VALGANCICLOVIR AUROBINDO 450 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valganciclovir Aurobindo 450 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de valganciclovir, echivalent la valganciclovir 450 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprima t filmat
Comprimate filmate ovale, de culoare roz, biconvexe, marcate cu “H ” pe una dintre feţe şi cu “96” pe
cealaltă faţă. Dimensiunea este de 16.8 mm x 7.9 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Valganciclovir Aurobindo este indicat pentru tratamentul de inducţie şi de întreţinere al retinitei cu
citomegalovirus (CMV), la pacienţii cu sindromul imunodeficienţei umane dobândite (SIDA).
Valganciclovir Aurobindo este indicat pentru prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV, la pacienţ ii fără
infecţie cu CMV (CMV negativ), la care s -a efectuat transplant de organ solid, de la un donator cu
infecţie CMV (CMV pozitiv).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Atenţie – Pentru a evita supradozajul, este obligatorie respectarea cu stricteţe a dozelor
recomandate; vezi pct. 4.4 şi 4.9.
După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir.
Administrarea orală a 900 mg valganciclovir de două ori pe zi este echivalentă terapeutic cu
admi nistrarea intravenoasă a 5 mg ganciclovir/kg de două ori pe zi.
Dozele standard la adulţi
Tratamentul de inducţie al retinitei cu CMV:
La pacienţii cu retinită cu CMV activă, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două
2
comprimate Valganci clovir Aurobindo 450 mg) de două ori pe zi, timp de 21 de zile. Când este
posibil, doza va fi administrată concomitent cu ingestia de alimente. Tratamentul de inducţie
administrat pe perioade lungi de timp poate să crească riscul de toxicitate medulară (ve zi pct. 4.4).
Tratamentul de întreţinere al retinitei cu CMV:
După tratamentul de inducţie sau la pacienţii cu retinită cu CMV inactivă, doza recomandată este de
900 mg valganciclovir (două comprimate Valganciclovir Aurobindo 450 mg) o dată pe zi. Câ nd este
posibil, doza va fi administrată concomitent cu ingestia de alimente. Pacienţii la care retinita s- a
agravat pot să repete tratamentul de inducţie; totuşi, trebuie luată în considerare posibilitatea
dezvoltării rezistenţei virale.
Prevenţia apa riţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de organ solid:
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată este de 900 mg (două
comprimate Valganciclovir Aurobindo 450 mg) o dată pe zi, administrarea începând în primel e 10 zile
post -transplant şi continuând până la 100 zile post -transplant.
Administrarea profilactică poate fi extinsă până la 200 zile post -transplant (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de organ solid, altul decât cel de rinichi, doza
recomandată este de 900 mg (două comprimate Valganciclovir Aurobindo 450 mg) o dată pe zi,
administrarea începând în primele 10 zile post -transplant şi continuând până la 100 zile post -
transplant.
Atunci când este posibil, co mprimatele trebuie administrate concomitent cu ingestia de alimente.
Instrucţiuni speciale cu privire la doze
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Concentraţiile plasmatice ale creatininei sau clearance- ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie.
Ajustarea dozelor este necesară, în funcţie de clearance -ul creatininei, aşa cum se arată în tabelul de
mai jos (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Clearance- ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în funcţie de concentraţia plasmatică a creatininei,
utilizând următoarea formulă:
Bărbaţi =
(140 -vârsta[ani] ) × (greutatea [kg])
(72) × (0,011 × concentraţia plasmatică a creatininei [micromol/l])
Femei = 0,85 x valoarea la bă rbaţi
Clearance-ul
creatininei
ClCr
(ml/min) Doza de valganciclovir utilizată
pentru tratamentul de inducţie
Doza de valganciclovir utilizată pentru
tratamentul de întreţinere/prevenţie
≥ 60 900 mg (2 comprimate) de două ori
pe zi
900 mg (2 comprimate) o dată pe zi
40 – 59 450 mg (1 comprimat) de două ori
pe zi
450 mg (1 comprimat) o dată pe zi
25 – 39 450 mg (1 comprimat) o dată pe zi 450 mg (1 comprimat) la interval de 2 zile
10 – 24 450 mg (1 comprimat) la interval de
2 zile
450 mg (1 comprimat) de două ori pe
săptămână
< 10 nu se recomandă nu se recomandă
3
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (ClCr < 10 ml/min) nu se pot face recomandări cu
privire la doze. De aceea, la aceşti pacienţi, nu trebuie utilizat Valganciclovir Aurobindo (vezi pct. 4.4
şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu s -au studiat siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului ( vezi
pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului, la copii şi adolescenţi, nu au fost stabilite în studii clinice
adecvate şi bine controlate. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se
poate face nicio recomandare referitoare la doze.
Persoane vârstnicie:
La această grupă de vârstă, nu s -au stabilit siguranţa şi eficacitatea.
Pacienţi cu leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie :
Înainte de iniţierea tratamentului, vezi pct. 4.4.
Dacă în timpul tratamentului cu v alganciclovir, apare o modificare semnificativă a hemoleucogramei,
trebuie luat în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruper ea
tratamentului (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Valganciclovir se administrează oral şi, în cazurile în care este posibil, trebuie administrat
concomitent cu ingestia de alimente (vezi pct. 5.2).
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Comprimatele nu trebuie zdrobite sau sparte. Deoarece se consideră că valganciclovirul are potenţial
teratogen şi carcinogen la om, comprimatele sparte trebuie manipulate cu precauţie (vezi pct. 4.4).
Trebuie evitat contactul direct al pielii sau mucoaselor cu comprimatele zbrobite sau sparte. În cazul
unui astfel de contact, se spală zona respectivă cu apă şi săpun din abundenţă, iar ochii se clătesc din
abundenţă cu apă sterilă sau cu apă plată, dacă apa sterilă nu este disponibilă.
4.3 Contraindicaţii
Valganciclovir Aurobindo este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la valganciclovir,
ganciclovir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Datorită similarităţii dintre structura chimică a valganciclovirului şi structurile chimice ale aciclovir şi
valaciclovir, este posibilă apariţia unei reacţii de hipersensibilitate încrucişată între aceste
medicamente. Ca urmare, Valganciclovir Aurobindo este contraindicat la pacienţii cu
hipersensibili tate la aciclovir şi valaciclovir.
Valganciclovir Aurobindo este contraindicat în timpul alăptării, vezi pct. 4.6.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacienţii trebuie s ă fie informaţi asupra riscului
potenţial pentru făt. În studiile efectuate la animale, ganciclovirul s -a dovedit a fi mutagen, teratogen,
4
aspermatogen şi carcinogen şi are efect de supresie a fertilităţii la femele. De aceea, trebuie considerat
că v alganciclovir ul are potenţial teratogen şi carcinogen la om, putând determina malformaţii
congenitale şi neoplasme (vezi pct. 5.3). De asemenea, se consideră că este probabil ca
valganciclovirul să determine inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. La femeile
aflate la vârsta fertilă, se recomandă utilizarea unei metode de contracepţie eficace în timpul
tratamentului. La bărbaţi, se recomandă utilizarea unei metode de contracepţie de tip barieră, în timpul
tratamentului şi cel puţin încă 90 zile dup ă întreruperea tratamentului, cu excepţia cazurilor în care
sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, 4.8 şi 5.3).
Valganciclovirul administrat pe perioade lungi de timp, poate determina carcinogeneză şi toxicitate
a supra funcţiei de reproducere.
La pacienţii trataţi cu valganciclovir (şi ganciclovir) s -au observat leucopenie severă, neutropenie,
anemie, trombocitopenie, pancitopenie, deprimare medulară şi anemie aplastică. Tratamentul nu
trebuie iniţiat dacă valo area absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/μl sau
valoarea absolută a numărului de trombocite este mai mică de 25000/μl sau valoarea hemoglobinei
este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Atunci când administrarea profila ctică este extinsă pe o perioadă mai mare de 100 de zile trebuie luat
în considerare riscul posibil de apariţie a leucopeniei şi neutropeniei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii cu citopenie hematologică pre -existentă sau cu antecedente de citopenie hematologică de
etiologie medicamentoasă şi la pacienţii la care se efectuează radioterapie, Valganciclovir Aurobindo
trebuie utilizat cu precauţie.
În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
L a pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie efectuată o monitorizare hematologică mai atentă. La
pacienţii la care apar leucopenie severă, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie se recomandă
luarea în considerare a tratamentului cu factori de creştere hematopoietici şi/sau între ruperea terapiei
(vezi pct. 4.2 ).
După administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir, biodisponibilitatea ganciclovirului este
de aproximativ 60%, comparativ cu aproximativ 6% după administrarea orală a 1000 mg ganci clovir
(sub formă de capsule). Expunerea excesivă la ganciclovir poate fi asociată cu reacţii adverse care pot
pune viaţa în pericol. Ca urmare, se recomandă respectarea cu stricteţe a dozelor recomandate atunci
când se iniţiază tratamentul, se trece de la tratamentul de inducţie la cel de întreţinere şi la pacienţii
care trec de la administrarea orală de ganciclovir la valganciclovir, pentru că Valganciclovir
Aurobindo nu poate fi înlocuit cu ganciclovir sub formă de capsule într -un raport de 1 la 1. Pacie nţii la
care se schimbă tratamentul de la administrarea de ganciclovir sub formă de capsule trebuie informaţi
asupra riscului de supradozaj, care poate să apară dacă se administrează un număr mai mare de
comprimate Valganciclovir Aurobindo decât cel recomandat (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.9).
La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de clearance- ul creatininei
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Valganciclovir nu trebuie utilizat la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodi aliză (vezi pct. 4.2 şi
5.2).
La pacienţii la care se administrează asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s -a raportat apariţia
de convulsii. Valganciclovir Aurobindo nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem -
cilastatină, cu excepţi a cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.5).
Pacienţii trataţi cu Valganciclovir Aurobindo şi (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a
fi mielosupresoare (de exemplu zidovudina) sau (c) substanţe c are afectează funcţia renală, trebuie
monitorizaţi strict pentru a depista semnele de toxicitate asociată (vezi pct 4.5).
5
În studiul clinic controlat, în cadrul căruia s -a utilizat valganciclovir pentru tratamentul profilactic al
infecţiei cu CMV la pa cienţii cu transplant, aşa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluşi şi
pacienţii cu transplant pulmonar şi intestinal. Ca urmare, există o experienţă limitată la pacienţii cu
aceste tipuri de transplant.
4.5 Interacţiuni cu alte medicament e şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase cu valganciclovir
Nu au fost efectuate studii cu privire la interacţiunile medicamentoase cu valganciclovir in vivo.
Deoarece valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, pentru
valganciclovir, sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase asociate cu ganciclovir.
Efecte ale altor medicamente asupra ganciclovirului
Imipenem -cilastatină
La pacienţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s -a
raportat apariţia de convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepţia
cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.4).
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenecid şi ganciclovir administrat oral a determinat o scădere
semnificativă statistic a clearance- ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o creştere
semnificativă statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordanţă c u un mecanism de
interacţiune, care implică competiţia pentru secreţia tubulară renală. Ca urmare, pacienţii la care se
administrează probenecid şi Valganciclovir Aurobindo trebuie monitorizaţi strict, pentru a depista
efectele toxice ale ganciclovirului.
Efectele ganciclovirului asupra altor medicamente
Zidovudină
S -a observat o creştere mică (17%), dar semnificativă statistic a ASC a zidovudinei, în cazurile în care
aceasta a fost utilizată concomitent cu ganciclovir administrat oral. De asemenea, s -a observat o
tendinţă de scădere a concentraţiei plasmatice de ganciclovir, atunci când se administrează
concomitent cu zidovudina, deşi aceasta nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, deoarece
atât zidovudina cât şi ganciclovirul au pote nţialul de a determina neutropenie şi anemie, unii pacienţi
pot să nu tolereze tratamentul concomitent, la doze aflate la limita superioară a intervalului de dozaj
(vezi pct 4.4).
Didanozină
În cazul administrării concomitente cu ganciclovir (adminis trat atât oral cât şi intravenos), s-a observat
creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a ASC a
didanozinei, variind de la 84 la 124%, după administrarea orală a dozelor de 3 şi 6 g ganciclovir pe zi,
ş i, de asemenea, a fost observată o creştere a ASC a didanozinei variind de la 38 la 67%, după
administrarea intravenoasă a 5 şi 10 mg ganciclovir/kg şi zi. Nu s -a observat nici un efect semnificativ
clinic asupra concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict, pentru
depistarea apariţiei efectelor toxice ale didanozinei (vezi pct 4.4).
Micofenolat de mofetil
Pe baza rezultatelor unui studiu cu utilizare în priză unică a dozelor recomandate de micofenolat de
mofetil (MFM ) administrat oral şi ganciclovir administrat intravenos şi având în vedere efectul
cunoscut al afectării funcţiei renale asupra farmacocineticii MFM şi ganciclovirului, se poate
preconiza faptul că administrarea concomitentă a acestor medicamente (care au potenţial competitiv la
secreţia tubulară renală) va determina o creştere a concentraţiilor glucuronoconjugatului fenolic al
6
acidului micofenolic (AMFG) şi a ganciclovirului. Nu se prevede nicio modificare semnificativă a
farmacocineticii acidului micofen olic (AMF) şi nu este necesară ajustarea dozelor de MFM. La
pacienţii cu insuficienţă renală, la care se administrează concomitent MFM şi ganciclovir, trebuie
respectate dozele recomandate de ganciclovir şi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Deoare ce
MFM şi ganciclovirul au potenţial de a determina neutropenie şi leucopenie, pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru toxicitate cumulativă.
Z alcitabina
Nu s -au observat modificări semnificative farmacocinetice după administrarea concomitentă de
ganciclovir ş i zalcitabină. Atât valganciclovirul cat şi zalcitabina au poten ţialul de a provoca
neuropatie periferică şi pacien ţii trebuie monitoriza ţi pentru astfel de evenimente.
Stavudină
După administrarea concomitentă de stavudină şi ganciclovir oral nu s -au observat interacţiuni
semnificative clinic.
Trimetoprim
După administrarea concomitentă de trimetoprim şi ganciclovir oral nu s -au observat interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic. Totuşi, există posibilitatea ca toxicitatea să fie cr escută, deoarece
se cunoaşte faptul că ambele medicamente sunt mielosupresoare şi, ca urmare, cele două medicamente
se vor utiliza concomitent numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul.
Alte antiretrovirale
La concentraţii plasmatice relevante clinic, este puţin probabil să existe un efect sinergic sau
antagonist asupra inhibării fie a HIV, în prezenţa ganciclovirului, fie a CMV, în prezenţa mai multor
medicamente antiretrovirale. Este puţin probabilă apariţia de interacţiuni metabolice cu, de exemplu,
inhibitori de protează şi inhibitori non- nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT), datorită faptului
că citocromul P450 nu este implicat în metabolizarea valganciclovirului sau ganciclovirului.
Alte poten ţiale interacţiuni medicamentoase
Toxicitatea poate fi crescută în cazurile în care valganciclovirul este administrat concomitent sau
imediat înainte de sau după utilizarea altor medicamente care inhibă replicarea populaţiilor celulare
care se divid rapid, aşa cum se întâmplă în măduva osoasă, testicule, straturile germinative ale pielii şi
mucoasa gastro -intestinală. Exemple pentru aceste tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina,
flucitozina, vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, combinaţiile
trimetoprim/sulfona mide, analogii nucleozidici şi hidroxiureea.
Deoarece ganciclovirul este eliminat pe cale renală (vezi pct. 5.2), toxicitatea sa poate fi crescută, de
asemenea, în timpul administrării concomitente de valganciclovir cu medicamente care pot să scadă
clearance- ul renal al ganciclovirului şi pot creşte, astfel, expunerea la ganciclovir. Clearance -ul renal
al ganciclovirului poate fi inhibat prin două mecanisme: (a) nefrotoxicitate, determinată de
medicamente cum sunt cidofovirul şi foscarnetul şi (b) inhibarea competitivă a secreţiei tubulare
renale active de către, de exemplu, alţi analogi nucleozidici.
De aceea, utilizarea concomitentă a tuturor acestor medicamente cu ganciclovirul trebuie luată în
considerare numai dacă beneficiul potenţial este mai mare decât riscul potenţial (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea valganciclovir la gravide. Ganciclovirul, metabolitul său activ,
traversează rapid bariera feto -placentară. Având în v edere mecanismul său farmacologic de acţiune şi
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, observate în studiile efectuate cu ganciclovir la animale
7
(vezi pct. 5.3), există un risc teoretic de teratogenitate la om.
Valganciclovirul nu trebuie utiliza t în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care beneficiul terapeutic
pentru mamă depăşeşte riscul potenţial de afectare teratogenă a fătului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă ganciclovirul se excretă în laptele matern, dar nu trebuie neglijată posibilita tea ca
ganciclovirul să se excrete în laptele matern şi să determine reacţii adverse grave la sugar. Ca urmare,
alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de con tracepţie eficace în timpul
tratamentului. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să utilizeze o metodă de contracepţie de tip barieră în timpul
tratamentului şi cel puţin încă 90 zile după întreruperea terapiei cu Valganciclovir Aurobindo, cu
excepţia cazurilor în car e sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a f olosi utilaje.
După administrarea valganciclovir şi/sau ganciclovir au fost raportate convulsii, sedare, ameţeli, ataxie
şi/sau confuzie. Dacă aceste efecte apar, pot să influenţeze activităţile care necesită vigilenţă,
incluzând capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Valganciclovirul este un pro -medicament al ganciclovirului, care, după administrarea orală, este
metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir. Este de aşteptat faptul ca reacţiile adverse
cunoscute a fi asociate cu utilizarea ganciclovirului să apară şi după administrarea de valganciclovir.
Toate reacţiile adverse observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior şi la
ganciclovir. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea de valganciclovir sunt
neutropenia, anemia şi diareea.
Valganciclovir este asociat cu un risc mai mare de apariţie a diareei, comparativ cu administrarea
intravenoasă a ganciclovirului. În plus, valgancic lovirul este asociat cu un risc crescut de neutropenie
şi leucopenie, comparativ cu ganciclovirul administrat oral.
Neutropenia severă (NAN <500/μl) se întâlneşte mai frecvent la pacienţii cu retinită cu CMV trataţi cu
valganciclovir comparativ cu paci enţii la care s-a efectuat transplant de organ solid trataţi cu
valganciclovir.
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în studiile clinice efectuate fie cu valganciclovir, fie cu
ganciclovir administrat oral sau intravenos, este prezentată în tabelul d e mai jos. Reacţiile adverse
prezentate au fost raportate în studiile clinice efectuate la pacienţii cu SIDA, pentru tratamentul de
inducţie sau întreţinere al retinitei cu CMV sau la pacienţii cu transplant de ficat, rinichi sau cord,
pentru profilaxia in fecţiei cu CMV. Termenul (severă) care apare în paranteze în tabel, indică faptul că
reacţia adversă a fost raportată la pacienţi atât cu intensitate uşoară/moderată cât şi severă/care poate
pune viaţa în pericol, la acea frecvenţă specifică.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
8
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente (≥1/100
şi<1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Rare
(≥1/10000
şi
<1/1000)
Infecţii şi
infestări
Candidoză orală, sepsis
(bacteriemie, viremie),
celulită, infecţie a tract ului
urinar
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Neutropenie
(severă),
anemie
Anemie severă,
trombocitopenie (severă),
leucopenie (severă),
pancitopenie (severă)
Insuficienţa măduvei
osoase
Anemie
aplastică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Scăderea apetitului
alimentar, anorexie
Tulburări psihice
Depresie, anxietate,
confuzie, tulburări de
gândire
Agitaţie, tulburări
psihotice, halucinaţii
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, insomnie,
disgeuzie (modificări ale
percepţiei gustului),
hipoestezie, parestezie,
neuropatie periferică,
ameţeli, convulsii
Tremor
Tulburări oculare
Edem macular, dezlipire de
retină, formaţiuni la nivelul
umorii vitroase, dureri
oculare
Tulburări ale vederii,
conjunctivită
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Otalgie Surditate
Tulburări
cardiace
Aritmii
Tulburări
vasculare
Hipotensiune arterială
9
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee Tuse
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree Greaţă, vărsături, dureri
abdominale, dureri
abdominale superioare,
dispepsie, constipaţie,
flatulenţă, disfagie
Distensie abdominală,
ulceraţii la nivelul
cavităţii bucale,
pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Funcţie hepatică anormală
(severă), creşterea valo rilor
serice ale
fosfatazei alcaline,
creşterea valorilor serice
ale aspartat
aminotransferazei
Creşterea valorilor
serice ale alanin
aminotransferazei
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Dermatită, transpiraţii
nocturne, prurit
Alopecie, urticarie,
xerodermie
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv şi
osos
Dorsalgii, mialgii, artralgii,
spasme musculare
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Scăderea clearance-ului
renal al creatininei ,
insuficienţă renală
Hematurie,
insuficienţă renală
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Infertilitate la bărbaţi
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Fatigabilitate, febră,
frisoane, dureri, dureri
toracice, stare generală de
rău, astenie
Investigaţii
diagnostice
Scădere ponderală,
creşterea creatininemiei
Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerare care poate pune viaţa în pericol.
Copii şi adolescenţi
10
Dat ele provenite de la copii şi adolescenţi referitoare la expunerea la valganciclovir sunt foarte limitate
(vezi, de asemenea, pct. 5.1 şi 5.2). Mai jos, este prezentat un rezumat al tuturor evenimentelor
adverse care au apărut în timpul tratamentului la mai mult de 10% din totalul copiilor şi adolescenţilor
(foarte frecvente):
Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente raportate în
studiile clinice
Tulburări hematologice şi limfatice Anemie, neutropenie
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Infecţii ale tractului respirator superior
Tulburări gastrointestinale Diaree, greaţă, vărsături, constipaţie
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Febră, rejet de grefă
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioni ştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir
La un adult a apărut supresie medulară letală (aplazi e medulară) după câteva zile de la administrarea
unor doze de cel puţin 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru gradul de insuficienţă renală
(clearance- ul creatininei scăzut) a pacientului.
De asemenea, este de aşteptat ca un supradozaj cu valganciclovir să determine o toxicitate renală
crescută (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
La pacienţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru
scăderea concentra ţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu ganciclovir administrat intravenos
S -au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice şi din
experienţa după punerea pe piaţă. În unele dintre aceste cazuri nu s -au raportat evenimente adverse.
Majoritatea pacienţilor au prezentat unul sau mai multe dintre următoarele evenimente adverse:
- Toxicitate hematologică : pancitopenie, supresie medulară, aplazie medulară, leucopen ie,
neutropenie, granulocitopenie;
- Hepatotoxicitate : hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice;
- Toxicitate renală : agravarea hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală pre -existentă, insuficienţă
renală acută, creşterea creatininemiei;
11
- Toxi citate gastro -intestinală : dureri abdominale, diaree, vărsături;
- Neurotoxicitate : tremor generalizat, convulsii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: nucleozide şi nucleotide, exclusiv i nhibitori ai revers transcriptazei, codul
ATC: J05AB14
Mecanism de acţiune:
Valganciclovirul este un ester L -valil (pro -medicament) al ganciclovirului. După administrarea orală,
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclo vir de către esterazele
intestinale şi hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’ -deoxiguanozinei şi inhibă
replicarea virusurilor herpetice in vivo şi in vitro . Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul
uman (CMVU), virusul herpes s implex-1 şi - 2 (VHS -1 şi VHS -2), virusul herpetic uman -6, -7 şi -8
(VHU- 6, VHU -7, VHU -8), virusul Epstein- Barr (VEB), virusul varicelo -zoosterian (VVZ) şi virusul
hepatitei B (VHB).
În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţial fosforilat la ganciclovir monofosfat de către
proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior, fosforilarea este produsă prin intermediul kinazelor celulare
pentru a sintetiza ganciclovir trifosfat, care este apoi metabolizat intracelular, lent.
S -a dovedit faptul că metaboliz area ganciclovir trifosfatului se realizează în celulele infectate cu VHS
şi CMVU, cu timp de înjumătăţire de 18, respectiv între 6 şi 24 ore, după îndepărtarea ganciclovirului
extracelular. Deoarece fosforilarea este dependentă într -o mare măsură de kinaz a virală, fosforilarea
ganciclovirului are loc, preferenţial, în celulele infectate viral.
Activitatea virustatică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a)
inhibarea competitivă a încorporării deoxiguanozin- trifosfatului în ADN de către polimeraza ADN
virală şi (b) încorporarea ganciclovir trifosfatului în ADN -ul viral, determinând întreruperea alungirii
sau alungirea foarte limitată, ulterioară, a ADN -ului viral.
Activitate antivirală
Activitatea antiviral ă in vitro , măsurată prin CI
50 a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă într -
un interval de 0,08 micromol (0,02 micrograme/ml) până la 14 micromoli (3,5 micrograme/ml).
Efectul clinic antiviral al valganciclovir a fost demonstrat în timpul tratam entului pacienţilor cu SIDA,
cu retinită CMV recent diagnosticată (Studiul Clinic WV15376). Eliminarea CMV în urină a scăzut de
la 46% (32/69) dintre pacienţi, la introducerea în studiu, până la 7% (4/55) dintre pacienţi, după patru
săptămâni de tratament cu valganciclovir.
Eficacitate clinică
Tratamentul retinitei cu CMV:
Pacienţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost randomizaţi într -un studiu asupra
tratamentului de inducţie, efectuat fie cu 900 mg valganciclovir administrat oral de două ori pe zi, fie
cu 5 mg ganciclovir/kg administrat intravenos de două ori pe zi. Procentul de pacienţi cu progresie a
retinitei cu CMV, evidenţiată prin investigaţii fotografice, în săptămâna 4, a fost comparabil în ambele
grupuri de tratament, 7/70 pacienţi din grupul de tratament cu ganciclovir administrat intravenos,
respectiv 7/71 pacienţi din grupul de tratament cu, valganciclovir.
12
După tratamentul de inducţie, tuturor pacienţilor din studiu li s -a administrat tratament de întreţinere
cu valga nciclovir în doze 900 mg pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare până la progresia
retinitei cu CMV la grupul la care s- a administrat tratament de inducţie şi de întreţinere cu
valganciclovir a fost de 226 (160) zile, iar la grupul la care s -a admin istrat tratament de inducţie cu
ganciclovir intravenos şi tratament de întreţinere cu valganciclovir a fost de 219 (125) zile.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:
Un studiu clinic comparativ, dublu- orb, dublu-mascat a fos t realizat la pacienţii cu transplant de cord,
ficat şi rinichi (nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu transplant pulmonar şi gastro- intestinal) cu risc
mare de infecţie cu CMV (D+/R -) la care s- a utilizat fie valganciclovir (900 mg, o dată pe zi), fie
ganciclovir administrat oral (1000 mg, de trei ori pe zi), începând din primele 10 zile post -transplant şi
continuând până la ziua 100 post -transplant. Incidenţa infecţiei cu CMV (sindrom CMV + boală
invazivă la nivel tisular) în timpul primelor 6 luni post -transplant a fost de 12,1% la grupul de
tratament cu valganciclovir (n=239), comparativ cu 15,2% la grupul de tratament cu ganciclovir
administrat oral (n=125). Marea majoritate a cazurilor a apărut după întreruperea profilaxiei (după ziua
100), iar în medie, la grupul de tratament cu valganciclovir cazurile au apărut mai târziu, comparativ
cu grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral. În primele 6 luni, incidenţa rejetului acut a fost
de 29,7% la pacienţii randomizaţi în grupul de tratament cu valganciclovir, comparativ cu 36,0% la
grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral, iar incidenţa pierderii grefei a fost egală în fiecare
grup, apărând la 0,8% dintre pacienţi.
Un studiu controlat cu placebo, dublu- orb a fost realizat la 326 de pacienţi la care s-a efectuat un
transplant de rinichi, cu un risc ridicat de infecţie cu CMV (D+/R -) pentru a evalua eficacitatea şi
siguranţa extinderii tratamentului cu valganciclovir în profilaxia infecţiei cu CMV de la 100 zile până
la 200 zile pos t- transplant. Pacienţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra valganciclovir
comprimate (900 mg o dată pe zi) începând din primele 10 zile post -transplant şi fie până la 200 zile
post -transplant sau fie până la 100 zile post -transplant, urmat e de 100 zile de placebo.
Procentul de pacienţi la care a apărut infecţia cu CMV în timpul primelor 12 luni post -transplant este
prezentat în tabelul de mai jos:
Procentul de pacienţi din populaţia ITT la care s -a efectuat un transplant de rinichi şi la care a
apărut infecţia cu CMV
1, în 12 luniA
Valganciclovir
900 mg o dată pe
zi
100 zile
(N = 163)
Valganciclovir
900 mg o dată pe
zi
200 zile
(N = 155)
Diferenţa între
grupurile de tratament
Pacienţi cu infecţie cu CMV
confirmată sau presupusă2
71 (43,6%)
[35,8% ; 51,5%]
36 (23,2%)
[16,8% ; 30,7%]
20,3%
[9,9% ; 30,8%]
Pacienţi cu infecţie cu CMV
confirmată 60 (36,8%)
[29,4% ; 44,7%] 25 (16,1%)
[10,7% ; 22,9%] 20,7%
[10,9% ; 30,4%]
1 Infecţia cu CMV este definită fie ca sindromul CMV fie ca boala invazivă la nivel tisular. 2Infecţia cu CMV
confirmată este un caz confirmat clinic de infecţie cu CMV. Pacienţii au fost suspectaţi că au infecţie cu CMV
dacă, nu a fost o evaluare a acestei boli la săp tămâna 52 şi nu a fost confirmată infecţia cu CMV, înainte de
momentul evaluării.
A Rezultatele găsite în perioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni. Infecţia cu CMV
confirmată sau suspectată a fost de 48,5% în braţul de t ratament cu perioada de 100 zile comparativ cu 34,2% în
braţul de tratament cu perioada de 200 zile; diferenţa dintre grupurile de tratament a fost de 14,3% [3,2 %;
13
25,3%].
Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut la care s -a efectuat un transplant de rinichi
au prezentat infecţie cu CMV după profilaxia CMV cu valganciclovir administrat până la ziua 200
post -transplant comparativ cu pacienţii la care valganciclovir s -a administrat în scop profilactic până la
ziua 100 post -transplant.
Rata de supravieţuire a grefei precum şi incidenţa rejectului acut demonstrată prin biopsie au fost
similare în ambele grupuri de tratament. Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post -transplant a fost
de 98,2 % (160/163) pentru schema de administrar e de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pentru
schema de administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post -transplant au fost
raportate patru cazuri suplimentare de pierdere a grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100
de zile. Incidenţa rejetului acut demonstrată prin biopsie, la 12 luni post -transplant a fost de 17,2%
(28/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 11,0% (17/155) pentru schema de
administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post -tr ansplant a fost raportat un singur
caz suplimentar de rejet pentru schema de administrare de 200 de zile.
Rezistenţă virală
Rezistenţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selecţia
de mutaţii la nivelul genelor care transcriu kinaza virală (UL97), responsabile pentru monofosforilarea
ganciclovir şi/sau la nivelul genelor care transcriu polimeraza virală (UL54). Virusurile care conţin
mutaţii la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, î n timp ce virusurile cu mutaţii la
nivelul genelor UL54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezistenţă încrucişată şi la alte
medicamente antivirale care acţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.
Tratamentul retinitei cu CMV:
Anal iza genotipică a CMV din leucocitele polimorfonucleare (PMNL) izolate de la 148 de pacienţi cu
retinită cu CMV, incluşi într -un studiu clinic, a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% şi 15,3% conţin mutaţii
ale UL97 după 3, 6, 12, respectiv 18 luni de tratament cu v alganciclovir.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Studiul clinic cu comparator activ
Rezistenţa a fost studiată prin analiza genotipică a CMV din probele de PMNL colectate i) în ziua 100
(sfârşitul studiului de profila xie medicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infecţie cu CMV,
până la 6 luni post transplant. Au fost disponibile 198 de probe pentru analiză, obţinute în ziua 100, de
la 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir şi nu au fost constatate mutaţii care
să determine rezistenţă la ganciclovir. Această constatare se compară cu identificarea a 2 mutaţii care
au determinat rezistenţă, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacienţi din grupul de
control la care s- a administrat ganciclovir oral.
De la 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir, au fost testate probe provenite
de la 50 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi nu au fost observate mutaţii care să determine
rezistenţă. Din 127 pacienţi randomizaţi în grupul de control cu ganciclovir, au fost testate probe de la
29 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi au fost detectate două mutaţii care au determinat
rezistenţă, rezultând o incidenţă a rezistenţei de 6,9%.
Extinderea administrării profilactice de la 100 la 200 zile post -transplant
Analiza genotipică a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 de
pacienţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei: pacienţi care au prez entat o încărcătură
virală pozitivă (> 600 copii virale/ml) la închieierea administrării profilactice şi/sau pacienţi la care
infecţia cu CMV a fost confirmată într -o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post -transplant.
Trei pacienţi din fiecare gru p de tratament au avut mutaţii cunoscute că determină rezistenţă la
ganciclovir
14
Copii şi adolescenţi
Un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, la copii şi adolescenţi la care s -a efectuat
transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), care au utilizat valganciclovir o dată
pe zi timp de până la 100 zile în conformitate cu un algoritm de administrare al dozelor, a produs
expuneri similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost de 12
săptămâni. La momentul iniţial statusul serologic D/R pentru CMV a fost D+/R - la 40%, D+/R+ la
38%, D -/R+ la 19% şi D -/R - la 3% din toate cazurile. Prezenţa virusului CMV a fost raportată la 7
pacienţi. Reacţiile adverse la medicament observate au f ost similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.8).
Aceste date sunt prea limitate pentru a permite concluzii cu privire la eficacitate sau recomandări
referitoare la posologie pentru pacienţii copii şi adolescenţi.
Farmacocinetica şi siguranţa unei doz e unice de valganciclovir (interval de dozaj de 14 -16 -20 mg/kg/
doză) au fost studiate la 24 nou- născuţi (cu vârste între 8-34 zile), cu infecţie congenitală simptomatică
cu CMV (vezi pct. 5.2). Nou- născuţilor li s-a administrat 6 săptămâni de tratament antiviral, în timp ce
19 din 24 pacienţi au utilizat până la 4 săptămâni de tratament cu valganciclovir administrat oral, iar în
restul de două săptămâni au utilizat ganciclovir, administrat i.v. Cei 5 pacienţi care au rămas au utilizat
cea mai mare parte a perioadei studiului ganciclovir, administrat i.v. Această indicaţie de tratament nu
este recomandată în prezent pentru valganciclovir. Designul studiului şi rezultatele obţinute sunt prea
limitate pentru a se admite concluzii referitoare la eficacitatea co respunzătoare şi siguranţa
valganciclovirului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale valganciclovirului au fost evaluate la pacienţi cu seropozitivitate
pentru HIV şi CMV, pacienţi cu SIDA şi retinită cu CMV şi la pacie nţi cu transplant de organ solid.
Absorbţie
Valganciclovirul este un pro -medicament al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul gastro -
intestinal şi este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, la nivelul peretelui intestinal şi
ficatului. Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea absolută a
ganciclovirului rezultat din metabolizarea valganciclovirului este de aproximativ 60% în rândul tuturor
grupelor de pacienţi studiate şi expunerea la ganciclovir rezultată este similară cu cea obţinută după
administrarea intravenoasă (vezi tabelul de mai jos). Pentru comparaţie, biodisponibilitatea
ganciclovirului după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule) este de 6- 8%.
V alganciclovir la pacienţii HIV pozitivi, CMV pozitivi:
Expunerea sistemică a pacienţilor HIV+, CMV+, după administrarea de două ori pe zi de ganciclovir
şi de valganciclovir timp de o săptămână este:
Parametru Ganciclovir (5 mg/kg,
i.v.)
n = 18
Valganciclovir (900 mg, p.o.)
n = 25
Ganciclovir Valganciclovir
ASC(0 - 12 ore)
(μg.ore/ml)
28.6 ± 9.0 32.8 ± 10.1 0.37 ± 0.22
Cmax (μg/ml) 10.4 ± 4.9 6.7 ± 2.1 0.18 ± 0.06
S-a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în creşterea timpului până la progresia retinitei cu
CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).
15
Valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid:
După administrarea orală zilnică de ganciclovir şi valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ
so lid, expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru, este:
Parametru Ganciclovir (1000 mg de
trei ori pe zi)
n = 82
Valganciclovir (900mg, o dată pe zi)
n = 161
Ganciclovir
ASC(0 - 24 ore)
(μg.ore/ml)
28.0 ± 10.9 46.3 ± 15.2
Cmax (μg/ml) 1.4 ± 0.5 5.3 ± 1.5
La pacienţii la care s- a efectuat transplant de cord, rinichi şi ficat, expunerea sistemică la ganciclovir a
fost similară după administrarea orală de valganciclovir, conform algoritmului de administrare a
dozelor stabil it în concordanţă cu funcţia renală.
Efectul alimentelor:
După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg,
proporţionalitatea dozelor cu ASC ale ganciclovirului, s -a demonstrat numai în condiţii de
administrare concomitent cu ingestia de alimente. În cazurile în care valganciclovirul a fost
administrat în doza recomandată de 900 mg, concomitent cu alimentele, s -au observat valori mai mari
atât ale ASC medii a ganciclovirului (aproximativ 30%), cât şi ale C
max me dii a ganciclovirului
(aproximativ 14%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. De asemenea,
variaţiile inter -individuale ale expunerii la ganciclovir au scăzut în cazul administrării valganciclovir
concomitent cu alimente. În studiil e clinice, valganciclovir a fost administrat numai concomitent cu
ingestia de alimente. Ca urmare, se recomandă ca valganciclovir să fie administrat concomitent cu
alimentele (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Datorită conversiei rapide a valganciclovirulu i la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a
valganciclovirului nu a fost determinată. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovirului a fost de
1- 2% la concentraţii de 0,5 şi 51 μg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie la
starea de echilibru al ganciclovirului a fost de 0,680+0,161 l/kg (n=114).
Metabolizare
Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir; nu au fost detectaţi alţi
metaboliţi. Niciun metabolit al ganciclovirului marcat radioactiv, administrat oral (1000 mg
ganciclovir în doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1- 2% din substanţa marcată radioactiv regăsită
în materiile fecale sau urină.
Eliminare
După administrarea valganciclovir, excreţia renală sub formă de ganciclovir, prin filtrare glomerulară
şi secreţie tubulară activă, reprezintă calea principală de eliminare a valganciclovirului. Clearance- ul
renal reprezintă 81,5%+22% (n=70) din clearance -ul sistemic al ganciclovirului. La pacienţii
seropozitivi HIV şi CMV, ti mpul de înjumătăţire plasmatică al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovirului este de 4,1+0,9 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
16
Pacienţi cu insuficienţă renală
Scăderea funcţiei renale determină scăderea cleara nce-ului renal al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovir, cu o creştere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu se pot face recomandări cu privire la doze
pentru valganciclovir 450 mg comprimate. Acest lucru este determinat de faptul că doza
individual izată necesară pentru aceşti pacienţi este mai mică de 450 mg valganciclovir, cât reprezintă
concentraţia comprimatului filmat. De aceea, valganciclovir nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu au fost studiate siguranţă şi eficacitatea valganciclovir
comprimate. Insuficienţă hepatică nu trebui e să afecteze farmacocinetica ganciclovirului, deoarece
acesta se excretă renal şi, din acest motiv, nu s- au făcut recomandări specifice cu privire la doze.
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II la copii şi adolescenţi la care s -a efectuat
transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), valganciclov ir a fost administrat o
dată pe zi timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari în cadrul tipului de
organ şi intervalului de vârstă şi comparabili cu cei obţinuţi la adulţi. Modelele populaţiei
farmacocinetice au sugerat că biodis ponibilitatea a fost de aproximativ 60%. Clearance- ul a fost
influenţat pozitiv atât de suprafaţa corporală cât şi de funcţia renală. Clearance -ul mediu total a fost de
5,3 l/oră (88,3 ml/min) pentru un pacient cu clearance -ul creatininei de 70,4 ml/min. U rmătorul tabel
arată valorile medii ale C
max, t½ şi ASC, inclusiv deviaţiile standard pentru grupurile de vârstă
relevante de copii şi adolescenţi comparativ cu datele de la adulţi:
Parametru PK Adulţi* Copii şi adolescenţi
≥ 18 ani
(n=160)
≤ 2 ani
(n=17)
> 2 - < 12 ani
(n=21)
≥ 12 ani
(n=25)
ASC0-24ore (μg.ore/ml) 46,3 ± 15,2 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance (l/oră) 12,7 ± 4,5 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2 (ore) 6,5 ± 1,4 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
* Extrase din raportul studiului PV 16000
Doza unică zilnică de valganciclovir s -a bazat pe suprafaţa corporală (SC) şi clearance- ul creatininei
(ClCr) derivate dintr -o formulă Schwartz modificată şi a fost calculată folosind ecuaţia de mai jos:
Doza pentru copii şi adolescenţi (mg) = 7 x SC x ClCr (calculată folosind formula Schwartz
modificată)
Unde
Formula Mosteller: SC (m²) =
17
k x înălţime (cm)
Formula Schwartz : clearance- ul creatininei (ml/min/1,73 m²) = -------------------------------------
creatinina plasmatică (mg/dl)
unde k = 0,45 la pacienţi cu vârsta < 2 ani; k = 0,55 pentru băieţi cu vârsta între 2 până < 13 ani şi fete
cu vârsta între 2 şi 16 ani şi k = 0,7 pentru băieţi cu vârsta între 13 şi 16 ani.
Doza nu trebuie să depăşească doza adultului de 900 mg. În plus, dacă clearance -ul creatininei
calculate după formula Schwartz depăşeşte 150 ml/min/1,73 m
2, atunci trebuie folosită în ecuaţie o
valoare maximă de 150 ml/min/1,73 m2. Trebuie remarcat faptul că algoritmul calculării dozei la copii
şi adolescenţi a fost dezvoltat numai pe baza datelor de farmacocinetică şi nu a fost verificat în studii
de eficacitate şi siguranţă (vezi pct. 5.1).
Farmacocinetica ganciclovirului a fost, de asemenea, evaluată la 24 de nou -născuţi cu vârstă cuprinsă
între 8 şi 34 zile, cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV. Tuturor pacienţilor li s -a administrat 6
mg/kg ganciclovir intravenos de două ori pe zi. Pacienţii au fost apoi trataţi cu valganciclovir pe cale
orală, în cazul în care doza de valganciclovir pulbere pentru so luţie orală a variat de la 14 mg/kg la 20
mg/kg administrată de două ori pe zi. O doză de 16 mg/kg de valganciclovir pulbere pentru soluţie
orală administrată de două ori pe zi a asigurat o expunere comparabilă la ganciclovir ca şi 6 mg/kg
ganciclovir admi nistrat intravenos de două ori pe zi la nou- născuţi şi, de asemenea, a asigurat o
expunere similară cu doza eficace de ganciclovir 5 mg/kg administrată intravenos la adulţi. Următorul
tabel cuprinde valorile medii ASC, C
max şi t½ , incluzând deviaţiile sta ndard comparativ cu datele de
la adulţi:
Parametru farmacocinetic Adulţi Nou-născuţi
5 mg/kg GAN
Doză unică
(n=8)
6 mg/kg GAN
Doză de două ori pe zi
(n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori pe zi
(n=19)
ASC0-∞ (mg.ore/l) 25,4 ± 4,32 - -
ASC12h (mg.ore/l) - 38,2 5 ± 42,7 30,1 ± 15,1
Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04
t1/2 (ore) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26
GAN = Ganciclovir, administrat i.v.
VAL = Valganciclovir, administra t oral
Modelele populaţiei farmacocinetice au sugerat că valoarea caracteristică a clearance- ului (l/oră),
volumul de distribuţie (l) şi biodisponibilitatea ganciclovirului la nou- născuţi au fost de 0,146 x
greutatea
1,68, 1,15 x greutatea şi, respectiv de 54%. Aceste date sunt prea limitate pentru a se admite
concluzii referitoare la eficacit ate şi recomandări de administrarea a dozelor la copiii şi adolescenţii cu
infecţie congenitală cu CMV.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Valganciclovir este un pro-medicament al ganciclovirului şi, prin urmare, efectele observate în cazul
administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură, şi în cazul administrării de valganciclovir. În
studiile preclinice de siguranţă, toxicitatea valganciclovirului a fost aceeaşi cu cea observată la
ganciclovir şi a fost indusă la niveluri ale expunerii la ganciclovir comparabile sau mai mici decât cele
observate la om, la dozele de inducţie.
Au fost observate gonadotoxicitate (pierderea de celule testiculare) şi nefrotoxicitate (uremie,
18
degenerare celulară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) şi
toxicitate gastro -intestinală (necroza celulelor mucoaselor), care au fost reversibile.
Studiile suplimentare au evidenţia t că ganciclovir are efect mutagenic carcinogen, teratogen,
embriotoxic, aspermatogenic (adică afectează fertilitatea masculină), şi suprimarea fertilită ţii la femele
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză m icrocristalină (tip 101, tip 102)
Crospovidonă ( tip B)
Povidonă (K -30)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză (3 cP, 6 cP)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Polisorbat 80
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Valganciclovir Aurobindo comprimate filmate sunt disponibile în blistere din PA - Al – PVC /Al şi
flaco an e din PE ÎD cu capac din polipropilenă şi tampon de vată
Mărimi de ambalaj:
Blister în cutie cu : 60 ş i 100 comprimate filmate
Flacoane din PEÎD cu: 60 ş i 1000 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimi le de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PI AŢĂ
19
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7305/2015/01- 02-03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autoriza ţie Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valganciclovir Aurobindo 450 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de valganciclovir, echivalent la valganciclovir 450 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprima t filmat
Comprimate filmate ovale, de culoare roz, biconvexe, marcate cu “H ” pe una dintre feţe şi cu “96” pe
cealaltă faţă. Dimensiunea este de 16.8 mm x 7.9 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Valganciclovir Aurobindo este indicat pentru tratamentul de inducţie şi de întreţinere al retinitei cu
citomegalovirus (CMV), la pacienţii cu sindromul imunodeficienţei umane dobândite (SIDA).
Valganciclovir Aurobindo este indicat pentru prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV, la pacienţ ii fără
infecţie cu CMV (CMV negativ), la care s -a efectuat transplant de organ solid, de la un donator cu
infecţie CMV (CMV pozitiv).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Atenţie – Pentru a evita supradozajul, este obligatorie respectarea cu stricteţe a dozelor
recomandate; vezi pct. 4.4 şi 4.9.
După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir.
Administrarea orală a 900 mg valganciclovir de două ori pe zi este echivalentă terapeutic cu
admi nistrarea intravenoasă a 5 mg ganciclovir/kg de două ori pe zi.
Dozele standard la adulţi
Tratamentul de inducţie al retinitei cu CMV:
La pacienţii cu retinită cu CMV activă, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două
2
comprimate Valganci clovir Aurobindo 450 mg) de două ori pe zi, timp de 21 de zile. Când este
posibil, doza va fi administrată concomitent cu ingestia de alimente. Tratamentul de inducţie
administrat pe perioade lungi de timp poate să crească riscul de toxicitate medulară (ve zi pct. 4.4).
Tratamentul de întreţinere al retinitei cu CMV:
După tratamentul de inducţie sau la pacienţii cu retinită cu CMV inactivă, doza recomandată este de
900 mg valganciclovir (două comprimate Valganciclovir Aurobindo 450 mg) o dată pe zi. Câ nd este
posibil, doza va fi administrată concomitent cu ingestia de alimente. Pacienţii la care retinita s- a
agravat pot să repete tratamentul de inducţie; totuşi, trebuie luată în considerare posibilitatea
dezvoltării rezistenţei virale.
Prevenţia apa riţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de organ solid:
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată este de 900 mg (două
comprimate Valganciclovir Aurobindo 450 mg) o dată pe zi, administrarea începând în primel e 10 zile
post -transplant şi continuând până la 100 zile post -transplant.
Administrarea profilactică poate fi extinsă până la 200 zile post -transplant (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant de organ solid, altul decât cel de rinichi, doza
recomandată este de 900 mg (două comprimate Valganciclovir Aurobindo 450 mg) o dată pe zi,
administrarea începând în primele 10 zile post -transplant şi continuând până la 100 zile post -
transplant.
Atunci când este posibil, co mprimatele trebuie administrate concomitent cu ingestia de alimente.
Instrucţiuni speciale cu privire la doze
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Concentraţiile plasmatice ale creatininei sau clearance- ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie.
Ajustarea dozelor este necesară, în funcţie de clearance -ul creatininei, aşa cum se arată în tabelul de
mai jos (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Clearance- ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în funcţie de concentraţia plasmatică a creatininei,
utilizând următoarea formulă:
Bărbaţi =
(140 -vârsta[ani] ) × (greutatea [kg])
(72) × (0,011 × concentraţia plasmatică a creatininei [micromol/l])
Femei = 0,85 x valoarea la bă rbaţi
Clearance-ul
creatininei
ClCr
(ml/min) Doza de valganciclovir utilizată
pentru tratamentul de inducţie
Doza de valganciclovir utilizată pentru
tratamentul de întreţinere/prevenţie
≥ 60 900 mg (2 comprimate) de două ori
pe zi
900 mg (2 comprimate) o dată pe zi
40 – 59 450 mg (1 comprimat) de două ori
pe zi
450 mg (1 comprimat) o dată pe zi
25 – 39 450 mg (1 comprimat) o dată pe zi 450 mg (1 comprimat) la interval de 2 zile
10 – 24 450 mg (1 comprimat) la interval de
2 zile
450 mg (1 comprimat) de două ori pe
săptămână
< 10 nu se recomandă nu se recomandă
3
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (ClCr < 10 ml/min) nu se pot face recomandări cu
privire la doze. De aceea, la aceşti pacienţi, nu trebuie utilizat Valganciclovir Aurobindo (vezi pct. 4.4
şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu s -au studiat siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului ( vezi
pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului, la copii şi adolescenţi, nu au fost stabilite în studii clinice
adecvate şi bine controlate. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se
poate face nicio recomandare referitoare la doze.
Persoane vârstnicie:
La această grupă de vârstă, nu s -au stabilit siguranţa şi eficacitatea.
Pacienţi cu leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie :
Înainte de iniţierea tratamentului, vezi pct. 4.4.
Dacă în timpul tratamentului cu v alganciclovir, apare o modificare semnificativă a hemoleucogramei,
trebuie luat în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruper ea
tratamentului (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Valganciclovir se administrează oral şi, în cazurile în care este posibil, trebuie administrat
concomitent cu ingestia de alimente (vezi pct. 5.2).
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Comprimatele nu trebuie zdrobite sau sparte. Deoarece se consideră că valganciclovirul are potenţial
teratogen şi carcinogen la om, comprimatele sparte trebuie manipulate cu precauţie (vezi pct. 4.4).
Trebuie evitat contactul direct al pielii sau mucoaselor cu comprimatele zbrobite sau sparte. În cazul
unui astfel de contact, se spală zona respectivă cu apă şi săpun din abundenţă, iar ochii se clătesc din
abundenţă cu apă sterilă sau cu apă plată, dacă apa sterilă nu este disponibilă.
4.3 Contraindicaţii
Valganciclovir Aurobindo este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la valganciclovir,
ganciclovir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Datorită similarităţii dintre structura chimică a valganciclovirului şi structurile chimice ale aciclovir şi
valaciclovir, este posibilă apariţia unei reacţii de hipersensibilitate încrucişată între aceste
medicamente. Ca urmare, Valganciclovir Aurobindo este contraindicat la pacienţii cu
hipersensibili tate la aciclovir şi valaciclovir.
Valganciclovir Aurobindo este contraindicat în timpul alăptării, vezi pct. 4.6.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacienţii trebuie s ă fie informaţi asupra riscului
potenţial pentru făt. În studiile efectuate la animale, ganciclovirul s -a dovedit a fi mutagen, teratogen,
4
aspermatogen şi carcinogen şi are efect de supresie a fertilităţii la femele. De aceea, trebuie considerat
că v alganciclovir ul are potenţial teratogen şi carcinogen la om, putând determina malformaţii
congenitale şi neoplasme (vezi pct. 5.3). De asemenea, se consideră că este probabil ca
valganciclovirul să determine inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. La femeile
aflate la vârsta fertilă, se recomandă utilizarea unei metode de contracepţie eficace în timpul
tratamentului. La bărbaţi, se recomandă utilizarea unei metode de contracepţie de tip barieră, în timpul
tratamentului şi cel puţin încă 90 zile dup ă întreruperea tratamentului, cu excepţia cazurilor în care
sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, 4.8 şi 5.3).
Valganciclovirul administrat pe perioade lungi de timp, poate determina carcinogeneză şi toxicitate
a supra funcţiei de reproducere.
La pacienţii trataţi cu valganciclovir (şi ganciclovir) s -au observat leucopenie severă, neutropenie,
anemie, trombocitopenie, pancitopenie, deprimare medulară şi anemie aplastică. Tratamentul nu
trebuie iniţiat dacă valo area absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/μl sau
valoarea absolută a numărului de trombocite este mai mică de 25000/μl sau valoarea hemoglobinei
este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Atunci când administrarea profila ctică este extinsă pe o perioadă mai mare de 100 de zile trebuie luat
în considerare riscul posibil de apariţie a leucopeniei şi neutropeniei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
La pacienţii cu citopenie hematologică pre -existentă sau cu antecedente de citopenie hematologică de
etiologie medicamentoasă şi la pacienţii la care se efectuează radioterapie, Valganciclovir Aurobindo
trebuie utilizat cu precauţie.
În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
L a pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie efectuată o monitorizare hematologică mai atentă. La
pacienţii la care apar leucopenie severă, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie se recomandă
luarea în considerare a tratamentului cu factori de creştere hematopoietici şi/sau între ruperea terapiei
(vezi pct. 4.2 ).
După administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir, biodisponibilitatea ganciclovirului este
de aproximativ 60%, comparativ cu aproximativ 6% după administrarea orală a 1000 mg ganci clovir
(sub formă de capsule). Expunerea excesivă la ganciclovir poate fi asociată cu reacţii adverse care pot
pune viaţa în pericol. Ca urmare, se recomandă respectarea cu stricteţe a dozelor recomandate atunci
când se iniţiază tratamentul, se trece de la tratamentul de inducţie la cel de întreţinere şi la pacienţii
care trec de la administrarea orală de ganciclovir la valganciclovir, pentru că Valganciclovir
Aurobindo nu poate fi înlocuit cu ganciclovir sub formă de capsule într -un raport de 1 la 1. Pacie nţii la
care se schimbă tratamentul de la administrarea de ganciclovir sub formă de capsule trebuie informaţi
asupra riscului de supradozaj, care poate să apară dacă se administrează un număr mai mare de
comprimate Valganciclovir Aurobindo decât cel recomandat (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.9).
La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de clearance- ul creatininei
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Valganciclovir nu trebuie utilizat la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodi aliză (vezi pct. 4.2 şi
5.2).
La pacienţii la care se administrează asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s -a raportat apariţia
de convulsii. Valganciclovir Aurobindo nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem -
cilastatină, cu excepţi a cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.5).
Pacienţii trataţi cu Valganciclovir Aurobindo şi (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a
fi mielosupresoare (de exemplu zidovudina) sau (c) substanţe c are afectează funcţia renală, trebuie
monitorizaţi strict pentru a depista semnele de toxicitate asociată (vezi pct 4.5).
5
În studiul clinic controlat, în cadrul căruia s -a utilizat valganciclovir pentru tratamentul profilactic al
infecţiei cu CMV la pa cienţii cu transplant, aşa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluşi şi
pacienţii cu transplant pulmonar şi intestinal. Ca urmare, există o experienţă limitată la pacienţii cu
aceste tipuri de transplant.
4.5 Interacţiuni cu alte medicament e şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase cu valganciclovir
Nu au fost efectuate studii cu privire la interacţiunile medicamentoase cu valganciclovir in vivo.
Deoarece valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, pentru
valganciclovir, sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase asociate cu ganciclovir.
Efecte ale altor medicamente asupra ganciclovirului
Imipenem -cilastatină
La pacienţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem -cilastatină şi ganciclovir s -a
raportat apariţia de convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepţia
cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.4).
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenecid şi ganciclovir administrat oral a determinat o scădere
semnificativă statistic a clearance- ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o creştere
semnificativă statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordanţă c u un mecanism de
interacţiune, care implică competiţia pentru secreţia tubulară renală. Ca urmare, pacienţii la care se
administrează probenecid şi Valganciclovir Aurobindo trebuie monitorizaţi strict, pentru a depista
efectele toxice ale ganciclovirului.
Efectele ganciclovirului asupra altor medicamente
Zidovudină
S -a observat o creştere mică (17%), dar semnificativă statistic a ASC a zidovudinei, în cazurile în care
aceasta a fost utilizată concomitent cu ganciclovir administrat oral. De asemenea, s -a observat o
tendinţă de scădere a concentraţiei plasmatice de ganciclovir, atunci când se administrează
concomitent cu zidovudina, deşi aceasta nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, deoarece
atât zidovudina cât şi ganciclovirul au pote nţialul de a determina neutropenie şi anemie, unii pacienţi
pot să nu tolereze tratamentul concomitent, la doze aflate la limita superioară a intervalului de dozaj
(vezi pct 4.4).
Didanozină
În cazul administrării concomitente cu ganciclovir (adminis trat atât oral cât şi intravenos), s-a observat
creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a ASC a
didanozinei, variind de la 84 la 124%, după administrarea orală a dozelor de 3 şi 6 g ganciclovir pe zi,
ş i, de asemenea, a fost observată o creştere a ASC a didanozinei variind de la 38 la 67%, după
administrarea intravenoasă a 5 şi 10 mg ganciclovir/kg şi zi. Nu s -a observat nici un efect semnificativ
clinic asupra concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict, pentru
depistarea apariţiei efectelor toxice ale didanozinei (vezi pct 4.4).
Micofenolat de mofetil
Pe baza rezultatelor unui studiu cu utilizare în priză unică a dozelor recomandate de micofenolat de
mofetil (MFM ) administrat oral şi ganciclovir administrat intravenos şi având în vedere efectul
cunoscut al afectării funcţiei renale asupra farmacocineticii MFM şi ganciclovirului, se poate
preconiza faptul că administrarea concomitentă a acestor medicamente (care au potenţial competitiv la
secreţia tubulară renală) va determina o creştere a concentraţiilor glucuronoconjugatului fenolic al
6
acidului micofenolic (AMFG) şi a ganciclovirului. Nu se prevede nicio modificare semnificativă a
farmacocineticii acidului micofen olic (AMF) şi nu este necesară ajustarea dozelor de MFM. La
pacienţii cu insuficienţă renală, la care se administrează concomitent MFM şi ganciclovir, trebuie
respectate dozele recomandate de ganciclovir şi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Deoare ce
MFM şi ganciclovirul au potenţial de a determina neutropenie şi leucopenie, pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru toxicitate cumulativă.
Z alcitabina
Nu s -au observat modificări semnificative farmacocinetice după administrarea concomitentă de
ganciclovir ş i zalcitabină. Atât valganciclovirul cat şi zalcitabina au poten ţialul de a provoca
neuropatie periferică şi pacien ţii trebuie monitoriza ţi pentru astfel de evenimente.
Stavudină
După administrarea concomitentă de stavudină şi ganciclovir oral nu s -au observat interacţiuni
semnificative clinic.
Trimetoprim
După administrarea concomitentă de trimetoprim şi ganciclovir oral nu s -au observat interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic. Totuşi, există posibilitatea ca toxicitatea să fie cr escută, deoarece
se cunoaşte faptul că ambele medicamente sunt mielosupresoare şi, ca urmare, cele două medicamente
se vor utiliza concomitent numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul.
Alte antiretrovirale
La concentraţii plasmatice relevante clinic, este puţin probabil să existe un efect sinergic sau
antagonist asupra inhibării fie a HIV, în prezenţa ganciclovirului, fie a CMV, în prezenţa mai multor
medicamente antiretrovirale. Este puţin probabilă apariţia de interacţiuni metabolice cu, de exemplu,
inhibitori de protează şi inhibitori non- nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT), datorită faptului
că citocromul P450 nu este implicat în metabolizarea valganciclovirului sau ganciclovirului.
Alte poten ţiale interacţiuni medicamentoase
Toxicitatea poate fi crescută în cazurile în care valganciclovirul este administrat concomitent sau
imediat înainte de sau după utilizarea altor medicamente care inhibă replicarea populaţiilor celulare
care se divid rapid, aşa cum se întâmplă în măduva osoasă, testicule, straturile germinative ale pielii şi
mucoasa gastro -intestinală. Exemple pentru aceste tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina,
flucitozina, vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, combinaţiile
trimetoprim/sulfona mide, analogii nucleozidici şi hidroxiureea.
Deoarece ganciclovirul este eliminat pe cale renală (vezi pct. 5.2), toxicitatea sa poate fi crescută, de
asemenea, în timpul administrării concomitente de valganciclovir cu medicamente care pot să scadă
clearance- ul renal al ganciclovirului şi pot creşte, astfel, expunerea la ganciclovir. Clearance -ul renal
al ganciclovirului poate fi inhibat prin două mecanisme: (a) nefrotoxicitate, determinată de
medicamente cum sunt cidofovirul şi foscarnetul şi (b) inhibarea competitivă a secreţiei tubulare
renale active de către, de exemplu, alţi analogi nucleozidici.
De aceea, utilizarea concomitentă a tuturor acestor medicamente cu ganciclovirul trebuie luată în
considerare numai dacă beneficiul potenţial este mai mare decât riscul potenţial (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea valganciclovir la gravide. Ganciclovirul, metabolitul său activ,
traversează rapid bariera feto -placentară. Având în v edere mecanismul său farmacologic de acţiune şi
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, observate în studiile efectuate cu ganciclovir la animale
7
(vezi pct. 5.3), există un risc teoretic de teratogenitate la om.
Valganciclovirul nu trebuie utiliza t în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care beneficiul terapeutic
pentru mamă depăşeşte riscul potenţial de afectare teratogenă a fătului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă ganciclovirul se excretă în laptele matern, dar nu trebuie neglijată posibilita tea ca
ganciclovirul să se excrete în laptele matern şi să determine reacţii adverse grave la sugar. Ca urmare,
alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de con tracepţie eficace în timpul
tratamentului. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să utilizeze o metodă de contracepţie de tip barieră în timpul
tratamentului şi cel puţin încă 90 zile după întreruperea terapiei cu Valganciclovir Aurobindo, cu
excepţia cazurilor în car e sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a f olosi utilaje.
După administrarea valganciclovir şi/sau ganciclovir au fost raportate convulsii, sedare, ameţeli, ataxie
şi/sau confuzie. Dacă aceste efecte apar, pot să influenţeze activităţile care necesită vigilenţă,
incluzând capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Valganciclovirul este un pro -medicament al ganciclovirului, care, după administrarea orală, este
metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir. Este de aşteptat faptul ca reacţiile adverse
cunoscute a fi asociate cu utilizarea ganciclovirului să apară şi după administrarea de valganciclovir.
Toate reacţiile adverse observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior şi la
ganciclovir. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea de valganciclovir sunt
neutropenia, anemia şi diareea.
Valganciclovir este asociat cu un risc mai mare de apariţie a diareei, comparativ cu administrarea
intravenoasă a ganciclovirului. În plus, valgancic lovirul este asociat cu un risc crescut de neutropenie
şi leucopenie, comparativ cu ganciclovirul administrat oral.
Neutropenia severă (NAN <500/μl) se întâlneşte mai frecvent la pacienţii cu retinită cu CMV trataţi cu
valganciclovir comparativ cu paci enţii la care s-a efectuat transplant de organ solid trataţi cu
valganciclovir.
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în studiile clinice efectuate fie cu valganciclovir, fie cu
ganciclovir administrat oral sau intravenos, este prezentată în tabelul d e mai jos. Reacţiile adverse
prezentate au fost raportate în studiile clinice efectuate la pacienţii cu SIDA, pentru tratamentul de
inducţie sau întreţinere al retinitei cu CMV sau la pacienţii cu transplant de ficat, rinichi sau cord,
pentru profilaxia in fecţiei cu CMV. Termenul (severă) care apare în paranteze în tabel, indică faptul că
reacţia adversă a fost raportată la pacienţi atât cu intensitate uşoară/moderată cât şi severă/care poate
pune viaţa în pericol, la acea frecvenţă specifică.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
8
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente (≥1/100
şi<1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Rare
(≥1/10000
şi
<1/1000)
Infecţii şi
infestări
Candidoză orală, sepsis
(bacteriemie, viremie),
celulită, infecţie a tract ului
urinar
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Neutropenie
(severă),
anemie
Anemie severă,
trombocitopenie (severă),
leucopenie (severă),
pancitopenie (severă)
Insuficienţa măduvei
osoase
Anemie
aplastică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Scăderea apetitului
alimentar, anorexie
Tulburări psihice
Depresie, anxietate,
confuzie, tulburări de
gândire
Agitaţie, tulburări
psihotice, halucinaţii
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, insomnie,
disgeuzie (modificări ale
percepţiei gustului),
hipoestezie, parestezie,
neuropatie periferică,
ameţeli, convulsii
Tremor
Tulburări oculare
Edem macular, dezlipire de
retină, formaţiuni la nivelul
umorii vitroase, dureri
oculare
Tulburări ale vederii,
conjunctivită
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Otalgie Surditate
Tulburări
cardiace
Aritmii
Tulburări
vasculare
Hipotensiune arterială
9
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee Tuse
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree Greaţă, vărsături, dureri
abdominale, dureri
abdominale superioare,
dispepsie, constipaţie,
flatulenţă, disfagie
Distensie abdominală,
ulceraţii la nivelul
cavităţii bucale,
pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Funcţie hepatică anormală
(severă), creşterea valo rilor
serice ale
fosfatazei alcaline,
creşterea valorilor serice
ale aspartat
aminotransferazei
Creşterea valorilor
serice ale alanin
aminotransferazei
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Dermatită, transpiraţii
nocturne, prurit
Alopecie, urticarie,
xerodermie
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv şi
osos
Dorsalgii, mialgii, artralgii,
spasme musculare
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Scăderea clearance-ului
renal al creatininei ,
insuficienţă renală
Hematurie,
insuficienţă renală
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Infertilitate la bărbaţi
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Fatigabilitate, febră,
frisoane, dureri, dureri
toracice, stare generală de
rău, astenie
Investigaţii
diagnostice
Scădere ponderală,
creşterea creatininemiei
Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerare care poate pune viaţa în pericol.
Copii şi adolescenţi
10
Dat ele provenite de la copii şi adolescenţi referitoare la expunerea la valganciclovir sunt foarte limitate
(vezi, de asemenea, pct. 5.1 şi 5.2). Mai jos, este prezentat un rezumat al tuturor evenimentelor
adverse care au apărut în timpul tratamentului la mai mult de 10% din totalul copiilor şi adolescenţilor
(foarte frecvente):
Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente raportate în
studiile clinice
Tulburări hematologice şi limfatice Anemie, neutropenie
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Infecţii ale tractului respirator superior
Tulburări gastrointestinale Diaree, greaţă, vărsături, constipaţie
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Febră, rejet de grefă
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioni ştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir
La un adult a apărut supresie medulară letală (aplazi e medulară) după câteva zile de la administrarea
unor doze de cel puţin 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru gradul de insuficienţă renală
(clearance- ul creatininei scăzut) a pacientului.
De asemenea, este de aşteptat ca un supradozaj cu valganciclovir să determine o toxicitate renală
crescută (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
La pacienţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru
scăderea concentra ţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).
Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu ganciclovir administrat intravenos
S -au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice şi din
experienţa după punerea pe piaţă. În unele dintre aceste cazuri nu s -au raportat evenimente adverse.
Majoritatea pacienţilor au prezentat unul sau mai multe dintre următoarele evenimente adverse:
- Toxicitate hematologică : pancitopenie, supresie medulară, aplazie medulară, leucopen ie,
neutropenie, granulocitopenie;
- Hepatotoxicitate : hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice;
- Toxicitate renală : agravarea hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală pre -existentă, insuficienţă
renală acută, creşterea creatininemiei;
11
- Toxi citate gastro -intestinală : dureri abdominale, diaree, vărsături;
- Neurotoxicitate : tremor generalizat, convulsii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: nucleozide şi nucleotide, exclusiv i nhibitori ai revers transcriptazei, codul
ATC: J05AB14
Mecanism de acţiune:
Valganciclovirul este un ester L -valil (pro -medicament) al ganciclovirului. După administrarea orală,
valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclo vir de către esterazele
intestinale şi hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’ -deoxiguanozinei şi inhibă
replicarea virusurilor herpetice in vivo şi in vitro . Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul
uman (CMVU), virusul herpes s implex-1 şi - 2 (VHS -1 şi VHS -2), virusul herpetic uman -6, -7 şi -8
(VHU- 6, VHU -7, VHU -8), virusul Epstein- Barr (VEB), virusul varicelo -zoosterian (VVZ) şi virusul
hepatitei B (VHB).
În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţial fosforilat la ganciclovir monofosfat de către
proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior, fosforilarea este produsă prin intermediul kinazelor celulare
pentru a sintetiza ganciclovir trifosfat, care este apoi metabolizat intracelular, lent.
S -a dovedit faptul că metaboliz area ganciclovir trifosfatului se realizează în celulele infectate cu VHS
şi CMVU, cu timp de înjumătăţire de 18, respectiv între 6 şi 24 ore, după îndepărtarea ganciclovirului
extracelular. Deoarece fosforilarea este dependentă într -o mare măsură de kinaz a virală, fosforilarea
ganciclovirului are loc, preferenţial, în celulele infectate viral.
Activitatea virustatică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a)
inhibarea competitivă a încorporării deoxiguanozin- trifosfatului în ADN de către polimeraza ADN
virală şi (b) încorporarea ganciclovir trifosfatului în ADN -ul viral, determinând întreruperea alungirii
sau alungirea foarte limitată, ulterioară, a ADN -ului viral.
Activitate antivirală
Activitatea antiviral ă in vitro , măsurată prin CI
50 a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă într -
un interval de 0,08 micromol (0,02 micrograme/ml) până la 14 micromoli (3,5 micrograme/ml).
Efectul clinic antiviral al valganciclovir a fost demonstrat în timpul tratam entului pacienţilor cu SIDA,
cu retinită CMV recent diagnosticată (Studiul Clinic WV15376). Eliminarea CMV în urină a scăzut de
la 46% (32/69) dintre pacienţi, la introducerea în studiu, până la 7% (4/55) dintre pacienţi, după patru
săptămâni de tratament cu valganciclovir.
Eficacitate clinică
Tratamentul retinitei cu CMV:
Pacienţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost randomizaţi într -un studiu asupra
tratamentului de inducţie, efectuat fie cu 900 mg valganciclovir administrat oral de două ori pe zi, fie
cu 5 mg ganciclovir/kg administrat intravenos de două ori pe zi. Procentul de pacienţi cu progresie a
retinitei cu CMV, evidenţiată prin investigaţii fotografice, în săptămâna 4, a fost comparabil în ambele
grupuri de tratament, 7/70 pacienţi din grupul de tratament cu ganciclovir administrat intravenos,
respectiv 7/71 pacienţi din grupul de tratament cu, valganciclovir.
12
După tratamentul de inducţie, tuturor pacienţilor din studiu li s -a administrat tratament de întreţinere
cu valga nciclovir în doze 900 mg pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare până la progresia
retinitei cu CMV la grupul la care s- a administrat tratament de inducţie şi de întreţinere cu
valganciclovir a fost de 226 (160) zile, iar la grupul la care s -a admin istrat tratament de inducţie cu
ganciclovir intravenos şi tratament de întreţinere cu valganciclovir a fost de 219 (125) zile.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:
Un studiu clinic comparativ, dublu- orb, dublu-mascat a fos t realizat la pacienţii cu transplant de cord,
ficat şi rinichi (nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu transplant pulmonar şi gastro- intestinal) cu risc
mare de infecţie cu CMV (D+/R -) la care s- a utilizat fie valganciclovir (900 mg, o dată pe zi), fie
ganciclovir administrat oral (1000 mg, de trei ori pe zi), începând din primele 10 zile post -transplant şi
continuând până la ziua 100 post -transplant. Incidenţa infecţiei cu CMV (sindrom CMV + boală
invazivă la nivel tisular) în timpul primelor 6 luni post -transplant a fost de 12,1% la grupul de
tratament cu valganciclovir (n=239), comparativ cu 15,2% la grupul de tratament cu ganciclovir
administrat oral (n=125). Marea majoritate a cazurilor a apărut după întreruperea profilaxiei (după ziua
100), iar în medie, la grupul de tratament cu valganciclovir cazurile au apărut mai târziu, comparativ
cu grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral. În primele 6 luni, incidenţa rejetului acut a fost
de 29,7% la pacienţii randomizaţi în grupul de tratament cu valganciclovir, comparativ cu 36,0% la
grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral, iar incidenţa pierderii grefei a fost egală în fiecare
grup, apărând la 0,8% dintre pacienţi.
Un studiu controlat cu placebo, dublu- orb a fost realizat la 326 de pacienţi la care s-a efectuat un
transplant de rinichi, cu un risc ridicat de infecţie cu CMV (D+/R -) pentru a evalua eficacitatea şi
siguranţa extinderii tratamentului cu valganciclovir în profilaxia infecţiei cu CMV de la 100 zile până
la 200 zile pos t- transplant. Pacienţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra valganciclovir
comprimate (900 mg o dată pe zi) începând din primele 10 zile post -transplant şi fie până la 200 zile
post -transplant sau fie până la 100 zile post -transplant, urmat e de 100 zile de placebo.
Procentul de pacienţi la care a apărut infecţia cu CMV în timpul primelor 12 luni post -transplant este
prezentat în tabelul de mai jos:
Procentul de pacienţi din populaţia ITT la care s -a efectuat un transplant de rinichi şi la care a
apărut infecţia cu CMV
1, în 12 luniA
Valganciclovir
900 mg o dată pe
zi
100 zile
(N = 163)
Valganciclovir
900 mg o dată pe
zi
200 zile
(N = 155)
Diferenţa între
grupurile de tratament
Pacienţi cu infecţie cu CMV
confirmată sau presupusă2
71 (43,6%)
[35,8% ; 51,5%]
36 (23,2%)
[16,8% ; 30,7%]
20,3%
[9,9% ; 30,8%]
Pacienţi cu infecţie cu CMV
confirmată 60 (36,8%)
[29,4% ; 44,7%] 25 (16,1%)
[10,7% ; 22,9%] 20,7%
[10,9% ; 30,4%]
1 Infecţia cu CMV este definită fie ca sindromul CMV fie ca boala invazivă la nivel tisular. 2Infecţia cu CMV
confirmată este un caz confirmat clinic de infecţie cu CMV. Pacienţii au fost suspectaţi că au infecţie cu CMV
dacă, nu a fost o evaluare a acestei boli la săp tămâna 52 şi nu a fost confirmată infecţia cu CMV, înainte de
momentul evaluării.
A Rezultatele găsite în perioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni. Infecţia cu CMV
confirmată sau suspectată a fost de 48,5% în braţul de t ratament cu perioada de 100 zile comparativ cu 34,2% în
braţul de tratament cu perioada de 200 zile; diferenţa dintre grupurile de tratament a fost de 14,3% [3,2 %;
13
25,3%].
Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut la care s -a efectuat un transplant de rinichi
au prezentat infecţie cu CMV după profilaxia CMV cu valganciclovir administrat până la ziua 200
post -transplant comparativ cu pacienţii la care valganciclovir s -a administrat în scop profilactic până la
ziua 100 post -transplant.
Rata de supravieţuire a grefei precum şi incidenţa rejectului acut demonstrată prin biopsie au fost
similare în ambele grupuri de tratament. Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post -transplant a fost
de 98,2 % (160/163) pentru schema de administrar e de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pentru
schema de administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post -transplant au fost
raportate patru cazuri suplimentare de pierdere a grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100
de zile. Incidenţa rejetului acut demonstrată prin biopsie, la 12 luni post -transplant a fost de 17,2%
(28/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 11,0% (17/155) pentru schema de
administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post -tr ansplant a fost raportat un singur
caz suplimentar de rejet pentru schema de administrare de 200 de zile.
Rezistenţă virală
Rezistenţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selecţia
de mutaţii la nivelul genelor care transcriu kinaza virală (UL97), responsabile pentru monofosforilarea
ganciclovir şi/sau la nivelul genelor care transcriu polimeraza virală (UL54). Virusurile care conţin
mutaţii la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, î n timp ce virusurile cu mutaţii la
nivelul genelor UL54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezistenţă încrucişată şi la alte
medicamente antivirale care acţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.
Tratamentul retinitei cu CMV:
Anal iza genotipică a CMV din leucocitele polimorfonucleare (PMNL) izolate de la 148 de pacienţi cu
retinită cu CMV, incluşi într -un studiu clinic, a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% şi 15,3% conţin mutaţii
ale UL97 după 3, 6, 12, respectiv 18 luni de tratament cu v alganciclovir.
Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant
Studiul clinic cu comparator activ
Rezistenţa a fost studiată prin analiza genotipică a CMV din probele de PMNL colectate i) în ziua 100
(sfârşitul studiului de profila xie medicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infecţie cu CMV,
până la 6 luni post transplant. Au fost disponibile 198 de probe pentru analiză, obţinute în ziua 100, de
la 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir şi nu au fost constatate mutaţii care
să determine rezistenţă la ganciclovir. Această constatare se compară cu identificarea a 2 mutaţii care
au determinat rezistenţă, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacienţi din grupul de
control la care s- a administrat ganciclovir oral.
De la 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir, au fost testate probe provenite
de la 50 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi nu au fost observate mutaţii care să determine
rezistenţă. Din 127 pacienţi randomizaţi în grupul de control cu ganciclovir, au fost testate probe de la
29 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi au fost detectate două mutaţii care au determinat
rezistenţă, rezultând o incidenţă a rezistenţei de 6,9%.
Extinderea administrării profilactice de la 100 la 200 zile post -transplant
Analiza genotipică a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 de
pacienţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei: pacienţi care au prez entat o încărcătură
virală pozitivă (> 600 copii virale/ml) la închieierea administrării profilactice şi/sau pacienţi la care
infecţia cu CMV a fost confirmată într -o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post -transplant.
Trei pacienţi din fiecare gru p de tratament au avut mutaţii cunoscute că determină rezistenţă la
ganciclovir
14
Copii şi adolescenţi
Un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, la copii şi adolescenţi la care s -a efectuat
transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), care au utilizat valganciclovir o dată
pe zi timp de până la 100 zile în conformitate cu un algoritm de administrare al dozelor, a produs
expuneri similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost de 12
săptămâni. La momentul iniţial statusul serologic D/R pentru CMV a fost D+/R - la 40%, D+/R+ la
38%, D -/R+ la 19% şi D -/R - la 3% din toate cazurile. Prezenţa virusului CMV a fost raportată la 7
pacienţi. Reacţiile adverse la medicament observate au f ost similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.8).
Aceste date sunt prea limitate pentru a permite concluzii cu privire la eficacitate sau recomandări
referitoare la posologie pentru pacienţii copii şi adolescenţi.
Farmacocinetica şi siguranţa unei doz e unice de valganciclovir (interval de dozaj de 14 -16 -20 mg/kg/
doză) au fost studiate la 24 nou- născuţi (cu vârste între 8-34 zile), cu infecţie congenitală simptomatică
cu CMV (vezi pct. 5.2). Nou- născuţilor li s-a administrat 6 săptămâni de tratament antiviral, în timp ce
19 din 24 pacienţi au utilizat până la 4 săptămâni de tratament cu valganciclovir administrat oral, iar în
restul de două săptămâni au utilizat ganciclovir, administrat i.v. Cei 5 pacienţi care au rămas au utilizat
cea mai mare parte a perioadei studiului ganciclovir, administrat i.v. Această indicaţie de tratament nu
este recomandată în prezent pentru valganciclovir. Designul studiului şi rezultatele obţinute sunt prea
limitate pentru a se admite concluzii referitoare la eficacitatea co respunzătoare şi siguranţa
valganciclovirului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale valganciclovirului au fost evaluate la pacienţi cu seropozitivitate
pentru HIV şi CMV, pacienţi cu SIDA şi retinită cu CMV şi la pacie nţi cu transplant de organ solid.
Absorbţie
Valganciclovirul este un pro -medicament al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul gastro -
intestinal şi este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, la nivelul peretelui intestinal şi
ficatului. Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea absolută a
ganciclovirului rezultat din metabolizarea valganciclovirului este de aproximativ 60% în rândul tuturor
grupelor de pacienţi studiate şi expunerea la ganciclovir rezultată este similară cu cea obţinută după
administrarea intravenoasă (vezi tabelul de mai jos). Pentru comparaţie, biodisponibilitatea
ganciclovirului după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule) este de 6- 8%.
V alganciclovir la pacienţii HIV pozitivi, CMV pozitivi:
Expunerea sistemică a pacienţilor HIV+, CMV+, după administrarea de două ori pe zi de ganciclovir
şi de valganciclovir timp de o săptămână este:
Parametru Ganciclovir (5 mg/kg,
i.v.)
n = 18
Valganciclovir (900 mg, p.o.)
n = 25
Ganciclovir Valganciclovir
ASC(0 - 12 ore)
(μg.ore/ml)
28.6 ± 9.0 32.8 ± 10.1 0.37 ± 0.22
Cmax (μg/ml) 10.4 ± 4.9 6.7 ± 2.1 0.18 ± 0.06
S-a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în creşterea timpului până la progresia retinitei cu
CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).
15
Valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid:
După administrarea orală zilnică de ganciclovir şi valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ
so lid, expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru, este:
Parametru Ganciclovir (1000 mg de
trei ori pe zi)
n = 82
Valganciclovir (900mg, o dată pe zi)
n = 161
Ganciclovir
ASC(0 - 24 ore)
(μg.ore/ml)
28.0 ± 10.9 46.3 ± 15.2
Cmax (μg/ml) 1.4 ± 0.5 5.3 ± 1.5
La pacienţii la care s- a efectuat transplant de cord, rinichi şi ficat, expunerea sistemică la ganciclovir a
fost similară după administrarea orală de valganciclovir, conform algoritmului de administrare a
dozelor stabil it în concordanţă cu funcţia renală.
Efectul alimentelor:
După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg,
proporţionalitatea dozelor cu ASC ale ganciclovirului, s -a demonstrat numai în condiţii de
administrare concomitent cu ingestia de alimente. În cazurile în care valganciclovirul a fost
administrat în doza recomandată de 900 mg, concomitent cu alimentele, s -au observat valori mai mari
atât ale ASC medii a ganciclovirului (aproximativ 30%), cât şi ale C
max me dii a ganciclovirului
(aproximativ 14%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. De asemenea,
variaţiile inter -individuale ale expunerii la ganciclovir au scăzut în cazul administrării valganciclovir
concomitent cu alimente. În studiil e clinice, valganciclovir a fost administrat numai concomitent cu
ingestia de alimente. Ca urmare, se recomandă ca valganciclovir să fie administrat concomitent cu
alimentele (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Datorită conversiei rapide a valganciclovirulu i la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a
valganciclovirului nu a fost determinată. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovirului a fost de
1- 2% la concentraţii de 0,5 şi 51 μg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie la
starea de echilibru al ganciclovirului a fost de 0,680+0,161 l/kg (n=114).
Metabolizare
Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir; nu au fost detectaţi alţi
metaboliţi. Niciun metabolit al ganciclovirului marcat radioactiv, administrat oral (1000 mg
ganciclovir în doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1- 2% din substanţa marcată radioactiv regăsită
în materiile fecale sau urină.
Eliminare
După administrarea valganciclovir, excreţia renală sub formă de ganciclovir, prin filtrare glomerulară
şi secreţie tubulară activă, reprezintă calea principală de eliminare a valganciclovirului. Clearance- ul
renal reprezintă 81,5%+22% (n=70) din clearance -ul sistemic al ganciclovirului. La pacienţii
seropozitivi HIV şi CMV, ti mpul de înjumătăţire plasmatică al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovirului este de 4,1+0,9 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
16
Pacienţi cu insuficienţă renală
Scăderea funcţiei renale determină scăderea cleara nce-ului renal al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovir, cu o creştere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu se pot face recomandări cu privire la doze
pentru valganciclovir 450 mg comprimate. Acest lucru este determinat de faptul că doza
individual izată necesară pentru aceşti pacienţi este mai mică de 450 mg valganciclovir, cât reprezintă
concentraţia comprimatului filmat. De aceea, valganciclovir nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu au fost studiate siguranţă şi eficacitatea valganciclovir
comprimate. Insuficienţă hepatică nu trebui e să afecteze farmacocinetica ganciclovirului, deoarece
acesta se excretă renal şi, din acest motiv, nu s- au făcut recomandări specifice cu privire la doze.
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II la copii şi adolescenţi la care s -a efectuat
transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), valganciclov ir a fost administrat o
dată pe zi timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari în cadrul tipului de
organ şi intervalului de vârstă şi comparabili cu cei obţinuţi la adulţi. Modelele populaţiei
farmacocinetice au sugerat că biodis ponibilitatea a fost de aproximativ 60%. Clearance- ul a fost
influenţat pozitiv atât de suprafaţa corporală cât şi de funcţia renală. Clearance -ul mediu total a fost de
5,3 l/oră (88,3 ml/min) pentru un pacient cu clearance -ul creatininei de 70,4 ml/min. U rmătorul tabel
arată valorile medii ale C
max, t½ şi ASC, inclusiv deviaţiile standard pentru grupurile de vârstă
relevante de copii şi adolescenţi comparativ cu datele de la adulţi:
Parametru PK Adulţi* Copii şi adolescenţi
≥ 18 ani
(n=160)
≤ 2 ani
(n=17)
> 2 - < 12 ani
(n=21)
≥ 12 ani
(n=25)
ASC0-24ore (μg.ore/ml) 46,3 ± 15,2 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance (l/oră) 12,7 ± 4,5 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2 (ore) 6,5 ± 1,4 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
* Extrase din raportul studiului PV 16000
Doza unică zilnică de valganciclovir s -a bazat pe suprafaţa corporală (SC) şi clearance- ul creatininei
(ClCr) derivate dintr -o formulă Schwartz modificată şi a fost calculată folosind ecuaţia de mai jos:
Doza pentru copii şi adolescenţi (mg) = 7 x SC x ClCr (calculată folosind formula Schwartz
modificată)
Unde
Formula Mosteller: SC (m²) =
17
k x înălţime (cm)
Formula Schwartz : clearance- ul creatininei (ml/min/1,73 m²) = -------------------------------------
creatinina plasmatică (mg/dl)
unde k = 0,45 la pacienţi cu vârsta < 2 ani; k = 0,55 pentru băieţi cu vârsta între 2 până < 13 ani şi fete
cu vârsta între 2 şi 16 ani şi k = 0,7 pentru băieţi cu vârsta între 13 şi 16 ani.
Doza nu trebuie să depăşească doza adultului de 900 mg. În plus, dacă clearance -ul creatininei
calculate după formula Schwartz depăşeşte 150 ml/min/1,73 m
2, atunci trebuie folosită în ecuaţie o
valoare maximă de 150 ml/min/1,73 m2. Trebuie remarcat faptul că algoritmul calculării dozei la copii
şi adolescenţi a fost dezvoltat numai pe baza datelor de farmacocinetică şi nu a fost verificat în studii
de eficacitate şi siguranţă (vezi pct. 5.1).
Farmacocinetica ganciclovirului a fost, de asemenea, evaluată la 24 de nou -născuţi cu vârstă cuprinsă
între 8 şi 34 zile, cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV. Tuturor pacienţilor li s -a administrat 6
mg/kg ganciclovir intravenos de două ori pe zi. Pacienţii au fost apoi trataţi cu valganciclovir pe cale
orală, în cazul în care doza de valganciclovir pulbere pentru so luţie orală a variat de la 14 mg/kg la 20
mg/kg administrată de două ori pe zi. O doză de 16 mg/kg de valganciclovir pulbere pentru soluţie
orală administrată de două ori pe zi a asigurat o expunere comparabilă la ganciclovir ca şi 6 mg/kg
ganciclovir admi nistrat intravenos de două ori pe zi la nou- născuţi şi, de asemenea, a asigurat o
expunere similară cu doza eficace de ganciclovir 5 mg/kg administrată intravenos la adulţi. Următorul
tabel cuprinde valorile medii ASC, C
max şi t½ , incluzând deviaţiile sta ndard comparativ cu datele de
la adulţi:
Parametru farmacocinetic Adulţi Nou-născuţi
5 mg/kg GAN
Doză unică
(n=8)
6 mg/kg GAN
Doză de două ori pe zi
(n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori pe zi
(n=19)
ASC0-∞ (mg.ore/l) 25,4 ± 4,32 - -
ASC12h (mg.ore/l) - 38,2 5 ± 42,7 30,1 ± 15,1
Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04
t1/2 (ore) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26
GAN = Ganciclovir, administrat i.v.
VAL = Valganciclovir, administra t oral
Modelele populaţiei farmacocinetice au sugerat că valoarea caracteristică a clearance- ului (l/oră),
volumul de distribuţie (l) şi biodisponibilitatea ganciclovirului la nou- născuţi au fost de 0,146 x
greutatea
1,68, 1,15 x greutatea şi, respectiv de 54%. Aceste date sunt prea limitate pentru a se admite
concluzii referitoare la eficacit ate şi recomandări de administrarea a dozelor la copiii şi adolescenţii cu
infecţie congenitală cu CMV.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Valganciclovir este un pro-medicament al ganciclovirului şi, prin urmare, efectele observate în cazul
administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură, şi în cazul administrării de valganciclovir. În
studiile preclinice de siguranţă, toxicitatea valganciclovirului a fost aceeaşi cu cea observată la
ganciclovir şi a fost indusă la niveluri ale expunerii la ganciclovir comparabile sau mai mici decât cele
observate la om, la dozele de inducţie.
Au fost observate gonadotoxicitate (pierderea de celule testiculare) şi nefrotoxicitate (uremie,
18
degenerare celulară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) şi
toxicitate gastro -intestinală (necroza celulelor mucoaselor), care au fost reversibile.
Studiile suplimentare au evidenţia t că ganciclovir are efect mutagenic carcinogen, teratogen,
embriotoxic, aspermatogenic (adică afectează fertilitatea masculină), şi suprimarea fertilită ţii la femele
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză m icrocristalină (tip 101, tip 102)
Crospovidonă ( tip B)
Povidonă (K -30)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză (3 cP, 6 cP)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Polisorbat 80
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Valganciclovir Aurobindo comprimate filmate sunt disponibile în blistere din PA - Al – PVC /Al şi
flaco an e din PE ÎD cu capac din polipropilenă şi tampon de vată
Mărimi de ambalaj:
Blister în cutie cu : 60 ş i 100 comprimate filmate
Flacoane din PEÎD cu: 60 ş i 1000 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimi le de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PI AŢĂ
19
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7305/2015/01- 02-03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autoriza ţie Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015
