DICLOPRAM 75 mg/20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DICLOPRAM 75 mg/20 mg capsule cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă cu eliberare modificată conține diclofenac sodic 75 mg (25 mg sub formă de pelete
gastro-rezistente și 50 mg sub formă de pelete cu eliberare modificată) și omeprazol 20 mg (pelete
gastro-rezistente).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule cu eliberare modificată.
Capsule gelatinoase, mărimea 1, cu capac roz-opac și corp galben-opac, conținând pelete de culoare
albă până la galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg este indicat pentru
tratamentul simptomatic la pacienți cu artrită reumatoidă, osteoartrită și spondilită anchilozantă, care
au risc pentru a dezvolta ulcer gastric și/sau duodenal asociat tratamentului cu AINS.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulți
Doza este o capsulă zilnic (diclofenac 75 mg/omeprazol 20 mg).
Dacă simptomele nu sunt controlate cu o doză zilnică, schema de tratament trebuie schimbată prin
înlocuirea tratamentului cu unul sau mai multe medicamente alternative. Pacienții nu trebuie să ia mai
mult de o capsulă de Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg
pe zi, deoarece poate determina supra-expunere la omeprazol.
Reacțiile adverse pot fi reduse prin utilizarea pe cea mai scurtă perioadă necesară pentru controlul
simptomelor (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).
Tratamentul trebuie continuat până la atingerea obiectivelor terapeutice individuale, trebuie revizuit la
intervale regulate și întrerupt dacă nu se observă niciun beneficiu.
2
Mod de administrare
Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg trebuie înghițite
întregi cu o cantitate mare de lichid.
Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg trebuie luate de
preferat împreună cu alimente.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Este cunoscut faptul că diclofenac se elimină în mare măsură renal, astfel că riscul de reacții toxice la
Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg poate fi mai mare la
pacienții cu insuficiență renală. La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, Diclopram
(diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg trebuie utilizat cu prudență, cu
monitorizarea atentă a funcției renale.
Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg este contraindicat la
pacienți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Pacienți cu insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule
cu eliberare modificată 75 mg/20 mg trebuie utilizat cu prudență, cu monitorizarea atentă a funcției
hepatice.
Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg este contraindicat la
pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Vârstnici (vârsta >65 de ani)
Pacienții vârstnici au risc crescut de reacții adverse grave. Dacă un medicament AINS este considerat
necesar, trebuie administrată cea mai mică doză eficientă, pe cea mai scurtă perioadă posibilă. În
timpul tratamentului cu AINS, pacienții trebuie atent monitorizați pentru apariția hemoragiilor
gastrointestinale (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Copii și adolescenți (vârsta ≤18 ani)
Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg nu este recomandat
pentru utilizare la copii datorită lipsei datelor cu privire la siguranță și eficacitate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, la benzimidazol de substituție sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
Antecedente de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie, angioedem sau rinită) ca răspuns la
ibuprofen, acid acetilsalicilic sau alte AINS;
Insuficiență hepatică severă, insuficiență renală severă, insuficiență cardiacă (vezi pct. 4.4);
Ultimul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6);
Ulcer peptic activ/hemoragie activă sau antecedente de ulcer peptic recurent/hemoragie
recurentă (două sau mai multe episoade distincte de ulceraţii sau hemoragii confirmate);
Antecedente de hemoragii sau perforaţii gastrointestinale legat
e de terapia anterioară cu AINS;
Omeprazol, similar altor inhibitori ai pompei de protoni (IPP), nu trebuie administrat
concomitent cu nelfinavir (vezi pct. 4.5);
Insuficiență cardiacă congestivă confirmată (clasa II-IV NYHA), boală cardiacă ischemică,
boală arterială periferică și/sau afectare cerebrovasculară.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Diclofenac (AINS)
Toți pacienții
Reacțiile adverse pot fi reduse prin utilizarea pe cea mai scurtă perioadă necesară pentru controlul
simptomelor (vezi pct. 4.2 și Riscurile gastrointestinale și cardiovasculare, prezentate mai jos).
Similar altor AINS, în situații rare, fără expunere anterioară la medicament, pot să apară reacții
alergice, inclusiv reacții anafilactice/anafilactoide. Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu
eliberare modificată 75 mg/20 mg poate masca semnele și simptomele infecției datorită proprietăților
sale farmacodinamice.
Utilizarea concomitentă a Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20
mg și AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază 2, trebuie evitată datorită absenței oricăror
date care să demonstreze beneficiile sinergice, precum și a potențialului pentru reacții adverse aditive
(vezi pct. 4.5).
Vârstnici
Se recomandă prudență din motive medicale. Pacienții vârstnici prezintă frecvență crescută a reacțiilor
adverse la AINS, mai ales sângerări și perforație la nivel gastrointestinal, care pot fi letale (vezi pct.
4.2). Se recomandă utilizarea celei mai mici doze eficiente la pacienții vârstnici fragili sau în cazul
celor cu greutate scăzută.
Afecțiuni respiratorii
La pacienții cu astm bronșic, rinită alergică sezonieră, inflamația mucoasei nazale (de exemplu,
adenoidită), bronhopneumopatie obstructivă cronică și infecții respiratorii ale tractului respirator (mai
ales dacă au asociate simptome asemănătoare celor de rinită alergică), reacțiile la AINS cu simptome
asemănătoare exacerbărilor din astmul bronșic (așa-numita intoleranță la analgezice), edem Quincke
sau urticarie sunt mai frecvente decât la alți pacienți. De aceea, în astfel de cazuri, se recomandă
precauție specială (cu disponibilitatea acționării în caz de urgență medicală). Acest lucru se aplică și la
pacienții cu alergie cunoscută la alte substanțe, care au prezentat anterior reacții cutanate, prurit sau
urticarie.
Insuficiență cardiovasculară, renală și hepatică
Pacienții cu factori de risc semnificativ pentru apariția unor evenimente cardiovasculare (de exemplu,
hipertensiune arterială, dislipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie să utilizeze tratament cu diclofenac
după o evaluare atentă.
Având în vedere că riscul cardiovascular poate să crească cu doza și durata expunerii la diclofenac,
trebuie utilizată cea mai mică doză zilnică eficientă pe cea mai scurtă perioadă posibilă. Nevoia
pacienților pentru ameliorare simptomatică și răspunsul la tratament trebuie re-evaluate periodic.
Este necesară supraveghere medicală atentă atunci când se prescrie tratament cu diclofenac la pacienți
cu afectarea funcției hepatice, deoarece afecțiunea de bază se poate exacerba.
Similar altor AINS, tratamentul cu diclofenac poate fi asociat cu creșterea enzimelor hepatice. În
timpul tratamentului prelungit cu diclofenac, este indicată monitorizarea regulată a funcției hepatice ca
măsură de precauție. Dacă testele funcționale hepatice se mențin modificate sau situația se agravează,
precum și dacă apar semne sau simptome clinice asociate afectării hepatice sau alte manifestări (de
exemplu, eozinofilie, erupție cutanată tranzitorie), tratamentul cu diclofenac trebuie întrerupt. Poate să
apară hepatită fără simptome prodromale. Se solicită prudență la pacienți cu porfirie de cauză hepatică,
deoarece se poate declanșa un episod acut.
Retenția hidrică și edemele au fost raportate în timpul tratamentului cu AINS, inclusiv diclofenac; se
solicită prudență în special în cazul pacienților cu insuficiență cardiacă și renală, cu istoric de
hipertensiune arterială, la vârstnici, la pacienții cu tratament concomitent cu diuretice sau medicamente
4
care pot afecta semnificativ funcția renală, precum și în cazul celor cu depleție semnificativă de orice
cauză a volumului lichidian extracelular, de exemplu înainte sau după o intervenție chirurgicală majoră
(vezi pct. 4.3). Se recomandă monitorizarea funcției renale ca măsură de precauție atunci când se
administrează diclofenac în astfel de cazuri. Întreruperea tratamentului este de obicei urmată de
revenirea la starea anterioară inițierii tratamentului.
Administrarea unui medicament de tip AINS poate determina reducerea dependentă de doză a formării
de prostaglandine și poate precipita dezvoltarea insuficienței renale. Pacienții cu cel mai mare risc
pentru apariția acestei reacții sunt cei cu insuficiență renală, cardiovasculară, hepatică, sub tratament
cu diuretice și pacienții vârstnici. Funcția renală trebuie monitorizată la acești pacienți (vezi pct. 4.3).
Efecte cardiovasculare și cerebrovasculare
La pacienții cu antecedente de hipertensiune arterială și/sau insuficiență cardiacă congestivă ușoară sau
moderată sunt necesare monitorizare adecvată și recomandări corespunzătoare, deoarece au fost
raportate retenție hidrică și edeme asociate tratamentului cu AINS.
Studiile clinice și datele epidemiologice sugerează că utilizarea diclofenacului, mai ales în doză
crescută (150 mg/zi) și în tratament de lungă durată se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a
evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic şi accident vascular cerebral).
Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă
ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu
diclofenac numai după evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de iniţierea
tratamentului de lungă durată la pacienţii care prezintă factori de risc pentru evenimente
cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune arterială, dislipidemie, diabet zaharat, fumat).
Hemoragie, ulcerație și perforație la nivel gastrointestinal
Hemoragia, ulceraţia sau perforaţia gastrointestinală, evenimente care pot fi letale, au fost raportate
pentru toate AINS şi în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome prodromale sau
antecedente de evenimente gastrointestinale grave.
Riscul de hemoragie, ulceraţie sau perforaţie gastrointestinală este mai mare odată cu creşterea dozelor
de AINS, la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă a fost complicat cu hemoragie sau
perforaţie (vezi pct. 4.3) şi la vârstnici. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat cu cea mai mică
doză disponibilă.
Pacienţii cu antecedente de afectare gastrointestinală în urma administrării AINS, în special vârstnicii,
trebuie să raporteze orice simptome abdominale neobişnuite (în special hemoragia gastrointestinală),
mai ales în stadiile iniţiale ale tratamentului.
Se recomandă precauţie la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu medicamente
care pot creşte riscul de ulceraţie sau hemoragie, cum sunt corticosteroizii sistemici, anticoagulantele
de tipul warfarinei sau heparinei, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente
antiplachetare, cum este acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5).
Când apare hemoragie sau ulcerație gastrointestinală la pacienț
ii în tratament cu Diclopram
(diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg, tratamentul trebuie întrerupt.
AINS trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni gastrointestinale (colită
ulcerativă, boală Crohn), deoarece pot determina exacerbarea acestor afecţiuni (vezi pct. 4.8).
Lupus eritematos sistemic (LES) și boala mixtă de țesut conjunctiv
La pacienții cu lupus eritematos sistemic (LES) și afecțiuni mixte de țesut conjunctiv, poate exista un
risc crescut de meningită aseptică (vezi pct. 4.8).
5
Afecțiuni dermatologice
Reacții cutanate severe, dintre care unele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens
Johnson și necroliză epidermică toxică au fost raportate rar în asociere cu utilizarea AINS (vezi pct.
4.8). Se pare că cel mai mare risc pentru acești pacienți este la inițierea tratamentului, debutul reacției
fiind, în majoritatea cazurilor, în prima lună de tratament. Tratamentul cu Diclopram
(diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg trebuie întrerupt la primele
semne de eritem cutanat tranzitoriu (rash), leziuni la nivelul mucoaselor sau a altor semne de
hipersensibilitate.
Fertilitatea la femei
Tratamentul cu Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg poate
afecta fertilitatea la femei și nu este recomandat la pacientele care se pregătesc pentru sarcină.
În cazul pacientelor care au dificultăți de a rămâne gravide sau care sunt investigate pentru infertilitate,
trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu
eliberare modificată 75 mg/20 mg.
Efecte hematologice
Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg, similar altor AINS,
poate inhiba reversibil agregarea plachetară.
Omeprazol
În prezența oricărui simptom de alarmă (de exemplu, scădere ponderală semnificativă neintenționată,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) și dacă se suspicionează sau se confirmă ulcer
gastric, trebuie exclusă prezența unei malignități, deoarece tratamentul poate ameliora simptomele și
întârzia diagnosticul.
Nu se recomandă administrarea concomitentă a tratamentului cu atazanavir cu inhibitori ai pompei de
protoni (vezi pct. 4.5). Dacă se consideră că administrarea concomitentă de atazanavir cu un inhibitor
al pompei de protoni nu poate fi evitată, se recomandă monitorizare clinică atentă (de exemplu,
viremia) și în același timp creșterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg de ritonavir; nu trebuie
depășită doza de 20 mg de omeprazol.
Omeprazol, ca toate medicamentele anti-acide, poate reduce absorbția vitaminei B12 (ciancobalamină)
prin hipo- sau aclorhidrie. Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienții cu rezervă redusă de
vitamine în organism sau cu factori de risc pentru diminuarea absorbției de vitamină B12 în timpul
tratamentului pe termen lung.
Omeprazol este un inhibitor de CYP2C19. La inițierea sau finalizarea tratamentului cu omeprazol
trebuie avut în vedere potențialul de interacțiune cu medicamente metabolizate pe calea CYP2C19. A
fost observată interacțiunea dintre clopidogrel și omeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanța clinică a acestei
interacțiuni nu este sigură. Ca precauție, utilizarea concomitentă de omeprazol și clopidogrel nu
trebuie încurajată.
A fost raportată hipomagneziemie severă la pacienții cu tratament cu inhibitori ai pompei de protoni
(IPP), cum este și omeprazol, pe o perioadă de cel puțin trei luni și, în cele mai multe cazuri, pe o
perioadă de un an. Pot să apară manifestări severe de hipomagneziemie, cum sunt fatigabilitate,
tetanie, delir, convulsii, amețeli și aritmie ventriculară, dar debutul poate fi insidios și pot fi trecute cu
vederea. În cazul celor mai mulți pacienți afectați, hipomagneziemia s-a ameliorat după substituția cu
magneziu și întreruperea administrării IPP. Dacă se anticipează că pacienții vor avea tratament
prelungit sau dacă se administrează IPP cu digoxină sau medicamente care pot cauza hipomagneziemie
(de exemplu, diuretice), profesioniștii în domeniul sănătății trebuie să ia în considerare măsurarea
concentrației de magneziu înainte de inițierea tratamentului cu IPP și apoi periodic pe parcursul
tratamentului.
6
Inhibitorii pompei de protoni, mai ales dacă sunt utilizați în doze mari și pe perioade prelungite (>1
an), pot crește într-o oarecare măsură riscul de fracturi de șold, articulație radio-carpiană și vertebrale
mai ales la vârstnici sau în prezența altor factori de risc recunoscuți. Studiile observaționale sugerează
că inhibitorii pompei de protoni pot crește riscul general de fracturi cu 10-40%. Această creștere ar
putea fi datorată în parte altor factori de risc. Pacienții la risc de osteoporoză trebuie să primească
tratament conform recomandărilor clinice actuale și trebuie să aibă un aport adecvat de vitamină D și
calciu.
Lupus eritematos cutanat subacut (LECS)
Inhibitorii pompei de protoni sunt asociați cu cazuri foarte rare de LECS. Dacă apar leziuni, mai ales
la nivelul pielii expuse la lumină solară, și, dacă acestea sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să
solicite imediat asistență medicală. Profesionistul din domeniul sănătății trebuie să aibă în vedere
întreruperea definitivă a capsulelor cu eliberare modificată Diclofenac / Omeprazol, 75 mg / 20 mg.
După tratamentul anterior cu un inhibitor cu pompă de protoni, LECS poate crește riscul apariției
LECS la administrarea altor inhibitori cu pompă de protoni.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina creșterea ușoară a riscului de infecții
gastrointestinale, precum cele cu Salmonella și Campylobacter (vezi pct. 5.1).
Similar tuturor tratamentelor pe termen lung, mai ales cele care depășesc o perioadă de 1 an, pacienții
trebuie supravegheați în mod regulat.
Interferența cu testele de laborator
Creșterea valorilor de cromogranină A (CgA) poate să interfereze cu investigațiile pentru tumorile
neuroendocrine. Pentru a evita această interferență, tratamentul cu omeprazol trebuie oprit cu cel puțin
5 zile înainte de evaluarea CgA (vezi pct. 5.1). Dacă, după evaluarea inițială, valorile concentraţiilor
plasmatice ale CgA și gastrinei nu revin la valorile din intervalul de referință, trebuie repetate
evaluările la 14 zile de la întreruperea tratamentului cu inhibitor de pompă de protoni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diclofenac (AINS)
Alte analgezice, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază 2 – se va evita administrarea
concomitentă a două sau mai multe AINS (inclusiv acid acetilsalicilic), deoarece poate
crește riscul de apariție a reacțiilor adverse (vezi pct. 4.4);
Diuretice și antihipertensive – poate fi observat un efect redus diuretic și antihipertensiv.
Asocierea trebuie administrată cu precauție și pacienții, mai ales cei vârstnici, trebuie să aibă
tensiunea arterială monitorizată. Pacienților trebuie să li se asigure hidratare adecvată și
monitorizarea funcției renale după inițierea tratamentului concomitent și periodic ulterior, mai
ales în cazul pacienților cu tratament cu diuretice și inhibitori ECA, datorită riscului crescut de
nefrotoxicitate. Diureticele pot crește riscul de nefrotoxicitate al AINS. Tratamentul concomitent
cu diuretice care economisesc potasiul se poate asocia cu creșterea concentrației plasmatice a
potasiului, de aceea potasemia trebuie monitorizată;
Digoxină – se poate observa creșterea concentrației plasmatice a digoxinei, de aceea se recomandă
monitorizarea concentrației plasmatice a digoxinei;
Glicozide cardiace – AINS pot exacerba insuficiența cardiacă, scăderea RFG (rata filtrării
glomerulare) și pot determina creșterea concentrației plasmatice a glicozidelor;
Litiu – poate să apară reducerea eliminării litiului și se recomandă monitorizarea litemiei;
Metotrexat – se recomandă prudență dacă AINS și metotrexat sunt administrate la distanță de 24 de
ore. Diclofenac poate inhiba clearance-ul tubular renal al metotrexatului și să crească astfel
concentrația de metotrexat, cu apariția toxicității;
Ciclosporină – risc crescut de nefrotoxicitate, astfel că diclofenac trebuie administrat în doze mai mici
decât cele care ar putea fi utilizate la pacienții care nu utilizează ciclosporină;
Mifepristonă – AINS nu trebuie utilizate pe o perioadă de 8 – 12 zile după administrarea tratamentului
cu mifepristonă, deoarece AINS pot reduce efectul mifepristonei;
Corticosteroizi – risc crescut de ulcerație sau sângerare gastrointestinală (vezi pct. 4.4);
7
Anticoagulante și antiplachetare – se recomandă prudență, având în vedere că administrarea
concomitentă ar putea crește riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). Deși studiile clinice nu par să indice că
diclofenac influențează acțiunea anticoagulantelor, există raportări privind riscul crescut de hemoragie
la pacienții care utilizează tratament concomitent cu diclofenac și anticoagulante. Astfel, se recomandă
monitorizarea atentă a acestor pacienți;
Antibiotice chinolonice – datele din studiile la animale arată că AINS pot crește riscul de convulsii
asociate cu tratamentul cu antibiotice chinolonice. Pacienții care utilizează AINS și chinolone pot avea
risc rescut de apariție a convulsiilor;
Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) – risc crescut de sângerare gastrointestinală (vezi
pct. 4.4);
Tacrolimus – posibil risc crescut de nefrotoxicitate atunci când AINS se administrează cu tacrolimus;
Zidovudină – risc crescut de toxicitate hematologică atunci când AINS se administrează cu
zidovudină. Există date care arată creșterea riscului de hemartroză și hematoame la pacienți HIV(+) cu
hemofilie care utilizează tratament concomitent cu zidovudină și ibuprofen;
Fenitoină – se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice de fenitoină datorită anticipării
creșterii concentrației de fenitoină;
Colestipol și colestiramină – acești agenți pot induce întârzierea sau reducerea absorbției, de aceea se
recomandă ca diclofenac să fie administrat cu cel puțin o oră înainte sau la 4 până la 6 ore după
administrarea de colestipol/colestiramină;
Inhibitori potenți de CYP2C9 – se recomandă prudență atunci când se prescrie diclofenac concomitent
cu inhibitori potenți de CYP2C9 (cum sunt sulfinpirazona și voriconazol), ceea ce ar putea avea ca
rezultat creșterea semnificativă a concentrației plasmatice maxime și a expunerii la diclofenac datorită
inhibării metabolismului diclofenacului;
Medicamente antidiabetice – studiile clinice au arătat că diclofenac poate fi administrat împreună cu
medicamente antidiabetice orale fără să le influențeze efectul clinic. Totuși, au existat raportări izolate
privind atât efectul hipoglicemiant, cât și hiperglicemiant care să necesite modificări ale dozei
medicației antidiabetice în timpul tratamentului cu diclofenac. Astfel, în timpul tratamentului
concomitent se recomandă monitorizarea glicemiei ca măsură de precauție.
Omeprazol
Efectul omeprazol asupra farmacocineticii altor substanțe active
Substanțe active cu absorbție dependentă de pH
Reducerea acidității gastrice în timpul tratamentului cu omeprazol poate să crească sau să scadă
absorbția acelor medicamente cu absorbție dependentă de pH-ul gastric.
Nelfinavir, atazanavir
Concentrațiile plasmatice de nelfinavir și atazanavir sunt reduse în cazul administrării concomitente cu
omeprazol. Este contraindicată administrarea concomitentă de omeprazol și nelfinavir (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) a redus expunerea medie de nelfinavir
cu aproximativ 40% și a redus expunerea medie a metabolitului farmacologic activ M8 cu aproximativ
75 – 90%. De asemenea, interacțiunea poate să implice inhibarea CYP2C19. Nu se recomandă
administrarea concomitentă de omeprazol cu atazanavir (vezi pct. 4.4). La voluntarii sănătoși,
administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) și atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a
determinat reducerea cu 75% a expunerii la atazanavir. Creșterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a
compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitentă la
voluntari sănătoși de omeprazol (20 mg o dată pe zi) și atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg a
determinat reducerea cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir, comparativ cu administrarea
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi;
Digoxină
Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg zilnic) și digoxină la persoane sănătoase a crescut cu
10% biodisponibilitatea digoxinei. Efectele toxice ale digoxinei au fost raportate rar. Totuși, se
recomandă prudență atunci când omeprazol este administrat în doze mari la pacienți vârstnici.
Monitorizarea efectului terapeutic al digoxinei trebuie intensificată;
Clopidogrel
8
Într-un studiu clinic de tip încrucișat, tratamentul cu clopidogrel (doză de încărcare 300 mg urmată de
75 mg/zi) în monoterapie și cu omeprazol (80 mg în același timp cu clopidogrel) a fost administrat pe
o perioadă de 5 zile. Expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost redusă cu 46% (Ziua 1) și
cu 42% (Ziua 5) atunci când clopidogrel a fost administrat împreună cu omeprazol. Valoarea medie a
inhibării agregării plachetare a fost redusă cu 47% (la 24 de ore) și cu 30% (Ziua 5) atunci când
clopidogrel a fost administrat împreună cu omeprazol. Un alt studiu a arătat că administrarea de
clopidogrel și omeprazol la ore diferite nu a împiedicat interacțiunea lor, care, cel mai probabil este
determinată de efectul inhibitor al omeprazolului asupra CYP2C19. În studiile clinice și observaționale
au fost raportate date inconsistente privind impactul clinic al acestei interacțiuni FC/FD în ceea ce
privește evenimentele cardiovasculare. Ca măsură de precauție, utilizarea concomitentă de omeprazol
și clopidogrel trebuie descurajată (vezi pct. 4.6);
Alte substanțe active
Absorbția posaconazol, erlotinib, ketoconazol și itraconazol este semnificativ redusă și, astfel,
eficacitatea clinică poate fi afectată. Trebuie evitată administrarea concomitentă cu posaconazol și
erlotinib.
Substanțe active metabolizate prin CYP2C19
Omeprazol este un inhibitor moderat de CYP2C19, sistemul enzimatic major de metabolizare a
omeprazolului. Astfel, metabolizarea concomitentă a altor substanțe active metabolizate tot prin
CYP2C19 poate fi redusă și expunerea sistemică la aceste substanțe să crească. Exemple de astfel de
medicamente sunt warfarina-R și alți antagoniști de vitamină K, cilostazol, diazepam și fenitoină.
Cilostazol
Omeprazol, administrat în doză de 40 mg la voluntari sănătoși într-un studiu clinic încrucișat, a
determinat creșterea Cmax și ASC pentru cilostazol cu 18% și, respectiv, 20% și pentru unul din
metaboliții săi activi cu 29% și, respectiv, 69%;
Fenitoină
Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de fenitoină în primele două săptămâni după
inițierea tratamentului cu omeprazol și, dacă este necesară ajustarea dozei de fenitoină, se va realiza
monitorizarea în continuare și până la finalizarea tratamentului cu omeprazol se va mai ajusta doza
încă o dată.
Mecanism necunoscut
Saquinavir
Administrarea concomitentă de omeprazol cu saquinavir/ritonavir a determinat creșterea concentrației
plasmatice până la aproximativ 70% pentru saquinavir, cu tolerabilitate bună la pacienții cu infecție cu
HIV;
Tacrolimus
S-a raportat că administrarea concomitentă cu omeprazol determină creșterea valorilor serice de
tacrolimus. Trebuie realizate monitorizare mai atentă a concentrației de tacrolimus, precum și a
funcției renale (clearance la creatinină), cu ajustarea dozei de tacrolimus dacă este necesar;
Metotrexat
În cazul în care se administrează împreună cu inhibitori ai pompei de protoni, s-a raportat creșterea
concentrației de metotrexat la unii pacienți. În cazul în care se administrează doze crescute de
metotrexat se va lua în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu omeprazol.
Efecte ale altor substanțe active asupra farmacocineticii omeprazol
Inhibitori de CYP2C19 și/sau CYP3A4
Deoarece omeprazol este metabolizat de sistemele enzimatice CYP2C19 și CYP3A4, substanțele
active cunoscute că inhibă CYP2C19 sau CYP3A4 (precum claritromicina și voriconazol) pot
determina creșterea concentrației serice de omeprazol prin reducerea ratei de metabolizare a
omeprazolului. Tratamentul concomitent cu voriconazol a determinat creșterea mai mult de două ori a
expunerii la omeprazol. Având în vedere că doze mari de omeprazol au fost bine tolerate, ajustarea
dozei de omeprazol nu este în general necesară. Totuși, ajustarea dozei trebuie avută în vedere în cazul
pacienților cu insuficiență hepatică severă și dacă este indicat tratament pe termen lung.
9
Inductori de CYP2C19 și/sau CYP3A4
Substanțele active cunoscute ca inductori de CYP2C19 sau CYP3A4 sau ale ambelor sisteme
enzimatice (precum rifampicina și sunătoarea) pot determina reducerea concentrației serice de
omeprazol prin creșterea ratei de metabolizare a omeprazolului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Diclofenac
Sarcina
Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate avea un impact negativ asupra sarcinii și/sau dezvoltării
embrio-fetale. Datele din studii epidemiologice sugerează un risc crescut de avort și malformații
cardiace și gastroschizis după utilizarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandină la începutul sarcinii.
Riscul absolut de malformații cardiovasculare a fost crescut de la mai puțin de 1% la aproximativ
1,5%. Se consideră că riscul crește în funcție de doză și durata tratamentului. În studiile la animale,
administrarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandină a arătat creșterea incidenței cazurilor de
pierdere a funcției pre- și post-implant și a ratei de deces embrio-fetal.
În plus, în studiile la animale cărora li s-a administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandină în
timpul organogenezei a fost raportată creșterea incidenței diferitelor tipuri de malformații, inclusiv
malformații cardiovasculare. Diclofenac nu trebuie administrat în primele două trimestre de sarcină
decât dacă este absolut necesar. Dacă diclofenac se administrează unei femei care se pregătește să
rămână gravidă sau în primele două trimestre de sarcină, doza și durata tratamentului trebuie menținute
cât mai redus posibil.
În timpul trimestrului al treilea de sarcină, toți inhibitorii sintezei de prostaglandină pot determina
următoarele afecțiuni la făt:
toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a ductului arterial și hipertensiune
pulmonară);
disfuncție renală, care poate progresa către insuficiență renală cu oligo-hidroamnios.
Efecte la mamă și nou-născut, în administrare la finalul sarcinii:
efect antiagregant care poate să apară chiar la doze foarte mici, cu posibilitatea prelungirii
timpilor de sângerare;
inhibarea contracțiilor uterine, cu travaliu întârziat sau prelungit.
În consecință, Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg este
contraindicat în ultimul trimestru de sarcină.
Alăptarea
În studiile limitate disponibile până în prezent, se pare că AINS pot trece în lapte în concentrații foarte
mici. Dacă este posibil, AINS trebuie evitate în perioada alăptării.
Fertilitatea
Vezi pct. 4.4.
Omeprazol
Sarcina
Rezultate din trei studii epidemiologice prospective (cu peste 1000 de subiecți expuși) au indicat faptul
că nu există reacții adverse ale tratamentului cu omeprazol administrat în timpul sarcinii asupra
sănătății fătului/nou-născutului. Omeprazol poate fi utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Omeprazol este eliminat în lapte, dar este puțin probabil să aibă efecte la sugar dacă se administrează
în doze terapeutice.
10
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efecte nedorite, precum amețeli, somnolență, fatigabilitate, tulburări de vedere, vertij, sedare și alte
tulburări de la nivelul sistemului nervos central sunt posibile după administrarea de AINS. Reacțiile de
tip amețeli și tulburări de vedere pot să apară după administrarea de omeprazol (vezi pct. 4.8). Dacă
apar astfel de simptome, pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Diclofenac
Dacă apar reacții adverse grave, Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75
mg/20 mg trebuie întrerupt.
Cel mai frecvent raportate reacții adverse sunt tulburările gastrointestinale.
Reacțiile adverse raportate în studiile clinice cu diclofenac și datele epidemiologice sunt prezentate
sumarizat în tabelul de mai jos.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare
(≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Termenul MedDRA
Clasificarea pe organe,
sisteme și aparate Reacțiile adverse Frecvența
Tulburări hematologice și
limfatice Leucopenie, neutropenie,
tromobocitopenie, anemie hemolitică,
anemie aplastică, agranulocitoză Foarte rare
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacții alergice nespecifice, reacții
anafilactoide (inclusiv hipotensiune
arterială și șoc) și anafilaxie
Reacții la nivelul tractului respirator,
inclusiv astm bronșic, agravarea
simptomelor de astm bronșic, bronhospasm
sau dispneeRare
Angioedem, edem angioneurotic (inclusiv
edem facial) Foarte rare
Tulburări psihice Depresie, senzație de dezorientare,
insomnie, iritabilitate, reacții psihotice,
coșmaruri Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, amețeli Frecvente
SomnolențăRare
Tulburări de memorie, parestezii, meningită
aseptică (mai ales la pacienții cu tulburări
autoimune, precum lupus eritematos, boala
mixtă de țesut conjunctiv) cu simptome de
rigiditate cervicală, cefalee, greață,
vărsături, febră sau senzație de dezorientare
Stare de confuzie, halucinații, stare de rău
general, oboseală și somnolență, disgeuzie,
tremor, convulsii, anxietate, accident
cerebrovascular Foarte rare
Tulburări oculare Tulburări de vedere (vedere încețoșată),
diplopie, nevrită optică Foarte rare
Tulburări acustice și vestibulare Vertigo Frecvente
11
Termenul MedDRA
Clasificarea pe organe,
sisteme și aparate Reacțiile adverse Frecvența
Afectarea auzului, tinitus Foarte rare
Tulburări cardiace Edem Rare
Hipertensiune arterială, vasculită, palpitații,
durere retrosternală, insuficiență cardiacă Foarte rare
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale Astm bronșic (inclusiv dispnee) Rare
Pneumonie Foarte rare
Tulburări gastrointestinale Greață, vărsături, diaree, dispepsie, durere
abdominală, flatulență, anorexie Frecvente
Gastrită, hematemeză, diaree hemoragică,
melenă, ulcer gastrointestinal (cu sau fără
hemoragie sau perforație), ulcer peptic,
perforație sau hemoragie gastrointestinală,
uneori letală, mai ales la pacienții vârstnici Rare
Exacerbarea simptomelor de colită și boală
Crohn, constipație, stomatită ulcerativă,
glosită, afecțiuni esofagiene, stricturi
intestinale, pancreatită Foarte rare
Colită ischemică Cu frecvență
necunoscută
Tulburări hepatobiliare Transaminaze crescute Frecvente
Icter, funcție hepatică anormală, hepatită
(fulminantă în cazuri izolate) Rare
Necroză hepatică, insuficiență hepatică Foarte rare
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat Erupție cutanată tranzitorie (rash) Frecvente
Urticarie Rare
Fotosensibilitate, erupții cutanate, erupții
buloase, eczemă, eritem multiform,
sindrom Stevens-Johnson, necroliză
epidermică toxică (sindrom Lyell),
alopecie, dermatită exfoliativă, purpură,
purpură alergică, prurit Foarte rare
Lupus eritematos cutanat subacut (vezi
pct. 4.4)Cu frecvență
necunoscută
Tulburări renale și ale căilor
urinare Forme variate de nefrotoxicitate, inclusiv
nefrită interstițială, proteinurie, necroză
papilară renală, sindrom nefrotic,
insuficiență renală acută, tulburări urinare
(de exemplu, hematurie) Foarte rare
Datele din studiile clinice și epidemiologice au demonstrat în mod consistent creșterea riscului de
evenimente arterio-trombotice (de exemplu, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) în
asociere cu utilizarea de diclofenac, mai ales în doză mare (150 mg zilnic) și în timpul tratamentului pe
termen lung (vezi pct. 4.3 și 4.4 pentru Contraindicații și Atenționări și precauții speciale pentru
utilizare).
Omeprazol
Cele mai frecvente reacții adverse (la 1-10% dintre pacienți) sunt cefalee, durere abdominală,
constipație, diaree, flatulență și greață/vărsături.
Următoarele reacții adverse au fost identificate sau suspectate în cadrul studiilor clinice cu omeprazol
și în programele de monitorizare după punerea medicamentului pe piață. Niciuna dintre reacții nu a
12
fost identificată ca fiind dependentă de doză. Reacțiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate în
funcție de frecvență și clasificarea pe sisteme, aparate și organe.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare
(≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Termenul MedDRA
Clasificarea pe organe,
sisteme și aparate Reacțiile adverse Frecvența
Tulburări hematologice și
limfatice Leucopenie, tromobocitopenie Rare
Agranulocitoză, pancitopenie Foarte rare
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacții de hipersensibilitate, de exemplu,
febră, angioedem și reacție anafilactică/șoc Rare
Tulburări metabolice și de
nutriție Hiponatriemie Rare
Hipomagneziemie, formele severe pot duce
la apariția hipocalcemiei Frecvență
necunoscută
Tulburări psihice Insomnie Mai puțin frecvente
Agitație, confuzie, depresie Rare
Agresivitate, halucinații Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente
Amețeli, parestezii, somnolență Mai puțin frecvente
Tulburări ale gustului Rare
Tulburări oculare Vedere încețoșată Rare
Tulburări acustice și vestibulare Vertij Mai puțin frecvente
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale Bronhospasm Rare
Tulburări gastrointestinale Durere abdominală, constipație, diaree,
flatulență, greață/vărsături, polipi ai
glandelor fundice (benigni) Frecvente
Xerostomie, stomatită, candidoză
gastrointestinală Rare
Colită microscopică Frecvență
necunoscută
Tulburări hepatobiliare Transaminaze crescute Mai puțin frecvente
Hepatită cu sau fără icter Rare
Insuficiență hepatică, encefalopatie la
pacienți cu afectare hepatică preexistentă Foarte rare
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat Dermatită, prurit, erupție cutanată
tranzitorie (rash), urticarie Mai puțin frecvente
Alopecie, fotosensibilitate Rare
Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică Foarte rare
Tulburări renale și urinare Nefrită interstițială Rare
Afecțiuni musculoscheletice și
ale țesutului conjunctiv Fracturi de șold, articulație radio-carpiană
sau vertebrale Mai puțin frecvente
Artralgie, mialgie Rare
Slăbiciune musculară Foarte rare
Tulburări ale aparatului genital
și sânului Ginecomastie Foarte rare
Tulburări generale și la nivelul
locul de administrare Stare generală de rău, edeme periferice Mai puțin frecvente
Hipersudorație Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
13
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Diclofenac
Simptomele supradozajului cu diclofenac includ cefalee, greață, vărsături, durere epigastrică,
sângerare gastrointestinală, în cazuri rare, diaree, senzație de dezorientare, excitație, comă,
somnolență, amețeli, tinitus, leșin și în unele cazuri, convulsii. În cazurile cu toxicitate semnificativă
sunt posibile insuficiență renală și afectare hepatică.
Tratamentul supradozajului acut cu AINS constă în mod esențial din măsuri de susținere și tratament
simptomatic. În prima oră de la ingestia unei doze potențial toxice, se va lua în considerare
administrarea de cărbune activat. În mod alternativ, la adulți, se va considera efectuarea lavajului
gastric într-un interval de o oră de la ingestia unei supradoze care poate pune viața pacientului în
pericol.
Trebuie să se asigure un flux urinar corespunzător.
Funcțiile renală și hepatică trebuie atent monitorizate.
Pacienții trebuie atent monitorizați timp de cel puțin patru ore după ingestia unei doze potențial toxice.
Convulsiile frecvente sau prelungite trebuie tratate cu diazepam intravenos.
Alte măsuri pot fi indicate în funcție de starea clinică a pacientului. Este posibil ca tratamentele
specifice, precum forțarea diurezei, dializa sau hemoperfuzia să nu aibă niciun efect în eliminarea
AINS datorită ratei lor crescute de legare de proteinele plasmatice și metabolizării extensive.
Măsurile de susținere și tratamentul simptomatic trebuie administrate în cazul complicațiilor, precum
hipotensiune arterială, insuficiență renală, convulsii, tulburări gastrointestinale și detresă respiratorie.
Omeprazol
Există informații disponibile limitate privind efectele supradozajului de omeprazol la om. În datele din
literatură se descrie administrarea de doze crescute până la 560 mg și au fost primite raportări
ocazionale de ingestie a unor doze orale zilnice de până la 2400 mg omeprazol (de 120 de ori mai mari
decât doza uzuală clinică recomandată). Au fost raportate simptome de greață, vărsături, amețeli,
durere abdominală, diaree și cefalee. De asemenea, au fost descrise în cazuri izolate simptome de
apatie, depresie sau stare de confuzie.
Simptomele descrise au avut un caracter tranzitoriu și nu a fost raportată evoluția severă a cazurilor.
Odată cu creșterea dozei, rata de eliminare a medicamentului a rămas neschimbată (cinetică de ordinul
întâi). Dacă este necesar, tratamentul este simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: derivați ai acidului acetic și substanțe înrudite, codul ATC: M01AB55
(diclofenac, combinații)
Diclofenac
Diclofenac este un agent non-steroidian cu proprietăți marcate analgezice/antiinflamatorii. Este
inhibitor al sintezei de prostaglandină (ciclooxigenază).
14
Omeprazol
Mecanism de acțiune
Omeprazol, o mixtură racemică a doi enantiomeri, reduce secreția gastrică acidă printr-un mecanism
de acțiune foarte țintit. Este un inhibitor specific al pompei de acid din celulele gastrice parietale. Este
activat rapid și în administrarea în doză zilnică unică asigură controlul prin inhibarea reversibilă a
secreției gastrice acide.
Omeprazol este o bază slabă, concentrată și convertită la forma activă în mediul puternic acid din
canaliculele intracelulare parietale, unde inhibă enzimatic pompa acidă H
+K- - ATP-ază. Acest efect
asupra ultimei etape a procesului de formare a acidului gastric este dependent de doză și asigură
inhibarea eficientă și crescută atât a secreției acide bazale, cât și stimulate, indiferent de stimul.
Efecte farmacodinamice
Toate efectele farmacodinamice observate pot fi explicate prin efectul omeprazol asupra secreției
acide.
Efectul asupra secreției acide gastrice
Administrarea orală de omeprazol o dată pe zi asigură inhibarea rapidă și eficientă a secreției diurne și
nocturne acide gastrice, cu obținerea efectului maxim după 4 zile de tratament. Cu doza de omeprazol
20 mg se menține apoi efectul de reducere cu cel puțin 80% a acidității gastrice pe 24 de ore la
pacienții cu ulcer duodenal, cu reducerea cu aproape 70% a producției maxime de acid după stimularea
cu pentagastrină timp de 24 de ore după administrare.
La pacienții cu ulcer duodenal, omeprazol 20 mg în administrare orală menține pH-ul gastric la valori
≥3 pe o perioadă medie de 17 din 24 de ore după administrare.
Ca urmare a reducerii secreției acide și a acidității gastrice, omeprazol reduce/normalizează într-un
mod dependent de doză expunerea esofagului la aciditate la pacienții cu boală de reflux gastro-
esofagian.
Inhibarea secreției acide cu omeprazol este în funcție de aria de sub graficul concentrației plasmatice
funcție de timp (ASC) și nu de concentrația plasmatică la un anumit moment.
Nu au fost observate cazuri de tahifilaxie în timpul tratamentului cu omeprazol.
Alte efecte asociate inhibării secreției acide
În timpul tratamentului pe termen lung au fost raportate cu o frecvență relativ crescută cazuri de chiste
ale glandelor gastrice. Aceste modificări reprezintă consecința fiziologică a inhibării pronunțate a
secreției acide, sunt benigne și par să fie reversibile.
Reducerea acidității gastrice din diferite cauze, inclusiv prin inhibarea pompei de protoni, este urmată
de creșterea numărului de bacterii prezente în mod normal în tractul gastrointestinal. Tratamentul cu
medicamente care reduc aciditatea gastrică poate să determine o ușoară creștere a riscului de infecții
gastrointestinale cu Salmonella și Campylobacter.
În timpul tratamentului cu medicamente anti-secretorii, gastrina serică crește ca răspuns la reducerea
secreției acide. De asemenea, CgA crește datorită reducerii acidității gastrice. Creșterea concentrației
de CgA poate să interfereze cu investigațiile pentru tumorile neuroendocrine. Dovezile publicate
disponibile sugerează că tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni trebuie întrerupt cu 5 zile până
la 2 săptămâni înainte de evaluările CgA. Astfel, valorile CgA fals crescute ca urmare a tratamentului
cu IPP au posibilitatea să revină la valorile din intervalul de referință.
În timpul tratamentului pe termen lung cu omeprazol, la unii pacienți (atât copii, cât și adulți) a fost
observată creșterea numărului de celule ECL, posibil din cauza creșterii valorii serice de gastrină. Se
consideră că aceste rezultate nu au semnificație clinică.
15
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Diclofenac
Diclofenac sodic este absorbit rapid de la nivel intestinal și se metabolizează la primul pasaj hepatic.
Concentrațiile plasmatice terapeutice se obțin după aproximativ ½ de oră de la administrarea
diclofenac. Substanța activă se leagă în proporție de 99,7% de proteinele plasmatice și timpul de
înjumătățire pentru faza terminală de eliminare este de 1-2 ore.
Aproximativ 60% din doza administrată este eliminată renal sub formă de metaboliți și mai puțin de
1% în formă nemodificată. Restul dozei se elimină sub formă metabolizată la nivel biliar.
După pasajul gastric rapid, peletele gastro-rezistente de diclofenac asigură biodisponibilitatea rapidă a
componentei active în fluxul sangvin. Peletele cu eliberare prelungită determină întârzierea eliberării
compusului activ, ceea ce înseamnă că o singură administrare pe zi este în general suficientă.
Omeprazol
Absorbție
Omeprazol și omeprazol magneziu sunt instabili în mediu acid și se administrează oral sub formă de
comprimate sau capsule filmate. Absorbția omeprazolului este rapidă, cu concentrația plasmatică
maximă obținută la aproximativ 1-2 ore după administrare. Omeprazolul este absorbit în intestinul
subțire și se finalizează de obicei în 3-6 ore. Administrarea concomitentă de alimente nu are nicio
influență asupra biodisponibilității. Disponibilitatea sistemică (biodisponibilitatea) după o singură doză
de omeprazol administrată oral este de aproximativ 40%. După repetarea administărilor zilnice unice,
biodisponibilitatea crește la aproximativ 60%.
Distribuție
Volumul aparent de distribuție la voluntari sănătoși este de aproximativ 0,3 l/kg corp. Omeprazol se
leagă în proporție de aproximativ 97% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Omeprazol este metabolizat complet de enzimele sistemului P450 (CYP). Principala componentă a
metabolismului este dependentă de expresia polimorfică a CYP2C19, responsabilă pentru formarea
hidroxiomeprazolului, metabolitul principal din plasmă. Componenta rămasă este dependentă de un alt
izoform specific, CYP3A4, responsabil pentru formarea omeprazol sulfonă. Ca urmare a afinității
crescute a omeprazolului față de sistemul CYP2C19, există potențialul de inhibare competitivă a
interacțiunilor metabolice cu alte medicamente substrat pentru CYP2C19. Totuși, datorită afinității
reduse pentru CYP3A4, omeprazol nu prezintă potențialul de a inhiba metabolismul altor substraturi
CYP3A4. În plus, omeprazol nu prezintă un efect inhibitor asupra principalelor sisteme enzimatice.
Aproximativ 3% dintre persoanele de rasă caucaziană și 15-20% de rasă asiatică nu prezintă un sistem
enzimatic CYP2C19 funcțional și aceste persoane sunt denumite metabolizatori cu activitate
enzimatică lentă. În astfel de cazuri, metabolizarea omeprazol este probabil realizată în principal prin
pe calea CYP3A4. După repetarea administrărilor de doze zilnice unice de 20 mg omeprazol, valoarea
medie a ASC a fost de 5-10 ori mai mare la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă decât la
persoanele cu sistem enzimatic CYP2C19 funcțional (metabolizatori cu activitate enzimatică
extensivă). De asemenea, valorile medii ale concentrației plasmatice maxime au fost crescute de 3-5
ori. Aceste rezultate nu au nicio implicație pentru modul de administrare a omeprazol.
Eliminare
În general, timpul de înjumătățire plasmatică pentru omeprazol este mai mic de o oră după
administrare unică și după repetarea administrării de doze zilnice unice. Omeprazol este eliminat
complet din plasmă între administrări, fără tendința de acumulare în timpul administrării zilnice a
16
dozelor unice. Aproximativ 80% din doza de omeprazol administrată oral este eliminată sub formă de
metaboliți în urină, iar cantitatea care rămâne se elimină în fecale, mai ales prin secreție biliară.
ASC pentru omeprazol crește după administrări repetate. Această creștere este dependentă de doză și
este urmată de o relație non-lineară între doză și ASC după administrări repetate. Această dependență
de timp și doză se datorează reducerii metabolizării la primul pasaj hepatic și a clearance-ului sistemic,
determinat probabil de inhibarea sistemului enzimatic CYP2C19 de omeprazol și/sau de metaboliții săi
(de exemplu, sulfonă).
Niciunul dintre metaboliți nu a fost identificat ca având vreun efect asupra secreției acide gastrice.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență hepatică
Metabolizarea omeprazol la pacienți cu disfuncție hepatică este afectată, determinând creșterea ASC.
Omeprazol nu a dovedit nicio tendință de acumulare în timpul administrării dozelor zilnice unice.
Insuficiență renală
Farmacocinetica omeprazol, inclusiv biodisponibilitatea și rata eliminării, este nemodificată la
pacienții cu funcție renală redusă.
Vârstnici
Rata de metabolizare a omeprazol este redusă într-o oarecare măsură la pacienții vârstnici (vârsta 75-
79 ani).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Diclofenac
Nu există alte date preclinice de siguranță relevante pentru medicul care prescrie tratamentul în plus
față de cele deja prezentate în alte secțiuni ale acestui document.
Omeprazol
În studiile pe toată durata vieții la șobolani care au primit omeprazol au fost observate hiperplazia
celulelor gastrice ECL și apariția de tumori carcinoide. Aceste modificări sunt rezultatul
hipergastrinemiei susținute, secundare inhibării secreției acide. Rezultate similare au fost observate
după tratamentul cu antagoniști de receptori H
2, inhibitori ai pompei de protoni și gastrectomie
parțială. Astfel, aceste modificări nu reprezintă efectul direct al acțiunii uneia dintre substanțele active
individuale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conținutul capsulei:
Celuloză microcristalină
Povidonă K 25
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Copolimer de acid metacrilic - acrilat de etil (1:1), Tip A, neutralizat cu hidroxid de sodiu (6 mol%)
Propilenglicol
Copolimer de amoniu-metacrilat tip A
Copolimer de amoniu-metacrilat tip B
Manitol
Carbonat de magneziu greu
Hidroxipropilceluloză (soluție 75-150 mPas/5%)
Laurilsulfat de sodiu
Hipromeloză (6 mPas)
17
Copolimer de acid metacrilic - acrilat de etil (1:1) dispersie 30% (substanță uscată)
Polisorbat 80
Citrat de trietil
Talc
Învelișul capsulei:
Dioxid de titan
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon PEÎD: 5 ani
Blister: 5 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere
Flacon PEÎD: 1 lună
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon PEÎD/blister
A se păstra la temperaturi sub 30˚C.
Flacon PEÎD
A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu
Ambalajul original conține 10, 20, 30, 50, 60 sau 100 de capsule cu eliberare modificată.
Flacon PEÎD cu capacitate de 60 ml si capac cu filet din PP cu diametrul de 45 mm și desicant.
Ambalajul original conține 30 de capsule cu eliberare modificată.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
PharmaSwiss Česká republika s.r.o.
Jankovcova 1569/2c, 17000 Praha 7
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7379/2015/01-07
18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DICLOPRAM 75 mg/20 mg capsule cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă cu eliberare modificată conține diclofenac sodic 75 mg (25 mg sub formă de pelete
gastro-rezistente și 50 mg sub formă de pelete cu eliberare modificată) și omeprazol 20 mg (pelete
gastro-rezistente).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule cu eliberare modificată.
Capsule gelatinoase, mărimea 1, cu capac roz-opac și corp galben-opac, conținând pelete de culoare
albă până la galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg este indicat pentru
tratamentul simptomatic la pacienți cu artrită reumatoidă, osteoartrită și spondilită anchilozantă, care
au risc pentru a dezvolta ulcer gastric și/sau duodenal asociat tratamentului cu AINS.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulți
Doza este o capsulă zilnic (diclofenac 75 mg/omeprazol 20 mg).
Dacă simptomele nu sunt controlate cu o doză zilnică, schema de tratament trebuie schimbată prin
înlocuirea tratamentului cu unul sau mai multe medicamente alternative. Pacienții nu trebuie să ia mai
mult de o capsulă de Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg
pe zi, deoarece poate determina supra-expunere la omeprazol.
Reacțiile adverse pot fi reduse prin utilizarea pe cea mai scurtă perioadă necesară pentru controlul
simptomelor (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).
Tratamentul trebuie continuat până la atingerea obiectivelor terapeutice individuale, trebuie revizuit la
intervale regulate și întrerupt dacă nu se observă niciun beneficiu.
2
Mod de administrare
Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg trebuie înghițite
întregi cu o cantitate mare de lichid.
Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg trebuie luate de
preferat împreună cu alimente.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Este cunoscut faptul că diclofenac se elimină în mare măsură renal, astfel că riscul de reacții toxice la
Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg poate fi mai mare la
pacienții cu insuficiență renală. La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, Diclopram
(diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg trebuie utilizat cu prudență, cu
monitorizarea atentă a funcției renale.
Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg este contraindicat la
pacienți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Pacienți cu insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule
cu eliberare modificată 75 mg/20 mg trebuie utilizat cu prudență, cu monitorizarea atentă a funcției
hepatice.
Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg este contraindicat la
pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Vârstnici (vârsta >65 de ani)
Pacienții vârstnici au risc crescut de reacții adverse grave. Dacă un medicament AINS este considerat
necesar, trebuie administrată cea mai mică doză eficientă, pe cea mai scurtă perioadă posibilă. În
timpul tratamentului cu AINS, pacienții trebuie atent monitorizați pentru apariția hemoragiilor
gastrointestinale (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Copii și adolescenți (vârsta ≤18 ani)
Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg nu este recomandat
pentru utilizare la copii datorită lipsei datelor cu privire la siguranță și eficacitate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, la benzimidazol de substituție sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
Antecedente de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie, angioedem sau rinită) ca răspuns la
ibuprofen, acid acetilsalicilic sau alte AINS;
Insuficiență hepatică severă, insuficiență renală severă, insuficiență cardiacă (vezi pct. 4.4);
Ultimul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6);
Ulcer peptic activ/hemoragie activă sau antecedente de ulcer peptic recurent/hemoragie
recurentă (două sau mai multe episoade distincte de ulceraţii sau hemoragii confirmate);
Antecedente de hemoragii sau perforaţii gastrointestinale legat
e de terapia anterioară cu AINS;
Omeprazol, similar altor inhibitori ai pompei de protoni (IPP), nu trebuie administrat
concomitent cu nelfinavir (vezi pct. 4.5);
Insuficiență cardiacă congestivă confirmată (clasa II-IV NYHA), boală cardiacă ischemică,
boală arterială periferică și/sau afectare cerebrovasculară.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Diclofenac (AINS)
Toți pacienții
Reacțiile adverse pot fi reduse prin utilizarea pe cea mai scurtă perioadă necesară pentru controlul
simptomelor (vezi pct. 4.2 și Riscurile gastrointestinale și cardiovasculare, prezentate mai jos).
Similar altor AINS, în situații rare, fără expunere anterioară la medicament, pot să apară reacții
alergice, inclusiv reacții anafilactice/anafilactoide. Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu
eliberare modificată 75 mg/20 mg poate masca semnele și simptomele infecției datorită proprietăților
sale farmacodinamice.
Utilizarea concomitentă a Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20
mg și AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază 2, trebuie evitată datorită absenței oricăror
date care să demonstreze beneficiile sinergice, precum și a potențialului pentru reacții adverse aditive
(vezi pct. 4.5).
Vârstnici
Se recomandă prudență din motive medicale. Pacienții vârstnici prezintă frecvență crescută a reacțiilor
adverse la AINS, mai ales sângerări și perforație la nivel gastrointestinal, care pot fi letale (vezi pct.
4.2). Se recomandă utilizarea celei mai mici doze eficiente la pacienții vârstnici fragili sau în cazul
celor cu greutate scăzută.
Afecțiuni respiratorii
La pacienții cu astm bronșic, rinită alergică sezonieră, inflamația mucoasei nazale (de exemplu,
adenoidită), bronhopneumopatie obstructivă cronică și infecții respiratorii ale tractului respirator (mai
ales dacă au asociate simptome asemănătoare celor de rinită alergică), reacțiile la AINS cu simptome
asemănătoare exacerbărilor din astmul bronșic (așa-numita intoleranță la analgezice), edem Quincke
sau urticarie sunt mai frecvente decât la alți pacienți. De aceea, în astfel de cazuri, se recomandă
precauție specială (cu disponibilitatea acționării în caz de urgență medicală). Acest lucru se aplică și la
pacienții cu alergie cunoscută la alte substanțe, care au prezentat anterior reacții cutanate, prurit sau
urticarie.
Insuficiență cardiovasculară, renală și hepatică
Pacienții cu factori de risc semnificativ pentru apariția unor evenimente cardiovasculare (de exemplu,
hipertensiune arterială, dislipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie să utilizeze tratament cu diclofenac
după o evaluare atentă.
Având în vedere că riscul cardiovascular poate să crească cu doza și durata expunerii la diclofenac,
trebuie utilizată cea mai mică doză zilnică eficientă pe cea mai scurtă perioadă posibilă. Nevoia
pacienților pentru ameliorare simptomatică și răspunsul la tratament trebuie re-evaluate periodic.
Este necesară supraveghere medicală atentă atunci când se prescrie tratament cu diclofenac la pacienți
cu afectarea funcției hepatice, deoarece afecțiunea de bază se poate exacerba.
Similar altor AINS, tratamentul cu diclofenac poate fi asociat cu creșterea enzimelor hepatice. În
timpul tratamentului prelungit cu diclofenac, este indicată monitorizarea regulată a funcției hepatice ca
măsură de precauție. Dacă testele funcționale hepatice se mențin modificate sau situația se agravează,
precum și dacă apar semne sau simptome clinice asociate afectării hepatice sau alte manifestări (de
exemplu, eozinofilie, erupție cutanată tranzitorie), tratamentul cu diclofenac trebuie întrerupt. Poate să
apară hepatită fără simptome prodromale. Se solicită prudență la pacienți cu porfirie de cauză hepatică,
deoarece se poate declanșa un episod acut.
Retenția hidrică și edemele au fost raportate în timpul tratamentului cu AINS, inclusiv diclofenac; se
solicită prudență în special în cazul pacienților cu insuficiență cardiacă și renală, cu istoric de
hipertensiune arterială, la vârstnici, la pacienții cu tratament concomitent cu diuretice sau medicamente
4
care pot afecta semnificativ funcția renală, precum și în cazul celor cu depleție semnificativă de orice
cauză a volumului lichidian extracelular, de exemplu înainte sau după o intervenție chirurgicală majoră
(vezi pct. 4.3). Se recomandă monitorizarea funcției renale ca măsură de precauție atunci când se
administrează diclofenac în astfel de cazuri. Întreruperea tratamentului este de obicei urmată de
revenirea la starea anterioară inițierii tratamentului.
Administrarea unui medicament de tip AINS poate determina reducerea dependentă de doză a formării
de prostaglandine și poate precipita dezvoltarea insuficienței renale. Pacienții cu cel mai mare risc
pentru apariția acestei reacții sunt cei cu insuficiență renală, cardiovasculară, hepatică, sub tratament
cu diuretice și pacienții vârstnici. Funcția renală trebuie monitorizată la acești pacienți (vezi pct. 4.3).
Efecte cardiovasculare și cerebrovasculare
La pacienții cu antecedente de hipertensiune arterială și/sau insuficiență cardiacă congestivă ușoară sau
moderată sunt necesare monitorizare adecvată și recomandări corespunzătoare, deoarece au fost
raportate retenție hidrică și edeme asociate tratamentului cu AINS.
Studiile clinice și datele epidemiologice sugerează că utilizarea diclofenacului, mai ales în doză
crescută (150 mg/zi) și în tratament de lungă durată se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a
evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic şi accident vascular cerebral).
Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă
ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu
diclofenac numai după evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de iniţierea
tratamentului de lungă durată la pacienţii care prezintă factori de risc pentru evenimente
cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune arterială, dislipidemie, diabet zaharat, fumat).
Hemoragie, ulcerație și perforație la nivel gastrointestinal
Hemoragia, ulceraţia sau perforaţia gastrointestinală, evenimente care pot fi letale, au fost raportate
pentru toate AINS şi în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome prodromale sau
antecedente de evenimente gastrointestinale grave.
Riscul de hemoragie, ulceraţie sau perforaţie gastrointestinală este mai mare odată cu creşterea dozelor
de AINS, la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă a fost complicat cu hemoragie sau
perforaţie (vezi pct. 4.3) şi la vârstnici. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat cu cea mai mică
doză disponibilă.
Pacienţii cu antecedente de afectare gastrointestinală în urma administrării AINS, în special vârstnicii,
trebuie să raporteze orice simptome abdominale neobişnuite (în special hemoragia gastrointestinală),
mai ales în stadiile iniţiale ale tratamentului.
Se recomandă precauţie la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu medicamente
care pot creşte riscul de ulceraţie sau hemoragie, cum sunt corticosteroizii sistemici, anticoagulantele
de tipul warfarinei sau heparinei, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente
antiplachetare, cum este acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5).
Când apare hemoragie sau ulcerație gastrointestinală la pacienț
ii în tratament cu Diclopram
(diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg, tratamentul trebuie întrerupt.
AINS trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni gastrointestinale (colită
ulcerativă, boală Crohn), deoarece pot determina exacerbarea acestor afecţiuni (vezi pct. 4.8).
Lupus eritematos sistemic (LES) și boala mixtă de țesut conjunctiv
La pacienții cu lupus eritematos sistemic (LES) și afecțiuni mixte de țesut conjunctiv, poate exista un
risc crescut de meningită aseptică (vezi pct. 4.8).
5
Afecțiuni dermatologice
Reacții cutanate severe, dintre care unele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens
Johnson și necroliză epidermică toxică au fost raportate rar în asociere cu utilizarea AINS (vezi pct.
4.8). Se pare că cel mai mare risc pentru acești pacienți este la inițierea tratamentului, debutul reacției
fiind, în majoritatea cazurilor, în prima lună de tratament. Tratamentul cu Diclopram
(diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg trebuie întrerupt la primele
semne de eritem cutanat tranzitoriu (rash), leziuni la nivelul mucoaselor sau a altor semne de
hipersensibilitate.
Fertilitatea la femei
Tratamentul cu Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg poate
afecta fertilitatea la femei și nu este recomandat la pacientele care se pregătesc pentru sarcină.
În cazul pacientelor care au dificultăți de a rămâne gravide sau care sunt investigate pentru infertilitate,
trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu
eliberare modificată 75 mg/20 mg.
Efecte hematologice
Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg, similar altor AINS,
poate inhiba reversibil agregarea plachetară.
Omeprazol
În prezența oricărui simptom de alarmă (de exemplu, scădere ponderală semnificativă neintenționată,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) și dacă se suspicionează sau se confirmă ulcer
gastric, trebuie exclusă prezența unei malignități, deoarece tratamentul poate ameliora simptomele și
întârzia diagnosticul.
Nu se recomandă administrarea concomitentă a tratamentului cu atazanavir cu inhibitori ai pompei de
protoni (vezi pct. 4.5). Dacă se consideră că administrarea concomitentă de atazanavir cu un inhibitor
al pompei de protoni nu poate fi evitată, se recomandă monitorizare clinică atentă (de exemplu,
viremia) și în același timp creșterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg de ritonavir; nu trebuie
depășită doza de 20 mg de omeprazol.
Omeprazol, ca toate medicamentele anti-acide, poate reduce absorbția vitaminei B12 (ciancobalamină)
prin hipo- sau aclorhidrie. Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienții cu rezervă redusă de
vitamine în organism sau cu factori de risc pentru diminuarea absorbției de vitamină B12 în timpul
tratamentului pe termen lung.
Omeprazol este un inhibitor de CYP2C19. La inițierea sau finalizarea tratamentului cu omeprazol
trebuie avut în vedere potențialul de interacțiune cu medicamente metabolizate pe calea CYP2C19. A
fost observată interacțiunea dintre clopidogrel și omeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanța clinică a acestei
interacțiuni nu este sigură. Ca precauție, utilizarea concomitentă de omeprazol și clopidogrel nu
trebuie încurajată.
A fost raportată hipomagneziemie severă la pacienții cu tratament cu inhibitori ai pompei de protoni
(IPP), cum este și omeprazol, pe o perioadă de cel puțin trei luni și, în cele mai multe cazuri, pe o
perioadă de un an. Pot să apară manifestări severe de hipomagneziemie, cum sunt fatigabilitate,
tetanie, delir, convulsii, amețeli și aritmie ventriculară, dar debutul poate fi insidios și pot fi trecute cu
vederea. În cazul celor mai mulți pacienți afectați, hipomagneziemia s-a ameliorat după substituția cu
magneziu și întreruperea administrării IPP. Dacă se anticipează că pacienții vor avea tratament
prelungit sau dacă se administrează IPP cu digoxină sau medicamente care pot cauza hipomagneziemie
(de exemplu, diuretice), profesioniștii în domeniul sănătății trebuie să ia în considerare măsurarea
concentrației de magneziu înainte de inițierea tratamentului cu IPP și apoi periodic pe parcursul
tratamentului.
6
Inhibitorii pompei de protoni, mai ales dacă sunt utilizați în doze mari și pe perioade prelungite (>1
an), pot crește într-o oarecare măsură riscul de fracturi de șold, articulație radio-carpiană și vertebrale
mai ales la vârstnici sau în prezența altor factori de risc recunoscuți. Studiile observaționale sugerează
că inhibitorii pompei de protoni pot crește riscul general de fracturi cu 10-40%. Această creștere ar
putea fi datorată în parte altor factori de risc. Pacienții la risc de osteoporoză trebuie să primească
tratament conform recomandărilor clinice actuale și trebuie să aibă un aport adecvat de vitamină D și
calciu.
Lupus eritematos cutanat subacut (LECS)
Inhibitorii pompei de protoni sunt asociați cu cazuri foarte rare de LECS. Dacă apar leziuni, mai ales
la nivelul pielii expuse la lumină solară, și, dacă acestea sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să
solicite imediat asistență medicală. Profesionistul din domeniul sănătății trebuie să aibă în vedere
întreruperea definitivă a capsulelor cu eliberare modificată Diclofenac / Omeprazol, 75 mg / 20 mg.
După tratamentul anterior cu un inhibitor cu pompă de protoni, LECS poate crește riscul apariției
LECS la administrarea altor inhibitori cu pompă de protoni.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina creșterea ușoară a riscului de infecții
gastrointestinale, precum cele cu Salmonella și Campylobacter (vezi pct. 5.1).
Similar tuturor tratamentelor pe termen lung, mai ales cele care depășesc o perioadă de 1 an, pacienții
trebuie supravegheați în mod regulat.
Interferența cu testele de laborator
Creșterea valorilor de cromogranină A (CgA) poate să interfereze cu investigațiile pentru tumorile
neuroendocrine. Pentru a evita această interferență, tratamentul cu omeprazol trebuie oprit cu cel puțin
5 zile înainte de evaluarea CgA (vezi pct. 5.1). Dacă, după evaluarea inițială, valorile concentraţiilor
plasmatice ale CgA și gastrinei nu revin la valorile din intervalul de referință, trebuie repetate
evaluările la 14 zile de la întreruperea tratamentului cu inhibitor de pompă de protoni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diclofenac (AINS)
Alte analgezice, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază 2 – se va evita administrarea
concomitentă a două sau mai multe AINS (inclusiv acid acetilsalicilic), deoarece poate
crește riscul de apariție a reacțiilor adverse (vezi pct. 4.4);
Diuretice și antihipertensive – poate fi observat un efect redus diuretic și antihipertensiv.
Asocierea trebuie administrată cu precauție și pacienții, mai ales cei vârstnici, trebuie să aibă
tensiunea arterială monitorizată. Pacienților trebuie să li se asigure hidratare adecvată și
monitorizarea funcției renale după inițierea tratamentului concomitent și periodic ulterior, mai
ales în cazul pacienților cu tratament cu diuretice și inhibitori ECA, datorită riscului crescut de
nefrotoxicitate. Diureticele pot crește riscul de nefrotoxicitate al AINS. Tratamentul concomitent
cu diuretice care economisesc potasiul se poate asocia cu creșterea concentrației plasmatice a
potasiului, de aceea potasemia trebuie monitorizată;
Digoxină – se poate observa creșterea concentrației plasmatice a digoxinei, de aceea se recomandă
monitorizarea concentrației plasmatice a digoxinei;
Glicozide cardiace – AINS pot exacerba insuficiența cardiacă, scăderea RFG (rata filtrării
glomerulare) și pot determina creșterea concentrației plasmatice a glicozidelor;
Litiu – poate să apară reducerea eliminării litiului și se recomandă monitorizarea litemiei;
Metotrexat – se recomandă prudență dacă AINS și metotrexat sunt administrate la distanță de 24 de
ore. Diclofenac poate inhiba clearance-ul tubular renal al metotrexatului și să crească astfel
concentrația de metotrexat, cu apariția toxicității;
Ciclosporină – risc crescut de nefrotoxicitate, astfel că diclofenac trebuie administrat în doze mai mici
decât cele care ar putea fi utilizate la pacienții care nu utilizează ciclosporină;
Mifepristonă – AINS nu trebuie utilizate pe o perioadă de 8 – 12 zile după administrarea tratamentului
cu mifepristonă, deoarece AINS pot reduce efectul mifepristonei;
Corticosteroizi – risc crescut de ulcerație sau sângerare gastrointestinală (vezi pct. 4.4);
7
Anticoagulante și antiplachetare – se recomandă prudență, având în vedere că administrarea
concomitentă ar putea crește riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). Deși studiile clinice nu par să indice că
diclofenac influențează acțiunea anticoagulantelor, există raportări privind riscul crescut de hemoragie
la pacienții care utilizează tratament concomitent cu diclofenac și anticoagulante. Astfel, se recomandă
monitorizarea atentă a acestor pacienți;
Antibiotice chinolonice – datele din studiile la animale arată că AINS pot crește riscul de convulsii
asociate cu tratamentul cu antibiotice chinolonice. Pacienții care utilizează AINS și chinolone pot avea
risc rescut de apariție a convulsiilor;
Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) – risc crescut de sângerare gastrointestinală (vezi
pct. 4.4);
Tacrolimus – posibil risc crescut de nefrotoxicitate atunci când AINS se administrează cu tacrolimus;
Zidovudină – risc crescut de toxicitate hematologică atunci când AINS se administrează cu
zidovudină. Există date care arată creșterea riscului de hemartroză și hematoame la pacienți HIV(+) cu
hemofilie care utilizează tratament concomitent cu zidovudină și ibuprofen;
Fenitoină – se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice de fenitoină datorită anticipării
creșterii concentrației de fenitoină;
Colestipol și colestiramină – acești agenți pot induce întârzierea sau reducerea absorbției, de aceea se
recomandă ca diclofenac să fie administrat cu cel puțin o oră înainte sau la 4 până la 6 ore după
administrarea de colestipol/colestiramină;
Inhibitori potenți de CYP2C9 – se recomandă prudență atunci când se prescrie diclofenac concomitent
cu inhibitori potenți de CYP2C9 (cum sunt sulfinpirazona și voriconazol), ceea ce ar putea avea ca
rezultat creșterea semnificativă a concentrației plasmatice maxime și a expunerii la diclofenac datorită
inhibării metabolismului diclofenacului;
Medicamente antidiabetice – studiile clinice au arătat că diclofenac poate fi administrat împreună cu
medicamente antidiabetice orale fără să le influențeze efectul clinic. Totuși, au existat raportări izolate
privind atât efectul hipoglicemiant, cât și hiperglicemiant care să necesite modificări ale dozei
medicației antidiabetice în timpul tratamentului cu diclofenac. Astfel, în timpul tratamentului
concomitent se recomandă monitorizarea glicemiei ca măsură de precauție.
Omeprazol
Efectul omeprazol asupra farmacocineticii altor substanțe active
Substanțe active cu absorbție dependentă de pH
Reducerea acidității gastrice în timpul tratamentului cu omeprazol poate să crească sau să scadă
absorbția acelor medicamente cu absorbție dependentă de pH-ul gastric.
Nelfinavir, atazanavir
Concentrațiile plasmatice de nelfinavir și atazanavir sunt reduse în cazul administrării concomitente cu
omeprazol. Este contraindicată administrarea concomitentă de omeprazol și nelfinavir (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) a redus expunerea medie de nelfinavir
cu aproximativ 40% și a redus expunerea medie a metabolitului farmacologic activ M8 cu aproximativ
75 – 90%. De asemenea, interacțiunea poate să implice inhibarea CYP2C19. Nu se recomandă
administrarea concomitentă de omeprazol cu atazanavir (vezi pct. 4.4). La voluntarii sănătoși,
administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) și atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a
determinat reducerea cu 75% a expunerii la atazanavir. Creșterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a
compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitentă la
voluntari sănătoși de omeprazol (20 mg o dată pe zi) și atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg a
determinat reducerea cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir, comparativ cu administrarea
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi;
Digoxină
Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg zilnic) și digoxină la persoane sănătoase a crescut cu
10% biodisponibilitatea digoxinei. Efectele toxice ale digoxinei au fost raportate rar. Totuși, se
recomandă prudență atunci când omeprazol este administrat în doze mari la pacienți vârstnici.
Monitorizarea efectului terapeutic al digoxinei trebuie intensificată;
Clopidogrel
8
Într-un studiu clinic de tip încrucișat, tratamentul cu clopidogrel (doză de încărcare 300 mg urmată de
75 mg/zi) în monoterapie și cu omeprazol (80 mg în același timp cu clopidogrel) a fost administrat pe
o perioadă de 5 zile. Expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost redusă cu 46% (Ziua 1) și
cu 42% (Ziua 5) atunci când clopidogrel a fost administrat împreună cu omeprazol. Valoarea medie a
inhibării agregării plachetare a fost redusă cu 47% (la 24 de ore) și cu 30% (Ziua 5) atunci când
clopidogrel a fost administrat împreună cu omeprazol. Un alt studiu a arătat că administrarea de
clopidogrel și omeprazol la ore diferite nu a împiedicat interacțiunea lor, care, cel mai probabil este
determinată de efectul inhibitor al omeprazolului asupra CYP2C19. În studiile clinice și observaționale
au fost raportate date inconsistente privind impactul clinic al acestei interacțiuni FC/FD în ceea ce
privește evenimentele cardiovasculare. Ca măsură de precauție, utilizarea concomitentă de omeprazol
și clopidogrel trebuie descurajată (vezi pct. 4.6);
Alte substanțe active
Absorbția posaconazol, erlotinib, ketoconazol și itraconazol este semnificativ redusă și, astfel,
eficacitatea clinică poate fi afectată. Trebuie evitată administrarea concomitentă cu posaconazol și
erlotinib.
Substanțe active metabolizate prin CYP2C19
Omeprazol este un inhibitor moderat de CYP2C19, sistemul enzimatic major de metabolizare a
omeprazolului. Astfel, metabolizarea concomitentă a altor substanțe active metabolizate tot prin
CYP2C19 poate fi redusă și expunerea sistemică la aceste substanțe să crească. Exemple de astfel de
medicamente sunt warfarina-R și alți antagoniști de vitamină K, cilostazol, diazepam și fenitoină.
Cilostazol
Omeprazol, administrat în doză de 40 mg la voluntari sănătoși într-un studiu clinic încrucișat, a
determinat creșterea Cmax și ASC pentru cilostazol cu 18% și, respectiv, 20% și pentru unul din
metaboliții săi activi cu 29% și, respectiv, 69%;
Fenitoină
Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de fenitoină în primele două săptămâni după
inițierea tratamentului cu omeprazol și, dacă este necesară ajustarea dozei de fenitoină, se va realiza
monitorizarea în continuare și până la finalizarea tratamentului cu omeprazol se va mai ajusta doza
încă o dată.
Mecanism necunoscut
Saquinavir
Administrarea concomitentă de omeprazol cu saquinavir/ritonavir a determinat creșterea concentrației
plasmatice până la aproximativ 70% pentru saquinavir, cu tolerabilitate bună la pacienții cu infecție cu
HIV;
Tacrolimus
S-a raportat că administrarea concomitentă cu omeprazol determină creșterea valorilor serice de
tacrolimus. Trebuie realizate monitorizare mai atentă a concentrației de tacrolimus, precum și a
funcției renale (clearance la creatinină), cu ajustarea dozei de tacrolimus dacă este necesar;
Metotrexat
În cazul în care se administrează împreună cu inhibitori ai pompei de protoni, s-a raportat creșterea
concentrației de metotrexat la unii pacienți. În cazul în care se administrează doze crescute de
metotrexat se va lua în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu omeprazol.
Efecte ale altor substanțe active asupra farmacocineticii omeprazol
Inhibitori de CYP2C19 și/sau CYP3A4
Deoarece omeprazol este metabolizat de sistemele enzimatice CYP2C19 și CYP3A4, substanțele
active cunoscute că inhibă CYP2C19 sau CYP3A4 (precum claritromicina și voriconazol) pot
determina creșterea concentrației serice de omeprazol prin reducerea ratei de metabolizare a
omeprazolului. Tratamentul concomitent cu voriconazol a determinat creșterea mai mult de două ori a
expunerii la omeprazol. Având în vedere că doze mari de omeprazol au fost bine tolerate, ajustarea
dozei de omeprazol nu este în general necesară. Totuși, ajustarea dozei trebuie avută în vedere în cazul
pacienților cu insuficiență hepatică severă și dacă este indicat tratament pe termen lung.
9
Inductori de CYP2C19 și/sau CYP3A4
Substanțele active cunoscute ca inductori de CYP2C19 sau CYP3A4 sau ale ambelor sisteme
enzimatice (precum rifampicina și sunătoarea) pot determina reducerea concentrației serice de
omeprazol prin creșterea ratei de metabolizare a omeprazolului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Diclofenac
Sarcina
Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate avea un impact negativ asupra sarcinii și/sau dezvoltării
embrio-fetale. Datele din studii epidemiologice sugerează un risc crescut de avort și malformații
cardiace și gastroschizis după utilizarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandină la începutul sarcinii.
Riscul absolut de malformații cardiovasculare a fost crescut de la mai puțin de 1% la aproximativ
1,5%. Se consideră că riscul crește în funcție de doză și durata tratamentului. În studiile la animale,
administrarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandină a arătat creșterea incidenței cazurilor de
pierdere a funcției pre- și post-implant și a ratei de deces embrio-fetal.
În plus, în studiile la animale cărora li s-a administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandină în
timpul organogenezei a fost raportată creșterea incidenței diferitelor tipuri de malformații, inclusiv
malformații cardiovasculare. Diclofenac nu trebuie administrat în primele două trimestre de sarcină
decât dacă este absolut necesar. Dacă diclofenac se administrează unei femei care se pregătește să
rămână gravidă sau în primele două trimestre de sarcină, doza și durata tratamentului trebuie menținute
cât mai redus posibil.
În timpul trimestrului al treilea de sarcină, toți inhibitorii sintezei de prostaglandină pot determina
următoarele afecțiuni la făt:
toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a ductului arterial și hipertensiune
pulmonară);
disfuncție renală, care poate progresa către insuficiență renală cu oligo-hidroamnios.
Efecte la mamă și nou-născut, în administrare la finalul sarcinii:
efect antiagregant care poate să apară chiar la doze foarte mici, cu posibilitatea prelungirii
timpilor de sângerare;
inhibarea contracțiilor uterine, cu travaliu întârziat sau prelungit.
În consecință, Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75 mg/20 mg este
contraindicat în ultimul trimestru de sarcină.
Alăptarea
În studiile limitate disponibile până în prezent, se pare că AINS pot trece în lapte în concentrații foarte
mici. Dacă este posibil, AINS trebuie evitate în perioada alăptării.
Fertilitatea
Vezi pct. 4.4.
Omeprazol
Sarcina
Rezultate din trei studii epidemiologice prospective (cu peste 1000 de subiecți expuși) au indicat faptul
că nu există reacții adverse ale tratamentului cu omeprazol administrat în timpul sarcinii asupra
sănătății fătului/nou-născutului. Omeprazol poate fi utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Omeprazol este eliminat în lapte, dar este puțin probabil să aibă efecte la sugar dacă se administrează
în doze terapeutice.
10
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efecte nedorite, precum amețeli, somnolență, fatigabilitate, tulburări de vedere, vertij, sedare și alte
tulburări de la nivelul sistemului nervos central sunt posibile după administrarea de AINS. Reacțiile de
tip amețeli și tulburări de vedere pot să apară după administrarea de omeprazol (vezi pct. 4.8). Dacă
apar astfel de simptome, pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Diclofenac
Dacă apar reacții adverse grave, Diclopram (diclofenac/omeprazol) capsule cu eliberare modificată 75
mg/20 mg trebuie întrerupt.
Cel mai frecvent raportate reacții adverse sunt tulburările gastrointestinale.
Reacțiile adverse raportate în studiile clinice cu diclofenac și datele epidemiologice sunt prezentate
sumarizat în tabelul de mai jos.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare
(≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Termenul MedDRA
Clasificarea pe organe,
sisteme și aparate Reacțiile adverse Frecvența
Tulburări hematologice și
limfatice Leucopenie, neutropenie,
tromobocitopenie, anemie hemolitică,
anemie aplastică, agranulocitoză Foarte rare
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacții alergice nespecifice, reacții
anafilactoide (inclusiv hipotensiune
arterială și șoc) și anafilaxie
Reacții la nivelul tractului respirator,
inclusiv astm bronșic, agravarea
simptomelor de astm bronșic, bronhospasm
sau dispneeRare
Angioedem, edem angioneurotic (inclusiv
edem facial) Foarte rare
Tulburări psihice Depresie, senzație de dezorientare,
insomnie, iritabilitate, reacții psihotice,
coșmaruri Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, amețeli Frecvente
SomnolențăRare
Tulburări de memorie, parestezii, meningită
aseptică (mai ales la pacienții cu tulburări
autoimune, precum lupus eritematos, boala
mixtă de țesut conjunctiv) cu simptome de
rigiditate cervicală, cefalee, greață,
vărsături, febră sau senzație de dezorientare
Stare de confuzie, halucinații, stare de rău
general, oboseală și somnolență, disgeuzie,
tremor, convulsii, anxietate, accident
cerebrovascular Foarte rare
Tulburări oculare Tulburări de vedere (vedere încețoșată),
diplopie, nevrită optică Foarte rare
Tulburări acustice și vestibulare Vertigo Frecvente
11
Termenul MedDRA
Clasificarea pe organe,
sisteme și aparate Reacțiile adverse Frecvența
Afectarea auzului, tinitus Foarte rare
Tulburări cardiace Edem Rare
Hipertensiune arterială, vasculită, palpitații,
durere retrosternală, insuficiență cardiacă Foarte rare
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale Astm bronșic (inclusiv dispnee) Rare
Pneumonie Foarte rare
Tulburări gastrointestinale Greață, vărsături, diaree, dispepsie, durere
abdominală, flatulență, anorexie Frecvente
Gastrită, hematemeză, diaree hemoragică,
melenă, ulcer gastrointestinal (cu sau fără
hemoragie sau perforație), ulcer peptic,
perforație sau hemoragie gastrointestinală,
uneori letală, mai ales la pacienții vârstnici Rare
Exacerbarea simptomelor de colită și boală
Crohn, constipație, stomatită ulcerativă,
glosită, afecțiuni esofagiene, stricturi
intestinale, pancreatită Foarte rare
Colită ischemică Cu frecvență
necunoscută
Tulburări hepatobiliare Transaminaze crescute Frecvente
Icter, funcție hepatică anormală, hepatită
(fulminantă în cazuri izolate) Rare
Necroză hepatică, insuficiență hepatică Foarte rare
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat Erupție cutanată tranzitorie (rash) Frecvente
Urticarie Rare
Fotosensibilitate, erupții cutanate, erupții
buloase, eczemă, eritem multiform,
sindrom Stevens-Johnson, necroliză
epidermică toxică (sindrom Lyell),
alopecie, dermatită exfoliativă, purpură,
purpură alergică, prurit Foarte rare
Lupus eritematos cutanat subacut (vezi
pct. 4.4)Cu frecvență
necunoscută
Tulburări renale și ale căilor
urinare Forme variate de nefrotoxicitate, inclusiv
nefrită interstițială, proteinurie, necroză
papilară renală, sindrom nefrotic,
insuficiență renală acută, tulburări urinare
(de exemplu, hematurie) Foarte rare
Datele din studiile clinice și epidemiologice au demonstrat în mod consistent creșterea riscului de
evenimente arterio-trombotice (de exemplu, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) în
asociere cu utilizarea de diclofenac, mai ales în doză mare (150 mg zilnic) și în timpul tratamentului pe
termen lung (vezi pct. 4.3 și 4.4 pentru Contraindicații și Atenționări și precauții speciale pentru
utilizare).
Omeprazol
Cele mai frecvente reacții adverse (la 1-10% dintre pacienți) sunt cefalee, durere abdominală,
constipație, diaree, flatulență și greață/vărsături.
Următoarele reacții adverse au fost identificate sau suspectate în cadrul studiilor clinice cu omeprazol
și în programele de monitorizare după punerea medicamentului pe piață. Niciuna dintre reacții nu a
12
fost identificată ca fiind dependentă de doză. Reacțiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate în
funcție de frecvență și clasificarea pe sisteme, aparate și organe.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare
(≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Termenul MedDRA
Clasificarea pe organe,
sisteme și aparate Reacțiile adverse Frecvența
Tulburări hematologice și
limfatice Leucopenie, tromobocitopenie Rare
Agranulocitoză, pancitopenie Foarte rare
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacții de hipersensibilitate, de exemplu,
febră, angioedem și reacție anafilactică/șoc Rare
Tulburări metabolice și de
nutriție Hiponatriemie Rare
Hipomagneziemie, formele severe pot duce
la apariția hipocalcemiei Frecvență
necunoscută
Tulburări psihice Insomnie Mai puțin frecvente
Agitație, confuzie, depresie Rare
Agresivitate, halucinații Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente
Amețeli, parestezii, somnolență Mai puțin frecvente
Tulburări ale gustului Rare
Tulburări oculare Vedere încețoșată Rare
Tulburări acustice și vestibulare Vertij Mai puțin frecvente
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale Bronhospasm Rare
Tulburări gastrointestinale Durere abdominală, constipație, diaree,
flatulență, greață/vărsături, polipi ai
glandelor fundice (benigni) Frecvente
Xerostomie, stomatită, candidoză
gastrointestinală Rare
Colită microscopică Frecvență
necunoscută
Tulburări hepatobiliare Transaminaze crescute Mai puțin frecvente
Hepatită cu sau fără icter Rare
Insuficiență hepatică, encefalopatie la
pacienți cu afectare hepatică preexistentă Foarte rare
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat Dermatită, prurit, erupție cutanată
tranzitorie (rash), urticarie Mai puțin frecvente
Alopecie, fotosensibilitate Rare
Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică Foarte rare
Tulburări renale și urinare Nefrită interstițială Rare
Afecțiuni musculoscheletice și
ale țesutului conjunctiv Fracturi de șold, articulație radio-carpiană
sau vertebrale Mai puțin frecvente
Artralgie, mialgie Rare
Slăbiciune musculară Foarte rare
Tulburări ale aparatului genital
și sânului Ginecomastie Foarte rare
Tulburări generale și la nivelul
locul de administrare Stare generală de rău, edeme periferice Mai puțin frecvente
Hipersudorație Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
13
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Diclofenac
Simptomele supradozajului cu diclofenac includ cefalee, greață, vărsături, durere epigastrică,
sângerare gastrointestinală, în cazuri rare, diaree, senzație de dezorientare, excitație, comă,
somnolență, amețeli, tinitus, leșin și în unele cazuri, convulsii. În cazurile cu toxicitate semnificativă
sunt posibile insuficiență renală și afectare hepatică.
Tratamentul supradozajului acut cu AINS constă în mod esențial din măsuri de susținere și tratament
simptomatic. În prima oră de la ingestia unei doze potențial toxice, se va lua în considerare
administrarea de cărbune activat. În mod alternativ, la adulți, se va considera efectuarea lavajului
gastric într-un interval de o oră de la ingestia unei supradoze care poate pune viața pacientului în
pericol.
Trebuie să se asigure un flux urinar corespunzător.
Funcțiile renală și hepatică trebuie atent monitorizate.
Pacienții trebuie atent monitorizați timp de cel puțin patru ore după ingestia unei doze potențial toxice.
Convulsiile frecvente sau prelungite trebuie tratate cu diazepam intravenos.
Alte măsuri pot fi indicate în funcție de starea clinică a pacientului. Este posibil ca tratamentele
specifice, precum forțarea diurezei, dializa sau hemoperfuzia să nu aibă niciun efect în eliminarea
AINS datorită ratei lor crescute de legare de proteinele plasmatice și metabolizării extensive.
Măsurile de susținere și tratamentul simptomatic trebuie administrate în cazul complicațiilor, precum
hipotensiune arterială, insuficiență renală, convulsii, tulburări gastrointestinale și detresă respiratorie.
Omeprazol
Există informații disponibile limitate privind efectele supradozajului de omeprazol la om. În datele din
literatură se descrie administrarea de doze crescute până la 560 mg și au fost primite raportări
ocazionale de ingestie a unor doze orale zilnice de până la 2400 mg omeprazol (de 120 de ori mai mari
decât doza uzuală clinică recomandată). Au fost raportate simptome de greață, vărsături, amețeli,
durere abdominală, diaree și cefalee. De asemenea, au fost descrise în cazuri izolate simptome de
apatie, depresie sau stare de confuzie.
Simptomele descrise au avut un caracter tranzitoriu și nu a fost raportată evoluția severă a cazurilor.
Odată cu creșterea dozei, rata de eliminare a medicamentului a rămas neschimbată (cinetică de ordinul
întâi). Dacă este necesar, tratamentul este simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: derivați ai acidului acetic și substanțe înrudite, codul ATC: M01AB55
(diclofenac, combinații)
Diclofenac
Diclofenac este un agent non-steroidian cu proprietăți marcate analgezice/antiinflamatorii. Este
inhibitor al sintezei de prostaglandină (ciclooxigenază).
14
Omeprazol
Mecanism de acțiune
Omeprazol, o mixtură racemică a doi enantiomeri, reduce secreția gastrică acidă printr-un mecanism
de acțiune foarte țintit. Este un inhibitor specific al pompei de acid din celulele gastrice parietale. Este
activat rapid și în administrarea în doză zilnică unică asigură controlul prin inhibarea reversibilă a
secreției gastrice acide.
Omeprazol este o bază slabă, concentrată și convertită la forma activă în mediul puternic acid din
canaliculele intracelulare parietale, unde inhibă enzimatic pompa acidă H
+K- - ATP-ază. Acest efect
asupra ultimei etape a procesului de formare a acidului gastric este dependent de doză și asigură
inhibarea eficientă și crescută atât a secreției acide bazale, cât și stimulate, indiferent de stimul.
Efecte farmacodinamice
Toate efectele farmacodinamice observate pot fi explicate prin efectul omeprazol asupra secreției
acide.
Efectul asupra secreției acide gastrice
Administrarea orală de omeprazol o dată pe zi asigură inhibarea rapidă și eficientă a secreției diurne și
nocturne acide gastrice, cu obținerea efectului maxim după 4 zile de tratament. Cu doza de omeprazol
20 mg se menține apoi efectul de reducere cu cel puțin 80% a acidității gastrice pe 24 de ore la
pacienții cu ulcer duodenal, cu reducerea cu aproape 70% a producției maxime de acid după stimularea
cu pentagastrină timp de 24 de ore după administrare.
La pacienții cu ulcer duodenal, omeprazol 20 mg în administrare orală menține pH-ul gastric la valori
≥3 pe o perioadă medie de 17 din 24 de ore după administrare.
Ca urmare a reducerii secreției acide și a acidității gastrice, omeprazol reduce/normalizează într-un
mod dependent de doză expunerea esofagului la aciditate la pacienții cu boală de reflux gastro-
esofagian.
Inhibarea secreției acide cu omeprazol este în funcție de aria de sub graficul concentrației plasmatice
funcție de timp (ASC) și nu de concentrația plasmatică la un anumit moment.
Nu au fost observate cazuri de tahifilaxie în timpul tratamentului cu omeprazol.
Alte efecte asociate inhibării secreției acide
În timpul tratamentului pe termen lung au fost raportate cu o frecvență relativ crescută cazuri de chiste
ale glandelor gastrice. Aceste modificări reprezintă consecința fiziologică a inhibării pronunțate a
secreției acide, sunt benigne și par să fie reversibile.
Reducerea acidității gastrice din diferite cauze, inclusiv prin inhibarea pompei de protoni, este urmată
de creșterea numărului de bacterii prezente în mod normal în tractul gastrointestinal. Tratamentul cu
medicamente care reduc aciditatea gastrică poate să determine o ușoară creștere a riscului de infecții
gastrointestinale cu Salmonella și Campylobacter.
În timpul tratamentului cu medicamente anti-secretorii, gastrina serică crește ca răspuns la reducerea
secreției acide. De asemenea, CgA crește datorită reducerii acidității gastrice. Creșterea concentrației
de CgA poate să interfereze cu investigațiile pentru tumorile neuroendocrine. Dovezile publicate
disponibile sugerează că tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni trebuie întrerupt cu 5 zile până
la 2 săptămâni înainte de evaluările CgA. Astfel, valorile CgA fals crescute ca urmare a tratamentului
cu IPP au posibilitatea să revină la valorile din intervalul de referință.
În timpul tratamentului pe termen lung cu omeprazol, la unii pacienți (atât copii, cât și adulți) a fost
observată creșterea numărului de celule ECL, posibil din cauza creșterii valorii serice de gastrină. Se
consideră că aceste rezultate nu au semnificație clinică.
15
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Diclofenac
Diclofenac sodic este absorbit rapid de la nivel intestinal și se metabolizează la primul pasaj hepatic.
Concentrațiile plasmatice terapeutice se obțin după aproximativ ½ de oră de la administrarea
diclofenac. Substanța activă se leagă în proporție de 99,7% de proteinele plasmatice și timpul de
înjumătățire pentru faza terminală de eliminare este de 1-2 ore.
Aproximativ 60% din doza administrată este eliminată renal sub formă de metaboliți și mai puțin de
1% în formă nemodificată. Restul dozei se elimină sub formă metabolizată la nivel biliar.
După pasajul gastric rapid, peletele gastro-rezistente de diclofenac asigură biodisponibilitatea rapidă a
componentei active în fluxul sangvin. Peletele cu eliberare prelungită determină întârzierea eliberării
compusului activ, ceea ce înseamnă că o singură administrare pe zi este în general suficientă.
Omeprazol
Absorbție
Omeprazol și omeprazol magneziu sunt instabili în mediu acid și se administrează oral sub formă de
comprimate sau capsule filmate. Absorbția omeprazolului este rapidă, cu concentrația plasmatică
maximă obținută la aproximativ 1-2 ore după administrare. Omeprazolul este absorbit în intestinul
subțire și se finalizează de obicei în 3-6 ore. Administrarea concomitentă de alimente nu are nicio
influență asupra biodisponibilității. Disponibilitatea sistemică (biodisponibilitatea) după o singură doză
de omeprazol administrată oral este de aproximativ 40%. După repetarea administărilor zilnice unice,
biodisponibilitatea crește la aproximativ 60%.
Distribuție
Volumul aparent de distribuție la voluntari sănătoși este de aproximativ 0,3 l/kg corp. Omeprazol se
leagă în proporție de aproximativ 97% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Omeprazol este metabolizat complet de enzimele sistemului P450 (CYP). Principala componentă a
metabolismului este dependentă de expresia polimorfică a CYP2C19, responsabilă pentru formarea
hidroxiomeprazolului, metabolitul principal din plasmă. Componenta rămasă este dependentă de un alt
izoform specific, CYP3A4, responsabil pentru formarea omeprazol sulfonă. Ca urmare a afinității
crescute a omeprazolului față de sistemul CYP2C19, există potențialul de inhibare competitivă a
interacțiunilor metabolice cu alte medicamente substrat pentru CYP2C19. Totuși, datorită afinității
reduse pentru CYP3A4, omeprazol nu prezintă potențialul de a inhiba metabolismul altor substraturi
CYP3A4. În plus, omeprazol nu prezintă un efect inhibitor asupra principalelor sisteme enzimatice.
Aproximativ 3% dintre persoanele de rasă caucaziană și 15-20% de rasă asiatică nu prezintă un sistem
enzimatic CYP2C19 funcțional și aceste persoane sunt denumite metabolizatori cu activitate
enzimatică lentă. În astfel de cazuri, metabolizarea omeprazol este probabil realizată în principal prin
pe calea CYP3A4. După repetarea administrărilor de doze zilnice unice de 20 mg omeprazol, valoarea
medie a ASC a fost de 5-10 ori mai mare la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă decât la
persoanele cu sistem enzimatic CYP2C19 funcțional (metabolizatori cu activitate enzimatică
extensivă). De asemenea, valorile medii ale concentrației plasmatice maxime au fost crescute de 3-5
ori. Aceste rezultate nu au nicio implicație pentru modul de administrare a omeprazol.
Eliminare
În general, timpul de înjumătățire plasmatică pentru omeprazol este mai mic de o oră după
administrare unică și după repetarea administrării de doze zilnice unice. Omeprazol este eliminat
complet din plasmă între administrări, fără tendința de acumulare în timpul administrării zilnice a
16
dozelor unice. Aproximativ 80% din doza de omeprazol administrată oral este eliminată sub formă de
metaboliți în urină, iar cantitatea care rămâne se elimină în fecale, mai ales prin secreție biliară.
ASC pentru omeprazol crește după administrări repetate. Această creștere este dependentă de doză și
este urmată de o relație non-lineară între doză și ASC după administrări repetate. Această dependență
de timp și doză se datorează reducerii metabolizării la primul pasaj hepatic și a clearance-ului sistemic,
determinat probabil de inhibarea sistemului enzimatic CYP2C19 de omeprazol și/sau de metaboliții săi
(de exemplu, sulfonă).
Niciunul dintre metaboliți nu a fost identificat ca având vreun efect asupra secreției acide gastrice.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență hepatică
Metabolizarea omeprazol la pacienți cu disfuncție hepatică este afectată, determinând creșterea ASC.
Omeprazol nu a dovedit nicio tendință de acumulare în timpul administrării dozelor zilnice unice.
Insuficiență renală
Farmacocinetica omeprazol, inclusiv biodisponibilitatea și rata eliminării, este nemodificată la
pacienții cu funcție renală redusă.
Vârstnici
Rata de metabolizare a omeprazol este redusă într-o oarecare măsură la pacienții vârstnici (vârsta 75-
79 ani).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Diclofenac
Nu există alte date preclinice de siguranță relevante pentru medicul care prescrie tratamentul în plus
față de cele deja prezentate în alte secțiuni ale acestui document.
Omeprazol
În studiile pe toată durata vieții la șobolani care au primit omeprazol au fost observate hiperplazia
celulelor gastrice ECL și apariția de tumori carcinoide. Aceste modificări sunt rezultatul
hipergastrinemiei susținute, secundare inhibării secreției acide. Rezultate similare au fost observate
după tratamentul cu antagoniști de receptori H
2, inhibitori ai pompei de protoni și gastrectomie
parțială. Astfel, aceste modificări nu reprezintă efectul direct al acțiunii uneia dintre substanțele active
individuale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conținutul capsulei:
Celuloză microcristalină
Povidonă K 25
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Copolimer de acid metacrilic - acrilat de etil (1:1), Tip A, neutralizat cu hidroxid de sodiu (6 mol%)
Propilenglicol
Copolimer de amoniu-metacrilat tip A
Copolimer de amoniu-metacrilat tip B
Manitol
Carbonat de magneziu greu
Hidroxipropilceluloză (soluție 75-150 mPas/5%)
Laurilsulfat de sodiu
Hipromeloză (6 mPas)
17
Copolimer de acid metacrilic - acrilat de etil (1:1) dispersie 30% (substanță uscată)
Polisorbat 80
Citrat de trietil
Talc
Învelișul capsulei:
Dioxid de titan
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon PEÎD: 5 ani
Blister: 5 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere
Flacon PEÎD: 1 lună
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon PEÎD/blister
A se păstra la temperaturi sub 30˚C.
Flacon PEÎD
A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu
Ambalajul original conține 10, 20, 30, 50, 60 sau 100 de capsule cu eliberare modificată.
Flacon PEÎD cu capacitate de 60 ml si capac cu filet din PP cu diametrul de 45 mm și desicant.
Ambalajul original conține 30 de capsule cu eliberare modificată.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
PharmaSwiss Česká republika s.r.o.
Jankovcova 1569/2c, 17000 Praha 7
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7379/2015/01-07
18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
