AMLODIPINA/ATORVASTATINA TEVA 5 mg/10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amlodipină/Atorvastatină Teva 5 mg/10 mg comprimate filmate
Amlodipină/Atorvastatină Teva 10 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi
atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi
atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă, ovale, biconvexe, dimensiuni 4,2 mm x 8,2 mm, marcate cu
“AA” pe una din feţe.
Comprimate filmate de culoare albastră, ovale, biconvexe, dimensiuni 4,2 mm x 8,2 mm, marcate cu
“AA1” pe una din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Amlodipină/Atorvastatină Teva este indicat pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la
pacienţii hipertensivi, care prezintă 3 factori de risc cardiovascular asociaţi, concentraţii plasmatice
normale sau crescute ale colesterolului, fără semne clinice de boală coronariană şi la care asocierea
amlodipinei cu o doză scăzută de atorvastatină este considerată adecvată, în conformitate cu ghidurile
de tratament actuale (vezi pct. 5.1).
Amlodipină/Atorvastatină Teva trebuie utilizat atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte
măsuri non-farmacologice s-a dovedit inadecvat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală de iniţiere recomandată este de amlodipină/atorvastatină 5mg/10mg o dată pe zi.
Dacă se constată că pacientul necesită un control mai bun al tensiunii arteriale, se poate administra un
comprimat filmat de amlodipină/atorvastatină 10 mg/10 mg o dată pe zi.
2
Amlodipină/Atorvastatină Teva poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente
antihipertensive, dar nu trebuie administrat concomitent cu alte blocante ale canalelor de calciu sau
altă statină.
Trebuie evitată asocierea Amlodipină/Atorvastatină Teva cu fibraţii (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Amlodipină/Atorvastatină Teva este contraindicat pacienţilor cu afecţiune hepatică activă (vezi pct.
4.3).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Amlodipină/Atorvastatină Teva nu au
fost stabilite. Prin urmare, nu se recomandă administrarea Amlodipină/Atorvastatină Teva la această
grupă de vârstă.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Utilizare în asociere cu alte medicamente
În cazul administrării concomitente cu ciclosporina, doza de atorvastatină trebuie să nu depăşească 10
mg (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Amlodipină/Atorvastatină Teva se administrează pe cale orală.
Dozele pot fi administrate în orice moment al zilei, independent de orarul meselor.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la dihidropiridine*, la substanţele active, amlodipină şi atorvastatină sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Afecţiune hepatică activă sau creşterea persistentă şi inexplicabilă a concentraţiilor serice de
transaminaze de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normalului.
- Hipotensiune arterială severă
- Şoc (inclusiv şoc cardiogen)
- Obstrucţie a tractului de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad înalt)
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic
- Perioada sarcinii, a alăptării şi la femeile fertile, care nu utilizează metode contraceptive eficace
(vezi pct. 4.6)
- Administrare concomitentă cu itraconazol, ketoconazol şi telitromicină (vezi pct. 4.5);
* amlodipina este un blocant al canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată controlat
cu placebo efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III şi IV), a fost
raportată o incidenţă a edemului pulmonar mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul la care s-a administrat placebo (vezi punctul 5.1).
Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul de producere a evenimentelor
cardiovasculare viitoare şi mortalitatea.
Efecte hepatice
3
Investigarea funcţiei hepatice trebuie efectuată înaintea iniţierii tratamentului şi apoi periodic, precum
şi la pacienţii la care apar semne şi simptome sugestive pentru afectarea ficatului. În cazul creşterii
valorilor concentraţiei serice de transaminaze, monitorizarea trebuie continuată până ce valorile revin
la normal.
Dacă valorile concentraţiei serice de AST şi ALT se menţin mai mari de peste 3 ori faţă de limita
superioară a valorilor normalului (LSN), tratamentul trebuie întrerupt.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt
mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze.
Din cauza atorvastatinei din compoziţie, Amlodipină/Atorvastatină Teva trebuie utilizat cu prudenţă
de pacienţii care consumă mari cantităţi de alcool etilic, pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau care
au antecedente de afecţiuni hepatice.
Efecte la nivelul musculaturii scheletice
Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, atorvastatina poate afecta musculatura
scheletică provocând mialgie, miozită şi miopatie care rar poate evolua către rabdomioliză,
caracterizată prin creşterea semnificativă a valorilor concentraţiei plasmatice de CPK (> 10 ori LSN),
mioglobinemie şi mioglobinurie. Acestea pot duce la insuficienţă renală, rareori cu evoluţie letală.
La pacienţii asimptomatici trataţi cu statine nu se recomandă controlul regulat al concentraţiei de CPK
şi al altor enzime musculare. Cu toate acestea, monitorizarea CPK este recomandată înaintea începerii
tratamentului cu orice statină la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză şi la cei cu
simptome musculare pe durata tratamentului cu o statină (vezi mai jos).
Înainte de iniţierea tratamentului
Amlodipină/Atorvastatină Teva trebuie recomandat cu prudenţă pacienţilor cu factori predispozanţi la
rabdomioliză. Concentraţia de creatinfosfokinază (CPK) trebuie măsurată înainte de iniţierea
tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
- La vârstnici (vârstă >70 ani), necesitatea acestui control trebuie considerată în funcţie de
prezenţa factorilor de risc de rabdomioliză;
- Insuficienţă renală;
- Hipotiroidie;
- Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
- Antecedente de toxicitate musculară la o statină sau un fibrat;
- Antecedente personale de afecţiune hepatică şi/sau consum important de alcool etilic;
- Situaţii în care apar concentraţii plasmatice crescute de CPK, cum este în cazul interacţiunilor
(vezi pct. 4.5) şi la grupele speciale de pacienți, incluzând subgrupele cu determinism genetic
(vezi pct. 5.2).
În aceste situaţii, riscurile tratamentului faţă de posibilele beneficii trebuie evaluate periodic, fiind
recomandată monitorizarea clinică regulată.
Dacă concentraţia bazală a CPK este semnificativ crescută (> 5 ori LSN), tratamentul nu trebuie
iniţiat.
Determinarea valorilor creatinfosfokinazei
Valorile concentraţiei plasmatice de creatinfosfokinază (CPK) nu trebuie măsurate după un efort fizic
intens sau în prezenţa oricărei alte cauze care poate determina creşterea acestora, deoarece
interpretarea valorilor devine dificilă. Dacă valoarea bazală a concentraţiei de CPK este semnificativ
crescută (> 5 ori LSN), aceasta trebuie sistematic reevaluată după 5-7 zile, pentru confirmarea
rezultatelor.
În timpul tratamentului
4
- Pacienţilor trebuie să li se ceară să raporteze prompt orice durere musculară inexplicabilă,
crampe musculare sau stare de slăbiciune musculară, mai ales dacă se acompaniază de stare
generală de rău sau febră.
- Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului, trebuie măsurată concentraţia de CPK. Dacă
valoarea concentraţiei este semnificativ crescută (>5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt.
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi cauzează disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiei CPK sunt crescute dar sunt ≤5 x LSN, trebuie avută în vedere posibila întrerupere
a tratamentului.
- Dacă simptomele se remit şi valorile CPK revin la normal, reintroducerea
Amlodipină/Atorvastatină Teva poate fi avută în vedere, cu monitorizare atentă.
- Amlodipină/Atorvastatină Teva trebuie întrerupt dacă apare o creştere semnificativă clinic a
valorilor CPK (>10 x LSN) sau dacă se diagnostichează sau se suspectează rabdomioliza.
Amlodipina nu afectează valorile investigaţiilor diagnostice.
Tratament concomitent cu alte medicamente
Similar altor medicamente din clasa statinelor, riscul de rabdomioliză este crescut la administrarea
concomitentă de Amlodipină/Atorvastatină Teva şi anumite medicamente care pot creşte concentraţiile
plasmatice de atorvastatină, cum sunt: inhibitori puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport
(de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir,
atazanavir, indinavir, darunavir, etc). Riscul de miopatie poate fi, de asemenea, crescut la utilizarea
concomitentă de gemfibrozil sau alt derivat al acidului fibric, eritromicină, niacină şi ezetimib. Dacă
este posibil, pot fi luate în considerare tratamente alternative (care nu interacţionează) pentru
înlocuirea acestor medicamente.
Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după
tratamentul cu statine, inclusiv atorvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin
slabiciune musculară proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda
întreruperii tratamentului cu statine.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi Amlodipină/Atorvastatină
Teva este necesară, trebuie evaluat raportul risc-beneficiu al tratamentului combinat şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Nu este recomandat tratamentul concomitent cu atorvastatină şi acid fusidic. În timpul tratamentului
cu acid fusidic, poate fi mai adecvată întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină (vezi pct.
4.5).
Studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană
(BC) cu accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor (AIT) recent, a fost observată o
incidenţă mai mare a accidentului vascular cerebral hemoragic la pacienţii la care s-a administrat
tratament iniţial cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu pacienţii din grupul la care s-a administrat
placebo. Creşterea riscului a fost prezentă în special la pacienţii cu accident vascular cerebral
hemoragic anterior sau infarct lacunar la intrarea în studiu. L
a pacienţii cu accident vascular cerebral
hemoragic sau infarct lacunar anterior, echilibrul între risc şi beneficiu al utilizării atorvastatinei 80
mg este nesigur şi trebuie luat serios în considerare riscul potenţial de accident vascular cerebral
hemoragic, înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Boală pulmonară interstiţială
La utilizarea unor statine au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în
special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Aceasta este caracterizată prin dispnee,
5
tuse neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, pierderea greutăţii corporale şi febră). Dacă
se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că toate statinele, ca şi clasă de medicamente, cresc glicemia şi, la unii
pacienti cu risc ridicat de diabet zaharat, pot determina un nivel al hiperglicemiei care să necesite
tratament. Acest risc este, cu toate acestea, compensat de reducerea riscului vascular al tratamentului
cu statine, prin urmare nu trebuie să fie motiv de întrerupere a tratamentului cu statine. Pacienţii cu
risc (glicemia à jeun 5,6 - 6,9 mmol/l sau 100,8-124,2 mg/dl, IMC> 30kg/m
2, trigliceridemie crescută,
hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi atât clinic, cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile
naţionale de tratament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni legate de asocierea medicamentoasă
Datele provenite dintr-un studiu de interacţiune medicamentoasă cu 10 mg amlodipină şi 80 mg
atorvastatină la subiecţi sănătoşi, arată că farmacocinetica amlodipinei nu este afectată când cele două
medicamente sunt administrate concomitent. Nu a fost înregistrat nici un efect asupra C
max a
atorvastatinei, dar ASC a atorvastatinei a crescut cu 18% (IÎ
90%[109-127%]) în prezenţa amlodipinei.
Nu au fost realizate studii de interacţiune privind amlodipina/atorvastatina în combinaţie de doze fixe
şi alte medicamente. Rezultatele din alte studii privind interacţiunile, realizate cu amlodipină şi
atorvastatină ca atare sunt prezentate mai jos:
Interacţiuni legate de amlodipină
Asocieri nerecomandate
Dantrolen (în perfuzie)
La animale, au fost observate în mod constant cazuri de fibrilaţie ventriculară letală atunci când
verapamil şi dantrolen au fost administrate intravenos. Din cauza riscului de hiperpotasemie, se
recomandă evitarea administrării concomitente a blocantelor canalelor de calciu, cum este amlodipina,
la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă precum şi în abordarea terapeutică a hipertermiei
maligne.
Prin extrapolare, asocierea amlodipinei cu dantrolen trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă
Baclofen
Creşterea efectului antihipertensiv. Dacă este necesar, se monitorizează tensiunea arterială şi se
ajustează dozele.
Inductorii CYP3A4
Nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor de CYP3A4 asupra amlodipinei.
Administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, preparate pe bază din
plante medicinale care conţin sunătoare) poate determina scăderea concentraţiei plasmatice a
amlodipinei. Amlodipina trebuie administrată cu precauţie în cazul asocierii cu inductori ai CYP3A4.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau cu sucul de grepfrut deoarece
biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, având ca rezultat efecte crescute de reducere a
tensiunii arteriale.
Inhibitorii CYP3A4
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori
de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina,
verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea expunerii la amlodipină până la valori
semnificative. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la
pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
6
Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice de interacţiuni, amlodipina nu a nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei, alcoolului etilic, warfarinei sau ciclosporinei.
Asocieri care trebuie avute în vedere
Alfa-1 blocante utilizate în urologie (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulozin, terazosin)
Accentuarea efectului hipotensiv şi risc de hipotensiune arterială ortostatică severă.
Amifostin
Accentuarea efectului hipotensiv prin sumarea reacţiilor adverse.
Antidepresive imipraminice, neuroleptice
Efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
Beta-blocante utilizate în insuficienţa cardiacă (bisoprolol, carvedilol, metoprolol)
Risc de hipotensiune arterială şi insuficienţă cardiacă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă latentă sau
necontrolată (efect inotrop negativ in vitro al dihidropiridinelor, variabil în funcţie de medicament care
se poate adăuga efectului inotrop negativ al beta-blocantelor). Prezenţa tratamentului cu beta-blocante
poate de asemenea minimaliza reacţia simpatică compensatorie, în cazul unei deprimări hemodinamice
excesive.
Corticosteroizi, tetracosactid
Diminuarea efectului antihipertensiv (efectul de retenţie hidrosalină al corticosteroizilor).
Alte medicamente antihipertensive
Administrarea amlodipinei concomitent cu alte medicamente antihipertensive (beta-blocante, blocant
al angiotensinei II, diuretice, inhibitor al ECA) poate accentua efectul hipotensiv al amlodipinei.
Tratamentul cu trinitraţi, nitraţi sau alte vasodilatatoare trebuie făcut cu prudenţă.
Sildenafil
La subiecţii cu hipertensiune esenţială, o doză unică de sildenafil 100 mg nu a avut nici un efect
asupra parametrilor farmacocinetici ai amlodipinei. Când amlodipina şi sildenafilul au fost
administrate concomitent, fiecare component şi-a exercitat în mod independent acţiunea sa de reducere
a tensiunii arteriale.
În studiile de interacţiune medicamentoasă, s-a arătat că cimetidina, atorvastatina, sărurile de
aluminiu/magneziu şi digoxina nu au afectat parametri farmacocinetici ai amlodipinei.
Interacţiuni legate de atorvastatină
Asocieri contraindicate
Itraconazol, ketoconazol
Creşterea riscului reacţiilor adverse (dependent de doză), cum este rabdomioliza (prin diminuarea
metabolizării hepatice a atorvastatinei) (vezi pct. 4.3).
Telitromicină
Creşterea riscului de reacţii adverse (dependent de doză), cum este rabdomioliza (prin diminuarea
metabolizării hepatice a atorvastatinei) (vezi pct. 4.3).
Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) şi este un substrat
al proteinelor de transport, de exemplu a transportorului recaptării hepatice OATP1B1. Asocierea cu
7
medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor transportoare poate duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie. Acest risc poate fi
crescut şi în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial
de inducere a miopatiei, cum sunt derivatele acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 duc la creşterea marcantă a concentraţiilor de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Asocierea cu un inhibitor puternic al
CYP3A4 (de ex. ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir,
atazanavir, indinavir, darunavir etc.) trebuie evitată pe cât posibil. În cazul în care asocierea acestor
medicamente cu atorvastatina nu poate fi evitată, trebuie utilizate doze iniţiale şi maxime de
atoravastatină mai reduse şi se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a pacientului (vezi
Tabelul 1).
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). A fost observată o creştere a
riscului de miopatie în cazul asocierii eritromicinei cu statine. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Atât
amiodarona cât şi verapamilul au o acţiune inhibitorie cunoscută asupra CYP3A4, iar asocierea cu
atorvastatină poate duce la creşterea expunerii la atorvastatină. Ca urmare, trebuie avută în vedere
utilizarea unei doze maxime reduse de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică
corespunzătoare a pacientului în cazul asocierii cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Se recomandă
monitorizarea clinică corespunzătoare la iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozelor de
inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai izoenzimei 3A a citocromului P450 (de
exemplu efavirenz, rifampin, sunătoare) poate duce la reduceri variabile ale concentraţiilor plasmatice
ale atorvastatinei. Datorită mecanismului dublu de interacţiune al rifampinului (inducţia izoenzimei
3A a citocromului P450 şi inhibarea recaptării transportorului OATP1B1 la nivelul hepatocitelor),
administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampinului este recomandată, deoarece administrarea cu
întârziere a atorvastatinei după administrarea rifampinului a fost asociată cu o reducere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampinului asupra concentraţiilor de atorvastatin
la nivelul hepatocitelor însă este necunoscut, iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată,
pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în privinţa eficacităţii.
Inhibitori ai proteinelor transportoare
Inhibitorii proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina) pot creşte expunerea sistemică la
atorvastatină (vezi Tabelul 1). Nu este cunoscut efectul inhibării recaptării hepatice a proteinelor
transportoare asupra concentraţiilor atorvastatinei la nivelul hepatocitelor. Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie în privinţa eficacităţii (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil /derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este ocazional asociată cu evenimente musculare, inclusiv
rabdomioliză. Riscul de apariţie a acestor evenimente este crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric şi atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizate dozele minime de atorvastatină necesare pentru atingerea obiectivului terapeutic, iar pacienţii
trebuie monitorizaţi corespunzător (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utilizarea ezetimibului în monoterapie este asociată cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliză.
Riscul de apariţie a acestor evenimente este crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimib şi
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
8
aproximativ 25%) la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea,
efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administrării concomitente a colestipolului şi
atorvastatinei, decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două medicamente.
Acid fusidic
Nu au fost derulate studii de interacţiune privind atorvastatina şi acidul fusidic. Similar altor statine, în
perioada după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, inclusiv rabdomioliză, în
cazul administrării concomitente de atorvastatină şi acid fusidic. Mecanismul acestei interacţiuni nu
este cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi poate fi considerată potrivită întreruperea
temporară a administrării atorvastatinei.
Niacină
Riscul instalării cardiomiopatiei în timpul tratamentului cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei creşte în
timpul administrării concomitente a niacinei şi, în cazuri rare, determină rabdomioliză cu disfuncţii
renale, secundare mioglobinuriei. Prin urmare, beneficiul şi riscul tratamentului concomitent trebuie
evaluate cu atenţie (vezi pct. 4.4).
Efectele atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
Când au fost administrate concomitent doze repetate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei au crescut moderat. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
de noretisteronă şi etinilestradiol.
Warfarină
În cadrul unui studiu clinic cu pacienţi în tratament de lungă durată cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină 80 mg şi warfarină a determinat scăderea minoră de aproximativ 1,7
secunde a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de administrare, cu revenire la valorile
normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri
foarte rare de interacţiuni anticoagulante semnificative clinic, timpul de protrombină trebuie
determinat înaintea începerii administrării atorvastatinei la pacienţii trataţi cu anticoagulante
cumarinice şi suficient de frecvent în timpul fazei iniţiale a tratamentului pentru a preveni apariţia
modificărilor semnificative ale timpului de protrombină. Odată ce s-a confirmat că timpul de
protrombină este stabil, monitorizarea timpului de protrombină se poate face la intervalele uzuale
pentru pacienţii trataţi cu coagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau
administrarea este întreruptă, trebuie repetată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost
asociat cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu utilizează
anticoagulante.
Tabelul 1: Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul
administrat
concomitent şi doza
Atorvastatină
Doza (mg) Modificarea
ASC& Recomandări clinice
#
9
Tipranavir 500 mg 2/zi/
Ritonavir 200 mg 2/zi,
8 zile (zilele 14 la 21) 40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20 ↑ 9,4 ori În cazurile în care asocierea
cu atorvastatină este
necesară, nu se va depăşi
doza de 10 mg atorvastatină
pe zi. Se recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacienţi.
Ciclosporină 5,2
mg/kg/zi, doză stabilă 10 mg 1/zi timp
de 28 zile ↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg 2/zi/
Ritonavir 100 mg 2/zi,
14 zile 20 mg 1/zi timp
de 4 zile ↑ 5,9 ori Fără recomandări specifice.
Amlodipină/Atorvastatină
Teva conţine 10 mg de
atorvastatină.
Claritromicină 500 mg
2/zi, 9 zile 80 mg 1/zi timp
de 8 zile ↑ 4,4 ori
Saquinavir 400 mg
2/zi/ Ritonavir 300 mg
2/zi între zile 5-7,
crescută la 400 mg 2/zi
în ziua 8), zile 5-18, 30
min după administrarea
atorvastatinei 40 mg 1/zi timp
de 4 zile ↑ 3,9 ori Fără recomandări specifice.
Amlodipină/Atorvastatină
Teva conţine 10 mg de
atorvastatină.
Darunavir 300 mg 2/zi/
Ritonavir 100 mg 2/zi,
9 zile 10 mg 1/zi timp
de 4 zile ↑ 3,3 ori
Itraconazol 200 mg
1/zi, 4 zile 40 mg doză
unică ↑ 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg
2/zi/ Ritonavir 100 mg
2/zi, 14 zile 10 mg 1/zi timp
de 4 zile ↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1400
mg 2/zi, 14 zile 10 mg 1/zi timp
de 4 zile ↑ 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg
2/zi, 14 zile 10 mg 1/zi timp
de 28 zile ↑ 1,7 ori^ Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240
ml/zi* 40 mg, doză
unică ↑ 37% Nu se recomandă ingerarea
unor cantităţi mari de suc
de grepfrut împreună cu
atorvastatină.
Diltiazem 240 mg 1/zi,
28 zile 40 mg, doză
unică ↑ 51% După iniţierea
tratamentului cu diltiazem
sau după ajustarea dozelor,
se recomandă
monizorizarea clinică a
acestor pacienţi.
Eritromicină 500 mg
4/zi, 7 zile 10 mg, doză
unică ↑ 33%^ Se recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg,
doză unică 80 mg, doză
unică ↑ 18% Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg
4/zi, 2 săptămâni 10 mg 1/zi,
4 săptămâni ↓ sub 1%^ Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacid din
hidroxizi de magneziu
şi aluminiu, 30 ml 4/zi,
2 săptămâni 10 mg 1/zi,
4 săptămâni ↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
10
Efavirenz 600 mg 1/zi,
14 zile 10 mg timp de 3
zile ↓ 41% Fără recomandări specifice.
Rifampin 600 mg 1/zi,
7 zile (administrare
concomitentă) 40 mg doză
unică ↑ 30% Dacă asocierea nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea concomitentă
a rifampinului şi
atorvastatinei, însoţită de
monitorizare clinică.
Rifampin 600 mg 1/zi,
5 zile (doze separate) 40 mg doză
unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg
2/zi, 7 zile 40 mg doză
unică ↑ 35% Se recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg 1/zi,
7 zile 40 mg doză
unică ↑ 3% Se recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacienţi.
Boceprevir 800 mg
3/zi, 7 zile
40 mg doză
unică ↑ 2,3 ori Se recomandă o doză
iniţială mai mică şi
monitorizarea clinică a
acestor pacienţi. În timpul
administrării concomitente
cu boceprevir, doza de
atorvastatină nu trebuie să
depăşească o doză zilnică
de 20 mg.
& Datele prezentate sub forma "x ori" reprezintă o medie aritmetică pentru administrarea concomitentă
şi administrarea atorvastatinei în monoterapie (adică 1 dată = nicio schimbare). Datele prezentate sub
formă procentuală reprezintă diferenţa procentuală faţă de atorvastatină în monoterapie (0% = nicio
modificare).
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul unui pahar de 240 ml cu suc de
grapefruit a dus şi la reducerea ASC cu 20,4% pentru metabolitul activ ortohidroxilic. Cantităţile mari
de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de 2,5 ori şi ASC a
fracţiei active (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Acţiune totală echivalentă a atorvastatinei
Creşterea este indicată prin "↑" iar scăderea prin "↓".
1/zi = o dată pe zi, 2/zi = de două ori pe zi, 4/zi = de patru ori pe zi
Tabelul 2: Efecte ale atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Atorvastatină
Doze Medicament administrat concomitent
Medicament/doză
(mg) Modifi
cări ale
ASC
& Recomandări clinice
80 mg o dată
pe zi timp de
10 zile Digoxină 0,25 mg o
dată pe zi, timp de 20
zile ↑ 15% Pacienţii trataţi cu digoxină
trebuie monitorizaţi adecvat.
40 mg o dată
pe zi timp de
22 zile
Contraceptive orale o
dată pe zi, timp de 2
luni
- noretindronă 1 mg
- etinilestradiol 35 μg ↑ 28%
↑ 19% Fără recomandări specifice.
11
80 mg o dată
pe zi timp de
15 zile * Fenazonă, 600 mg
doză unică
↑ 3% Fără recomandări specifice.
& Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare,
comparativ cu monoterapia cu atorvastatină (adică 0% = nu există diferenţe)
* Administrarea concomitentă a unor doze repetate de atorvastatină şi fenazonă a arătat un efect minim
sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.
Creştere indicată prin “↑”, descreştere indicată prin “↓”
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Amlodipină/Atorvastatină Teva este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării. Femeile aflate în
perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct.
4.3).
Sarcina
Siguranţa administrării medicamentului în timpul sarcinii nu a fost dovedită. Nu au fost efectuate
studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost raportate rareori anomalii congenitale după
expunerea intrauterină la inhibitorii de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au demonstrat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină al mamei poate determina la făt scăderea concentraţiei plasmatice a
mevalonatului, care este un precursor al biosintezei de colesterol. Ateroscleroza este un proces cronic,
prin urmare întreruperea medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact
redus asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare.
Din aceste cauze, Amlodipină/Atorvastatină Teva nu trebuie utilizat la gravide, femei care
intenţionează să rămână gravide sau suspectează că sunt gravide. Tratamentul cu
Amlodipină/Atorvastatină Teva trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până când se dovedeşte lipsa
sarcinii (vezi pct. 4.3.)
În cazul apariţiei sarcinii în timpul tratamentului, administrarea Amlodipină/Atorvastatină Teva
trebuie întreruptă imediat.
Alăptarea
Nu este cunoscut dacă amlodipina sau atorvastatina (şi metaboliţii săi) se excretă în laptele uman. La
şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi sunt similare celor din laptele
matern (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului apariţiei unor reacţii adverse grave, femeile care
urmează tratament cu Amlodipină/Atorvastatină Teva nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).
Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocanţi ai canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile ale capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra
fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat efecte adverse asupra
fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
În cadrul studiilor la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii cu privire la efectul combinaţiei cu doză fixă de amlodipină/atorvastatină
asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Atorvastatina prezintă o influenţă
neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza
proprietăţilor farmacodinamice ale amlodipinei din compoziţia Amlodipină/Atorvastatină Teva, la
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea de apariţie a
ameţelilor (vezi pct. 4.8).
12
4.8 Reacţii adverse
Combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină a fost evaluată în privinţa siguranţei în cadrul
unor studii de tip dublu-orb, controlate cu placebo, la 1092 pacienţi trataţi pentru hipertensiune
arterială şi dislipidemie concomitente. În studiile clinice utilizând combinaţia în doză fixă de
amlodipină şi atorvastatină, nu a fost raportat nici un eveniment advers specific acestei asocieri.
Evenimentele adverse au fost limitate la cele raportate anterior pentru amlodipină şi/sau atorvastatină
(a se vedea tabelul de mai jos).
În studiile clinice controlate, întreruperea tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse clinice sau
a modificărilor datelor de laborator a fost necesară la doar 5,1% dintre pacienţii trataţi concomitent cu
amlodipină şi atorvastatină, faţă de 4% în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo.
Următoarele evenimente adverse, prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe şi în ordinea frecvenţei, corespund amlodipinei şi atorvastatinei ca atare.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificare MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse
Frecvenţă
Amlodipină Atorvastatină
Infecţii şi infestări Nazofaringită - Frecvente
Tulburări hematologice
şi limfatice Leucopenie Foarte rare -
Trombocitopenie Foarte rare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţii alergice Foarte rare Frecvente
Anafilaxie - Foarte rare
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Hiperglicemie* Foarte rare Frecvente
Hipoglicemie - Mai puţin frecvente
Creştere a greutăţii corporale Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Scădere a greutăţii corporale Mai puţin frecvente -
Anorexie - Mai puţin frecvente
Diabet zaharat - Cu frecvenţă
necunoscută*
Tulburări psihice
Insomnie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Modificări ale dispoziţiei (inclusiv
anxietate) Mai puţin frecvente -
Coşmaruri - Mai puţin frecvente
Depresie Mai puţin frecvente Cu frecvenţă
necunoscută
Confuzie Rare -
Tulburări ale sistemului
nervos
Somnolenţă Frecvente -
Ameţeli Frecvente Mai puţin frecvente
Cefalee (în special la iniţierea
tratamentului) Frecvente Frecvente
Tremor Mai puţin frecvente -
Hipoestezie, parestezie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Sincopă Mai puţin frecvente -
Hipertonie Foarte rare -
13
Neuropatie periferică Foarte rare Rare
Amnezie - Mai puţin frecvente
Disgeuzie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Sindrom extrapiramidal Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări oculare Tulburări vizuale (inclusiv diplopie) Mai puţin frecvente Rare
Vedere înceţoşată - Mai puţin frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Surditate - Foarte rare
Tulburări cardiace Palpitaţii Common -
Angină pectorală Rare -
Infarct miocardic Foarte rare -
Aritmii (inclusiv bradicardie,
tahicardie ventriculară şi fibrilaţie
atrială) Foarte rare -
Tulburări vasculare Eritem facial tranzitor Frecvente -
Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente -
Vasculită Foarte rare -
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Durere faringo-laringiană - Frecvente
Epistaxis - Frecvente
Dispnee Mai puţin frecvente -
Rinită Mai puţin frecvente -
Tuse Foarte rare -
Boală pulmonară interstiţială, mai
ales în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4) - Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-
intestinale
Hiperplazie gingivală Foarte rare -
Greaţă Frecvente Frecvente
Durere în etajul abdominal superioar
şi inferioar Frecvente Mai puţin frecvente
Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Dispepsie Mai puţin frecvente Frecvente
Distonie a colonului (inclusiv diaree
şi constipaţie) Mai puţin frecvente -
Xerostomie Mai puţin frecvente -
Disgeuzie Mai puţin frecvente -
Diaree, constipaţie, flatulenţă - Frecvente
Gastrită Foarte rare -
Pancreatită Foarte rare Mai puţin frecvente
Eructaţii - Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare
Hepatită Foarte rare Mai puţin frecvente
Colestază - Rare
Insuficienţă hepatică - Foarte rare
Icter Foarte rare -
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Dermatită buloasă, inclusiv eritem polimorf Foarte rare Rare
Edem Quincke Foarte rare -
Eritem polimorf Foarte rare -
Alopecie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Purpură Mai puţin frecvente -
Decolorarea pielii Mai puţin frecvente -
Prurit Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
14
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Hiperhidroză Mai puţin frecvente -
Exantem Mai puţin frecvente -
Urticarie Foarte rare Mai puţin frecvente
Angioedem Foarte rare Rare
Dermatită exfoliantă Foarte rare -
Fotosensibilitate Foarte rare -
Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare Rare
Necroliza epidermică toxică - Rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Umflarea articulatiilor (inclusiv
umflarea gleznelor) Frecvente Frecvente Artralgie, mialgie (vezi pct. 4.4.) Mai puţin frecvente Frecvente
Crampe musculare, spasme musculare Mai puţin frecvente Frecvente
Durere dorsală Mai puţin frecvente Frecvente
Durere cervicală - Mai puţin frecvente
Durere la nivelul extremităţilor - Frecvente
Fatigabilitate musculară - Mai puţin frecvente
Miozită (vezi pct. 4.4) - Rare
Rabdomioliză, miopatie (vezi pct.
4.4) - Rare
Tendinopatie, rareori complicată cu
ruptură - Rare
Miopatie necrotică mediată imun - Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Disurie, nicturie, poliurie Mai puţin frecvente -
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Impotenţă Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Ginecomastie Mai puţin frecvente Foarte rare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Edema Frecvente Mai puţin frecvente
Edeme periferice - Mai puţin frecvente
Fatigabilitate Frecvente Mai puţin frecvente
Durere toracică Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Astenie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Durere Mai puţin frecvente -
Stare de rău Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Febră - Mai puţin frecvente
Investigaţii diagnostice
Creşterea concentraţiilor enzimelor
hepatice ALT, AST (de obicei în
paralel cu colestaza) Foarte rare Frecvente
Creştere a concentraţiilor plasmatice
ale creatinkinazei (vezi pct. 4.4) - Frecvente
Leucociturie - Mai puţin frecvente
* diabetul zaharat a fost raportat cu unele statine: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor
de risc (glicemia à jeun de ≥5,6 mmol /l sau ≥100,8 mg/dl, IMC> 30kg/m2, trigliceridemie crescută,
istoric de hipertensiune arterială).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
15
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există date privind supradozajul cu amlodipină/atorvastatină combinaţie în doză fixă la om.
Amlodipină
Pentru amlodipină, experienţa cu supradozajul intenţionat la om este limitată. Supradozajul poate
determina vasodilataţie periferică excesivă, cu hipotensiune arterială marcată şi, probabil, prelungită.
Orice hipotensiune arterială prin supradozaj cu amlodipină necesită monitorizare într-o unitate de
terapie intensivă de cardiologie. Pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, poate fi
necesar un vasoconstrictor. Amlodipina nu se elimină prin dializă.
Atorvastatină
Nu există tratament specific pentru supradozajul cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere al funcţiilor vitale.
Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiei plasmatice a CPK. Din cauza legării în
proporţie mare de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere
semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, alte combinaţii (atorvastatină şi
amlodipină); codul ATC: C10BX03.
Amlodipină/Atorvastatină Teva are un mecanism de acţiune dublu: antagonist de calciu de tip
dihidropiridinic (antagonist al ionilor de calciu sau blocant lent al canalelor ionilor de calciu) prin
amlodipină şi inhibitor al reductazei HMG-CoA prin atorvastatină. Amlodipina din compoziţia
Amlodipină/Atorvastatină Teva inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu în musculatura
netedă vasculară şi miocard. Atorvastatina din compoziţia Amlodipină/Atorvastatină Teva este un
inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA-reductazei, enzimă responsabilă de transformarea 3-
hidroxi-3-metilglutaril-conezima A la mevalonat, un precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului.
Nu a fost observată nicio diferenţă a efectului amlodipinei din combinaţia în doză fixă
amlodipină/atorvastatină asupra tensiunii arteriale sistolice comparativ cu amlodipina administrată în
monoterapie.
În acelaşi timp, nu a fost observată nicio diferenţă a efectului atorvastatinei din combinaţia în doză
fixă amlodipină/atorvastatină asupra valorilor LDL-C comparativ cu atorvastatina administrată în
monoterapie.
Studiul ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial)
Studiul ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), cu un design factorial randomizat
2x2, a comparat două tratamente antihipertensive la un total de 19257 pacienţi (braţul de tratament
antihipertensiv – ASCOT-BPLA) şi efectul adăugării de atorvastatină 10 mg, în comparaţie cu
tratamentul cu placebo la 10305 pacienţi (braţul de tratament hipolipemiant - ASCOT-LLA) asupra
evenimentelor coronariene letale şi non-letale.
Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat în studiul ASCOT-
LLA, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat la 10305 pacienţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între
16
40 şi 79 ani, fără infarct de miocard în antecedente sau tratament anterior pentru angină pectorală, cu
concentraţii plasmatice ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii aveau cel puţin
3 factori de risc cardiovascular pre-existenţi: sex masculin, vârstă ≥55 ani, fumători, cu diabet zaharat,
antecedente de BCI la rude de gradul întâi, raport colesterol total/HDL colesterol >6, boală vasculară
periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular anterior, modificări anormale
ECG specifice, proteinurie/albuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă cu amlodipină (5-10 mg) sau atenolol (50-100 mg).
Pentru atingerea valorilor ţintă ale tensiunii arteriale ( 6 luni înaintea
înrolării) sau o altă boală cardiovasculară provocată de ateroscleroză (în total 51,5%), diabet zaharat
tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin
electrocardiografie sau ecocardiografie (20,9%), statutul de fumător în momentul înrolării (21,9%).
Criteriul de evaluare finală primar a fost compus din boala coronariană sau infarctul miocardic non-
letal. 11,3% din pacienţii trataţi cu amlodipină au atins criteriul de evaluare primar, comparativ cu
11,5% din cei trataţi cu clortalidonă (RR 0,98 IÎ 95% [0,90-1,07] p=0,65).
Dintre criteriile de evaluare secundare:
- Rata mortalităţii globale a fost de 17,3% în grupul cu clortalidonă şi de 16,8% în grupul cu
amlodipină (RR al amlodipinei comparativ cu clortalidonă 0,96, IÎ 95% [0,89-1,02] p=0,20)
- Incidenţa insuficienţei cardiace (component al unui criteriu de evaluare finală cardiovascular
compus) a fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină faţă de grupul cu clortalidonă
(10,2% comparativ cu 7,7%), RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p<0,001)
Studiul nu a demonstrat superioritatea nici unuia dintre medicamente în raport cu criteriul de evaluare
finală primar, o analiză ulterioară a rezultatelor sugerând că amlodipina reduce incidenţa bolii
coronariene letale şi a infarctului miocardic non-letal, precum şi a mortalităţii globale, într-o măsură
similară cu a clortalidonei.
Studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels)
17
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels), a fost evaluat
efectul atorvastatinei în doză de 80 mg pe zi sau efectul placebo asupra accidentelor vasculare
cerebrale la 4731 pacienţi cu AVC (accident vascular cerebral) sau AIT (accident ischemic tranzitoriu)
în ultimele 6 luni, fără antecedente de de BCI (boală coronariană ischemică). Pacienţi au fost 60%
bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 ani (în medie 63 ani) şi cu valori iniţiale medii ale
concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l)). Valoarea medie a
concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în timpul tratamentului cu atorvastatină, a fost de 73
mg/dl (1,9 mmol/l) iar în timpul administrării de placebo a fost de 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Perioada
medie de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus riscul criteriului principal final de evaluare al
AVC letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72-1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71-0,99;
p=0,03 după ajustarea la factorii bazali) comparativ cu placebo. Mortalitatea generală a fost de 9,1%
(216/2365) pentru atorvastatină, comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză retrospectivă, atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus incidenţa accidentului
vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa
accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% faţă de 33/2366, 1,4%, p=0.02) comparativ
cu placebo.
Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în studiul cu
accident vascular cerebral hemoragic în antecedente (7/45 în grupul de tratament cu atorvastatină
comparativ cu 2/48 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,06; IÎ 95%, 0,84-19,57) iar riscul
accidentului vascular cerebral ischemic a fost similar (3/45 în grupul de tratament cu atorvastatină
comparativ 2/48 în grupul la care s-a administat placebo; RR 1,64; IÎ 95%, 0,27-9,82.
Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în studiu cu
infarct cerebral lacunar în antecedente (20/708 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu
4/701 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71-14,61), însă riscul accidentului
vascular cerebral ischemic a fost, de asemenea, scăzut la aceşti pacienţi (79/708 în grupul de tratament
cu atorvastatină comparativ cu 102/701 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 0,76; IÎ 95%,
0,57-1,02). Este posibil ca riscul total de accident cerebral vascular să fie mai mare la pacienţii cu
infarct cerebral lacunar în antecedente, trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea generală a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48) în
subgrupul pacienţilor cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente. Mortalitatea generală a
fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1% (64/701) pentru placebo în subgrupul
pacienţilor cu infarct lacunar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Date privind combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină
După administrarea orală, au fost observate două Cmax distincte. Prima, în intervalul de 1-2 ore de la
administrare, este atribuită atorvastatinei, cea de-a doua în intervalul 6-12 ore de la administrare,
determinată de amlodipină. Viteza şi proporţia absorbţiei (biodisponibilitatea) amlodipinei şi
atorvastatinei din compoziţia combinaţiei cu doză fixă de amlodipină şi atorvastatină nu diferă
semnificativ de biodisponibilitatea amlodipinei şi atorvastatinei administrate concomitent sub formă
de comprimate cu amlodipină şi comprimate cu atorvastatină.
Biodisponibilitatea amlodipinei din combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină nu a fost
afectată de aportul de alimente. Cu toate că alimentele scad viteza şi proporţia absorbţiei atorvastatinei
din combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină cu aproximativ 32% şi, respectiv, 11%,
evidenţiate de C
max şi ASC, scăderi similare ale concentraţiilor plasmatice în funcţie de aportul de
alimente au fost observate şi în cazul atorvastatinei, fără scăderea efectului asupra LDL-C (vezi mai
jos).
Date privind amlodipina
18
Absorbţie
După administrarea orală de doze terapeutice de amlodipină în monoterapie, absorbţia produce
concentraţii plasmatice maxime la 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost
estimată a fi de 64-80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea
amlodipinei nu este influenţată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Studiile in vitro cu amlodipină au arătat că la pacienţii hipertensivi aproximativ 97,5% din
medicamentul aflat în circulaţie se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Amlodipina este transformată în proporţie mare (aproximativ 90%) în metaboliţi inactivi, prin
metabolizare hepatică.
Eliminare
Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 30-50 ore. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 7-8 zile de
administrare consecutivă. 10% din amlodipina parentală şi 60% din metaboliţii amlodipinei sunt
excretaţi prin urină.
Date privind atorvastatina
Absorbţie
Atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă la 1-2 ore. Procentul
absorbit creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei (ca
medicament parental) este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activităţii de inhibiţie a
HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemică redusă este atribuită
clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastrointestinale şi/sau a primului pasaj hepatic. Cu
toate că alimentele scad viteza şi proporţia absorbţiei medicamentului cu aproximativ 25% şi,
respectiv, 9%, atestate de C
max şi ASC, reducerea LDL-colesterolului este similară în cazul
administrării atorvastinei odată cu alimentele cu administrarea în afara meselor. Concentraţiile
plasmatice ale atorvastatinei sunt mai mici (cu aproximativ 30% pentru C
max şi ASC) după
administrarea seara, faţă de administrarea dimineaţa. Cu toate acestea, reducerea LDL-colesterolului
este aceeaşi, indiferent de momentul zilei la care se face administrarea.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 litri. Atorvastatina se leagă în
proporţie de > 95% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată în proporţie mare în derivaţi orto- şi parahidroxilaţi şi diferiţi produşi
de beta-oxidare. Inhibiţia in vitro a HMG-CoA reductazei de către metaboliţii orto- şi parahidroxilaţi
este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie circulantă a
HMG-CoA reductazei este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal prin bilă în urma metabolismului hepatic
şi/sau extrahepatic. Cu toate acestea, medicamentul nu pare a prezenta un circuit enterohepatic
semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a atorvastatinei la om este de
aproximativ 14 ore, dar timpul de înjumătăţire al activităţii inhibitorii pentru HMG-CoA reductaza
este de 20-30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi. După administrarea orală, mai puţin de
2% din doza de atorvastatină se regăseşte în urină.
Date privind amlodipina şi atorvastatina la grupuri speciale de pacienţi
Vârstnici
Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar la vârstnici şi
tineri. La vârstnici, clearence-ul amlodipinei tinde să scadă rezultând creşterea ASC şi a timpul de
19
înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, creşterea ASC şi a timpul
de înjumătăţire plasmatică corespund cu cele estimate pentru acest grup de vârstă.
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt mai mari (aproximativ cu 40% pentru C
max şi 30%
pentru ASC) la subiecţii vârstnici sănătoşi (> 65 de ani), decât la adulţii tineri. Datele clinice sugerează
un grad mai mare de scădere a LDL pentru orice doză de atorvastatină la pacienţii vârstnici faţă de
adulţii tineri (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Nu sunt disponibile date privind parametri farmacocinetici la copii şi adolescenţi.
Sex
Concentraţiile de atorvastatină la femei diferă (cu aproximativ 20% mai mari pentru C
max şi 10%
pentru ASC) faţă de cele obţinute la bărbaţi. Aceste diferenţe nu au avut semnificaţie clinică în
legătură cu efectul de scădere a concentraţiei lipidelor la cele două sexe.
Insuficienţă renală
Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată semnificativ de insuficienţa renală. Prin urmare,
pacienţii cu insuficienţă renală pot primi doza iniţială uzuală de amlodipină.
În studiile cu atorvastatină, boala renală nu influenţează concentraţiile plasmatice sau scăderea LDL-
colesterolului de către atorvastatină şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină la
pacienţii cu disfuncţie renală.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance scăzut al amlodipinei, cu creşterea consecutivă a
ASC cu aproximativ 40-60%. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă, răspunsul
terapeutic la atorvastatină nu este afectat, dar expunerea la medicament este mult crescută.
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt mult crescute (de aproximativ 16 ori pentru C
max şi 11
ori pentru ASC) la pacienţii cu boli hepatice induse de alcoolismul cronic (Childs-Pugh B).
Polimorfism SLOC1B1
Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a atorvastatinei, presupune
implicarea transportorului OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 apare riscul creşterii
concentraţiei plasmatice a atorvastatinei, care poate duce la creşterea riscului de rabdomioliză (vezi
pct. 4.4). Polimorfismul genetic al OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creştere de 2,4
ori a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei (ASC), comparativ cu persoanele fără această variantă
genotipică (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este posibilă şi reducerea de cauză genetică a
captării hepatice. Nu se cunosc consecinţele acestui fapt asupra eficacităţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost realizate studii non-clinice cu combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină. Datele
preclinice privind amlodipina nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale de siguranţă, farmacologie, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate sau
carcinogenitate. În studiile privind toxicitatea asupra capacităţii de reproducere la şobolani, a fost
observată creşterea duratei parturiţiei şi o rată mai mare a mortalităţii perinatale.
La şobolani, atorvastatina nu a manifestat efecte carcinogene şi genotoxice (in vitro şi in vivo). Într-un
studiu cu durata de 2 ani la şoareci, incidenţa adenomului hepatocelular la masculi şi a carcinomului
hepatocelular la femele a crescut la doza maximă administrată, pentru care expunerea sistemică a fost
de 6 până la de 11 ori mai mare decât cea mai mare doză la om, pe baza ASC (0-24).
Există date din studiile la animale privind efectele inhibitorilor HMG-CoA reductazei asupra
dezvoltării embrionale şi fetale. La doze de atorvastatină de peste 20 mg/kg greutate corporală şi zi
(expunerea sistemică clinică), dezvoltarea descendenţilor a fost întârziată şi supravieţuirea post-natală
a fost redusă. Concentraţia de atorvastatină şi metaboliţi activi din laptele femelei de şobolan a fost
similară celei plasmatice. Atorvastatina nu a prezentat efecte asupra fertilităţii masculilor sau
20
femelelor la doze de până la 175, respectiv, 225 mg/kg/zi, fără efecte teratogene.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea momentului naşterii, prelungirea duratei travaliului şi reducerea supravieţuirii puilor, în
cazul administrării de doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât dozele recomandate la om,
exprimate în mg/kg.
Influenţă asupra fertilităţii
La şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi trataţi timp de 64 zile şi administrare la femele timp de 14
zile înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/m2) nu a fost observată influenţarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani
în care şobolanii masculi au fost trataţi cu amlodipină besilat timp de 30 de zile, în doze comparabile
cu dozele recomandate la om exprimate în mg/kg, au fost observate scăderi ale concentraţiilor
plasmatice de hormon de stimulare foliculară şi testosteron, scăderea densităţii spermei şi scăderea
numărului de spermatozoizi maturi şi celule Sertoli.
Carcinogeneză, mutageneză
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-administrat oral amlodipină timp de doi ani, la concentraţii
echivalente cu doze zilnice de 0,5 mg/kg şi zi, 1,25 mg/kg şi zi şi 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate
efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoareci, similară cu, iar la şobolani de două ori
mai mare* decât doza zilnică maximă recomandată la om – de 10 mg, exprimată în mg/m2) a fost
aproximativ egală cu doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi cu doza maximă tolerată la şobolani.
Studiile de mutagenitate nu evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau cromozomilor.
* Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Carbonat de calciu
Celuloză microcristalină
Amidon pregelatinizat de porumb
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Polisorbat 80
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
[Amlodipină/Atorvastatină Teva 5 mg/10 mg:]
Opadry II white 85F18422:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
[Amlodipină/Atorvastatină Teva 10 mg/10 mg:]
Opadry II blue 85F205038:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3000
Talc
Indigotină (E132)
21
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii special pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al.
Mărimi de ambalaj
Cutii: 28, 30, 90 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7298/2015/01-04
7299/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amlodipină/Atorvastatină Teva 5 mg/10 mg comprimate filmate
Amlodipină/Atorvastatină Teva 10 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi
atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi
atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă, ovale, biconvexe, dimensiuni 4,2 mm x 8,2 mm, marcate cu
“AA” pe una din feţe.
Comprimate filmate de culoare albastră, ovale, biconvexe, dimensiuni 4,2 mm x 8,2 mm, marcate cu
“AA1” pe una din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Amlodipină/Atorvastatină Teva este indicat pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la
pacienţii hipertensivi, care prezintă 3 factori de risc cardiovascular asociaţi, concentraţii plasmatice
normale sau crescute ale colesterolului, fără semne clinice de boală coronariană şi la care asocierea
amlodipinei cu o doză scăzută de atorvastatină este considerată adecvată, în conformitate cu ghidurile
de tratament actuale (vezi pct. 5.1).
Amlodipină/Atorvastatină Teva trebuie utilizat atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte
măsuri non-farmacologice s-a dovedit inadecvat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală de iniţiere recomandată este de amlodipină/atorvastatină 5mg/10mg o dată pe zi.
Dacă se constată că pacientul necesită un control mai bun al tensiunii arteriale, se poate administra un
comprimat filmat de amlodipină/atorvastatină 10 mg/10 mg o dată pe zi.
2
Amlodipină/Atorvastatină Teva poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente
antihipertensive, dar nu trebuie administrat concomitent cu alte blocante ale canalelor de calciu sau
altă statină.
Trebuie evitată asocierea Amlodipină/Atorvastatină Teva cu fibraţii (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Amlodipină/Atorvastatină Teva este contraindicat pacienţilor cu afecţiune hepatică activă (vezi pct.
4.3).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Amlodipină/Atorvastatină Teva nu au
fost stabilite. Prin urmare, nu se recomandă administrarea Amlodipină/Atorvastatină Teva la această
grupă de vârstă.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Utilizare în asociere cu alte medicamente
În cazul administrării concomitente cu ciclosporina, doza de atorvastatină trebuie să nu depăşească 10
mg (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Amlodipină/Atorvastatină Teva se administrează pe cale orală.
Dozele pot fi administrate în orice moment al zilei, independent de orarul meselor.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la dihidropiridine*, la substanţele active, amlodipină şi atorvastatină sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Afecţiune hepatică activă sau creşterea persistentă şi inexplicabilă a concentraţiilor serice de
transaminaze de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normalului.
- Hipotensiune arterială severă
- Şoc (inclusiv şoc cardiogen)
- Obstrucţie a tractului de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad înalt)
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic
- Perioada sarcinii, a alăptării şi la femeile fertile, care nu utilizează metode contraceptive eficace
(vezi pct. 4.6)
- Administrare concomitentă cu itraconazol, ketoconazol şi telitromicină (vezi pct. 4.5);
* amlodipina este un blocant al canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată controlat
cu placebo efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III şi IV), a fost
raportată o incidenţă a edemului pulmonar mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul la care s-a administrat placebo (vezi punctul 5.1).
Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul de producere a evenimentelor
cardiovasculare viitoare şi mortalitatea.
Efecte hepatice
3
Investigarea funcţiei hepatice trebuie efectuată înaintea iniţierii tratamentului şi apoi periodic, precum
şi la pacienţii la care apar semne şi simptome sugestive pentru afectarea ficatului. În cazul creşterii
valorilor concentraţiei serice de transaminaze, monitorizarea trebuie continuată până ce valorile revin
la normal.
Dacă valorile concentraţiei serice de AST şi ALT se menţin mai mari de peste 3 ori faţă de limita
superioară a valorilor normalului (LSN), tratamentul trebuie întrerupt.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt
mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze.
Din cauza atorvastatinei din compoziţie, Amlodipină/Atorvastatină Teva trebuie utilizat cu prudenţă
de pacienţii care consumă mari cantităţi de alcool etilic, pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau care
au antecedente de afecţiuni hepatice.
Efecte la nivelul musculaturii scheletice
Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, atorvastatina poate afecta musculatura
scheletică provocând mialgie, miozită şi miopatie care rar poate evolua către rabdomioliză,
caracterizată prin creşterea semnificativă a valorilor concentraţiei plasmatice de CPK (> 10 ori LSN),
mioglobinemie şi mioglobinurie. Acestea pot duce la insuficienţă renală, rareori cu evoluţie letală.
La pacienţii asimptomatici trataţi cu statine nu se recomandă controlul regulat al concentraţiei de CPK
şi al altor enzime musculare. Cu toate acestea, monitorizarea CPK este recomandată înaintea începerii
tratamentului cu orice statină la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză şi la cei cu
simptome musculare pe durata tratamentului cu o statină (vezi mai jos).
Înainte de iniţierea tratamentului
Amlodipină/Atorvastatină Teva trebuie recomandat cu prudenţă pacienţilor cu factori predispozanţi la
rabdomioliză. Concentraţia de creatinfosfokinază (CPK) trebuie măsurată înainte de iniţierea
tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
- La vârstnici (vârstă >70 ani), necesitatea acestui control trebuie considerată în funcţie de
prezenţa factorilor de risc de rabdomioliză;
- Insuficienţă renală;
- Hipotiroidie;
- Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
- Antecedente de toxicitate musculară la o statină sau un fibrat;
- Antecedente personale de afecţiune hepatică şi/sau consum important de alcool etilic;
- Situaţii în care apar concentraţii plasmatice crescute de CPK, cum este în cazul interacţiunilor
(vezi pct. 4.5) şi la grupele speciale de pacienți, incluzând subgrupele cu determinism genetic
(vezi pct. 5.2).
În aceste situaţii, riscurile tratamentului faţă de posibilele beneficii trebuie evaluate periodic, fiind
recomandată monitorizarea clinică regulată.
Dacă concentraţia bazală a CPK este semnificativ crescută (> 5 ori LSN), tratamentul nu trebuie
iniţiat.
Determinarea valorilor creatinfosfokinazei
Valorile concentraţiei plasmatice de creatinfosfokinază (CPK) nu trebuie măsurate după un efort fizic
intens sau în prezenţa oricărei alte cauze care poate determina creşterea acestora, deoarece
interpretarea valorilor devine dificilă. Dacă valoarea bazală a concentraţiei de CPK este semnificativ
crescută (> 5 ori LSN), aceasta trebuie sistematic reevaluată după 5-7 zile, pentru confirmarea
rezultatelor.
În timpul tratamentului
4
- Pacienţilor trebuie să li se ceară să raporteze prompt orice durere musculară inexplicabilă,
crampe musculare sau stare de slăbiciune musculară, mai ales dacă se acompaniază de stare
generală de rău sau febră.
- Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului, trebuie măsurată concentraţia de CPK. Dacă
valoarea concentraţiei este semnificativ crescută (>5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt.
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi cauzează disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiei CPK sunt crescute dar sunt ≤5 x LSN, trebuie avută în vedere posibila întrerupere
a tratamentului.
- Dacă simptomele se remit şi valorile CPK revin la normal, reintroducerea
Amlodipină/Atorvastatină Teva poate fi avută în vedere, cu monitorizare atentă.
- Amlodipină/Atorvastatină Teva trebuie întrerupt dacă apare o creştere semnificativă clinic a
valorilor CPK (>10 x LSN) sau dacă se diagnostichează sau se suspectează rabdomioliza.
Amlodipina nu afectează valorile investigaţiilor diagnostice.
Tratament concomitent cu alte medicamente
Similar altor medicamente din clasa statinelor, riscul de rabdomioliză este crescut la administrarea
concomitentă de Amlodipină/Atorvastatină Teva şi anumite medicamente care pot creşte concentraţiile
plasmatice de atorvastatină, cum sunt: inhibitori puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport
(de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir,
atazanavir, indinavir, darunavir, etc). Riscul de miopatie poate fi, de asemenea, crescut la utilizarea
concomitentă de gemfibrozil sau alt derivat al acidului fibric, eritromicină, niacină şi ezetimib. Dacă
este posibil, pot fi luate în considerare tratamente alternative (care nu interacţionează) pentru
înlocuirea acestor medicamente.
Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după
tratamentul cu statine, inclusiv atorvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin
slabiciune musculară proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda
întreruperii tratamentului cu statine.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi Amlodipină/Atorvastatină
Teva este necesară, trebuie evaluat raportul risc-beneficiu al tratamentului combinat şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Nu este recomandat tratamentul concomitent cu atorvastatină şi acid fusidic. În timpul tratamentului
cu acid fusidic, poate fi mai adecvată întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină (vezi pct.
4.5).
Studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană
(BC) cu accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor (AIT) recent, a fost observată o
incidenţă mai mare a accidentului vascular cerebral hemoragic la pacienţii la care s-a administrat
tratament iniţial cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu pacienţii din grupul la care s-a administrat
placebo. Creşterea riscului a fost prezentă în special la pacienţii cu accident vascular cerebral
hemoragic anterior sau infarct lacunar la intrarea în studiu. L
a pacienţii cu accident vascular cerebral
hemoragic sau infarct lacunar anterior, echilibrul între risc şi beneficiu al utilizării atorvastatinei 80
mg este nesigur şi trebuie luat serios în considerare riscul potenţial de accident vascular cerebral
hemoragic, înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Boală pulmonară interstiţială
La utilizarea unor statine au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în
special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Aceasta este caracterizată prin dispnee,
5
tuse neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, pierderea greutăţii corporale şi febră). Dacă
se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că toate statinele, ca şi clasă de medicamente, cresc glicemia şi, la unii
pacienti cu risc ridicat de diabet zaharat, pot determina un nivel al hiperglicemiei care să necesite
tratament. Acest risc este, cu toate acestea, compensat de reducerea riscului vascular al tratamentului
cu statine, prin urmare nu trebuie să fie motiv de întrerupere a tratamentului cu statine. Pacienţii cu
risc (glicemia à jeun 5,6 - 6,9 mmol/l sau 100,8-124,2 mg/dl, IMC> 30kg/m
2, trigliceridemie crescută,
hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi atât clinic, cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile
naţionale de tratament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni legate de asocierea medicamentoasă
Datele provenite dintr-un studiu de interacţiune medicamentoasă cu 10 mg amlodipină şi 80 mg
atorvastatină la subiecţi sănătoşi, arată că farmacocinetica amlodipinei nu este afectată când cele două
medicamente sunt administrate concomitent. Nu a fost înregistrat nici un efect asupra C
max a
atorvastatinei, dar ASC a atorvastatinei a crescut cu 18% (IÎ
90%[109-127%]) în prezenţa amlodipinei.
Nu au fost realizate studii de interacţiune privind amlodipina/atorvastatina în combinaţie de doze fixe
şi alte medicamente. Rezultatele din alte studii privind interacţiunile, realizate cu amlodipină şi
atorvastatină ca atare sunt prezentate mai jos:
Interacţiuni legate de amlodipină
Asocieri nerecomandate
Dantrolen (în perfuzie)
La animale, au fost observate în mod constant cazuri de fibrilaţie ventriculară letală atunci când
verapamil şi dantrolen au fost administrate intravenos. Din cauza riscului de hiperpotasemie, se
recomandă evitarea administrării concomitente a blocantelor canalelor de calciu, cum este amlodipina,
la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă precum şi în abordarea terapeutică a hipertermiei
maligne.
Prin extrapolare, asocierea amlodipinei cu dantrolen trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă
Baclofen
Creşterea efectului antihipertensiv. Dacă este necesar, se monitorizează tensiunea arterială şi se
ajustează dozele.
Inductorii CYP3A4
Nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor de CYP3A4 asupra amlodipinei.
Administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, preparate pe bază din
plante medicinale care conţin sunătoare) poate determina scăderea concentraţiei plasmatice a
amlodipinei. Amlodipina trebuie administrată cu precauţie în cazul asocierii cu inductori ai CYP3A4.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau cu sucul de grepfrut deoarece
biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, având ca rezultat efecte crescute de reducere a
tensiunii arteriale.
Inhibitorii CYP3A4
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori
de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina,
verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea expunerii la amlodipină până la valori
semnificative. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la
pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
6
Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice de interacţiuni, amlodipina nu a nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei, alcoolului etilic, warfarinei sau ciclosporinei.
Asocieri care trebuie avute în vedere
Alfa-1 blocante utilizate în urologie (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulozin, terazosin)
Accentuarea efectului hipotensiv şi risc de hipotensiune arterială ortostatică severă.
Amifostin
Accentuarea efectului hipotensiv prin sumarea reacţiilor adverse.
Antidepresive imipraminice, neuroleptice
Efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
Beta-blocante utilizate în insuficienţa cardiacă (bisoprolol, carvedilol, metoprolol)
Risc de hipotensiune arterială şi insuficienţă cardiacă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă latentă sau
necontrolată (efect inotrop negativ in vitro al dihidropiridinelor, variabil în funcţie de medicament care
se poate adăuga efectului inotrop negativ al beta-blocantelor). Prezenţa tratamentului cu beta-blocante
poate de asemenea minimaliza reacţia simpatică compensatorie, în cazul unei deprimări hemodinamice
excesive.
Corticosteroizi, tetracosactid
Diminuarea efectului antihipertensiv (efectul de retenţie hidrosalină al corticosteroizilor).
Alte medicamente antihipertensive
Administrarea amlodipinei concomitent cu alte medicamente antihipertensive (beta-blocante, blocant
al angiotensinei II, diuretice, inhibitor al ECA) poate accentua efectul hipotensiv al amlodipinei.
Tratamentul cu trinitraţi, nitraţi sau alte vasodilatatoare trebuie făcut cu prudenţă.
Sildenafil
La subiecţii cu hipertensiune esenţială, o doză unică de sildenafil 100 mg nu a avut nici un efect
asupra parametrilor farmacocinetici ai amlodipinei. Când amlodipina şi sildenafilul au fost
administrate concomitent, fiecare component şi-a exercitat în mod independent acţiunea sa de reducere
a tensiunii arteriale.
În studiile de interacţiune medicamentoasă, s-a arătat că cimetidina, atorvastatina, sărurile de
aluminiu/magneziu şi digoxina nu au afectat parametri farmacocinetici ai amlodipinei.
Interacţiuni legate de atorvastatină
Asocieri contraindicate
Itraconazol, ketoconazol
Creşterea riscului reacţiilor adverse (dependent de doză), cum este rabdomioliza (prin diminuarea
metabolizării hepatice a atorvastatinei) (vezi pct. 4.3).
Telitromicină
Creşterea riscului de reacţii adverse (dependent de doză), cum este rabdomioliza (prin diminuarea
metabolizării hepatice a atorvastatinei) (vezi pct. 4.3).
Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) şi este un substrat
al proteinelor de transport, de exemplu a transportorului recaptării hepatice OATP1B1. Asocierea cu
7
medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor transportoare poate duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie. Acest risc poate fi
crescut şi în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial
de inducere a miopatiei, cum sunt derivatele acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 duc la creşterea marcantă a concentraţiilor de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Asocierea cu un inhibitor puternic al
CYP3A4 (de ex. ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir,
atazanavir, indinavir, darunavir etc.) trebuie evitată pe cât posibil. În cazul în care asocierea acestor
medicamente cu atorvastatina nu poate fi evitată, trebuie utilizate doze iniţiale şi maxime de
atoravastatină mai reduse şi se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a pacientului (vezi
Tabelul 1).
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). A fost observată o creştere a
riscului de miopatie în cazul asocierii eritromicinei cu statine. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Atât
amiodarona cât şi verapamilul au o acţiune inhibitorie cunoscută asupra CYP3A4, iar asocierea cu
atorvastatină poate duce la creşterea expunerii la atorvastatină. Ca urmare, trebuie avută în vedere
utilizarea unei doze maxime reduse de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică
corespunzătoare a pacientului în cazul asocierii cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Se recomandă
monitorizarea clinică corespunzătoare la iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozelor de
inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai izoenzimei 3A a citocromului P450 (de
exemplu efavirenz, rifampin, sunătoare) poate duce la reduceri variabile ale concentraţiilor plasmatice
ale atorvastatinei. Datorită mecanismului dublu de interacţiune al rifampinului (inducţia izoenzimei
3A a citocromului P450 şi inhibarea recaptării transportorului OATP1B1 la nivelul hepatocitelor),
administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampinului este recomandată, deoarece administrarea cu
întârziere a atorvastatinei după administrarea rifampinului a fost asociată cu o reducere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampinului asupra concentraţiilor de atorvastatin
la nivelul hepatocitelor însă este necunoscut, iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată,
pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în privinţa eficacităţii.
Inhibitori ai proteinelor transportoare
Inhibitorii proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina) pot creşte expunerea sistemică la
atorvastatină (vezi Tabelul 1). Nu este cunoscut efectul inhibării recaptării hepatice a proteinelor
transportoare asupra concentraţiilor atorvastatinei la nivelul hepatocitelor. Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie în privinţa eficacităţii (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil /derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este ocazional asociată cu evenimente musculare, inclusiv
rabdomioliză. Riscul de apariţie a acestor evenimente este crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric şi atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizate dozele minime de atorvastatină necesare pentru atingerea obiectivului terapeutic, iar pacienţii
trebuie monitorizaţi corespunzător (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utilizarea ezetimibului în monoterapie este asociată cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliză.
Riscul de apariţie a acestor evenimente este crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimib şi
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
8
aproximativ 25%) la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea,
efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administrării concomitente a colestipolului şi
atorvastatinei, decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două medicamente.
Acid fusidic
Nu au fost derulate studii de interacţiune privind atorvastatina şi acidul fusidic. Similar altor statine, în
perioada după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, inclusiv rabdomioliză, în
cazul administrării concomitente de atorvastatină şi acid fusidic. Mecanismul acestei interacţiuni nu
este cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi poate fi considerată potrivită întreruperea
temporară a administrării atorvastatinei.
Niacină
Riscul instalării cardiomiopatiei în timpul tratamentului cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei creşte în
timpul administrării concomitente a niacinei şi, în cazuri rare, determină rabdomioliză cu disfuncţii
renale, secundare mioglobinuriei. Prin urmare, beneficiul şi riscul tratamentului concomitent trebuie
evaluate cu atenţie (vezi pct. 4.4).
Efectele atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
Când au fost administrate concomitent doze repetate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei au crescut moderat. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
de noretisteronă şi etinilestradiol.
Warfarină
În cadrul unui studiu clinic cu pacienţi în tratament de lungă durată cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină 80 mg şi warfarină a determinat scăderea minoră de aproximativ 1,7
secunde a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de administrare, cu revenire la valorile
normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri
foarte rare de interacţiuni anticoagulante semnificative clinic, timpul de protrombină trebuie
determinat înaintea începerii administrării atorvastatinei la pacienţii trataţi cu anticoagulante
cumarinice şi suficient de frecvent în timpul fazei iniţiale a tratamentului pentru a preveni apariţia
modificărilor semnificative ale timpului de protrombină. Odată ce s-a confirmat că timpul de
protrombină este stabil, monitorizarea timpului de protrombină se poate face la intervalele uzuale
pentru pacienţii trataţi cu coagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau
administrarea este întreruptă, trebuie repetată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost
asociat cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu utilizează
anticoagulante.
Tabelul 1: Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul
administrat
concomitent şi doza
Atorvastatină
Doza (mg) Modificarea
ASC& Recomandări clinice
#
9
Tipranavir 500 mg 2/zi/
Ritonavir 200 mg 2/zi,
8 zile (zilele 14 la 21) 40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20 ↑ 9,4 ori În cazurile în care asocierea
cu atorvastatină este
necesară, nu se va depăşi
doza de 10 mg atorvastatină
pe zi. Se recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacienţi.
Ciclosporină 5,2
mg/kg/zi, doză stabilă 10 mg 1/zi timp
de 28 zile ↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg 2/zi/
Ritonavir 100 mg 2/zi,
14 zile 20 mg 1/zi timp
de 4 zile ↑ 5,9 ori Fără recomandări specifice.
Amlodipină/Atorvastatină
Teva conţine 10 mg de
atorvastatină.
Claritromicină 500 mg
2/zi, 9 zile 80 mg 1/zi timp
de 8 zile ↑ 4,4 ori
Saquinavir 400 mg
2/zi/ Ritonavir 300 mg
2/zi între zile 5-7,
crescută la 400 mg 2/zi
în ziua 8), zile 5-18, 30
min după administrarea
atorvastatinei 40 mg 1/zi timp
de 4 zile ↑ 3,9 ori Fără recomandări specifice.
Amlodipină/Atorvastatină
Teva conţine 10 mg de
atorvastatină.
Darunavir 300 mg 2/zi/
Ritonavir 100 mg 2/zi,
9 zile 10 mg 1/zi timp
de 4 zile ↑ 3,3 ori
Itraconazol 200 mg
1/zi, 4 zile 40 mg doză
unică ↑ 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg
2/zi/ Ritonavir 100 mg
2/zi, 14 zile 10 mg 1/zi timp
de 4 zile ↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1400
mg 2/zi, 14 zile 10 mg 1/zi timp
de 4 zile ↑ 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg
2/zi, 14 zile 10 mg 1/zi timp
de 28 zile ↑ 1,7 ori^ Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240
ml/zi* 40 mg, doză
unică ↑ 37% Nu se recomandă ingerarea
unor cantităţi mari de suc
de grepfrut împreună cu
atorvastatină.
Diltiazem 240 mg 1/zi,
28 zile 40 mg, doză
unică ↑ 51% După iniţierea
tratamentului cu diltiazem
sau după ajustarea dozelor,
se recomandă
monizorizarea clinică a
acestor pacienţi.
Eritromicină 500 mg
4/zi, 7 zile 10 mg, doză
unică ↑ 33%^ Se recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg,
doză unică 80 mg, doză
unică ↑ 18% Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg
4/zi, 2 săptămâni 10 mg 1/zi,
4 săptămâni ↓ sub 1%^ Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacid din
hidroxizi de magneziu
şi aluminiu, 30 ml 4/zi,
2 săptămâni 10 mg 1/zi,
4 săptămâni ↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
10
Efavirenz 600 mg 1/zi,
14 zile 10 mg timp de 3
zile ↓ 41% Fără recomandări specifice.
Rifampin 600 mg 1/zi,
7 zile (administrare
concomitentă) 40 mg doză
unică ↑ 30% Dacă asocierea nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea concomitentă
a rifampinului şi
atorvastatinei, însoţită de
monitorizare clinică.
Rifampin 600 mg 1/zi,
5 zile (doze separate) 40 mg doză
unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg
2/zi, 7 zile 40 mg doză
unică ↑ 35% Se recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg 1/zi,
7 zile 40 mg doză
unică ↑ 3% Se recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacienţi.
Boceprevir 800 mg
3/zi, 7 zile
40 mg doză
unică ↑ 2,3 ori Se recomandă o doză
iniţială mai mică şi
monitorizarea clinică a
acestor pacienţi. În timpul
administrării concomitente
cu boceprevir, doza de
atorvastatină nu trebuie să
depăşească o doză zilnică
de 20 mg.
& Datele prezentate sub forma "x ori" reprezintă o medie aritmetică pentru administrarea concomitentă
şi administrarea atorvastatinei în monoterapie (adică 1 dată = nicio schimbare). Datele prezentate sub
formă procentuală reprezintă diferenţa procentuală faţă de atorvastatină în monoterapie (0% = nicio
modificare).
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul unui pahar de 240 ml cu suc de
grapefruit a dus şi la reducerea ASC cu 20,4% pentru metabolitul activ ortohidroxilic. Cantităţile mari
de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de 2,5 ori şi ASC a
fracţiei active (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Acţiune totală echivalentă a atorvastatinei
Creşterea este indicată prin "↑" iar scăderea prin "↓".
1/zi = o dată pe zi, 2/zi = de două ori pe zi, 4/zi = de patru ori pe zi
Tabelul 2: Efecte ale atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Atorvastatină
Doze Medicament administrat concomitent
Medicament/doză
(mg) Modifi
cări ale
ASC
& Recomandări clinice
80 mg o dată
pe zi timp de
10 zile Digoxină 0,25 mg o
dată pe zi, timp de 20
zile ↑ 15% Pacienţii trataţi cu digoxină
trebuie monitorizaţi adecvat.
40 mg o dată
pe zi timp de
22 zile
Contraceptive orale o
dată pe zi, timp de 2
luni
- noretindronă 1 mg
- etinilestradiol 35 μg ↑ 28%
↑ 19% Fără recomandări specifice.
11
80 mg o dată
pe zi timp de
15 zile * Fenazonă, 600 mg
doză unică
↑ 3% Fără recomandări specifice.
& Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare,
comparativ cu monoterapia cu atorvastatină (adică 0% = nu există diferenţe)
* Administrarea concomitentă a unor doze repetate de atorvastatină şi fenazonă a arătat un efect minim
sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.
Creştere indicată prin “↑”, descreştere indicată prin “↓”
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Amlodipină/Atorvastatină Teva este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării. Femeile aflate în
perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct.
4.3).
Sarcina
Siguranţa administrării medicamentului în timpul sarcinii nu a fost dovedită. Nu au fost efectuate
studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost raportate rareori anomalii congenitale după
expunerea intrauterină la inhibitorii de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au demonstrat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină al mamei poate determina la făt scăderea concentraţiei plasmatice a
mevalonatului, care este un precursor al biosintezei de colesterol. Ateroscleroza este un proces cronic,
prin urmare întreruperea medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact
redus asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare.
Din aceste cauze, Amlodipină/Atorvastatină Teva nu trebuie utilizat la gravide, femei care
intenţionează să rămână gravide sau suspectează că sunt gravide. Tratamentul cu
Amlodipină/Atorvastatină Teva trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până când se dovedeşte lipsa
sarcinii (vezi pct. 4.3.)
În cazul apariţiei sarcinii în timpul tratamentului, administrarea Amlodipină/Atorvastatină Teva
trebuie întreruptă imediat.
Alăptarea
Nu este cunoscut dacă amlodipina sau atorvastatina (şi metaboliţii săi) se excretă în laptele uman. La
şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi sunt similare celor din laptele
matern (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului apariţiei unor reacţii adverse grave, femeile care
urmează tratament cu Amlodipină/Atorvastatină Teva nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).
Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocanţi ai canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile ale capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra
fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat efecte adverse asupra
fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
În cadrul studiilor la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii cu privire la efectul combinaţiei cu doză fixă de amlodipină/atorvastatină
asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Atorvastatina prezintă o influenţă
neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza
proprietăţilor farmacodinamice ale amlodipinei din compoziţia Amlodipină/Atorvastatină Teva, la
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea de apariţie a
ameţelilor (vezi pct. 4.8).
12
4.8 Reacţii adverse
Combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină a fost evaluată în privinţa siguranţei în cadrul
unor studii de tip dublu-orb, controlate cu placebo, la 1092 pacienţi trataţi pentru hipertensiune
arterială şi dislipidemie concomitente. În studiile clinice utilizând combinaţia în doză fixă de
amlodipină şi atorvastatină, nu a fost raportat nici un eveniment advers specific acestei asocieri.
Evenimentele adverse au fost limitate la cele raportate anterior pentru amlodipină şi/sau atorvastatină
(a se vedea tabelul de mai jos).
În studiile clinice controlate, întreruperea tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse clinice sau
a modificărilor datelor de laborator a fost necesară la doar 5,1% dintre pacienţii trataţi concomitent cu
amlodipină şi atorvastatină, faţă de 4% în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo.
Următoarele evenimente adverse, prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe şi în ordinea frecvenţei, corespund amlodipinei şi atorvastatinei ca atare.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificare MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse
Frecvenţă
Amlodipină Atorvastatină
Infecţii şi infestări Nazofaringită - Frecvente
Tulburări hematologice
şi limfatice Leucopenie Foarte rare -
Trombocitopenie Foarte rare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţii alergice Foarte rare Frecvente
Anafilaxie - Foarte rare
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Hiperglicemie* Foarte rare Frecvente
Hipoglicemie - Mai puţin frecvente
Creştere a greutăţii corporale Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Scădere a greutăţii corporale Mai puţin frecvente -
Anorexie - Mai puţin frecvente
Diabet zaharat - Cu frecvenţă
necunoscută*
Tulburări psihice
Insomnie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Modificări ale dispoziţiei (inclusiv
anxietate) Mai puţin frecvente -
Coşmaruri - Mai puţin frecvente
Depresie Mai puţin frecvente Cu frecvenţă
necunoscută
Confuzie Rare -
Tulburări ale sistemului
nervos
Somnolenţă Frecvente -
Ameţeli Frecvente Mai puţin frecvente
Cefalee (în special la iniţierea
tratamentului) Frecvente Frecvente
Tremor Mai puţin frecvente -
Hipoestezie, parestezie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Sincopă Mai puţin frecvente -
Hipertonie Foarte rare -
13
Neuropatie periferică Foarte rare Rare
Amnezie - Mai puţin frecvente
Disgeuzie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Sindrom extrapiramidal Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări oculare Tulburări vizuale (inclusiv diplopie) Mai puţin frecvente Rare
Vedere înceţoşată - Mai puţin frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Surditate - Foarte rare
Tulburări cardiace Palpitaţii Common -
Angină pectorală Rare -
Infarct miocardic Foarte rare -
Aritmii (inclusiv bradicardie,
tahicardie ventriculară şi fibrilaţie
atrială) Foarte rare -
Tulburări vasculare Eritem facial tranzitor Frecvente -
Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente -
Vasculită Foarte rare -
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Durere faringo-laringiană - Frecvente
Epistaxis - Frecvente
Dispnee Mai puţin frecvente -
Rinită Mai puţin frecvente -
Tuse Foarte rare -
Boală pulmonară interstiţială, mai
ales în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4) - Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-
intestinale
Hiperplazie gingivală Foarte rare -
Greaţă Frecvente Frecvente
Durere în etajul abdominal superioar
şi inferioar Frecvente Mai puţin frecvente
Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Dispepsie Mai puţin frecvente Frecvente
Distonie a colonului (inclusiv diaree
şi constipaţie) Mai puţin frecvente -
Xerostomie Mai puţin frecvente -
Disgeuzie Mai puţin frecvente -
Diaree, constipaţie, flatulenţă - Frecvente
Gastrită Foarte rare -
Pancreatită Foarte rare Mai puţin frecvente
Eructaţii - Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare
Hepatită Foarte rare Mai puţin frecvente
Colestază - Rare
Insuficienţă hepatică - Foarte rare
Icter Foarte rare -
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Dermatită buloasă, inclusiv eritem polimorf Foarte rare Rare
Edem Quincke Foarte rare -
Eritem polimorf Foarte rare -
Alopecie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Purpură Mai puţin frecvente -
Decolorarea pielii Mai puţin frecvente -
Prurit Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
14
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Hiperhidroză Mai puţin frecvente -
Exantem Mai puţin frecvente -
Urticarie Foarte rare Mai puţin frecvente
Angioedem Foarte rare Rare
Dermatită exfoliantă Foarte rare -
Fotosensibilitate Foarte rare -
Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare Rare
Necroliza epidermică toxică - Rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Umflarea articulatiilor (inclusiv
umflarea gleznelor) Frecvente Frecvente Artralgie, mialgie (vezi pct. 4.4.) Mai puţin frecvente Frecvente
Crampe musculare, spasme musculare Mai puţin frecvente Frecvente
Durere dorsală Mai puţin frecvente Frecvente
Durere cervicală - Mai puţin frecvente
Durere la nivelul extremităţilor - Frecvente
Fatigabilitate musculară - Mai puţin frecvente
Miozită (vezi pct. 4.4) - Rare
Rabdomioliză, miopatie (vezi pct.
4.4) - Rare
Tendinopatie, rareori complicată cu
ruptură - Rare
Miopatie necrotică mediată imun - Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Disurie, nicturie, poliurie Mai puţin frecvente -
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Impotenţă Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Ginecomastie Mai puţin frecvente Foarte rare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Edema Frecvente Mai puţin frecvente
Edeme periferice - Mai puţin frecvente
Fatigabilitate Frecvente Mai puţin frecvente
Durere toracică Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Astenie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Durere Mai puţin frecvente -
Stare de rău Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Febră - Mai puţin frecvente
Investigaţii diagnostice
Creşterea concentraţiilor enzimelor
hepatice ALT, AST (de obicei în
paralel cu colestaza) Foarte rare Frecvente
Creştere a concentraţiilor plasmatice
ale creatinkinazei (vezi pct. 4.4) - Frecvente
Leucociturie - Mai puţin frecvente
* diabetul zaharat a fost raportat cu unele statine: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor
de risc (glicemia à jeun de ≥5,6 mmol /l sau ≥100,8 mg/dl, IMC> 30kg/m2, trigliceridemie crescută,
istoric de hipertensiune arterială).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
15
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există date privind supradozajul cu amlodipină/atorvastatină combinaţie în doză fixă la om.
Amlodipină
Pentru amlodipină, experienţa cu supradozajul intenţionat la om este limitată. Supradozajul poate
determina vasodilataţie periferică excesivă, cu hipotensiune arterială marcată şi, probabil, prelungită.
Orice hipotensiune arterială prin supradozaj cu amlodipină necesită monitorizare într-o unitate de
terapie intensivă de cardiologie. Pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, poate fi
necesar un vasoconstrictor. Amlodipina nu se elimină prin dializă.
Atorvastatină
Nu există tratament specific pentru supradozajul cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere al funcţiilor vitale.
Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiei plasmatice a CPK. Din cauza legării în
proporţie mare de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere
semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, alte combinaţii (atorvastatină şi
amlodipină); codul ATC: C10BX03.
Amlodipină/Atorvastatină Teva are un mecanism de acţiune dublu: antagonist de calciu de tip
dihidropiridinic (antagonist al ionilor de calciu sau blocant lent al canalelor ionilor de calciu) prin
amlodipină şi inhibitor al reductazei HMG-CoA prin atorvastatină. Amlodipina din compoziţia
Amlodipină/Atorvastatină Teva inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu în musculatura
netedă vasculară şi miocard. Atorvastatina din compoziţia Amlodipină/Atorvastatină Teva este un
inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA-reductazei, enzimă responsabilă de transformarea 3-
hidroxi-3-metilglutaril-conezima A la mevalonat, un precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului.
Nu a fost observată nicio diferenţă a efectului amlodipinei din combinaţia în doză fixă
amlodipină/atorvastatină asupra tensiunii arteriale sistolice comparativ cu amlodipina administrată în
monoterapie.
În acelaşi timp, nu a fost observată nicio diferenţă a efectului atorvastatinei din combinaţia în doză
fixă amlodipină/atorvastatină asupra valorilor LDL-C comparativ cu atorvastatina administrată în
monoterapie.
Studiul ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial)
Studiul ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), cu un design factorial randomizat
2x2, a comparat două tratamente antihipertensive la un total de 19257 pacienţi (braţul de tratament
antihipertensiv – ASCOT-BPLA) şi efectul adăugării de atorvastatină 10 mg, în comparaţie cu
tratamentul cu placebo la 10305 pacienţi (braţul de tratament hipolipemiant - ASCOT-LLA) asupra
evenimentelor coronariene letale şi non-letale.
Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat în studiul ASCOT-
LLA, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat la 10305 pacienţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între
16
40 şi 79 ani, fără infarct de miocard în antecedente sau tratament anterior pentru angină pectorală, cu
concentraţii plasmatice ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii aveau cel puţin
3 factori de risc cardiovascular pre-existenţi: sex masculin, vârstă ≥55 ani, fumători, cu diabet zaharat,
antecedente de BCI la rude de gradul întâi, raport colesterol total/HDL colesterol >6, boală vasculară
periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular anterior, modificări anormale
ECG specifice, proteinurie/albuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă cu amlodipină (5-10 mg) sau atenolol (50-100 mg).
Pentru atingerea valorilor ţintă ale tensiunii arteriale ( 6 luni înaintea
înrolării) sau o altă boală cardiovasculară provocată de ateroscleroză (în total 51,5%), diabet zaharat
tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin
electrocardiografie sau ecocardiografie (20,9%), statutul de fumător în momentul înrolării (21,9%).
Criteriul de evaluare finală primar a fost compus din boala coronariană sau infarctul miocardic non-
letal. 11,3% din pacienţii trataţi cu amlodipină au atins criteriul de evaluare primar, comparativ cu
11,5% din cei trataţi cu clortalidonă (RR 0,98 IÎ 95% [0,90-1,07] p=0,65).
Dintre criteriile de evaluare secundare:
- Rata mortalităţii globale a fost de 17,3% în grupul cu clortalidonă şi de 16,8% în grupul cu
amlodipină (RR al amlodipinei comparativ cu clortalidonă 0,96, IÎ 95% [0,89-1,02] p=0,20)
- Incidenţa insuficienţei cardiace (component al unui criteriu de evaluare finală cardiovascular
compus) a fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină faţă de grupul cu clortalidonă
(10,2% comparativ cu 7,7%), RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p<0,001)
Studiul nu a demonstrat superioritatea nici unuia dintre medicamente în raport cu criteriul de evaluare
finală primar, o analiză ulterioară a rezultatelor sugerând că amlodipina reduce incidenţa bolii
coronariene letale şi a infarctului miocardic non-letal, precum şi a mortalităţii globale, într-o măsură
similară cu a clortalidonei.
Studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels)
17
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels), a fost evaluat
efectul atorvastatinei în doză de 80 mg pe zi sau efectul placebo asupra accidentelor vasculare
cerebrale la 4731 pacienţi cu AVC (accident vascular cerebral) sau AIT (accident ischemic tranzitoriu)
în ultimele 6 luni, fără antecedente de de BCI (boală coronariană ischemică). Pacienţi au fost 60%
bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 ani (în medie 63 ani) şi cu valori iniţiale medii ale
concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l)). Valoarea medie a
concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în timpul tratamentului cu atorvastatină, a fost de 73
mg/dl (1,9 mmol/l) iar în timpul administrării de placebo a fost de 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Perioada
medie de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus riscul criteriului principal final de evaluare al
AVC letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72-1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71-0,99;
p=0,03 după ajustarea la factorii bazali) comparativ cu placebo. Mortalitatea generală a fost de 9,1%
(216/2365) pentru atorvastatină, comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză retrospectivă, atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus incidenţa accidentului
vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa
accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% faţă de 33/2366, 1,4%, p=0.02) comparativ
cu placebo.
Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în studiul cu
accident vascular cerebral hemoragic în antecedente (7/45 în grupul de tratament cu atorvastatină
comparativ cu 2/48 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,06; IÎ 95%, 0,84-19,57) iar riscul
accidentului vascular cerebral ischemic a fost similar (3/45 în grupul de tratament cu atorvastatină
comparativ 2/48 în grupul la care s-a administat placebo; RR 1,64; IÎ 95%, 0,27-9,82.
Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în studiu cu
infarct cerebral lacunar în antecedente (20/708 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu
4/701 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71-14,61), însă riscul accidentului
vascular cerebral ischemic a fost, de asemenea, scăzut la aceşti pacienţi (79/708 în grupul de tratament
cu atorvastatină comparativ cu 102/701 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 0,76; IÎ 95%,
0,57-1,02). Este posibil ca riscul total de accident cerebral vascular să fie mai mare la pacienţii cu
infarct cerebral lacunar în antecedente, trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea generală a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48) în
subgrupul pacienţilor cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente. Mortalitatea generală a
fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1% (64/701) pentru placebo în subgrupul
pacienţilor cu infarct lacunar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Date privind combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină
După administrarea orală, au fost observate două Cmax distincte. Prima, în intervalul de 1-2 ore de la
administrare, este atribuită atorvastatinei, cea de-a doua în intervalul 6-12 ore de la administrare,
determinată de amlodipină. Viteza şi proporţia absorbţiei (biodisponibilitatea) amlodipinei şi
atorvastatinei din compoziţia combinaţiei cu doză fixă de amlodipină şi atorvastatină nu diferă
semnificativ de biodisponibilitatea amlodipinei şi atorvastatinei administrate concomitent sub formă
de comprimate cu amlodipină şi comprimate cu atorvastatină.
Biodisponibilitatea amlodipinei din combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină nu a fost
afectată de aportul de alimente. Cu toate că alimentele scad viteza şi proporţia absorbţiei atorvastatinei
din combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină cu aproximativ 32% şi, respectiv, 11%,
evidenţiate de C
max şi ASC, scăderi similare ale concentraţiilor plasmatice în funcţie de aportul de
alimente au fost observate şi în cazul atorvastatinei, fără scăderea efectului asupra LDL-C (vezi mai
jos).
Date privind amlodipina
18
Absorbţie
După administrarea orală de doze terapeutice de amlodipină în monoterapie, absorbţia produce
concentraţii plasmatice maxime la 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost
estimată a fi de 64-80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea
amlodipinei nu este influenţată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Studiile in vitro cu amlodipină au arătat că la pacienţii hipertensivi aproximativ 97,5% din
medicamentul aflat în circulaţie se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Amlodipina este transformată în proporţie mare (aproximativ 90%) în metaboliţi inactivi, prin
metabolizare hepatică.
Eliminare
Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 30-50 ore. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 7-8 zile de
administrare consecutivă. 10% din amlodipina parentală şi 60% din metaboliţii amlodipinei sunt
excretaţi prin urină.
Date privind atorvastatina
Absorbţie
Atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă la 1-2 ore. Procentul
absorbit creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei (ca
medicament parental) este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activităţii de inhibiţie a
HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemică redusă este atribuită
clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastrointestinale şi/sau a primului pasaj hepatic. Cu
toate că alimentele scad viteza şi proporţia absorbţiei medicamentului cu aproximativ 25% şi,
respectiv, 9%, atestate de C
max şi ASC, reducerea LDL-colesterolului este similară în cazul
administrării atorvastinei odată cu alimentele cu administrarea în afara meselor. Concentraţiile
plasmatice ale atorvastatinei sunt mai mici (cu aproximativ 30% pentru C
max şi ASC) după
administrarea seara, faţă de administrarea dimineaţa. Cu toate acestea, reducerea LDL-colesterolului
este aceeaşi, indiferent de momentul zilei la care se face administrarea.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 litri. Atorvastatina se leagă în
proporţie de > 95% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată în proporţie mare în derivaţi orto- şi parahidroxilaţi şi diferiţi produşi
de beta-oxidare. Inhibiţia in vitro a HMG-CoA reductazei de către metaboliţii orto- şi parahidroxilaţi
este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie circulantă a
HMG-CoA reductazei este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal prin bilă în urma metabolismului hepatic
şi/sau extrahepatic. Cu toate acestea, medicamentul nu pare a prezenta un circuit enterohepatic
semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a atorvastatinei la om este de
aproximativ 14 ore, dar timpul de înjumătăţire al activităţii inhibitorii pentru HMG-CoA reductaza
este de 20-30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi. După administrarea orală, mai puţin de
2% din doza de atorvastatină se regăseşte în urină.
Date privind amlodipina şi atorvastatina la grupuri speciale de pacienţi
Vârstnici
Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar la vârstnici şi
tineri. La vârstnici, clearence-ul amlodipinei tinde să scadă rezultând creşterea ASC şi a timpul de
19
înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, creşterea ASC şi a timpul
de înjumătăţire plasmatică corespund cu cele estimate pentru acest grup de vârstă.
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt mai mari (aproximativ cu 40% pentru C
max şi 30%
pentru ASC) la subiecţii vârstnici sănătoşi (> 65 de ani), decât la adulţii tineri. Datele clinice sugerează
un grad mai mare de scădere a LDL pentru orice doză de atorvastatină la pacienţii vârstnici faţă de
adulţii tineri (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Nu sunt disponibile date privind parametri farmacocinetici la copii şi adolescenţi.
Sex
Concentraţiile de atorvastatină la femei diferă (cu aproximativ 20% mai mari pentru C
max şi 10%
pentru ASC) faţă de cele obţinute la bărbaţi. Aceste diferenţe nu au avut semnificaţie clinică în
legătură cu efectul de scădere a concentraţiei lipidelor la cele două sexe.
Insuficienţă renală
Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată semnificativ de insuficienţa renală. Prin urmare,
pacienţii cu insuficienţă renală pot primi doza iniţială uzuală de amlodipină.
În studiile cu atorvastatină, boala renală nu influenţează concentraţiile plasmatice sau scăderea LDL-
colesterolului de către atorvastatină şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină la
pacienţii cu disfuncţie renală.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance scăzut al amlodipinei, cu creşterea consecutivă a
ASC cu aproximativ 40-60%. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă, răspunsul
terapeutic la atorvastatină nu este afectat, dar expunerea la medicament este mult crescută.
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt mult crescute (de aproximativ 16 ori pentru C
max şi 11
ori pentru ASC) la pacienţii cu boli hepatice induse de alcoolismul cronic (Childs-Pugh B).
Polimorfism SLOC1B1
Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a atorvastatinei, presupune
implicarea transportorului OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 apare riscul creşterii
concentraţiei plasmatice a atorvastatinei, care poate duce la creşterea riscului de rabdomioliză (vezi
pct. 4.4). Polimorfismul genetic al OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creştere de 2,4
ori a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei (ASC), comparativ cu persoanele fără această variantă
genotipică (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este posibilă şi reducerea de cauză genetică a
captării hepatice. Nu se cunosc consecinţele acestui fapt asupra eficacităţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost realizate studii non-clinice cu combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină. Datele
preclinice privind amlodipina nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale de siguranţă, farmacologie, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate sau
carcinogenitate. În studiile privind toxicitatea asupra capacităţii de reproducere la şobolani, a fost
observată creşterea duratei parturiţiei şi o rată mai mare a mortalităţii perinatale.
La şobolani, atorvastatina nu a manifestat efecte carcinogene şi genotoxice (in vitro şi in vivo). Într-un
studiu cu durata de 2 ani la şoareci, incidenţa adenomului hepatocelular la masculi şi a carcinomului
hepatocelular la femele a crescut la doza maximă administrată, pentru care expunerea sistemică a fost
de 6 până la de 11 ori mai mare decât cea mai mare doză la om, pe baza ASC (0-24).
Există date din studiile la animale privind efectele inhibitorilor HMG-CoA reductazei asupra
dezvoltării embrionale şi fetale. La doze de atorvastatină de peste 20 mg/kg greutate corporală şi zi
(expunerea sistemică clinică), dezvoltarea descendenţilor a fost întârziată şi supravieţuirea post-natală
a fost redusă. Concentraţia de atorvastatină şi metaboliţi activi din laptele femelei de şobolan a fost
similară celei plasmatice. Atorvastatina nu a prezentat efecte asupra fertilităţii masculilor sau
20
femelelor la doze de până la 175, respectiv, 225 mg/kg/zi, fără efecte teratogene.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea momentului naşterii, prelungirea duratei travaliului şi reducerea supravieţuirii puilor, în
cazul administrării de doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât dozele recomandate la om,
exprimate în mg/kg.
Influenţă asupra fertilităţii
La şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi trataţi timp de 64 zile şi administrare la femele timp de 14
zile înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/m2) nu a fost observată influenţarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani
în care şobolanii masculi au fost trataţi cu amlodipină besilat timp de 30 de zile, în doze comparabile
cu dozele recomandate la om exprimate în mg/kg, au fost observate scăderi ale concentraţiilor
plasmatice de hormon de stimulare foliculară şi testosteron, scăderea densităţii spermei şi scăderea
numărului de spermatozoizi maturi şi celule Sertoli.
Carcinogeneză, mutageneză
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-administrat oral amlodipină timp de doi ani, la concentraţii
echivalente cu doze zilnice de 0,5 mg/kg şi zi, 1,25 mg/kg şi zi şi 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate
efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoareci, similară cu, iar la şobolani de două ori
mai mare* decât doza zilnică maximă recomandată la om – de 10 mg, exprimată în mg/m2) a fost
aproximativ egală cu doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi cu doza maximă tolerată la şobolani.
Studiile de mutagenitate nu evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau cromozomilor.
* Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Carbonat de calciu
Celuloză microcristalină
Amidon pregelatinizat de porumb
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Polisorbat 80
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
[Amlodipină/Atorvastatină Teva 5 mg/10 mg:]
Opadry II white 85F18422:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
[Amlodipină/Atorvastatină Teva 10 mg/10 mg:]
Opadry II blue 85F205038:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3000
Talc
Indigotină (E132)
21
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii special pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al.
Mărimi de ambalaj
Cutii: 28, 30, 90 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7298/2015/01-04
7299/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015
