VALDAMIN 450 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VALDAMIN 450 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de valganciclovir 496,30 mg, echivalent la valganciclovir 450
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz, marcate cu “ J” pe una dintre feţe şi cu “ 156” pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Valdamin este indicat pentru tratamentul de inducţie şi de întreţinere al retinitei cu citomegalovirus
(CMV), la pacienţii cu sindromul imunodeficienţei umane dobândite (SIDA).
Valdamin este indicat pentru prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV, la pacienţii cu CMV negativ, la care s -a
efectuat transplant de organ solid, de la un donator cu infecţie CMV pozitiv .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Atenţie – Pentru a evita supradozajul, este obligatorie respectarea cu stricteţe a dozel or
recomandate; vezi pct. 4.4 şi 4.9.
După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir.
Administrarea orală a 900 mg valganciclovir de două ori pe zi este echivalentă terapeutic cu administrarea
intrav enoasă a 5 mg ganciclovir/kg de două ori pe zi.
Tratamentul retinitei cu citomegalovirus (CMV)
Pacien ți adulți
2
Tratamentul de inducţie al retinitei cu CMV
La pacienţii cu retinită cu CMV activă, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două
comp rimate Valdamin 450 mg) de două ori pe zi, timp de 21 de zile și când este posibil, doza va fi
administrată concomitent cu ingestia de alimente. Tratamentul de inducţie administrat pe perioade lungi de
timp poate să crească riscul de toxicitate medulară (v ezi pct. 4.4).
Tratamentul de întreţinere al retinitei cu CMV
După tratamentul de inducţie sau la pacienţii cu retinită cu CMV inactivă, doza recomandată este de 900
mg valganciclovir (două comprimate Valdamin 450 mg) o dată pe zi și când este posibil, doza va fi
administrată concomitent cu ingestia de alimente. Pacienţii la care retinita s -a agravat pot să repete
tratamentul de inducţie; totuşi, trebuie luată în considerare posibilitatea dezvoltării rezistenţei virale.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului pentru tratamentul retinitei cu CMV, la copii şi adolescenţi, nu
au fost stabilite în studii clinice adecvate şi bine controlate.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de organ solid
Pacien ți adulți
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată este de 900 mg (două
comprimate Valdamin 450 mg) o dată pe zi, administrarea începând în primele 10 zile post -transplant şi
continuând până la 100 zile post-transplant. A dministrarea profilactică poate fi extinsă până la 200 zile
post -transplant (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de organ solid, altul decât cel de rinichi, doza recomandată
este de 900 mg (două comprimate Valdamin 450 mg) o dată pe zi, administrarea începând în primele 10
zile post -transplant şi continuând până la 100 zile post -transplant.
Atunci când este posibil, comprimatele trebuie administrate concomitent cu ingestia de alimente.
Copii și adolescenți
Pent ru pacienții copii și adolescenți la care s- a efectuat un transplant de organ solid, începând de la
naștere , care prezintă risc de a dezvolta o infecție cu CMV doza recomandată de valganciclovir este
calculată pe baza suprafeței corporale (BSC) și clearanc e-ului creatininei (CrCl) utilizând o formul ă
derivată de la formula Schwartz (CrCLS), utilizând următoarea ecuație:
Doza copii și adolescenți (mg) = 7 x BSC x CrCLS (vezi formula Mosteller BSC și formula clearance -ului
creatininei de mai jos).
Dacă clea rance-ul creatininei calculate pe baza formulei Schwartz depășește 150 ml/min/1,73m
2, atunci
valoarea maximă de 150 ml /min/1,73m2 trebuie utilizată în ecuația:
3
unde
k = 0,45* pentru pacienții cu vârsta <2 ani, 0,55 pentru băieții cu vârsta cuprinsă î ntre 2 ani și < 13 ani și
fete cu vârsta cuprinsă între 2 ani ș i 16 ani, și 0,7 pentru băieții cu vârsta cuprinsă între 13 ani și 16 ani.
P entru pacienții cu vârsta peste 16 ani dozele sunt cele ca pentru adulți.
Valoarea k are la bază măsurarea creatin inei plasmatice prin metoda Jaffe și poate necesita corecții când
sunt utilizate metode enzimatice.
* Pentru sub- populația respectivă poate fi necesară o scădere a valorii k (de exemplu la pacienții copii cu o
greutate mică la naștere).
Pentru pacienții copii și adolescenți cu transplant de rinichi, doza recomandată administrată o dat ă pe zi (7
x BSC x CrCLS) trebuie inițiată cu cel puțin 10 zile post -transplant și continuată până la 200 zile post -
transplant.
Pentru pacienții copii și adolescenți cu tr ansplant de organ solid altul decât rinichiul, doza recomandată
administrată o data pe zi (7 x BSC x CrCLS) trebuie inițiată cu cel puțin 10 zile post -transplant și
continuată până la 100 zile post -transplant.
Toate dozele calculate trebuie rotunjite în jurul valorii unui multiplu de 25 mg pentru doza administrată .
Dacă doza calculat ă depășește 900 mg trebuie administrată doza maximă de 900 mg. Este de preferat
administrarea medicamen tului oral deoarece oferă posibilitatea administrării unei doze calcula tă pe baza
formulei de mai sus; cu toate acestea comprimatele filmate de valganciclovir pot fi utilizate dacă doza
calculat ă este cel puțin 10% din concentrația comprimatului, și pacientul este capabil să înghită
comprimatele. De exemplu, dacă doza calculată este între 405 mg și 495 mg, trebuie administrat un singur
comprimat de 450 mg.
Se recomandă monitorizarea regulat ă a concentrației creatininei serice și trebuie luate în considerare
modificările în înălțime și greutate și adaptarea dozei adecvate în timpul perioadei de profilaxie.
Instrucţiuni speciale cu privire la doze
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Concentraţiile plasmatice ale creatininei sau clearance- ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie.
Ajustarea dozelor este necesară, în f uncţie de clearance-ul creatininei, aşa cum se arată în tabelul de mai
jos (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Clearance- ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în funcţie de concentraţia plasmatică a creatininei,
utilizând următoarea formulă:
Pentru f emei = 0,85 x valoarea la bărbați
Clearance-ul
creatininei
ClCr (ml/min)
Doza de valganciclovir utilizată pentru
tratamentul de inducţie
Doza de valganciclovir utilizată
pentru tratamentul de
întreţinere/prevenţie
≥ 60 900 mg (2 comprimate) de două ori pe zi 900 mg (2 comprimate) o dată pe zi
40 – 59 450 mg (1 comprimat) de două ori pe zi 450 mg (1 comprimat) o dată pe zi
25 – 39 450 mg (1 comprimat) o dată pe zi 450 mg (1 comprimat) la interval de 2
4
zile
10 – 24 450 mg (1 comprimat) la interval de 2 zile 450 mg (1 comprimat) de două ori pe
săptămână
< 10 nu se recomandă nu se recomandă
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (ClCr < 10 ml/min) nu se pot face recomandări cu
privire la doze. De aceea, la aceşti pacienţi, nu trebuie utilizat Valdamin (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu s -au studiat siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului (vezi pct.
5.2).
Copii și adolescenți
Stabilirea dozelor pentru pacienții copii și adolescenți cu transplant de organ solid se face individual luând
în considerare funcția renală, înălțime a și greutate a corporală.
Pacienți vârstnici
S iguranța și eficacitatea administrări i la această grupă de pacienți nu au fost stabilite .
Pacienţi cu leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie:
Înainte de iniţierea tratamentului, vezi pct. 4.4.
Dacă în timpul tratamentului cu v alganciclovir, apare o modificare semnificativă a hemoleucogramei,
trebuie luat în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea
tratamentului (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Valdamin se administrează oral şi, în cazurile în care este posibil, trebuie administrat concomitent cu
ingestia de alimente (vezi pct. 5.2).
Pentru copii și adolescenți care nu pot înghiți comprimatele Valdamin, poate fi administrat valganciclovir
sub formă de soluție orală.
Precauţii care trebuie luate înainte de mani pularea sau administrarea medicamentului
Comprimatele nu trebuie zdrobite sau sparte. Deoarece se consideră că valganciclovirul are potenţial
teratogen şi carcinogen la om, comprimatele sparte trebuie manipulate cu precauţie (vezi pct. 4.4). Trebuie
evita t contactul direct al pielii sau mucoaselor cu comprimatele zbrobite sau sparte. În cazul unui astfel de
contact, se spală zona respectivă cu apă şi săpun din abundenţă, iar ochii se clătesc din abundenţă cu apă
sterilă sau cu apă plată, dacă apa sterilă n u este disponibilă.
4.3 Contraindicaţii
Valdamin este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate la valganciclovir, ganciclovir sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Datorită similarităţii dintre structura chimică a valgancicl ovirului (substanța activă conținută de Valdamin )
şi structurile chimice ale aciclovir şi valaciclovir, este posibilă apariţia unei reacţii de hipersensibilitate
încrucişată între aceste medicamente. Ca urmare, Valdamin este contraindicat la pacienţii cu
hipersensibilitate la aciclovir şi valaciclovir.
5
Valdamin este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacienţii trebuie să fie informaţi asupra riscului
potenţial pentru făt. În studiile efectuate la animale, ganciclovirul s -a dovedit a fi mutagen, teratogen,
aspermatogen şi carcinogen şi are efect de supresie a fertilităţii la femele. De aceea, trebuie considerat că
valganciclovirul are potenţial teratogen şi carcinogen la om, putând determina malformaţii congenitale şi
neoplasme (vezi pct. 5.3). De asemenea, se consideră că este probabil ca valganciclovirul să determine
inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. La femeile aflate la vârsta fertilă, se recomandă
utilizarea unei metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului. La bărbaţi, se recomandă utilizarea
unei metode de contracepţie de tip barieră, în timpul tratamentului şi cel puţin încă 90 zile după
întrerupe rea tratamentului, cu excepţia cazurilor în care sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a
rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, 4.8 şi 5.3).
Valganciclovirul administrat pe perioade lungi de timp, poate determina carcinogeneză şi toxicitate asupra
funcţie i de reproducere.
La pacienţii trataţi cu valganciclovir (şi ganciclovir) s -au observat leucopenie severă, neutropenie, anemie,
trombocitopenie, pancitopenie, deprimare medulară şi anemie aplastică. Tratamentul nu trebuie iniţiat
dacă valoarea absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/μl sau valoarea absolută a
numărului de trombocite este mai mică de 25000/μl sau valoarea hemoglobinei este mai mică de 8 g/dl
(vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Atunci când administrarea profilactică este extins ă pe o perioadă mai mare de 100 de zile trebuie luat în
considerare riscul posibil de apariţie a leucopeniei şi neutropeniei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii cu citopenie hematologică pre -existentă sau cu antecedente de citopenie hematologică de
etiologie medicamentoasă şi la pacienţii la care se efectuează radioterapie, Valdamin trebuie utilizat cu
precauţie.
În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea hemoleucogramei şi a numărului de trombocite. La
pacienţii cu insuficienţă renală și la copii și adolescenți , trebuie efectuată o monitorizare hematologică mai
atentă, cel puțin de fiecare dat ă cînd pacientul vine la clinica unde s- a efectuat transplantul. La pacienţii la
care apar leucopenie severă, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie se recomandă luarea în
considerare a tratamentului cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea terapiei (vezi pct. 4.2).
După administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir, biodisponibilitatea ganciclovirului este de
aproximat iv 60%, comparativ cu aproximativ 6% după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub
formă de capsule). Expunerea excesivă la ganciclovir poate fi asociată cu reacţii adverse care pot pune
viaţa în pericol. Ca urmare, se recomandă respectarea cu strict eţe a dozelor recomandate atunci când se
iniţiază tratamentul, se trece de la tratamentul de inducţie la cel de întreţinere şi la pacienţii care trec de la
administrarea orală de ganciclovir la valganciclovir, pentru că Valdamin nu poate fi înlocuit cu ganciclovir
sub formă de capsule într -un raport de 1 la 1. Pacienţii la care se schimbă tratamentul de la administrarea
de ganciclovir sub formă de capsule trebuie informaţi asupra riscului de supradozaj, care poate să apară
dacă se administrează un număr mai mare de comprimate Valdamin decât cel recomandat (vezi pct. 4.2 şi
pct. 4.9).
La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de clearance- ul creatininei
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Valdamin nu trebuie utilizat la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
6
La pacienţii la care se administrează asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s -a raportat apariţia de
convulsii. Valganciclovir ul nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem -cilastatină, cu excepţia
cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.5).
Pacienţii trataţi cu valganciclovir și (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a fi
mielosupresoare (de exemplu zidovudina) sau (c) substanţe care afectează funcţia renală, trebuie
monitorizaţi strict pentru a depista semnele de toxicitate asociată (vezi pct 4.5).
În studiul clinic controlat, în cadrul căruia s -a utilizat valganciclovir pentru tratamentul profilactic al
infecţiei cu C MV la pacienţii cu transplant, aşa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluşi şi pacienţii
cu transplant pulmonar şi intestinal. Ca urmare, există o experienţă limitată la pacienţii cu aceste tipuri de
transplant.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamen te şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase cu valganciclovir
Nu s -au efectuat studii privi nd interacţiunile medicamentoase cu valganciclovir in vivo. Deoarece
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, p entru valganciclovir, sunt de
aşteptat interacţiuni medicamentoase asociate cu ganciclovir.
Interacțiuni medicamentoase cu ganciclovir
Imipenem -cilastatină
La pacienţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s -a raportat
apariţia de convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepţia cazului în care
beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.4).
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenecid şi ganciclovir adminis trat oral a determinat o scădere semnificativă
statistic a clearance- ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o creştere semnificativă
statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordanţă cu un mecanism de interacţiune, care
implică competiţia pentru secreţia tubulară renală. Ca urmare, pacienţii la care se administrează
probenecid şi Valdamin trebuie monitorizaţi strict, pentru a depista efectele toxice ale ganciclovirului.
Trimetoprim
După administrarea concomitentă de trim etoprim şi ganciclovir pe cale orală nu s -au observat interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic. Totuşi, există posibilitatea ca toxicitatea să fie crescută, deoarece se
cunoaşte faptul că ambele medicamente sunt mielosupresoare şi, ca urmare, cele două medicamente se vor
utiliza concomitent numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul.
Micofenolat de mofetil
Deoarece micofenolatul de mofetil (MFM) şi ganciclovirul au potenţial de a determina neutropenie şi
leucopenie, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru toxicitate cumulativă.
Stavudină
După administrarea concomitentă de stavudină şi ganciclovir pe cale oral ă nu s -au observat interacţiuni
semnificative clinic.
Zidovudină
S -a observat o creştere mică (17%), dar semnificativă statistic a ASC a zidovudinei, în cazurile în care
aceasta a fost utilizată concomitent cu ganciclovir administrat oral. De asemenea, s- a observat o tendinţă
de scădere a concentraţiei plasmatice de ganciclovir, atunci când se administrează concomitent cu
zidovudina, deş i aceasta nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, deoarece atât zidovudina cât şi
7
ganciclovirul au potenţialul de a determina neutropenie şi anemie, unii pacienţi pot să nu tolereze
tratamentul concomitent, la doze aflate la limita superioară a intervalului de administrare a dozelor (vezi
pct 4.4).
Didanozină
În cazul administrării concomitente cu ganciclovir (administrat atât oral cât şi intravenos), s -a observat
creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a ASC a
didanozinei, variind de la 84 la 124%, după administrarea orală a dozelor de 3 şi 6 g ganciclovir pe zi, şi,
de asemenea, a fost observată o creştere a ASC a didanozinei variind de la 38 la 67%, după administrarea
intravenoasă a 5 şi 10 mg ganciclovir/kg şi zi. Nu s -a observat niciun efect semnificativ clinic asupra
concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict, pentru depistarea apariţiei
efectelor toxice ale didanozinei (vezi pct 4.4).
Alte antiretro virale (incluzând tratamentul pentru HIV, V HB/HCV)
La concentraţii plasmatice rele vante clinic, este puţin probabil să existe un efect sinergic sau antagonist
asupra inhibării fie a HIV, în prezenţa ganciclovirului, fie a VHB/HCV, în prezenţa mai multor
me dicamente antiretrovirale.
Este puţin probabilă apariţia de interacţiuni metabolice, datorită faptului că citocromul P450 nu este
implicat în metabolizarea valganciclovirului sau ganciclovirului. În plus ganciclovir nu constituie un
substrat pentru glico proteina-P, nici nu este afectat de UDP -gluguronoziltransferază (enzyme -UGT). De
aceea sunt puțin probabile interacțiuni metabolice și de transport ale valgamciclovirului sau
ganciclovirului cu următoarele clase de medicamente:
• inhibitori non- nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT), cum este rilpivirina, etravirina,
efavirenz
• inhibitori de protează (IP), cum este darunavir, boceprevir și telaprevir
• inhibitori de intrare (fuziunea dintre inhibitori și antagoniști ai co- receptorilor 5 CCR), cum sunt
enf uvirtid și maraviroc
• inhibitor de integraza de transfer de catenă HIV (INSTI), cum este raltegravir
Deoarece ganciclovirul este eliminat pe cale renală (vezi pct. 5.2) prin filtrare glomerulară și secreție
tubulară renală, administrarea concomitentă a val ganciclovirului cu medicamente antivirale eliminate pe
aceeași cale poate modifica concentrațiile plasmatice ale valganciclovirului și/sau a celorlalte
medicamente. Câteva exemple includ inhibitori analogi nucleozidici ai revertranscriptazei (incluzând ce le
utilizate pentru tratamentul V HB), cum sunt lamivudine, emtricitabina, tenofovirul, adefovirul și
entecavirul.
Clearance- ul renal al ganciclo virului poate fi de asemenea inhibat datorită nefrotoxicității determinate de
medicamente cum sunt cidofovir, foscarne, NRTI (tenofovir, adefovir). Administrarea concomitentă a
valganciclovirului cu oricare din aceste medicamente trebuie făcută numai dacă beneficiul potenţial
depăşeşte riscul (vezi pct. 4.4) .
Alte interacţiuni medicamentoase posibile
Toxicitate a poate fi crescută în cazurile în care valganciclovirul este administrat concomitent sau imediat
înainte de , sau după utilizarea altor medicamente care inhibă replicarea populaţiilor celulare care se divid
rapid, aşa cum se întâmplă în măduva osoasă, test icule, straturile germinative ale pielii şi mucoasa gastro -
intestinală. Exemple pentru aceste tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina, flucitozina,
vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, combinaţiile trimetoprim/sulfonamide, analogi i
nucleozidici , hidroxiureea și pegilat intwerferoni/ribavirin (cu sau fără boceprevir sau telaprevir) .
U tilizarea concomitentă a tuturor acestor medicamente cu valganciclovirul trebuie luată în considerare
numai dacă beneficiul potenţial este mai mare decât riscul potenţial (vezi pct. 4.4).
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea valganciclovir ului la gravide. Ganciclovirul, metabolitul său activ,
traversează rapid bariera feto -placentară. Având în vedere mecanismul său farmacologic de acţiune şi
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, observate în studiile efectuate cu ganciclovir la animale (vezi
pct. 5.3), există un risc teoretic de teratogenitate la om.
Valdamin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care beneficiul terapeutic pentru
mamă depăşeşte riscul potenţial de afectare teratogenă a fătului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă ganciclovirul se excretă în laptele matern, dar nu trebuie neglijată posibilitatea ca
ganciclovirul să se ex crete în laptele matern şi să determine reacţii adverse grave la sugar. Ca urmare,
alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul
tratame ntului. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să utilizeze o metodă de contracepţie de tip barieră în timpul
tratamentului şi cel puţin încă 90 zile după întreruperea terapiei cu v alganciclovir , cu excepţia cazurilor în
care sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
După administrarea valganciclovir ş i/sau ganciclovir au fost raportate convulsii, sedare, ameţeli, ataxie
şi/sau confuzie. Dacă aceste efecte apar, pot să influenţeze activităţile care necesită vigilenţă, incluzând
capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a) Rezumatul profilului de siguranță
Valganciclovirul este un pro -medicament al ganciclovirului, care, după administrarea orală, este
metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir. Este de aşteptat faptul ca reacţiile adverse cunoscut e
a fi asociate cu utilizarea ganciclovirului să apară şi după administrarea de valganciclovir. Toate reacţiile
adverse observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior şi la ganciclovir.
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea de valganciclovir sunt neutropenia, anemia
şi diareea.
Valganciclovir este asociat cu un risc mai mare de apariţie a diareei, comparativ cu administrarea
intravenoasă a ganciclovirului. În plus, valganciclovirul este asociat cu un risc crescut de neutropenie şi
leucopenie, comparativ cu ganciclovirul administrat oral.
Neutropenia severă (<500/μl) se întâlneşte mai frecvent la pacienţii cu SIDA care prezint ă retinită cu
CMV trataţi cu valganciclovir comparativ cu pacienţii la care s-a efectuat transplant de organ solid trataţi
cu valganciclovir (vezi pct. 4.4).
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în studiile clinice efectuate fie cu valganciclovir administrat oral, fie
cu ganciclovir administrat intravenos, este prezentată în tabelul de mai jos. Reacţiile adverse prezentate au
9
fost raportate în studiile clinice efectuate la pacienţii cu SIDA, pentru tratamentul de inducţie sau
întreţinere al retinitei cu CMV sau la pacienţii cu transplant de ficat, rinichi sau cord, pentru prof ilaxia
infecţiei cu CMV. Termenul (severă) care apare în paranteze în tabel, indică faptul că reacţia adversă a
fost raportată la pacienţi atât cu intensitate uşoară/moderată cât şi severă/care poate pune viaţa în pericol,
la acea frecvenţă specifică.
Pr ofilul global de siguranță al valganciclovirului nu este modificat prin extensia tratamentului profilactic
la 200 zile la pacienții adulți cu transplant de rinichi cu risc crescut de afecțiune cu CMV (D+/R -). În
brațul cu tratament de 200 zile a fost rapor tată o incidență ușor crescută a leucopeniei, în timp ce incidența
neutropeniei, anemiei și trmbocitopeniei a fost similară pentru ambele brațe.
b) Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt pre zentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente (≥1/100
şi<1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Infecții și infestări Candidoză orală,
sepsis (bacteriemie,
viremie), celulită,
infecţie a tract ului
urinar
Tulburări
hematologice și
limfatice
Neutropenie
(severă),
anemie
Anemie severă,
trombocitopenie
(severă), leucopenie
(severă), pancitopenie
(severă)
Insuficiența măduvei
osoase
Anemie
aplastică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacție anfilactică
Tulburări
metabolice și de
nutriție
Scăderea apetitului
alimentar, anorexie
Tulburări psihice Depresie, anxietate,
confuzie, tulburări de
gândire
Agitație, tulburări
psihotice, halucinații
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, insomnie,
disgeuzie (tulburări ale
percepției gustului),
hipoestezie, parestezie,
neuropatie periferică,
amețeli, convulsii
Tremor
Tulburări oculare Edem macular, dezlipire
de retină, formaţiuni la
nivelul umorii vitroase,
dureri oculare
Tulburări ale vederii,
conjunctivită
Tulburări acustice
și verstibulare
Otalgie Surditate
Tulburări cardiace Aritmie
Tulburări Hipotensiune arterială
10
vasculare
Tulburări
respiratorii
toracice și
mediastinale
Dispnee Tuse
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree Greaţă, vărsături, dureri
abdominale, dureri
abdominale superioare,
dispepsie, constipaţie,
flatulenţă, disfagie
Distensie abdominală,
ulceraţii la nivelul
cavităţii bucale,
pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Funcţie hepatică
anormală (severă),
creşterea valorilor serice
ale
fosfatazei alcaline,
creşterea valorilor serice
ale aspartat
aminotransferazei
Creșteri ale valorilor
serice ale
alaninaminotransferazei
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Dermatită, transpirații
nocturne, prurit
Alopecie, urticarie,
xerodermie
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv şi osos
Dorsalgii, mialgii,
artralgii, spasme
musculare
Tulburări renale
și ale căilor
urinare
Scăderea clearance-ului
renal al creatininei,
insuficienţă renală
Hematurie, insuficiență
renală
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Infertilitate la bărbați
Tulburări
generale și la
locul de
administrare
Fatigabilitate, febră,
frisoane, dureri, dureri
toracice, stare generală
de rău, astenie
Investigații
diagnostice
Scădere ponderală,
creşterea creatininemiei
Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerare care poate pune viaţa în pericol.
Dezlipirea retinei a fost raportată numai la paci enții cu SIDA tratați cu valganciclovir pentru r etinit a cu
CMV.
c) Copii și adolescenți
Valganciclovirul a fost studiat în cadrul unui studiu care a cuprins 179 copii și adolescenți cu transplant de
organ solid care prezentau risc de a dezvolta infecții cu CMV (vârsta cuprinsă între 3 săptămâni și 16 ani)
și 133 nou născuți cu afecțiune congenitală simptomatică cu CMV (vârsta cuprinsă între 2 și 31 zile), cu o
durată de expunere la ganciclovir cuprinsă între 2 până la 200 zile.
În cadrul acestor studii clin ice la copii și adolescenți cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost
diareea, greața, neutropenia, leucopenia și anemia.
11
La pacienții cu transplant de organ solid, profilul de siguranță global a fost similar pentru copii și
adolescenți compara tiv cu pacienții adulți. Totuși, frecvența unor reacții adverse cum sunt infecții ale
tractului respirator superior, febr ă, dureri abdominale și disurie, specifice pacienților copii și adolescenți a
avut o incidență mai mare comparativ cu adulții. Neutrope nia a fost raportată cu o incidență ușor crescută
în cadrul a două studii care a u cuprins pacienți copii și adolescenți cu transplant de organ solid față de
adulți, dar nu a existat o corelație între neutropenie și reacțiile adverse de natură infecțioasă l a copii și
adolescenți.
La pacienții copii și adolescenți cu transplant de rinichi expunerea prelungită la valganciclovir până la
200 zile a fost asociată cu o creștere globală a incidenței reacțiilor adverse. Incidența neutropeniei severe
(ANC<500/µl) a fost mai mare la pacienții copii și adolescenți care au primit tratament până la z iua 200
comparativ cu cei tratați până la ziua 100 și comparativ cu pacienții adulți cu transplant renal care au fost
tratați până la ziua 100 sau z iua 200 (vezi pct. 4).
Există date disponibile limitate privind tratamentul cu valganciclovir la nou- născuți sau sugari cu infecție
congenitală simptomatică cu CMV, totuși profilul de siguranță pare a fi în concordanță cu profilul de
siguranță cunoscut pentru valganciclovir/ga nciclovir.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din dome niul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: a dr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Experienţ a clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir
La un adult a apărut supresie medulară letală (aplazie medulară) după câteva zile de la administrarea unor
doze de cel puţin 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru gradul de insuficienţă renală (clearance -ul
creatininei scăzut) al pacientului.
De asemenea, este de aşteptat ca un supradozaj cu valganciclovir să determine o toxicitate renală crescută
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
La pacienţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru
scăderea concentraţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).
Experienţ a clinică referitoare la supradozajul cu ganciclovir administrat intravenos
S -au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice şi din
experienţa după punerea pe piaţă. În unele dintre aceste cazuri nu s -au raportat evenimente adverse.
Majoritatea pacienţilor au prezentat unul sau mai multe dintre următoarele evenimente adverse:
Toxicitate hematologică : pancitopenie, supresie medulară, aplazie medulară, leucopenie, neutropenie,
granulocitopenie;
Hepa totoxicitate : hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice;
12
Toxicitate renală: agravarea hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală pre- existentă, insuficienţă renală
acută, creşterea creatininemiei;
Toxicitate gastro -intestinală : dureri abdominale, dia ree, vărsături;
Neurotoxicitate: tremor generalizat, convulsii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase pentru uz sistemic, antivirale cu acţiune directă, pentru uz
sistemic, nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai revers transcriptazei, codul ATC: J05AB14
Mecanism de acţiune:
Valganciclovirul este un ester L -valil (pro -medicament) al ganciclovirului. După administrarea orală,
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţ ie mare la ganciclovir de către esterazele intestinale şi
hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’ -deoxiguanozinei şi inhibă replicarea virusurilor
herpetice in vivo şi in vitro . Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul uman (CMVU ), virusul
herpes simplex- 1 şi -2 (VHS -1 şi VHS -2), virusul herpetic uman - 6,-7 şi -8 (VHU- 6, VHU-7, VHU -8),
virusul Epstein- Barr (VEB), virusul varicelo -zoosterian (VVZ) şi virusul hepatitei B (VHB).
În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţi al fosforilat la ganciclovir monofosfat de către
proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior, fosforilarea este produsă prin intermediul kinazelor celulare pentru
a sintetiza ganciclovir trifosfat, care este apoi metabolizat intracelular, lent.
S -a dovedit fapt ul că metabolizarea ganciclovir trifosfatului se realizează în celulele infectate cu VHS şi
CMVU, cu timp de înjumătăţire plasmatică de 18, respectiv între 6 şi 24 ore, după îndepărtarea
ganciclovirului extracelular. Deoarece fosforilarea este dependentă î ntr-o mare măsură de kinaza virală,
fosforilarea ganciclovirului are loc, preferenţial, în celulele infectate viral.
Activitatea virustatică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a)
inhibarea competitivă a încorporă rii deoxiguanozin-trifosfatului în ADN de către polimeraza ADN virală
şi (b) încorporarea ganciclovir trifosfatului în ADN -ul viral, determinând întreruperea alungirii sau
alungirea foarte limitată, ulterioară, a ADN -ului viral.
Activitate antivirală
Ac tivitatea antivirală in vitro, măsurată prin CI50 a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă într -un
interval de 0,08 µmol (0,02 µg/ml) până la 14µmoli (3,5 µg/ml).
Efectul clinic antiviral al valganciclovir a fost demonstrat în timpul tratamentului pacienţilor cu SIDA, cu
retinită CMV recent diagnosticată. Eliminarea CMV în urină a scăzut de la 46% (32/69) dintre pacienţi, la
introducerea în studiu, până la 7% (4/55) dintre pacienţi, după patru săptămâni de tratament cu
valganciclovir.
Eficacitate ș i siguranță clinică
Adulți
Tratamentul retinitei cu CMV:
Pacienţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost randomizaţi într -un studiu asupra tratamentului
de inducţie, efectuat fie cu 900 mg valganciclovir administrat oral de două ori pe zi, fi e cu 5 mg
ganciclovir/kg administrat intravenos de două ori pe zi. Procentul de pacienţi cu progresie a retinitei cu
CMV, evidenţiată prin investigaţii fotografice, în săptămâna 4, a fost comparabil în ambele grupuri de
13
tratament, 7/70 pacienţi din grupul de tratament cu ganciclovir administrat intravenos, respectiv 7/71
pacienţi din grupul de tratament cu, valganciclovir.
După tratamentul de inducţie, tuturor pacienţilor din studiu li s -a administrat tratament de întreţinere cu
valganciclovir în doze 900 mg pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare până la progresia retinitei
cu CMV la grupul la care s- a administrat tratament de inducţie şi de întreţinere cu valganciclovir a fost de
226 (160) zile, iar la grupul la care s -a administrat tratament de in ducţie cu ganciclovir intravenos şi
tratament de întreţinere cu valganciclovir a fost de 219 (125) zile.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:
Un studiu clinic comparativ, dublu- orb, dublu-mascat a fost realizat la pacienţii cu transplant de cord, ficat
şi rinichi (nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu transplant pulmonar şi gastro- intestinal) cu risc mare de
infecţie cu CMV (D+/R -) la care s- a utilizat fie valganciclovir (900 mg o dată pe zi), fie ganciclovir
administrat o ral (1000 mg de trei ori pe zi), începând din primele 10 zile post -transplant şi continuând
până la ziua 100 post -transplant. Incidenţa infecţiei cu CMV (sindrom CMV + boală invazivă la nivel
tisular) în timpul primelor 6 luni post- transplant a fost de 12,1% la grupul de tratament cu valganciclovir
(n=239), comparativ cu 15,2% la grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral (n=125). Marea
majoritate a cazurilor a apărut după întreruperea profilaxiei (după ziua 100), iar în medie, la grupul de
tratame nt cu valganciclovir cazurile au apărut mai târziu, comparativ cu grupul de tratament cu ganciclovir
administrat oral. În primele 6 luni, incidenţa rejetului acut a fost de 29,7% la pacienţii randomizaţi în
grupul de tratament cu valganciclovir, comparativ cu 36,0% la grupul de tratament cu ganciclovir
administrat oral, iar incidenţa pierderii grefei a fost egală în fiecare grup, apărând la 0,8% dintre pacienţi.
Un studiu controlat cu placebo, dublu- orb a fost realizat la 326 de pacienţi la care s -a efect uat un
transplant de rinichi, cu un risc ridicat de infecţie cu CMV (D+/R -) pentru a evalua eficacitatea şi
siguranţa extinderii tratamentului cu valganciclovir în profilaxia infecţiei cu CMV de la 100 zile până la
200 zile post -transplant. Pacienţii au fo st randomizaţi (1:1) pentru a li se administra valganciclovir
comprimate (900 mg o dată pe zi) începând din primele 10 zile post -transplant şi fie până la 200 zile post -
transplant sau fie până la 100 zile post -transplant, urmate de 100 zile de placebo.
P rocentul de pacienţi la care a apărut infecţia cu CMV în timpul primelor 12 luni post -transplant este
prezentat în tabelul de mai jos:
Procentul de pacienţi din populaţia ITT la care s -a efectuat un transplant de rinichi şi la care a apărut
infecţia cu CM V
1, în 12 luniA
Valganciclovir 900 mg
o dată pe zi 100 zile
(N=163)
Valganciclovir
900 mg o dată pe zi
200 zile
(N = 155)
Diferenţa între
grupurile de
tratament
Pacienţi cu infecţie cu
CMV confirmată sau
presupusă2
71 (43,6%)
[35,8% ; 51,5%]
36 (23,2%)
[16,8% ; 30,7%]
20,3%
[9.9% ; 30 ,8%]
Pacienţi cu infecţie cu
CMV confirmată
60 (36,8%)
[29,4% ; 44 ,7%]
25 (16,1%)
[10,7% ; 22 ,9%]
20,7%
[10,9% ; 30 ,4%]
1Infecţia cu CMV este definită fie ca sindromul CMV fie ca boala invazivă la nivel tisular . 2Infecţia cu CMV confirmată este un caz confirmat clinic de infecţie cu CMV. Pacienţii au fost suspectaţi
că au infecţie cu CMV dacă, nu a fost o evaluare a acestei boli la săptămâna 52 şi nu a fost confirmată
infecţia cu CMV, înainte de momentul evaluăr ii.
ARezultatele găsite în perioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni. Infecţia cu
CMV confirmată sau suspectată a fost de 48,5% în braţul de tratament cu perioada de 100 zile comparativ
14
cu 34,2% în braţul de tratament cu perioada de 200 zile; diferenţa dintre grupurile de tratament a fost de
14,3% [3,2 %; 25,3%].
Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut la care s -a efectuat un transplant de rinichi au
prezentat infecţie cu CMV după profilaxia CMV cu valganciclovir administrat până la ziua 200 post -
transplant comparativ cu pacienţii la care valganciclovir s -a administrat în scop profilactic până la ziua
100 post -transplant.
Rata de supravieţuire a grefei precum şi incidenţa rejectului acut demonstrată prin biopsie au fost similare
în ambele grupuri de tratament. Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post -transplant a fost de 98,2 %
(160/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pentru schema de
administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post -transplant au fost raportate patru cazuri
suplimentare de pierdere a grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100 de zile. Incidenţa rejetului
acut demonstrată prin biopsie, la 12 luni post -transplant a fost de 17,2% (28/163) pentru schema de
administrare de 100 de zile şi de 11,0% (17/155) pentru schema de administrare de 200 de zile. În
perioada de până la 24 de luni post -transplant a fost raportat un singur caz suplimentar de rejet pentru
schema de administ rare de 200 de zile.
Rezistenţă virală
Rezistenţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selecţia de
mutaţii la nivelul genelor care transcriu kinaza virală (UL97), responsabile pentru monofosforilarea
ganci clovir ului şi/sau la nivelul genelor care transcriu polimeraza virală (UL54). Virusurile care conţin
mutaţii la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, în timp ce virusurile cu mutaţii la
nivelul genelor UL54 sunt rezistente la ganciclov ir, dar pot dovedi rezistenţă încrucişată şi la alte
medicamente antivirale care acţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.
Tratamentul retinitei cu CMV:
Analiza genotipică a CMV din leucocitele polimorfonucleare (PMNL) izolate de la 148 de pac ienţi cu
retinită cu CMV, incluşi într -un studiu clinic, a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% şi 15,3% conţin mutaţii ale
UL97 după 3, 6, 12, respectiv 18 luni de tratament cu valganciclovir.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Studiul clinic cu comparator activ
Rezistenţa a fost studiată prin analiza genotipică a CMV din probele de PMNL colectate i) în ziua 100
(sfârşitul studiului de profilaxie medicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infecţie cu CMV, până
la 6 luni post transplant. Au fost disponibile 198 de probe pentru analiză, obţinute în ziua 100, de la
245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir şi nu au fost constatate mutaţii care să
determine rezistenţă la ganciclovir. Această constatare se compară cu identificarea a 2 mutaţii care au
determinat rezistenţă, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacienţi din grupul de control
la care s- a administrat ganciclovir oral.
De la 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administr a valganciclovir, au fost testate probe provenite de
la 50 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi nu au fost observate mutaţii care să determine rezistenţă.
Din 127 pacienţi randomizaţi în grupul de control cu ganciclovir, au fost testate probe de la 29 pacienţi
suspectaţi de infecţie cu CMV şi au fost detectate două mutaţii care au determinat rezistenţă, rezultând o
incidenţă a rezistenţei de 6,9%.
Extinderea administrării profilactice de la 100 la 200 zile post -transplant
Analiza genotipică a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 de
pacienţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei: pacienţi care au prezentat o încărcătură virală
pozitivă (> 600 copii virale/ml) la înche ierea administrării profil actice şi/sau pacienţi la care infecţia cu
15
CMV a fost confirmată într -o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post -transplant. Trei pacienţi din
fiecare grup de tratament au avut mutaţii cunoscute că determină rezistenţă la ganciclovir .
Copii şi adol escenţi
Tratamentul retinitei cu CMV:
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu valganciclovir la toate subgrupe le de copii şi adolescenţi în tratamentul in fecției datorate
CMV la pacienț ii imunocompromiși (vezi pct. 4.2 pentru I nformaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:
Un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, la copii şi adolescenţi la care s -a ef ectuat transplant
de organ solid (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 16 ani, n = 63), care au utilizat valganciclovir o dată pe zi
timp de până la 100 zile în conformitate cu un algoritm de administrare al dozelor (vezi pct. 4.2), a produs
expuneri similar e cu cele de la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost de 12
săptămâni. La momentul iniţial statusul serologic D/R pentru CMV a fost D+/R - la 40%, D+/R+ la 38%,
D -/R+ la 19% şi D -/R - la 3% din toate cazurile. Prezenţa virusului CMV a fost raportată la 7 pacienţi.
Reacţiile adverse la medicament observate au fost similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.8).
Un studi u de fază IV privind tolerabilitatea la pacienți copii și adolescenți cu transplant renal (cu vârsta
cuprinsă înt re 1 până la 16 ani, n=57) care au utilizat valganciclovir o data pe zi timp de până la 200 zile în
conformitate cu un algoritm de administrare al dozelor (vezi pct. 4.2) a arătat o incidență scăzută la infecții
cu CMV. Perioada de urmărire după tratament a fost de 24 săptămâni. La momentul iniţial statusul
serologic D/R pentru CMV a fost D+/R + la 4 5%, D+/R - la 3 9%, D -/R - la 7% și ND/R+ la 2% din toate
cazurile. Prezența virusului CMV a fost raportată la 3 pacienți și la un pacient a fost suspectat sindrom
CMV, dar acesta nu a fost confirmat prin CMV PCR de către laboratorul central. Reacțiile adverse la
medicament observate au fost similar e cu cele de la adulți (vezi pct. 4,8).
Aceste date susțin extrapolarea datelor de eficacitate de la adulți la copii și asigură dozele recomandate
pentru pacienții copii și adolescenți. Un studiu de fază I privind farmacocinetica și siguranța la pacienții cu
transplant de cord (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni și 125 zile, n=14) care au utilizat o doză unică de
valgan ciclovir în conformitate cu un algoritm de administrare al dozelor (vezi pct. 4.2) timp de 2 zile
consecutive a produs o expunere similar ă ca cea de la adulți. (vezi pct 5,2). Perioada de urmărire a fost de
7 zile. Profilul de siguranță a fost consecvent c u alte studii efectuate la copii și adolescenți și la adulți, deși
numărul pacienților expuși la valganciclovir a fost limitat la acest studi u.
Infecția cu CMV congenitală
Eficacitatea și siguranța ganciclovirului și/sau valganciclovirului a fost studiată la nou- născuți și sugari cu
infecție simptomatică congenitală cu CMV în cadrul a două studii.
În primul studiu, farmacocinetica și siguranța unei doze unice de valganciclovir (interval de dozaj 14- 16-
20 mg/kg/doză) a fost studiată la 24 nou- născuți (cu vârsta cuprinsă între 8 și 34 zile) cu infecție
congenitală simptomatică cu CMV (vezi pct. 5.2). Nou -născuții au primit tratament antiviral timp de 6
săptămâni , din care 19 pacienți din 24 au primit valganciclovir oral timp de 4 săptămâni urmat de
ganciclov ir intravenos încă 2 săptămâni. Ceilalți 5 pacienți rămași au primit ganciclovir intravenos pe
toată durata studiului. În cadrul celui de -al doilea studiu care a inclus 109 sugari cu vârsta cuprinsă între 2
și 30 zile cu infecție congenitală sumptomatică c u CMV a fost urmărită eficacitatea și siguranța pe o
perioadă de șase săptămâni față de șase luni de tratament cu valganciclovir administrat în doze de 16
mg/kg corp de două ori pe zi pe o perioadă de 6 săptămâni. După 6 săptămâni de tratament sugarii au f ost
randomizați 1:1 cu continuarea tratamentului cu valganciclovir administrat în aceeași doză ș i g rupul care a
primit placebo până la terminarea perioadei de 6 luni.
16
Această indicaţie de tratament nu este recomandată în prezent pentru valganciclovi r. Designul studiului şi
rezultatele obţinute sunt prea limitate pentru a se admite concluzii referitoare la eficacitatea
corespunzătoare şi siguranţa valganciclovirului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale valganciclovirulu i au fost evaluate la pacienţi cu seropozitivitate pentru
HIV şi CMV, pacienţi cu SIDA şi retinită cu CMV şi la pacienţi cu transplant de organ solid.
Absorbţie
Valganciclovirul este un pro -medicament al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul g astro-intestinal
şi este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, la nivelul peretelui intestinal şi ficatului.
Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea absolută a
ganciclovirului rezultat din metabolizarea valganciclovirului este de aproximativ 60% în rândul tuturor
grupelor de pacienţi studiate şi expunerea la ganciclovir rezultată este similară cu cea obţinută după
administrarea intravenoasă (vezi tabelul de mai jos). Pentru comparaţie, biodisponibilitatea ganciclovirului
după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule) este de 6- 8%.
Valganciclovir la pacienţii HIV+, CMV+:
Expunerea sistemică a pacienţilor HIV+, CMV+, după administrarea de două ori pe zi de ganciclovir şi de
valganciclovir timp de o săptămână este:
Parametru Ganciclovir
(5 mg/kg, i.v.)
n = 18
Valganciclovir (900 mg, p.o.)
n = 25
Ganciclvoir Valganciclvoir
ASC(0 - 12 ore) (μg.ore/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
Cmax (µ/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06
S -a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în creşterea timpului până la progresia retinitei cu
CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).
Valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid:
După administrarea orală z ilnică de ganciclovir şi valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid,
expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru, este:
Parametru Ganciclovir (1000 mg de trei ori
pe zi)
n = 82
Valganciclovir (900mg, o dată
pe zi)
n = 161
Ganciclovir
ASC(0 - 24 ore) (μg.ore/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
Cmax (µg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5
La pacienţii la care s- a efectuat transplant de cord, rinichi şi ficat, expunerea sistemică la ganciclovir a fost
similară după administrarea orală de va lganciclovir, conform algoritmului de administrare a dozelor
stabilit în concordanţă cu funcţia renală.
Efectul alimentelor:
După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg,
proporţionalitatea dozelor cu ASC ale ga nciclovirului, s-a demonstrat numai în condiţii de administrare
concomitent ă cu ingestia de alimente. În cazurile în care valganciclovirul a fost administrat în doza
recomandată de 900 mg, concomitent cu alimentele, s -au observat valori mai mari atât ale A SC medii a
ganciclovirului (aproximativ 30%), cât şi ale C
max medii a ganciclovirului (aproximativ 14%), comparativ
17
cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. De asemenea, variaţiile inter -individuale ale expunerii la
ganciclovir au scăzut în cazul administrării valganciclovir concomitent cu alimente. În studiile clinice,
valganciclovir ul a fost administrat numai concomitent cu ingestia de alimente. Ca urmare, se recomandă
ca valganciclovir ul să fie administrat concomitent cu alimentele (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Datorită conversiei rapide a valganciclovirului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a
valganciclovirului nu a fost determinată. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovirului a fost de 1- 2%
la concentraţii de 0,5 şi 51 μg/ ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie la starea de
echilibru al ganciclovirului a fost de 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114).
Metabolizare
Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir; nu au fost detectaţi alţi
metaboliţi. Niciun metabolit al ganciclovirului marcat radioactiv, administrat oral (1000 mg ganciclovir în
doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1- 2% din substanţa marcată radioactiv regăsită în materiile fecale
sau urină.
Eliminare
După administrare a valganciclovirului, excreţia renală sub formă de ganciclovir, prin filtrare glomerulară
şi secreţie tubulară activă, reprezintă calea principală de eliminare a valganciclovirului. Clearance- ul renal
reprezintă 81,5% ± 22% (n=70) din clearance -ul sistemic al ganciclovirului. După e stimările post hoc
bayesiene pentru populație, clearance- ul mediu aparent de ganciclovir la pacienții cu ClCr >60 ml/min este
de 14,05 ± 4,13 l/h. La pacienții cu insuficiență renală, clearance -ul mediu aparent al ganciclovirului este
de 8,46 ± 1,67 l/h ( ClCr între 40 și 60 ml/min) și 7,00 ± 1,08 l/h (Cl Cr între 25 și 40 ml/min). La pacienţii
seropozitivi HIV şi CMV, timpul de înjumătăţire plasmatică al ganciclovirului provenit din metabolizarea
valganciclovirului este de 4,1+0,9 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Scăderea funcţiei renale determină scăderea clearance- ului renal al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovir, cu o creştere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu se pot face recomandări de doze pentru
valganciclovir. Acest lucru este determinat de faptul că doza individualizată necesară pentru aceşti
pacienţi este mai mică de 450 mg valganciclovir, cât reprezintă concentraţia comprimatului filmat. De
aceea, Valdamin nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu au fost studiate siguranţ a şi eficacitatea valganciclovir ului
comprimate. Insuficienţ a hepatică nu ar trebui să afecteze far macocinetica ganciclovirului, deoarece acesta
se excretă renal şi, din acest motiv, nu s -au făcut recomandări specifice de doze.
Pacienți cu fibroză chistică
În cadrul unui studiu de farmacocinetică de fază I la pacienți care au primit transplant pulmonar cu sau
fără fibroză chistică (FC), 31 pacienți (16 FC/15 fără-FC) au primit profilactic post transplant o doză de
900 mg/zi Valcyte. Studiul arată că fibroza chistică nu influențează semnificativ statistic expunerea medie
globală sistemică la ganciclovir la pacienții cu transplant pulmonar. Expunerea la ganciclovir la pacienții
cu transplant pulmonar a fost comparabilă cu cea eficace în profilaxia infecției cu CMV la pacienții cu
transplant de organ solid.
18
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II la copii şi adolescenţi la care s- a efectuat
transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), valganciclovir ul a fost administrat o dată
pe zi timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost s imilari în cadrul tipului de organ şi
intervalului de vârstă şi comparabili cu cei obţinuţi la adulţi. Modelele populaţiei farmacocinetice au
sugerat că biodisponibilitatea a fost de aproximativ 60%. Clearance -ul a fost influenţat pozitiv atât de
suprafaţa corporală cât şi de funcţia renală.
Într -un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază I la copii şi adolescenţi la care s- a efectuat transplant
de cord ( cu vârsta între 3 săptămâni și 125 zile, n=14), valganciclovirul a fost administrat o dată pe z i timp
de două zile. Modelele populaţiei farmacocinetice au sugerat că biodisponibilitatea a fost de aproximativ
64%.
O comparație a rezultatelor celor două studii și a rezultatelor privind farmacocinetica la adulți au arătat că
valorile ASC
0- 24ore au fost foarte asemănătoare la toate grupele de vârstă inclusiv la adulți. Valoarea medie
a ASC
0- 24ore și Cmax au fost de asemenea similare pentru copii cu vârsta 2-<12 ani
(n=21)
≥12 ani- 16 ani
(n=25)
ASC0- 24ore
(µg.ore/ml)
46,3 ± 15,2 68 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Variația
ASC0-24ore
15,4 – 116,1 34 – 124 34 - 152 36 - 108 22 - 93
Cmax (µg/ml) 5,3 ± 1,5
10,5 ± 3,36 10,3 ±,.3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance
(l/oră)
12,7 ± 4,5
1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
T1/2 (ore) 6,5 ± 1,4
1.97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
* Extrase din raportul studiului PV 16000
Doza zilnică unică de valganciclovir în ambele studii descrise mai sus s -a bazat pe suprafața corporală
(BSC) și clearance -ul creatininei (ClCr) derivat din f ormula Schwarz modificată, și a fost calculată
utilizând agoritmul dozelor prezentat la pct. 4.2.
Farmacocinetica ganciclovirului a fost, de asemenea, evaluată în cadrul a două studii clinice la nou-născuți
și sugari cu infecție simptomatică congenitală cu CMV. In cadrul primului studiu la 24 de nou- născuţi cu
vârstă cuprinsă între 8 şi 34 zile li s -a administrat 6 mg/kg ganciclovir intravenos de două ori pe zi.
Pacienţii au fost apoi trataţi cu valganciclovir pe cale orală, în cazul în care doza de valganciclovir pulbere
pentru soluţie orală a variat de la 14 mg/kg la 20 mg/kg administrată de două ori pe zi ; durata totală a
tratamentului a fost de 6 săptămâni. O doză de 16 mg/kg de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală
administrată de două ori pe zi a asigurat o expunere comparabilă la ganciclovir ca şi 6 mg/kg ganciclovir
19
administrat intravenos de două ori pe zi la nou- născuţi şi, de asemenea, a asigurat o expunere similară cu
doza eficace de ganciclovir 5 mg/kg administrată intravenos la adulţi.
Î n cel de -al doilea studiu, la 109 nou- născuți cu vârsta cuprinsă între 2 și 30 zile li s -au administrat 16
mg/kg valganciclovir pulbere pentru soluție orală de două ori pe zi timp de 6 săptămâni și ulterior 96 din
cei 109 pacienți înrolați au fost randomiz ați și li s-au administrat valganciclovir sau placebo timp de 6
luni. Totuși, valorile medii ale ASC
0- 12ore au fost mai mici comparativ cu valorile medii ale ASC0-12ore
obținute în cadrul primului studiu.
Următorul tabel cuprinde valorile medii ASC, C
max şi t½ , incluzând deviaţiile standard comparativ cu
datele de la adulţi:
Parametru
farmacocinetic
Adulți* Copii (nou născuți și sugari)
5 mg/kg GAN
Doză unică
(n=8)
6 mg/kg GAN
Doză de două ori
pe zi
(n=19)
16 mg/kg
VAL
Doză de două
ori pe zi
(n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n=100 )
AUC0- ∞
(μg.ore/m l)
25,4 ± 4,32 - - -
AUC0- 12 ore
(μg.ore /ml)
- 38,2 5 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40
Cmax (μg/ml)
9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 -
t1/2 (ore)
3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12
GAN = Ganciclovir administrat i.v.
VAL = Valganciclovir administrat oral
Aceste date sunt prea limitate pentru a se admite concluzii referitoare la eficacitate şi recomandări de
dozare la copiii şi adolescenţii cu infecţie congenitală cu CMV.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Valganciclovir este un pro -medicament al ganciclovirului şi, prin urmare, efectele observate în cazul
administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură, şi în cazul administrării de valganciclovir. În
studii le preclinice de siguranţă, toxicitatea valganciclovirului a fost aceeaşi cu cea observată la ganciclovir
şi a fost indusă la niveluri ale expunerii la ganciclovir comparabile sau mai mici decât cele observate la
om, la dozele de inducţie.
Au fost observ ate gonadotoxicitate (pierderea de celule testiculare) şi nefrotoxicitate (uremie, degenerare
celulară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) şi toxicitate
gastro -intestinală (necroza celulelor mucoaselor), care au fost reversibile.
Studiile suplimentare au evidenţiat că ganciclovir are efect mutagenic, carcinogenic , teratogenic,
embriotoxic, aspermatogenic (afectează fertilitatea la masculi) și suprimă fertilitatea la femele.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
20
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcri stalină
Crospovidonă tip A
Povidonă (K -30)
Acid stearic
Film:
Hipromeloză 3 cP
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roșu de fer (E172)
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu es te cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Flacon PEÎD – 2 luni după prima deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu b lister OPA- Al-PVC/Al conținând 60 comprimate
Flacon PEÎD
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30 -38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7372/2015/01- 02
21
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autoriz ări: Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VALDAMIN 450 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de valganciclovir 496,30 mg, echivalent la valganciclovir 450
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz, marcate cu “ J” pe una dintre feţe şi cu “ 156” pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Valdamin este indicat pentru tratamentul de inducţie şi de întreţinere al retinitei cu citomegalovirus
(CMV), la pacienţii cu sindromul imunodeficienţei umane dobândite (SIDA).
Valdamin este indicat pentru prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV, la pacienţii cu CMV negativ, la care s -a
efectuat transplant de organ solid, de la un donator cu infecţie CMV pozitiv .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Atenţie – Pentru a evita supradozajul, este obligatorie respectarea cu stricteţe a dozel or
recomandate; vezi pct. 4.4 şi 4.9.
După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir.
Administrarea orală a 900 mg valganciclovir de două ori pe zi este echivalentă terapeutic cu administrarea
intrav enoasă a 5 mg ganciclovir/kg de două ori pe zi.
Tratamentul retinitei cu citomegalovirus (CMV)
Pacien ți adulți
2
Tratamentul de inducţie al retinitei cu CMV
La pacienţii cu retinită cu CMV activă, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două
comp rimate Valdamin 450 mg) de două ori pe zi, timp de 21 de zile și când este posibil, doza va fi
administrată concomitent cu ingestia de alimente. Tratamentul de inducţie administrat pe perioade lungi de
timp poate să crească riscul de toxicitate medulară (v ezi pct. 4.4).
Tratamentul de întreţinere al retinitei cu CMV
După tratamentul de inducţie sau la pacienţii cu retinită cu CMV inactivă, doza recomandată este de 900
mg valganciclovir (două comprimate Valdamin 450 mg) o dată pe zi și când este posibil, doza va fi
administrată concomitent cu ingestia de alimente. Pacienţii la care retinita s -a agravat pot să repete
tratamentul de inducţie; totuşi, trebuie luată în considerare posibilitatea dezvoltării rezistenţei virale.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului pentru tratamentul retinitei cu CMV, la copii şi adolescenţi, nu
au fost stabilite în studii clinice adecvate şi bine controlate.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de organ solid
Pacien ți adulți
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată este de 900 mg (două
comprimate Valdamin 450 mg) o dată pe zi, administrarea începând în primele 10 zile post -transplant şi
continuând până la 100 zile post-transplant. A dministrarea profilactică poate fi extinsă până la 200 zile
post -transplant (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de organ solid, altul decât cel de rinichi, doza recomandată
este de 900 mg (două comprimate Valdamin 450 mg) o dată pe zi, administrarea începând în primele 10
zile post -transplant şi continuând până la 100 zile post -transplant.
Atunci când este posibil, comprimatele trebuie administrate concomitent cu ingestia de alimente.
Copii și adolescenți
Pent ru pacienții copii și adolescenți la care s- a efectuat un transplant de organ solid, începând de la
naștere , care prezintă risc de a dezvolta o infecție cu CMV doza recomandată de valganciclovir este
calculată pe baza suprafeței corporale (BSC) și clearanc e-ului creatininei (CrCl) utilizând o formul ă
derivată de la formula Schwartz (CrCLS), utilizând următoarea ecuație:
Doza copii și adolescenți (mg) = 7 x BSC x CrCLS (vezi formula Mosteller BSC și formula clearance -ului
creatininei de mai jos).
Dacă clea rance-ul creatininei calculate pe baza formulei Schwartz depășește 150 ml/min/1,73m
2, atunci
valoarea maximă de 150 ml /min/1,73m2 trebuie utilizată în ecuația:
3
unde
k = 0,45* pentru pacienții cu vârsta <2 ani, 0,55 pentru băieții cu vârsta cuprinsă î ntre 2 ani și < 13 ani și
fete cu vârsta cuprinsă între 2 ani ș i 16 ani, și 0,7 pentru băieții cu vârsta cuprinsă între 13 ani și 16 ani.
P entru pacienții cu vârsta peste 16 ani dozele sunt cele ca pentru adulți.
Valoarea k are la bază măsurarea creatin inei plasmatice prin metoda Jaffe și poate necesita corecții când
sunt utilizate metode enzimatice.
* Pentru sub- populația respectivă poate fi necesară o scădere a valorii k (de exemplu la pacienții copii cu o
greutate mică la naștere).
Pentru pacienții copii și adolescenți cu transplant de rinichi, doza recomandată administrată o dat ă pe zi (7
x BSC x CrCLS) trebuie inițiată cu cel puțin 10 zile post -transplant și continuată până la 200 zile post -
transplant.
Pentru pacienții copii și adolescenți cu tr ansplant de organ solid altul decât rinichiul, doza recomandată
administrată o data pe zi (7 x BSC x CrCLS) trebuie inițiată cu cel puțin 10 zile post -transplant și
continuată până la 100 zile post -transplant.
Toate dozele calculate trebuie rotunjite în jurul valorii unui multiplu de 25 mg pentru doza administrată .
Dacă doza calculat ă depășește 900 mg trebuie administrată doza maximă de 900 mg. Este de preferat
administrarea medicamen tului oral deoarece oferă posibilitatea administrării unei doze calcula tă pe baza
formulei de mai sus; cu toate acestea comprimatele filmate de valganciclovir pot fi utilizate dacă doza
calculat ă este cel puțin 10% din concentrația comprimatului, și pacientul este capabil să înghită
comprimatele. De exemplu, dacă doza calculată este între 405 mg și 495 mg, trebuie administrat un singur
comprimat de 450 mg.
Se recomandă monitorizarea regulat ă a concentrației creatininei serice și trebuie luate în considerare
modificările în înălțime și greutate și adaptarea dozei adecvate în timpul perioadei de profilaxie.
Instrucţiuni speciale cu privire la doze
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Concentraţiile plasmatice ale creatininei sau clearance- ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie.
Ajustarea dozelor este necesară, în f uncţie de clearance-ul creatininei, aşa cum se arată în tabelul de mai
jos (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Clearance- ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în funcţie de concentraţia plasmatică a creatininei,
utilizând următoarea formulă:
Pentru f emei = 0,85 x valoarea la bărbați
Clearance-ul
creatininei
ClCr (ml/min)
Doza de valganciclovir utilizată pentru
tratamentul de inducţie
Doza de valganciclovir utilizată
pentru tratamentul de
întreţinere/prevenţie
≥ 60 900 mg (2 comprimate) de două ori pe zi 900 mg (2 comprimate) o dată pe zi
40 – 59 450 mg (1 comprimat) de două ori pe zi 450 mg (1 comprimat) o dată pe zi
25 – 39 450 mg (1 comprimat) o dată pe zi 450 mg (1 comprimat) la interval de 2
4
zile
10 – 24 450 mg (1 comprimat) la interval de 2 zile 450 mg (1 comprimat) de două ori pe
săptămână
< 10 nu se recomandă nu se recomandă
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (ClCr < 10 ml/min) nu se pot face recomandări cu
privire la doze. De aceea, la aceşti pacienţi, nu trebuie utilizat Valdamin (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu s -au studiat siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului (vezi pct.
5.2).
Copii și adolescenți
Stabilirea dozelor pentru pacienții copii și adolescenți cu transplant de organ solid se face individual luând
în considerare funcția renală, înălțime a și greutate a corporală.
Pacienți vârstnici
S iguranța și eficacitatea administrări i la această grupă de pacienți nu au fost stabilite .
Pacienţi cu leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie:
Înainte de iniţierea tratamentului, vezi pct. 4.4.
Dacă în timpul tratamentului cu v alganciclovir, apare o modificare semnificativă a hemoleucogramei,
trebuie luat în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea
tratamentului (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Valdamin se administrează oral şi, în cazurile în care este posibil, trebuie administrat concomitent cu
ingestia de alimente (vezi pct. 5.2).
Pentru copii și adolescenți care nu pot înghiți comprimatele Valdamin, poate fi administrat valganciclovir
sub formă de soluție orală.
Precauţii care trebuie luate înainte de mani pularea sau administrarea medicamentului
Comprimatele nu trebuie zdrobite sau sparte. Deoarece se consideră că valganciclovirul are potenţial
teratogen şi carcinogen la om, comprimatele sparte trebuie manipulate cu precauţie (vezi pct. 4.4). Trebuie
evita t contactul direct al pielii sau mucoaselor cu comprimatele zbrobite sau sparte. În cazul unui astfel de
contact, se spală zona respectivă cu apă şi săpun din abundenţă, iar ochii se clătesc din abundenţă cu apă
sterilă sau cu apă plată, dacă apa sterilă n u este disponibilă.
4.3 Contraindicaţii
Valdamin este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate la valganciclovir, ganciclovir sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Datorită similarităţii dintre structura chimică a valgancicl ovirului (substanța activă conținută de Valdamin )
şi structurile chimice ale aciclovir şi valaciclovir, este posibilă apariţia unei reacţii de hipersensibilitate
încrucişată între aceste medicamente. Ca urmare, Valdamin este contraindicat la pacienţii cu
hipersensibilitate la aciclovir şi valaciclovir.
5
Valdamin este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacienţii trebuie să fie informaţi asupra riscului
potenţial pentru făt. În studiile efectuate la animale, ganciclovirul s -a dovedit a fi mutagen, teratogen,
aspermatogen şi carcinogen şi are efect de supresie a fertilităţii la femele. De aceea, trebuie considerat că
valganciclovirul are potenţial teratogen şi carcinogen la om, putând determina malformaţii congenitale şi
neoplasme (vezi pct. 5.3). De asemenea, se consideră că este probabil ca valganciclovirul să determine
inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. La femeile aflate la vârsta fertilă, se recomandă
utilizarea unei metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului. La bărbaţi, se recomandă utilizarea
unei metode de contracepţie de tip barieră, în timpul tratamentului şi cel puţin încă 90 zile după
întrerupe rea tratamentului, cu excepţia cazurilor în care sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a
rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, 4.8 şi 5.3).
Valganciclovirul administrat pe perioade lungi de timp, poate determina carcinogeneză şi toxicitate asupra
funcţie i de reproducere.
La pacienţii trataţi cu valganciclovir (şi ganciclovir) s -au observat leucopenie severă, neutropenie, anemie,
trombocitopenie, pancitopenie, deprimare medulară şi anemie aplastică. Tratamentul nu trebuie iniţiat
dacă valoarea absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/μl sau valoarea absolută a
numărului de trombocite este mai mică de 25000/μl sau valoarea hemoglobinei este mai mică de 8 g/dl
(vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Atunci când administrarea profilactică este extins ă pe o perioadă mai mare de 100 de zile trebuie luat în
considerare riscul posibil de apariţie a leucopeniei şi neutropeniei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii cu citopenie hematologică pre -existentă sau cu antecedente de citopenie hematologică de
etiologie medicamentoasă şi la pacienţii la care se efectuează radioterapie, Valdamin trebuie utilizat cu
precauţie.
În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea hemoleucogramei şi a numărului de trombocite. La
pacienţii cu insuficienţă renală și la copii și adolescenți , trebuie efectuată o monitorizare hematologică mai
atentă, cel puțin de fiecare dat ă cînd pacientul vine la clinica unde s- a efectuat transplantul. La pacienţii la
care apar leucopenie severă, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie se recomandă luarea în
considerare a tratamentului cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea terapiei (vezi pct. 4.2).
După administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir, biodisponibilitatea ganciclovirului este de
aproximat iv 60%, comparativ cu aproximativ 6% după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub
formă de capsule). Expunerea excesivă la ganciclovir poate fi asociată cu reacţii adverse care pot pune
viaţa în pericol. Ca urmare, se recomandă respectarea cu strict eţe a dozelor recomandate atunci când se
iniţiază tratamentul, se trece de la tratamentul de inducţie la cel de întreţinere şi la pacienţii care trec de la
administrarea orală de ganciclovir la valganciclovir, pentru că Valdamin nu poate fi înlocuit cu ganciclovir
sub formă de capsule într -un raport de 1 la 1. Pacienţii la care se schimbă tratamentul de la administrarea
de ganciclovir sub formă de capsule trebuie informaţi asupra riscului de supradozaj, care poate să apară
dacă se administrează un număr mai mare de comprimate Valdamin decât cel recomandat (vezi pct. 4.2 şi
pct. 4.9).
La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de clearance- ul creatininei
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Valdamin nu trebuie utilizat la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
6
La pacienţii la care se administrează asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s -a raportat apariţia de
convulsii. Valganciclovir ul nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem -cilastatină, cu excepţia
cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.5).
Pacienţii trataţi cu valganciclovir și (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a fi
mielosupresoare (de exemplu zidovudina) sau (c) substanţe care afectează funcţia renală, trebuie
monitorizaţi strict pentru a depista semnele de toxicitate asociată (vezi pct 4.5).
În studiul clinic controlat, în cadrul căruia s -a utilizat valganciclovir pentru tratamentul profilactic al
infecţiei cu C MV la pacienţii cu transplant, aşa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluşi şi pacienţii
cu transplant pulmonar şi intestinal. Ca urmare, există o experienţă limitată la pacienţii cu aceste tipuri de
transplant.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamen te şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase cu valganciclovir
Nu s -au efectuat studii privi nd interacţiunile medicamentoase cu valganciclovir in vivo. Deoarece
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, p entru valganciclovir, sunt de
aşteptat interacţiuni medicamentoase asociate cu ganciclovir.
Interacțiuni medicamentoase cu ganciclovir
Imipenem -cilastatină
La pacienţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s -a raportat
apariţia de convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepţia cazului în care
beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.4).
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenecid şi ganciclovir adminis trat oral a determinat o scădere semnificativă
statistic a clearance- ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o creştere semnificativă
statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordanţă cu un mecanism de interacţiune, care
implică competiţia pentru secreţia tubulară renală. Ca urmare, pacienţii la care se administrează
probenecid şi Valdamin trebuie monitorizaţi strict, pentru a depista efectele toxice ale ganciclovirului.
Trimetoprim
După administrarea concomitentă de trim etoprim şi ganciclovir pe cale orală nu s -au observat interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic. Totuşi, există posibilitatea ca toxicitatea să fie crescută, deoarece se
cunoaşte faptul că ambele medicamente sunt mielosupresoare şi, ca urmare, cele două medicamente se vor
utiliza concomitent numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul.
Micofenolat de mofetil
Deoarece micofenolatul de mofetil (MFM) şi ganciclovirul au potenţial de a determina neutropenie şi
leucopenie, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru toxicitate cumulativă.
Stavudină
După administrarea concomitentă de stavudină şi ganciclovir pe cale oral ă nu s -au observat interacţiuni
semnificative clinic.
Zidovudină
S -a observat o creştere mică (17%), dar semnificativă statistic a ASC a zidovudinei, în cazurile în care
aceasta a fost utilizată concomitent cu ganciclovir administrat oral. De asemenea, s- a observat o tendinţă
de scădere a concentraţiei plasmatice de ganciclovir, atunci când se administrează concomitent cu
zidovudina, deş i aceasta nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, deoarece atât zidovudina cât şi
7
ganciclovirul au potenţialul de a determina neutropenie şi anemie, unii pacienţi pot să nu tolereze
tratamentul concomitent, la doze aflate la limita superioară a intervalului de administrare a dozelor (vezi
pct 4.4).
Didanozină
În cazul administrării concomitente cu ganciclovir (administrat atât oral cât şi intravenos), s -a observat
creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a ASC a
didanozinei, variind de la 84 la 124%, după administrarea orală a dozelor de 3 şi 6 g ganciclovir pe zi, şi,
de asemenea, a fost observată o creştere a ASC a didanozinei variind de la 38 la 67%, după administrarea
intravenoasă a 5 şi 10 mg ganciclovir/kg şi zi. Nu s -a observat niciun efect semnificativ clinic asupra
concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict, pentru depistarea apariţiei
efectelor toxice ale didanozinei (vezi pct 4.4).
Alte antiretro virale (incluzând tratamentul pentru HIV, V HB/HCV)
La concentraţii plasmatice rele vante clinic, este puţin probabil să existe un efect sinergic sau antagonist
asupra inhibării fie a HIV, în prezenţa ganciclovirului, fie a VHB/HCV, în prezenţa mai multor
me dicamente antiretrovirale.
Este puţin probabilă apariţia de interacţiuni metabolice, datorită faptului că citocromul P450 nu este
implicat în metabolizarea valganciclovirului sau ganciclovirului. În plus ganciclovir nu constituie un
substrat pentru glico proteina-P, nici nu este afectat de UDP -gluguronoziltransferază (enzyme -UGT). De
aceea sunt puțin probabile interacțiuni metabolice și de transport ale valgamciclovirului sau
ganciclovirului cu următoarele clase de medicamente:
• inhibitori non- nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT), cum este rilpivirina, etravirina,
efavirenz
• inhibitori de protează (IP), cum este darunavir, boceprevir și telaprevir
• inhibitori de intrare (fuziunea dintre inhibitori și antagoniști ai co- receptorilor 5 CCR), cum sunt
enf uvirtid și maraviroc
• inhibitor de integraza de transfer de catenă HIV (INSTI), cum este raltegravir
Deoarece ganciclovirul este eliminat pe cale renală (vezi pct. 5.2) prin filtrare glomerulară și secreție
tubulară renală, administrarea concomitentă a val ganciclovirului cu medicamente antivirale eliminate pe
aceeași cale poate modifica concentrațiile plasmatice ale valganciclovirului și/sau a celorlalte
medicamente. Câteva exemple includ inhibitori analogi nucleozidici ai revertranscriptazei (incluzând ce le
utilizate pentru tratamentul V HB), cum sunt lamivudine, emtricitabina, tenofovirul, adefovirul și
entecavirul.
Clearance- ul renal al ganciclo virului poate fi de asemenea inhibat datorită nefrotoxicității determinate de
medicamente cum sunt cidofovir, foscarne, NRTI (tenofovir, adefovir). Administrarea concomitentă a
valganciclovirului cu oricare din aceste medicamente trebuie făcută numai dacă beneficiul potenţial
depăşeşte riscul (vezi pct. 4.4) .
Alte interacţiuni medicamentoase posibile
Toxicitate a poate fi crescută în cazurile în care valganciclovirul este administrat concomitent sau imediat
înainte de , sau după utilizarea altor medicamente care inhibă replicarea populaţiilor celulare care se divid
rapid, aşa cum se întâmplă în măduva osoasă, test icule, straturile germinative ale pielii şi mucoasa gastro -
intestinală. Exemple pentru aceste tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina, flucitozina,
vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, combinaţiile trimetoprim/sulfonamide, analogi i
nucleozidici , hidroxiureea și pegilat intwerferoni/ribavirin (cu sau fără boceprevir sau telaprevir) .
U tilizarea concomitentă a tuturor acestor medicamente cu valganciclovirul trebuie luată în considerare
numai dacă beneficiul potenţial este mai mare decât riscul potenţial (vezi pct. 4.4).
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea valganciclovir ului la gravide. Ganciclovirul, metabolitul său activ,
traversează rapid bariera feto -placentară. Având în vedere mecanismul său farmacologic de acţiune şi
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, observate în studiile efectuate cu ganciclovir la animale (vezi
pct. 5.3), există un risc teoretic de teratogenitate la om.
Valdamin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care beneficiul terapeutic pentru
mamă depăşeşte riscul potenţial de afectare teratogenă a fătului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă ganciclovirul se excretă în laptele matern, dar nu trebuie neglijată posibilitatea ca
ganciclovirul să se ex crete în laptele matern şi să determine reacţii adverse grave la sugar. Ca urmare,
alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul
tratame ntului. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să utilizeze o metodă de contracepţie de tip barieră în timpul
tratamentului şi cel puţin încă 90 zile după întreruperea terapiei cu v alganciclovir , cu excepţia cazurilor în
care sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
După administrarea valganciclovir ş i/sau ganciclovir au fost raportate convulsii, sedare, ameţeli, ataxie
şi/sau confuzie. Dacă aceste efecte apar, pot să influenţeze activităţile care necesită vigilenţă, incluzând
capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a) Rezumatul profilului de siguranță
Valganciclovirul este un pro -medicament al ganciclovirului, care, după administrarea orală, este
metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir. Este de aşteptat faptul ca reacţiile adverse cunoscut e
a fi asociate cu utilizarea ganciclovirului să apară şi după administrarea de valganciclovir. Toate reacţiile
adverse observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior şi la ganciclovir.
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea de valganciclovir sunt neutropenia, anemia
şi diareea.
Valganciclovir este asociat cu un risc mai mare de apariţie a diareei, comparativ cu administrarea
intravenoasă a ganciclovirului. În plus, valganciclovirul este asociat cu un risc crescut de neutropenie şi
leucopenie, comparativ cu ganciclovirul administrat oral.
Neutropenia severă (<500/μl) se întâlneşte mai frecvent la pacienţii cu SIDA care prezint ă retinită cu
CMV trataţi cu valganciclovir comparativ cu pacienţii la care s-a efectuat transplant de organ solid trataţi
cu valganciclovir (vezi pct. 4.4).
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în studiile clinice efectuate fie cu valganciclovir administrat oral, fie
cu ganciclovir administrat intravenos, este prezentată în tabelul de mai jos. Reacţiile adverse prezentate au
9
fost raportate în studiile clinice efectuate la pacienţii cu SIDA, pentru tratamentul de inducţie sau
întreţinere al retinitei cu CMV sau la pacienţii cu transplant de ficat, rinichi sau cord, pentru prof ilaxia
infecţiei cu CMV. Termenul (severă) care apare în paranteze în tabel, indică faptul că reacţia adversă a
fost raportată la pacienţi atât cu intensitate uşoară/moderată cât şi severă/care poate pune viaţa în pericol,
la acea frecvenţă specifică.
Pr ofilul global de siguranță al valganciclovirului nu este modificat prin extensia tratamentului profilactic
la 200 zile la pacienții adulți cu transplant de rinichi cu risc crescut de afecțiune cu CMV (D+/R -). În
brațul cu tratament de 200 zile a fost rapor tată o incidență ușor crescută a leucopeniei, în timp ce incidența
neutropeniei, anemiei și trmbocitopeniei a fost similară pentru ambele brațe.
b) Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt pre zentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente (≥1/100
şi<1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Infecții și infestări Candidoză orală,
sepsis (bacteriemie,
viremie), celulită,
infecţie a tract ului
urinar
Tulburări
hematologice și
limfatice
Neutropenie
(severă),
anemie
Anemie severă,
trombocitopenie
(severă), leucopenie
(severă), pancitopenie
(severă)
Insuficiența măduvei
osoase
Anemie
aplastică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacție anfilactică
Tulburări
metabolice și de
nutriție
Scăderea apetitului
alimentar, anorexie
Tulburări psihice Depresie, anxietate,
confuzie, tulburări de
gândire
Agitație, tulburări
psihotice, halucinații
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, insomnie,
disgeuzie (tulburări ale
percepției gustului),
hipoestezie, parestezie,
neuropatie periferică,
amețeli, convulsii
Tremor
Tulburări oculare Edem macular, dezlipire
de retină, formaţiuni la
nivelul umorii vitroase,
dureri oculare
Tulburări ale vederii,
conjunctivită
Tulburări acustice
și verstibulare
Otalgie Surditate
Tulburări cardiace Aritmie
Tulburări Hipotensiune arterială
10
vasculare
Tulburări
respiratorii
toracice și
mediastinale
Dispnee Tuse
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree Greaţă, vărsături, dureri
abdominale, dureri
abdominale superioare,
dispepsie, constipaţie,
flatulenţă, disfagie
Distensie abdominală,
ulceraţii la nivelul
cavităţii bucale,
pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Funcţie hepatică
anormală (severă),
creşterea valorilor serice
ale
fosfatazei alcaline,
creşterea valorilor serice
ale aspartat
aminotransferazei
Creșteri ale valorilor
serice ale
alaninaminotransferazei
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Dermatită, transpirații
nocturne, prurit
Alopecie, urticarie,
xerodermie
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv şi osos
Dorsalgii, mialgii,
artralgii, spasme
musculare
Tulburări renale
și ale căilor
urinare
Scăderea clearance-ului
renal al creatininei,
insuficienţă renală
Hematurie, insuficiență
renală
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Infertilitate la bărbați
Tulburări
generale și la
locul de
administrare
Fatigabilitate, febră,
frisoane, dureri, dureri
toracice, stare generală
de rău, astenie
Investigații
diagnostice
Scădere ponderală,
creşterea creatininemiei
Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerare care poate pune viaţa în pericol.
Dezlipirea retinei a fost raportată numai la paci enții cu SIDA tratați cu valganciclovir pentru r etinit a cu
CMV.
c) Copii și adolescenți
Valganciclovirul a fost studiat în cadrul unui studiu care a cuprins 179 copii și adolescenți cu transplant de
organ solid care prezentau risc de a dezvolta infecții cu CMV (vârsta cuprinsă între 3 săptămâni și 16 ani)
și 133 nou născuți cu afecțiune congenitală simptomatică cu CMV (vârsta cuprinsă între 2 și 31 zile), cu o
durată de expunere la ganciclovir cuprinsă între 2 până la 200 zile.
În cadrul acestor studii clin ice la copii și adolescenți cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost
diareea, greața, neutropenia, leucopenia și anemia.
11
La pacienții cu transplant de organ solid, profilul de siguranță global a fost similar pentru copii și
adolescenți compara tiv cu pacienții adulți. Totuși, frecvența unor reacții adverse cum sunt infecții ale
tractului respirator superior, febr ă, dureri abdominale și disurie, specifice pacienților copii și adolescenți a
avut o incidență mai mare comparativ cu adulții. Neutrope nia a fost raportată cu o incidență ușor crescută
în cadrul a două studii care a u cuprins pacienți copii și adolescenți cu transplant de organ solid față de
adulți, dar nu a existat o corelație între neutropenie și reacțiile adverse de natură infecțioasă l a copii și
adolescenți.
La pacienții copii și adolescenți cu transplant de rinichi expunerea prelungită la valganciclovir până la
200 zile a fost asociată cu o creștere globală a incidenței reacțiilor adverse. Incidența neutropeniei severe
(ANC<500/µl) a fost mai mare la pacienții copii și adolescenți care au primit tratament până la z iua 200
comparativ cu cei tratați până la ziua 100 și comparativ cu pacienții adulți cu transplant renal care au fost
tratați până la ziua 100 sau z iua 200 (vezi pct. 4).
Există date disponibile limitate privind tratamentul cu valganciclovir la nou- născuți sau sugari cu infecție
congenitală simptomatică cu CMV, totuși profilul de siguranță pare a fi în concordanță cu profilul de
siguranță cunoscut pentru valganciclovir/ga nciclovir.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din dome niul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: a dr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Experienţ a clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir
La un adult a apărut supresie medulară letală (aplazie medulară) după câteva zile de la administrarea unor
doze de cel puţin 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru gradul de insuficienţă renală (clearance -ul
creatininei scăzut) al pacientului.
De asemenea, este de aşteptat ca un supradozaj cu valganciclovir să determine o toxicitate renală crescută
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
La pacienţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru
scăderea concentraţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).
Experienţ a clinică referitoare la supradozajul cu ganciclovir administrat intravenos
S -au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice şi din
experienţa după punerea pe piaţă. În unele dintre aceste cazuri nu s -au raportat evenimente adverse.
Majoritatea pacienţilor au prezentat unul sau mai multe dintre următoarele evenimente adverse:
Toxicitate hematologică : pancitopenie, supresie medulară, aplazie medulară, leucopenie, neutropenie,
granulocitopenie;
Hepa totoxicitate : hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice;
12
Toxicitate renală: agravarea hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală pre- existentă, insuficienţă renală
acută, creşterea creatininemiei;
Toxicitate gastro -intestinală : dureri abdominale, dia ree, vărsături;
Neurotoxicitate: tremor generalizat, convulsii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase pentru uz sistemic, antivirale cu acţiune directă, pentru uz
sistemic, nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai revers transcriptazei, codul ATC: J05AB14
Mecanism de acţiune:
Valganciclovirul este un ester L -valil (pro -medicament) al ganciclovirului. După administrarea orală,
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţ ie mare la ganciclovir de către esterazele intestinale şi
hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’ -deoxiguanozinei şi inhibă replicarea virusurilor
herpetice in vivo şi in vitro . Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul uman (CMVU ), virusul
herpes simplex- 1 şi -2 (VHS -1 şi VHS -2), virusul herpetic uman - 6,-7 şi -8 (VHU- 6, VHU-7, VHU -8),
virusul Epstein- Barr (VEB), virusul varicelo -zoosterian (VVZ) şi virusul hepatitei B (VHB).
În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţi al fosforilat la ganciclovir monofosfat de către
proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior, fosforilarea este produsă prin intermediul kinazelor celulare pentru
a sintetiza ganciclovir trifosfat, care este apoi metabolizat intracelular, lent.
S -a dovedit fapt ul că metabolizarea ganciclovir trifosfatului se realizează în celulele infectate cu VHS şi
CMVU, cu timp de înjumătăţire plasmatică de 18, respectiv între 6 şi 24 ore, după îndepărtarea
ganciclovirului extracelular. Deoarece fosforilarea este dependentă î ntr-o mare măsură de kinaza virală,
fosforilarea ganciclovirului are loc, preferenţial, în celulele infectate viral.
Activitatea virustatică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a)
inhibarea competitivă a încorporă rii deoxiguanozin-trifosfatului în ADN de către polimeraza ADN virală
şi (b) încorporarea ganciclovir trifosfatului în ADN -ul viral, determinând întreruperea alungirii sau
alungirea foarte limitată, ulterioară, a ADN -ului viral.
Activitate antivirală
Ac tivitatea antivirală in vitro, măsurată prin CI50 a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă într -un
interval de 0,08 µmol (0,02 µg/ml) până la 14µmoli (3,5 µg/ml).
Efectul clinic antiviral al valganciclovir a fost demonstrat în timpul tratamentului pacienţilor cu SIDA, cu
retinită CMV recent diagnosticată. Eliminarea CMV în urină a scăzut de la 46% (32/69) dintre pacienţi, la
introducerea în studiu, până la 7% (4/55) dintre pacienţi, după patru săptămâni de tratament cu
valganciclovir.
Eficacitate ș i siguranță clinică
Adulți
Tratamentul retinitei cu CMV:
Pacienţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost randomizaţi într -un studiu asupra tratamentului
de inducţie, efectuat fie cu 900 mg valganciclovir administrat oral de două ori pe zi, fi e cu 5 mg
ganciclovir/kg administrat intravenos de două ori pe zi. Procentul de pacienţi cu progresie a retinitei cu
CMV, evidenţiată prin investigaţii fotografice, în săptămâna 4, a fost comparabil în ambele grupuri de
13
tratament, 7/70 pacienţi din grupul de tratament cu ganciclovir administrat intravenos, respectiv 7/71
pacienţi din grupul de tratament cu, valganciclovir.
După tratamentul de inducţie, tuturor pacienţilor din studiu li s -a administrat tratament de întreţinere cu
valganciclovir în doze 900 mg pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare până la progresia retinitei
cu CMV la grupul la care s- a administrat tratament de inducţie şi de întreţinere cu valganciclovir a fost de
226 (160) zile, iar la grupul la care s -a administrat tratament de in ducţie cu ganciclovir intravenos şi
tratament de întreţinere cu valganciclovir a fost de 219 (125) zile.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:
Un studiu clinic comparativ, dublu- orb, dublu-mascat a fost realizat la pacienţii cu transplant de cord, ficat
şi rinichi (nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu transplant pulmonar şi gastro- intestinal) cu risc mare de
infecţie cu CMV (D+/R -) la care s- a utilizat fie valganciclovir (900 mg o dată pe zi), fie ganciclovir
administrat o ral (1000 mg de trei ori pe zi), începând din primele 10 zile post -transplant şi continuând
până la ziua 100 post -transplant. Incidenţa infecţiei cu CMV (sindrom CMV + boală invazivă la nivel
tisular) în timpul primelor 6 luni post- transplant a fost de 12,1% la grupul de tratament cu valganciclovir
(n=239), comparativ cu 15,2% la grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral (n=125). Marea
majoritate a cazurilor a apărut după întreruperea profilaxiei (după ziua 100), iar în medie, la grupul de
tratame nt cu valganciclovir cazurile au apărut mai târziu, comparativ cu grupul de tratament cu ganciclovir
administrat oral. În primele 6 luni, incidenţa rejetului acut a fost de 29,7% la pacienţii randomizaţi în
grupul de tratament cu valganciclovir, comparativ cu 36,0% la grupul de tratament cu ganciclovir
administrat oral, iar incidenţa pierderii grefei a fost egală în fiecare grup, apărând la 0,8% dintre pacienţi.
Un studiu controlat cu placebo, dublu- orb a fost realizat la 326 de pacienţi la care s -a efect uat un
transplant de rinichi, cu un risc ridicat de infecţie cu CMV (D+/R -) pentru a evalua eficacitatea şi
siguranţa extinderii tratamentului cu valganciclovir în profilaxia infecţiei cu CMV de la 100 zile până la
200 zile post -transplant. Pacienţii au fo st randomizaţi (1:1) pentru a li se administra valganciclovir
comprimate (900 mg o dată pe zi) începând din primele 10 zile post -transplant şi fie până la 200 zile post -
transplant sau fie până la 100 zile post -transplant, urmate de 100 zile de placebo.
P rocentul de pacienţi la care a apărut infecţia cu CMV în timpul primelor 12 luni post -transplant este
prezentat în tabelul de mai jos:
Procentul de pacienţi din populaţia ITT la care s -a efectuat un transplant de rinichi şi la care a apărut
infecţia cu CM V
1, în 12 luniA
Valganciclovir 900 mg
o dată pe zi 100 zile
(N=163)
Valganciclovir
900 mg o dată pe zi
200 zile
(N = 155)
Diferenţa între
grupurile de
tratament
Pacienţi cu infecţie cu
CMV confirmată sau
presupusă2
71 (43,6%)
[35,8% ; 51,5%]
36 (23,2%)
[16,8% ; 30,7%]
20,3%
[9.9% ; 30 ,8%]
Pacienţi cu infecţie cu
CMV confirmată
60 (36,8%)
[29,4% ; 44 ,7%]
25 (16,1%)
[10,7% ; 22 ,9%]
20,7%
[10,9% ; 30 ,4%]
1Infecţia cu CMV este definită fie ca sindromul CMV fie ca boala invazivă la nivel tisular . 2Infecţia cu CMV confirmată este un caz confirmat clinic de infecţie cu CMV. Pacienţii au fost suspectaţi
că au infecţie cu CMV dacă, nu a fost o evaluare a acestei boli la săptămâna 52 şi nu a fost confirmată
infecţia cu CMV, înainte de momentul evaluăr ii.
ARezultatele găsite în perioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni. Infecţia cu
CMV confirmată sau suspectată a fost de 48,5% în braţul de tratament cu perioada de 100 zile comparativ
14
cu 34,2% în braţul de tratament cu perioada de 200 zile; diferenţa dintre grupurile de tratament a fost de
14,3% [3,2 %; 25,3%].
Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut la care s -a efectuat un transplant de rinichi au
prezentat infecţie cu CMV după profilaxia CMV cu valganciclovir administrat până la ziua 200 post -
transplant comparativ cu pacienţii la care valganciclovir s -a administrat în scop profilactic până la ziua
100 post -transplant.
Rata de supravieţuire a grefei precum şi incidenţa rejectului acut demonstrată prin biopsie au fost similare
în ambele grupuri de tratament. Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post -transplant a fost de 98,2 %
(160/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pentru schema de
administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post -transplant au fost raportate patru cazuri
suplimentare de pierdere a grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100 de zile. Incidenţa rejetului
acut demonstrată prin biopsie, la 12 luni post -transplant a fost de 17,2% (28/163) pentru schema de
administrare de 100 de zile şi de 11,0% (17/155) pentru schema de administrare de 200 de zile. În
perioada de până la 24 de luni post -transplant a fost raportat un singur caz suplimentar de rejet pentru
schema de administ rare de 200 de zile.
Rezistenţă virală
Rezistenţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selecţia de
mutaţii la nivelul genelor care transcriu kinaza virală (UL97), responsabile pentru monofosforilarea
ganci clovir ului şi/sau la nivelul genelor care transcriu polimeraza virală (UL54). Virusurile care conţin
mutaţii la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, în timp ce virusurile cu mutaţii la
nivelul genelor UL54 sunt rezistente la ganciclov ir, dar pot dovedi rezistenţă încrucişată şi la alte
medicamente antivirale care acţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.
Tratamentul retinitei cu CMV:
Analiza genotipică a CMV din leucocitele polimorfonucleare (PMNL) izolate de la 148 de pac ienţi cu
retinită cu CMV, incluşi într -un studiu clinic, a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% şi 15,3% conţin mutaţii ale
UL97 după 3, 6, 12, respectiv 18 luni de tratament cu valganciclovir.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Studiul clinic cu comparator activ
Rezistenţa a fost studiată prin analiza genotipică a CMV din probele de PMNL colectate i) în ziua 100
(sfârşitul studiului de profilaxie medicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infecţie cu CMV, până
la 6 luni post transplant. Au fost disponibile 198 de probe pentru analiză, obţinute în ziua 100, de la
245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir şi nu au fost constatate mutaţii care să
determine rezistenţă la ganciclovir. Această constatare se compară cu identificarea a 2 mutaţii care au
determinat rezistenţă, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacienţi din grupul de control
la care s- a administrat ganciclovir oral.
De la 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administr a valganciclovir, au fost testate probe provenite de
la 50 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi nu au fost observate mutaţii care să determine rezistenţă.
Din 127 pacienţi randomizaţi în grupul de control cu ganciclovir, au fost testate probe de la 29 pacienţi
suspectaţi de infecţie cu CMV şi au fost detectate două mutaţii care au determinat rezistenţă, rezultând o
incidenţă a rezistenţei de 6,9%.
Extinderea administrării profilactice de la 100 la 200 zile post -transplant
Analiza genotipică a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 de
pacienţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei: pacienţi care au prezentat o încărcătură virală
pozitivă (> 600 copii virale/ml) la înche ierea administrării profil actice şi/sau pacienţi la care infecţia cu
15
CMV a fost confirmată într -o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post -transplant. Trei pacienţi din
fiecare grup de tratament au avut mutaţii cunoscute că determină rezistenţă la ganciclovir .
Copii şi adol escenţi
Tratamentul retinitei cu CMV:
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu valganciclovir la toate subgrupe le de copii şi adolescenţi în tratamentul in fecției datorate
CMV la pacienț ii imunocompromiși (vezi pct. 4.2 pentru I nformaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:
Un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, la copii şi adolescenţi la care s -a ef ectuat transplant
de organ solid (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 16 ani, n = 63), care au utilizat valganciclovir o dată pe zi
timp de până la 100 zile în conformitate cu un algoritm de administrare al dozelor (vezi pct. 4.2), a produs
expuneri similar e cu cele de la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost de 12
săptămâni. La momentul iniţial statusul serologic D/R pentru CMV a fost D+/R - la 40%, D+/R+ la 38%,
D -/R+ la 19% şi D -/R - la 3% din toate cazurile. Prezenţa virusului CMV a fost raportată la 7 pacienţi.
Reacţiile adverse la medicament observate au fost similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.8).
Un studi u de fază IV privind tolerabilitatea la pacienți copii și adolescenți cu transplant renal (cu vârsta
cuprinsă înt re 1 până la 16 ani, n=57) care au utilizat valganciclovir o data pe zi timp de până la 200 zile în
conformitate cu un algoritm de administrare al dozelor (vezi pct. 4.2) a arătat o incidență scăzută la infecții
cu CMV. Perioada de urmărire după tratament a fost de 24 săptămâni. La momentul iniţial statusul
serologic D/R pentru CMV a fost D+/R + la 4 5%, D+/R - la 3 9%, D -/R - la 7% și ND/R+ la 2% din toate
cazurile. Prezența virusului CMV a fost raportată la 3 pacienți și la un pacient a fost suspectat sindrom
CMV, dar acesta nu a fost confirmat prin CMV PCR de către laboratorul central. Reacțiile adverse la
medicament observate au fost similar e cu cele de la adulți (vezi pct. 4,8).
Aceste date susțin extrapolarea datelor de eficacitate de la adulți la copii și asigură dozele recomandate
pentru pacienții copii și adolescenți. Un studiu de fază I privind farmacocinetica și siguranța la pacienții cu
transplant de cord (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni și 125 zile, n=14) care au utilizat o doză unică de
valgan ciclovir în conformitate cu un algoritm de administrare al dozelor (vezi pct. 4.2) timp de 2 zile
consecutive a produs o expunere similar ă ca cea de la adulți. (vezi pct 5,2). Perioada de urmărire a fost de
7 zile. Profilul de siguranță a fost consecvent c u alte studii efectuate la copii și adolescenți și la adulți, deși
numărul pacienților expuși la valganciclovir a fost limitat la acest studi u.
Infecția cu CMV congenitală
Eficacitatea și siguranța ganciclovirului și/sau valganciclovirului a fost studiată la nou- născuți și sugari cu
infecție simptomatică congenitală cu CMV în cadrul a două studii.
În primul studiu, farmacocinetica și siguranța unei doze unice de valganciclovir (interval de dozaj 14- 16-
20 mg/kg/doză) a fost studiată la 24 nou- născuți (cu vârsta cuprinsă între 8 și 34 zile) cu infecție
congenitală simptomatică cu CMV (vezi pct. 5.2). Nou -născuții au primit tratament antiviral timp de 6
săptămâni , din care 19 pacienți din 24 au primit valganciclovir oral timp de 4 săptămâni urmat de
ganciclov ir intravenos încă 2 săptămâni. Ceilalți 5 pacienți rămași au primit ganciclovir intravenos pe
toată durata studiului. În cadrul celui de -al doilea studiu care a inclus 109 sugari cu vârsta cuprinsă între 2
și 30 zile cu infecție congenitală sumptomatică c u CMV a fost urmărită eficacitatea și siguranța pe o
perioadă de șase săptămâni față de șase luni de tratament cu valganciclovir administrat în doze de 16
mg/kg corp de două ori pe zi pe o perioadă de 6 săptămâni. După 6 săptămâni de tratament sugarii au f ost
randomizați 1:1 cu continuarea tratamentului cu valganciclovir administrat în aceeași doză ș i g rupul care a
primit placebo până la terminarea perioadei de 6 luni.
16
Această indicaţie de tratament nu este recomandată în prezent pentru valganciclovi r. Designul studiului şi
rezultatele obţinute sunt prea limitate pentru a se admite concluzii referitoare la eficacitatea
corespunzătoare şi siguranţa valganciclovirului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale valganciclovirulu i au fost evaluate la pacienţi cu seropozitivitate pentru
HIV şi CMV, pacienţi cu SIDA şi retinită cu CMV şi la pacienţi cu transplant de organ solid.
Absorbţie
Valganciclovirul este un pro -medicament al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul g astro-intestinal
şi este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, la nivelul peretelui intestinal şi ficatului.
Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea absolută a
ganciclovirului rezultat din metabolizarea valganciclovirului este de aproximativ 60% în rândul tuturor
grupelor de pacienţi studiate şi expunerea la ganciclovir rezultată este similară cu cea obţinută după
administrarea intravenoasă (vezi tabelul de mai jos). Pentru comparaţie, biodisponibilitatea ganciclovirului
după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule) este de 6- 8%.
Valganciclovir la pacienţii HIV+, CMV+:
Expunerea sistemică a pacienţilor HIV+, CMV+, după administrarea de două ori pe zi de ganciclovir şi de
valganciclovir timp de o săptămână este:
Parametru Ganciclovir
(5 mg/kg, i.v.)
n = 18
Valganciclovir (900 mg, p.o.)
n = 25
Ganciclvoir Valganciclvoir
ASC(0 - 12 ore) (μg.ore/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
Cmax (µ/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06
S -a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în creşterea timpului până la progresia retinitei cu
CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).
Valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid:
După administrarea orală z ilnică de ganciclovir şi valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid,
expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru, este:
Parametru Ganciclovir (1000 mg de trei ori
pe zi)
n = 82
Valganciclovir (900mg, o dată
pe zi)
n = 161
Ganciclovir
ASC(0 - 24 ore) (μg.ore/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
Cmax (µg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5
La pacienţii la care s- a efectuat transplant de cord, rinichi şi ficat, expunerea sistemică la ganciclovir a fost
similară după administrarea orală de va lganciclovir, conform algoritmului de administrare a dozelor
stabilit în concordanţă cu funcţia renală.
Efectul alimentelor:
După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg,
proporţionalitatea dozelor cu ASC ale ga nciclovirului, s-a demonstrat numai în condiţii de administrare
concomitent ă cu ingestia de alimente. În cazurile în care valganciclovirul a fost administrat în doza
recomandată de 900 mg, concomitent cu alimentele, s -au observat valori mai mari atât ale A SC medii a
ganciclovirului (aproximativ 30%), cât şi ale C
max medii a ganciclovirului (aproximativ 14%), comparativ
17
cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. De asemenea, variaţiile inter -individuale ale expunerii la
ganciclovir au scăzut în cazul administrării valganciclovir concomitent cu alimente. În studiile clinice,
valganciclovir ul a fost administrat numai concomitent cu ingestia de alimente. Ca urmare, se recomandă
ca valganciclovir ul să fie administrat concomitent cu alimentele (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Datorită conversiei rapide a valganciclovirului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a
valganciclovirului nu a fost determinată. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovirului a fost de 1- 2%
la concentraţii de 0,5 şi 51 μg/ ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie la starea de
echilibru al ganciclovirului a fost de 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114).
Metabolizare
Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir; nu au fost detectaţi alţi
metaboliţi. Niciun metabolit al ganciclovirului marcat radioactiv, administrat oral (1000 mg ganciclovir în
doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1- 2% din substanţa marcată radioactiv regăsită în materiile fecale
sau urină.
Eliminare
După administrare a valganciclovirului, excreţia renală sub formă de ganciclovir, prin filtrare glomerulară
şi secreţie tubulară activă, reprezintă calea principală de eliminare a valganciclovirului. Clearance- ul renal
reprezintă 81,5% ± 22% (n=70) din clearance -ul sistemic al ganciclovirului. După e stimările post hoc
bayesiene pentru populație, clearance- ul mediu aparent de ganciclovir la pacienții cu ClCr >60 ml/min este
de 14,05 ± 4,13 l/h. La pacienții cu insuficiență renală, clearance -ul mediu aparent al ganciclovirului este
de 8,46 ± 1,67 l/h ( ClCr între 40 și 60 ml/min) și 7,00 ± 1,08 l/h (Cl Cr între 25 și 40 ml/min). La pacienţii
seropozitivi HIV şi CMV, timpul de înjumătăţire plasmatică al ganciclovirului provenit din metabolizarea
valganciclovirului este de 4,1+0,9 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Scăderea funcţiei renale determină scăderea clearance- ului renal al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovir, cu o creştere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu se pot face recomandări de doze pentru
valganciclovir. Acest lucru este determinat de faptul că doza individualizată necesară pentru aceşti
pacienţi este mai mică de 450 mg valganciclovir, cât reprezintă concentraţia comprimatului filmat. De
aceea, Valdamin nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu au fost studiate siguranţ a şi eficacitatea valganciclovir ului
comprimate. Insuficienţ a hepatică nu ar trebui să afecteze far macocinetica ganciclovirului, deoarece acesta
se excretă renal şi, din acest motiv, nu s -au făcut recomandări specifice de doze.
Pacienți cu fibroză chistică
În cadrul unui studiu de farmacocinetică de fază I la pacienți care au primit transplant pulmonar cu sau
fără fibroză chistică (FC), 31 pacienți (16 FC/15 fără-FC) au primit profilactic post transplant o doză de
900 mg/zi Valcyte. Studiul arată că fibroza chistică nu influențează semnificativ statistic expunerea medie
globală sistemică la ganciclovir la pacienții cu transplant pulmonar. Expunerea la ganciclovir la pacienții
cu transplant pulmonar a fost comparabilă cu cea eficace în profilaxia infecției cu CMV la pacienții cu
transplant de organ solid.
18
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II la copii şi adolescenţi la care s- a efectuat
transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), valganciclovir ul a fost administrat o dată
pe zi timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost s imilari în cadrul tipului de organ şi
intervalului de vârstă şi comparabili cu cei obţinuţi la adulţi. Modelele populaţiei farmacocinetice au
sugerat că biodisponibilitatea a fost de aproximativ 60%. Clearance -ul a fost influenţat pozitiv atât de
suprafaţa corporală cât şi de funcţia renală.
Într -un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază I la copii şi adolescenţi la care s- a efectuat transplant
de cord ( cu vârsta între 3 săptămâni și 125 zile, n=14), valganciclovirul a fost administrat o dată pe z i timp
de două zile. Modelele populaţiei farmacocinetice au sugerat că biodisponibilitatea a fost de aproximativ
64%.
O comparație a rezultatelor celor două studii și a rezultatelor privind farmacocinetica la adulți au arătat că
valorile ASC
0- 24ore au fost foarte asemănătoare la toate grupele de vârstă inclusiv la adulți. Valoarea medie
a ASC
0- 24ore și Cmax au fost de asemenea similare pentru copii cu vârsta 2-<12 ani
(n=21)
≥12 ani- 16 ani
(n=25)
ASC0- 24ore
(µg.ore/ml)
46,3 ± 15,2 68 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Variația
ASC0-24ore
15,4 – 116,1 34 – 124 34 - 152 36 - 108 22 - 93
Cmax (µg/ml) 5,3 ± 1,5
10,5 ± 3,36 10,3 ±,.3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance
(l/oră)
12,7 ± 4,5
1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
T1/2 (ore) 6,5 ± 1,4
1.97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
* Extrase din raportul studiului PV 16000
Doza zilnică unică de valganciclovir în ambele studii descrise mai sus s -a bazat pe suprafața corporală
(BSC) și clearance -ul creatininei (ClCr) derivat din f ormula Schwarz modificată, și a fost calculată
utilizând agoritmul dozelor prezentat la pct. 4.2.
Farmacocinetica ganciclovirului a fost, de asemenea, evaluată în cadrul a două studii clinice la nou-născuți
și sugari cu infecție simptomatică congenitală cu CMV. In cadrul primului studiu la 24 de nou- născuţi cu
vârstă cuprinsă între 8 şi 34 zile li s -a administrat 6 mg/kg ganciclovir intravenos de două ori pe zi.
Pacienţii au fost apoi trataţi cu valganciclovir pe cale orală, în cazul în care doza de valganciclovir pulbere
pentru soluţie orală a variat de la 14 mg/kg la 20 mg/kg administrată de două ori pe zi ; durata totală a
tratamentului a fost de 6 săptămâni. O doză de 16 mg/kg de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală
administrată de două ori pe zi a asigurat o expunere comparabilă la ganciclovir ca şi 6 mg/kg ganciclovir
19
administrat intravenos de două ori pe zi la nou- născuţi şi, de asemenea, a asigurat o expunere similară cu
doza eficace de ganciclovir 5 mg/kg administrată intravenos la adulţi.
Î n cel de -al doilea studiu, la 109 nou- născuți cu vârsta cuprinsă între 2 și 30 zile li s -au administrat 16
mg/kg valganciclovir pulbere pentru soluție orală de două ori pe zi timp de 6 săptămâni și ulterior 96 din
cei 109 pacienți înrolați au fost randomiz ați și li s-au administrat valganciclovir sau placebo timp de 6
luni. Totuși, valorile medii ale ASC
0- 12ore au fost mai mici comparativ cu valorile medii ale ASC0-12ore
obținute în cadrul primului studiu.
Următorul tabel cuprinde valorile medii ASC, C
max şi t½ , incluzând deviaţiile standard comparativ cu
datele de la adulţi:
Parametru
farmacocinetic
Adulți* Copii (nou născuți și sugari)
5 mg/kg GAN
Doză unică
(n=8)
6 mg/kg GAN
Doză de două ori
pe zi
(n=19)
16 mg/kg
VAL
Doză de două
ori pe zi
(n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n=100 )
AUC0- ∞
(μg.ore/m l)
25,4 ± 4,32 - - -
AUC0- 12 ore
(μg.ore /ml)
- 38,2 5 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40
Cmax (μg/ml)
9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 -
t1/2 (ore)
3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12
GAN = Ganciclovir administrat i.v.
VAL = Valganciclovir administrat oral
Aceste date sunt prea limitate pentru a se admite concluzii referitoare la eficacitate şi recomandări de
dozare la copiii şi adolescenţii cu infecţie congenitală cu CMV.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Valganciclovir este un pro -medicament al ganciclovirului şi, prin urmare, efectele observate în cazul
administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură, şi în cazul administrării de valganciclovir. În
studii le preclinice de siguranţă, toxicitatea valganciclovirului a fost aceeaşi cu cea observată la ganciclovir
şi a fost indusă la niveluri ale expunerii la ganciclovir comparabile sau mai mici decât cele observate la
om, la dozele de inducţie.
Au fost observ ate gonadotoxicitate (pierderea de celule testiculare) şi nefrotoxicitate (uremie, degenerare
celulară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) şi toxicitate
gastro -intestinală (necroza celulelor mucoaselor), care au fost reversibile.
Studiile suplimentare au evidenţiat că ganciclovir are efect mutagenic, carcinogenic , teratogenic,
embriotoxic, aspermatogenic (afectează fertilitatea la masculi) și suprimă fertilitatea la femele.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
20
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcri stalină
Crospovidonă tip A
Povidonă (K -30)
Acid stearic
Film:
Hipromeloză 3 cP
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roșu de fer (E172)
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu es te cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Flacon PEÎD – 2 luni după prima deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu b lister OPA- Al-PVC/Al conținând 60 comprimate
Flacon PEÎD
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30 -38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7372/2015/01- 02
21
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autoriz ări: Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015
