CANDESARTAN CILEXETIL MCC 8 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Candesartan cilexetil MCC 8 m g comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 190,12 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Candesartan cilexetil MCC 8 mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de
9,5 mm, marcate cu CC pe o faţă şi cu 08 pe cealaltă. Prezintă o linie mediana pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Candesartan cilexetil MCC este indicat pentru:
• Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
• Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi insuficienţă ventriculară stângă
sistolică (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) atunci când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau
ca terapie adjuvantă la inhibitorii ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în pofida
administrării terapiei optime, atunci când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt
toleraţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze în hipertensiunea arterială
Doza iniţială recomandată şi doza de întreţinere uzuală de Candesartan cilexetil MCC este de 8 mg, o
dată pe zi. Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în 4 săptămâni. La unii pacienţi,
a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător, doza poate fi crescută până la 16 mg, o
dată pe zi şi până la maxim 32 mg, o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de răspunsul
tensiunii arteriale. Candesartan se poate administra, de asemenea, împreună cu alte medicamente
2
antihipertensive (
vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1). S -a demonstrat că adăugarea de hidroclorotiazidă la
diferite doze de candesartan are un efect antihipertensiv aditiv.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu hipovolemie intravasculară
Administrarea unei doze i niţiale de 4 mg poate fi luată în considerare la pacienţii cu risc de apariţie a
hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza iniţială este de 4 mg la pacienţii cu insuficienţă renală, incluzând pacienţii cărora li se efectuează hemodializă. Doza trebuie ajustată conform răspunsului terapeutic. Există o experienţă limitată la
pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiul terminal (Cl
creatinină < 15 ml/min) (ve zi pct.
4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
O doză iniţială de 4 mg, o dată pe zi, este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza se poate ajusta conform răspunsului terapeutic. Candesartan este contraindica t la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţi aparţinând rasei negre
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu pacienţii ap arţinând altor rase. Prin urmare, pot fi necesare mai frecvent
creşterea dozei de candesartan şi tratament concomitent pentru controlul tensiunii arteriale la
pacienţii aparţinând rasei neagre comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase (vezi pct. 5.1).
Doze în tratamentul insuficienţei cardiace
Doza iniţială recomandată uzual de Candesartan cilexetil MCC este de 4 mg, o dată pe zi. Creşterea
treptată a dozei până la doza ţintă de 32 mg, o dată pe zi (doza maximă) sau până la doza maximă
tolerată se face prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să cuprindă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv
monitorizarea creatininei serice şi a potasiului seric.
Can desartan cilexetil MCC poate fi administrat concomitent cu alte tratamente ale insuficienţei
cardiace, incluzând inhibitori ai ECA, beta -blocante, diuretice şi digitalice sau cu o asociere a acestor
medicamente. Candesartan cilexetil MCC poate fi administr at împreună cu alte tratamente pentru
insuficienţă cardiacă, inclusiv inhibitori ai ECA, beta -blocanţi, diuretice şi digitalice sau cu o
combinaţie a acestor medicamente. Candesartan cilexetil MCC poate fi administrat concomitent cu un
inhibitor al ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în pofida administrării terapiei
optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt toleraţi. Administrarea
concomitentă dintre un inhibitor al ECA, un diuretic care economiseşte potasiul ş i Candesartan
cilexetil MCC nu este recomandată şi trebuie avută în vedere numai după evaluarea atentă a
posibilelor beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vâr stnici sau la pacienţii cu hipovolemie
intravasculară sau cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
3
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării candesartan la copii şi adolescenţi cu vârsta între 0 şi 18 ani nu au
fost stabilite în cazul tratamentului hipertensiunii arteriale şi insuficienţei cardiace. Nu există date
disponibile.
Mod de administrare
Administrare orală.
Candesartan cilexetil MCC trebuie administrat o dată pe zi cu sau fără aliment e.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4 .4 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
Administrarea concomitentă a Candesartan cilexetil MCC cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi
pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină- angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei
renale pot fi anticipate la pacienţii suscept ibili trataţi cu Candesartan cilexetil MCC .
Când se utilizează Candesartan cilexetil MCC la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, este
recomandată monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină. Există o
experienţă l imitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu terminal (Clcreatinină < 15
ml/min). La aceşti pacienţi doza de candesartan trebuie crescută cu atenţie, monitorizându -se
îndeaproape tensiunea arterială.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale, în special la pacienţii vârstnici cu vârsta mai mare de 75 de ani şi la pacienţii cu afectarea funcţiei
renale. În timpul creşterii dozei de candesartan se recomandă monitorizarea conc entraţiilor serice de
creatinină şi potasiu. Studiile clinice în insuficienţă cardiacă nu includ pacienţii cu creatinină serică >
265 μmol/l (> 3 mg/dl).
Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilo r adverse, mai ales hipotensiunea arterială, hyperkalemie şi funcţie renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Candesartan cilexetil MCC este utilizat
concomitent cu un inhibitor al ECA.
De asemenea, nu este recomandată tripl a combinaţie dintre un inhibitor al ECA, un antagonist al
receptorilor de mineralocorticoizi şi candesartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc
numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu mo nitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei
renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mo d special sensibilă la blocada receptorului AT1, ca
urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină- angiotensină-aldosteron. Ca
4
urmare, la pacienţii cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă, doza de candesartan trebuie
crescut
ă treptat şi cu atenţie cu monitorizarea îndeaproape a tensiunii arteriale.
Stenoza arterei renale
Medicamentele care afectează sistemul renină- angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii
receptorului de angiotensină II (AIIRA), pot determina creş terea concentraţiei serice de uree şi
creatinină la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoza arterei renale pe rinichi unic.
Transplant renal
Nu există nicio experienţă privind utilizarea candesartan la pacienţii la care s- a efectuat un transplant
renal recent.
Hipotensiune arterială
În timpul tratamentului cu candesartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate apărea
hipotensiunea arterială. De asemenea, poate apărea la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie
intravascula ră, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice.
Este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului şi trebuie încercată corectarea hipovolemiei.
Anestezia şi intervenţiile chirurgicale
Poate apărea hipotensiunea arterială în timp ul anesteziei şi intervenţiilor chirurgicale la pacienţii trataţi
cu antagonişti ai angiotensinei II, ca urmare a blocării sistemului renină- angiotensină. Foarte rar,
hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât poate impune utilizarea de lichide intravenoase
şi/sau medicamente vasopresoare.
Stenoza de valvă aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii care prezintă
stenoză de valvă aorti că sau mitrală semnificative din punct de vedere hemodinamic sau
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină -angiotensină -aldosteron. Ca urmare, utilizarea
Candesartan cilexetil MCC nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Hiperkaliemie
Administrarea concomitentă de candesartan şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente
co nţinând potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte
concentraţiile de potasiu (de exemplu heparină) poate duce la creşterea concentraţiei serice de potasiu
la pacienţi hipertensivi. Monitorizarea concentraţiei de potasiu trebuie efectuată corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu candesartan, poate apărea hiperkaliemia. Este recomandată monitorizarea periodică a potasiului seric. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un
diuretic care econo miseşte potasiul (de exemplu spironolactonă) şi cu candesartan nu este
recomandată şi trebuie să fie luată în considerată doar după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii
şi riscuri.
Atenţionări generale
La pacienţii la care tonusul vascular şi f uncţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină -angiotensină -aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boală renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente car e
afectează acest sistem s- a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar,
insuficienţă renală acută. Posibilitatea de efecte similare nu poate fi exclusă în cazul AIIRA. Similar
5
oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesiv
ă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie
ischemică sau cu boală cerebrovasculară ischemică poate duce la un infarct miocardic sau la un
accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi amplificat la asociere cu alte medicamente care scad tensiunea arterială , indiferent dacă sunt prescrise ca antihipertensive sau pentru alte indicaţii.
Candesartan cilexetil MCC conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactaz ă (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide
trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebu ie
oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA )
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea con comitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă tratamentul de blocare dublă este considerat absolut necesară, acesta trebuie administrat numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţele care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida,
ni fedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni semnificative farmacocinetic cu aceste
medicamente.
Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, de suplimente conţinând potasiu, de substituenţi de sare care conţin potasi u sau de alte medicamente (de exemplu heparină) pot determina
creşterea concentraţiilor de potasiu. În consecinţă, trebuie realizată monitorizarea îndeaproape a
concentraţilor serice ale potasiului (vezi pct. 4.4).
S -au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor serice de litiu şi toxicitate în timpul administrării
concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Un efect similar poate apărea în cazul administrării ARAII.
Utilizarea candesartanului cu litiu nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi
necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu.
Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [adică inhibitori selectivi ai COX -2, acid acetilsalicilic (> 3 g /zi) şi AINS neselective], poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv.
6
Similar inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc crescut de
agravare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută ş i o creştere a potasiului seric,
în special la pacienţii cu funcţie renală precară preexistentă. Aceast ă administrare concomitentă trebuie
realizată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuieacordată
atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, periodic, ulterior .
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută) , comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utili zarea ARAII
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu
poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul
asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul
în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care intenţionează
să rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu medicamente care au un
profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei
sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament
alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sar cină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut lo c în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou -născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 ş i 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea candesartan în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea candesartanului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou -născutului sau
prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii asupra efectelor candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
Cu toate acestea, trebuie luat în calcul faptul că în timpul tratamentului cu Candesartan cilexetil MCC
pot apărea ocazional ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
7
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a
evenimentelor adverse nu a evidenţiat nicio asociere cu doza sau vârsta. Întreruperile tratamentului ca
urmare a evenimentelor adverse au fost similare în cazul candesartanului cilexetil (3,1%) şi în cazul
placebo (3,2%).
Într -o analiză cumulată a datelor din studiile clinice la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse în cazul
candesartanului cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adv erse ale
candesartanului cilexetil cu cel puţin 1% mai mari decât incidenţa în cazul placebo. Conform acestei
definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie
respiratorie.
Tabelul de mai jos prezintă re acţiile adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă .
Frecvenţele utilizate în tabelele de la punctul 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (<
1/10000).
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
Tulburări hematologice şi
limfatice
Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări gastro-
intestinale
Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice, funcţie
hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, prurit
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Foarte rare Afectare renală, inclusiv
insuficienţă renală la pacienţii
susceptibili (vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice
În general, nu au existat infl uenţe clinice importante candesartan asupra analizelor de laborator de
rutină. Similar altor inhibitori ai sistemului renină -angiotensină -aldosteron, s -au observat scăderi mici
ale hemoglobinei. De regulă, nu este necesară monitorizarea de rutină a rezultatelor de laborator la
pacienţii cărora le se administrează candesartan. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală se
recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi de creatinină.
Tratamentul insuficienţei cardiace
8
Profilul evenimentelor adverse ale candesartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă a fost concordant
cu farmacologia medicamentului şi starea de sănătate a pacienţilor. În studiul clinic CHARM, care a
comparat candesartan în doze de până la 32 mg (nr = 3803) cu placebo (nr = 3796), 21,0% dintre
pacienţii din grupul candesartan cilexetil şi 16,1% dintre pacienţii din grupul placebo au întrerupt
tratamentul din cauza evenimentelor adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost
hiperkaliemia , hipotensiunea arterială şi insuficienţa renală.
Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, pacienţii cu diabet zaharat sau pacienţii cărora li s- au administrat alte medicamente care afectează sistemul
reninăangiotensină - aldosteron, în special un inhibitor al ECA şi/sau spironolactonă.
Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi
limfatice
Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Frecvente Hiperkaliemie
Foarte rare Hiponatremie
Tulburări ale sistemului
nervos
Foarte rare Ameţeli, cefalee
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice, funcţie
hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, prurit
Tulburări musculo-
scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Frecvente Afectare renală, inclusiv
insuficienţă renală la pacienţii
susceptibili (vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice
Hiperkaliemia şi insuficienţa renală sunt frecvente la pacienţii trataţi cu candesartan pentru indicaţia de
insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi
creatinină (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Ace st lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucure şti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
9
4.9
Supradoza j
Simptome
Pe baza consideraţiilor farmacologice, este probabil ca principalele mani festări ale unui supradozaj să
fie hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportări de cazuri individuale de supradozaj
(de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului s- a desfăşurat fără evenimente.
Tratament
În ca zul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratament simptomatic şi trebuie
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie poziţionat în decubit dorsal, cu picioarele ridicate. Dacă
această măsură nu este suficientă, volumul plasmatic trebuie crescut prin perfuzarea, de exemplu, a
unei soluţii saline izotone. Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile anterior
menţionate nu sunt suficiente.
Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă .
5. PROPRIETĂŢI F ARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină- angiotensină,
antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA06.
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al si stemului renină-angiotensină -aldosteron şi are
un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi altor afecţiuni cardiovasculare.
De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor de organ. Principalele efecte
fizi ologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului, reglarea
homeostaziei sării şi apei şi stimularea creşterii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorul de
tip 1 (AT
1).
Candesartan cilexetil este un pro- medicament adecvat pentru utilizare orală. Este rapid convertit la
substanţa activă, candesartan, prin hidroliză esterică în timpul absorbţiei din tractul gastro -intestinal.
Candesartanul este un ARAII selectiv pentru receptorii AT
1, legându- se puternic şi disociin du-se lent
de receptor. Nu are activitate agonistă.
Candesartanul nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensina II şi care degradează bradichinina. Nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradichininei sau
substanţe i P. În studiile clinice controlate care compară candesartanul cu inhibitorii ECA, incidenţa
tusei a fost mai mică la pacienţii cărora li s- a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se
leagă şi nu blochează alţi receptori hormonali sau canale i onice cunoscute ca fiind importante pentru
reglarea cardiovasculară. Antagonismul receptorilor angiotensinei II (AT1) în relaţie cu doza, rezultă
din concentraţiile plasmatice de renină, concentraţiile angiotensinei I şi angiotensinei II şi din scăderea
co ncentraţiei plasmatice de aldosteron.
Hipertensiune arterială
În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere de lungă durată a tensiunii
arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă este datorată scăderii rezistenţei periferice
sistemice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există niciun indiciu de hipotensiune
arterială de primă doză gravă sau exagerată sau de efect de rebound după întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice d e candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine,
în general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de
10
reducere a tensiunii arteriale în cazul oricărei doze se obţine, în general, în decurs de
patru săptămâni
şi este păstrată în timpul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta -analize, efectul adiţional
mediu al unei creşteri de doză de la 16 mg la 32 mg, o dată pe zi, a fost mic. Ţinând cont de
variabilitatea interindividuală, la unii p acienţi se aşteaptă mai mult decât efectul mediu. Administrarea
de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o reducere efectivă şi lentă a tensiunii arteriale după 24
de ore, cu diferenţă mică între efectele maxime şi minime în timpul intervalului dint re administrări.
Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii
randomizate, dublu- orb, efectuate la un total de 1268 de pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până
la moderată. Reducerea min imă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mmHg cu
candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi şi de 10,0/8,7 mmHg cu losartan potasic 100 mg o dată pe zi
(diferenţa în ceea ce priveşte reducerea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mmHg, p< 0,0001/p<0,0001).
Când candesartanul cilexetil este utilizat împreună cu hidroclorotiazidă, reducerea tensiunii arteriale este aditivă. Un efect antihipertensiv crescut este observat şi în cazul în care candesartanul cilexetil
este asociat cu amlodipina sau felodipina.
Medicamentele care blochează sistemul renină- angiotensină-aldosteron au efect antihipertensiv mai
puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre (de regulă, populaţie cu concentraţie mică de renină)
faţă de pacienţii aparţinând alt or rase. De asemenea, acesta este şi cazul candesartanului. Într -un studiu
clinic experimental deschis efectuat asupra unui număr de 5156 de pacienţi cu hipertensiune arterială
diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesarta n a fost semnificativ mai
mică la pacienţii aparţinând rasei neagre faţă de cei aparţinând altor rase (14,4/10,3 mmHg faţă de
19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Candesartanul determină creşterea fluxului de sânge renal şi, fie nu are niciun efect, fie creşte rata de
filtrare glomerulară, iar rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt reduse. Într -un studiu
clinic cu durată de 3 luni la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie,
tratamentul antihipertensiv cu cande sartan cilexetil a scăzut excreţia urinară de albumină (raport
albumină/creatinină, media 30%, IÎ 95% 15- 42%). Nu există în prezent date privind efectul
candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice.
Efectele candesartanului cilexetil 8 -16 mg (doza medie de 12 mg), o dată pe zi, asupra morbidităţii şi
mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într -un studiu clinic randomizat cu 4937 de pacienţi
vârstnici (cu vârsta între 70 şi 89 de ani; 21% cu vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune u şoară
până la moderată, monitorizaţi o durată medie de 3,7 ani (Studiul capacităţii cognitive şi
prognosticului la vârstnici – Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacienţii au primit
candesartan cilexetil sau placebo, cu alte tratamente antih ipertensive adăugate la nevoie. Tensiunea
arterială a fost redusă de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan şi de la 167/90 la
149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte cri teriul final de evaluare principal, adică evenimentele cardiovasculare majore (mortalitatea
cardiovasculară, accidentul vascular cerebral neletal şi infarctul miocardic neletal). Au existat 26,7 de
evenimente la 1000 pacienţi -ani în grupul tratat cu candes artan faţă de 30,0 de evenimente la 1000
pacienţi -ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95% 0,75- 1,06, p=0,19).
Insuficienţa cardiacă
Tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizările din cauza insuficienţei
car diace şi ameliorează simptomele la pacienţii cu disfuncţie sistolică ventriculară stângă, aşa cum a
evidenţiat studiul clinic Candesartanul în insuficienţa cardiacă – Evaluarea reducerii mortalităţii şi
morbidităţii (CHARM - Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and
morbidity ).
11
Acest
studi u dublu- orb, controlat cu placebo la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICC) cu clasă
funcţională NYHA II - IV a constat în trei studii separate: CHARM- Alternative (nr=2028) la pacienţi
cu FEVS ≤ 40% netrataţi cu un inhibitor al ECA din cauza intoleranţei (în principal din cauza tusei,
72%), CHARM -Added (nr=2548) la pacienţii cu FEVS ≤ 40% şi trataţi cu un inhibitor al ECA şi
CHARM -Preserved (nr=3023) la pacienţi cu FEVS > 40%. Pacienţii pe tratament optim al ICC la
momentul iniţial au fost randomizaţi cu placebo sau candesartan cilexetil (creştere de la 4 mg sau 8 mg
o dată pe zi la 32 mg o dată pe zi sau până la cea mai mare doză tolerată, doza medie fiind de 24 mg)
şi monitorizaţi o durată mediană de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii care încă
luau candesartan cilexetil (89%) utilizau doza ţintă de 32 de mg.
În studiul CHARM -Alternative, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardiovascul ară
sau prima spitalizare pentru ICC a fost semnificativ redus în cazul candesartanului comparativ cu
placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67- 0,89, p<0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a
riscului relativ de 23%. Dintre pacienţii cu candesarta n 33,0% (IÎ 95%: 30,1-36,0), şi dintre pacienţii
cu placebo 40,0% (IÎ 95%: 37,0- 43,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută
fiind 7,0% (IÎ 95%: 11,2- 2,8). Un număr de 14 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului
pentru a preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare
pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea
de toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, d e asemenea, semnificativ redus în cazul
candesartanului, RR 0,80 (IÎ 95%: 0,70- 0,92, p=0,001). Dintre pacienţii cu candesartan 36,6% (ÎI
95%: 33,7- 39,7) şi dintre pacienţii cu placebo 42,7% (IÎ 95%: 39,6- 45,8) au întrunit acest criteriul,
diferenţa absolut ă fiind de 6,0% (IÎ 95%: 10,3- 1,8). Ambele componente ale acestui criteriu final de
evaluare mixt, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea ICC), au contribuit la efectele favorabile ale
candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la amel iorarea clasei funcţionale NYHA
(p=0,008).
În studiul CHARM -Added, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculară sau
din prima spitalizare pentru ICC a fost redus semnificativ în cazul candesartanului comparativ Cu
placebo, RR 0,85 (IÎ 95%: 0,75- 0,96, p = 0,011). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de
15%. Dintre pacienţii cu candesartan 37,9% (IÎ 95%: 35,2- 40,6) şi dintre pacienţii cu placebo 42,3%
(IÎ 95%: 39,6- 45,1) au întrunit acest criteriu final de evaluar e, diferenţa absolută fiind de 4,4% (IÎ
95%: 8,2- 0,6). Un număr de 23 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni
decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament în
caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele
sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ în cazul candesartanului, RR
0,87 (IÎ 95%: 0,78- 0,98, p=0,021). Dintre pacienţii cu candesartan 42,2% (IÎ 95%: 39,5-45,0) şi dintre
pacienţii cu placebo 46,1% (IÎ 95%: 43,4- 48,9) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa
absolută fiind de 3,9% (IÎ 95%: 7,8- 0,1). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare
mixt, mortalitate a şi morbiditatea (spitalizarea ICC), au contribuit la efectele favorabile ale
candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA
(p=0,020).
În studiul CHARM -Preserved, nu s -a obţinut nicio reducere semnif icativă statistic în ceea ce priveşte
criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculară sau prima spitalizare pentru
tratamentul ICC, RR 0,89 (IÎ 95%: 0,77- 1,03, p=0,118).
Mortalitatea de toate cauzele nu a fost influenţată semnifi cativ statistic când s-a examinat separat în
fiecare dintre aceste trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele a fost, de
asemenea, evaluată în populaţiile reunite, CHARM- Alternative şi CHARM-Added, RR 0,88 (IÎ 95%:
0,79- 0,98, p=0,018) şi pentru toate cele trei studii, RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83- 1,00, p = 0,055).
12
Efectele benefice ale candesartanului au fost constante indiferent de vârstă, sex şi medicaţia
concomitentă. Candesartanul a fost eficace, de asemenea, la pacienţii care iau şi beta -blocante şi
inhibitori ai ECA în acelaşi timp şi beneficiul s -a obţinut în doza ţintă recomandată de ghidurile de
tratament, fie că pacienţii luau sau nu inhibitori ai ECA.
La pacienţii cu ICC şi cu deteriorare a funcţiei sistolice a ventricululu i stâng (fracţia de ejecţie a
ventriculului stâng FEVS ≤ 40%), candesartanul a scăzut rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea
capilară pulmonară, a determinat creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei de
angiotensină II şi scăderea co ncentraţiilor de aldosteron.
Două studii clinice extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare,
efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui in hibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II .
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ . VA
NEPHRON -D a fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative la nivel renal şi/sau cardiovascular sau
asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un ris c crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice
similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai
re ceptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disea se
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
ev enimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s -a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea pe cale orală, candesartanul cilexetil este convertit în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după o soluţie ora lă de
candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan comparativ cu
aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Biodisponibilitatea absolută
estimată pentru comprimat este astfel de 14%. Concentraţia serică maximă medie (Cmax) se atinge la
3- 4 ore după ingestia comprimatului. Concentraţiile serice de candesartan cresc liniar cu creşterea
dozelor în intervalul dozelor terapeutice. Nu s -au observat diferenţe legate de sex în ceea ce priveşte
farm acocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei serice în funcţie de timp (ASC) a
candesartanului nu este afectată semnificativ de către alimente.
13
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul
apa rent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi doar într -o mică măsură se
elimină prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică
lipsa efectului asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat
apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele cu m etabolizare dependentă de izoenzimele
citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal al candesartanului este de aproximativ 9
ore. Nu se acumulează în urma administră rii de doze repetate.
Clearance- ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare
glomerulară cât şi prin secreţi e tubulară activă. După o doză orală de candesartan cilexetil marcat cu
14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi 7% sub formă de
metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză este recuperată în materiile fecale sub formă de
candesartan şi 10% sub forma metabolitului inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) C
max şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ
50%, respectiv 80% comparativ cu subiecţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi
incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după o doză dată de candesartan la pacienţii tineri şi
vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderat ă, C
max şi ASC pentru candesartan au crescut
pe durata administrării de doze repetate cu aproximativ 50, respectiv 70%, dar nu s -a modificat t
½,
comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu
insuficienţă re nală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. T
½ terminal al candesartanului
aproape s -a dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. ASC pentru candesartan la pacienţii care
efectuează şedinţe de d ializă a fost similară cu cea de la pacien ţii cu insuficienţă renală severă.
În două studii clinice , ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a
existat o creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într -un studiu şi de
80% în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de toxicitate de organ ţintă sau de toxicitate sistemică anormală la dozele
utilizate în clinică. În studiile preclinice de siguranţă candesartanul a avut efecte asupra rinichilor şi
parametrilor eritrocitari la doze mari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Candesartanul a provocat o
scădere a parametrilor eritrocitari (număr eritrocite, hemoglobin ă, hematocrit). Efectele asupra
rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, distensia tubulară, tubuli bazofilici; concentraţii plasmatice
crescute de uree şi creatinină) au fost induse de candesartan, putând fi cauzate de efectul hipotensiv
care determină modificări ale perfuziei renale. În plus, candesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia
celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca fiind provocate de acţiunea
farmacologică a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesar tan la om,
hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare să fie semnificativă.
14
S -a observat fetotoxicitate în stadiile tardive ale sarcinii (vezi pct. 4.6).
Datele din testele de mutagenitate in vivo şi in vivo indică faptul că ca ndesartanul nu va exercita
activitate mutagenă sau clastogenă în cazul utilizării clinice.
Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Docusat de sodiu
Laurilsulfat de sodiu
Carmelo ză calcică
Amidon de porumb pregelatinizat
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se p ăstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister e din PVC/PVD C-Al.
Cutii cu 10, 14, 28 , 30, 56 şi 60 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
15
7.
DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC MAGISTRA C&C SRL
B -dul Aurel Vlaicu nr. 82A, cod 900055, Constanţa
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7315/ 2015/01 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Candesartan cilexetil MCC 8 m g comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 190,12 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Candesartan cilexetil MCC 8 mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de
9,5 mm, marcate cu CC pe o faţă şi cu 08 pe cealaltă. Prezintă o linie mediana pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Candesartan cilexetil MCC este indicat pentru:
• Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
• Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi insuficienţă ventriculară stângă
sistolică (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) atunci când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau
ca terapie adjuvantă la inhibitorii ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în pofida
administrării terapiei optime, atunci când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt
toleraţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze în hipertensiunea arterială
Doza iniţială recomandată şi doza de întreţinere uzuală de Candesartan cilexetil MCC este de 8 mg, o
dată pe zi. Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în 4 săptămâni. La unii pacienţi,
a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător, doza poate fi crescută până la 16 mg, o
dată pe zi şi până la maxim 32 mg, o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de răspunsul
tensiunii arteriale. Candesartan se poate administra, de asemenea, împreună cu alte medicamente
2
antihipertensive (
vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1). S -a demonstrat că adăugarea de hidroclorotiazidă la
diferite doze de candesartan are un efect antihipertensiv aditiv.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu hipovolemie intravasculară
Administrarea unei doze i niţiale de 4 mg poate fi luată în considerare la pacienţii cu risc de apariţie a
hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza iniţială este de 4 mg la pacienţii cu insuficienţă renală, incluzând pacienţii cărora li se efectuează hemodializă. Doza trebuie ajustată conform răspunsului terapeutic. Există o experienţă limitată la
pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiul terminal (Cl
creatinină < 15 ml/min) (ve zi pct.
4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
O doză iniţială de 4 mg, o dată pe zi, este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza se poate ajusta conform răspunsului terapeutic. Candesartan este contraindica t la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţi aparţinând rasei negre
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu pacienţii ap arţinând altor rase. Prin urmare, pot fi necesare mai frecvent
creşterea dozei de candesartan şi tratament concomitent pentru controlul tensiunii arteriale la
pacienţii aparţinând rasei neagre comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase (vezi pct. 5.1).
Doze în tratamentul insuficienţei cardiace
Doza iniţială recomandată uzual de Candesartan cilexetil MCC este de 4 mg, o dată pe zi. Creşterea
treptată a dozei până la doza ţintă de 32 mg, o dată pe zi (doza maximă) sau până la doza maximă
tolerată se face prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să cuprindă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv
monitorizarea creatininei serice şi a potasiului seric.
Can desartan cilexetil MCC poate fi administrat concomitent cu alte tratamente ale insuficienţei
cardiace, incluzând inhibitori ai ECA, beta -blocante, diuretice şi digitalice sau cu o asociere a acestor
medicamente. Candesartan cilexetil MCC poate fi administr at împreună cu alte tratamente pentru
insuficienţă cardiacă, inclusiv inhibitori ai ECA, beta -blocanţi, diuretice şi digitalice sau cu o
combinaţie a acestor medicamente. Candesartan cilexetil MCC poate fi administrat concomitent cu un
inhibitor al ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în pofida administrării terapiei
optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt toleraţi. Administrarea
concomitentă dintre un inhibitor al ECA, un diuretic care economiseşte potasiul ş i Candesartan
cilexetil MCC nu este recomandată şi trebuie avută în vedere numai după evaluarea atentă a
posibilelor beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vâr stnici sau la pacienţii cu hipovolemie
intravasculară sau cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
3
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării candesartan la copii şi adolescenţi cu vârsta între 0 şi 18 ani nu au
fost stabilite în cazul tratamentului hipertensiunii arteriale şi insuficienţei cardiace. Nu există date
disponibile.
Mod de administrare
Administrare orală.
Candesartan cilexetil MCC trebuie administrat o dată pe zi cu sau fără aliment e.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4 .4 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
Administrarea concomitentă a Candesartan cilexetil MCC cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi
pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină- angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei
renale pot fi anticipate la pacienţii suscept ibili trataţi cu Candesartan cilexetil MCC .
Când se utilizează Candesartan cilexetil MCC la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, este
recomandată monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină. Există o
experienţă l imitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu terminal (Clcreatinină < 15
ml/min). La aceşti pacienţi doza de candesartan trebuie crescută cu atenţie, monitorizându -se
îndeaproape tensiunea arterială.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale, în special la pacienţii vârstnici cu vârsta mai mare de 75 de ani şi la pacienţii cu afectarea funcţiei
renale. În timpul creşterii dozei de candesartan se recomandă monitorizarea conc entraţiilor serice de
creatinină şi potasiu. Studiile clinice în insuficienţă cardiacă nu includ pacienţii cu creatinină serică >
265 μmol/l (> 3 mg/dl).
Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilo r adverse, mai ales hipotensiunea arterială, hyperkalemie şi funcţie renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Candesartan cilexetil MCC este utilizat
concomitent cu un inhibitor al ECA.
De asemenea, nu este recomandată tripl a combinaţie dintre un inhibitor al ECA, un antagonist al
receptorilor de mineralocorticoizi şi candesartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc
numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu mo nitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei
renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mo d special sensibilă la blocada receptorului AT1, ca
urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină- angiotensină-aldosteron. Ca
4
urmare, la pacienţii cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă, doza de candesartan trebuie
crescut
ă treptat şi cu atenţie cu monitorizarea îndeaproape a tensiunii arteriale.
Stenoza arterei renale
Medicamentele care afectează sistemul renină- angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii
receptorului de angiotensină II (AIIRA), pot determina creş terea concentraţiei serice de uree şi
creatinină la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoza arterei renale pe rinichi unic.
Transplant renal
Nu există nicio experienţă privind utilizarea candesartan la pacienţii la care s- a efectuat un transplant
renal recent.
Hipotensiune arterială
În timpul tratamentului cu candesartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate apărea
hipotensiunea arterială. De asemenea, poate apărea la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie
intravascula ră, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice.
Este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului şi trebuie încercată corectarea hipovolemiei.
Anestezia şi intervenţiile chirurgicale
Poate apărea hipotensiunea arterială în timp ul anesteziei şi intervenţiilor chirurgicale la pacienţii trataţi
cu antagonişti ai angiotensinei II, ca urmare a blocării sistemului renină- angiotensină. Foarte rar,
hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât poate impune utilizarea de lichide intravenoase
şi/sau medicamente vasopresoare.
Stenoza de valvă aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii care prezintă
stenoză de valvă aorti că sau mitrală semnificative din punct de vedere hemodinamic sau
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină -angiotensină -aldosteron. Ca urmare, utilizarea
Candesartan cilexetil MCC nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Hiperkaliemie
Administrarea concomitentă de candesartan şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente
co nţinând potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte
concentraţiile de potasiu (de exemplu heparină) poate duce la creşterea concentraţiei serice de potasiu
la pacienţi hipertensivi. Monitorizarea concentraţiei de potasiu trebuie efectuată corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu candesartan, poate apărea hiperkaliemia. Este recomandată monitorizarea periodică a potasiului seric. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un
diuretic care econo miseşte potasiul (de exemplu spironolactonă) şi cu candesartan nu este
recomandată şi trebuie să fie luată în considerată doar după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii
şi riscuri.
Atenţionări generale
La pacienţii la care tonusul vascular şi f uncţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină -angiotensină -aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boală renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente car e
afectează acest sistem s- a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar,
insuficienţă renală acută. Posibilitatea de efecte similare nu poate fi exclusă în cazul AIIRA. Similar
5
oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesiv
ă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie
ischemică sau cu boală cerebrovasculară ischemică poate duce la un infarct miocardic sau la un
accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi amplificat la asociere cu alte medicamente care scad tensiunea arterială , indiferent dacă sunt prescrise ca antihipertensive sau pentru alte indicaţii.
Candesartan cilexetil MCC conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactaz ă (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide
trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebu ie
oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA )
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea con comitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă tratamentul de blocare dublă este considerat absolut necesară, acesta trebuie administrat numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţele care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida,
ni fedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni semnificative farmacocinetic cu aceste
medicamente.
Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, de suplimente conţinând potasiu, de substituenţi de sare care conţin potasi u sau de alte medicamente (de exemplu heparină) pot determina
creşterea concentraţiilor de potasiu. În consecinţă, trebuie realizată monitorizarea îndeaproape a
concentraţilor serice ale potasiului (vezi pct. 4.4).
S -au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor serice de litiu şi toxicitate în timpul administrării
concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Un efect similar poate apărea în cazul administrării ARAII.
Utilizarea candesartanului cu litiu nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi
necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu.
Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [adică inhibitori selectivi ai COX -2, acid acetilsalicilic (> 3 g /zi) şi AINS neselective], poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv.
6
Similar inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc crescut de
agravare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută ş i o creştere a potasiului seric,
în special la pacienţii cu funcţie renală precară preexistentă. Aceast ă administrare concomitentă trebuie
realizată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuieacordată
atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, periodic, ulterior .
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută) , comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utili zarea ARAII
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu
poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul
asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul
în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care intenţionează
să rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu medicamente care au un
profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei
sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament
alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sar cină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut lo c în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou -născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 ş i 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea candesartan în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea candesartanului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou -născutului sau
prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii asupra efectelor candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
Cu toate acestea, trebuie luat în calcul faptul că în timpul tratamentului cu Candesartan cilexetil MCC
pot apărea ocazional ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
7
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a
evenimentelor adverse nu a evidenţiat nicio asociere cu doza sau vârsta. Întreruperile tratamentului ca
urmare a evenimentelor adverse au fost similare în cazul candesartanului cilexetil (3,1%) şi în cazul
placebo (3,2%).
Într -o analiză cumulată a datelor din studiile clinice la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse în cazul
candesartanului cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adv erse ale
candesartanului cilexetil cu cel puţin 1% mai mari decât incidenţa în cazul placebo. Conform acestei
definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie
respiratorie.
Tabelul de mai jos prezintă re acţiile adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă .
Frecvenţele utilizate în tabelele de la punctul 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (<
1/10000).
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
Tulburări hematologice şi
limfatice
Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări gastro-
intestinale
Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice, funcţie
hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, prurit
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Foarte rare Afectare renală, inclusiv
insuficienţă renală la pacienţii
susceptibili (vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice
În general, nu au existat infl uenţe clinice importante candesartan asupra analizelor de laborator de
rutină. Similar altor inhibitori ai sistemului renină -angiotensină -aldosteron, s -au observat scăderi mici
ale hemoglobinei. De regulă, nu este necesară monitorizarea de rutină a rezultatelor de laborator la
pacienţii cărora le se administrează candesartan. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală se
recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi de creatinină.
Tratamentul insuficienţei cardiace
8
Profilul evenimentelor adverse ale candesartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă a fost concordant
cu farmacologia medicamentului şi starea de sănătate a pacienţilor. În studiul clinic CHARM, care a
comparat candesartan în doze de până la 32 mg (nr = 3803) cu placebo (nr = 3796), 21,0% dintre
pacienţii din grupul candesartan cilexetil şi 16,1% dintre pacienţii din grupul placebo au întrerupt
tratamentul din cauza evenimentelor adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost
hiperkaliemia , hipotensiunea arterială şi insuficienţa renală.
Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, pacienţii cu diabet zaharat sau pacienţii cărora li s- au administrat alte medicamente care afectează sistemul
reninăangiotensină - aldosteron, în special un inhibitor al ECA şi/sau spironolactonă.
Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi
limfatice
Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Frecvente Hiperkaliemie
Foarte rare Hiponatremie
Tulburări ale sistemului
nervos
Foarte rare Ameţeli, cefalee
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice, funcţie
hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, prurit
Tulburări musculo-
scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Frecvente Afectare renală, inclusiv
insuficienţă renală la pacienţii
susceptibili (vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice
Hiperkaliemia şi insuficienţa renală sunt frecvente la pacienţii trataţi cu candesartan pentru indicaţia de
insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi
creatinină (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Ace st lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucure şti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
9
4.9
Supradoza j
Simptome
Pe baza consideraţiilor farmacologice, este probabil ca principalele mani festări ale unui supradozaj să
fie hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportări de cazuri individuale de supradozaj
(de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului s- a desfăşurat fără evenimente.
Tratament
În ca zul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratament simptomatic şi trebuie
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie poziţionat în decubit dorsal, cu picioarele ridicate. Dacă
această măsură nu este suficientă, volumul plasmatic trebuie crescut prin perfuzarea, de exemplu, a
unei soluţii saline izotone. Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile anterior
menţionate nu sunt suficiente.
Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă .
5. PROPRIETĂŢI F ARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină- angiotensină,
antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA06.
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al si stemului renină-angiotensină -aldosteron şi are
un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi altor afecţiuni cardiovasculare.
De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor de organ. Principalele efecte
fizi ologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului, reglarea
homeostaziei sării şi apei şi stimularea creşterii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorul de
tip 1 (AT
1).
Candesartan cilexetil este un pro- medicament adecvat pentru utilizare orală. Este rapid convertit la
substanţa activă, candesartan, prin hidroliză esterică în timpul absorbţiei din tractul gastro -intestinal.
Candesartanul este un ARAII selectiv pentru receptorii AT
1, legându- se puternic şi disociin du-se lent
de receptor. Nu are activitate agonistă.
Candesartanul nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensina II şi care degradează bradichinina. Nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradichininei sau
substanţe i P. În studiile clinice controlate care compară candesartanul cu inhibitorii ECA, incidenţa
tusei a fost mai mică la pacienţii cărora li s- a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se
leagă şi nu blochează alţi receptori hormonali sau canale i onice cunoscute ca fiind importante pentru
reglarea cardiovasculară. Antagonismul receptorilor angiotensinei II (AT1) în relaţie cu doza, rezultă
din concentraţiile plasmatice de renină, concentraţiile angiotensinei I şi angiotensinei II şi din scăderea
co ncentraţiei plasmatice de aldosteron.
Hipertensiune arterială
În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere de lungă durată a tensiunii
arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă este datorată scăderii rezistenţei periferice
sistemice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există niciun indiciu de hipotensiune
arterială de primă doză gravă sau exagerată sau de efect de rebound după întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice d e candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine,
în general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de
10
reducere a tensiunii arteriale în cazul oricărei doze se obţine, în general, în decurs de
patru săptămâni
şi este păstrată în timpul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta -analize, efectul adiţional
mediu al unei creşteri de doză de la 16 mg la 32 mg, o dată pe zi, a fost mic. Ţinând cont de
variabilitatea interindividuală, la unii p acienţi se aşteaptă mai mult decât efectul mediu. Administrarea
de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o reducere efectivă şi lentă a tensiunii arteriale după 24
de ore, cu diferenţă mică între efectele maxime şi minime în timpul intervalului dint re administrări.
Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii
randomizate, dublu- orb, efectuate la un total de 1268 de pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până
la moderată. Reducerea min imă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mmHg cu
candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi şi de 10,0/8,7 mmHg cu losartan potasic 100 mg o dată pe zi
(diferenţa în ceea ce priveşte reducerea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mmHg, p< 0,0001/p<0,0001).
Când candesartanul cilexetil este utilizat împreună cu hidroclorotiazidă, reducerea tensiunii arteriale este aditivă. Un efect antihipertensiv crescut este observat şi în cazul în care candesartanul cilexetil
este asociat cu amlodipina sau felodipina.
Medicamentele care blochează sistemul renină- angiotensină-aldosteron au efect antihipertensiv mai
puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre (de regulă, populaţie cu concentraţie mică de renină)
faţă de pacienţii aparţinând alt or rase. De asemenea, acesta este şi cazul candesartanului. Într -un studiu
clinic experimental deschis efectuat asupra unui număr de 5156 de pacienţi cu hipertensiune arterială
diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesarta n a fost semnificativ mai
mică la pacienţii aparţinând rasei neagre faţă de cei aparţinând altor rase (14,4/10,3 mmHg faţă de
19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Candesartanul determină creşterea fluxului de sânge renal şi, fie nu are niciun efect, fie creşte rata de
filtrare glomerulară, iar rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt reduse. Într -un studiu
clinic cu durată de 3 luni la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie,
tratamentul antihipertensiv cu cande sartan cilexetil a scăzut excreţia urinară de albumină (raport
albumină/creatinină, media 30%, IÎ 95% 15- 42%). Nu există în prezent date privind efectul
candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice.
Efectele candesartanului cilexetil 8 -16 mg (doza medie de 12 mg), o dată pe zi, asupra morbidităţii şi
mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într -un studiu clinic randomizat cu 4937 de pacienţi
vârstnici (cu vârsta între 70 şi 89 de ani; 21% cu vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune u şoară
până la moderată, monitorizaţi o durată medie de 3,7 ani (Studiul capacităţii cognitive şi
prognosticului la vârstnici – Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacienţii au primit
candesartan cilexetil sau placebo, cu alte tratamente antih ipertensive adăugate la nevoie. Tensiunea
arterială a fost redusă de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan şi de la 167/90 la
149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte cri teriul final de evaluare principal, adică evenimentele cardiovasculare majore (mortalitatea
cardiovasculară, accidentul vascular cerebral neletal şi infarctul miocardic neletal). Au existat 26,7 de
evenimente la 1000 pacienţi -ani în grupul tratat cu candes artan faţă de 30,0 de evenimente la 1000
pacienţi -ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95% 0,75- 1,06, p=0,19).
Insuficienţa cardiacă
Tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizările din cauza insuficienţei
car diace şi ameliorează simptomele la pacienţii cu disfuncţie sistolică ventriculară stângă, aşa cum a
evidenţiat studiul clinic Candesartanul în insuficienţa cardiacă – Evaluarea reducerii mortalităţii şi
morbidităţii (CHARM - Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and
morbidity ).
11
Acest
studi u dublu- orb, controlat cu placebo la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICC) cu clasă
funcţională NYHA II - IV a constat în trei studii separate: CHARM- Alternative (nr=2028) la pacienţi
cu FEVS ≤ 40% netrataţi cu un inhibitor al ECA din cauza intoleranţei (în principal din cauza tusei,
72%), CHARM -Added (nr=2548) la pacienţii cu FEVS ≤ 40% şi trataţi cu un inhibitor al ECA şi
CHARM -Preserved (nr=3023) la pacienţi cu FEVS > 40%. Pacienţii pe tratament optim al ICC la
momentul iniţial au fost randomizaţi cu placebo sau candesartan cilexetil (creştere de la 4 mg sau 8 mg
o dată pe zi la 32 mg o dată pe zi sau până la cea mai mare doză tolerată, doza medie fiind de 24 mg)
şi monitorizaţi o durată mediană de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii care încă
luau candesartan cilexetil (89%) utilizau doza ţintă de 32 de mg.
În studiul CHARM -Alternative, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardiovascul ară
sau prima spitalizare pentru ICC a fost semnificativ redus în cazul candesartanului comparativ cu
placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67- 0,89, p<0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a
riscului relativ de 23%. Dintre pacienţii cu candesarta n 33,0% (IÎ 95%: 30,1-36,0), şi dintre pacienţii
cu placebo 40,0% (IÎ 95%: 37,0- 43,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută
fiind 7,0% (IÎ 95%: 11,2- 2,8). Un număr de 14 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului
pentru a preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare
pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea
de toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, d e asemenea, semnificativ redus în cazul
candesartanului, RR 0,80 (IÎ 95%: 0,70- 0,92, p=0,001). Dintre pacienţii cu candesartan 36,6% (ÎI
95%: 33,7- 39,7) şi dintre pacienţii cu placebo 42,7% (IÎ 95%: 39,6- 45,8) au întrunit acest criteriul,
diferenţa absolut ă fiind de 6,0% (IÎ 95%: 10,3- 1,8). Ambele componente ale acestui criteriu final de
evaluare mixt, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea ICC), au contribuit la efectele favorabile ale
candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la amel iorarea clasei funcţionale NYHA
(p=0,008).
În studiul CHARM -Added, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculară sau
din prima spitalizare pentru ICC a fost redus semnificativ în cazul candesartanului comparativ Cu
placebo, RR 0,85 (IÎ 95%: 0,75- 0,96, p = 0,011). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de
15%. Dintre pacienţii cu candesartan 37,9% (IÎ 95%: 35,2- 40,6) şi dintre pacienţii cu placebo 42,3%
(IÎ 95%: 39,6- 45,1) au întrunit acest criteriu final de evaluar e, diferenţa absolută fiind de 4,4% (IÎ
95%: 8,2- 0,6). Un număr de 23 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni
decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament în
caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele
sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ în cazul candesartanului, RR
0,87 (IÎ 95%: 0,78- 0,98, p=0,021). Dintre pacienţii cu candesartan 42,2% (IÎ 95%: 39,5-45,0) şi dintre
pacienţii cu placebo 46,1% (IÎ 95%: 43,4- 48,9) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa
absolută fiind de 3,9% (IÎ 95%: 7,8- 0,1). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare
mixt, mortalitate a şi morbiditatea (spitalizarea ICC), au contribuit la efectele favorabile ale
candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA
(p=0,020).
În studiul CHARM -Preserved, nu s -a obţinut nicio reducere semnif icativă statistic în ceea ce priveşte
criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculară sau prima spitalizare pentru
tratamentul ICC, RR 0,89 (IÎ 95%: 0,77- 1,03, p=0,118).
Mortalitatea de toate cauzele nu a fost influenţată semnifi cativ statistic când s-a examinat separat în
fiecare dintre aceste trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele a fost, de
asemenea, evaluată în populaţiile reunite, CHARM- Alternative şi CHARM-Added, RR 0,88 (IÎ 95%:
0,79- 0,98, p=0,018) şi pentru toate cele trei studii, RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83- 1,00, p = 0,055).
12
Efectele benefice ale candesartanului au fost constante indiferent de vârstă, sex şi medicaţia
concomitentă. Candesartanul a fost eficace, de asemenea, la pacienţii care iau şi beta -blocante şi
inhibitori ai ECA în acelaşi timp şi beneficiul s -a obţinut în doza ţintă recomandată de ghidurile de
tratament, fie că pacienţii luau sau nu inhibitori ai ECA.
La pacienţii cu ICC şi cu deteriorare a funcţiei sistolice a ventricululu i stâng (fracţia de ejecţie a
ventriculului stâng FEVS ≤ 40%), candesartanul a scăzut rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea
capilară pulmonară, a determinat creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei de
angiotensină II şi scăderea co ncentraţiilor de aldosteron.
Două studii clinice extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare,
efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui in hibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II .
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ . VA
NEPHRON -D a fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative la nivel renal şi/sau cardiovascular sau
asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un ris c crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice
similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai
re ceptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disea se
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
ev enimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s -a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea pe cale orală, candesartanul cilexetil este convertit în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după o soluţie ora lă de
candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan comparativ cu
aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Biodisponibilitatea absolută
estimată pentru comprimat este astfel de 14%. Concentraţia serică maximă medie (Cmax) se atinge la
3- 4 ore după ingestia comprimatului. Concentraţiile serice de candesartan cresc liniar cu creşterea
dozelor în intervalul dozelor terapeutice. Nu s -au observat diferenţe legate de sex în ceea ce priveşte
farm acocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei serice în funcţie de timp (ASC) a
candesartanului nu este afectată semnificativ de către alimente.
13
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul
apa rent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi doar într -o mică măsură se
elimină prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică
lipsa efectului asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat
apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele cu m etabolizare dependentă de izoenzimele
citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal al candesartanului este de aproximativ 9
ore. Nu se acumulează în urma administră rii de doze repetate.
Clearance- ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare
glomerulară cât şi prin secreţi e tubulară activă. După o doză orală de candesartan cilexetil marcat cu
14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi 7% sub formă de
metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză este recuperată în materiile fecale sub formă de
candesartan şi 10% sub forma metabolitului inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) C
max şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ
50%, respectiv 80% comparativ cu subiecţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi
incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după o doză dată de candesartan la pacienţii tineri şi
vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderat ă, C
max şi ASC pentru candesartan au crescut
pe durata administrării de doze repetate cu aproximativ 50, respectiv 70%, dar nu s -a modificat t
½,
comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu
insuficienţă re nală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. T
½ terminal al candesartanului
aproape s -a dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. ASC pentru candesartan la pacienţii care
efectuează şedinţe de d ializă a fost similară cu cea de la pacien ţii cu insuficienţă renală severă.
În două studii clinice , ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a
existat o creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într -un studiu şi de
80% în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de toxicitate de organ ţintă sau de toxicitate sistemică anormală la dozele
utilizate în clinică. În studiile preclinice de siguranţă candesartanul a avut efecte asupra rinichilor şi
parametrilor eritrocitari la doze mari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Candesartanul a provocat o
scădere a parametrilor eritrocitari (număr eritrocite, hemoglobin ă, hematocrit). Efectele asupra
rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, distensia tubulară, tubuli bazofilici; concentraţii plasmatice
crescute de uree şi creatinină) au fost induse de candesartan, putând fi cauzate de efectul hipotensiv
care determină modificări ale perfuziei renale. În plus, candesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia
celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca fiind provocate de acţiunea
farmacologică a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesar tan la om,
hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare să fie semnificativă.
14
S -a observat fetotoxicitate în stadiile tardive ale sarcinii (vezi pct. 4.6).
Datele din testele de mutagenitate in vivo şi in vivo indică faptul că ca ndesartanul nu va exercita
activitate mutagenă sau clastogenă în cazul utilizării clinice.
Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Docusat de sodiu
Laurilsulfat de sodiu
Carmelo ză calcică
Amidon de porumb pregelatinizat
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se p ăstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister e din PVC/PVD C-Al.
Cutii cu 10, 14, 28 , 30, 56 şi 60 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
15
7.
DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC MAGISTRA C&C SRL
B -dul Aurel Vlaicu nr. 82A, cod 900055, Constanţa
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7315/ 2015/01 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015
