VELBIENNE 2 mg/1 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Velbienne 2mg/1mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare compr imat filmat conţine: valerat de estradiol 1 mg (echivalent cu estradiol 0,764 mg) şi
dienogest 2 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 58,22 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Sunt comprimate de culoare roz deschis, rotunde, cu diametru l de aproximativ 6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament hormonal de substituţie (THS) pentru simptomele determinate de deficitul est rogenic la
femeile în postmenopauză, cu peste 1 an de la ultima menstruaţie .
Experienţa privind tratarea femeilor în vârstă de peste 65 de ani este limitată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală .
Cum se începe administrarea Velbienne 2 mg/1 mg
Fe meile care nu utilizează terapia hormonală de substituţie ( THS) sau femeile care trec de la un
tratament THS cu un alt medicament combinat continuu pot începe tratamentul în orice moment.
Femeile care trec de la un regim THS combinat, secvenţial trebuie să înceapă în ziua următoare
terminării regimului precedent.
Femeile care trec de la un regim THS ciclic trebuie să înceapă în ziua următoare perioadei fără
tratament.
Doze
Un comprimat este administrat zilnic. Fiecare blister conţine comprimate pentru 28 zile de tratament.
Administrare
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu puţin lichid. Tratamentul este continuu, ceea ce înseamnă că
2
următoarea folie urmează imediat, fără pauză. Este de preferat ca administrarea comprimatelor să se
facă la aceeaşi oră în fiecare zi. Dacă se omite un comprimat, aceasta trebuie administrat cât mai
curând posibil. Dacă au trecut mai mult de 24 de ore nu trebuie administrat un comprimat suplimentar.
Dacă se omit mai multe comprimate pot apărea hemoragii vaginale.
Pentru î nceperea şi continuarea tratamentului simptomelor menopauzei trebuie utilizată cea mai mică
doza eficace şi pentru durata cea mai scurtă (vezi şi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
• Neoplasm mamar cunoscut, în antecedente sau suspectat ;
• Tumori maligne dependente de estrogen cunoscute sau suspectate (de exemplu neoplasm
endometrial) ;
• Hemoragii genitale nediagnosticate ;
• Hiperplazie endometrială netratată ;
• Antecedente sau tromboembolism venos curent (tromboză venoasă profundă, embolie
pulmonară) ;
• Afecțiuni trombof ilice cunoscute (de exemplu deficit de proteină C, proteină S sau
antitrombină, vezi pct. 4.4) ;
• Afecţiuni tromboembolice arteriale recente sau active (de exemplu, angină pectorală, infarct
miocardic) ;
• Afecţiuni hepatice acute sau boli hepatice în anteceden te, atât timp cât rezultatele testelor
funcţionale hepatice nu s -au normalizat ;
• Hipersensibilitate cunoscută la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii ;
• Porfirie
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pentru tratamentul simpt omelor din perioada postmenopauză, THS trebuie iniţiat doar pentru
simptomele care influenţează negativ calitatea vieţii. În toate cazurile, o reevaluare atentă a riscurilor
şi beneficiilor trebuie realizată cel puţin o dată pe an, iar THS trebuie continua t numai atât timp cât
beneficiile depăşesc riscurile.
Dovezile privind riscurile asociate cu THS în tratamentul menopauzei precoce sunt limitate. Totuşi,
din cauza unui nivel scăzut al riscului absolut la femeile mai tinere, raportul dintre beneficii şi r iscuri
pentru aceste femei poate fi mai favorabil decât pentru femeile mai în vârstă.
Examinare medicală/urmărire
Înainte de iniţierea sau reinstituirea terapiei de substituţie hormonală, trebuie efectuată o
anamneză completă personală şi heredocolater ală. Examenul fizic general (incluzând examen
ginecologic şi mamar) trebuie să ţină cont de aceasta şi de contraindicaţiile şi atenţionările pentru
utilizare. În timpul tratamentului sunt recomandate controale periodice a căror natură şi frecvenţă
trebuie adaptate fiecărei femei. Pacientele trebuie sfătuite să informeze medicul sau asistenta medicală
despre apariţia oricăror modificări la nivelul sânilor (vezi paragraful “Cancer de sân” de mai jos).
Investigaţiile, inclusiv mamografia, trebuie efectuate în conformitate cu practicile de screening curente
acceptate, adaptate necesităţilor clinice individuale.
Afecţiuni care necesită supraveghere
- Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni sunt prezente, dacă au apărut anterior şi/sau s -au agravat în
timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent.
Trebuie avut în vedere că aceste afecţiuni pot să reapară sau se pot agrava în timpul tratamentului cu
Velbienne , în special:
• Leiomiom (fibrom uterin) sau endom etrioză
• Factori de risc pentru afecțiuni tromboembolice (vezi mai jos)
3
• Factori de risc pentru tumori estrogeno -dependente, de exemplu rude de gradul întâi cu cancer
mamar
• Hipertensiune arterială
• Afecţiuni hepatice (de exemplu adenom hepatic)
• Diabet zaharat cu sau fără complicaţii vasculare
• Litiază biliară
• Migrene sau cefalee (severă)
• Lupus eritematos sistemic.
• Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos )
• Epilepsie
• Astm bronşic
• Otoscleroză
Motive pentru întreruperea imediată a tratamentului:
Terap ia trebuie întreruptă dacă se descoperă o contraindicaţie şi în următoarele situaţii:
• Icter sau deteriorarea funcţiilor hepatice
• Creştere semnificativă a tensiunii arteriale
• Debut al cefaleei de tip migrenă
• Sarcină
Hiperplazie endometrială şi car cinom
• La femeile cu uter intact, riscul de hiperplazie endometrială şi carcinom este crescut atunci când
estrogenii sunt administraţi în monoterapie pe perioade prelungite. Creşterea raportată a riscului de
carcinom endometrial în rândul utilizatoarelor de estrogen în monoterapie variază de la de 2 ori până
la de 12 ori mai mare, comparativ cu femeile care nu utilizează, în funcţie de durata tratamentului şi
doza de estrogen (vezi pct. 4.8). După întreruperea tratamentului, riscul poate rămâne crescut ti mp de
cel puţin 10 ani.
• Adăugarea unui progestogen timp de cel puţin 12 zile pe lună/pentru un ciclu de 28 zile sau
tratamentul estrogen -progestogen continuu combinat la femeile nehisterectomizate poate preveni
riscul suplimentar asociat cu THS cu admini strare de estrogeni în monoterapie.
• În timpul primelor luni de tratament pot să apară sângerare de întrerupere sau pete de sânge.
Dacă sângerarea de întrerupere sau pete le de sânge apar mai târziu în cursul tratamentului sau continuă
după întreruperea tr atamentului, trebuie efectuate investigaţii suplimentare pentru identificarea
etiologiei, care pot include biopsia endometrială pentru a exclude existenţa unei tumori maligne
endometriale .
Cancer mamar
Dovezile generale sugerează un risc crescut de cancer mamar la femeile care au utilizat combinaţia
estrogen -progestogen şi, de asemenea, posibil, la utilizarea THS cu estrogen în monoterapie,
dependent de durata de administare a THS.
Terapie combinată estrogen -progestogen
Studiul randomizat controlat cu p lacebo (studiul Women's Health Initiative (WHI)) şi studiile
epidemiologice sunt consecvente în a găsi un risc crescut de cancer mamar la femeile care au utilizat
pentru THS combinaţia estrogen -progestogen, care devine evident după aproximativ 3 ani (vezi pct.
4.8).
Monoterapia cu estrogen
Studiul WHI nu a constatat nicio creştere a riscului de cancer mamar la femeile histerectomizate care
au utilizat THS cu estrogen în monoterapie. Studiile observaţionale au raportat în cea mai mare parte o
creştere uşoa ră a riscului de cancer mamar diagnosticat , care este substanţial mai mică decât cea
observată la utilizatoarele de combinaţii estrogen -progestogen (vezi pct. 4.8).
Creşterea riscului devine aparentă după câţiva ani de utilizare, dar revine la valoarea i niţială după
câţiva (cel mult cinci) ani după întreruperea tratamentului.
4
THS , în special tratamentul combinat estrogen -progestogen, determină creşterea densităţii ţesutului
mamar, evidenţiată prin mamografie, ceea ce poate influenţa negativ diagnosticul diferenţial
radiologic al cancerului mamar.
Cancerul ovarian
Cancerul ovarian este mult mai rar decât c ancerul mamar. Utilizarea de lungă durată (cel puţin 5- 10
ani) a THS cu estrogeni administraţi în monoterapie a fost asociată cu o uşoară creştere a r iscului de
apariţie a cancerul ui
ovarian (vezi pct. 4 .8). Unele studii, incluzând studiul WHI, sugerează că
utilizarea îndelungată a THS combinate, poate determina un risc similar sau uşor scăzut (vezi pct. 4.8).
Tromboembolism venos
• THS este asociată cu un risc de 1,3 până la de 3 ori mai mare de a dezvolta tromboembolism
venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolism pulmonar. Apariţia unui asemenea
eveniment este mult mai probabilă în primul an de utilizare a THS decât mai târziu.
• Pacientele cu predispoziţie cunoscută la tromboze prezintă risc crescut de producere a TEV şi
THS poate creşte acest risc. Prin urmare, THS este contraindicată la aceste paciente (vezi pct. 4.3).
• Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ utiliz area de estrogeni, vârsta înaintată,
intervenţii chirurgicale majore, imobilizarea prelungită, obezitatea (IMC > 30 kg/m
2), sarcina/perioada
postpartum, lupusul eritematos sistemic (LES) şi cancerul. Nu există un consens în ceea ce priveşte
posibilul rol a l varicelor în TEV.
Ca şi în cazul tuturor pacientelor afla te în perioada postoperatorie, trebuie avute în vedere
măsurile profilactice pentru a preveni apariţia TEV după intervenţia chirurgicală. În cazul imobilizării
prelungite consecutiv anumitor tipur i de intervenţii chirurgicale, se recomandă întreruperea temporară
a THS cu 4 până la 6 săptămâni înainte. Tratamentul trebuie reluat numai după mobilizarea completă a
pacientei.
• La femeile fără antecedente personale de TEV, dar care au o rudă de gradul întâi cu antecedente
de tromboză la vârstă tânără, screening -ul poate fi efectuat după o atentă evaluare în ceea ce priveşte
limitările sale (numai o parte din defectele trombofilice sunt identificate prin screening). Dacă un
defect trombofilic care se seg regă cu apariţia trombozei la membrii familiei este identificat sau acest
defect este “ sever” (de exemplu deficitul de antitrombină, proteină S sau proteină C sau o combinaţie a
defectelor), THS este contraindicată.
• La pacientele aflate deja în tratamen t cu anticoagulante este necesară evaluarea atentă a
raportului risc/beneficiu asociat THS.
• Dacă TEV apare după iniţierea terapiei, trebuie întreruptă administrarea medicamentului.
Pacientele trebuie informate să se adreseze imediat medicului curant dac ă observă apariţia unui
simptom care indică posibilitatea producerii trombembolismului (de exemplu, tumefiere dureroasă a
unui membru inferior, durere toracică apărută brusc, dispnee).
Boală arterială coronariană (BAC)
Studiile clinice randomizate contr olate nu au furnizat dovezi privind protecţ ia împotriva infarctului
miocardic la femeile cu sau fără BAC existentă care au utilizat THS combinată estrogen- progestogen.
Tratamentul combinat estrogen -progestativ
Riscul relativ de BAC în timpul utilizării THS combinată estrogen +progestogen este uşor crescut. În
timp ce valoarea iniţială a riscului absolut de BAC este strâns dependentă de vârstă, numărul cazurilor
suplimentare de BAC apărute ca urmare a utilizării terapiei estrogen+ progestogen este foarte scăzut la
femeile sănătoase aflate aproape de menopauză, dar va creşte cu înaintarea în vârstă.
Monoterapia cu estrogen
Datele dintr -un studiu randomizat controlat nu au evidenţiat un risc crescut de BAC la femeile
histerectomizate care au utilizat estrogen i în monoterapie.
Accident vascular cerebral ischemic
Terapia combinată estrogen -progestogen şi monoterapia cu estrogen sunt asociate cu o creştere de
până la de 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică odată
cu vârsta sau timpul de la instalarea menopauzei. Cu toate acestea, deoarece la valoarea iniţială, riscul
de accident vascular cerebral este strâns dependent de vârstă, riscul general de accident vascular
5
cerebral la femeile care utilizează THS va creş te cu vârsta (vezi pct. 4.8).
Alte afecţiuni
Estrogenii pot determina retenţie lichidiană şi, de aceea, pacientele cu insuficienţă cardiacă sau renală
trebuie supravegheate cu atenţie. Pacientele cu insuficienţă renală severă trebuie supravegheate cu
de osebită atenţie, deoarece se aşteaptă ca valorile concentraţiilor plasmatice ale formelor circulante ale
substanţelor active valerat de estradiol și dienogest să fie crescute.
• Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie să fie monitorizate cu at enţie în timpul
terapiei de substituţie estrogenică sau THS, deoarece au fost raportate cazuri rare de creşteri
considerabile ale concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor care au evoluat cu pancreatită atunci
când a fost utilizată terapie hormonală e strogenică în cazul acestei afecţiuni.
• Estrogenii determină creşterea concentraţiei plasmatice a globulinei de legare a hormonilor
tiroidieni (TBG), determinând creşteri ale concentraţiei plasmatice totale a hormonilor tiroidieni, aşa
cum a fost evidenţi at prin determinarea cantităţii de iod legat de proteine, a concentraţiei plasmatice a
T4 (prin cromatografie sau radio- imunotest) sau a T3 (prin radio-imunotest). Captarea T3 de către
răşini este scăzută, reflectând creşterea valorii TBG. Concentraţiile p lasmatice ale fracţiunilor libere
ale T4 şi T3 nu sunt modificate. Pot fi crescute şi concentraţiile plasmatice ale altor proteine de legare,
adică proteina de legare a hormonilor corticosteroizi (CBG), proteina de legare a hormonilor sexuali
(SHBG) determ inând creşterea concentraţiilor plasmatice a corticosteroizilor şi, respectiv a
hormonilor sexuali. Concentraţiile plasmatice ale fracţiunilor libere sau cu activitate biologică ale
hormonilor nu sunt modificate. Concentraţiile plasmatice ale altor protein e pot fi crescute
(angiotensinogen/renină, alfa -I-antitripsină, ceruloplasmină).
• Utilizarea THS nu ameliorează funcţia cognitivă. Există unele dovezi privind creşterea riscului
probabil de apariţie a demenţei la femeile la care se iniţiază THS tratament combinat estrogen-
progestogen sau estrogen în monoterapie după vârsta de 65 de ani.
La femeile cu angioedem ereditar exogen, estrogenii pot induce sau agrava simptomele
angioedemului.
Atenţionări despre excipienţi
Comprimatul conţine lactoză . Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni cu medicamente
Metabolizarea estrogenului și dienogestului poate fi crescută prin utilizarea concomitentă a
substanţelor despre care se ştie că induc activitatea enzimelor care metabolizează medicamentele, mai
ales a enzimelor citocromului P450, cum ar fi medicamentele anticonvulsivante (de exemplu:
fenobarbitalul, fenitoina , carbamazepina) şi antiinfecţioase (de exemplu: rifampicina, rifabutina,
nevirapina, efavirenzul).
Ritonavirul şi nelfinavirul, deşi cunoscute ca inhibitori puternici, prezintă, din c ontră, proprietăţi
inductoare atunci când este utilizat concomitent cu hormonii steroidieni.
Preparatele din plante medicinale care conţin sunătoare ( Hypericum perforatum) pot induce
metabolizarea estrogenului și dienogestului.
Din punct de vedere clinic , metabolizarea crescută a estrogenului și dienogestului poate duce la
diminuarea efectului şi modificarea tipului de sângerare uterin ă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu este indicată utilizarea Velbienne în timpul sarcinii . Dacă sarc ina apare în ti mpul tratamentului cu
Velbienne , acesta trebuie întrerupt imediat.
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea gravidelor la dienogest .
Studii le la animale nu au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere care ar putea fi legate de
efecte le progestogenice ale dienogest (vezi pct. 5.3).
6
Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Rezultatele majorităţi studiilor epidemiologice efectuate
până în prezent legate de expunerea accidentală a fătului la combinaţia estrogeni -progestative nu au
evidenţiat efecte teratogene sau fetotoxice.
Alăptarea
Velbienne nu este indicat în perioada de alăptare .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehic ule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos (Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe v. 8.0) atribuie frecvenţa
a pariţiei reacţiilor adverse ale Velbienne. Aceste frecvenţe se bazează pe frecvenţa apariţiei
evenimentelor adverse care au fost înregistrate în 4 studii clinice de faza III (n= 538 femei) şi
considerate cel puţin posibil în relaţie cu tratamentul cu Velbi enne.
Clasificarea MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe v. 8.0
Frecvente
≥1/100 < 1/10
Mai puţin frecvente
≥1/1000 < 1/100
Tulburări metabolice şi de nutriţie Creştere ponderală
Tulburări psihice Depresie
Anorexia nervoas ă
Agresiune
Somnolență
Insomni e
Nervozitate
Anorgasmie
Scăderea libidoului
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Migrenă
Ameţeli
Parestezie
Hiperchinezie
Tulburări vasculare Tromboza venoasă (dureri la
nivelul piciorului)
Tromboflebită
Hipertensiunea arterială
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale Greaţă Dureri abdominale
Diaree
Vărsături
Constipaţie
Flatulenţă
Uscăciunea gurii
Tulburări hepatobiliare Durere de origine biliară
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Psoriazis
Acnee
Prurit
Hi perhidroză
Piele uscată
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie
Crampe la nivelul membrelor
inferioare
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului
Sângerare uterină/vaginală,
incluzând pete (sângerări
neregulate care, de obicei,
dispar pe parcursul
Afecţiuni endometriale
Candidoză vaginală
Dismenoree
Prurit vulvovaginal
7
tratamentului)
Durere de sâni
Bufeuri
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Edem generalizat / Edem facial /
Edem
Oboseală
Cancer mamar
Este raportat un risc crescut cu până la de 2 ori mai mare de a avea cancer mamar diagnosticat la
femeile care utilizează THS combinat estrogen -progestativ pe o perioadă de timp mai mare de 5 ani.
Orice risc crescut întâlnit la utilizatoarele de monotera pie estrogenică este substanţial mai mic decât
cel observat la utilizatoarele de THS combinat estrogen -progestativ.
Gradul de risc depinde de durata de utilizare (vezi pct. 4.4).
Sunt prezentate rezultatele celui mai mare studiu clinic randomizat, contro lat cu placebo (WHI) şi
celui mai mare studiu epidemiologic (MWS).
Million Women Study – Risc suplimentar estimat de cancer mamar după 5 ani de utilizare
Vârsta
(ani)
Cazuri suplimentare la
1000 de femei care nu
au utilizat niciodată
THS pe o perioadă de 5
ani*
Riscul relativ şi IÎ
95%#
Cazuri suplimentare la
1000 de utilizatoare de
THS pe o perioadă de 5
ani (95% IÎ)
THS estrogenic în monoterapie
20-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
THS combinat estrogen-progestativ
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
* Preluate din incidenţele iniţiale din ţările dezvoltate
#Riscul relativ global. Riscul relativ nu este constant, dar va creşte odată cu creşterea duratei de
utilizare.
Notă: Deoarece incidenţa de fond a cancerului mamar diferă în funcţie de ţara Uniunii Europene,
numărul de cazuri suplimentare de cancer mamar se va modifica, de asemenea, proporţional.
Studii WHI (SUA) – risc suplimentar de cancer mamar după 5 ani de utilizare
Vârsta
(ani)
Incidenţa la 1000 de
femei în braţul la care
s-a administrat placebo
pe o perioadă de 5 ani
Riscul relativ şi IÎ 95% Cazuri suplimentare la
1000 de utilizatoare de
THS pe o perioadă de 5
ani (95% IÎ)
CEE monoterapie estrogenică
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0) *
CEE+MPA estrogen şi progestativ¹
50-79 14 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)
CEE: Estrogen Conjugat Ecvin. MPA: Medroxiprogesteron acetat
* Studiul WHI la femeile cu histerectomie, care nu arată nicio creştere a riscului de cancer mamar.
¹ Atunci când analiza a fost limitată la femeile care nu au utilizat THS înainte de studiu nu a exista t
niciun risc crescut evident în primii 5 ani de tratament: după primii 5 ani de tratament riscul a fost mai
mare decât la femei care nu au utilizat THS.
Cancer endometrial
Femeile aflate în perioada de postmenopauză cu uter
8
Riscul de cancer endometri al este de aproximativ 5 la fiecare 1000 dintre femeile cu uter care nu
utilizează THS.
La femeile cu uter, utilizarea de THS doar cu estrogeni nu este recomandată, deoarece acesta creşte
riscul de cancer endometrial (vezi pct. 4.4).
În studiile epidemi ologice, în funcţie de durata de utilizare a monoterapiei estrogenice şi doza de
estrogen administrată, creşterea riscului de cancer endometrial a variat între 5 şi 55 cazuri
suplimentare diagnosticate la fiecare 1000 femei cu vârste cuprinse între 50 şi 65 ani.
Adăugarea unui progestativ la monoterapia estrogenică pe durata a cel puţin 12 zile din ciclul
menstrual poate preveni acest risc crescut. În studiul Million Women Study, la utilizarea pe durata a
cinci ani de THS combinat (secvenţial sau continuu) , s-a observant că THS nu creşte riscul de cancer
endometrial (RR de 1,0 (0,8- 1,2)).
Cancer ovarian
Utilizarea pe termen lung de THS estrogenic şi THS combinat estrogen- progestativ a fost asociată cu
un risc uşor crescut de cancer ovarian. În studiul Mil lion Women Study utilizarea THS pe o durată de
5 ani a dus la apariţia unui caz suplimentar la 2500 utilizatoare.
Riscul de tromboembolism venos
THS este asociat cu un risc crescut de 1,3 până la 3 ori mai mare de a dezvolta tromboembolism venos
(TEV), de exmplu tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui asemenea
eveniment este mai probabilă în primul an de utilizare a TH (vezi pct. 4.4). Rezultatele studiilor WHI
sunt prezentate.
Studii WHI – Risc suplimentar de TEV la tratament pe o perioadă de 5 ani
Vârsta (ani) Incidenţa la 1000 femei
la care s- a administrat
placebo pe o perioadă
de 5 ani
Riscul relativ şi IÎ 95% Cazuri suplimentare la
1000 de utilizatoare de
THS
Monoterapie estrogenică administrată pe cale orală *
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 - 10)
Tratament estrogen-progestativ combinat administrat pe cale orală
50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 – 13)
* Studiu realizat pe femei cu histerectomie
Riscul de boala arterială coronariană
Riscul de apariţie al unei boli arteriale coronariene este uşor crescut la utilizatoarele de peste 60 de ani
de THS combinat estrogen- progestativ (vezi pct. 4.4).
Riscul de accident vascular cerebral ischemic
Utilizarea monoterapiei estrogenice şi a tratamentului combinat estrogen+progestativ este asociată cu
un risc relativ crescut de până la 1,5 ori de accident vascular cerebral ischemic. Riscul de accident
vascular cerebral hemoragic nu este crescut în timpul utilizării de THS.
Acest risc relativ nu este dependent de vârstă sau de durata de uti lizare, dar deoarece riscul bazal este
puternic dependent de vârstă, riscul global de apariţie a accidentului vascular cerebral la femeile care
utilizează THS va creşte odată cu vârsta, vezi pct. 4.4.
Studii WHI combinate – Risc suplimentar de apariţie a accidentului vascular cerebral ischemic*
la un tratament pe o perioadă de 5 ani
Vârsta (ani) Incidenţa la 1000 femei
la care s-a administrat
Riscul relativ şi IÎ 95% Cazuri suplimentare la
1000 de utilizatoare de
9
placebo pe o perioadă
de 5 ani
THS
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
* nu s-a făcut nicio diferenţiere între accidentul vascular cerebral ischemic şi accidentul vascular
cerebral hemoragic.
Alte reacţii adverse au fost raportate în legătură cu tratamentul combinat estrogen -progestativ:
- Afecţiuni ale veziculei biliare
- Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: cloasmă, eritem polimorf, eritem nodos, purpură
vasculară.
- Probabil demenţă, la vârsta de peste 65 de ani (vezi pct. 4.4)
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot exacerba simptomele de angioedem (vezi pct
4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc a l medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Studiile de toxicitate acută au indicat că, chiar și în cazul aportului inadecvat de doze terapeutice
zilnice repetate, nu este de aşteptat nic iun risc de toxicitate acută. Supradozajul poate provoca greață și
vărsături și la unele femei sângerare de întrerupere. Nu există un antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni, combinaţii fixe, codul ATC: G03FA
Valerat de estradiol: un precursor al 17ß-estradiol ului, care este identic chimic şi biologic cu
estradiolul endogen uman. 1 mg de valerat de estradiol corespunde la 0,76 mg 17ß- estradiolul.
Substituie reduc erea sintezei de estrogen la femeile ajunse la menopauză şi atenuează simptomele
menopauzei.
Dienogest: Dienogest este un
progestativ sintetic.
Deoarece estrogenii induc creşterea endometrului, estrogenii în monoterapie cresc riscul de hip erplazie
endomet rială şi cancer . Asocierea unui progestativ reduce în mare măsură riscul de hiperplazie
endometrială indusă de către estrogen la femeile nehisterectomizate.
Informaţii din studii clinice
• Ameliorarea simptomelor deficienţei de estrogen şi a ritmului hem oragiilor
- S -a obţinut ameliorarea simptomelor menopauzei în primele câteva săptămâni de
tratament.
- Amenoreea a fost constatată la 89% dintre femei în lunile 10- 12 ale tratamentului.
Hemoragiile intermenstruale şi/sau uşoare au apărut la 27,1% dintr e femei în primele
10
trei luni de tratament şi la 11% în lunile 10- 12 de tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
• Valerat de estradiol
Absorbţie
După administrarea orală, estradiolul este absorbit rapid şi complet. Scindarea în estradiol şi acid
valer ic are loc în timpul absorbţiei la nivelul mucoasei intestinale sau în timpul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
După administrarea orală a valerat ului de estradiol 1 mg /dienogest 2 mg se observă că numai
nivel urile de estradiol plasmatic se modifică gradual într-un interval de administrare de 24 de ore.
Estradiolul este fixat nespecific pe albumina plasmatică şi specific pe SHBG. Numai aproximativ 1 -
2% din estradiolul plasmatic este prezent ca steroid liber, 40 -45% fiind fixat pe SHBG. Volumul
aparent de distribuţie al estradiolului după o singură administrare intravenoasă este de 1 l/kg.
Metabolizare
Aceasta determină o creştere a estradiolului endogen şi metaboliţilor săi estronă şi estriol.
Acidul valeric este supus unei metabolizări foarte rapide. După administrare orală, aproximativ 3- 6%
din doză este biodisponibilă în mod direct sub formă de estradiol.
Concentraţiile serice maxime de estradiol de 21 pg/ml sunt atinse la 6 ore după o singură administrarea
valerat de estradiol 1 mg/ dienogest 2 m g.
Eliminare
T impul de înjumătăţire plasmatică aparent al estradiolului este de 20 ore . Metaboliţii acestuia sunt
excretaţi în principal prin urină, aproximativ 10% fiind excretat prin scaun.
Starea de echilibru
Farmacocinetica estradiolui este influen ţată de concentraţiile SHBG. În urma administrării zilnice,
concentraţiile serice de medicament cresc de aproximativ 2,2 ori, atingând starea de echilibru după 4- 7
zile de tratament. Concentraţiile serice minimă, maximă şi medie ale estradiol la starea de echilibru
sunt 21 pg/ml, 43 pg/ml şi respectiv 33 ng/ml.
• Dienogest
Absorbţie
Dienogest administrat pe cale orală se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile serice
maxime de 49 ng/ml sunt atinse după aproximativ 1,5 ore de la o singură administrare valerat de
estradiol 1 mg/ dienogest 2 mg. Biodisponibilitatea este de aproximativ 91%. Farmacocinetica
dienogestului este proporţională cu doza în intervalul de dozaj de 1 - 8 mg.
Distribuţie
Dienogest este legat de albumina serică şi nu se leag ă de globulina de legare a hormonilor sexuali
(SHBG) sau de globulina de legare a corticosteroizilor (CBG). 10% din concentraţia serică totală a
medicamentului este prezentă sub formă de steroid liber, 90% este legată nespecific de albumină.
Volumul apare nt de distribuţie (Vd/F) al dienogestului este de 51 l la femeile în postmenopauză .
Metabolizare
Dienogest este aproape complet metabolizat pe căile cunoscute ale metabolismului steroidic
(hidroxilare, conjugare), cu formarea unor metaboliţi în mare part e inactivi din punct de vedere
endocrinologic. Metaboliţii sunt eliminaţi foarte rapid şi în consecinţă dienogest nemodificat în plasmă
reprezintă fracţiunea dominantă.
Rata clearance- ului metabolic din ser Cl/F este de 55 ml/min ut.
Eliminare
Timpul medi u de înjumătăţire plasmatică a DNG este de aproximativ 10,5 ore după administrarea
11
valerat de estradiol 1 mg/ dienogest 2 mg la femeile în postmenopauză . Dienogest este excretat sub
formă de metaboliţi într -un raport de eliminare urinar/fecal de aproximati v 3:1 după administrarea pe
cale orală a unei doze de 0,1 mg/kg. Timpul de înjumătățire a excreție urinare a metaboliților este de
14 de ore. În urma administrării orale, aproximativ 86% din doza administrată este eliminată într -un
interval de 6 zile; cea mai mare parte a acestei cantităţi se elimină în primele 24 ore, în principal prin
urină.
Starea de echilibru
Farmacocinetica dienogest nu este influenţată de concentraţiile SHBG. În urma administrării zilnice,
concentraţiile serice de medicament cresc d e aproximativ 1,3 ori, atingând starea de echilibru după 3- 4
zile de tratament. Farmacocinetica di enogest după administrarea repetată de valerat de estradiol 1 mg /
dienogest 2 mg poate fi dedusă din farmacocinetica dozei unice. Concentraţiile serice minim ă, maximă
şi medie ale DNG la starea de echilibru sunt 9 pg/ml, 60 pg/ml şi respectiv 25 ng/ml.
Nu sunt disponibile informaţii privind farmacocinetica Velbienne la pacienţi cu insuficienţă renală sau
hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Estradiol : Profilul de toxicitate al estradiolului este bine cunoscut. Nu există date preclinice relevante
pentru medic în plus fa ță de cele deja cuprinse de celelalte puncte ale RCP .
Dienogest: Datele non -clinice nu au evidențiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor
convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze unice, toxicitatea după
doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și potențialul carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon din porumb
Amidon din porumb pregelatinizat
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol /PEG 3350
Talc
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
12
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lum ină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC -PV dC/Al .
Disponibil în cutii conținând 28, 3 x 28 , sau 6 x 28 comprimate filmate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rez iduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţ e speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LadeePharma Kft
Lajos u. 48- 66, 1036 Budapesta,
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7271/2014/01- 03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Velbienne 2mg/1mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare compr imat filmat conţine: valerat de estradiol 1 mg (echivalent cu estradiol 0,764 mg) şi
dienogest 2 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 58,22 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Sunt comprimate de culoare roz deschis, rotunde, cu diametru l de aproximativ 6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament hormonal de substituţie (THS) pentru simptomele determinate de deficitul est rogenic la
femeile în postmenopauză, cu peste 1 an de la ultima menstruaţie .
Experienţa privind tratarea femeilor în vârstă de peste 65 de ani este limitată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală .
Cum se începe administrarea Velbienne 2 mg/1 mg
Fe meile care nu utilizează terapia hormonală de substituţie ( THS) sau femeile care trec de la un
tratament THS cu un alt medicament combinat continuu pot începe tratamentul în orice moment.
Femeile care trec de la un regim THS combinat, secvenţial trebuie să înceapă în ziua următoare
terminării regimului precedent.
Femeile care trec de la un regim THS ciclic trebuie să înceapă în ziua următoare perioadei fără
tratament.
Doze
Un comprimat este administrat zilnic. Fiecare blister conţine comprimate pentru 28 zile de tratament.
Administrare
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu puţin lichid. Tratamentul este continuu, ceea ce înseamnă că
2
următoarea folie urmează imediat, fără pauză. Este de preferat ca administrarea comprimatelor să se
facă la aceeaşi oră în fiecare zi. Dacă se omite un comprimat, aceasta trebuie administrat cât mai
curând posibil. Dacă au trecut mai mult de 24 de ore nu trebuie administrat un comprimat suplimentar.
Dacă se omit mai multe comprimate pot apărea hemoragii vaginale.
Pentru î nceperea şi continuarea tratamentului simptomelor menopauzei trebuie utilizată cea mai mică
doza eficace şi pentru durata cea mai scurtă (vezi şi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
• Neoplasm mamar cunoscut, în antecedente sau suspectat ;
• Tumori maligne dependente de estrogen cunoscute sau suspectate (de exemplu neoplasm
endometrial) ;
• Hemoragii genitale nediagnosticate ;
• Hiperplazie endometrială netratată ;
• Antecedente sau tromboembolism venos curent (tromboză venoasă profundă, embolie
pulmonară) ;
• Afecțiuni trombof ilice cunoscute (de exemplu deficit de proteină C, proteină S sau
antitrombină, vezi pct. 4.4) ;
• Afecţiuni tromboembolice arteriale recente sau active (de exemplu, angină pectorală, infarct
miocardic) ;
• Afecţiuni hepatice acute sau boli hepatice în anteceden te, atât timp cât rezultatele testelor
funcţionale hepatice nu s -au normalizat ;
• Hipersensibilitate cunoscută la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii ;
• Porfirie
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pentru tratamentul simpt omelor din perioada postmenopauză, THS trebuie iniţiat doar pentru
simptomele care influenţează negativ calitatea vieţii. În toate cazurile, o reevaluare atentă a riscurilor
şi beneficiilor trebuie realizată cel puţin o dată pe an, iar THS trebuie continua t numai atât timp cât
beneficiile depăşesc riscurile.
Dovezile privind riscurile asociate cu THS în tratamentul menopauzei precoce sunt limitate. Totuşi,
din cauza unui nivel scăzut al riscului absolut la femeile mai tinere, raportul dintre beneficii şi r iscuri
pentru aceste femei poate fi mai favorabil decât pentru femeile mai în vârstă.
Examinare medicală/urmărire
Înainte de iniţierea sau reinstituirea terapiei de substituţie hormonală, trebuie efectuată o
anamneză completă personală şi heredocolater ală. Examenul fizic general (incluzând examen
ginecologic şi mamar) trebuie să ţină cont de aceasta şi de contraindicaţiile şi atenţionările pentru
utilizare. În timpul tratamentului sunt recomandate controale periodice a căror natură şi frecvenţă
trebuie adaptate fiecărei femei. Pacientele trebuie sfătuite să informeze medicul sau asistenta medicală
despre apariţia oricăror modificări la nivelul sânilor (vezi paragraful “Cancer de sân” de mai jos).
Investigaţiile, inclusiv mamografia, trebuie efectuate în conformitate cu practicile de screening curente
acceptate, adaptate necesităţilor clinice individuale.
Afecţiuni care necesită supraveghere
- Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni sunt prezente, dacă au apărut anterior şi/sau s -au agravat în
timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent.
Trebuie avut în vedere că aceste afecţiuni pot să reapară sau se pot agrava în timpul tratamentului cu
Velbienne , în special:
• Leiomiom (fibrom uterin) sau endom etrioză
• Factori de risc pentru afecțiuni tromboembolice (vezi mai jos)
3
• Factori de risc pentru tumori estrogeno -dependente, de exemplu rude de gradul întâi cu cancer
mamar
• Hipertensiune arterială
• Afecţiuni hepatice (de exemplu adenom hepatic)
• Diabet zaharat cu sau fără complicaţii vasculare
• Litiază biliară
• Migrene sau cefalee (severă)
• Lupus eritematos sistemic.
• Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos )
• Epilepsie
• Astm bronşic
• Otoscleroză
Motive pentru întreruperea imediată a tratamentului:
Terap ia trebuie întreruptă dacă se descoperă o contraindicaţie şi în următoarele situaţii:
• Icter sau deteriorarea funcţiilor hepatice
• Creştere semnificativă a tensiunii arteriale
• Debut al cefaleei de tip migrenă
• Sarcină
Hiperplazie endometrială şi car cinom
• La femeile cu uter intact, riscul de hiperplazie endometrială şi carcinom este crescut atunci când
estrogenii sunt administraţi în monoterapie pe perioade prelungite. Creşterea raportată a riscului de
carcinom endometrial în rândul utilizatoarelor de estrogen în monoterapie variază de la de 2 ori până
la de 12 ori mai mare, comparativ cu femeile care nu utilizează, în funcţie de durata tratamentului şi
doza de estrogen (vezi pct. 4.8). După întreruperea tratamentului, riscul poate rămâne crescut ti mp de
cel puţin 10 ani.
• Adăugarea unui progestogen timp de cel puţin 12 zile pe lună/pentru un ciclu de 28 zile sau
tratamentul estrogen -progestogen continuu combinat la femeile nehisterectomizate poate preveni
riscul suplimentar asociat cu THS cu admini strare de estrogeni în monoterapie.
• În timpul primelor luni de tratament pot să apară sângerare de întrerupere sau pete de sânge.
Dacă sângerarea de întrerupere sau pete le de sânge apar mai târziu în cursul tratamentului sau continuă
după întreruperea tr atamentului, trebuie efectuate investigaţii suplimentare pentru identificarea
etiologiei, care pot include biopsia endometrială pentru a exclude existenţa unei tumori maligne
endometriale .
Cancer mamar
Dovezile generale sugerează un risc crescut de cancer mamar la femeile care au utilizat combinaţia
estrogen -progestogen şi, de asemenea, posibil, la utilizarea THS cu estrogen în monoterapie,
dependent de durata de administare a THS.
Terapie combinată estrogen -progestogen
Studiul randomizat controlat cu p lacebo (studiul Women's Health Initiative (WHI)) şi studiile
epidemiologice sunt consecvente în a găsi un risc crescut de cancer mamar la femeile care au utilizat
pentru THS combinaţia estrogen -progestogen, care devine evident după aproximativ 3 ani (vezi pct.
4.8).
Monoterapia cu estrogen
Studiul WHI nu a constatat nicio creştere a riscului de cancer mamar la femeile histerectomizate care
au utilizat THS cu estrogen în monoterapie. Studiile observaţionale au raportat în cea mai mare parte o
creştere uşoa ră a riscului de cancer mamar diagnosticat , care este substanţial mai mică decât cea
observată la utilizatoarele de combinaţii estrogen -progestogen (vezi pct. 4.8).
Creşterea riscului devine aparentă după câţiva ani de utilizare, dar revine la valoarea i niţială după
câţiva (cel mult cinci) ani după întreruperea tratamentului.
4
THS , în special tratamentul combinat estrogen -progestogen, determină creşterea densităţii ţesutului
mamar, evidenţiată prin mamografie, ceea ce poate influenţa negativ diagnosticul diferenţial
radiologic al cancerului mamar.
Cancerul ovarian
Cancerul ovarian este mult mai rar decât c ancerul mamar. Utilizarea de lungă durată (cel puţin 5- 10
ani) a THS cu estrogeni administraţi în monoterapie a fost asociată cu o uşoară creştere a r iscului de
apariţie a cancerul ui
ovarian (vezi pct. 4 .8). Unele studii, incluzând studiul WHI, sugerează că
utilizarea îndelungată a THS combinate, poate determina un risc similar sau uşor scăzut (vezi pct. 4.8).
Tromboembolism venos
• THS este asociată cu un risc de 1,3 până la de 3 ori mai mare de a dezvolta tromboembolism
venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolism pulmonar. Apariţia unui asemenea
eveniment este mult mai probabilă în primul an de utilizare a THS decât mai târziu.
• Pacientele cu predispoziţie cunoscută la tromboze prezintă risc crescut de producere a TEV şi
THS poate creşte acest risc. Prin urmare, THS este contraindicată la aceste paciente (vezi pct. 4.3).
• Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ utiliz area de estrogeni, vârsta înaintată,
intervenţii chirurgicale majore, imobilizarea prelungită, obezitatea (IMC > 30 kg/m
2), sarcina/perioada
postpartum, lupusul eritematos sistemic (LES) şi cancerul. Nu există un consens în ceea ce priveşte
posibilul rol a l varicelor în TEV.
Ca şi în cazul tuturor pacientelor afla te în perioada postoperatorie, trebuie avute în vedere
măsurile profilactice pentru a preveni apariţia TEV după intervenţia chirurgicală. În cazul imobilizării
prelungite consecutiv anumitor tipur i de intervenţii chirurgicale, se recomandă întreruperea temporară
a THS cu 4 până la 6 săptămâni înainte. Tratamentul trebuie reluat numai după mobilizarea completă a
pacientei.
• La femeile fără antecedente personale de TEV, dar care au o rudă de gradul întâi cu antecedente
de tromboză la vârstă tânără, screening -ul poate fi efectuat după o atentă evaluare în ceea ce priveşte
limitările sale (numai o parte din defectele trombofilice sunt identificate prin screening). Dacă un
defect trombofilic care se seg regă cu apariţia trombozei la membrii familiei este identificat sau acest
defect este “ sever” (de exemplu deficitul de antitrombină, proteină S sau proteină C sau o combinaţie a
defectelor), THS este contraindicată.
• La pacientele aflate deja în tratamen t cu anticoagulante este necesară evaluarea atentă a
raportului risc/beneficiu asociat THS.
• Dacă TEV apare după iniţierea terapiei, trebuie întreruptă administrarea medicamentului.
Pacientele trebuie informate să se adreseze imediat medicului curant dac ă observă apariţia unui
simptom care indică posibilitatea producerii trombembolismului (de exemplu, tumefiere dureroasă a
unui membru inferior, durere toracică apărută brusc, dispnee).
Boală arterială coronariană (BAC)
Studiile clinice randomizate contr olate nu au furnizat dovezi privind protecţ ia împotriva infarctului
miocardic la femeile cu sau fără BAC existentă care au utilizat THS combinată estrogen- progestogen.
Tratamentul combinat estrogen -progestativ
Riscul relativ de BAC în timpul utilizării THS combinată estrogen +progestogen este uşor crescut. În
timp ce valoarea iniţială a riscului absolut de BAC este strâns dependentă de vârstă, numărul cazurilor
suplimentare de BAC apărute ca urmare a utilizării terapiei estrogen+ progestogen este foarte scăzut la
femeile sănătoase aflate aproape de menopauză, dar va creşte cu înaintarea în vârstă.
Monoterapia cu estrogen
Datele dintr -un studiu randomizat controlat nu au evidenţiat un risc crescut de BAC la femeile
histerectomizate care au utilizat estrogen i în monoterapie.
Accident vascular cerebral ischemic
Terapia combinată estrogen -progestogen şi monoterapia cu estrogen sunt asociate cu o creştere de
până la de 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică odată
cu vârsta sau timpul de la instalarea menopauzei. Cu toate acestea, deoarece la valoarea iniţială, riscul
de accident vascular cerebral este strâns dependent de vârstă, riscul general de accident vascular
5
cerebral la femeile care utilizează THS va creş te cu vârsta (vezi pct. 4.8).
Alte afecţiuni
Estrogenii pot determina retenţie lichidiană şi, de aceea, pacientele cu insuficienţă cardiacă sau renală
trebuie supravegheate cu atenţie. Pacientele cu insuficienţă renală severă trebuie supravegheate cu
de osebită atenţie, deoarece se aşteaptă ca valorile concentraţiilor plasmatice ale formelor circulante ale
substanţelor active valerat de estradiol și dienogest să fie crescute.
• Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie să fie monitorizate cu at enţie în timpul
terapiei de substituţie estrogenică sau THS, deoarece au fost raportate cazuri rare de creşteri
considerabile ale concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor care au evoluat cu pancreatită atunci
când a fost utilizată terapie hormonală e strogenică în cazul acestei afecţiuni.
• Estrogenii determină creşterea concentraţiei plasmatice a globulinei de legare a hormonilor
tiroidieni (TBG), determinând creşteri ale concentraţiei plasmatice totale a hormonilor tiroidieni, aşa
cum a fost evidenţi at prin determinarea cantităţii de iod legat de proteine, a concentraţiei plasmatice a
T4 (prin cromatografie sau radio- imunotest) sau a T3 (prin radio-imunotest). Captarea T3 de către
răşini este scăzută, reflectând creşterea valorii TBG. Concentraţiile p lasmatice ale fracţiunilor libere
ale T4 şi T3 nu sunt modificate. Pot fi crescute şi concentraţiile plasmatice ale altor proteine de legare,
adică proteina de legare a hormonilor corticosteroizi (CBG), proteina de legare a hormonilor sexuali
(SHBG) determ inând creşterea concentraţiilor plasmatice a corticosteroizilor şi, respectiv a
hormonilor sexuali. Concentraţiile plasmatice ale fracţiunilor libere sau cu activitate biologică ale
hormonilor nu sunt modificate. Concentraţiile plasmatice ale altor protein e pot fi crescute
(angiotensinogen/renină, alfa -I-antitripsină, ceruloplasmină).
• Utilizarea THS nu ameliorează funcţia cognitivă. Există unele dovezi privind creşterea riscului
probabil de apariţie a demenţei la femeile la care se iniţiază THS tratament combinat estrogen-
progestogen sau estrogen în monoterapie după vârsta de 65 de ani.
La femeile cu angioedem ereditar exogen, estrogenii pot induce sau agrava simptomele
angioedemului.
Atenţionări despre excipienţi
Comprimatul conţine lactoză . Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni cu medicamente
Metabolizarea estrogenului și dienogestului poate fi crescută prin utilizarea concomitentă a
substanţelor despre care se ştie că induc activitatea enzimelor care metabolizează medicamentele, mai
ales a enzimelor citocromului P450, cum ar fi medicamentele anticonvulsivante (de exemplu:
fenobarbitalul, fenitoina , carbamazepina) şi antiinfecţioase (de exemplu: rifampicina, rifabutina,
nevirapina, efavirenzul).
Ritonavirul şi nelfinavirul, deşi cunoscute ca inhibitori puternici, prezintă, din c ontră, proprietăţi
inductoare atunci când este utilizat concomitent cu hormonii steroidieni.
Preparatele din plante medicinale care conţin sunătoare ( Hypericum perforatum) pot induce
metabolizarea estrogenului și dienogestului.
Din punct de vedere clinic , metabolizarea crescută a estrogenului și dienogestului poate duce la
diminuarea efectului şi modificarea tipului de sângerare uterin ă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu este indicată utilizarea Velbienne în timpul sarcinii . Dacă sarc ina apare în ti mpul tratamentului cu
Velbienne , acesta trebuie întrerupt imediat.
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea gravidelor la dienogest .
Studii le la animale nu au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere care ar putea fi legate de
efecte le progestogenice ale dienogest (vezi pct. 5.3).
6
Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Rezultatele majorităţi studiilor epidemiologice efectuate
până în prezent legate de expunerea accidentală a fătului la combinaţia estrogeni -progestative nu au
evidenţiat efecte teratogene sau fetotoxice.
Alăptarea
Velbienne nu este indicat în perioada de alăptare .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehic ule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos (Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe v. 8.0) atribuie frecvenţa
a pariţiei reacţiilor adverse ale Velbienne. Aceste frecvenţe se bazează pe frecvenţa apariţiei
evenimentelor adverse care au fost înregistrate în 4 studii clinice de faza III (n= 538 femei) şi
considerate cel puţin posibil în relaţie cu tratamentul cu Velbi enne.
Clasificarea MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe v. 8.0
Frecvente
≥1/100 < 1/10
Mai puţin frecvente
≥1/1000 < 1/100
Tulburări metabolice şi de nutriţie Creştere ponderală
Tulburări psihice Depresie
Anorexia nervoas ă
Agresiune
Somnolență
Insomni e
Nervozitate
Anorgasmie
Scăderea libidoului
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Migrenă
Ameţeli
Parestezie
Hiperchinezie
Tulburări vasculare Tromboza venoasă (dureri la
nivelul piciorului)
Tromboflebită
Hipertensiunea arterială
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale Greaţă Dureri abdominale
Diaree
Vărsături
Constipaţie
Flatulenţă
Uscăciunea gurii
Tulburări hepatobiliare Durere de origine biliară
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Psoriazis
Acnee
Prurit
Hi perhidroză
Piele uscată
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie
Crampe la nivelul membrelor
inferioare
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului
Sângerare uterină/vaginală,
incluzând pete (sângerări
neregulate care, de obicei,
dispar pe parcursul
Afecţiuni endometriale
Candidoză vaginală
Dismenoree
Prurit vulvovaginal
7
tratamentului)
Durere de sâni
Bufeuri
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Edem generalizat / Edem facial /
Edem
Oboseală
Cancer mamar
Este raportat un risc crescut cu până la de 2 ori mai mare de a avea cancer mamar diagnosticat la
femeile care utilizează THS combinat estrogen -progestativ pe o perioadă de timp mai mare de 5 ani.
Orice risc crescut întâlnit la utilizatoarele de monotera pie estrogenică este substanţial mai mic decât
cel observat la utilizatoarele de THS combinat estrogen -progestativ.
Gradul de risc depinde de durata de utilizare (vezi pct. 4.4).
Sunt prezentate rezultatele celui mai mare studiu clinic randomizat, contro lat cu placebo (WHI) şi
celui mai mare studiu epidemiologic (MWS).
Million Women Study – Risc suplimentar estimat de cancer mamar după 5 ani de utilizare
Vârsta
(ani)
Cazuri suplimentare la
1000 de femei care nu
au utilizat niciodată
THS pe o perioadă de 5
ani*
Riscul relativ şi IÎ
95%#
Cazuri suplimentare la
1000 de utilizatoare de
THS pe o perioadă de 5
ani (95% IÎ)
THS estrogenic în monoterapie
20-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
THS combinat estrogen-progestativ
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
* Preluate din incidenţele iniţiale din ţările dezvoltate
#Riscul relativ global. Riscul relativ nu este constant, dar va creşte odată cu creşterea duratei de
utilizare.
Notă: Deoarece incidenţa de fond a cancerului mamar diferă în funcţie de ţara Uniunii Europene,
numărul de cazuri suplimentare de cancer mamar se va modifica, de asemenea, proporţional.
Studii WHI (SUA) – risc suplimentar de cancer mamar după 5 ani de utilizare
Vârsta
(ani)
Incidenţa la 1000 de
femei în braţul la care
s-a administrat placebo
pe o perioadă de 5 ani
Riscul relativ şi IÎ 95% Cazuri suplimentare la
1000 de utilizatoare de
THS pe o perioadă de 5
ani (95% IÎ)
CEE monoterapie estrogenică
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0) *
CEE+MPA estrogen şi progestativ¹
50-79 14 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)
CEE: Estrogen Conjugat Ecvin. MPA: Medroxiprogesteron acetat
* Studiul WHI la femeile cu histerectomie, care nu arată nicio creştere a riscului de cancer mamar.
¹ Atunci când analiza a fost limitată la femeile care nu au utilizat THS înainte de studiu nu a exista t
niciun risc crescut evident în primii 5 ani de tratament: după primii 5 ani de tratament riscul a fost mai
mare decât la femei care nu au utilizat THS.
Cancer endometrial
Femeile aflate în perioada de postmenopauză cu uter
8
Riscul de cancer endometri al este de aproximativ 5 la fiecare 1000 dintre femeile cu uter care nu
utilizează THS.
La femeile cu uter, utilizarea de THS doar cu estrogeni nu este recomandată, deoarece acesta creşte
riscul de cancer endometrial (vezi pct. 4.4).
În studiile epidemi ologice, în funcţie de durata de utilizare a monoterapiei estrogenice şi doza de
estrogen administrată, creşterea riscului de cancer endometrial a variat între 5 şi 55 cazuri
suplimentare diagnosticate la fiecare 1000 femei cu vârste cuprinse între 50 şi 65 ani.
Adăugarea unui progestativ la monoterapia estrogenică pe durata a cel puţin 12 zile din ciclul
menstrual poate preveni acest risc crescut. În studiul Million Women Study, la utilizarea pe durata a
cinci ani de THS combinat (secvenţial sau continuu) , s-a observant că THS nu creşte riscul de cancer
endometrial (RR de 1,0 (0,8- 1,2)).
Cancer ovarian
Utilizarea pe termen lung de THS estrogenic şi THS combinat estrogen- progestativ a fost asociată cu
un risc uşor crescut de cancer ovarian. În studiul Mil lion Women Study utilizarea THS pe o durată de
5 ani a dus la apariţia unui caz suplimentar la 2500 utilizatoare.
Riscul de tromboembolism venos
THS este asociat cu un risc crescut de 1,3 până la 3 ori mai mare de a dezvolta tromboembolism venos
(TEV), de exmplu tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui asemenea
eveniment este mai probabilă în primul an de utilizare a TH (vezi pct. 4.4). Rezultatele studiilor WHI
sunt prezentate.
Studii WHI – Risc suplimentar de TEV la tratament pe o perioadă de 5 ani
Vârsta (ani) Incidenţa la 1000 femei
la care s- a administrat
placebo pe o perioadă
de 5 ani
Riscul relativ şi IÎ 95% Cazuri suplimentare la
1000 de utilizatoare de
THS
Monoterapie estrogenică administrată pe cale orală *
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 - 10)
Tratament estrogen-progestativ combinat administrat pe cale orală
50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 – 13)
* Studiu realizat pe femei cu histerectomie
Riscul de boala arterială coronariană
Riscul de apariţie al unei boli arteriale coronariene este uşor crescut la utilizatoarele de peste 60 de ani
de THS combinat estrogen- progestativ (vezi pct. 4.4).
Riscul de accident vascular cerebral ischemic
Utilizarea monoterapiei estrogenice şi a tratamentului combinat estrogen+progestativ este asociată cu
un risc relativ crescut de până la 1,5 ori de accident vascular cerebral ischemic. Riscul de accident
vascular cerebral hemoragic nu este crescut în timpul utilizării de THS.
Acest risc relativ nu este dependent de vârstă sau de durata de uti lizare, dar deoarece riscul bazal este
puternic dependent de vârstă, riscul global de apariţie a accidentului vascular cerebral la femeile care
utilizează THS va creşte odată cu vârsta, vezi pct. 4.4.
Studii WHI combinate – Risc suplimentar de apariţie a accidentului vascular cerebral ischemic*
la un tratament pe o perioadă de 5 ani
Vârsta (ani) Incidenţa la 1000 femei
la care s-a administrat
Riscul relativ şi IÎ 95% Cazuri suplimentare la
1000 de utilizatoare de
9
placebo pe o perioadă
de 5 ani
THS
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
* nu s-a făcut nicio diferenţiere între accidentul vascular cerebral ischemic şi accidentul vascular
cerebral hemoragic.
Alte reacţii adverse au fost raportate în legătură cu tratamentul combinat estrogen -progestativ:
- Afecţiuni ale veziculei biliare
- Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: cloasmă, eritem polimorf, eritem nodos, purpură
vasculară.
- Probabil demenţă, la vârsta de peste 65 de ani (vezi pct. 4.4)
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot exacerba simptomele de angioedem (vezi pct
4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc a l medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Studiile de toxicitate acută au indicat că, chiar și în cazul aportului inadecvat de doze terapeutice
zilnice repetate, nu este de aşteptat nic iun risc de toxicitate acută. Supradozajul poate provoca greață și
vărsături și la unele femei sângerare de întrerupere. Nu există un antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni, combinaţii fixe, codul ATC: G03FA
Valerat de estradiol: un precursor al 17ß-estradiol ului, care este identic chimic şi biologic cu
estradiolul endogen uman. 1 mg de valerat de estradiol corespunde la 0,76 mg 17ß- estradiolul.
Substituie reduc erea sintezei de estrogen la femeile ajunse la menopauză şi atenuează simptomele
menopauzei.
Dienogest: Dienogest este un
progestativ sintetic.
Deoarece estrogenii induc creşterea endometrului, estrogenii în monoterapie cresc riscul de hip erplazie
endomet rială şi cancer . Asocierea unui progestativ reduce în mare măsură riscul de hiperplazie
endometrială indusă de către estrogen la femeile nehisterectomizate.
Informaţii din studii clinice
• Ameliorarea simptomelor deficienţei de estrogen şi a ritmului hem oragiilor
- S -a obţinut ameliorarea simptomelor menopauzei în primele câteva săptămâni de
tratament.
- Amenoreea a fost constatată la 89% dintre femei în lunile 10- 12 ale tratamentului.
Hemoragiile intermenstruale şi/sau uşoare au apărut la 27,1% dintr e femei în primele
10
trei luni de tratament şi la 11% în lunile 10- 12 de tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
• Valerat de estradiol
Absorbţie
După administrarea orală, estradiolul este absorbit rapid şi complet. Scindarea în estradiol şi acid
valer ic are loc în timpul absorbţiei la nivelul mucoasei intestinale sau în timpul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
După administrarea orală a valerat ului de estradiol 1 mg /dienogest 2 mg se observă că numai
nivel urile de estradiol plasmatic se modifică gradual într-un interval de administrare de 24 de ore.
Estradiolul este fixat nespecific pe albumina plasmatică şi specific pe SHBG. Numai aproximativ 1 -
2% din estradiolul plasmatic este prezent ca steroid liber, 40 -45% fiind fixat pe SHBG. Volumul
aparent de distribuţie al estradiolului după o singură administrare intravenoasă este de 1 l/kg.
Metabolizare
Aceasta determină o creştere a estradiolului endogen şi metaboliţilor săi estronă şi estriol.
Acidul valeric este supus unei metabolizări foarte rapide. După administrare orală, aproximativ 3- 6%
din doză este biodisponibilă în mod direct sub formă de estradiol.
Concentraţiile serice maxime de estradiol de 21 pg/ml sunt atinse la 6 ore după o singură administrarea
valerat de estradiol 1 mg/ dienogest 2 m g.
Eliminare
T impul de înjumătăţire plasmatică aparent al estradiolului este de 20 ore . Metaboliţii acestuia sunt
excretaţi în principal prin urină, aproximativ 10% fiind excretat prin scaun.
Starea de echilibru
Farmacocinetica estradiolui este influen ţată de concentraţiile SHBG. În urma administrării zilnice,
concentraţiile serice de medicament cresc de aproximativ 2,2 ori, atingând starea de echilibru după 4- 7
zile de tratament. Concentraţiile serice minimă, maximă şi medie ale estradiol la starea de echilibru
sunt 21 pg/ml, 43 pg/ml şi respectiv 33 ng/ml.
• Dienogest
Absorbţie
Dienogest administrat pe cale orală se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile serice
maxime de 49 ng/ml sunt atinse după aproximativ 1,5 ore de la o singură administrare valerat de
estradiol 1 mg/ dienogest 2 mg. Biodisponibilitatea este de aproximativ 91%. Farmacocinetica
dienogestului este proporţională cu doza în intervalul de dozaj de 1 - 8 mg.
Distribuţie
Dienogest este legat de albumina serică şi nu se leag ă de globulina de legare a hormonilor sexuali
(SHBG) sau de globulina de legare a corticosteroizilor (CBG). 10% din concentraţia serică totală a
medicamentului este prezentă sub formă de steroid liber, 90% este legată nespecific de albumină.
Volumul apare nt de distribuţie (Vd/F) al dienogestului este de 51 l la femeile în postmenopauză .
Metabolizare
Dienogest este aproape complet metabolizat pe căile cunoscute ale metabolismului steroidic
(hidroxilare, conjugare), cu formarea unor metaboliţi în mare part e inactivi din punct de vedere
endocrinologic. Metaboliţii sunt eliminaţi foarte rapid şi în consecinţă dienogest nemodificat în plasmă
reprezintă fracţiunea dominantă.
Rata clearance- ului metabolic din ser Cl/F este de 55 ml/min ut.
Eliminare
Timpul medi u de înjumătăţire plasmatică a DNG este de aproximativ 10,5 ore după administrarea
11
valerat de estradiol 1 mg/ dienogest 2 mg la femeile în postmenopauză . Dienogest este excretat sub
formă de metaboliţi într -un raport de eliminare urinar/fecal de aproximati v 3:1 după administrarea pe
cale orală a unei doze de 0,1 mg/kg. Timpul de înjumătățire a excreție urinare a metaboliților este de
14 de ore. În urma administrării orale, aproximativ 86% din doza administrată este eliminată într -un
interval de 6 zile; cea mai mare parte a acestei cantităţi se elimină în primele 24 ore, în principal prin
urină.
Starea de echilibru
Farmacocinetica dienogest nu este influenţată de concentraţiile SHBG. În urma administrării zilnice,
concentraţiile serice de medicament cresc d e aproximativ 1,3 ori, atingând starea de echilibru după 3- 4
zile de tratament. Farmacocinetica di enogest după administrarea repetată de valerat de estradiol 1 mg /
dienogest 2 mg poate fi dedusă din farmacocinetica dozei unice. Concentraţiile serice minim ă, maximă
şi medie ale DNG la starea de echilibru sunt 9 pg/ml, 60 pg/ml şi respectiv 25 ng/ml.
Nu sunt disponibile informaţii privind farmacocinetica Velbienne la pacienţi cu insuficienţă renală sau
hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Estradiol : Profilul de toxicitate al estradiolului este bine cunoscut. Nu există date preclinice relevante
pentru medic în plus fa ță de cele deja cuprinse de celelalte puncte ale RCP .
Dienogest: Datele non -clinice nu au evidențiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor
convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze unice, toxicitatea după
doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și potențialul carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon din porumb
Amidon din porumb pregelatinizat
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol /PEG 3350
Talc
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
12
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lum ină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC -PV dC/Al .
Disponibil în cutii conținând 28, 3 x 28 , sau 6 x 28 comprimate filmate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rez iduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţ e speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LadeePharma Kft
Lajos u. 48- 66, 1036 Budapesta,
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7271/2014/01- 03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014
