GEMCITABINA KABI 38 mg/ml
Substanta activa: GEMCITABINUMClasa ATC: L01BC05Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flacon din sticla transparenta cu capacitatea de 6 ml si dop din cauciuc clorobutilic, sigilat cu capsa detasabila din Al de culoare verde, a 200 mg/5,26 ml concentrat pentru sol. perf.
Producator: FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC. - MAREA BRITANIE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemcitabina Kabi 38 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină, echivalent cu
gemcitabin ă 38 mg.
Compoziţia cantitativă a fiecărei forme de prezentare este prezentată în tabelul de mai jos:
Formă de prezentare Concentraţie Cantitate de gemcitabină
(sub formă de clorhidrat)
Volumul soluţiei
200 mg/5,26 ml 38 mg/ml 200 mg 5,26 ml
1000 mg/26,3 ml 38 mg/ml 1000 mg 26,3 ml
2000 mg/52,6 ml 38 mg/ml 2000 mg 52,6 ml
Ex cipien t(ţi) cu efect cunoscut:
Sodiu 3,16 mg/ml până la 3,74 mg/ml (0,14 mmol/ml până la 0,16 mmol/ml).
Propilenglicol 30% v/v (310,8 mg/ml ).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră până la slab galben pai, fără particule vizibile .
pH: 7,0 până la 9,0
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul neoplasmului
vezicii urinare local avansat sau metastazat .
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic local avansat
sau metastazat .
2
Gemcitabina, administrată în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la
pacienţii cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat .
Poate fi luată în considerare administrarea g emcitabinei în monoterapie la pacienţii vârstnici sau la
pacienţii cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina administrată în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu
carcinom ovarian epitelial local avansat sau metastazat , care au prezentant recidivă după un interval
liber de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi pe bază de platină .
Gemcitabina administrată în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul pacientelor cu
neoplasm mamar inoperabil, recurent local sau metasta zat, care a recidivat după chimio terapia
adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul anterior trebuie să fi inclu s o antraciclină, cu excepţia cazului în
care există contraindicaţii din punct de vedere clinic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specializat în utilizarea chimio terapiei
antineoplazice.
Doz ele recomandat e
Neoplasm al vezicii urinare
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m
2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. D oza trebuie administrată în asociere cu cisplatină , în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu
de tratament de 28 zile. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1 după
gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 de zile. Ulterior, întregul ciclu de 4 săptămâni se
rep etă. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient , se pot face reduceri ale dozelor
de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Carcinom pancreatic
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/ m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Administrarea se repetă o dată pe săptămână timp de 7 săptămâni consecutiv e, după care
urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,
repetată timp de 3 săptămâni cons ecutive, din fiecare 4 săptămâni. În funcţie de gradul de toxicitate
prezentat de fiecare pacient , se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul
aceluiaşi ciclu.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Monoterapie
Doza d e gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m
2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care
urmează o săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. În funcţie de gradul de
toxicitate prezentat de fiecare pacient , se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în
cadrul aceluiaşi ciclu.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m
2 suprafaţă corp orală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament ( 21 zile). În funcţie
de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient , se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la
altul sau î n cadrul aceluiaşi ciclu.
Cisplatina a fost utilizată în doze de 75- 100 mg/m
2, o dată la fiecare 3 săptămâni.
3
Neoplasm mamar
Administrare în asociere
Recomandarea privind administrarea gemcitabinei în asociere cu paclitaxel : doza de paclitaxel
(175 mg/m
2) se administrează în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 3 ore în ziua 1, urmată de
gemcitabină (1250 mg/m2) administrată în perfuzie intraveno asă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale
fiecărui ciclu de 21 zile. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient , se pot face
reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. Înaintea iniţierii tratamentului
asociat g emcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de
granulocite de minimum 1500 (x 10
6/l).
Carcinom ovarian
Administrare în asociere
Recomandarea privind administrarea gemcitabinei în asociere cu carboplatin ă: doza de gemcitabină
1000 mg/m
2, se administr ează în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui
ciclu de 21 de zile. Carboplatina este administrată după gemcitabină în ziua 1, utilizând o doză
calculată în funcţie de aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4
mg/ml şi minut. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient , se pot face reduceri ale
dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei d in cauza toxicităţii
Modificarea dozei din cauza toxicităţii non -hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiilor renale şi
hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non -hematologică. În funcţie de gradul de toxicitate
prezentat de fiecare pacient , se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul
aceluiaşi ciclu. În general, în cazul toxicităţii non- hematologice severe (grad 3 sau 4), exceptând
gre aţa /vărsăturil e, tratamentul cu gemcitabină trebuie oprit temporar sau doza trebuie scăzută în
funcţie de de cizia medicului curant. Tratamentul trebuie întrerup t până când, în opinia medicului,
toxicitatea s- a remis.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă
rugăm să vedeţi Rezumatele caracteristicil or produselor respective.
Modificarea dozei din cauza toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, bolnavii trataţi cu gemcitabină
trebuie supravegheaţi hematologic prin determinarea numărului de trombocite şi de granulocite .
Înaintea iniţierii unui ciclu, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500
(x 10
6/l) şi un număr de trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemci tabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu
recomandările din tabelele următoare:
4
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în
cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasmul vezicii urinare, NSCLC şi carcinomul
pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
> 1000 şi > 100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
75000 100
1000- 1500 şi ≥ 100000 100
1000-1500 sau 75000-100000 50
<1000 sau < 75000 Omitere a dozei*
*Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reînceput în ziua 1 a ciclului
următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l ) şi numărul de
trombocite 100000 (x 106/l).
Modificăril e dozei în ciclurile următoare din cauza toxicităţii hematologice, pentru toate indicaţiile
În cazul următoarelor toxicităţi hematologice, doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza
utiliza tă la începerea primului ciclu:
• Număr absolut de granulocite < 500 x 10
6/l pentru mai mult de 5 zile
• Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
• Neutropenie febrilă
• Număr de trombocite < 25000 x 10
6/l
• Întârzierea iniţierii unui ci clu cu mai mult de 1 săptămână , din cauza toxicităţii
Mod de administrare
Gem citabina este bine tolerată în timpul perfuzării şi poate fi administrată ambulator. În general, dacă
a pare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat şi re iniţiată într -un al t vas de sânge. După
administrare, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie.
P entru instrucţiuni suplimentare privind reconstituire a, vezi pct. 6.6.
5
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece
datele din studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la
aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi v ârstnici (>65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu sunt disponibile date care să
indice necesitatea reducerii dozelor la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor
(vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (< 18 ani)
Nu se recomandă utilizarea gemcitabinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită datelor
insuficiente referitoare la siguranţă şi eficacitate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă s au la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S –a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi creşterea frecvenţei de
administrare cresc toxicitatea.
Toxicitate hematologică
Ge mcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându -se prin leucopenie,
trombocitopenie şi anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări,
efectuându- se numărătoarea trombocite lor, leucocite lor şi granulocite lor. Trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară
indusă medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi , de obi cei,
nu determină reducerea dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie in iţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, trebuie luat în considerare riscul de supresie medulară cumulativă
atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică şi renală
Gemcitabina trebuie uti lizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectare a funcţiei
renale , deoarece datele existente din studiile clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări
clare privind dozele indicate la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct . 4.2).
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism
cronic sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale f uncţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
6
Radioterapie efectuată concomitent
Radioterapia efectuată concomitent (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată
toxicitate (vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi
cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
La pacienţi cărora li s- a administrat gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente
chimioterapice au fost raportare cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR), cu
consecinţe potenţial severe. În cazul majorităţii pacienţilor trataţi cu gemcit abină care a prezentat
SEPR, au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială acută şi c rize convulsive, însă pot să apară şi
alte simptome precum cefalee, letargie, confuzie şi orbire. Diagnosticul se confirmă în mod optim prin
investigaţii imagistice prin rezonanţă magnetică (IRM). De obicei, SEPR a fost reversibil, cand s- au
ins tituit măsuri de susţinere corespunzătoare. Dacă SEPR apare în timpul tratamentului, gemcitabina
trebuie întreruptă definitiv şi trebuie instituite măsuri de susţinere, inclusi v controlul tensiunii arteriale
şi tratament anticonvulsivant.
C ardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită în cazul pacienţilor care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, d in cauza riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la adm inistrarea gemcitabinei.
Sindromul de permeabilitate capilară
Sindromul de permeabilitate capilară a fost raportat la pacienţii care urmează tratament cu gemcitabină
în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.8). Afecţi unea se poate,
de obicei, trata, dacă este identificată timpuriu şi gestionată corespunzător, însă au fost raportate și
cazuri letale. Afecţiunea presupune o hiperpermeabilitate capilară sistemică, cu extravazarea lichidului
şi a proteinelor din spaţiul intravascular în interstiţiu. Caracteristicile clinice includ edem generalizat,
creştere în greutate, hipoalbuminemie, hipotensiune arterială severă, insuficienţă renală acută şi edem
pulmonar. Dacă, în timpul tratamentului cu gemcitabină, apare sindromul de permeabilitate capilară,
trebuie întreruptă administrarea acesteia şi trebuie instituite măsuri de susţinere. Sindromul de
permeabilitate capilară poate să apară în cicluri ulterioare şi, în literatura de specialitate, a fost asociat
cu sindromul de detre să respiratorie a adultului.
Pulmonar
A u fost raportate efecte pulmonare în relaţie cu tratamentul cu gemcitabină , uneori severe (cum sunt
edem pulmonar, pneumonită interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA ). În
cazul în care ap ar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu
gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.
Renal
Sindrom hemolitic -uremic
La pacienţii trataţi cu gemcitabină a u fost raportate rareori (date colectate după punerea pe piaţă)
s emne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic -uremic (SHU) (vezi pct. 4.8). SHU este o
afecţiune care poate pune în pericol viaţa pacienţilor. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la
primele semne de apariţie a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale
valorilor hemoglobinei însoţite de trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de
bilirubină, creatinină, uree sau lactat dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie
reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile cu privire la toxicitate a asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoareci i masculi (v ezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
7
procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioconservarea sperm ei anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a
i nfertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Gemcitabina Kabi 38 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 3,16 mg/ml până
3,74 mg/ml (0,1 4 mmol/ml până la 0,16 mmol/ml). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce
urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Gemcitabina Kabi conţine propilenglicol, care poate determina simptome asemănătoare alcoolului
etilic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2) .
Radioterapie
Terapia concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată cu
această terapie multimodală este dependentă de mulţi factori diferiţi , incluzând doza de gemcitabină,
frecvenţa de a dministrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de plani ficare a radioterapiei,
ţesutul ţintă şi volumul ţint ă. Studii le non -clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina are activitate
radiosen sibilizantă . Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m
2 a fost
administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutive la pacienţi
cu neoplasm pulmonar , altul decât cel cu celule mici, s -au observat e fecte toxice semnificative sub
formă de mucozite severe , cu potenţial letal , în special esofagită şi pneumonită, mai ales la pacienţii la
care s-au administrat doze mari de radioterapie ( volum median total de 4795 cm
3). Studiile ulterioare
au indicat că es te posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă
cu efecte toxice predictibile , cum este de exemplu studiul de fază II realizat în neoplasmul pulmonar
altul decât cel cu celule mici, în care s-a efectuat radioterapie toracică în doze de 66 Gy în asociere cu
administrarea de gemcitabină (600 mg/m
2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori ) timp de 6
săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul terapeutic optim pentru administrarea sigură a gemcitabinei
în asociere cu radiot erapia în toate tipurile de tumori.
Terapie secvenţială (administrare la interval > 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a
toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere,
cu excepţia u nor cazuri de reactivare a efectelor adverse ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul
cu gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână
după iradiere.
Leziuni de tip post -iradiere au fost rapor tate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonită ) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Nu sunt recomandate v accinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate, din cauza
riscului de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide. Studiile la animale au
e videnţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în
studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul
sarcinii , cu excepţia cazurilor în ca re este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână
gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi
acest lucru se întâmplă.
8
Alăptare a
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitate a
În studiile cu privire la toxicitate a asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoar ecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioconservarea spermei anterior începerii tratamentului, d in cauza posibilităţii de apariţie a
i nfertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, s -a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în
special în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau
să folosească utilaje până când se poate stabili că ei nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă
însoţită sau nu de vărsături, creşter e a valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice
( AST/ALT ) şi a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi
hematuria raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi
(cea mai mare incidenţă s-a observat la pacienţii cu neoplasm pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de
natură alergică apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza perfuziei şi intervalul dintre
doze (vezi pct. 4.4). Reacţii le adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de trombocite,
l eucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date obţinute din studii le clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/ 10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe datele obţinute din studiile clinice. În
cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente
• Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4
= 6%).
Supresia medular ă este de obicei uşoară până la
moderată şi afectează în special numărul de granulocite
(vezi pct. 4.2)
• Trombocitopenie
• Anemie
Frecvente
• Neutropenie febrilă
Foarte rare
• Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
• Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente
9
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
• Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
• Cefalee
• Insomni e
• Somnolenţă
Mai puţin frecvente
• Accident vascular cerebral
Foarte rare
• Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
(vezi pct. 4.4)
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente
• Aritmii, predominant de natură supraventriculară
• Insuficienţă cardiacă
Rare
• Infarct miocardic
Tulburări vasculare Rare
• Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă
• Hipotensiune arterială
Foarte rare
• Sindrom de permeabilitate capilară (vezi pct. 4.4)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Foarte frecvente
• Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară
tratament
Frecvente
• Tuse
• Rinită
Mai puţin frecvente
• Pneumonită interstiţială (vezi pct. 4.4)
• Bronhos pasm – de obicei uşor şi tranzitor iu, dar
poate necesita tratament parenteral
Rare
• Edem pulmonar
• Sindromul de detresă respiratorie a adultului (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
• Vărsături
• Greaţă
Frecvente
• Diaree
• Stomatit ă şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale
• Constipaţie
Foarte rare
• Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente
• Creştere a valorilor serice ale concentraţiilor
transaminazelor hepatice (AST şi ALT) şi a
10
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
fosfatazei alcaline
Frecvente
• Creşter e a bilirubine miei
Mai puţin frecvente
• Hepatotoxicitate gravă, inclusiv insuficienţă
hepatică şi deces
Rare
• Creştere a valorilor gam a-glutamil transfera zei
(GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
• Erupţii cutanate tranzitori i de natură alergică
asociate frecvent cu prurit
• Alopeci e
Frecvente
• Prurit
• Transpiraţii
Rare
• Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi
erupţii cutanate buloase
• Ulceraţii
• Formare a de vezicule şi leziuni cutanate
• Descuamare
Foarte rare
• Necroliză ep idermică toxică
• Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente
• Dorsalgii
• Mialgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente
• Hematuri e
• Proteinurie uşoară
Mai puţin frecvente
• Insuficienţă renală (v ezi pct. 4.4)
• Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente
• Simptome pseudo- gripale - cele mai frecvente
simptome sunt : febră, cefalee, frisoane, mialgie,
astenie şi anorexie. Au fost raportate, de
asemenea, t usea, rinita, starea generală de rău,
transpiraţii le şi tulburările de somn.
• Edeme/edeme periferice- inclusiv edemul facial.
Edemele sunt de obicei reversibile după
întreruperea tratamentului.
Frecvente
• Febră
• Astenie
11
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
• Frisoane
Rare
• Reacţii la nivelul locului de injectare – în
principal uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de
procedurile utilizate
Rare
• Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).
• Reactivare leziunilor post-iradiere
Administrarea în asociere în tratam entul neoplasmului mamar
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
g emcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse
nu este asociată cu o creşt ere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi
neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.
Fatigabilitatea , care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după pri mul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
paclitaxel
(N=259)
Braţul de tratament cu
gemcitabină
plus paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinic
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Clinic
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
Administrarea în asociere în neoplasmul vezicii urinare
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu MVAC
(metotrexat, vinblastină,
doxorubicină şi cisplatină)
(N=196)
Braţul de tratament gemcitabină
plus cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinic
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Clinic
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
12
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Administrarea în asociere în carcinomul ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
carboplatină
(N=174)
Braţul de tratament cu
gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinic
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Clinic
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără
neutropenie
0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
Neuropatia senzitivă a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
Raportarea reacţiilor ad verse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m
2
administrate în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au
prezentat toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. În cazul în care se suspectează supradozajul,
pacientul trebuie monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar,
se instituie tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
13
Activitatea c itotoxică în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale
murine şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază, astf el că aceasta este citotoxică în
principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular) şi, în
anumite circumstanţe, blochează progresia celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro ,
citotoxicitate a gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
Activitatea antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mar e a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale
care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanism e de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinază la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi
trifosfat (dFdCTP ). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN,
prin dublă acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid– reductaza,
enzima unică responsabilă pentru cata lizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid–trifosfaţii (dCTP),
destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor
dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră î n competiţie cu
dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare ).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă un nucleozid suplimentar. În urma aceste i adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, se pare că
gemcitabina induce procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Date clinice
Neoplasmul vezicii urinare
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule
tranziţionale loca l avansat sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe
de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină
(MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8 , respectiv 14,8 luni, p=0,547), al
timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%,
respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al
toxicităţii mai bun decât MVAC.
Carcinom pancreatic
Într-un studiu randomizat de fază III c are a inclus 126 pacienţi cu carcinom pancreatic avansat local
sau metastazat , gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic
mai mare în comparaţie cu 5- fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni
( valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
4,4 la 5,7 luni ( valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei
tr ataţi cu 5 -fluorouracil.
14
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III , care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, local avansat
sau metastazat , gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns
semnificativ statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0 %, respectiv 12,0%,
p<0,0001). A fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la
3,7 la 5,6 luni ( valoarea logaritm ică p<0,0012) şi o prelungire s emnificativă statistic a supravieţuirii
mediane de la 7,6 la 9,1 luni ( valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu cisplatină.
Într -un alt studiu randomizat de fa ză III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6 %, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014 ) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatin ă comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s -a demonstrat că tolerabili tatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într -un studiu randomizat de fază III , care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial local
avansat care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină au
fost randomizaţi pe ntru a utiliza tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină (Cb).
S -a observat o prelungire s emnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni
( valoarea logaritmi că p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb.
Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul
de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparat iv cu 17,3 luni
(Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
Neoplasm mamar
Într -un studiu randomizat de fază III , care a inclus 529 pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil, local
avansat sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în
asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni ( valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/pac litaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea
generală a fost de 18,6 luni , respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii
trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu pacli taxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 femei şi
cei 232 bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45% au
avut neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% au fost diagnosticaţi cu carcinom
pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi
2592 mg/m
2 c ar e au fost administrate în perfuzie în decurs de 0,4 până la 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μ g/ml. Concentraţiile plasmatice a le compusului de bază după o doză de
1000 mg/m
2 şi 30 m inute sunt mai mari de 5 μ g/ml timp de aproximativ 30 de minute după finalizarea
perfuziei şi mai mari de 0,4 μ g/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul c entral a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea inter -individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul
periferic a fost de 47,4 l/m
2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex. Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire plasmatică: acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex.
Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei e ste practic completă într-un
15
interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul
administrării repetate, o dată pe săptămână .
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin –dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di –şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti
metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi–
2’,2’ –difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Excreţie
Clearance- ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi
vârstă (variabilitatea inter -individuală a fost de 52,2%). La femei , clearance-ul este cu aproximativ
25% mai mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru
bărbaţi pare să scadă cu vârsta. Pentru doz a recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m
2, administrată
sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance -ului mai mici la femei şi bărbaţi nu
necesită scăderi ale dozei de gemcitabină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată .
Clearance- ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m
2.
În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină
administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se e limină în
materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:
doze le între 35 -350 mg/m
2 / 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4- 5 μg/ml. La
concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μ g/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care
sugerează că formarea sa în aceste celule este saturab ilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3- 15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de
30 de minute de 1000 mg gemcitabină /m2): 28 - 52 μg/ml.
Concentraţiile plasmatice minime după administrarea săptămânală : 0,07-1,12 μg/ml, fără acumulare
aparentă. Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2) .
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m
2 (între 1 şi 4 l/oră şi m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina , farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
16
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi
câini , principalul efect observat a fost sup resia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare
şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într -un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitab ina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi, care a fost reversibilă după întrerupere a tratamentului. Nu s–a observat niciun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere , de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltăr ii embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a
dezvoltării peri- şi post -natale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Propilenglicol
Macrogol 400
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului)
Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH -ul ui)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
A cest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Ambalajul original:
2 ani
Perioada de valabilitate după dilua re (soluţie perfuzabilă):
A fost demonstrată stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului în utilizare după diluarea în soluţie
de clorură de sodiu 0,9% m/v, la o concentraţie de 0,1 mg/ml până la 5 mg/ml, pentru 7 zile la
2°C -8°C sau la 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în
mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2°C -8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut
loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se păstra la frigider sau congela.
P entru condiţiile de păstrare a medicamentului după diluare , vezi pct. 6.3.
17
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Gemcitabina Kabi 200 mg/5,26 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă:
Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 6 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutil ic şi
sigilat cu capsă detaşabilă din alumiu de culoare verde. Fiecare flacon poate fi învelit î ntr-o folie din
plastic.
Fiecare flacon cu 200 mg conţine 5,26 ml concentrat. Fiecare ambalaj conţine 1 flacon.
Gemcitabina Kabi 1000 mg/26,3 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă:
Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 30 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic şi
sigilat cu capsă detaşabilă din alumiu de culoare albastr ă. Fiecare flacon poate fi î nvelit într -o folie din
plastic.
Fiecare flacon cu 1000 mg conţine 26,3 ml concentrat. Fiecare ambalaj conţine 1 flacon.
Gemcitabina Kabi 2000 mg/52,6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă:
Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 100 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic
şi si gilat cu capsă detaşabilă din alumiu de culoare galbenă. Fiecare flacon poate fi învelit într -o folie
din plastic.
Fiecare flacon cu 2000 mg conţine 52,6 ml concentrat. Fiecare ambalaj conţine 1 flacon.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
Trebuie respectate condiţiile uzuale de siguranţă pentru medicamentele citostatice atunci când se
prepară şi se îndepărtează soluţiile in jectabile de citostatice. Femeile gravide nu trebuie să manipuleze
medicamentul. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într -un recipient de siguranţă şi trebuie
purtate halate de protecţie şi mănuşi. Dacă nu există recipient de siguranţă, echipam entul de protecţie
va fi suplimentat cu o mască şi ochelari de protecţie.
Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate ap ărea o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat cu
apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este vărsată pe piele,
trebuie clătită cu apă din abundenţă.
Instrucţiuni pentru diluare
Solventul aprobat pen tru diluarea Gemcitabina Kabi 38 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
este clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă (f ără conservanţi).
Cantitatea totală de gemcitabină concentrat pentru soluţie perfuzabilă, necesară pentru un singur
pacient, trebuie diluată, înainte de utilizare, în cel puţin 500 ml de soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml, pentru a obţine concentraţii semnificative clinic.
Pe baza dozei recomandate (1000 mg/m
2 şi 1250 mg/m2) şi a suprafeţei corporale (între 1,0 m2 şi 2,0
m2), se obţine o concentraţie cuprinsă în intervalul 2 mg/ml până la 5 mg/ml, după cum este detaliat în
tabelul de mai jos.
Se prezintă, de asemenea, pentru referinţă, osmolalitatea şi intervalul de pH ale soluţiei injectabile
diluate .
18
Suprafaţa
corporală (m2)
(A)
Doza
recomandată
(mg/m2)
(B)
Doza
totală
calculată
(mg)
(AxB)
Volumul de
medicament
calculat
(ml)
[(AxB)/38]
Volumul
diluat*
(ml)
(C)
Concentraţia
finală
(mg/ml)
(AxB)/(C)
Osmolalitatea
(mOsm/kg)
pH
1,0 1000 1000 26,3 500 2,0 520-620
6,0-
9,0
1,0 1250 1250 32,9 500 2,5 600-700
1,2 1250 1500 39,5 500 3,0 680-780
1,4 1250 1750 46,1 500 3,5 760-860
1,5 1000 1500 39,5 500 3,0 680-780
1,6 1250 2000 52,6 500 4,0 830-930
1,8 1250 2250 59,2 500 4,5 930-1030
2,0 1000 2000 52,6 500 4,0 830-930
2,0 1250 2500 65,8 500 5,0 1020-1120
* Se poate dilua suplimentar cu acelaşi solvent
Următoarele instrucţiuni pentru diluare trebuie urmate cu stricteţe, pentru a evita apariţia reacţiilor
adverse.
1. Se utilizează tehnici aseptice pentru prepararea gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă
intravenoasă.
2. Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării par enterale trebuie inspectate
vizual pentru observarea particulelor şi a modificărilor de culoare. Dacă se observă particule, nu
se administrează.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon
Hampshire, GU350NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7404/ 2015/01 -02 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNO IRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - F ebruarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemcitabina Kabi 38 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină, echivalent cu
gemcitabin ă 38 mg.
Compoziţia cantitativă a fiecărei forme de prezentare este prezentată în tabelul de mai jos:
Formă de prezentare Concentraţie Cantitate de gemcitabină
(sub formă de clorhidrat)
Volumul soluţiei
200 mg/5,26 ml 38 mg/ml 200 mg 5,26 ml
1000 mg/26,3 ml 38 mg/ml 1000 mg 26,3 ml
2000 mg/52,6 ml 38 mg/ml 2000 mg 52,6 ml
Ex cipien t(ţi) cu efect cunoscut:
Sodiu 3,16 mg/ml până la 3,74 mg/ml (0,14 mmol/ml până la 0,16 mmol/ml).
Propilenglicol 30% v/v (310,8 mg/ml ).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră până la slab galben pai, fără particule vizibile .
pH: 7,0 până la 9,0
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul neoplasmului
vezicii urinare local avansat sau metastazat .
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic local avansat
sau metastazat .
2
Gemcitabina, administrată în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la
pacienţii cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat .
Poate fi luată în considerare administrarea g emcitabinei în monoterapie la pacienţii vârstnici sau la
pacienţii cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina administrată în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu
carcinom ovarian epitelial local avansat sau metastazat , care au prezentant recidivă după un interval
liber de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi pe bază de platină .
Gemcitabina administrată în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul pacientelor cu
neoplasm mamar inoperabil, recurent local sau metasta zat, care a recidivat după chimio terapia
adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul anterior trebuie să fi inclu s o antraciclină, cu excepţia cazului în
care există contraindicaţii din punct de vedere clinic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specializat în utilizarea chimio terapiei
antineoplazice.
Doz ele recomandat e
Neoplasm al vezicii urinare
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m
2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. D oza trebuie administrată în asociere cu cisplatină , în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu
de tratament de 28 zile. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1 după
gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 de zile. Ulterior, întregul ciclu de 4 săptămâni se
rep etă. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient , se pot face reduceri ale dozelor
de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Carcinom pancreatic
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/ m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Administrarea se repetă o dată pe săptămână timp de 7 săptămâni consecutiv e, după care
urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,
repetată timp de 3 săptămâni cons ecutive, din fiecare 4 săptămâni. În funcţie de gradul de toxicitate
prezentat de fiecare pacient , se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul
aceluiaşi ciclu.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Monoterapie
Doza d e gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m
2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care
urmează o săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. În funcţie de gradul de
toxicitate prezentat de fiecare pacient , se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în
cadrul aceluiaşi ciclu.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m
2 suprafaţă corp orală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament ( 21 zile). În funcţie
de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient , se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la
altul sau î n cadrul aceluiaşi ciclu.
Cisplatina a fost utilizată în doze de 75- 100 mg/m
2, o dată la fiecare 3 săptămâni.
3
Neoplasm mamar
Administrare în asociere
Recomandarea privind administrarea gemcitabinei în asociere cu paclitaxel : doza de paclitaxel
(175 mg/m
2) se administrează în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 3 ore în ziua 1, urmată de
gemcitabină (1250 mg/m2) administrată în perfuzie intraveno asă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale
fiecărui ciclu de 21 zile. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient , se pot face
reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. Înaintea iniţierii tratamentului
asociat g emcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de
granulocite de minimum 1500 (x 10
6/l).
Carcinom ovarian
Administrare în asociere
Recomandarea privind administrarea gemcitabinei în asociere cu carboplatin ă: doza de gemcitabină
1000 mg/m
2, se administr ează în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui
ciclu de 21 de zile. Carboplatina este administrată după gemcitabină în ziua 1, utilizând o doză
calculată în funcţie de aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4
mg/ml şi minut. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient , se pot face reduceri ale
dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei d in cauza toxicităţii
Modificarea dozei din cauza toxicităţii non -hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiilor renale şi
hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non -hematologică. În funcţie de gradul de toxicitate
prezentat de fiecare pacient , se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul
aceluiaşi ciclu. În general, în cazul toxicităţii non- hematologice severe (grad 3 sau 4), exceptând
gre aţa /vărsăturil e, tratamentul cu gemcitabină trebuie oprit temporar sau doza trebuie scăzută în
funcţie de de cizia medicului curant. Tratamentul trebuie întrerup t până când, în opinia medicului,
toxicitatea s- a remis.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă
rugăm să vedeţi Rezumatele caracteristicil or produselor respective.
Modificarea dozei din cauza toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, bolnavii trataţi cu gemcitabină
trebuie supravegheaţi hematologic prin determinarea numărului de trombocite şi de granulocite .
Înaintea iniţierii unui ciclu, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500
(x 10
6/l) şi un număr de trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemci tabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu
recomandările din tabelele următoare:
4
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în
cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasmul vezicii urinare, NSCLC şi carcinomul
pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
> 1000 şi > 100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
75000 100
1000- 1500 şi ≥ 100000 100
1000-1500 sau 75000-100000 50
<1000 sau < 75000 Omitere a dozei*
*Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reînceput în ziua 1 a ciclului
următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l ) şi numărul de
trombocite 100000 (x 106/l).
Modificăril e dozei în ciclurile următoare din cauza toxicităţii hematologice, pentru toate indicaţiile
În cazul următoarelor toxicităţi hematologice, doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza
utiliza tă la începerea primului ciclu:
• Număr absolut de granulocite < 500 x 10
6/l pentru mai mult de 5 zile
• Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
• Neutropenie febrilă
• Număr de trombocite < 25000 x 10
6/l
• Întârzierea iniţierii unui ci clu cu mai mult de 1 săptămână , din cauza toxicităţii
Mod de administrare
Gem citabina este bine tolerată în timpul perfuzării şi poate fi administrată ambulator. În general, dacă
a pare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat şi re iniţiată într -un al t vas de sânge. După
administrare, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie.
P entru instrucţiuni suplimentare privind reconstituire a, vezi pct. 6.6.
5
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece
datele din studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la
aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi v ârstnici (>65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu sunt disponibile date care să
indice necesitatea reducerii dozelor la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor
(vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (< 18 ani)
Nu se recomandă utilizarea gemcitabinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită datelor
insuficiente referitoare la siguranţă şi eficacitate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă s au la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S –a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi creşterea frecvenţei de
administrare cresc toxicitatea.
Toxicitate hematologică
Ge mcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându -se prin leucopenie,
trombocitopenie şi anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări,
efectuându- se numărătoarea trombocite lor, leucocite lor şi granulocite lor. Trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară
indusă medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi , de obi cei,
nu determină reducerea dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie in iţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, trebuie luat în considerare riscul de supresie medulară cumulativă
atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică şi renală
Gemcitabina trebuie uti lizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectare a funcţiei
renale , deoarece datele existente din studiile clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări
clare privind dozele indicate la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct . 4.2).
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism
cronic sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale f uncţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
6
Radioterapie efectuată concomitent
Radioterapia efectuată concomitent (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată
toxicitate (vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi
cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
La pacienţi cărora li s- a administrat gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente
chimioterapice au fost raportare cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR), cu
consecinţe potenţial severe. În cazul majorităţii pacienţilor trataţi cu gemcit abină care a prezentat
SEPR, au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială acută şi c rize convulsive, însă pot să apară şi
alte simptome precum cefalee, letargie, confuzie şi orbire. Diagnosticul se confirmă în mod optim prin
investigaţii imagistice prin rezonanţă magnetică (IRM). De obicei, SEPR a fost reversibil, cand s- au
ins tituit măsuri de susţinere corespunzătoare. Dacă SEPR apare în timpul tratamentului, gemcitabina
trebuie întreruptă definitiv şi trebuie instituite măsuri de susţinere, inclusi v controlul tensiunii arteriale
şi tratament anticonvulsivant.
C ardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită în cazul pacienţilor care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, d in cauza riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la adm inistrarea gemcitabinei.
Sindromul de permeabilitate capilară
Sindromul de permeabilitate capilară a fost raportat la pacienţii care urmează tratament cu gemcitabină
în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.8). Afecţi unea se poate,
de obicei, trata, dacă este identificată timpuriu şi gestionată corespunzător, însă au fost raportate și
cazuri letale. Afecţiunea presupune o hiperpermeabilitate capilară sistemică, cu extravazarea lichidului
şi a proteinelor din spaţiul intravascular în interstiţiu. Caracteristicile clinice includ edem generalizat,
creştere în greutate, hipoalbuminemie, hipotensiune arterială severă, insuficienţă renală acută şi edem
pulmonar. Dacă, în timpul tratamentului cu gemcitabină, apare sindromul de permeabilitate capilară,
trebuie întreruptă administrarea acesteia şi trebuie instituite măsuri de susţinere. Sindromul de
permeabilitate capilară poate să apară în cicluri ulterioare şi, în literatura de specialitate, a fost asociat
cu sindromul de detre să respiratorie a adultului.
Pulmonar
A u fost raportate efecte pulmonare în relaţie cu tratamentul cu gemcitabină , uneori severe (cum sunt
edem pulmonar, pneumonită interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA ). În
cazul în care ap ar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu
gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.
Renal
Sindrom hemolitic -uremic
La pacienţii trataţi cu gemcitabină a u fost raportate rareori (date colectate după punerea pe piaţă)
s emne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic -uremic (SHU) (vezi pct. 4.8). SHU este o
afecţiune care poate pune în pericol viaţa pacienţilor. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la
primele semne de apariţie a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale
valorilor hemoglobinei însoţite de trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de
bilirubină, creatinină, uree sau lactat dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie
reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile cu privire la toxicitate a asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoareci i masculi (v ezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
7
procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioconservarea sperm ei anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a
i nfertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Gemcitabina Kabi 38 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 3,16 mg/ml până
3,74 mg/ml (0,1 4 mmol/ml până la 0,16 mmol/ml). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce
urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Gemcitabina Kabi conţine propilenglicol, care poate determina simptome asemănătoare alcoolului
etilic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2) .
Radioterapie
Terapia concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată cu
această terapie multimodală este dependentă de mulţi factori diferiţi , incluzând doza de gemcitabină,
frecvenţa de a dministrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de plani ficare a radioterapiei,
ţesutul ţintă şi volumul ţint ă. Studii le non -clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina are activitate
radiosen sibilizantă . Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m
2 a fost
administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutive la pacienţi
cu neoplasm pulmonar , altul decât cel cu celule mici, s -au observat e fecte toxice semnificative sub
formă de mucozite severe , cu potenţial letal , în special esofagită şi pneumonită, mai ales la pacienţii la
care s-au administrat doze mari de radioterapie ( volum median total de 4795 cm
3). Studiile ulterioare
au indicat că es te posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă
cu efecte toxice predictibile , cum este de exemplu studiul de fază II realizat în neoplasmul pulmonar
altul decât cel cu celule mici, în care s-a efectuat radioterapie toracică în doze de 66 Gy în asociere cu
administrarea de gemcitabină (600 mg/m
2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori ) timp de 6
săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul terapeutic optim pentru administrarea sigură a gemcitabinei
în asociere cu radiot erapia în toate tipurile de tumori.
Terapie secvenţială (administrare la interval > 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a
toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere,
cu excepţia u nor cazuri de reactivare a efectelor adverse ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul
cu gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână
după iradiere.
Leziuni de tip post -iradiere au fost rapor tate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonită ) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Nu sunt recomandate v accinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate, din cauza
riscului de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide. Studiile la animale au
e videnţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în
studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul
sarcinii , cu excepţia cazurilor în ca re este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână
gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi
acest lucru se întâmplă.
8
Alăptare a
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitate a
În studiile cu privire la toxicitate a asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoar ecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioconservarea spermei anterior începerii tratamentului, d in cauza posibilităţii de apariţie a
i nfertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, s -a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în
special în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau
să folosească utilaje până când se poate stabili că ei nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă
însoţită sau nu de vărsături, creşter e a valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice
( AST/ALT ) şi a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi
hematuria raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi
(cea mai mare incidenţă s-a observat la pacienţii cu neoplasm pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de
natură alergică apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza perfuziei şi intervalul dintre
doze (vezi pct. 4.4). Reacţii le adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de trombocite,
l eucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date obţinute din studii le clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/ 10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe datele obţinute din studiile clinice. În
cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente
• Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4
= 6%).
Supresia medular ă este de obicei uşoară până la
moderată şi afectează în special numărul de granulocite
(vezi pct. 4.2)
• Trombocitopenie
• Anemie
Frecvente
• Neutropenie febrilă
Foarte rare
• Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
• Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente
9
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
• Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
• Cefalee
• Insomni e
• Somnolenţă
Mai puţin frecvente
• Accident vascular cerebral
Foarte rare
• Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
(vezi pct. 4.4)
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente
• Aritmii, predominant de natură supraventriculară
• Insuficienţă cardiacă
Rare
• Infarct miocardic
Tulburări vasculare Rare
• Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă
• Hipotensiune arterială
Foarte rare
• Sindrom de permeabilitate capilară (vezi pct. 4.4)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Foarte frecvente
• Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară
tratament
Frecvente
• Tuse
• Rinită
Mai puţin frecvente
• Pneumonită interstiţială (vezi pct. 4.4)
• Bronhos pasm – de obicei uşor şi tranzitor iu, dar
poate necesita tratament parenteral
Rare
• Edem pulmonar
• Sindromul de detresă respiratorie a adultului (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
• Vărsături
• Greaţă
Frecvente
• Diaree
• Stomatit ă şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale
• Constipaţie
Foarte rare
• Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente
• Creştere a valorilor serice ale concentraţiilor
transaminazelor hepatice (AST şi ALT) şi a
10
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
fosfatazei alcaline
Frecvente
• Creşter e a bilirubine miei
Mai puţin frecvente
• Hepatotoxicitate gravă, inclusiv insuficienţă
hepatică şi deces
Rare
• Creştere a valorilor gam a-glutamil transfera zei
(GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
• Erupţii cutanate tranzitori i de natură alergică
asociate frecvent cu prurit
• Alopeci e
Frecvente
• Prurit
• Transpiraţii
Rare
• Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi
erupţii cutanate buloase
• Ulceraţii
• Formare a de vezicule şi leziuni cutanate
• Descuamare
Foarte rare
• Necroliză ep idermică toxică
• Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente
• Dorsalgii
• Mialgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente
• Hematuri e
• Proteinurie uşoară
Mai puţin frecvente
• Insuficienţă renală (v ezi pct. 4.4)
• Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente
• Simptome pseudo- gripale - cele mai frecvente
simptome sunt : febră, cefalee, frisoane, mialgie,
astenie şi anorexie. Au fost raportate, de
asemenea, t usea, rinita, starea generală de rău,
transpiraţii le şi tulburările de somn.
• Edeme/edeme periferice- inclusiv edemul facial.
Edemele sunt de obicei reversibile după
întreruperea tratamentului.
Frecvente
• Febră
• Astenie
11
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
• Frisoane
Rare
• Reacţii la nivelul locului de injectare – în
principal uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de
procedurile utilizate
Rare
• Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).
• Reactivare leziunilor post-iradiere
Administrarea în asociere în tratam entul neoplasmului mamar
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
g emcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse
nu este asociată cu o creşt ere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi
neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.
Fatigabilitatea , care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după pri mul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
paclitaxel
(N=259)
Braţul de tratament cu
gemcitabină
plus paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinic
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Clinic
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
Administrarea în asociere în neoplasmul vezicii urinare
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu MVAC
(metotrexat, vinblastină,
doxorubicină şi cisplatină)
(N=196)
Braţul de tratament gemcitabină
plus cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinic
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Clinic
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
12
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Administrarea în asociere în carcinomul ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
carboplatină
(N=174)
Braţul de tratament cu
gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinic
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Clinic
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără
neutropenie
0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
Neuropatia senzitivă a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
Raportarea reacţiilor ad verse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m
2
administrate în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au
prezentat toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. În cazul în care se suspectează supradozajul,
pacientul trebuie monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar,
se instituie tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
13
Activitatea c itotoxică în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale
murine şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază, astf el că aceasta este citotoxică în
principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular) şi, în
anumite circumstanţe, blochează progresia celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro ,
citotoxicitate a gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
Activitatea antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mar e a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale
care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanism e de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinază la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi
trifosfat (dFdCTP ). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN,
prin dublă acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid– reductaza,
enzima unică responsabilă pentru cata lizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid–trifosfaţii (dCTP),
destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor
dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră î n competiţie cu
dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare ).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă un nucleozid suplimentar. În urma aceste i adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, se pare că
gemcitabina induce procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Date clinice
Neoplasmul vezicii urinare
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule
tranziţionale loca l avansat sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe
de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină
(MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8 , respectiv 14,8 luni, p=0,547), al
timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%,
respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al
toxicităţii mai bun decât MVAC.
Carcinom pancreatic
Într-un studiu randomizat de fază III c are a inclus 126 pacienţi cu carcinom pancreatic avansat local
sau metastazat , gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic
mai mare în comparaţie cu 5- fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni
( valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
4,4 la 5,7 luni ( valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei
tr ataţi cu 5 -fluorouracil.
14
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III , care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, local avansat
sau metastazat , gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns
semnificativ statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0 %, respectiv 12,0%,
p<0,0001). A fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la
3,7 la 5,6 luni ( valoarea logaritm ică p<0,0012) şi o prelungire s emnificativă statistic a supravieţuirii
mediane de la 7,6 la 9,1 luni ( valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu cisplatină.
Într -un alt studiu randomizat de fa ză III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6 %, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014 ) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatin ă comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s -a demonstrat că tolerabili tatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într -un studiu randomizat de fază III , care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial local
avansat care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină au
fost randomizaţi pe ntru a utiliza tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină (Cb).
S -a observat o prelungire s emnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni
( valoarea logaritmi că p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb.
Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul
de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparat iv cu 17,3 luni
(Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
Neoplasm mamar
Într -un studiu randomizat de fază III , care a inclus 529 pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil, local
avansat sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în
asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni ( valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/pac litaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea
generală a fost de 18,6 luni , respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii
trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu pacli taxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 femei şi
cei 232 bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45% au
avut neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% au fost diagnosticaţi cu carcinom
pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi
2592 mg/m
2 c ar e au fost administrate în perfuzie în decurs de 0,4 până la 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μ g/ml. Concentraţiile plasmatice a le compusului de bază după o doză de
1000 mg/m
2 şi 30 m inute sunt mai mari de 5 μ g/ml timp de aproximativ 30 de minute după finalizarea
perfuziei şi mai mari de 0,4 μ g/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul c entral a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea inter -individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul
periferic a fost de 47,4 l/m
2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex. Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire plasmatică: acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex.
Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei e ste practic completă într-un
15
interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul
administrării repetate, o dată pe săptămână .
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin –dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di –şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti
metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi–
2’,2’ –difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Excreţie
Clearance- ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi
vârstă (variabilitatea inter -individuală a fost de 52,2%). La femei , clearance-ul este cu aproximativ
25% mai mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru
bărbaţi pare să scadă cu vârsta. Pentru doz a recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m
2, administrată
sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance -ului mai mici la femei şi bărbaţi nu
necesită scăderi ale dozei de gemcitabină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată .
Clearance- ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m
2.
În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină
administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se e limină în
materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:
doze le între 35 -350 mg/m
2 / 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4- 5 μg/ml. La
concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μ g/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care
sugerează că formarea sa în aceste celule este saturab ilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3- 15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de
30 de minute de 1000 mg gemcitabină /m2): 28 - 52 μg/ml.
Concentraţiile plasmatice minime după administrarea săptămânală : 0,07-1,12 μg/ml, fără acumulare
aparentă. Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2) .
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m
2 (între 1 şi 4 l/oră şi m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina , farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
16
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi
câini , principalul efect observat a fost sup resia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare
şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într -un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitab ina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi, care a fost reversibilă după întrerupere a tratamentului. Nu s–a observat niciun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere , de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltăr ii embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a
dezvoltării peri- şi post -natale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Propilenglicol
Macrogol 400
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului)
Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH -ul ui)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
A cest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Ambalajul original:
2 ani
Perioada de valabilitate după dilua re (soluţie perfuzabilă):
A fost demonstrată stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului în utilizare după diluarea în soluţie
de clorură de sodiu 0,9% m/v, la o concentraţie de 0,1 mg/ml până la 5 mg/ml, pentru 7 zile la
2°C -8°C sau la 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în
mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2°C -8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut
loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se păstra la frigider sau congela.
P entru condiţiile de păstrare a medicamentului după diluare , vezi pct. 6.3.
17
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Gemcitabina Kabi 200 mg/5,26 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă:
Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 6 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutil ic şi
sigilat cu capsă detaşabilă din alumiu de culoare verde. Fiecare flacon poate fi învelit î ntr-o folie din
plastic.
Fiecare flacon cu 200 mg conţine 5,26 ml concentrat. Fiecare ambalaj conţine 1 flacon.
Gemcitabina Kabi 1000 mg/26,3 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă:
Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 30 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic şi
sigilat cu capsă detaşabilă din alumiu de culoare albastr ă. Fiecare flacon poate fi î nvelit într -o folie din
plastic.
Fiecare flacon cu 1000 mg conţine 26,3 ml concentrat. Fiecare ambalaj conţine 1 flacon.
Gemcitabina Kabi 2000 mg/52,6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă:
Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 100 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic
şi si gilat cu capsă detaşabilă din alumiu de culoare galbenă. Fiecare flacon poate fi învelit într -o folie
din plastic.
Fiecare flacon cu 2000 mg conţine 52,6 ml concentrat. Fiecare ambalaj conţine 1 flacon.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
Trebuie respectate condiţiile uzuale de siguranţă pentru medicamentele citostatice atunci când se
prepară şi se îndepărtează soluţiile in jectabile de citostatice. Femeile gravide nu trebuie să manipuleze
medicamentul. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într -un recipient de siguranţă şi trebuie
purtate halate de protecţie şi mănuşi. Dacă nu există recipient de siguranţă, echipam entul de protecţie
va fi suplimentat cu o mască şi ochelari de protecţie.
Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate ap ărea o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat cu
apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este vărsată pe piele,
trebuie clătită cu apă din abundenţă.
Instrucţiuni pentru diluare
Solventul aprobat pen tru diluarea Gemcitabina Kabi 38 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
este clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă (f ără conservanţi).
Cantitatea totală de gemcitabină concentrat pentru soluţie perfuzabilă, necesară pentru un singur
pacient, trebuie diluată, înainte de utilizare, în cel puţin 500 ml de soluţie injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml, pentru a obţine concentraţii semnificative clinic.
Pe baza dozei recomandate (1000 mg/m
2 şi 1250 mg/m2) şi a suprafeţei corporale (între 1,0 m2 şi 2,0
m2), se obţine o concentraţie cuprinsă în intervalul 2 mg/ml până la 5 mg/ml, după cum este detaliat în
tabelul de mai jos.
Se prezintă, de asemenea, pentru referinţă, osmolalitatea şi intervalul de pH ale soluţiei injectabile
diluate .
18
Suprafaţa
corporală (m2)
(A)
Doza
recomandată
(mg/m2)
(B)
Doza
totală
calculată
(mg)
(AxB)
Volumul de
medicament
calculat
(ml)
[(AxB)/38]
Volumul
diluat*
(ml)
(C)
Concentraţia
finală
(mg/ml)
(AxB)/(C)
Osmolalitatea
(mOsm/kg)
pH
1,0 1000 1000 26,3 500 2,0 520-620
6,0-
9,0
1,0 1250 1250 32,9 500 2,5 600-700
1,2 1250 1500 39,5 500 3,0 680-780
1,4 1250 1750 46,1 500 3,5 760-860
1,5 1000 1500 39,5 500 3,0 680-780
1,6 1250 2000 52,6 500 4,0 830-930
1,8 1250 2250 59,2 500 4,5 930-1030
2,0 1000 2000 52,6 500 4,0 830-930
2,0 1250 2500 65,8 500 5,0 1020-1120
* Se poate dilua suplimentar cu acelaşi solvent
Următoarele instrucţiuni pentru diluare trebuie urmate cu stricteţe, pentru a evita apariţia reacţiilor
adverse.
1. Se utilizează tehnici aseptice pentru prepararea gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă
intravenoasă.
2. Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării par enterale trebuie inspectate
vizual pentru observarea particulelor şi a modificărilor de culoare. Dacă se observă particule, nu
se administrează.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon
Hampshire, GU350NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7404/ 2015/01 -02 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNO IRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - F ebruarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
