MANTOMED 10 mg
Substanta activa: MEMANTINUMClasa ATC: N06DX01Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu blist. transparent PVC-PE-PVDC/Al x 100 compr. film.
Producator: MEDOCHEMIE LTD. - CIPRU
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
M antomed 10 mg comprimate filmate
Mantomed 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Mantomed 10 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 1 0 mg,
echivalent cu memantină 8,31 mg.
Mantomed 20 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 20 mg,
echivalent cu memantină 16,62 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat filmat
Mantomed 10 mg comprimate filmate
C omprimate filmate biconvexe, în formă de capsulă, de culoare galbenă, cu o linie mediană pe ambele
feţe, cu dimensiuni de 5,6 x 11,1 mm.
C omprimatele filmate se pot divi za în două doze egale
Mantomed 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu diametrul de 10,3 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer , de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi m od de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnostic area şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitor iza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practică medicală.
Toleranţa şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele trei
luni de la începerea tratamentului.
În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament
trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.Tratamentul
poate fi m enţinut atât timp cât se poate evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul
cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale
prezenţei unui efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerază tratamentul.
2
Adulţi:
Ajustarea dozei
Doza maximă zilnică este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza de
întreţinere este determinată prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni,
după cum urmează:
Săptămâna 1 (zilele 1-7):
Pacientul trebuie să ia o jumătate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi , timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14):
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21):
Pacientul trebuie să ia 1 ½ comprimate filmate de 10 mg (15 mg) pe zi , timp de 7 zile.
Din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să ia două comprimate filmate de 10 mg sau un comprimat filmat de 20 mg (20 mg) pe
zi.
Doza de întreţin ere
Doza de întreţinere recomandată este de 20mg pe zi.
Vârstnici :
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârst a peste 65 ani este de 20 mg
pe zi (două comprimate filmate o dată pe zi), după cum a fost descris mai sus.
Copii şi adolescenţi :
Mantomed nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance- ul creatinininei 50-80 ml/min) nu
se impune ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance -ul creatininei între 3049
ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament dozele au fost
bine tolerate, aceast ea pot fi crescute până la 20 mg pe zi în concordanţă cu schema de ajustare standard.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei 5 -29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie
de 10 mg.
Insuficienţă hepatică :
La pacienţii cu insufici enţă hepatică uşoară sau moderată (Child- Pugh A şi ChildPugh
B), nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea Mantomed nu este recomandată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Mod de administrare
Mantomed trebuie administrat o dată pe zi şi trebuie luat în acelaşi moment în fiecare zi. Comprimatele
filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predi spozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a antagoniştilor N -metil- D-aspartatului (NMDA) cum sunt
amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem de receptori
ca şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central,
(SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH -ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care
alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH -ul ur inar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare
renale (ATR) sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.
Din majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă cong estivă decompensată (clasele III -IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.
4.5 Interacţiu ni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi mecanismului său de acţiune, pot să apară
următoarele interacţiuni:
- Modul de acţiune sugerează că efectele L -dopa, agoniştilor dopaminergici şi anti colinergicelor
pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a
memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate mo difica efectele acestora şi poate fi
necesară o ajustare a dozelor.
- Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de
psihoză farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA, înrudite din punct
de v edere chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de
asemenea, pct. 4.4). De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în
cazul administrării concomitente de memantină şi fenitoină.
- Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi
nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de
asemenea, interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creşt ere a concentraţiilor
plasmatice.
- Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în
compoziţie HCT.
- În perioada care a u rmat punerii pe piaţă a medicamentului s -au raportat cazuri izolate de
creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină , raportat la timpul de protrombină de
control (INR) , la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină. Deşi nu s -a stabilit relaţ ia cauzală,
monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă la pacienţii trataţi
concomitent cu anticoagulante orale.
În studiile de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate
inte racţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.
4
Într -un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s -au observat efecte relevante ale
memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro , memanti na nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor
flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. St udiile la
animale au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii
identice sau uşor mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care
este absolut necesar.
Alăptarea:
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, aceasta este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu trebuie să
alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a conduce vehicule
şi compr omite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Mantomed are o influenţă minoră până la moderată
asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de aceea pacienţii trataţi în ambulator trebuie
avertizaţi să fie deosebit de atenţi .
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi cărora li
s -a administrat memantin ă şi 1595 pacienţi cărora li s -a administrat placebo, incidenţa generală a reacţiilor
adverse determinate de memantin ă nu a fost diferită faţă de cea a celor determinate de placebo; reacţiile
adverse au fost,de obicei, de severitate uşoară până la moderată. Reacţiile adverse care au apărut cel mai
frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului căruia i s-a administrat memantin ă comparativ cu
grupul căruia i s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% faţă de 5,6%), cefalee (5,2% faţă de 3,9%),
constipaţie (4,6% faţă de 2,6%), somnolenţă (3,4% faţă de 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% faţă de
2,8%).
Următoarel e reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centraliz ate în cadrul studiilor clinice
efectuate cu memantină şi după punerea acesteia pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de fr ecvenţă reacţiile
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile ).
Aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecven
te (≥
1/10)
Frecvente (≥
1/100 şi < 1/10)
Mai puţin
frecvente (≥
1/1000 şi <
1/100)
Rare (≥
1/1000
0 şi <
1/1000)
Foarte rare
(<1/10000
)
Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu
poate fi
estimată din
datele
disponibile)
5
Infecţii şi
infestări
Infecţii fungice
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilita
te la
medicament
Tulburări
psihice
Somnolenţă
Confuzie
Halucinaţii¹
Reacţii
psihotice²
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli
Tulburări de
echilibru
Mers anormal
Convulsii
Afecţiuni
cardiovasculare
Insuficienţă
cardiacă
Tulburări
vasculare
Hipertensiune
arterială
Tromboză
venoasă/
tromboembolism
Afecţiuni
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale
Constipaţie
Vărsături
Pancreatită ²
Tulburări
hepato- biliare
Valori crescute
ale testelor
funcţionale
hepatice
Hepatită
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Cefalee Oboseală
¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.
² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.
Boa la Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii pe
piaţă a medicamentului aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu Mantomed .
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţ iilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspect ată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului cu privire la supradozaj.
Simptome
Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi respectiv 105 mg pe zi , timp de 3 zile) a fost asociată fie
6
numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. În
cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat
simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de
agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro -intestinale (vărsături şi
diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale
de 2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10
zile şi, mai târziu, diplopie şi agitaţie). Pacientului i s -a administrat tratament simptomatic şi s -a
efectuat plasmafereză. Pacientul s- a recuperat fără sechele permanente.
Într -un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s -a recuperat. utilizase o doză de 400 mg
memantină . Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central cum sunt stare de nelinişte,
psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii,
somnolenţă, stupoare şi pierdere a conştienţei.
Tratament :
în caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot
specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei
active trebuie utilizate după caz, de exemplu: lavajul gastric, administrarea de cărbune medicinal
(întreruperea posibilităţii recirculării entero -hepatice), acidifierea urinei, diureza forţată.
În cazul semnelo r şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tr atamentul demenţei, codul ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la simptomatologia cât şi la evoluţia bolii, în
cazul demen ţei neurodegenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj -dependent al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect
tonic, care pot determina disfu ncţii neuronale.
Studii clinice cu privire la eficacitate
Într -un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE, mini testul pentru exam inarea
stării mentale (MMSE), de 3 -14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat
efectele benefice ale tratamentului cu memantină, comparativ cu administrarea de placebo , la 6 luni
[(analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor
(CIBICplus):
p=0,025; studiul global privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS -ADLsev): p=0,003;
baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într -un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10- 22)
au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s -a administrat memantină au obţinut rezultate
semn ificativ statistic mai bune decât cei cărora li s -a administrat placebo, în ceea ce priveşte criteriile
de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS -cog) (p=0,003) şi CIBICplus
(p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea s tudiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt
7
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de
intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11- 23). Într-o analiză
primară d efinită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final
principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.
O metaanaliză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până l a
severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de
6 luni (incluzând studiile efectuate la pacienţii cărora li se administrează monoterapie şi studiile
efectuate la pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că a
existat un efect semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu memantină în domeniul cognitiv,
global şi funcţional. Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente al e
statusului cu privire la toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al
memantinei în prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s -a administrat placebo şi care au prezentat
agravare în toate cele 3 domenii fiind d e două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21%
comparativ cu 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie :
Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. t
max este cuprins între 3
şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie :
Administrarea de d oze zilnice de 20 mg a determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale
memantinei cu valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5- 1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În
cazul administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s -a obţinut o valoare medie a raportului
concentraţiilor lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 10 l/kg. Aproxi mativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
Metaboliz are:
La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om, metaboliţii
principali sunt N -3,5 -dimetil- gludanta n, un amestec izomeric de 4 - şi 6-hidroxi memantină şi 1- nitrozo-
3,5- dimetil- adamantan. Niciunul dintr e aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonistă asupra NMDA.
In vitro , nu a fost decelat n iciun metabolit ca rezultat al metabolizării prin intermediul citocromului P450.
Înt r-un studiu în care s -a utilizat memantină marcată cu
14C, administrată oral, o valoare medie de 84%
din doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale
renală.
Eliminare :
Memantina este eliminată mon oexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance -ul total (Cl
tot)
a fost de 170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance- ul renal total este realizat prin secreţie
tubulară.
De asemenea, calea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele
de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinei, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi
redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor modificări
radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi
obţinută prin ingestia unor cantităţi mari de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.
Liniaritate:
Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară, în cazul administrării de doze
cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
8
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie:
L a om, în cazul administrăr ii unei doze de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în lichidul
cefalorahidian corespund valor ii ki (constanta de inhibare) a memantinei, care este de 0,5 μmol în cortexul
frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, m emantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne
preclinice a u precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de
lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la non-rozătoare , relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
În studiile de toxicit ate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. În studiile clinice efectuate cu memantină ,
e xaminările oftalmoscopice specifice nu au evidenţiat nicio modificare ocul ară.
La rozătoare s -a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, indusă de acumularea de
memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumu lare şi vacuolizarea observată la nivel
pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu s -au observat efecte genotoxice după efectuarea testelor stan dard cu memantină. Nu există dovezi ale
unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan.
Memantina nu s -a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice
materne şi nu s -au obs ervat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s- a evidenţiat
reducerea creşterii fetuşilor, la expuneri cu valori identice sau puţin mai mari decât cele atinse la om în
cazul utilizării dozelor terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACE UTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloz ă
Dioxid de titan ( E 171 )
Magrogol 400
Oxid galb en de fer (E 172 )
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
9
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită cond iţii speciale de temperatură de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate sunt ambalate în bl istere din PVC -PE -PVDC /Al sau blistere din PA -Al -PVC/Al .
Comprimatele filmate sunt disponibile în cutii cu blistere care conţin 14, 28, 30, 50, 56, 60, 70, 100 sau
1000 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercial izate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Făra cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd
1- 10 Constantinoupoleos street, 3011, Limassol,
Cipru
8. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7231/2014/01- 18
7232/2014/01- 18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Dec embrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Dec embrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
M antomed 10 mg comprimate filmate
Mantomed 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Mantomed 10 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 1 0 mg,
echivalent cu memantină 8,31 mg.
Mantomed 20 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 20 mg,
echivalent cu memantină 16,62 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat filmat
Mantomed 10 mg comprimate filmate
C omprimate filmate biconvexe, în formă de capsulă, de culoare galbenă, cu o linie mediană pe ambele
feţe, cu dimensiuni de 5,6 x 11,1 mm.
C omprimatele filmate se pot divi za în două doze egale
Mantomed 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu diametrul de 10,3 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer , de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi m od de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnostic area şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitor iza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practică medicală.
Toleranţa şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele trei
luni de la începerea tratamentului.
În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament
trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.Tratamentul
poate fi m enţinut atât timp cât se poate evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul
cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale
prezenţei unui efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerază tratamentul.
2
Adulţi:
Ajustarea dozei
Doza maximă zilnică este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza de
întreţinere este determinată prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni,
după cum urmează:
Săptămâna 1 (zilele 1-7):
Pacientul trebuie să ia o jumătate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi , timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14):
Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21):
Pacientul trebuie să ia 1 ½ comprimate filmate de 10 mg (15 mg) pe zi , timp de 7 zile.
Din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să ia două comprimate filmate de 10 mg sau un comprimat filmat de 20 mg (20 mg) pe
zi.
Doza de întreţin ere
Doza de întreţinere recomandată este de 20mg pe zi.
Vârstnici :
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârst a peste 65 ani este de 20 mg
pe zi (două comprimate filmate o dată pe zi), după cum a fost descris mai sus.
Copii şi adolescenţi :
Mantomed nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance- ul creatinininei 50-80 ml/min) nu
se impune ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance -ul creatininei între 3049
ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament dozele au fost
bine tolerate, aceast ea pot fi crescute până la 20 mg pe zi în concordanţă cu schema de ajustare standard.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei 5 -29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie
de 10 mg.
Insuficienţă hepatică :
La pacienţii cu insufici enţă hepatică uşoară sau moderată (Child- Pugh A şi ChildPugh
B), nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea Mantomed nu este recomandată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Mod de administrare
Mantomed trebuie administrat o dată pe zi şi trebuie luat în acelaşi moment în fiecare zi. Comprimatele
filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predi spozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a antagoniştilor N -metil- D-aspartatului (NMDA) cum sunt
amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem de receptori
ca şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central,
(SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH -ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care
alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH -ul ur inar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare
renale (ATR) sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.
Din majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă cong estivă decompensată (clasele III -IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.
4.5 Interacţiu ni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi mecanismului său de acţiune, pot să apară
următoarele interacţiuni:
- Modul de acţiune sugerează că efectele L -dopa, agoniştilor dopaminergici şi anti colinergicelor
pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a
memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate mo difica efectele acestora şi poate fi
necesară o ajustare a dozelor.
- Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de
psihoză farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA, înrudite din punct
de v edere chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de
asemenea, pct. 4.4). De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în
cazul administrării concomitente de memantină şi fenitoină.
- Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi
nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de
asemenea, interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creşt ere a concentraţiilor
plasmatice.
- Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în
compoziţie HCT.
- În perioada care a u rmat punerii pe piaţă a medicamentului s -au raportat cazuri izolate de
creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină , raportat la timpul de protrombină de
control (INR) , la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină. Deşi nu s -a stabilit relaţ ia cauzală,
monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă la pacienţii trataţi
concomitent cu anticoagulante orale.
În studiile de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate
inte racţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.
4
Într -un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s -au observat efecte relevante ale
memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro , memanti na nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor
flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. St udiile la
animale au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii
identice sau uşor mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care
este absolut necesar.
Alăptarea:
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, aceasta este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu trebuie să
alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a conduce vehicule
şi compr omite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Mantomed are o influenţă minoră până la moderată
asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de aceea pacienţii trataţi în ambulator trebuie
avertizaţi să fie deosebit de atenţi .
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi cărora li
s -a administrat memantin ă şi 1595 pacienţi cărora li s -a administrat placebo, incidenţa generală a reacţiilor
adverse determinate de memantin ă nu a fost diferită faţă de cea a celor determinate de placebo; reacţiile
adverse au fost,de obicei, de severitate uşoară până la moderată. Reacţiile adverse care au apărut cel mai
frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului căruia i s-a administrat memantin ă comparativ cu
grupul căruia i s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% faţă de 5,6%), cefalee (5,2% faţă de 3,9%),
constipaţie (4,6% faţă de 2,6%), somnolenţă (3,4% faţă de 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% faţă de
2,8%).
Următoarel e reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centraliz ate în cadrul studiilor clinice
efectuate cu memantină şi după punerea acesteia pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de fr ecvenţă reacţiile
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile ).
Aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecven
te (≥
1/10)
Frecvente (≥
1/100 şi < 1/10)
Mai puţin
frecvente (≥
1/1000 şi <
1/100)
Rare (≥
1/1000
0 şi <
1/1000)
Foarte rare
(<1/10000
)
Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu
poate fi
estimată din
datele
disponibile)
5
Infecţii şi
infestări
Infecţii fungice
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilita
te la
medicament
Tulburări
psihice
Somnolenţă
Confuzie
Halucinaţii¹
Reacţii
psihotice²
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli
Tulburări de
echilibru
Mers anormal
Convulsii
Afecţiuni
cardiovasculare
Insuficienţă
cardiacă
Tulburări
vasculare
Hipertensiune
arterială
Tromboză
venoasă/
tromboembolism
Afecţiuni
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale
Constipaţie
Vărsături
Pancreatită ²
Tulburări
hepato- biliare
Valori crescute
ale testelor
funcţionale
hepatice
Hepatită
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Cefalee Oboseală
¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.
² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.
Boa la Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii pe
piaţă a medicamentului aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu Mantomed .
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţ iilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspect ată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului cu privire la supradozaj.
Simptome
Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi respectiv 105 mg pe zi , timp de 3 zile) a fost asociată fie
6
numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. În
cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat
simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de
agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro -intestinale (vărsături şi
diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale
de 2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10
zile şi, mai târziu, diplopie şi agitaţie). Pacientului i s -a administrat tratament simptomatic şi s -a
efectuat plasmafereză. Pacientul s- a recuperat fără sechele permanente.
Într -un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s -a recuperat. utilizase o doză de 400 mg
memantină . Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central cum sunt stare de nelinişte,
psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii,
somnolenţă, stupoare şi pierdere a conştienţei.
Tratament :
în caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot
specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei
active trebuie utilizate după caz, de exemplu: lavajul gastric, administrarea de cărbune medicinal
(întreruperea posibilităţii recirculării entero -hepatice), acidifierea urinei, diureza forţată.
În cazul semnelo r şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tr atamentul demenţei, codul ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la simptomatologia cât şi la evoluţia bolii, în
cazul demen ţei neurodegenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj -dependent al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect
tonic, care pot determina disfu ncţii neuronale.
Studii clinice cu privire la eficacitate
Într -un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE, mini testul pentru exam inarea
stării mentale (MMSE), de 3 -14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat
efectele benefice ale tratamentului cu memantină, comparativ cu administrarea de placebo , la 6 luni
[(analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor
(CIBICplus):
p=0,025; studiul global privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS -ADLsev): p=0,003;
baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într -un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10- 22)
au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s -a administrat memantină au obţinut rezultate
semn ificativ statistic mai bune decât cei cărora li s -a administrat placebo, în ceea ce priveşte criteriile
de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS -cog) (p=0,003) şi CIBICplus
(p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea s tudiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt
7
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de
intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11- 23). Într-o analiză
primară d efinită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final
principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.
O metaanaliză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până l a
severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de
6 luni (incluzând studiile efectuate la pacienţii cărora li se administrează monoterapie şi studiile
efectuate la pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că a
existat un efect semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu memantină în domeniul cognitiv,
global şi funcţional. Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente al e
statusului cu privire la toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al
memantinei în prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s -a administrat placebo şi care au prezentat
agravare în toate cele 3 domenii fiind d e două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21%
comparativ cu 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie :
Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. t
max este cuprins între 3
şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie :
Administrarea de d oze zilnice de 20 mg a determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale
memantinei cu valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5- 1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În
cazul administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s -a obţinut o valoare medie a raportului
concentraţiilor lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 10 l/kg. Aproxi mativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
Metaboliz are:
La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om, metaboliţii
principali sunt N -3,5 -dimetil- gludanta n, un amestec izomeric de 4 - şi 6-hidroxi memantină şi 1- nitrozo-
3,5- dimetil- adamantan. Niciunul dintr e aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonistă asupra NMDA.
In vitro , nu a fost decelat n iciun metabolit ca rezultat al metabolizării prin intermediul citocromului P450.
Înt r-un studiu în care s -a utilizat memantină marcată cu
14C, administrată oral, o valoare medie de 84%
din doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale
renală.
Eliminare :
Memantina este eliminată mon oexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance -ul total (Cl
tot)
a fost de 170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance- ul renal total este realizat prin secreţie
tubulară.
De asemenea, calea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele
de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinei, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi
redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor modificări
radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi
obţinută prin ingestia unor cantităţi mari de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.
Liniaritate:
Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară, în cazul administrării de doze
cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
8
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie:
L a om, în cazul administrăr ii unei doze de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în lichidul
cefalorahidian corespund valor ii ki (constanta de inhibare) a memantinei, care este de 0,5 μmol în cortexul
frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, m emantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne
preclinice a u precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de
lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la non-rozătoare , relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
În studiile de toxicit ate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. În studiile clinice efectuate cu memantină ,
e xaminările oftalmoscopice specifice nu au evidenţiat nicio modificare ocul ară.
La rozătoare s -a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, indusă de acumularea de
memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumu lare şi vacuolizarea observată la nivel
pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu s -au observat efecte genotoxice după efectuarea testelor stan dard cu memantină. Nu există dovezi ale
unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan.
Memantina nu s -a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice
materne şi nu s -au obs ervat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s- a evidenţiat
reducerea creşterii fetuşilor, la expuneri cu valori identice sau puţin mai mari decât cele atinse la om în
cazul utilizării dozelor terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACE UTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloz ă
Dioxid de titan ( E 171 )
Magrogol 400
Oxid galb en de fer (E 172 )
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
9
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită cond iţii speciale de temperatură de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate sunt ambalate în bl istere din PVC -PE -PVDC /Al sau blistere din PA -Al -PVC/Al .
Comprimatele filmate sunt disponibile în cutii cu blistere care conţin 14, 28, 30, 50, 56, 60, 70, 100 sau
1000 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercial izate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Făra cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd
1- 10 Constantinoupoleos street, 3011, Limassol,
Cipru
8. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7231/2014/01- 18
7232/2014/01- 18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Dec embrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Dec embrie 2014
