COPAXONE 20 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Copaxone 20 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru soluţie injectabilă conţine acetat de glatiramer* 20 mg echivalent cu glatiramer bază 18
mg.
* Greutatea moleculară medie a acetatului de glatiramer este cuprinsă între 5000-9000 daltoni.
Datorită complexității compoziției, niciun polipeptid specific din secvența de aminoacizi nu poate fi
definit în totalitate, deși compoziția finală a acetatului de glatiramer nu este complet aleatoare.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţie limpede, fără particule vizibile.
Soluția injectabilă are un pH de 5,5 – 7,0 și o osmolaritate de aproximativ 265 mOsmol/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Copaxone este indicat pentru tratamentul episoadelor de recădere la pacienții cu scleroză multiplă
(SM) (vezi pct. 5.1 pentru informații importante privind grupele de pacienți la care a fost stabilită
eficacitatea).
Copaxone nu este indicat în tratamentul sclerozei multiple progresive primară sau secundară.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată pentru adulţi este de 20 mg acetat de glatiramer (o seringă preumplută)
administrată subcutanat, o dată pe zi.
Până în prezent nu a fost stabilită durata tratamentului.
O decizie privind durata tratamentului trebuie luată de către medicul specialist prin evaluarea clinică
individuală a fiecărui pacient.
Copii şi adolescenţi:
Nu s-au efectuat studii clinice controlate prospective, randomizate sau studii farmacocinetice la copii
sau adolescenţi. Cu toate acestea, datele limitate care au fost publicate sugerează că profilul de
siguranţă la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani, care utilizează zilnic Copaxone
2
administrat subcutanat, este similar cu cel observat la adulţi. Nu sunt disponibile suficiente informaţii
privind utilizarea Copaxone la copiii cu vârsta sub 12 ani pentru a face recomandări privind utilizarea
acestuia. De aceea, Copaxone nu trebuie utilizat la această categorie de vârstă.
Utilizare la vârstnici:
Nu a fost studiată în mod special utilizarea Copaxone la vârstnici.
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală:
Nu a fost studiată în mod special utilizarea Copaxone la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct.4.4).
Mod de administrare
Pacienţii trebuie instruiţi asupra tehnicii de auto-injectare şi vor fi supravegheaţi de un cadru medical
de specialitate la prima auto-injectare şi timp de 30 minute după aceea.
În fiecare zi se va alege un loc diferit pentru injectare, în scopul reducerii posibilităţii apariţiei oricărei
iritaţii sau dureri locale. Locurile pentru auto-injectare includ: abdomenul, braţele, coapsele şi fesele.
4.3 Contraindicaţii
Copaxone este contraindicat în următoarele situaţii:
Hipersensibilitate la acetat de glatiramer sau la manitol.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Copaxone trebuie administrat numai pe cale subcutanată. Nu trebuie administrat intravenos sau
intramuscular.
Iniţierea tratamentului cu Copaxone va fi supravegheată de un medic specialist neurolog sau de un
medic cu experienţă în tratarea sclerozei multiple.
Medicul curant trebuie să îi explice pacientului că este posibil să apară la câteva minute după injectare
o reacţie având cel puţin unul dintre următoarele simptome: vasodilataţie (înroşire a pielii), dureri
toracice, dispnee, palpitaţii sau tahicardie. Majoritatea acestor simptome sunt de scurtă durată şi dispar
spontan, fără sechele. Dacă apar reacţii adverse severe, pacientul trebuie să întrerupă imediat
tratamentul cu Copaxone şi să contacteze medicul curant sau alt medic. Se va institui tratamentul
simptomatic corespunzător.
Nu există date care să sugereze că există un risc special privind acest tip de reacţii pentru anumite
categorii de pacienţi. Totuşi, Copaxone se va administra cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiace.
Aceşti pacienţi vor fi atent supravegheaţi pe durata tratamentului.
Au fost rareori raportate convulsii şi/sau reacţii de hipersensibilitate grave (reacţii anafilactoide) sau
reacţii alergice.
Pot apărea rareori reacţii grave de hipersensibilitate (de exemplu, bronhospasm, anafilaxie sau
urticarie). Dacă reacţiile sunt severe, se va institui un tratament adecvat şi se va întrerupe
administrarea Copaxone .
Au fost detectaţi anticorpi anti-acetat de glatiramer în plasma pacienţilor care au urmat un tratament
cronic cu Copaxone. Valorile maxime ale titrurilor de anticorpi au fost atinse după 3-4 luni de
tratament, apoi valorile titrurilor de anticorpi s-au diminuat şi s-au stabilizat la o valoare puţin mai
mare decât cea de bază.
Nu există date care să sugereze că aceşti anticorpi anti-acetat de glatiramer sunt neutralizanţi sau că
formarea lor afectează eficacitatea clinică a Copaxone.
3
La pacienţii cu insuficienţă renală trebuie monitorizată funcţia renală, pe parcursul tratamentului cu
Copaxone. Deşi nu s-a evidenţiat depunerea glomerulară a complexelor imune, nu poate fi exclusă
această posibilitate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studiile clinice desfășurate și din experiență de după punerea pe piață nu
sugerează interacțiuni semnificative între Copaxone și terapiile utilizate în mod obișnuit la pacienții cu
SM, inclusiv utilizarea concomitentă de corticosteroizi timp de până la 28 de zile.
Studiile in vitro sugerează că acetatul de glatiramer se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice, dar nu este dislocat de pe acestea de către fenitoină sau carbamazepină şi nici nu dislocă
fenitoina sau carbamazepina de pe proteinele plasmatice. Teoretic, Copaxone are proprietatea de a
modifica distribuţia substanţelor legate de proteine, de aceea, administrarea concomitentă a acestora
trebuie monitorizată atent.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Datele existente privind femeile gravide nu indică toxicitate malformativă sau toxicitate feto/neonatală
la Copaxone. Până în prezent, nu există informații relevante provenite din studii epidemiologice. Ca
măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Copaxone în timpul sarcinii, cu excepția
cazului în care beneficiul pentru mamă depășește riscul pentru făt.
Alăptare:
Nu sunt disponibile date referitoare la excreţia în laptele matern a acetatului de glatiramer,
metaboliţilor săi sau anticorpilor. Se recomandă administrarea cu atenţie a Copaxone la femeile care
alăptează. Trebuie luate în considerare beneficiul terapeutic pentru pacientă și riscul relativ pentru
copil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În toate studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse observate şi raportate de majoritatea
pacienţilor tratați cu Copaxone, au fost reacţiile locale la locul injectării. În studiile controlate,
procentul pacienţilor care au raportat aceste reacţii, cel puţin o dată, a fost mai mare în grupul de
tratament cu Copaxone (70%) faţă de cel din grupul la care s-a administrat placebo (37%). Cele mai
frecvente reacţii adverse la locul injectării, provenite din studiile clinice și din experiență de după
punerea pe piață, au fost eritem, durere, induraţie, prurit, edem, inflamaţie hipersensibilitate și cazuri
rare de lipoatrofie și necroză cutanată.
Au fost descrise reacţii imediate post-injectare care constau în cel puţin unul sau mai multe din
următoarele simptome: vasodilataţie (congestie facială), dureri toracice, dispnee, palpitaţii sau
tahicardie. Acest tip de reacţie poate să apară la câteva minut
e de la injectarea Copaxone. Cel puţin
unul dintre simptomele acestui tip de reacţie a fost raportat cel puţin o dată la 31% dintre pacienţii
tratați cu Copaxone faţă de 13% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
Toate reacţiile adverse care au fost raportate mai frecvent de pacienţii trataţi cu Copaxone comparativ
cu cei la care s-a administrat placebo sunt prezentate în tabelul de mai jos. Aceste date au fost obţinute
din patru studii clinice pilot, dublu-orb, cu control placebo, care au inclus în total 512 pacienţi trataţi
cu Copaxone şi 509 pacienţi la care s-a administrat placebo, timp de maxim 36 luni. Trei studii au fost
efectuate pentru indicația de scleroză multiplă la care alternează episoadele de recădere cu cele de
4
remisiune (SMRR) şi au inclus 269 pacienţi trataţi cu Copaxone şi 271 pacienţi la care s-a administrat
placebo, timp de maxim 35 luni. Al patrulea studiu a fost efectuat la pacienţi care au prezentat un prim
episod clinic şi au fost consideraţi ca având risc crescut de apariţie a sclerozei multiple clinic definite
şi a inclus 243 pacienţi trataţi cu Copaxone şi 238 pacienţi la care s-a administrat placebo, timp de
maxim 36 luni.
Aparate,
sisteme și
organe Clasă Foarte frecvente
(>1/10) Frecvente (>1/100 și ≤1/10) Mai puţin frecvente
(>1/1000 și ≤1/100)
Infecţii şi
infestări Infecţii, gripă Bronşită, gastroenterită, herpes
simplex, otită medie, rinită,
abcese dentare, candidoză
vaginală* Abcese, celulită,
furuncule, zona
zoster, pielonefrită
Tumori benigne,
maligne şi
nespecifice
(inclusiv chisturi
şi polipi) Tumori benigne cutanate,
neoplasm Cancer cutanat
Tulburări
hematologice şi
limfatice Limfadenopatie* Leucocitoză,
leucopenie,
splenomegalie,
trombocitopenie,
morfologie anormală
a limfocitelor
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate
Tulburări
endocrine Guşă, hipertiroidism
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie, creştere în greutate* Intoleranţă la alcool
etilic, gută,
hiperlipidemie,
concentraţie crescută
a sodiului în sânge,
concentraţie redusă a
feritinei serice
Tulburări
psihice Anxietate*, depresie Nervozitate Vise anormale,
confuzie, stare
euforică, halucinaţii,
ostilitate, manie,
tulburări de
personalitate,
tentativă de suicid
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee Disgeuzie, hipertonie, migrenă,
tulburări de vorbire, sincopă,
tremor* Sindrom de tunel
carpian, tulburări
cognitive, convulsii,
disgrafie, dislexie,
distonie, tulburări
motorii, mioclonie,
nevrită, blocaj
neuromuscular,
nistagmus, paralizie,
pareză a nervului
peroneal, stupoare,
pete negre în câmpul
vizual
Tulburări Diplopie, tulburări oculare* Cataractă, leziune a
5
oculare corneei,
xerooftalmie,
hemoragie oculară,
ptoză palpebrală,
midriază, atrofie
oculară
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tulburări acustice
Tulburări
cardiace Palpitaţii*, tahicardie* Extrasistole,
bradicardie sinusală,
tahicardie paroxistică
Tulburări
vasculare Vasodilataţie* Varice
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee* Tuse, rinită sezonieră Apnee, senzaţie de
sufocare, epistaxis,
hiperventilaţie,
laringospasm,
afecţiuni pulmonare
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă* Tulburări anorectale,
constipaţie, carii dentare,
dispepsie, disfagie, incontinenţă
fecală, vărsături* Colită, polipi la
nivelul colonului,
enterocolită,
eructaţie, ulcer
esofagian,
hemoragie,
parodontită,
hemoragie rectală,
hipertrofie a
glandelor salivare
Tulburări
hepato-biliare Rezultate anormale ale testelor
funcţiei hepatice Colelitiază,
hepatomegalie
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie* Echimoze, hiperhidroză, prurit,
afecţiuni cutanate*, urticarie Angioedem,
dermatită de contact,
eritem nodos, noduli
subcutanați
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Artralgie, durere de
spate* Durere la nivelul gâtului Artrită, bursită,
durere în flanc,
atrofie musculară,
osteoartrită
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Micţiune imperioasă, polakiurie,
retenţie urinară
Hematurie,
nefrolitiază, tulburări
ale tractului urinar,
anomalii urinare
Sarcina,
afecţiuni pre şi
perinatale Avort
Tulburări ale
sistemului
reproducător şi
sânului Mărirea sânilor,
disfuncţie erectilă,
prolaps al organelor
pelvine, priapism,
afecţiuni ale
prostatei, frotiuri
cervicale anormale,
afecţiuni testiculare,
hemoragie vaginală,
tulburări vulvo-
6
vaginale
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Astenie, durere
toracică*, reacţii la
locul injectării*§,
durere* Frisoane*, edem facial*, atrofie
la locul injectării♣, reacţii
locale*, edem periferic, edem,
febră Chisturi, stare
asemănătoare celei
de mahmureală,
hipotermie,
inflamaţie, necroză la
locul injectării,
afecţiuni ale
mucoaselor
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
procedurale Sindrom post-
vaccinare
*Incidenţă mai mare cu peste 2% (>2/100) la grupul tratat cu Copaxone faţă de cel la care s-a
administrat placebo. Reacţiile adverse fără simbolul * prezintă o diferenţă de incidenţă între grupuri
mai mică sau egală cu 2%.
§ Termenul “Reacţii la locul injectării” (diferite tipuri) cuprinde toate evenimentele adverse ce apar la
locul injectării, cu excepţia atrofiei la locul injectării şi a necrozei la locul injectării, care sunt
prezentate separat în tabel.
♣ Sunt incluşi termeni care descriu lipoatrofia localizată la locul injectării.
În cel de-al patrulea studiu menționat mai sus, perioada controlată placebo a fost urmată de o fază de
tratament în regim deschis (vezi pct. 5.1). În timpul perioadei de urmărire de până la 5 ani a
tratamentului în regim deschis, nu a fost observată nicio modificare a profilului de risc al Copaxone.
Următoarele reacții adverse au fost colectate de la pacienții cu SM tratați cu Copaxone în cadrul unor
studii clinice deschise şi din experiența de după punerea pe piaţă a Copaxone: reacții de
hipersensibilitate (inclusiv cazuri rare de anafilaxie, >1/10000 și < 1/1000).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu Copaxone (până la 300 mg acetat de glatiramer).
Aceste cazuri nu au fost asociate cu alte reacţii adverse decât cele menţionate la punctul 4.8.
În caz de supradozaj, pacienţii vor fi monitorizaţi şi se va institui un tratament adecvat, simptomatic şi
de susţinere a funcțiilor vitale.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici și imunomodulatori, alte imunostimulante, codul
ATC: L03AX13.
Mecanismul de acţiune prin care acetatul de glatiramer îşi exercită efectele la pacienţii cu SM nu a fost
complet elucidat. Totuşi, se consideră că acţionează prin modificarea acelor procese imune despre care
se crede că sunt responsabile de patogeneza SM. Această ipoteză este susţinută de rezultatele studiilor
efectuate în scopul cercetării patogenezei encefalomielitei alergice experimentale (EAE) induse la
câteva specii animale prin imunizarea faţă de componente ale sistemului nervos central ce conţin
mielină şi utilizată des ca model experimental de SM la animale. Studiile la animale şi la pacienţi cu
SM sugerează că după administrare are loc formarea şi activarea în periferie a celulelor T supresoare
specifice acetatului de glatiramer.
SMRR (scleroza multiplă la care alternează episoadele de recădere cu cele de remisiune):
269 pacienţi au fost trataţi cu Copaxone în cadrul a trei studii clinice controlate. Primul studiu a avut o
durată de 2 ani şi a inclus 50 pacienţi (Copaxone n=25, placebo n=25) diagnosticaţi cu SMRR
conform criteriilor standard aplicabile la acel moment dat şi care au avut cel puţin două episoade de
disfuncţie neurologică (exacerbări) pe parcursul ultimilor doi ani. Al doilea studiu a aplicat aceleaşi
criterii de includere şi a inclus 251 pacienţi (Copaxone n=125, placebo n=126) monitorizați pe o
perioadă de până la 35 luni. Al treilea studiu a avut o durată de 9 luni şi a inclus 239 pacienţi
(Copaxone n=119, placebo n=120), criteriile de includere au fost similare celor din primele două
studii, cu criteriul suplimentar că pacienţii trebuiau să prezinte la examenul RMN cel puţin o leziune
evidenţiată cu gadoliniu (Gd).
În timpul studiilor clinice s-a observat reducerea semnificativă a numărului recăderilor la pacienţii cu
SM trataţi cu Copaxone, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo.
În cel mai amplu dintre studiile controlate, rata recăderilor a scăzut cu 32%, de la 1,98 în grupul la
care s-a administrat placebo la 1,34 în grupul tratat cu acetat de glatiramer.
La 103 pacienţi trataţi cu Copaxone durata expunerii a fost de până la 12 ani.
De asemenea, au fost demonstrate efectele favorabile ale Copaxone comparativ cu placebo asupra
parametrilor RMN relevanţi pentru SM care evoluează cu remisiuni şi recăderi.
Totuşi, Copaxone nu are efecte favorabile asupra progresiei dizabilităţii la pacienţi cu SM care
evoluează cu remisiuni şi recăderi.
Nu s-a demonstrat dacă tratamentul cu Copaxone are vreun efect asupra duratei sau severităţii
recăderilor.
În prezent, Copaxone nu este utilizat la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă primară sau
secundară.
Eveniment clinic unic sugestiv de SM:
Un studiu controlat placebo care a implicat 481 de pacienţi (Copaxone n = 243, placebo n = 238) a fost
efectuat la pacienţi cu manifestări neurologice unifocale, unice, bine definite şi caracteristici RMN
foarte sugestive pentru SM (cel puţin două leziuni cerebrale T2 pe RMN ponderată, cu diametrul mai
mare de 6 mm). A fost obligatorie excluderea oricărei alte boli în afară de scleroza multiplă, care ar fi
putut să explice semnele şi simptomele pacientului. Perioada controlată placebo a fost urmată de o
fază de tratament în regim deschis: Pacienții care fie au prezentat simptome de SM, fie au fost
asimptomatici timp de trei ani, au fost înrolați succesiv în ordinea prezentării în grupul de tratament
activ, într-o fază de tratament în regim deschis, pentru o perioadă suplimentară de doi ani, care nu
depășește o durată totală maximă a tratamentului de 5 ani.
8
Din cei 243 pacienți randomizați inițial în grupul de tratament cu Copaxone, 198 au continuat faza de
tratament în regim deschis cu Copaxone. Din cei 238 pacienți randomizați inițial în grupul la care s-a
administrat placebo, 211 au trecut la o fază de tratament în regim deschis cu Copaxone.
În timpul perioadei controlate placebo de până la trei ani, Copaxone a întârziat progresia de la primul
eveniment clinic la scleroza multiplă clinic definită (SMCD) în conformitate cu criteriile Poser, într-o
manieră semnificativă statistic şi clinic, corespunzătoare unei reduceri a riscului de 45% (Indice de
risc= 0,55; Interval de încredere 95% [0,40, 0,77], valoarea p=0,0005). Procentul de pacienţi la care s-
a înregistrat progresie a bolii la SMCD a fost de 43% în grupul la care s-a administrat placebo şi de
25% în grupul de tratament cu Copaxone.
Efectul favorabil al tratamentului cu Copaxone faţă de placebo a fost demonstrat, de asemenea, în ceea
ce privește două criterii secundare de evaluare, utilizând investigația RMN: numărul de leziuni T2 noi
şi volumul leziunilor T2.
Au fost efectuate analize post-hoc la subgrupuri de pacienţi cu diferite caracteristici iniţiale pentru a
identifica populaţia cu risc crescut de a dezvolta al doilea episod SM. În cazul pacienţilor la care RMN
a detectat în momentul iniţial cel puţin o leziune T1 evidenţiată cu Gd şi 9 sau mai multe leziuni T2, a
avut loc progresia la SMCD în interval de 2,4 ani la 50% dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo faţă de 28% dintre pacienţii trataţi cu Copaxone. În cazul pacienţilor cu 9 sau mai multe
leziuni T2 la momentul iniţial, a fost evidentă progresia la SMCD în interval de 2,4 ani la 45% dintre
pacienţii la care s-a administrat placebo faţă de 26% dintre pacienţii trataţi cu Copaxone. Cu toate
acestea, impactul tratamentului precoce cu Copaxone asupra evoluţiei pe termen lung a bolii este
necunoscut, chiar şi în aceste subgrupuri cu risc crescut, deoarece studiul a fost conceput în principal
pentru a evalua perioada de timp până la cel de-al doilea episod SM. În orice caz, tratamentul trebuie
luat în considerare numai pentru pacienţii consideraţi cu risc crescut.
Efectul observat în faza de tratament în regim deschis a fost susținut în timpul perioadei de urmărire
de până la 5 ani a tratamentului pe termen lung. Tratamentul cu Copaxone inițiat precoce a întârziat
progresia de la primul eveniment clinic la scleroza multiplă clinic definită (SMCD) comparativ cu
tratamentul inițiat tardiv, cu o reducere corespunzătoare a riscului de 41% (Indice de risc= 0,59;
Interval de încredere 95% [0,44, 0,80], valoarea p=0,0005). Procentul de pacienţi cu progresie a bolii a
fost mai mare (49,6% ) în grupul cu tratament inițiat tardiv, comparativ cu pacienții din grupul cu
tratament inițiat precoce (32,9%).
Un efect considerabil de-a lungul timpului în favoarea tratamentului inițiat precoce comparativ cu
tratamentul inițiat tardiv a fost demonstrat prin numărul anual de leziuni versus numărul de leziuni T1
noi evidenţiate cu Gd, apărute pe întreaga perioadă de studiu (redus cu 54%, p<0,0001), leziuni T2 noi
(redus cu 42%; p<0,0001) și leziuni T1 noi hipointense (redus cu 52%; p<0,0001). Un efect de
reducere în favoarea tratamentului inițiat precoce versus tratamentul inițiat tardiv a fost demonstrat
prin numărul total de leziuni T1 evidenţiate cu Gd (redus cu 46%; p=0,001), volumul leziunilor T1
evidenţiate cu Gd (o diferență medie de -0,06 ml; p<0,001), precum și prin numărul total de leziuni T1
noi hipointense (redus cu 46%; p<0,001), evaluate pe întreaga perioadă de studiu.
Nu au fost observate diferențe semnificative între cohortele la care tratamentul a fost inițiat precoce și
cele la care tratamentul a fost inițiat tardiv în ceea ce privește volumul leziunilor T1 hipointense sau
atrofia cerebrală, după o perioadă de 5 ani. Cu toate acestea, analizele asupra atrofiei cerebrale cu
privire la ultima valoare observată (ajustată la expunerea la tratament) au arătat o reducere în favoarea
tratamentului inițiat precoce cu GA (diferența medie de modificare procentuală a volumului creierului
a fost de 0,28%; p=0,0209).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică la pacienţi. Datele in vitro şi datele limitate obţinute de
la voluntari sănătoşi demonstrează faptul că după administrarea subcutanată a acetatului de glatiramer,
substanţa activă este absorbită rapid şi o mare parte din doză este rapid degradată în fragmente mai
mici, chiar la nivelul ţesutului subcutanat.
9
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice din studii de siguranţă farmacologică, teste de toxicitate după doze repetate,
toxicitate asupra funcţiei de reproducere, genotoxicitate sau carcinogenitate nu au pus în evidenţă risc
special pentru om, în afara informaţiilor incluse deja în alte capitole ale RCP-ului. Din cauza
insuficienţei datelor de farmacocinetică la om, nu a putut fi stabilită corespondenţa dintre expunerea la
om faţă de expunerea la animale.
Depunerea de complexe imune la nivelul glomerulilor renali a fost raportată doar la un număr mic de
şobolani şi maimuţe cărora li s-a administrat tratament cel puţin 6 luni. Într-un studiu de 2 ani la
şobolan nu a fost observat niciun caz de depunere de complexe imune la nivelul glomerulilor renali.
S-a raportat apariţia de reacţii anafilactice după administrarea la animale sensibilizate (cobai sau
şoareci). Nu este cunoscută relevanţa acestor date la om.
La animale, reacţiile de toxicitate la locul de injectare după administrări repetate au fost frecvent
întâlnite.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Manitol
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra seringa preumplută în cutie, pentru a fi protejată de lumină.
A se păstra la frigider (2-8°C).
A nu se congela.
În cazul în care seringile preumplute nu pot fi păstrate la frigider, pot fi păstrate la temperaturi între
15°C și 25°C, pentru o singura data, timp de până la o lună.
După această perioadă de o lună, în cazul în care seringile preumplute Copaxone nu au fost utilizate şi
sunt încă în ambalajul original, trebuie depozitate în frigider (2-8°C).
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Soluţia injectabilă Copaxone este disponibilă într-o seringă preumplută, constând dintr-un cilindru din
sticlă incoloră de tip I cu capacitatea de 1ml, cu ac, piston din polipropilenă (opțional polistiren), dop
de cauciuc și protecție pentru ac.
10
Copaxone este disponibil în cutii conținând 7, 28 sau 30 seringi preumplute a câte 1 ml soluție
injectabilă sau într-un ambalaj multiplu care conține 90 (3 cutii a câte 30) seringi preumplute a câte 1
ml soluție injectabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Pentru o singură utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domnița Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, 020562, București
România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7380/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației - Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Copaxone 20 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru soluţie injectabilă conţine acetat de glatiramer* 20 mg echivalent cu glatiramer bază 18
mg.
* Greutatea moleculară medie a acetatului de glatiramer este cuprinsă între 5000-9000 daltoni.
Datorită complexității compoziției, niciun polipeptid specific din secvența de aminoacizi nu poate fi
definit în totalitate, deși compoziția finală a acetatului de glatiramer nu este complet aleatoare.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţie limpede, fără particule vizibile.
Soluția injectabilă are un pH de 5,5 – 7,0 și o osmolaritate de aproximativ 265 mOsmol/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Copaxone este indicat pentru tratamentul episoadelor de recădere la pacienții cu scleroză multiplă
(SM) (vezi pct. 5.1 pentru informații importante privind grupele de pacienți la care a fost stabilită
eficacitatea).
Copaxone nu este indicat în tratamentul sclerozei multiple progresive primară sau secundară.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată pentru adulţi este de 20 mg acetat de glatiramer (o seringă preumplută)
administrată subcutanat, o dată pe zi.
Până în prezent nu a fost stabilită durata tratamentului.
O decizie privind durata tratamentului trebuie luată de către medicul specialist prin evaluarea clinică
individuală a fiecărui pacient.
Copii şi adolescenţi:
Nu s-au efectuat studii clinice controlate prospective, randomizate sau studii farmacocinetice la copii
sau adolescenţi. Cu toate acestea, datele limitate care au fost publicate sugerează că profilul de
siguranţă la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani, care utilizează zilnic Copaxone
2
administrat subcutanat, este similar cu cel observat la adulţi. Nu sunt disponibile suficiente informaţii
privind utilizarea Copaxone la copiii cu vârsta sub 12 ani pentru a face recomandări privind utilizarea
acestuia. De aceea, Copaxone nu trebuie utilizat la această categorie de vârstă.
Utilizare la vârstnici:
Nu a fost studiată în mod special utilizarea Copaxone la vârstnici.
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală:
Nu a fost studiată în mod special utilizarea Copaxone la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct.4.4).
Mod de administrare
Pacienţii trebuie instruiţi asupra tehnicii de auto-injectare şi vor fi supravegheaţi de un cadru medical
de specialitate la prima auto-injectare şi timp de 30 minute după aceea.
În fiecare zi se va alege un loc diferit pentru injectare, în scopul reducerii posibilităţii apariţiei oricărei
iritaţii sau dureri locale. Locurile pentru auto-injectare includ: abdomenul, braţele, coapsele şi fesele.
4.3 Contraindicaţii
Copaxone este contraindicat în următoarele situaţii:
Hipersensibilitate la acetat de glatiramer sau la manitol.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Copaxone trebuie administrat numai pe cale subcutanată. Nu trebuie administrat intravenos sau
intramuscular.
Iniţierea tratamentului cu Copaxone va fi supravegheată de un medic specialist neurolog sau de un
medic cu experienţă în tratarea sclerozei multiple.
Medicul curant trebuie să îi explice pacientului că este posibil să apară la câteva minute după injectare
o reacţie având cel puţin unul dintre următoarele simptome: vasodilataţie (înroşire a pielii), dureri
toracice, dispnee, palpitaţii sau tahicardie. Majoritatea acestor simptome sunt de scurtă durată şi dispar
spontan, fără sechele. Dacă apar reacţii adverse severe, pacientul trebuie să întrerupă imediat
tratamentul cu Copaxone şi să contacteze medicul curant sau alt medic. Se va institui tratamentul
simptomatic corespunzător.
Nu există date care să sugereze că există un risc special privind acest tip de reacţii pentru anumite
categorii de pacienţi. Totuşi, Copaxone se va administra cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiace.
Aceşti pacienţi vor fi atent supravegheaţi pe durata tratamentului.
Au fost rareori raportate convulsii şi/sau reacţii de hipersensibilitate grave (reacţii anafilactoide) sau
reacţii alergice.
Pot apărea rareori reacţii grave de hipersensibilitate (de exemplu, bronhospasm, anafilaxie sau
urticarie). Dacă reacţiile sunt severe, se va institui un tratament adecvat şi se va întrerupe
administrarea Copaxone .
Au fost detectaţi anticorpi anti-acetat de glatiramer în plasma pacienţilor care au urmat un tratament
cronic cu Copaxone. Valorile maxime ale titrurilor de anticorpi au fost atinse după 3-4 luni de
tratament, apoi valorile titrurilor de anticorpi s-au diminuat şi s-au stabilizat la o valoare puţin mai
mare decât cea de bază.
Nu există date care să sugereze că aceşti anticorpi anti-acetat de glatiramer sunt neutralizanţi sau că
formarea lor afectează eficacitatea clinică a Copaxone.
3
La pacienţii cu insuficienţă renală trebuie monitorizată funcţia renală, pe parcursul tratamentului cu
Copaxone. Deşi nu s-a evidenţiat depunerea glomerulară a complexelor imune, nu poate fi exclusă
această posibilitate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studiile clinice desfășurate și din experiență de după punerea pe piață nu
sugerează interacțiuni semnificative între Copaxone și terapiile utilizate în mod obișnuit la pacienții cu
SM, inclusiv utilizarea concomitentă de corticosteroizi timp de până la 28 de zile.
Studiile in vitro sugerează că acetatul de glatiramer se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice, dar nu este dislocat de pe acestea de către fenitoină sau carbamazepină şi nici nu dislocă
fenitoina sau carbamazepina de pe proteinele plasmatice. Teoretic, Copaxone are proprietatea de a
modifica distribuţia substanţelor legate de proteine, de aceea, administrarea concomitentă a acestora
trebuie monitorizată atent.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Datele existente privind femeile gravide nu indică toxicitate malformativă sau toxicitate feto/neonatală
la Copaxone. Până în prezent, nu există informații relevante provenite din studii epidemiologice. Ca
măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Copaxone în timpul sarcinii, cu excepția
cazului în care beneficiul pentru mamă depășește riscul pentru făt.
Alăptare:
Nu sunt disponibile date referitoare la excreţia în laptele matern a acetatului de glatiramer,
metaboliţilor săi sau anticorpilor. Se recomandă administrarea cu atenţie a Copaxone la femeile care
alăptează. Trebuie luate în considerare beneficiul terapeutic pentru pacientă și riscul relativ pentru
copil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În toate studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse observate şi raportate de majoritatea
pacienţilor tratați cu Copaxone, au fost reacţiile locale la locul injectării. În studiile controlate,
procentul pacienţilor care au raportat aceste reacţii, cel puţin o dată, a fost mai mare în grupul de
tratament cu Copaxone (70%) faţă de cel din grupul la care s-a administrat placebo (37%). Cele mai
frecvente reacţii adverse la locul injectării, provenite din studiile clinice și din experiență de după
punerea pe piață, au fost eritem, durere, induraţie, prurit, edem, inflamaţie hipersensibilitate și cazuri
rare de lipoatrofie și necroză cutanată.
Au fost descrise reacţii imediate post-injectare care constau în cel puţin unul sau mai multe din
următoarele simptome: vasodilataţie (congestie facială), dureri toracice, dispnee, palpitaţii sau
tahicardie. Acest tip de reacţie poate să apară la câteva minut
e de la injectarea Copaxone. Cel puţin
unul dintre simptomele acestui tip de reacţie a fost raportat cel puţin o dată la 31% dintre pacienţii
tratați cu Copaxone faţă de 13% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
Toate reacţiile adverse care au fost raportate mai frecvent de pacienţii trataţi cu Copaxone comparativ
cu cei la care s-a administrat placebo sunt prezentate în tabelul de mai jos. Aceste date au fost obţinute
din patru studii clinice pilot, dublu-orb, cu control placebo, care au inclus în total 512 pacienţi trataţi
cu Copaxone şi 509 pacienţi la care s-a administrat placebo, timp de maxim 36 luni. Trei studii au fost
efectuate pentru indicația de scleroză multiplă la care alternează episoadele de recădere cu cele de
4
remisiune (SMRR) şi au inclus 269 pacienţi trataţi cu Copaxone şi 271 pacienţi la care s-a administrat
placebo, timp de maxim 35 luni. Al patrulea studiu a fost efectuat la pacienţi care au prezentat un prim
episod clinic şi au fost consideraţi ca având risc crescut de apariţie a sclerozei multiple clinic definite
şi a inclus 243 pacienţi trataţi cu Copaxone şi 238 pacienţi la care s-a administrat placebo, timp de
maxim 36 luni.
Aparate,
sisteme și
organe Clasă Foarte frecvente
(>1/10) Frecvente (>1/100 și ≤1/10) Mai puţin frecvente
(>1/1000 și ≤1/100)
Infecţii şi
infestări Infecţii, gripă Bronşită, gastroenterită, herpes
simplex, otită medie, rinită,
abcese dentare, candidoză
vaginală* Abcese, celulită,
furuncule, zona
zoster, pielonefrită
Tumori benigne,
maligne şi
nespecifice
(inclusiv chisturi
şi polipi) Tumori benigne cutanate,
neoplasm Cancer cutanat
Tulburări
hematologice şi
limfatice Limfadenopatie* Leucocitoză,
leucopenie,
splenomegalie,
trombocitopenie,
morfologie anormală
a limfocitelor
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate
Tulburări
endocrine Guşă, hipertiroidism
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie, creştere în greutate* Intoleranţă la alcool
etilic, gută,
hiperlipidemie,
concentraţie crescută
a sodiului în sânge,
concentraţie redusă a
feritinei serice
Tulburări
psihice Anxietate*, depresie Nervozitate Vise anormale,
confuzie, stare
euforică, halucinaţii,
ostilitate, manie,
tulburări de
personalitate,
tentativă de suicid
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee Disgeuzie, hipertonie, migrenă,
tulburări de vorbire, sincopă,
tremor* Sindrom de tunel
carpian, tulburări
cognitive, convulsii,
disgrafie, dislexie,
distonie, tulburări
motorii, mioclonie,
nevrită, blocaj
neuromuscular,
nistagmus, paralizie,
pareză a nervului
peroneal, stupoare,
pete negre în câmpul
vizual
Tulburări Diplopie, tulburări oculare* Cataractă, leziune a
5
oculare corneei,
xerooftalmie,
hemoragie oculară,
ptoză palpebrală,
midriază, atrofie
oculară
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tulburări acustice
Tulburări
cardiace Palpitaţii*, tahicardie* Extrasistole,
bradicardie sinusală,
tahicardie paroxistică
Tulburări
vasculare Vasodilataţie* Varice
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee* Tuse, rinită sezonieră Apnee, senzaţie de
sufocare, epistaxis,
hiperventilaţie,
laringospasm,
afecţiuni pulmonare
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă* Tulburări anorectale,
constipaţie, carii dentare,
dispepsie, disfagie, incontinenţă
fecală, vărsături* Colită, polipi la
nivelul colonului,
enterocolită,
eructaţie, ulcer
esofagian,
hemoragie,
parodontită,
hemoragie rectală,
hipertrofie a
glandelor salivare
Tulburări
hepato-biliare Rezultate anormale ale testelor
funcţiei hepatice Colelitiază,
hepatomegalie
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie* Echimoze, hiperhidroză, prurit,
afecţiuni cutanate*, urticarie Angioedem,
dermatită de contact,
eritem nodos, noduli
subcutanați
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Artralgie, durere de
spate* Durere la nivelul gâtului Artrită, bursită,
durere în flanc,
atrofie musculară,
osteoartrită
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Micţiune imperioasă, polakiurie,
retenţie urinară
Hematurie,
nefrolitiază, tulburări
ale tractului urinar,
anomalii urinare
Sarcina,
afecţiuni pre şi
perinatale Avort
Tulburări ale
sistemului
reproducător şi
sânului Mărirea sânilor,
disfuncţie erectilă,
prolaps al organelor
pelvine, priapism,
afecţiuni ale
prostatei, frotiuri
cervicale anormale,
afecţiuni testiculare,
hemoragie vaginală,
tulburări vulvo-
6
vaginale
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Astenie, durere
toracică*, reacţii la
locul injectării*§,
durere* Frisoane*, edem facial*, atrofie
la locul injectării♣, reacţii
locale*, edem periferic, edem,
febră Chisturi, stare
asemănătoare celei
de mahmureală,
hipotermie,
inflamaţie, necroză la
locul injectării,
afecţiuni ale
mucoaselor
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
procedurale Sindrom post-
vaccinare
*Incidenţă mai mare cu peste 2% (>2/100) la grupul tratat cu Copaxone faţă de cel la care s-a
administrat placebo. Reacţiile adverse fără simbolul * prezintă o diferenţă de incidenţă între grupuri
mai mică sau egală cu 2%.
§ Termenul “Reacţii la locul injectării” (diferite tipuri) cuprinde toate evenimentele adverse ce apar la
locul injectării, cu excepţia atrofiei la locul injectării şi a necrozei la locul injectării, care sunt
prezentate separat în tabel.
♣ Sunt incluşi termeni care descriu lipoatrofia localizată la locul injectării.
În cel de-al patrulea studiu menționat mai sus, perioada controlată placebo a fost urmată de o fază de
tratament în regim deschis (vezi pct. 5.1). În timpul perioadei de urmărire de până la 5 ani a
tratamentului în regim deschis, nu a fost observată nicio modificare a profilului de risc al Copaxone.
Următoarele reacții adverse au fost colectate de la pacienții cu SM tratați cu Copaxone în cadrul unor
studii clinice deschise şi din experiența de după punerea pe piaţă a Copaxone: reacții de
hipersensibilitate (inclusiv cazuri rare de anafilaxie, >1/10000 și < 1/1000).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu Copaxone (până la 300 mg acetat de glatiramer).
Aceste cazuri nu au fost asociate cu alte reacţii adverse decât cele menţionate la punctul 4.8.
În caz de supradozaj, pacienţii vor fi monitorizaţi şi se va institui un tratament adecvat, simptomatic şi
de susţinere a funcțiilor vitale.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici și imunomodulatori, alte imunostimulante, codul
ATC: L03AX13.
Mecanismul de acţiune prin care acetatul de glatiramer îşi exercită efectele la pacienţii cu SM nu a fost
complet elucidat. Totuşi, se consideră că acţionează prin modificarea acelor procese imune despre care
se crede că sunt responsabile de patogeneza SM. Această ipoteză este susţinută de rezultatele studiilor
efectuate în scopul cercetării patogenezei encefalomielitei alergice experimentale (EAE) induse la
câteva specii animale prin imunizarea faţă de componente ale sistemului nervos central ce conţin
mielină şi utilizată des ca model experimental de SM la animale. Studiile la animale şi la pacienţi cu
SM sugerează că după administrare are loc formarea şi activarea în periferie a celulelor T supresoare
specifice acetatului de glatiramer.
SMRR (scleroza multiplă la care alternează episoadele de recădere cu cele de remisiune):
269 pacienţi au fost trataţi cu Copaxone în cadrul a trei studii clinice controlate. Primul studiu a avut o
durată de 2 ani şi a inclus 50 pacienţi (Copaxone n=25, placebo n=25) diagnosticaţi cu SMRR
conform criteriilor standard aplicabile la acel moment dat şi care au avut cel puţin două episoade de
disfuncţie neurologică (exacerbări) pe parcursul ultimilor doi ani. Al doilea studiu a aplicat aceleaşi
criterii de includere şi a inclus 251 pacienţi (Copaxone n=125, placebo n=126) monitorizați pe o
perioadă de până la 35 luni. Al treilea studiu a avut o durată de 9 luni şi a inclus 239 pacienţi
(Copaxone n=119, placebo n=120), criteriile de includere au fost similare celor din primele două
studii, cu criteriul suplimentar că pacienţii trebuiau să prezinte la examenul RMN cel puţin o leziune
evidenţiată cu gadoliniu (Gd).
În timpul studiilor clinice s-a observat reducerea semnificativă a numărului recăderilor la pacienţii cu
SM trataţi cu Copaxone, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo.
În cel mai amplu dintre studiile controlate, rata recăderilor a scăzut cu 32%, de la 1,98 în grupul la
care s-a administrat placebo la 1,34 în grupul tratat cu acetat de glatiramer.
La 103 pacienţi trataţi cu Copaxone durata expunerii a fost de până la 12 ani.
De asemenea, au fost demonstrate efectele favorabile ale Copaxone comparativ cu placebo asupra
parametrilor RMN relevanţi pentru SM care evoluează cu remisiuni şi recăderi.
Totuşi, Copaxone nu are efecte favorabile asupra progresiei dizabilităţii la pacienţi cu SM care
evoluează cu remisiuni şi recăderi.
Nu s-a demonstrat dacă tratamentul cu Copaxone are vreun efect asupra duratei sau severităţii
recăderilor.
În prezent, Copaxone nu este utilizat la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă primară sau
secundară.
Eveniment clinic unic sugestiv de SM:
Un studiu controlat placebo care a implicat 481 de pacienţi (Copaxone n = 243, placebo n = 238) a fost
efectuat la pacienţi cu manifestări neurologice unifocale, unice, bine definite şi caracteristici RMN
foarte sugestive pentru SM (cel puţin două leziuni cerebrale T2 pe RMN ponderată, cu diametrul mai
mare de 6 mm). A fost obligatorie excluderea oricărei alte boli în afară de scleroza multiplă, care ar fi
putut să explice semnele şi simptomele pacientului. Perioada controlată placebo a fost urmată de o
fază de tratament în regim deschis: Pacienții care fie au prezentat simptome de SM, fie au fost
asimptomatici timp de trei ani, au fost înrolați succesiv în ordinea prezentării în grupul de tratament
activ, într-o fază de tratament în regim deschis, pentru o perioadă suplimentară de doi ani, care nu
depășește o durată totală maximă a tratamentului de 5 ani.
8
Din cei 243 pacienți randomizați inițial în grupul de tratament cu Copaxone, 198 au continuat faza de
tratament în regim deschis cu Copaxone. Din cei 238 pacienți randomizați inițial în grupul la care s-a
administrat placebo, 211 au trecut la o fază de tratament în regim deschis cu Copaxone.
În timpul perioadei controlate placebo de până la trei ani, Copaxone a întârziat progresia de la primul
eveniment clinic la scleroza multiplă clinic definită (SMCD) în conformitate cu criteriile Poser, într-o
manieră semnificativă statistic şi clinic, corespunzătoare unei reduceri a riscului de 45% (Indice de
risc= 0,55; Interval de încredere 95% [0,40, 0,77], valoarea p=0,0005). Procentul de pacienţi la care s-
a înregistrat progresie a bolii la SMCD a fost de 43% în grupul la care s-a administrat placebo şi de
25% în grupul de tratament cu Copaxone.
Efectul favorabil al tratamentului cu Copaxone faţă de placebo a fost demonstrat, de asemenea, în ceea
ce privește două criterii secundare de evaluare, utilizând investigația RMN: numărul de leziuni T2 noi
şi volumul leziunilor T2.
Au fost efectuate analize post-hoc la subgrupuri de pacienţi cu diferite caracteristici iniţiale pentru a
identifica populaţia cu risc crescut de a dezvolta al doilea episod SM. În cazul pacienţilor la care RMN
a detectat în momentul iniţial cel puţin o leziune T1 evidenţiată cu Gd şi 9 sau mai multe leziuni T2, a
avut loc progresia la SMCD în interval de 2,4 ani la 50% dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo faţă de 28% dintre pacienţii trataţi cu Copaxone. În cazul pacienţilor cu 9 sau mai multe
leziuni T2 la momentul iniţial, a fost evidentă progresia la SMCD în interval de 2,4 ani la 45% dintre
pacienţii la care s-a administrat placebo faţă de 26% dintre pacienţii trataţi cu Copaxone. Cu toate
acestea, impactul tratamentului precoce cu Copaxone asupra evoluţiei pe termen lung a bolii este
necunoscut, chiar şi în aceste subgrupuri cu risc crescut, deoarece studiul a fost conceput în principal
pentru a evalua perioada de timp până la cel de-al doilea episod SM. În orice caz, tratamentul trebuie
luat în considerare numai pentru pacienţii consideraţi cu risc crescut.
Efectul observat în faza de tratament în regim deschis a fost susținut în timpul perioadei de urmărire
de până la 5 ani a tratamentului pe termen lung. Tratamentul cu Copaxone inițiat precoce a întârziat
progresia de la primul eveniment clinic la scleroza multiplă clinic definită (SMCD) comparativ cu
tratamentul inițiat tardiv, cu o reducere corespunzătoare a riscului de 41% (Indice de risc= 0,59;
Interval de încredere 95% [0,44, 0,80], valoarea p=0,0005). Procentul de pacienţi cu progresie a bolii a
fost mai mare (49,6% ) în grupul cu tratament inițiat tardiv, comparativ cu pacienții din grupul cu
tratament inițiat precoce (32,9%).
Un efect considerabil de-a lungul timpului în favoarea tratamentului inițiat precoce comparativ cu
tratamentul inițiat tardiv a fost demonstrat prin numărul anual de leziuni versus numărul de leziuni T1
noi evidenţiate cu Gd, apărute pe întreaga perioadă de studiu (redus cu 54%, p<0,0001), leziuni T2 noi
(redus cu 42%; p<0,0001) și leziuni T1 noi hipointense (redus cu 52%; p<0,0001). Un efect de
reducere în favoarea tratamentului inițiat precoce versus tratamentul inițiat tardiv a fost demonstrat
prin numărul total de leziuni T1 evidenţiate cu Gd (redus cu 46%; p=0,001), volumul leziunilor T1
evidenţiate cu Gd (o diferență medie de -0,06 ml; p<0,001), precum și prin numărul total de leziuni T1
noi hipointense (redus cu 46%; p<0,001), evaluate pe întreaga perioadă de studiu.
Nu au fost observate diferențe semnificative între cohortele la care tratamentul a fost inițiat precoce și
cele la care tratamentul a fost inițiat tardiv în ceea ce privește volumul leziunilor T1 hipointense sau
atrofia cerebrală, după o perioadă de 5 ani. Cu toate acestea, analizele asupra atrofiei cerebrale cu
privire la ultima valoare observată (ajustată la expunerea la tratament) au arătat o reducere în favoarea
tratamentului inițiat precoce cu GA (diferența medie de modificare procentuală a volumului creierului
a fost de 0,28%; p=0,0209).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică la pacienţi. Datele in vitro şi datele limitate obţinute de
la voluntari sănătoşi demonstrează faptul că după administrarea subcutanată a acetatului de glatiramer,
substanţa activă este absorbită rapid şi o mare parte din doză este rapid degradată în fragmente mai
mici, chiar la nivelul ţesutului subcutanat.
9
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice din studii de siguranţă farmacologică, teste de toxicitate după doze repetate,
toxicitate asupra funcţiei de reproducere, genotoxicitate sau carcinogenitate nu au pus în evidenţă risc
special pentru om, în afara informaţiilor incluse deja în alte capitole ale RCP-ului. Din cauza
insuficienţei datelor de farmacocinetică la om, nu a putut fi stabilită corespondenţa dintre expunerea la
om faţă de expunerea la animale.
Depunerea de complexe imune la nivelul glomerulilor renali a fost raportată doar la un număr mic de
şobolani şi maimuţe cărora li s-a administrat tratament cel puţin 6 luni. Într-un studiu de 2 ani la
şobolan nu a fost observat niciun caz de depunere de complexe imune la nivelul glomerulilor renali.
S-a raportat apariţia de reacţii anafilactice după administrarea la animale sensibilizate (cobai sau
şoareci). Nu este cunoscută relevanţa acestor date la om.
La animale, reacţiile de toxicitate la locul de injectare după administrări repetate au fost frecvent
întâlnite.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Manitol
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra seringa preumplută în cutie, pentru a fi protejată de lumină.
A se păstra la frigider (2-8°C).
A nu se congela.
În cazul în care seringile preumplute nu pot fi păstrate la frigider, pot fi păstrate la temperaturi între
15°C și 25°C, pentru o singura data, timp de până la o lună.
După această perioadă de o lună, în cazul în care seringile preumplute Copaxone nu au fost utilizate şi
sunt încă în ambalajul original, trebuie depozitate în frigider (2-8°C).
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Soluţia injectabilă Copaxone este disponibilă într-o seringă preumplută, constând dintr-un cilindru din
sticlă incoloră de tip I cu capacitatea de 1ml, cu ac, piston din polipropilenă (opțional polistiren), dop
de cauciuc și protecție pentru ac.
10
Copaxone este disponibil în cutii conținând 7, 28 sau 30 seringi preumplute a câte 1 ml soluție
injectabilă sau într-un ambalaj multiplu care conține 90 (3 cutii a câte 30) seringi preumplute a câte 1
ml soluție injectabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Pentru o singură utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domnița Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, 020562, București
România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7380/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației - Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
