ARYZALERA 15mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Aryzalera 5 mg comprimate
Aryzalera 10 mg comprimate
Aryzalera 15 mg comprimate
Aryzalera 30 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține aripiprazol 5 mg.
Fiecare comprimat conține aripiprazol 10 mg.
Fiecare comprimat conține aripiprazol 15 mg
Fiecare comprimat conține aripiprazol 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conține lactoză 29,94 mg.
Fiecare comprimat conține lactoză 60 mg
Fiecare comprimat conține lactoză 89,83 mg.
Fiecare comprimat conține lactoză 180,01mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
5 mg: comprimate de culoare albastr ă, rotunde, cu margini teșite și posibile pete de culoare mai închisă
și mai deschisă, cu diametrul de 5 mm și grosimea de 1,4–2,4 mm.
10 mg: comprimate de culoare roz deschis, rectangulare, cu posibile pete de culoare mai închisă și mai
deschisă, marcate cu “ A10” pe una dintre fețe, cu lungimea de 8 mm, grosimea de 4,5 mm și lățimea
de 2,1–3,1 mm.
15 mg: comprimate de culoare galben deschis până la galben brun, rotunde, ușor biconvexe, cu
margini teșite și posibile pete de culoare mai închisă și mai deschisă, marcate cu “A15” pe una dintre
fețe, cu diametrul de 7,5 mm și grosimea de 2,5–3,7 mm.
30 mg: comprimate de culoare roz deschis, rotunde, biconvexe, cu margini teșite și posibile pete de
culoare mai închisă și mai deschisă, marcate cu “A30” pe una dintre fețe, cu diametrul de 9 mm și
grosimea de 3,9–5,3 mm).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Aryzalera este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi
peste.
Aryzalera este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea
bipolară I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţi care au avut episoade predominant
maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).
Aryzalera este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale
moderate până la severe în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (vezi
pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Schizofrenie : doza iniţială recomandată pentru Aryzalera este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de
întreţinere de 15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu
mesele.
Aryzalera este eficace în doze cuprinse între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s -a demonstrat creşterea eficacităţii
la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la o doză
mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară I : doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu
Aryzalera este de 15 mg administrată o dată pe zi, indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca
terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă
zilnică nu trebuie să depăşească 30 mg.
Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară I: pentru prevenirea recurenţei
epi soadelor maniacale la pacienţii la care s- a administrat aripiprazol în monoterapie sau terapie
asociată, se continuă terapia cu aceeaşi doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie
luată în considerare pe baza stării clinice.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste : doza recomandată de Aryzalera este de
10 mg/zi administrată după un regim terapeutic o dată pe zi, indiferent de orarul meselor. Tratamentul
trebuie iniţiat cu 2 mg (utilizând aripipraz ol soluţie orală 1 mg/ml) pentru 2 zile şi ajustat la 5 mg
pentru încă 2 zile pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este necesar, creşterile
dozelor următoare trebuie administrate în trepte de 5 mg, fără a depăşi doza maximă zilnică de 30 mg
(vezi pct. 5.1).
Aryzalera este eficient la o doză cuprinsă între 10- 30 mg/zi. Eficacitatea crescută la doze mai mari
decât doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienţi pot avea un beneficiu de la
o doză mai mare.
Aryzalera nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani datorită
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste: doza
recomandată pentru Aryzalera este de 10 mg/zi administrată după o schemă terapeutică în priză unică,
fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând aripiprazol soluţie
orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, crescâ nd apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a ajunge la doza
zilnică recomandată de 10 mg.
3
Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor şi nu trebuie să
depăşească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât o doză
zilnică de 10 mg, iar o doză zilnică de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a
reacţiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere
în greutate (vezi pct. 4.8). Dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie, prin urmare, să fie utilizate numai în
cazuri excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse asociate cu aripiprazol. Prin urmare,
Aryzalera nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea Aryzalera la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu
se poate face nicio recomandare privind dozele.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranţa şi eficacitatea Aryzalera la copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprin să între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la
pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficien ţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili
recomandări. La aceşti pacienţi, schema de administrare a dozelor trebuie condus ă cu atenţie. Cu toate
acestea, doza zi lnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Persoane vârstnice
Nu s -a stabilit eficacitatea Aryzalera în tratamentul schizofreniei şi a tulburării bipolare I la pacienţii
cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii, trebuie luată în
considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii cli nici o justifică (vezi pct. 4.4).
Sex
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin
(vezi pct. 5.2).
Statutul de fumător
Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu est e necesară ajustarea dozei
(vezi pct. 4.5).
Ajustarea dozei din cauza interacţiunilor
În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza
de aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retraşi din terapia asociată,
doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).
În cazul administrării concomitente de inductori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol
trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retraşi din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie
redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Aryzalera comprimate se administează oral.
4.3 Contraindicaţii
4
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la p
ct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după
câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.
Risc suicidar
Apariţia comportamentului suicidar este inerent în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de
dispoziţie şi în unele cazuri s -a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice,
inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie însoţită de
supraveghere atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că
nu există un risc crescut de suicid cu aripiprazol comparativ cu alte antipsihotice, la pacienţii adulţi cu
schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii şi adolescenţi pentru a evalua
acest risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă
după primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv
aripiprazol.
Tulburări cardiovasculare
La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă
ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni cerebrovasculare, condiţii care
predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie şi tratament cu medicamente
antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malig nă,
aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru
TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu
Aryzalera şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Tulburări de conducere
Incidenţa intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost comparabilă cu placebo. La
pacienţii cu istoric familial de QT prelungit, similar cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie
utilizat cu precauţie.
Dischinezie tardivă
În studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puţin frecvente de dischinezie
determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienţii trataţi cu Aryzalera apar semne şi
simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea
administrării. Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea
tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale (SEP)
În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizia şi
parkinsonismul. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient aflat în tratament cu
Aryzalera, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)
SNM este un sindrom complex, potenţial letal, asociat administrării medicamentelor antipsihot ice. În
studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s -au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările
clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental şi semne de
instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză şi tulburări
cardiace de ritm). Alte semne pot include creşterea valorii creatin fosfokinazei, mioglobinurie
(rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s -au raportat creşteri ale creat in
fosfokinazei şi rabdomioliză, nu neaparat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi
simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări
5
clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tutu
ror medicamentelor antipsihotice, inclusiv a
Aryzalera.
C rize c onvulsi ve
În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s -au raportat cazuri mai puţin frecvente de
c rize c onvulsi ve. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pa cienţii cu antecedente de
tulburări convulsive sau cu afecţiuni asociate cu c rizele convulsi ve.
Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei
Mortalitate crescută
În trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval: 56- 99 ani),
efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacienţii trataţi cu
aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienţii trataţi cu
aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul placebo. Deşi cauzele
de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă cardiacă,
moarte subită), fie infecţioasă (de exemplu, pneumonie).
Reacţii adverse cerebrovasculare
În aceleaşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani; interval: 78- 88 ani) s-au raportat reacţii
adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor),
incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s -au
raportat reacţii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii cărora li s -a administrat
placebo. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într -unul dintre aces te
studii, un studiu cu doză fixă, la pacienţii trataţi cu aripiprazol a existat o relaţie semnificativă
dependentă de doză a reacţiilor adverse cerebrovasculare.
Aryzalera nu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenţei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele
cazuri asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau deces. Obezitatea şi antecedentele familiale
de diabet zaharat, sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea predispune pacienţii la complicaţii severe.
În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative între frecvenţele incidenţei
hiperglicemiei asociate reacţiilor adverse (incluzând diabetul zaharat) s au ale valorilor de laborator
anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc precis estimat pentru
hiperglicemia asociată reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu Aryzalera şi alte antipsihotice atipice,
pentru a permite compar aţii directe. Pacienţii trataţi cu orice antipsihotice, incluzând Aryzalera, trebuie
supravegheaţi pentru a se observa semnele şi simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie,
poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet
zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a se observa reducerea controlului glucozei.
Hipersensibilitate
Similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripiprazol pot să apară reacţii de hipersensibilitate,
caracteriz ate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creşterea în greutate
Creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie în tulburarea bipolară
datorită co- morbidităţilor, a utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina creşteri în greutate, a
stilului de viaţă dezordonat, şi ar putea determina complicaţii severe. În perioada post -autorizare,
printre pacienţii trataţi cu Aryzalera, a fost raportată creşterea în greutate. Atunci când este întâlnită,
apare mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecţiuni
ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s -a evidenţiat în studiile clinice că aripiprazolul induce
creşteri în greutate semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienţi
adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară, s -a arătat că administrarea aripiprazol este asociată cu
creştere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată la
pacienţii ado lescenţi cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creşterea în greutate este
semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).
6
Disfagia
Tratamentul antipsihotic, inclusiv cu Aryzalera, s
-a asociat cu afectarea mo tilităţii esofagiene şi
aspiraţie. Aripiprazolul şi alte substanţe antipsihotice active, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii
cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Dependenţa patologică de jocuri de noroc
După punerea pe piaţă, au fost raportate cazur i de dependenţă patologică de jocuri de noroc în rândul
pacienţilor cărora li s- a prescris Aryzalera, indiferent dacă aceşti pacienţi au avut antecedente legate de
jocuri de noroc. Pacienţii cu antecedente de dependenţă patologică de jocuri de noroc pot av ea un risc
crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Pacienţi care prezintă ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu
deficit de atenţie)
Cu toate că frecvenţa tulburării bipolare I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranţă în
cazul utilizării concomitente a Aryzalera şi stimulantelor sunt foarte limitate; prin urmare, se
recomandă prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.
Aryzalera comprimate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
de deficit de lactază Lapp sau de malabsorbţie la glucoză -galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1- adrenergici, poate să potenţeze efectul
anumitor antihipertensive.
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivel nervos central, este necesară
prudenţă când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu efecte
nervos centrale, caz în care se produce acelaşi tip de reacţii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).
Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat împreună cu alte medicamente cunoscute
a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a afecta Aryzalera
Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H
2, reduce v iteza
absorbţiei aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi
CYP3A4, dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.
Chinidină şi alţi inhibitori CYP2D6
Într -un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut ASC a
aripiprazol cu 107 %, în timp ce C
max a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro -
aripipr azol, metabolitul activ, au scăzut cu 32 %, respectiv cu 47 %. În cazul administrării
concomitente de Aryzalera cu chinidină, doza de Aryzalera trebuie redusă la aproximativ o jumătate
din doza prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai CYP2D6, cum sunt: fluoxetina şi
paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.
Ketoconazol şi alţi inhibitori CYP3A4
Într -un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut AS C
şi C
max ale aripiprazol cu 63 %, respectiv cu 37 %. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro -aripiprazol au
crescut cu 77 %, respectiv cu 43 %. La pacienţii care metabolizează lent prin CYP2D6, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor potenţi ai CYP3A4 poate dete rmina concentraţii plasmatice mai mari de
aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care metabolizează rapid prin CYP2D6. În cazul în care
7
se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori potenţi ai CYP3A4
cu Aryza
lera, beneficiile potenţiale trebuie să depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se
administrează ketoconozol concomitent cu Aryzalera, doza de Aryzalera trebuie redusă la aproximativ
jumătate din doza prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inh ibitori potenţi ai CYP3A4, cum sunt:
itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare
ale dozei.
După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de Aryzalera trebuie
cr escute la valorile anterioare iniţierii terapiei concomitente.
Atunci când Aryzalera este utilizat împreună cu inhibitori slabi de CYP3A4 (de exemplu: diltiazem
sau escitalopram) sau de CYP2D6, poate apărea o creştere moderată a concentraţiei aripiprazolului.
Carbamazepină şi alţi inductori CYP3A4
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al CYP3A4, mediile
geometrice ale valorilor C
max şi ASC ale aripiprazol au fost cu 68 %, respectiv cu 73 % mai mici,
comparativ cu valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod
similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro- aripiprazol, mediile
geometrice ale valorilor C
max şi ASC au fost cu 69 %, respectiv cu 71 % mai mici, decât cele obţinute
după monoterapie cu aripiprazol.
În cazul administrării concomitente de Aryzalera cu carbamazepină, doza de Aryzalera trebuie dublată.
Deoarece se aşteaptă ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina,
fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare, trebuie
aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenţi ai CYP3A4,
doza de Aryzalera trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat şi litiu
Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s -a observat
nicio modificare semnificativă cli nic a concentraţiilor de aripiprazol.
Sindromul serotoninergic
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu aripiprazol, iar posibile semne
şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte
medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) / inhibitori
ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a creşte
concentraţiile plasmatice ale aripiprazol ( vezi pct. 4.8).
Potenţialul Aryzalera de a influența alte medicamente
În studiile clinice, doze de aripiprazol de 10- 30 mg pe zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra
metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3- metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină),
CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro , aripiprazol şi dehidro-
aripiprazol nu au dovedit potenţial de alterare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2. De aceea,
este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din punct de
vedere clinic, mediate de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s -a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s -a
observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S -au raportat anomalii
congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale
nu pot exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să -şi
informeze medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu
8
aripipraz
ol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a problemelor ridicate de
studiile privind reproducerea la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.
Nou -născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de -al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot vari a după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S -au raportat
agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.
Prin urmare, nou- născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Aripiprazolul se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează
aripiprazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Similar altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje periculoase, inclusiv
vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu- i afectează defavorabil. Unii copii şi
adolescenţi cu tulburare bipolară I prezintă o incidenţă c rescută a somnolenţei şi fatigabilităţii (vezi
pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt: acatizie şi
greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥ 1/100) decât cu placebo sau au fost identificate ca
reacţii adverse posibil relevante din punct de vedere medical (*).
Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).
Tulburări psihice:
Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate
Mai puţin frecvente: depresie*
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare, cefalee
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie*
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dispepsie, vărsături, greaţă, constipaţie, hipersecreţie salivară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate
Descrierea anumitor reacţii adverse
9
Simptome extrapiramidale (SEP)
Schizofrenie - într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii trataţi cu
aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8 %), incluzând parkinsonism,
acatizie, distonie şi diskinezie, comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3 %). Într -un studiu
controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19 % pentru
pacienţii trataţi cu aripip razol şi de 13,1 % pentru pacienţii cărora li s -a administrat placebo. Într -un alt
studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8 % pentru
pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,1 % pentru pacienţii trataţi cu olanzapină.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I - într -un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni,
incidenţa SEP a fost 23,5 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol, şi 53,3 % pentru pacienţii trataţi cu
haloperidol. Într -un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6 % la pacienţii
trataţi cu aripiprazol şi 17,6 % la cei trataţi cu litiu. În faza de menţinere pe termen lung, a unui studiu
placebo- controlat cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2 % pentr u pacienţii trataţi cu
aripiprazol şi 15,7 % pentru pacienţii trataţi cu placebo.
Acatizie
În studiile placebo controlate, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1 % cu
aripiprazol şi 3,2 % cu placebo. La pacienţii cu schizofrenie incidenţa acatiziei a fost de 6,2 % cu
aripiprazol şi 3,0 % cu placebo.
Distonie
Efect de clasă - Simptome de distonie, contracţii neobişnuite prelungite ale grupelor musculare, pot
apare la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. S imptomele distonice includ: spasm
al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate la
înghiţire, dificultate în respiraţie, şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot să apară la doze
mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare, la medicamente antipsihotice de primă generaţie
cu potenţial mare şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la
grupele de vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi plac ebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă
modificări potenţiale semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1),
nu a evidenţiat diferenţe importante medical. Creşteri ale CPK (creatin fosfokinazei), în general,
tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol,
comparativ cu 2,0 % dintre pacienţii cărora li s -a administrat placebo.
Alte reacţii adverse
La pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat, reacţiile adverse cunoscute a fi
asociate cu terapia antipsihotică şi, de asemenea, raportate în timpul tratamentului cu aripiprazol includ
sindrom neuroleptic malign, diskinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse cerebrovasculare şi
mort alitate crescută (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
Într -un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi (13-
17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele de la adulţi, cu
excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol
decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât placebo):
Somnolenţă/sedare şi tulburare extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) şi gură uscată,
creşterea apetitului alimentar şi hipotensiune arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100
şi < 1/10). Profilul de siguranţă într -un studiu deschis extins cu durata de 26 săptămâni a fost similar
cu cel observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.
10
La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (13
-17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidenţa
concentraţiilor mic i de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 29,5 % şi
respectiv 48,3 %. La populaţia de adolescenţi (13- 17 ani) cu schizofrenie expuşi la aripiprazol în doză
de 5 până la 30 mg timp de maxim 72 de luni, incidenţa concentraţii lor mici de prolactină serică la fete
(< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6 % şi, respectiv, 45.0 %.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară 1 au fost similare celor întâlnite
la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolenţă (23,0 %), tulburări
extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) şi fatigabilitate (11,8 %); şi frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10)
durere abdominală superioară, frecvenţă cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit alimentar
crescut, spasme musculare şi dischinezie.
Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză -răspuns: tulburări extrapiramidale
(incid enţele au fost 10 mg 9,1 %, 30 mg 28,8 %, placebo 1,7 %); şi acatizie (incidenţele au fost 10 mg
12,1 %, 30 mg 20,3 %, placebo 1,7 %).
Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară I la 12 şi
30 săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv,
de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.
La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
tulburare bipolară compar ativ cu pacienţii cu schizofrenie.
La copiii şi adolescenţii (10 -17 ani) cu tulburare bipolară cu durată de expunere de până la
30 săptămâni, incidenţa concentraţiilor serice scăzute de prolactină la fete (< 3 ng/ml) a fost de 28,0 %
iar la băieţi (< 2 ng/ml) de 53,3 %.
Perioada după punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa
acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
11
Tulburări hematologice şi
limfatice
leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii alergice (de exemplu: reacţie anafilactică, angioedem
tumefierea limbii, edem al limbii, edem facial, prurit sau urticarie)
Tulburări endocrine hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză diabetică, comă diabetică
hiperosmolară
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
creşteri în greutate, scăderi în greutate, anorexie, hiponatremie
Tulburări psihice agitaţie, nervozitate, dependenţă patologică de jocuri de noroc;
tentativă de suicid, idei de suicid, sinucidere (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului
nervos
tulburări de vorbire, sindrom neuroleptic malign (SNM), convulsii
grand mal, sindrom serotoninergic
Tulburări cardiace prelungirea intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte subită, stop
cardiac, torsada vârfurilor, bradicardie
Tulburări vasculare sincopă, hipertensiune arterială, tromboembolism venos (inclusiv
embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
spasm orofaringean, laringospasm, pneumonie de aspiraţie
Tulburări gastro-intestinale pancreatită, disfagie, disconfort abdominal, disconfort gastric, diaree
Tulburări hepatobiliare insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creşterea valorii alanin
aminotransferazei (ALT), creşterea valorii aspartat aminotransferazei
(AST ), creşterea valorii gama glutamil transferazei (GGT), creşterea
valorii fosfatazei alcaline
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de fotosensibilitate, alopecie,
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
rabdomioliză, mialgii, rigiditate
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
incontinenţă urinară, retenţie urinară
Condiţii în legătură cu
sarcina, perioada puerperală
şi perinatală
sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct. 4.6)
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
priapism
Tulburări generale şi la
nivelul
locului de administrare
tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu: hipotermie, febră),
dureri în piept, edeme periferice
Investigaţii diagnostice creşterea valorii creatin fosfokinazei, creşterea glicemiei, fluctuaţii
ale glicemiei, creşterea procentului de hemoglobină glicozilată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V .
4.9 Supradozaj
Simptome
12
În studiile clinice şi experienţa post
-autorizare, supradozajul după doză unică accidental sau intenţionat
numai cu aripipra zol s-a evidenţiat la pacienţi adulţi cu doze raportate estimate de până la 1260 mg, fără
evenimente letale. Semnele şi simptomele posibil importante clinic observate au inclus
letargie, creşterea tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsăt uri şi diaree. În plus, la copii s-a
raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale.
Semnele şi simptomele clinice potenţial grave raportate includ somnolenţă, pierderea tranzitorie a
conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Tratament
Tratamentul supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susţinere, menţinerea permeabilităţii căilor
respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic. Trebuie avută în vedere posibilitatea
imp licării unui tratament cu mai multe medicamente. De aceea, monitorizarea cardiovasculară trebuie
iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică pentru a detecta posibilele
aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicală şi
monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a pacientului.
Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade C
max de aripiprazol cu
aproximativ 4 1 % şi ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că acesta poate fi eficace în tratamentul
supradozajului.
Hemodializă
Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu
aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece
aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12
Mecanism de acţiune
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară I este mediată prin
intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi
serotoniner gici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a
demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi
agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică . In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate
mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi afinitate
moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa -1 adrenergici şi
histamin ergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de
recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi
receptori în afara subtipurilor de receptori dopami nergici şi serotoninergici poate explica unele dintre
celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecţi
sănătoşi a determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu
11C , un ligand al
receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectat prin tomografie cu
emisie de pozitroni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
13
Schizofrenia
În trei studii pe termen scurt (4 -6 săptămâni) controlate cu placebo în care au fost incluşi 1228 pacienţi
adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s -a
asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psi hotice, comparativ cu placebo.
Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii adulţi
care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într -un studiu clinic controlat cu haloperidol, proporţia
pa cienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52 săptămâni, a fost similară în
ambele grupuri (aripiprazol 77 % şi haloperidol 73 %). Frecvenţa generală de terminare a tratamentului a
fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43 %), comparativ cu cei trataţi cu
haloperidol (30 %). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul obiectivului secundar,
incluzând PANSS şi Montgomery- Asberg Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o
îmbunătăţire se mnificativă faţă de haloperidol.
Într -un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie cronică
stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei recăderilor: 34
% în g rupul tratat cu aripiprazol şi 57 % în grupul placebo.
Creştere în greutate - în studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri în greutate relevante
clinic. Într -un studiu dublu orb, multinaţional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind
schizofrenia, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui obiectiv principal a fost creşterea în
greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere în greutate de cel puţin 7 %
peste valoarea iniţială (de exemplu: o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutăţii
iniţiale de aproximativ 80,5 kg) cu aripiprazol (n = 18 sau 13 % din pacienţii evaluabili), comparativ cu
olanzapina (n = 45 sau 33 % din pacienţii evaluabili).
Parametrii l ipidici - într -o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo,
la adulţi, nu s -a demonstrat că aripiprazolul induce alterări clinice relevante ale concentraţiilor de
colesterol total, trigliceride, HDL şi LDL.
- Colesterolul total: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la normal (< 5,18 mmol/l) la crescute
(≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5 % pentru aripiprazol şi 2,8 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă
de referinţă a fost de -0,15 mmol/l (IÎ 95 %: - 0,182, -0 ,115) pentru aripiprazol şi - 0,11 mmol/l
(IÎ 95 %: - 0,148, -0,066) pentru placebo.
- Trigliceridele preprandiale: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la normal (< 1,69 mmol/l) la
crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4 % pentru aripiprazol şi 7,0 % p entru placebo, iar deviaţia
medie faţă de referinţă a fost de -0,11 mmol/l (IÎ 95 %: - 0,182, -0,046) pentru aripiprazol şi - 0,07
mmol/l (IÎ 95 %: - 0,148, 0,007) pentru placebo.
- HDL: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la normal (≥ 1,04 mmol/l) la scăzute (< 1,04
mmol/l) a fost 11,4 % pentru aripiprazol şi 12,5 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de
referinţă a fost -0,03 mmol/l (IÎ 95 %: - 0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi - 0,04 mmol/l (IÎ 95 %:
- 0,056, -0,022) pentru placebo.
- LDL prepra ndial: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la normal (< 2,59 mmol/l) la crescute
(≥ 4,14 mmol/l) a fost 0,6 % pentru aripiprazol şi 0,7 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de
referinţă a fost -0,09 mmol/l (IÎ 95 %: - 0,139, -0,047) pentru aripiprazol şi -0,06 mmol/l (IÎ 95 %:
- 0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I
În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au
inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a demonstrat
eficacitate superioară faţă de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Aceste
studii au inclus pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.
14
Într
-un studiu controlat cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni care a inclus
pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a eşuat în a demonstra
eficacitate superioară faţă de placebo.
Î n două studii controlate cu placebo şi controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la
pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice,
aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână şi o
menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidolul în săptămâna a 12- a. Aripiprazolul a
demonstrat, de asemenea, o proporţie comparabilă de pacienţi cu remisie simptomatică de la manie decât
a demons trat litiul sau haloperidolul în săptămâna a 12 -a.
Într -un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni care a inclus pacienţi cu episod maniacal sau
mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parţial non- responsivi la
terapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentraţii serice terapeutice, adăugarea
a ri piprazolului ca terapie adjuvantă, a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor
maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.
Într -un studiu controlat cu placebo cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de 74
săptămâni, la pacienţii maniacali aflaţi în remisie după tratament cu aripiprazol în timpul unei faze de
stabilizare înainte de rand omizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în
prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a
demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei depresiei .
Într -un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu tulburare
bipolară I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie susţinută (Scoruri totale Y -MRS şi
MADRS ≤ 12) trataţi cu aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) ca adjuvant la tratamentul cu litiu sau
valproat timp de 12 săptămâni consecutive, tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate
comparativ cu placebo cu o scădere a riscului cu 46 % (rata de risc de 0,54) în prevenirea re curenţei
tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65 % (rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenţei
episodului maniacal comparativ cu terapia adjuvantă cu placebo, dar a eşuat în a demonstra superioritate
comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv. Tratamentul adjuvant cu aripiprazol a
demonstrat superioritate comparativ cu placebo la măsurarea obiectivului secundar, scorul privind
severitatea bolii CGI -BP (manie).
În acest studiu clinic, de tip deschis, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori pe monoterapie fie
cu litiu sau cu valproat pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii au fost stabilizaţi timp de 12
săptămâni consecutive cu aripiprazol în asociere cu acelaşi stabilizator de dispoziţie.
Pa cienţii stabilizaţi au fost apoi randomizaţi pentru a continua tratamentul cu acelaşi stabilizator de
dispoziţie cu dublu orb aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au fost evaluate patru
subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + li tiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo
+ valproat.
Ratele Kaplan -Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţie pentru braţul cu
tratament adjuvant au fost de 16 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol + litiu şi 18 % la pac ienţii trataţi cu
aripiprazol + valproat comparativ cu 45 % la pacienţii trataţi cu placebo + litiu şi 19 % la pacienţii trataţi
cu placebo + valproat.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi
Într -un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (13- 17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de
15
aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ s
tatistic mai mari ale simptomelor psihotice
comparativ cu administrarea de placebo.
Într -o sub -analiză la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând 74 % din
populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis extins cu
durata de 26 săptămâni.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la copii şi adolescenţi
Aripiprazol a fost studiat într -un studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în care au fost
incluşi 296 copii şi adolescenţi (10- 17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM -IV pentru tulburarea
bipolară I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice şi care au avut scorul Y -
MRS ≥20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în a naliza primară privind eficacitatea, 139
pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociată (Attention deficit hyperactivity disorder - tulburare
hiperkinetică cu deficit de atenţie).
Aripiprazol a fost superior placebo în ceea ce priveşte modif icările faţă de momentul iniţial la săptămâna
4 şi la săptămâna 12 pe scorul Y -MRS total. Într -o analiză post -hoc, îmbunătăţirea faţă de placebo a fost
mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD comparativ cu grupul fără ADHD, în cazul
în c are nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a fost stabilită.
Tabel 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului YMRS prin comorbiditate psihică
Comorbidităţi
psihice Săptămâna 4 Săptămâna 12 ADHD Săptămâna 4 Săptămâna 12
Aripiprazol 10 mg
(n=48)
14,9
15,1
Aripiprazol
10 mg (n = 44)
15,2
15,6
Aripiprazol 30 mg
(n=51)
16,7
16,9
Aripiprazol
30 mg (n = 48)
15,9
16,7
Placebo
(n = 52)a
7,0
8,2
Placebo
(n = 47)b
6,3
7,0
Fără
comorbidităţi
psihice
Săptămâna 4
Săptămâna 12
Fără ADHD
Săptămâna 4
Săptămâna 12
Aripiprazol
10 mg (n = 27)
12,8
15,9
Aripiprazol
10 mg (n = 37)
12,7
15,7
Aripiprazol
30 mg (n = 25)
15,3
14,7
Aripiprazol
30 mg (n = 30)
14,6
13,4
Placebo
(n = 18)
9,4
9,7
Placebo
(n = 25)
9,9
10,0
an = 51 la săptămâna 4 bn = 46 la săptămâna 4
16
Cele mai frecvente evenimente adverse tratament
-emergente printre pacienţii trataţi cu doza de 30 mg au
fost tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolenţă (27,3 %), cefalee (23,2 %) şi greaţă (14,1 %).
Creşterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg comparativ cu 0,98 kg la
pacienţii cărora li s -a administrat placebo.
Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Aripiprazol a fost studiat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două studii clinice
controlate cu placebo cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2- 15 mg/zi) şi o doză fixă (5, 10, sau 15
mg/zi)] şi într -un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială a fost de 2 mg/zi,
crescută la 5 mg/zi după o săptămână , şi crescută săptămânal cu 5 mg/zi până la doza ţintă. Peste 75 %
dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazol a demonstrat eficacitate superioară din
punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a
comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost stabilită.
Profilul de siguranţă a inclus creşterea în greutate şi modificări ale concentraţiilor de prolactină. Durata
studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În studiile globale, incidenţa
concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) printre pacienţii trataţi cu
aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) şi, respectiv, 258/298 (86,6 %). În studiile clinice controlate cu
placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo şi 1,6 kg pentru aripiprazol.
Aripiprazol a fost, de asemenea, studiat într -un studiu clinic cu tratament de întreţinere de lungă
durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13- 26 săptămâni cu tratament cu
aripiprazol (2 -15 mg/zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie a fost menţinut tratamentul cu
aripiprazol, fie s -a administrat placebo pentru următoarel e 16 săptămâni.
Ratele Kaplan -Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35 % pentru aripiprazol şi 52 % pentru
placebo; rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost 0.57
(diferenţă nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de
stabilizare (până la 26 săptămâni) cu tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg şi o creştere medie
ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a
doua (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de
stabilizare, la 17 % dintre pacienţi, dintre care tremorul a reprezentat 6,5 %.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette la pacie nţii copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la pacienţi copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol:
n = 99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, cu durata de 8
săptămâni, utilizând un design cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într -un interval de
doze cuprins între 5 mg/zi şi 20 mg/zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între
7 şi 17 ani şi au prezentat un punc taj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe Scala Yale privind
severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale - TTS -YGTSS) la
evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire a punctajului TTS -YGTSS ca modificare faţă de
evaluarea iniţială la nivelul Săptămânii 8, în valoare de 13,35 pentru grupul cu doză mică (5 mg sau 10
mg) şi de 16,94 pentru grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la
grupul cu placebo.
Eficacitat ea aripiprazolului la pacienţi copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32,
placebo: n = 29) a fost, de asemenea, evaluată în cazul administrării unei doze flexibile, într -un interval
cuprins între 2 mg/zi şi 20 mg/zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10
săptămâni, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS -YGTSS la evaluarea
iniţial ă. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS -YGTSS ca modificare faţă de
17
evaluarea iniţială la nivelul Săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul cu
administrare de placebo.
În ambele studii de scurtă durată, rele vanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost
determinată, luând în considerare magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul substanţial
al placebo şi efectele neclare legate de funcţionarea psiho -socială. Nu sunt disponi bile date pe durată
îndelungată cu privire la eficacitatea şi siguranţa aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Aryzalera la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul
schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs de 3- 5 ore după
administrarea dozei. Aripiprazolul suferă metabolizări pre -sistemice minime. Biodisponibilitatea orală
absolută a comprimatelor este de 87 %. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu influenţează
farmacocinetica aripiprazolului.
Distribuţie
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, indicând
distribuţie extravasculară în proporţie mare. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99 % de proteinele plasmatice, în special de albumină.
Metabolizare
Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare de către ficat în special prin trei căi de biotransformare:
dehidrog enare, hidroxilare şi N -dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 şi CYP2D6
sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N -dezalchilarea este catalizată de
CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulaţia sistemică. La starea de
echilibru, dehidro- aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40 % din ASC a aripiprazol în
plasmă.
Eliminare
Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la
cei care metabolizează în proporţie mare CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la cei care metabolizează
puţin CYP2D6.
Clearance- ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.
După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [
14C], aproximativ 27 % din
radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai puţin de
1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18 % a fost regăsit
netransformat în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro -aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi 17
ani a fost similară c u cea de la adulţi după corectarea diferenţelor de greutate.
18
Persoane vârstnice
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi în vârstă şi cei tineri şi
niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice popu laţionale, la pacienţii cu schizofrenie.
Sex
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de sex
feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu
schizofrenie.
Fumatul şi rasa
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau
efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Insuficienţă renală
Caracteristicile fa rmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro -aripiprazolului sunt similare la pacienţii cu
afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.
Insuficienţă hepatică
Un studiu monodoză la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child- Pugh clasele A, B şi C) nu a
relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului şi dehidro-
aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient pentru a
trage concluz ii despre capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxic itatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s- au observat numai la doze sau expuneri suficient de mult peste doza
sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă pentru
utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea
pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104 săptămâni, la
doze de 20- 60 mg/kg şi zi (de 3- 10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă
recomandată la om) şi creşterea carcinoamelor corticosuprarenaliene şi adenoamelor/carcinoamelor
corticosuprarenaliene combinate la şobolani femele la 60 mg/kg şi zi (de 10 ori valoarea medie la starea
de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om). La femelele de şobolan, expunerea
nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost col elitiaza, consecinţă a precipitării sulfat- conjugaţilor
metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze de 25- 125 mg/kg
şi zi (de 1- 3 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică sau de 16- 81 ori doza maximă
recomandată la om, calculată în mg/m
2). Cu toate acestea, la om, într -un studiu cu durata de 39 săptămâni,
concentraţiile sulfat -conjugaţilor hidroxi -aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză propusă, 30 mg pe
zi, au reprezentat cel mult 6 % din concentraţiile din bilă găsite la maimuţă, iar la testarea solubilităţii in
vitro sunt mult sub limita lor (6 %).
În studii cu doze repetate la şobolani şi câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost
comparabil cu cel observat la animalele adulte, şi nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de
reacţii adverse asupra dezvoltării.
19
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat
non-
genotoxic. Aripiprazolul nu a af ectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. La şobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la doze
determinând expuneri de 3- 11 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza cl inică maximă
recomandată, s -a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată dependentă de
doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină
toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Oxid roșu de fer (E172) – numai în comprimatele de 10 mg și 30 mg
Oxid galben de fer (E172) – numai în comprimatele de 15 mg
Indi gotină (E132) numai în comprimatele de 5 mg
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA- Al-PVC /Al): cutie cu 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 și 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduu rilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
20
8.
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7345/2015/01- 10
7346/2015/01- 10
7347/2015/01- 10
7348/2015/01- 10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Aryzalera 5 mg comprimate
Aryzalera 10 mg comprimate
Aryzalera 15 mg comprimate
Aryzalera 30 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține aripiprazol 5 mg.
Fiecare comprimat conține aripiprazol 10 mg.
Fiecare comprimat conține aripiprazol 15 mg
Fiecare comprimat conține aripiprazol 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conține lactoză 29,94 mg.
Fiecare comprimat conține lactoză 60 mg
Fiecare comprimat conține lactoză 89,83 mg.
Fiecare comprimat conține lactoză 180,01mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
5 mg: comprimate de culoare albastr ă, rotunde, cu margini teșite și posibile pete de culoare mai închisă
și mai deschisă, cu diametrul de 5 mm și grosimea de 1,4–2,4 mm.
10 mg: comprimate de culoare roz deschis, rectangulare, cu posibile pete de culoare mai închisă și mai
deschisă, marcate cu “ A10” pe una dintre fețe, cu lungimea de 8 mm, grosimea de 4,5 mm și lățimea
de 2,1–3,1 mm.
15 mg: comprimate de culoare galben deschis până la galben brun, rotunde, ușor biconvexe, cu
margini teșite și posibile pete de culoare mai închisă și mai deschisă, marcate cu “A15” pe una dintre
fețe, cu diametrul de 7,5 mm și grosimea de 2,5–3,7 mm.
30 mg: comprimate de culoare roz deschis, rotunde, biconvexe, cu margini teșite și posibile pete de
culoare mai închisă și mai deschisă, marcate cu “A30” pe una dintre fețe, cu diametrul de 9 mm și
grosimea de 3,9–5,3 mm).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Aryzalera este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi
peste.
Aryzalera este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea
bipolară I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţi care au avut episoade predominant
maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).
Aryzalera este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale
moderate până la severe în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (vezi
pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Schizofrenie : doza iniţială recomandată pentru Aryzalera este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de
întreţinere de 15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu
mesele.
Aryzalera este eficace în doze cuprinse între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s -a demonstrat creşterea eficacităţii
la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la o doză
mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară I : doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu
Aryzalera este de 15 mg administrată o dată pe zi, indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca
terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă
zilnică nu trebuie să depăşească 30 mg.
Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară I: pentru prevenirea recurenţei
epi soadelor maniacale la pacienţii la care s- a administrat aripiprazol în monoterapie sau terapie
asociată, se continuă terapia cu aceeaşi doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie
luată în considerare pe baza stării clinice.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste : doza recomandată de Aryzalera este de
10 mg/zi administrată după un regim terapeutic o dată pe zi, indiferent de orarul meselor. Tratamentul
trebuie iniţiat cu 2 mg (utilizând aripipraz ol soluţie orală 1 mg/ml) pentru 2 zile şi ajustat la 5 mg
pentru încă 2 zile pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este necesar, creşterile
dozelor următoare trebuie administrate în trepte de 5 mg, fără a depăşi doza maximă zilnică de 30 mg
(vezi pct. 5.1).
Aryzalera este eficient la o doză cuprinsă între 10- 30 mg/zi. Eficacitatea crescută la doze mai mari
decât doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienţi pot avea un beneficiu de la
o doză mai mare.
Aryzalera nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani datorită
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste: doza
recomandată pentru Aryzalera este de 10 mg/zi administrată după o schemă terapeutică în priză unică,
fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând aripiprazol soluţie
orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, crescâ nd apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a ajunge la doza
zilnică recomandată de 10 mg.
3
Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor şi nu trebuie să
depăşească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât o doză
zilnică de 10 mg, iar o doză zilnică de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a
reacţiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere
în greutate (vezi pct. 4.8). Dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie, prin urmare, să fie utilizate numai în
cazuri excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse asociate cu aripiprazol. Prin urmare,
Aryzalera nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea Aryzalera la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu
se poate face nicio recomandare privind dozele.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranţa şi eficacitatea Aryzalera la copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprin să între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la
pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficien ţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili
recomandări. La aceşti pacienţi, schema de administrare a dozelor trebuie condus ă cu atenţie. Cu toate
acestea, doza zi lnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Persoane vârstnice
Nu s -a stabilit eficacitatea Aryzalera în tratamentul schizofreniei şi a tulburării bipolare I la pacienţii
cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii, trebuie luată în
considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii cli nici o justifică (vezi pct. 4.4).
Sex
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin
(vezi pct. 5.2).
Statutul de fumător
Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu est e necesară ajustarea dozei
(vezi pct. 4.5).
Ajustarea dozei din cauza interacţiunilor
În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza
de aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retraşi din terapia asociată,
doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).
În cazul administrării concomitente de inductori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol
trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retraşi din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie
redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Aryzalera comprimate se administează oral.
4.3 Contraindicaţii
4
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la p
ct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după
câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.
Risc suicidar
Apariţia comportamentului suicidar este inerent în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de
dispoziţie şi în unele cazuri s -a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice,
inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie însoţită de
supraveghere atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că
nu există un risc crescut de suicid cu aripiprazol comparativ cu alte antipsihotice, la pacienţii adulţi cu
schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii şi adolescenţi pentru a evalua
acest risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă
după primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv
aripiprazol.
Tulburări cardiovasculare
La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă
ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni cerebrovasculare, condiţii care
predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie şi tratament cu medicamente
antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malig nă,
aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru
TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu
Aryzalera şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Tulburări de conducere
Incidenţa intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost comparabilă cu placebo. La
pacienţii cu istoric familial de QT prelungit, similar cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie
utilizat cu precauţie.
Dischinezie tardivă
În studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puţin frecvente de dischinezie
determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienţii trataţi cu Aryzalera apar semne şi
simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea
administrării. Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea
tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale (SEP)
În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizia şi
parkinsonismul. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient aflat în tratament cu
Aryzalera, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)
SNM este un sindrom complex, potenţial letal, asociat administrării medicamentelor antipsihot ice. În
studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s -au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările
clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental şi semne de
instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză şi tulburări
cardiace de ritm). Alte semne pot include creşterea valorii creatin fosfokinazei, mioglobinurie
(rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s -au raportat creşteri ale creat in
fosfokinazei şi rabdomioliză, nu neaparat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi
simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări
5
clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tutu
ror medicamentelor antipsihotice, inclusiv a
Aryzalera.
C rize c onvulsi ve
În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s -au raportat cazuri mai puţin frecvente de
c rize c onvulsi ve. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pa cienţii cu antecedente de
tulburări convulsive sau cu afecţiuni asociate cu c rizele convulsi ve.
Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei
Mortalitate crescută
În trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval: 56- 99 ani),
efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacienţii trataţi cu
aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienţii trataţi cu
aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul placebo. Deşi cauzele
de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă cardiacă,
moarte subită), fie infecţioasă (de exemplu, pneumonie).
Reacţii adverse cerebrovasculare
În aceleaşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani; interval: 78- 88 ani) s-au raportat reacţii
adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor),
incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s -au
raportat reacţii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii cărora li s -a administrat
placebo. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într -unul dintre aces te
studii, un studiu cu doză fixă, la pacienţii trataţi cu aripiprazol a existat o relaţie semnificativă
dependentă de doză a reacţiilor adverse cerebrovasculare.
Aryzalera nu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenţei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele
cazuri asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau deces. Obezitatea şi antecedentele familiale
de diabet zaharat, sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea predispune pacienţii la complicaţii severe.
În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative între frecvenţele incidenţei
hiperglicemiei asociate reacţiilor adverse (incluzând diabetul zaharat) s au ale valorilor de laborator
anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc precis estimat pentru
hiperglicemia asociată reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu Aryzalera şi alte antipsihotice atipice,
pentru a permite compar aţii directe. Pacienţii trataţi cu orice antipsihotice, incluzând Aryzalera, trebuie
supravegheaţi pentru a se observa semnele şi simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie,
poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet
zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a se observa reducerea controlului glucozei.
Hipersensibilitate
Similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripiprazol pot să apară reacţii de hipersensibilitate,
caracteriz ate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creşterea în greutate
Creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie în tulburarea bipolară
datorită co- morbidităţilor, a utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina creşteri în greutate, a
stilului de viaţă dezordonat, şi ar putea determina complicaţii severe. În perioada post -autorizare,
printre pacienţii trataţi cu Aryzalera, a fost raportată creşterea în greutate. Atunci când este întâlnită,
apare mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecţiuni
ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s -a evidenţiat în studiile clinice că aripiprazolul induce
creşteri în greutate semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienţi
adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară, s -a arătat că administrarea aripiprazol este asociată cu
creştere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată la
pacienţii ado lescenţi cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creşterea în greutate este
semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).
6
Disfagia
Tratamentul antipsihotic, inclusiv cu Aryzalera, s
-a asociat cu afectarea mo tilităţii esofagiene şi
aspiraţie. Aripiprazolul şi alte substanţe antipsihotice active, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii
cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Dependenţa patologică de jocuri de noroc
După punerea pe piaţă, au fost raportate cazur i de dependenţă patologică de jocuri de noroc în rândul
pacienţilor cărora li s- a prescris Aryzalera, indiferent dacă aceşti pacienţi au avut antecedente legate de
jocuri de noroc. Pacienţii cu antecedente de dependenţă patologică de jocuri de noroc pot av ea un risc
crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Pacienţi care prezintă ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu
deficit de atenţie)
Cu toate că frecvenţa tulburării bipolare I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranţă în
cazul utilizării concomitente a Aryzalera şi stimulantelor sunt foarte limitate; prin urmare, se
recomandă prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.
Aryzalera comprimate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
de deficit de lactază Lapp sau de malabsorbţie la glucoză -galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1- adrenergici, poate să potenţeze efectul
anumitor antihipertensive.
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivel nervos central, este necesară
prudenţă când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu efecte
nervos centrale, caz în care se produce acelaşi tip de reacţii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).
Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat împreună cu alte medicamente cunoscute
a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a afecta Aryzalera
Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H
2, reduce v iteza
absorbţiei aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi
CYP3A4, dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.
Chinidină şi alţi inhibitori CYP2D6
Într -un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut ASC a
aripiprazol cu 107 %, în timp ce C
max a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro -
aripipr azol, metabolitul activ, au scăzut cu 32 %, respectiv cu 47 %. În cazul administrării
concomitente de Aryzalera cu chinidină, doza de Aryzalera trebuie redusă la aproximativ o jumătate
din doza prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai CYP2D6, cum sunt: fluoxetina şi
paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.
Ketoconazol şi alţi inhibitori CYP3A4
Într -un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut AS C
şi C
max ale aripiprazol cu 63 %, respectiv cu 37 %. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro -aripiprazol au
crescut cu 77 %, respectiv cu 43 %. La pacienţii care metabolizează lent prin CYP2D6, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor potenţi ai CYP3A4 poate dete rmina concentraţii plasmatice mai mari de
aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care metabolizează rapid prin CYP2D6. În cazul în care
7
se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori potenţi ai CYP3A4
cu Aryza
lera, beneficiile potenţiale trebuie să depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se
administrează ketoconozol concomitent cu Aryzalera, doza de Aryzalera trebuie redusă la aproximativ
jumătate din doza prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inh ibitori potenţi ai CYP3A4, cum sunt:
itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare
ale dozei.
După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de Aryzalera trebuie
cr escute la valorile anterioare iniţierii terapiei concomitente.
Atunci când Aryzalera este utilizat împreună cu inhibitori slabi de CYP3A4 (de exemplu: diltiazem
sau escitalopram) sau de CYP2D6, poate apărea o creştere moderată a concentraţiei aripiprazolului.
Carbamazepină şi alţi inductori CYP3A4
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al CYP3A4, mediile
geometrice ale valorilor C
max şi ASC ale aripiprazol au fost cu 68 %, respectiv cu 73 % mai mici,
comparativ cu valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod
similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro- aripiprazol, mediile
geometrice ale valorilor C
max şi ASC au fost cu 69 %, respectiv cu 71 % mai mici, decât cele obţinute
după monoterapie cu aripiprazol.
În cazul administrării concomitente de Aryzalera cu carbamazepină, doza de Aryzalera trebuie dublată.
Deoarece se aşteaptă ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina,
fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare, trebuie
aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenţi ai CYP3A4,
doza de Aryzalera trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat şi litiu
Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s -a observat
nicio modificare semnificativă cli nic a concentraţiilor de aripiprazol.
Sindromul serotoninergic
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu aripiprazol, iar posibile semne
şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte
medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) / inhibitori
ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a creşte
concentraţiile plasmatice ale aripiprazol ( vezi pct. 4.8).
Potenţialul Aryzalera de a influența alte medicamente
În studiile clinice, doze de aripiprazol de 10- 30 mg pe zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra
metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3- metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină),
CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro , aripiprazol şi dehidro-
aripiprazol nu au dovedit potenţial de alterare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2. De aceea,
este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din punct de
vedere clinic, mediate de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s -a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s -a
observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S -au raportat anomalii
congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale
nu pot exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să -şi
informeze medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu
8
aripipraz
ol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a problemelor ridicate de
studiile privind reproducerea la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.
Nou -născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de -al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot vari a după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S -au raportat
agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.
Prin urmare, nou- născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Aripiprazolul se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează
aripiprazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Similar altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje periculoase, inclusiv
vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu- i afectează defavorabil. Unii copii şi
adolescenţi cu tulburare bipolară I prezintă o incidenţă c rescută a somnolenţei şi fatigabilităţii (vezi
pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt: acatizie şi
greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥ 1/100) decât cu placebo sau au fost identificate ca
reacţii adverse posibil relevante din punct de vedere medical (*).
Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).
Tulburări psihice:
Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate
Mai puţin frecvente: depresie*
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare, cefalee
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie*
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dispepsie, vărsături, greaţă, constipaţie, hipersecreţie salivară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate
Descrierea anumitor reacţii adverse
9
Simptome extrapiramidale (SEP)
Schizofrenie - într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii trataţi cu
aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8 %), incluzând parkinsonism,
acatizie, distonie şi diskinezie, comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3 %). Într -un studiu
controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19 % pentru
pacienţii trataţi cu aripip razol şi de 13,1 % pentru pacienţii cărora li s -a administrat placebo. Într -un alt
studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8 % pentru
pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,1 % pentru pacienţii trataţi cu olanzapină.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I - într -un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni,
incidenţa SEP a fost 23,5 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol, şi 53,3 % pentru pacienţii trataţi cu
haloperidol. Într -un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6 % la pacienţii
trataţi cu aripiprazol şi 17,6 % la cei trataţi cu litiu. În faza de menţinere pe termen lung, a unui studiu
placebo- controlat cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2 % pentr u pacienţii trataţi cu
aripiprazol şi 15,7 % pentru pacienţii trataţi cu placebo.
Acatizie
În studiile placebo controlate, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1 % cu
aripiprazol şi 3,2 % cu placebo. La pacienţii cu schizofrenie incidenţa acatiziei a fost de 6,2 % cu
aripiprazol şi 3,0 % cu placebo.
Distonie
Efect de clasă - Simptome de distonie, contracţii neobişnuite prelungite ale grupelor musculare, pot
apare la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. S imptomele distonice includ: spasm
al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate la
înghiţire, dificultate în respiraţie, şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot să apară la doze
mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare, la medicamente antipsihotice de primă generaţie
cu potenţial mare şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la
grupele de vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi plac ebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă
modificări potenţiale semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1),
nu a evidenţiat diferenţe importante medical. Creşteri ale CPK (creatin fosfokinazei), în general,
tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol,
comparativ cu 2,0 % dintre pacienţii cărora li s -a administrat placebo.
Alte reacţii adverse
La pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat, reacţiile adverse cunoscute a fi
asociate cu terapia antipsihotică şi, de asemenea, raportate în timpul tratamentului cu aripiprazol includ
sindrom neuroleptic malign, diskinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse cerebrovasculare şi
mort alitate crescută (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
Într -un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi (13-
17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele de la adulţi, cu
excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol
decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât placebo):
Somnolenţă/sedare şi tulburare extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) şi gură uscată,
creşterea apetitului alimentar şi hipotensiune arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100
şi < 1/10). Profilul de siguranţă într -un studiu deschis extins cu durata de 26 săptămâni a fost similar
cu cel observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.
10
La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (13
-17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidenţa
concentraţiilor mic i de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 29,5 % şi
respectiv 48,3 %. La populaţia de adolescenţi (13- 17 ani) cu schizofrenie expuşi la aripiprazol în doză
de 5 până la 30 mg timp de maxim 72 de luni, incidenţa concentraţii lor mici de prolactină serică la fete
(< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6 % şi, respectiv, 45.0 %.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară 1 au fost similare celor întâlnite
la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolenţă (23,0 %), tulburări
extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) şi fatigabilitate (11,8 %); şi frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10)
durere abdominală superioară, frecvenţă cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit alimentar
crescut, spasme musculare şi dischinezie.
Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză -răspuns: tulburări extrapiramidale
(incid enţele au fost 10 mg 9,1 %, 30 mg 28,8 %, placebo 1,7 %); şi acatizie (incidenţele au fost 10 mg
12,1 %, 30 mg 20,3 %, placebo 1,7 %).
Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară I la 12 şi
30 săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv,
de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.
La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
tulburare bipolară compar ativ cu pacienţii cu schizofrenie.
La copiii şi adolescenţii (10 -17 ani) cu tulburare bipolară cu durată de expunere de până la
30 săptămâni, incidenţa concentraţiilor serice scăzute de prolactină la fete (< 3 ng/ml) a fost de 28,0 %
iar la băieţi (< 2 ng/ml) de 53,3 %.
Perioada după punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa
acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
11
Tulburări hematologice şi
limfatice
leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii alergice (de exemplu: reacţie anafilactică, angioedem
tumefierea limbii, edem al limbii, edem facial, prurit sau urticarie)
Tulburări endocrine hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză diabetică, comă diabetică
hiperosmolară
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
creşteri în greutate, scăderi în greutate, anorexie, hiponatremie
Tulburări psihice agitaţie, nervozitate, dependenţă patologică de jocuri de noroc;
tentativă de suicid, idei de suicid, sinucidere (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului
nervos
tulburări de vorbire, sindrom neuroleptic malign (SNM), convulsii
grand mal, sindrom serotoninergic
Tulburări cardiace prelungirea intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte subită, stop
cardiac, torsada vârfurilor, bradicardie
Tulburări vasculare sincopă, hipertensiune arterială, tromboembolism venos (inclusiv
embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
spasm orofaringean, laringospasm, pneumonie de aspiraţie
Tulburări gastro-intestinale pancreatită, disfagie, disconfort abdominal, disconfort gastric, diaree
Tulburări hepatobiliare insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creşterea valorii alanin
aminotransferazei (ALT), creşterea valorii aspartat aminotransferazei
(AST ), creşterea valorii gama glutamil transferazei (GGT), creşterea
valorii fosfatazei alcaline
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de fotosensibilitate, alopecie,
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
rabdomioliză, mialgii, rigiditate
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
incontinenţă urinară, retenţie urinară
Condiţii în legătură cu
sarcina, perioada puerperală
şi perinatală
sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct. 4.6)
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
priapism
Tulburări generale şi la
nivelul
locului de administrare
tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu: hipotermie, febră),
dureri în piept, edeme periferice
Investigaţii diagnostice creşterea valorii creatin fosfokinazei, creşterea glicemiei, fluctuaţii
ale glicemiei, creşterea procentului de hemoglobină glicozilată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V .
4.9 Supradozaj
Simptome
12
În studiile clinice şi experienţa post
-autorizare, supradozajul după doză unică accidental sau intenţionat
numai cu aripipra zol s-a evidenţiat la pacienţi adulţi cu doze raportate estimate de până la 1260 mg, fără
evenimente letale. Semnele şi simptomele posibil importante clinic observate au inclus
letargie, creşterea tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsăt uri şi diaree. În plus, la copii s-a
raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale.
Semnele şi simptomele clinice potenţial grave raportate includ somnolenţă, pierderea tranzitorie a
conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Tratament
Tratamentul supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susţinere, menţinerea permeabilităţii căilor
respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic. Trebuie avută în vedere posibilitatea
imp licării unui tratament cu mai multe medicamente. De aceea, monitorizarea cardiovasculară trebuie
iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică pentru a detecta posibilele
aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicală şi
monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a pacientului.
Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade C
max de aripiprazol cu
aproximativ 4 1 % şi ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că acesta poate fi eficace în tratamentul
supradozajului.
Hemodializă
Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu
aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece
aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12
Mecanism de acţiune
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară I este mediată prin
intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi
serotoniner gici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a
demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi
agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică . In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate
mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi afinitate
moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa -1 adrenergici şi
histamin ergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de
recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi
receptori în afara subtipurilor de receptori dopami nergici şi serotoninergici poate explica unele dintre
celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecţi
sănătoşi a determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu
11C , un ligand al
receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectat prin tomografie cu
emisie de pozitroni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
13
Schizofrenia
În trei studii pe termen scurt (4 -6 săptămâni) controlate cu placebo în care au fost incluşi 1228 pacienţi
adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s -a
asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psi hotice, comparativ cu placebo.
Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii adulţi
care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într -un studiu clinic controlat cu haloperidol, proporţia
pa cienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52 săptămâni, a fost similară în
ambele grupuri (aripiprazol 77 % şi haloperidol 73 %). Frecvenţa generală de terminare a tratamentului a
fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43 %), comparativ cu cei trataţi cu
haloperidol (30 %). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul obiectivului secundar,
incluzând PANSS şi Montgomery- Asberg Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o
îmbunătăţire se mnificativă faţă de haloperidol.
Într -un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie cronică
stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei recăderilor: 34
% în g rupul tratat cu aripiprazol şi 57 % în grupul placebo.
Creştere în greutate - în studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri în greutate relevante
clinic. Într -un studiu dublu orb, multinaţional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind
schizofrenia, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui obiectiv principal a fost creşterea în
greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere în greutate de cel puţin 7 %
peste valoarea iniţială (de exemplu: o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutăţii
iniţiale de aproximativ 80,5 kg) cu aripiprazol (n = 18 sau 13 % din pacienţii evaluabili), comparativ cu
olanzapina (n = 45 sau 33 % din pacienţii evaluabili).
Parametrii l ipidici - într -o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo,
la adulţi, nu s -a demonstrat că aripiprazolul induce alterări clinice relevante ale concentraţiilor de
colesterol total, trigliceride, HDL şi LDL.
- Colesterolul total: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la normal (< 5,18 mmol/l) la crescute
(≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5 % pentru aripiprazol şi 2,8 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă
de referinţă a fost de -0,15 mmol/l (IÎ 95 %: - 0,182, -0 ,115) pentru aripiprazol şi - 0,11 mmol/l
(IÎ 95 %: - 0,148, -0,066) pentru placebo.
- Trigliceridele preprandiale: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la normal (< 1,69 mmol/l) la
crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4 % pentru aripiprazol şi 7,0 % p entru placebo, iar deviaţia
medie faţă de referinţă a fost de -0,11 mmol/l (IÎ 95 %: - 0,182, -0,046) pentru aripiprazol şi - 0,07
mmol/l (IÎ 95 %: - 0,148, 0,007) pentru placebo.
- HDL: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la normal (≥ 1,04 mmol/l) la scăzute (< 1,04
mmol/l) a fost 11,4 % pentru aripiprazol şi 12,5 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de
referinţă a fost -0,03 mmol/l (IÎ 95 %: - 0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi - 0,04 mmol/l (IÎ 95 %:
- 0,056, -0,022) pentru placebo.
- LDL prepra ndial: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la normal (< 2,59 mmol/l) la crescute
(≥ 4,14 mmol/l) a fost 0,6 % pentru aripiprazol şi 0,7 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de
referinţă a fost -0,09 mmol/l (IÎ 95 %: - 0,139, -0,047) pentru aripiprazol şi -0,06 mmol/l (IÎ 95 %:
- 0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I
În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au
inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a demonstrat
eficacitate superioară faţă de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Aceste
studii au inclus pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.
14
Într
-un studiu controlat cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni care a inclus
pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a eşuat în a demonstra
eficacitate superioară faţă de placebo.
Î n două studii controlate cu placebo şi controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la
pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice,
aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână şi o
menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidolul în săptămâna a 12- a. Aripiprazolul a
demonstrat, de asemenea, o proporţie comparabilă de pacienţi cu remisie simptomatică de la manie decât
a demons trat litiul sau haloperidolul în săptămâna a 12 -a.
Într -un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni care a inclus pacienţi cu episod maniacal sau
mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parţial non- responsivi la
terapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentraţii serice terapeutice, adăugarea
a ri piprazolului ca terapie adjuvantă, a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor
maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.
Într -un studiu controlat cu placebo cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de 74
săptămâni, la pacienţii maniacali aflaţi în remisie după tratament cu aripiprazol în timpul unei faze de
stabilizare înainte de rand omizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în
prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a
demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei depresiei .
Într -un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu tulburare
bipolară I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie susţinută (Scoruri totale Y -MRS şi
MADRS ≤ 12) trataţi cu aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) ca adjuvant la tratamentul cu litiu sau
valproat timp de 12 săptămâni consecutive, tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate
comparativ cu placebo cu o scădere a riscului cu 46 % (rata de risc de 0,54) în prevenirea re curenţei
tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65 % (rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenţei
episodului maniacal comparativ cu terapia adjuvantă cu placebo, dar a eşuat în a demonstra superioritate
comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv. Tratamentul adjuvant cu aripiprazol a
demonstrat superioritate comparativ cu placebo la măsurarea obiectivului secundar, scorul privind
severitatea bolii CGI -BP (manie).
În acest studiu clinic, de tip deschis, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori pe monoterapie fie
cu litiu sau cu valproat pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii au fost stabilizaţi timp de 12
săptămâni consecutive cu aripiprazol în asociere cu acelaşi stabilizator de dispoziţie.
Pa cienţii stabilizaţi au fost apoi randomizaţi pentru a continua tratamentul cu acelaşi stabilizator de
dispoziţie cu dublu orb aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au fost evaluate patru
subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + li tiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo
+ valproat.
Ratele Kaplan -Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţie pentru braţul cu
tratament adjuvant au fost de 16 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol + litiu şi 18 % la pac ienţii trataţi cu
aripiprazol + valproat comparativ cu 45 % la pacienţii trataţi cu placebo + litiu şi 19 % la pacienţii trataţi
cu placebo + valproat.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi
Într -un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (13- 17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de
15
aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ s
tatistic mai mari ale simptomelor psihotice
comparativ cu administrarea de placebo.
Într -o sub -analiză la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând 74 % din
populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis extins cu
durata de 26 săptămâni.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la copii şi adolescenţi
Aripiprazol a fost studiat într -un studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în care au fost
incluşi 296 copii şi adolescenţi (10- 17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM -IV pentru tulburarea
bipolară I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice şi care au avut scorul Y -
MRS ≥20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în a naliza primară privind eficacitatea, 139
pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociată (Attention deficit hyperactivity disorder - tulburare
hiperkinetică cu deficit de atenţie).
Aripiprazol a fost superior placebo în ceea ce priveşte modif icările faţă de momentul iniţial la săptămâna
4 şi la săptămâna 12 pe scorul Y -MRS total. Într -o analiză post -hoc, îmbunătăţirea faţă de placebo a fost
mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD comparativ cu grupul fără ADHD, în cazul
în c are nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a fost stabilită.
Tabel 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului YMRS prin comorbiditate psihică
Comorbidităţi
psihice Săptămâna 4 Săptămâna 12 ADHD Săptămâna 4 Săptămâna 12
Aripiprazol 10 mg
(n=48)
14,9
15,1
Aripiprazol
10 mg (n = 44)
15,2
15,6
Aripiprazol 30 mg
(n=51)
16,7
16,9
Aripiprazol
30 mg (n = 48)
15,9
16,7
Placebo
(n = 52)a
7,0
8,2
Placebo
(n = 47)b
6,3
7,0
Fără
comorbidităţi
psihice
Săptămâna 4
Săptămâna 12
Fără ADHD
Săptămâna 4
Săptămâna 12
Aripiprazol
10 mg (n = 27)
12,8
15,9
Aripiprazol
10 mg (n = 37)
12,7
15,7
Aripiprazol
30 mg (n = 25)
15,3
14,7
Aripiprazol
30 mg (n = 30)
14,6
13,4
Placebo
(n = 18)
9,4
9,7
Placebo
(n = 25)
9,9
10,0
an = 51 la săptămâna 4 bn = 46 la săptămâna 4
16
Cele mai frecvente evenimente adverse tratament
-emergente printre pacienţii trataţi cu doza de 30 mg au
fost tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolenţă (27,3 %), cefalee (23,2 %) şi greaţă (14,1 %).
Creşterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg comparativ cu 0,98 kg la
pacienţii cărora li s -a administrat placebo.
Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Aripiprazol a fost studiat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două studii clinice
controlate cu placebo cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2- 15 mg/zi) şi o doză fixă (5, 10, sau 15
mg/zi)] şi într -un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială a fost de 2 mg/zi,
crescută la 5 mg/zi după o săptămână , şi crescută săptămânal cu 5 mg/zi până la doza ţintă. Peste 75 %
dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazol a demonstrat eficacitate superioară din
punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a
comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost stabilită.
Profilul de siguranţă a inclus creşterea în greutate şi modificări ale concentraţiilor de prolactină. Durata
studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În studiile globale, incidenţa
concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) printre pacienţii trataţi cu
aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) şi, respectiv, 258/298 (86,6 %). În studiile clinice controlate cu
placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo şi 1,6 kg pentru aripiprazol.
Aripiprazol a fost, de asemenea, studiat într -un studiu clinic cu tratament de întreţinere de lungă
durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13- 26 săptămâni cu tratament cu
aripiprazol (2 -15 mg/zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie a fost menţinut tratamentul cu
aripiprazol, fie s -a administrat placebo pentru următoarel e 16 săptămâni.
Ratele Kaplan -Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35 % pentru aripiprazol şi 52 % pentru
placebo; rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost 0.57
(diferenţă nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de
stabilizare (până la 26 săptămâni) cu tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg şi o creştere medie
ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a
doua (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de
stabilizare, la 17 % dintre pacienţi, dintre care tremorul a reprezentat 6,5 %.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette la pacie nţii copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la pacienţi copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol:
n = 99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, cu durata de 8
săptămâni, utilizând un design cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într -un interval de
doze cuprins între 5 mg/zi şi 20 mg/zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între
7 şi 17 ani şi au prezentat un punc taj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe Scala Yale privind
severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale - TTS -YGTSS) la
evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire a punctajului TTS -YGTSS ca modificare faţă de
evaluarea iniţială la nivelul Săptămânii 8, în valoare de 13,35 pentru grupul cu doză mică (5 mg sau 10
mg) şi de 16,94 pentru grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la
grupul cu placebo.
Eficacitat ea aripiprazolului la pacienţi copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32,
placebo: n = 29) a fost, de asemenea, evaluată în cazul administrării unei doze flexibile, într -un interval
cuprins între 2 mg/zi şi 20 mg/zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10
săptămâni, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS -YGTSS la evaluarea
iniţial ă. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS -YGTSS ca modificare faţă de
17
evaluarea iniţială la nivelul Săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul cu
administrare de placebo.
În ambele studii de scurtă durată, rele vanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost
determinată, luând în considerare magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul substanţial
al placebo şi efectele neclare legate de funcţionarea psiho -socială. Nu sunt disponi bile date pe durată
îndelungată cu privire la eficacitatea şi siguranţa aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Aryzalera la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul
schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs de 3- 5 ore după
administrarea dozei. Aripiprazolul suferă metabolizări pre -sistemice minime. Biodisponibilitatea orală
absolută a comprimatelor este de 87 %. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu influenţează
farmacocinetica aripiprazolului.
Distribuţie
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, indicând
distribuţie extravasculară în proporţie mare. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99 % de proteinele plasmatice, în special de albumină.
Metabolizare
Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare de către ficat în special prin trei căi de biotransformare:
dehidrog enare, hidroxilare şi N -dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 şi CYP2D6
sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N -dezalchilarea este catalizată de
CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulaţia sistemică. La starea de
echilibru, dehidro- aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40 % din ASC a aripiprazol în
plasmă.
Eliminare
Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la
cei care metabolizează în proporţie mare CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la cei care metabolizează
puţin CYP2D6.
Clearance- ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.
După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [
14C], aproximativ 27 % din
radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai puţin de
1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18 % a fost regăsit
netransformat în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro -aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi 17
ani a fost similară c u cea de la adulţi după corectarea diferenţelor de greutate.
18
Persoane vârstnice
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi în vârstă şi cei tineri şi
niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice popu laţionale, la pacienţii cu schizofrenie.
Sex
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de sex
feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu
schizofrenie.
Fumatul şi rasa
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau
efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Insuficienţă renală
Caracteristicile fa rmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro -aripiprazolului sunt similare la pacienţii cu
afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.
Insuficienţă hepatică
Un studiu monodoză la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child- Pugh clasele A, B şi C) nu a
relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului şi dehidro-
aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient pentru a
trage concluz ii despre capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxic itatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s- au observat numai la doze sau expuneri suficient de mult peste doza
sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă pentru
utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea
pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104 săptămâni, la
doze de 20- 60 mg/kg şi zi (de 3- 10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă
recomandată la om) şi creşterea carcinoamelor corticosuprarenaliene şi adenoamelor/carcinoamelor
corticosuprarenaliene combinate la şobolani femele la 60 mg/kg şi zi (de 10 ori valoarea medie la starea
de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om). La femelele de şobolan, expunerea
nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost col elitiaza, consecinţă a precipitării sulfat- conjugaţilor
metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze de 25- 125 mg/kg
şi zi (de 1- 3 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică sau de 16- 81 ori doza maximă
recomandată la om, calculată în mg/m
2). Cu toate acestea, la om, într -un studiu cu durata de 39 săptămâni,
concentraţiile sulfat -conjugaţilor hidroxi -aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză propusă, 30 mg pe
zi, au reprezentat cel mult 6 % din concentraţiile din bilă găsite la maimuţă, iar la testarea solubilităţii in
vitro sunt mult sub limita lor (6 %).
În studii cu doze repetate la şobolani şi câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost
comparabil cu cel observat la animalele adulte, şi nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de
reacţii adverse asupra dezvoltării.
19
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat
non-
genotoxic. Aripiprazolul nu a af ectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. La şobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la doze
determinând expuneri de 3- 11 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza cl inică maximă
recomandată, s -a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată dependentă de
doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină
toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Oxid roșu de fer (E172) – numai în comprimatele de 10 mg și 30 mg
Oxid galben de fer (E172) – numai în comprimatele de 15 mg
Indi gotină (E132) numai în comprimatele de 5 mg
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA- Al-PVC /Al): cutie cu 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 și 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduu rilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
20
8.
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7345/2015/01- 10
7346/2015/01- 10
7347/2015/01- 10
7348/2015/01- 10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015
