toate acestea, în cazul
administrării combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa est e similară la subiecţii vârstnici
şi la cei tineri, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la vârstnici datorită scăderii, odată cu vârsta, a
activităţii DDC şi a clearance- ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC
pentru carbidopa sau entacaponă între pacienţii tineri (45 – 64 de ani) şi cei vârstnici (65 – 75 de ani).
Sex: Biodisponibilitatea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul
studiilor de farmacocinetică asupra levodopa/carbidopa/entacaponă, biodisponibilitatea levodopa a
fost semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi, în principal datorită diferenţei de greutate
corporală, în timp ce, pe de altă parte, nu a fost constatată nicio diferenţă între sexe pentru carbidopa şi
entacaponă.
Insufic ienţa hepatică: Metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată (Child- Pugh clasa A şi B), ceea ce conduce la o creştere a concentraţiei
plasmatice de entacaponă, atât în faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu
au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pe carbidopa şi levodopa la
pacienţi cu insuficienţă hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea asocierii
levodopa/carbidopa/enta capona să se facă cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau
moderată.
Insuficienţa renală: Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au
fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod spec ial pe carbidopa şi levodopa la pacienţi
cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval de dozare mai lung
pentru asocierea levodopa/carbidopa/entacapona la pacienţii dializaţi (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în asociere, nu au
evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind
evaluarea siguranţei, toxicitatea după doz e repetate precum carcinogenitatea. În cadrul studiilor
privind toxicitatea după doze repetate de entacaponă, a fost observată anemia, cel mai probabil
datorată proprietăţilor de chelare a fierului ale entacaponei. Referitor la toxicitatea entacaponei asup ra
funcţiei de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetușilor şi o uşoară întârziere a dezvoltării
osoase la iepurii trataţi cu valori de expunere sistemice aflate în intervalul terapeutic. Atât levodopa
cât şi combinaţiile de carbidopa şi lev odopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Trehaloză dihidrat
Celuloză pulbere
Sulfat de sodiu anhidru
Celuloză micocristalină
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic par țial hidrolizat
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Oxid roşu de fer (E 172)
Lecitină (soia)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din HDPE cu sistem de închidere PP sistem de închidere securizat pentru copii
Mărimile de ambalaj:
10, 30, 100, 130 și 175 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementă rile
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7413/2015/01- 02-03 -04 -05
7414/2015/01- 02-03 -04 -05
7415/2015/01- 02-03 -04 -05
7416/2015/01- 02-03 -04 -05
7417/2015/01- 02-03 -04 -05
7418/2015/01- 02-03 -04 -05
7419/2015/01- 02-03 -04 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sastravi 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate
Sastravi 75 mg/18,75 mg/200 mg comprimate filmate
Sastravi 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate
Sastravi 125 mg/31,25 mg/200 mg comprimate filmate
Sastravi 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate
Sastravi 175 mg/43,75 mg/200 mg comprimate filmate
Sastravi 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 50 mg, carbidopa 12,5 mg (sub form ă de monohidrat) şi
entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 75 mg, carbidopa 18,75 mg (sub form ă de monohidrat) şi
entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 100 mg, carbidopa 25 mg (sub form ă de monohidrat) şi
entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 125 mg, carbidopa 31,25 mg (sub form ă de monohidrat) şi
entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 150 mg, carbidopa 37,5 mg (sub form ă de monohidrat) şi
entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 175 mg, carbidopa 43,75 mg (sub form ă de monohidrat) şi
entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 200 mg, carbidopa 50 mg (sub form ă de monohidrat) şi
entacaponă 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,48 mg (din soia).
Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,54 mg (din soia).
Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,60 mg (din soia).
Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,66 mg (din soia).
Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,72 mg (din soia).
Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,78 mg (din soia).
Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,83 mg (din soia).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Sastravi 50 mg/12,5 mg/200 mg: Comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de
dimensiuni 6,85 x 14,2 mm, marcat cu “50” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.
Sastravi 75 mg/18,75 mg/200 mg: Comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de
dimensiuni 7,04 x 14,7 mm, marcat cu “75” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.
Sastravi 100 mg/25 mg/200 mg: Comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de
dimensiuni 7,23 x 15,3 mm, marcat cu “100” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.
Sastravi 125 mg/31,25 mg/200 mg: Comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de
dimensiuni 7,5 x 15,8 mm, marcat cu “125” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.
Sastravi 150 mg/37,5 mg/200 mg: Comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de
dimensiuni 7,68 x 16,2 mm, marcat cu “150” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.
Sastravi 175 mg/43,75 mg/200 mg: Comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de
dimensiuni 7,92 x 16,6 mm, marcat cu “175” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.
Sastravi 200 mg/50 mg/200 mg: Comprimat filmat de c uloare maro roșiatic, oval, biconvex, de
dimensiuni 8,21 x 17,2 mm, marcat cu “200” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Sastravi este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Parkins on care prezintă fluctuaţii
motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul cu
levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza zilnic ă optimă trebuie determinată printr -o modificarea atentă a dozei de levodopa, la
fiecare pacient. De preferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând unul din cele şapte
dozaje disponibile ale comprimatelor (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25
mg /200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg sau 200
mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacaponă).
Pacienţii trebuie să fie instruiţi să administreze numai un comprimat de Sastravi pentru fiecare
administrare. Pacienţii care utilizează mai puţin de 70- 100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili de
a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai mari de
200 mg este limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacap onă este de 2000 mg, prin
urmare doza maximă este de 10 comprimate pe zi pentru dozele de Sastravi de 50 mg/12,5 mg/200
mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg şi 150 mg/37,5
mg/200 mg. Zece comprimate de Sastravi 150 mg/37,5 mg/200 mg echivalează cu o doză de 375 mg
de carbidopa pe zi. Conform acestei doze zilnice de carbidopa, doza zilnică maximă recomandată de
Sastravi 175 mg/43,75 mg/200 mg este de 8 comprimate pe zi, iar cea de Sastravi 200 mg/50 mg/200
mg este de 7 compr imate pe zi.
De obicei, Sastravi trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor DDC
cu eliberare standard şi cu entacaponă.
Cum se face trecerea pacienţilor de la tratamentul cu medicamente conţinând levodopa/inhibitor
DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă comprimate la tratamentul cu Sastravi
a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa cu eliberare standard, în doze egale
cu dozajele comprimatelor de Sastravi, pot fi trecuţi direct la tra tamentul cu comprimatele de Sastravi
echivalente.
De exemplu, un pacient care utilizează un comprimat de 50 mg/12,5 mg de levodopa/carbidopa
împreună cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de
Sastravi 50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi în locul dozelor uzuale de levodopa/carbidopa şi
entacaponă.
b. În cazul iniţierii tratamentului cu Sastravi la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi
levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Sastravi 50 mg/12,5
mg/200 mg (sau 75 mg/18,75 mg/200 mg sau 100 mg/25 mg/200 mg sau 125 mg/31,25 mg/200 mg
sau 150 mg/37,5 mg/200 mg sau 175 mg/43,75 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg), doza de
Sastravi trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea unui răspuns clinic optim. După
iniţierea tratamentului, doza de Sastravi trebuie ajustată pentru a corespunde, cât mai mult posibil,
dozei zilnice totale de levodopa utilizată în mod curent.
c. În cazul iniţierii tratamentului cu Sastravi la pa cienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi
levodopa/benserazidă într -o formulare cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea de
levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare, şi ca administrarea de Sastravi să
înceapă a doua zi di mineaţă. Doza iniţială de Sastravi trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de
levodopa sau o cantitate cu puţin mai mare (5- 10 %).
Cum se face trecerea pacienţilor care nu sunt trataţi în pre zent cu entacaponă la tratamentul cu
Sastravi
Iniţierea unui trat ament cu Sastravi poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale
tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la
sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin t ratamentul curent cu
levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se recomandă o trecere directă de
la levodopa/inhibitor DDC la Sastravi în cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza
zilnică de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea la
Sastravi, să se introducă tratamentul cu entacaponă ca tratament separat (comprimate de entacaponă) şi
apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este necesar.
Entacapona potenţeaz ă efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate apărea
necesitatea scăderii dozei de levodopa cu 10- 30% în perioada primelor câteva zile, mergând până la
primele câteva săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Sastravi. Doza zilnică de levodopa poate fi
scăzută prin mărirea intervalelor dintre administrări şi/sau prin scăderea cantităţii de levodopa per
doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.
Ajustarea dozelor în cursul tratamentului
În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere
a frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unui ale concentrații de Sastravi, în limita recomandărilor
de dozare.
În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza zilnică totală de Sastravi trebuie
scăzută fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelungirea intervalului de timp dintre doze, fie
prin scăderea dozei de Sastravi la o administrare.
Dacă se utilizează şi alte medicamente care conțin levodopa, concomitent cu comprimatele de
Sastravi, trebuie respectate recomandările privind doza maximă.
Oprirea tratamentului cu Sastravi: În cazul în care tratamentul cu Sastravi (levodopa/ carbidopa/
entacaponă) este întrerupt şi pacientul este trecut la un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără
entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte tratamente anti -parkinsoniene, în special a
levodopa, pentru a obţine un control suficient al simptomelor parkinsoniene.
Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi efica citatea Sastravi nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.
Pacienți vârstnici: Nu este necesară o ajustare a dozelor de Sastravi pentru pacienţii vârstnici.
Pacienți cu insuficienţă hepatică: Este pref erabil ca Sastravi să fie administrat cu precauţie la pacienţii
cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Poate fi necesară o scădere a dozei (vezi pct. 5.2.).
Pentru insuficienţa hepatică severă, vezi pct. 4.3.
Pacienți cu insuficienţă renală: In suficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai
entacaponei. Nu au fost raportate studii efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai
levodopa şi carbidopa la pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu Sast ravi trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei dializaţi (vezi pct. 5.2)
Mod de administrare
Fiecare comprimat trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un
comprimat conţine o doză de tratament, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1
- Insuficienţă hepatică severă.
- Glaucom cu unghi îngus t.
- Feocromocitom.
- Administrarea concomitentă de Sastravi cu inhibitorii neselectivi de monoamin -oxidază
(MAO- A şi MAO -B) (de exemplu fenelzină, tranilcipromină).
- Administrarea concomitentă cu un inhibitor MAO -A selectiv şi un inhibitor MAO -B selec tiv
(vezi pct. 4.5).
- Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză non- traumatică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
- Sastravi nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramidale induse medicame ntos
- Tratamentul cu Sastravi trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiacă
ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, boli renale sau endocrine, cu
antecedente de boală peptică ulceroasă sau de convulsii.
- La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii atriale nodale sau
ventriculare reziduale, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada de
ajustare iniţială a dozei.
- Toţi pacienţii trataţi cu Sastravi tr ebuie monitorizaţi cu atenţie din punctul de vedere al
apariţiei modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi altor comportamente antisociale
severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie să fie trataţi cu precauţie.
- Admin istrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor
dopaminergici, în special antagoniştii receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea
atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor
parkinsoniene.
- Pacienţii cu glaucom cronic cu unghi deschis pot primi tratament cu Sastravi aplicat cu
precauţie, în condițiile în care presiunea intraoculară este controlată, iar pacientul este atent
monitorizat pentru detectarea modificărilor presiunii intraoculare.
- Sastravi poate induce hipotensiune arterială ortostatică . Prin urmare, administrarea Sastravi
trebuie făcută cu atenție la acei pacienţi care utilizează şi alte medicamente ce pot cauza hipotensiune
arte rială ortostatică.
- Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţa şi
episoade de somn cu instalare bruscă la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie manifestată
precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau f olosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).
- În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu diskinezia, au fost
mai des întâlnite la pacienţii cărora li s-a administrat entacaponă şi agonişti de dopamină (precum
bromcriptina), se legilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo
împreună cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte medicamente
antiparkinsoniene în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentulu i cu Sastravi la un pacient
căruia nu i se administrează entacaponă.
- Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost
rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, în cazul oricărei scăderi bruşte a dozei sau
al opririi tratamentului cu levodopa, pacienţii trebuie ţinuţi sub o atentă observaţie, în special aceia
tratați şi cu neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează prin
simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice (de exemplu agitaţie,
confuzie, comă), hipertermie, disfuncţia sistemului nervos vegetativ (tahicardie, labilitatea valorilor
tensiunii arteriale) şi creşterea creatin -fosfokinazei serice. În cazuri individuale, numai unele dintre
aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente. Diagnosticarea precoce este importantă pentru un
bun tratament al SNM. Cu ocazia întreruperii bruşte a medicamentelor antiparkinsonien e, a fost
raportată apariţia unui sindrom asemănător cu si ndromul neuroleptic malign, incluzând rigiditate
musculară, creşterea temperaturii corporale, modificări psihice şi creşterea creatin-fosfokinazei serice.
Nici SNM , nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu tratamentul cu entacaponă în cadrul
s tudiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă a fost întrerupt brusc. De la introducerea
pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de SNM, în special în urma scăderii sau
întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi a lte medicamente dopaminergice concomitente.
Dacă se consideră necesar acest lucru, înlocuirea tratamentului cu Sastravi cu cel cu levodopa şi
inhibitor DDC, fără entacaponă sau alt tratament dopaminergic, trebuie introdusă încet, putând fi
necesară o creşt ere a dozei de levodopa.
- Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu Sastravi poate fi continuat atâta timp cât
pacientului i se poate permite, în continuare, să utilizeze lichide şi medicamente pe cale orală. În cazul
în care tratamentul cu Sastravi trebuie să fie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeaşi doză
zilnică de îndată ce administrarea medicamentelor orale redevine posibilă.
- În perioadele prelungite de tratament cu Sastravi se recomandă evaluarea periodică a funcţiilor
hepatice, hematopoietice, cardiovasculare şi renale.
- La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o
posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul
admin istrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareii persistente sau de lungă
durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui
tratament şi investigaţii diagnostice adecvate.
- Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a se depista evoluţia tulburărilor legate de
controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele lor însoțitoare trebuie să ştie că pot apărea simptome
comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impuls urilor, inclusiv dependenţa patologică de
jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a
cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv la pacienţii trataţi cu agonişti ai
dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv Sastravi. Se recomandă
revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.
- La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într -o perioadă de
timp relat iv scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice.
- Levodopa/carbidopa poate determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru
cetone cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină.
Utilizarea metodelor cu glucoz -oxidază poate furniza rezultate fals -negative privind glucozuria.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antiparkinsoniene: Până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să
contraindice utilizarea concomitentă a medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a Sastravi. În doze
mari, entacapona poate afecta absorbţia carbidopa. Cu toate acestea, nu a fost observată nicio
interacţiune cu carbidopa în condiţiile regimului de tratament recomandat (200 mg de entacaponă de
până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi selegilină a fost investigată în cadrul unor
studii cu doze repetate, la pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu lev odopa/inhibitor DDC şi nu a fost
observată nicio interacţiune. Atunci când este utilizată împreună cu Sastravi, doza zilnică de selegilină
nu trebuie să depăşească 10 mg.
Este necesară o atitudine precaută în cazul în care substanţele de mai jos sunt admi nistrate în mod
concomitent cu tratamentul cu levodopa.
Antihipertensive: În cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul unor pacienţi cărora li se
administrează deja antihipertensive, poate apărea hipotensiunea arterială ortostatică simptomatică.
Poate fi necesară o ajustare a dozei de medicament antihipertensiv.
Antidepresive: Rareori, au fost raportate reacţii incluzând hipertensiune arterială şi diskinezie cu
ocazia utilizării concomitente a antidepresivelor triciclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre
entacaponă şi imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost investigate în cadrul unor
studii cu doză unică, la voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Un
număr semnificativ de pacienţi cu boala Parkinson au fost trataţi cu o asocierea de levodopa, carbidopa
şi entacaponă plus câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO -A, antidepresive triciclice,
inhibitori ai recaptării noradrenalinei precum desipramina, maprotilina şi venlafa xina şi medicamente
care sunt metabolizate de către COMT (de exemplu substanțe cu structură catecolică, paroxetina). Nu
au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută
în cazul utilizării acestor medi camente concomitent cu Sastravi (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Alte substanţe active: Antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu unele antipsihotice şi
antiemetice), fenitoina şi papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care utilizează
aceste medicamente împreună cu Sastravi trebuie să fie observaţi îndeaproape pentru detectarea
scăderii răspunsului terapeutic.
Datorită afinităţii entacaponei faţă de citocromul P450 2C9 în condiţii in vitro (vezi pct. 5.2), Sastravi
are poten ţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această
izoenzimă, precum S -warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de interacţiune, efectuat pe voluntari
sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice al e S-warfarinei, în timp ce ASC pentru
R -warfarină a crescut, în medie, cu 18% [IC
90 11 -26 %]. Valorile INR au crescut, în medie, cu 13 %
[IC
90 6 -19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Sastravi la
pacienţii cărora li se administrează warfarină.
Alte forme de interacţiune: Întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia
Sastravi poate fi diminuat ă la unii pacienţi care au o dietă hiperproteică.
Împreună cu fierul, levodopa şi entacapona pot for ma chelaţi în tractul gastrointestinal. De aceea, se
recomandă administrarea Sastravi şi a preparatelor de fier la un interval de cel puţin 2- 3 ore (vezi pct.
4.8).
Date in -vitro: Entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte
medicamente, incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, nu sunt de aşteptat
fenomene semnificative de îndepărtare din situsul de legare la concentraţiile terapeutice ale
medicamentelor. În mod corespunzător, până în prezent nu au existat indicii ale unor asemenea
interacţiuni.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile
gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, ale
medicamentelor administrate separat (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Asocierea levodopa/carbidopa/entacapona nu trebuie folosit ă în timpul sarcinii decât dacă se apreciază
că beneficiul obţinut pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Levodopa se excretă în laptele uman. Există dovezi conform cărora procesul de alăptare este inhibat în
cursul tratamentului cu levod opa. Carbidopa şi entacapona au fost excretate în lapte la animale, dar nu
se cunoaşte dacă ele sunt excretate în laptele uman. Gradul de siguranţă al administrării levodopa,
carbidopa sau entacaponei la sugari nu este cunoscut. Femeile nu trebuie să alăpt eze în timpul
tratamentului cu Sastravi.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în monoterapie, nu
s -au observat niciun fel de reacţii adverse. Nu s -au efectuat studii de fertilitate la animale cu asocierea
entacaponă /carbidopa /levodopa.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Sastravi poate avea influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Administrate împreună, levodopa, ca rbidopa şi entacapona pot cauza ameţeală şi hipotensiune arterială
ortostatică simptomatică. Prin urmare, trebuie manifestată o atitudine precaută în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
Pacienţii trataţi cu Sastravi şi care prezintă som nolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă
trebuie să fie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a
atenţiei i -ar putea pune, pe ei sau pe alţii, la risc de vătămare corporală gravă sau deces (de exe mplu
folosirea utilajelor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la administrarea de levodopa/carbidopa/entacapon ă sunt
diskineziile, care apar la aproximativ 19% din pacienţi; simptome gastro- intestinale incluzând greaţa şi
diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv 12% din pacienţi; dureri musculare,
musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o
coloraţie roşie- brună, inofensivă a urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienţi. În
cadrul studiilor clinice cu levodopa/carbidopa/entacaponă sau entacaponă combinate cu
levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragiei gastro -
intestinale (mai puţin frecventă) sau angioedemului (rar). În cazul levodopa/carbidopa/entacaponă pot
apărea hepatita gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliza şi sindromul neuroleptic
malign, deşi nu au fost identificate cazuri în datele provenite din studiile clinice.
b. Prezentare tabelară a reacţiilor adverse
Datele privind reacţiile adverse de mai jos, prezentate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din da tele
globalizate a unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu -orb, la 3320 pacienţi (1810 trataţi cu
levodopa/carbidopa/entacaponă sau entacaponă combinate cu levodopa/inhibitor de DDC, iar 1420 la
care s- a administrat placebo combinat cu levodopa/ inhibitor de DDC sau carbegolină combinată cu
levodopa/inhibitor de DDC), precum şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, de la punerea pe
piaţă a entacaponei în cadrul combinaţiei entacaponei cu levodopa/inhibitor de DDC.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţ ă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile, întrucât nu poate fi dedusă o estimare validă din
studiile clinice sau epidemiologice).
Tabelul 1. Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemia
Mai puţin frecvente: Trombocitopenia
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Scădere ponderală*, scăderea apetitului alimentar*
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie, halucinaţii, stare de confuzie*, vise anormale*, anxietate, insomnie
Mai puţin frecvente: Psihoză, a gitaţie*
Cu frecvenţă necunoscută: Comportament suicidar
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Diskinezie*
Frecvente: Parkinsonism agravat (de exemplu bradikinezie)*, tremor, fenomen “on -off”, distonie,
tulburări mentale (de exemplu tulburări de memorie, demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom neuroleptic malign*
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Frecvente: Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul de mio card (de exemplu
angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat
Mai puţin frecvente: Infarct miocardic**
Tulburări vasculare
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente: Hemoragie gastro -intestinală
Tulburări r espiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Diaree*, greaţă*
Frecvente: Constipaţie*, vomă*, dispepsie, durere şi disconfort abdominal*, xerostomie*
Mai puţin frecvente: Colită*, disfagie
Tulbură ri hepatobiliare
Mai puţin frecvente: Rezultate anormale ale testelor hepatice*
Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţie cutanată tranzi torie*, hiperhidroză
Mai puţin frecvente: Colorarea altor segmente în afară de urină (de exemplu piele, unghii , păr,
transpiraţie)*
Rare: Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută: Urticarie*
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*
Frecvente: Spasme musculare, artralgie
Cu frecvenţă necunoscută: Rabdomioliză*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente: Cromaturie*
Frecvente: Infecţii ale tractului uri nar
Mai puţin frecvente: Retenţie urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Dureri în piept, edem e periferic e, căder i accidentale , tulburări ale mersului, astenie,
oboseală
Mai puţin frecvente: Stare generală de rău
*Reacţii adverse care sunt atribuabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente (cu o diferenţă
de frecvenţă de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei decât
numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC. Vez i secţiunea c.
**Ratele incidenţei infarctului miocardic şi altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43% şi,
respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu- orb, în care au fost
înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctua ţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, cărora li s-a
administrat entacaponă.
c . Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţiile adverse care sunt atribuabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul
utilizării entacapone i decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC sunt indicate printr -un
asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de activitatea
dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vărsături) şi apar cel ma i adesea la începutul
tratamentului. Scăderea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii dopaminergice.
Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind direct atribuabile substanţei active entacaponă, acestea
incluzând diareea şi color aţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona poate să provoace şi
decolorarea de exemplu a pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei. Alte reacţii adverse indicate printr-
un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b, sunt marcate fie pe baza apariţ iei lor mai frecvente (cu o
diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%), în datele provenite din studiile clinice, în cazul utilizării
entacaponei decât numai a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC, fie pe baza raportărilor de
siguranţă în cazuri individuale, primite după punerea pe piaţă a entacaponei.
Convulsiile au intervenit rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a
fost stabilită o relaţie de tip cauzal cu prezenţa tratamentului cu levodopa/carbidopa.
Tulburări legate de controlul impulsurilor: Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea
libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar
excesiv sau apetit alimentar compulsiv pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau
alte tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv asocierea levodopa/carbidopa/entacapona
(vezi pct. 4.4).
Combinaţia terapeutică de entacaponă plus levodopa a fost asociată unor cazuri izolate de somnolenţă
excesivă pe perioada zilei şi episoade de somn cu instalare bruscă .
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datele ulterioare punerii pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj în care cele mai mari doze zilnice
raportate de levodopa şi entacaponă au fost de cel puţin 10000 mg şi 40000 mg. În ac este cazuri de
supradozaj, simptomele şi semnele acute au inclus agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie,
tahicardie ventriculară, respiraţie de tip Cheyne- Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi
conjunctivei, precum şi cromaturie. Abordare a terapeutică a supradozajului acut cu Sastravi este
similară cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în
contracararea acţiunii levodopa/carbidopa/entacaponă. Se recomandă spitalizarea şi măsuri generale de
su sţinere, cu lavaj gastric imediat şi doze repetate de cărbune activ, în perioada următoare. Aceasta
poate grăbi eliminarea entacaponei, în special prin scăderea absorbţiei/reabsorbţiei acesteia din tractul
gastrointestinal.
Trebuie urmărită îndeaproape fun cţionarea în parametri normali a sistemelor respirator, circulator şi
renal şi trebuie luate măsurile adecvate de susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea EKG, pentru
urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la posibilele apariţii ale aritmiilor. Dacă este necesar, va fi
administrat un tratament antiaritmic adecvat. Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să fi
luat şi alte substanţe active în plus faţă de levodopa/carbidopa/entacaponă. Valoarea dializei în cadrul
tratării supradozajului nu este cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti -parkinsoniene, dopa şi derivaţi de dopa, codul ATC:
N04BA03.
Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Park inson sunt legate de depleţia de
dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa,
precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât
levodopa este metaboliza tă intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge
la nivelul sistemului nervos central în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de
metabolizare.
Carbidopa şi benserazida reprezintă inhibitori DDC periferi ci, cu rolul de a reduce metabolizarea
periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier.
Reducerea decarboxilării levodopa cu ajutorul coadministrării de inhibitor DDC face posibilă
utilizarea unei doze ma i mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse precum greaţa.
Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol -O -metiltransferaza (COMT)
devine principala cale metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levod opa la 3-O -metildopa
(3 -OMD), un metabolit al levodopa cu potenţial dăunător. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT
reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu
levodopa. Entacapona micşorează rata cle arance-ului levodopa din circulație, conducând la o valoare
crescută a ariei de sub curbă (ASC) în cadrul profilului farmacocinetic al levodopa. În consecinţă,
răspunsul clinic obţinut de fiecare doză de levodopa este unul sporit şi prelungit.
Dovezile pr ivind efectele terapeutice ale levodopa/carbidopa/entacaponă se bazează pe două studii
dublu- orb de fază III, în care 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii motorii la
sfârşitul intervalului de administrare li s-a administrat fie entacaponă, fie placebo, în asociere cu
fiecare doză de levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost
înregistrată de pacienţi în jurnalele de studiu.
În primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie zilnică a perioadei ON cu 1 h 20min (IC 95% 45
min, 1h 56min) faţă de punctul iniţial. Aceasta corespunde unei creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice
reprezentate de perioada ON. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de
perioada OFF a fost de 24% în grupul tra tat cu entacaponă şi de 0% în cel tratat cu placebo. În cel de -
al doilea studiu, proporţia medie zilnică a perioadei ON a crescut cu 4,5% (IC 95% 0,93%, 7,97 %)
faţă de punctul iniţial. Aceasta se traduce printr -o creştere medie a perioadei ON zilnice de 3 5 min. În
mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul
tratat cu entacaponă şi de 5% în cel tratat cu placebo. Deoarece efectele comprimatelor de
levodopa/carbidopa/entacaponă sunt echivalente cu cele ale comprimatelor de entacaponă 200 mg
administrate în mod concomitent cu preparatele de carbidopa/levodopa cu eliberare standard
disponibile pe piaţă, în doze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi utilizate şi pentru descrierea
efectelor levodopa/carbi dopa/entacaponă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale ale substanţelor active
Absorbţie/distribuţie: Există variaţii substanţiale inter - şi intra - individuale în ceea ce priveşte
absorbţia levodopa, carbidopa şi entacaponei. Atât lev odopa cât şi entacapona prezintă un ritm rapid
de absorbţie şi eliminare. Ritmul de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic prin
comparaţie cu levodopa. În cazul administrării separate, fără celelalte două substanţe active,
biodisponibil itatea este de 15 - 33 % pentru levodopa, de 40 - 70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru
entacaponă, după o doză orală de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot
întârzia sau reduce absorbţia levodopa. Alimentaţia nu afectează în mod semnificativ absorbţia
entacaponei. Volumul de distribuţie are valori moderat scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,36 – 1,6
l/kg) cât şi pentru entacaponă (Vdss 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există date
disponibile.
Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai într -o măsură mică, de aproximativ 10 -30% , iar
pentru carbidopa această cifră este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în mod
considerabil pe proteinele plasmatice (aproximativ 98%), în principal pe albumina serică. La
concentraţii terapeutice, entacapona nu dislocuieşte alte substanţe active cu grad semnificativ de legare
(de exemplu warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este dislocuită într -o
măsură semnificativă de nici una din tre aceste substanţe, aflate la concentraţii terapeutice sau mai
mari.
Metabolizare şi eliminare: Levodopa este metabolizată extensiv, cu producerea a diverşi metaboliţi.
Cele mai importante căi de metabolizare sunt decarboxilarea prin dopa decarboxilază (DDC) şi
Ometilarea prin catecol -O -metiltransferază (COMT).
Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de
glucuronaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din totalul excreţiei urinare este repreze ntat de
carbidopa în formă nemodificată.
Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi
prin bilă/fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronidarea entacaponei şi a
metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din cantitatea
plasmatică totală.
Valoarea totală a clearance- ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 – 1,38 l/kg și h,
iar
pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg și h. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
(t
1/2) este de 0,6 – 1,3 ore pentru levodopa, 2 -3 ore pentru carbidopa şi 0,4 – 0,7 ore pentru
entacaponă, în condiţii de administrare separată.
Din cauza valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, nu are loc o acumulare
reală de levodopa sau entacaponă în cazul administrării repetate.
Datele provenite din studiile in vitro la preparate microsomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul
că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC50 ~ 4 μ M). Entacapona a prezentat un nivel scăzut sau
absent al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1,
CYP3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5.
Caracteristici la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: În condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este mai mare ,
iar eliminarea se face mai lent la vârstnici decât la pacienții tineri. Cu toate acestea, în cazul
administrării combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa est e similară la subiecţii vârstnici
şi la cei tineri, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la vârstnici datorită scăderii, odată cu vârsta, a
activităţii DDC şi a clearance- ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC
pentru carbidopa sau entacaponă între pacienţii tineri (45 – 64 de ani) şi cei vârstnici (65 – 75 de ani).
Sex: Biodisponibilitatea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul
studiilor de farmacocinetică asupra levodopa/carbidopa/entacaponă, biodisponibilitatea levodopa a
fost semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi, în principal datorită diferenţei de greutate
corporală, în timp ce, pe de altă parte, nu a fost constatată nicio diferenţă între sexe pentru carbidopa şi
entacaponă.
Insufic ienţa hepatică: Metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată (Child- Pugh clasa A şi B), ceea ce conduce la o creştere a concentraţiei
plasmatice de entacaponă, atât în faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu
au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pe carbidopa şi levodopa la
pacienţi cu insuficienţă hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea asocierii
levodopa/carbidopa/enta capona să se facă cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau
moderată.
Insuficienţa renală: Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au
fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod spec ial pe carbidopa şi levodopa la pacienţi
cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval de dozare mai lung
pentru asocierea levodopa/carbidopa/entacapona la pacienţii dializaţi (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în asociere, nu au
evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind
evaluarea siguranţei, toxicitatea după doz e repetate precum carcinogenitatea. În cadrul studiilor
privind toxicitatea după doze repetate de entacaponă, a fost observată anemia, cel mai probabil
datorată proprietăţilor de chelare a fierului ale entacaponei. Referitor la toxicitatea entacaponei asup ra
funcţiei de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetușilor şi o uşoară întârziere a dezvoltării
osoase la iepurii trataţi cu valori de expunere sistemice aflate în intervalul terapeutic. Atât levodopa
cât şi combinaţiile de carbidopa şi lev odopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Trehaloză dihidrat
Celuloză pulbere
Sulfat de sodiu anhidru
Celuloză micocristalină
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic par țial hidrolizat
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Oxid roşu de fer (E 172)
Lecitină (soia)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din HDPE cu sistem de închidere PP sistem de închidere securizat pentru copii
Mărimile de ambalaj:
10, 30, 100, 130 și 175 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementă rile
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7413/2015/01- 02-03 -04 -05
7414/2015/01- 02-03 -04 -05
7415/2015/01- 02-03 -04 -05
7416/2015/01- 02-03 -04 -05
7417/2015/01- 02-03 -04 -05
7418/2015/01- 02-03 -04 -05
7419/2015/01- 02-03 -04 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
