ETORICOXIB CHANELLE MEDICAL 30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Etoricoxib Chanelle Medical 30 mg comprimate filmate
Etoricoxib Chanelle Medical 60 mg comprimate filmate
Etoricoxib Chanelle Medical 90 mg comprimate filmate
Etoricoxib Chanelle Medical 120 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Etoricoxib Chanelle Medical 30 mg:
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 30 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 2,52 mg.
Etoricoxib Medical Chanelle 60 mg:
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 60 mg.
Excipienţi cu efecte cunoscute: lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 5,04 mg lactoză.
Etoricoxib Medical Chanelle 90 mg:
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 90 mg.
Excipienţi cu efecte cunoscute: lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 7,56 mg lactoză.
Etoricoxib Medical Chanelle 120 mg:
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 120 mg.
Excipienţi cu efecte cunoscute: lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 10,08 mg lactoză.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Etoricoxib Chanelle Medical 30 mg: comprimate filmate biconvexe, în formă de măr, de culoare
albastru-verzui, inscripţionate cu „30” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Etoricoxib Chanelle Medical 60 mg: comprimate filmate biconvexe, în formă de măr, de culoare verde
închis, inscripţionate cu „60” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Etoricoxib Chanelle Medical 90 mg: comprimate filmate biconvexe, în formă de măr, de culoare albă,
inscripţionate cu „90” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Etoricoxib Chanelle Medical 120 mg: comprimate filmate biconvexe, în formă de măr, de culoare verde
deschis, inscripţionate cu „120” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pentru tratamentul simptomatic al artrozei (A), poliartritei reumatoide (PR), spondilitei anchilozante şi
al durerii şi semnelor de inflamaţie asociate cu artrita gutoasă acută.
Tratamentul de scurtă durată al durerii de intensitate moderată asociată intervenţiilor chirurgicale
dentare.
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv de COX-2 trebuie să se bazeze pe o evaluare a riscurilor
individuale totale ale pacientului (vezi pct. 4.3, 4.4).
Etoricoxib Chanelle este recomandat pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare induse de etoricoxib pot creşte cu doza şi cu durata expunerii,
medicamentul trebuie administrat pentru cea mai scurtă durată posibilă şi în cea mai mică doză zilnică
eficace. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul
terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
Artroză
Doza recomandată este de 30 mg, o dată pe zi. La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a
simptomelor, creşterea dozei la 60 mg o dată pe zi poate creşte eficacitatea medicamentului. În absenţa
unei creşteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice.
Poliartrită reumatoidă
Doza recomandată este de 90 mg, o dată pe zi.
Spondilită anchilozantă
Doza recomandată este de 90 mg, o dată pe zi.
În afecţiunile dureroase acute, etoricoxib trebuie utilizat doar pentru perioada simptomatică acută.
Artrită gutoasă acută
Doza recomandată este de 120 mg, o dată pe zi. În studiile clinice privind artrita gutoasă acută,
etoricoxib a fost administrat timp de 8 zile.
Dureri după intervenţii chirurgicale dentare
Doza recomandată este de 90 mg, o dată pe zi, administrarea fiind limitată la o perioadă maximă de 3
zile de tratament. Unii pacienţi pot necesita analgezie post-operatorie suplimentară.
Doze mai mari decât cele recomandate pentru fiecare indicaţie în parte, fie nu au demonstrat
eficacitate suplimentară, fie nu au fost studiate. Ca urmare:
Doza pentru artroză nu trebuie să depăşească 60 mg pe zi.
Doza pentru PR şi spondilita anchilozantă nu trebuie să depăşească 90 mg pe zi.
Doza pentru artrita gutoasă acută nu trebuie să depăşească 120 mg pe zi şi durata tratamentului
trebuie să fie de maxim 8 zile.
Doza pentru durerile apărute după intervenţii chirurgicale dentare nu trebuie să depăşească 90
mg pe zi, administrarea fiind limitată la o perioadă maximă de 3 zile de tratament.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: la pacienţii vârstnici, nu este necesară ajustarea dozelor. Similar altor medicamente, este
necesară prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).
3
Insuficienţă hepatică: indiferent de indicaţie, la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară (scor Child-
Pugh 5-6) nu trebuie administrată o doză mai mare de 60 mg, o dată pe zi. La pacienţii cu disfuncţie
hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), indiferent de indicaţie, nu trebuie depăşită doza de 30 mg o
dată pe zi.
Experienţa clinică este limitată mai ales la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată, de aceea se
recomandă prudenţă. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (scor Child-
Pugh ≥ 10); de aceea, este contraindicată administrarea medicamentului la acest grup de pacienţi (vezi
pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală: la pacienţii cu clearance al creatininei 30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei
(vezi pct. 5.2). Administrarea etoricoxibului la pacienţii cu clearance al creatininei perforaţii, ulcere sau hemoragii (PUH)], unele letale.
4
Se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu risc de a dezvolta complicaţii gastro-intestinale la
AINS, vârstnicilor, pacienţilor care utilizează concomitent orice alt AINS sau acid acetilsalicilic sau
pacienţilor cu antecedente de boală gastro-intestinală, cum sunt ulceraţii şi hemoragii gastro-
intestinale.
Atunci când etoricoxib este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici), există
o creştere suplimentară a riscului de apariţie a reacţiilor adverse gastro-intestinale (ulceraţii gastro-
intestinale sau alte complicaţii gastro-intestinale). În studiile clinice pe termen lung nu s-a demonstrat o
diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte siguranţa la nivel gastro-intestinal între administrarea
asocierii de inhibitori selectivi de COX-2 şi acid acetilsalicilic, comparativ cu administrarea asocierii
de AINS şi acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).
Efecte cardiovasculare
Studiile clinice sugerează că, în comparaţie cu placebo şi unele AINS, clasa de medicamente inhibitori
selectivi de COX-2 poate fi asociată cu risc de evenimente trombotice (în special infarct miocardic
(IM) şi accident vascular cerebral). Deoarece riscurile cardiovasculare induse de etoricoxib pot creşte
cu doza şi cu durata expunerii, medicamentul trebuie administrat pentru cea mai scurtă durată posibilă
şi în cea mai mică doză zilnică eficace. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea
simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi
pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu etoricoxib numai după o evaluare
atentă (vezi pct. 5.1).
Inhibitorii selectivi de COX-2 nu sunt substituenţi ai acidului acetilsalicilic în profilaxia bolilor
tromboembolice cardiovasculare, deoarece nu au efect antiagregant plachetar. De aceea, terapia
antiagregantă plachetară nu trebuie întreruptă (vezi mai sus pct. 4.5 şi 5.1).
Efecte renale
Prostaglandinele renale pot juca un rol compensator în menţinerea perfuziei renale. De aceea, în cazul
în care perfuzia renală este disfuncţională, administrarea de etoricoxib poate determina scăderea
formării de prostaglandine şi, ulterior, reducerea fluxului sanguin renal, astfel putând influenţa funcţia
renală. Riscul cel mai mare pentru un asemenea răspuns clinic îl prezintă pacienţii care anterior
tratamentului au insuficienţă renală semnificativă, insuficienţă cardiacă decompensată sau ciroză
hepatică. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale.
Retenţie de lichide, edeme şi hipertensiune arterială
Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, la pacienţii trataţi cu etoricoxib au
fost observate retenţie de lichide, edeme şi hipertensiune arterială. Toate medicamentele
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv etoricoxib, se pot asocia cu insuficienţă cardiacă
congestivă nou apărută sau recurentă. Pentru informaţii privind răspunsul la etoricoxib în funcţie de
doză, vezi pct. 5.1. Este necesară precauţie la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă,
insuficienţă ventriculară stângă sau hipertensiune arterială, precum şi la cei care prezentau edeme
anterior începerii tratamentului, indiferent de cauza acestora. Dacă la aceşti pacienţi apar semne
evidente de deteriorare a stării clinice, trebuie luate în considerare măsuri adecvate, inclusiv
întreruperea tratamentului cu etoricoxib.
Administrarea de etoricoxib, în special în doze mari, se poate asocia mai frecvent cu hipertensiune
arterială care poate fi severă, comparativ cu cea indusă de alte AINS şi inhibitori selectivi de COX-2.
De aceea, hipertensiunea arterială trebuie controlată înaintea tratamentului cu etoricoxib (vezi pct. 4.3),
iar în timpul tratamentului cu etoricoxib trebuie acordată o atenţie specială monitorizării tensiunii
arteriale. Este necesară monitorizarea tensiunii arteriale pe parcursul a două săptămâni după iniţierea
tratamentului şi în mod periodic după aceea. Dacă tensiunea arterială creşte semnificativ, trebuie luat în
considerare un tratament alternativ.
5
Efecte hepatice
În studiile clinice, la aproximativ 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de etoricoxib de 30 mg, 60 mg şi
90 mg zilnic, timp de până la un an, s-au raportat creşteri ale valorilor alaninaminotransferazei (ALAT)
şi/sau aspartataminotransferazei (ASAT) (de aproximativ trei ori sau mai mult faţă de limita superioară
a valorilor normale).
Se recomandă monitorizarea oricărui pacient care prezintă simptome şi/sau semne sugestive de
disfuncţie hepatică sau valori ale testelor hepatice care indică o disfuncţie. Dacă apar semne de
insuficienţă hepatică sau dacă testele funcţionale hepatice au valori persistent crescute (de trei ori peste
limita superioară a valorilor normale), tratamentul cu etoricoxib trebuie întrerupt.
Generale
Dacă în timpul tratamentului apare o disfuncţie a oricărui organ sau aparat/sistem descris mai sus, se
vor lua măsuri adecvate şi se va lua în considerare întreruperea tratamentului cu etoricoxib. Pacienţii
vârstnici, cei cu tulburări ale funcţiilor renală, hepatică şi cardiacă trebuie ţinuţi sub observaţie
medicală în timpul tratamentului cu etoricoxib.
Iniţierea tratamentului cu etoricoxib la pacienţii cu deshidratare trebuie făcută cu prudenţă. Se
recomandă rehidratarea pacienţilor, înainte de începerea tratamentului cu etoricoxib.
În timpul urmăririi după punerea pe piaţă au fost raportate foarte rar reacţii adverse cutanate grave,
unele dintre ele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică induse de utilizarea de AINS şi a unor inhibitori selectivi COX-2 (vezi pct. 4.8). Se pare că
pacienţii prezintă cel mai mare risc pentru aceste reacţii la începutul perioadei de tratament, în
majoritatea cazurilor debutul reacţiei fiind în cursul primei luni de tratament. La pacienţi trataţi cu
etoricoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave (cum sunt nafilaxie şi angioedem) (vezi
pct. 4.8). Unii inhibitori selectivi COX-2 au fost asociaţi cu un risc crescut de reacţii adverse cutanate
la pacienţi cu antecedente de alergie medicamentoasă de orice tip. Administrarea de etoricoxib trebuie
întreruptă la prima apariţie a erupţiilor cutanate tranzitorii, a leziunilor la nivelul mucoaselor sau a
oricărui alt semn de hipersensibilitate.
Etoricoxib poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
Se recomandă prudenţă în administrarea etoricoxibului concomitent cu warfarină sau cu alte
anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea de etoricoxib, ca de altfel a oricărui medicament care inhibă
ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor, la femei care încearcă să devină gravide (vezi pct. 4.6, 5.1 şi
5.3).
Etoricoxib Chanelle Medical conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Anticoagulante orale: la subiecţii cu status clinic stabilizat în cadrul tratamentului cronic cu warfarină,
administrarea de etoricoxib 120 mg zilnic a fost asociată cu creşterea cu aproximativ 13% a timpului
de protrombină „International Normalised Ratio” (INR). De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante
orale trebuie monitorizat cu atenţie timpul de protrombină INR, mai ales în primele zile de la începerea
tratamentului cu etoricoxib sau atunci când doza de etoricoxib este modificată (vezi pct. 4.4).
Diuretice, inhibitori ai ECA (enzima de conversie a angiotensinei) şi antagonoşti ai receptorilor
angiotensinei II: AINS pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. La unii
pacienţi care prezintă disfuncţie renală (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu
6
disfuncţie renală) administrarea concomitentă a unui inhibitor ECA sau a unui antagonist al
receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea
suplimentară a funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei
reversibilă. Aceste interacţiuni trebuie luate în considerare la pacienţi trataţi cu etoricoxib concomitent
cu inhibitori ai ECA sau cu antagonoşti ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, această
administrare concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie
hidrataţi adecvat şi trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării funcţiei renale după iniţierea
terapiei concomitente şi apoi în mod periodic.
Acid acetilsalicilic: într-un studiu efectuat, la subiecţi sănătoşi, după atingerea stării de echilibru, doza
de etoricoxib 120 mg administrată o dată pe zi, nu a prezentat efect asupra acţiunii antiagregante
plachetare a acidului acetilsalicilic (81 mg o dată pe zi). Etoricoxib poate fi administrat concomitent cu
acid acetilsalicilic în dozele utilizate în profilaxia cardiovasculară (doze mici de acid acetilsalicilic). În
orice caz, administrarea concomitentă de doze mici de acid acetilsalicilic cu etoricoxib poate duce la
creşterea incidenţei ulceraţiilor gastro-intestinale sau a altor complicaţii, comparativ cu administrarea
de etoricoxib în monoterapie. Nu este recomandată administrarea concomitentă a etoricoxibului cu
doze de acid acetilsalicilic mai mari decât cele utilizate în profilaxia cardiovasculară sau cu alte AINS
(vezi pct. 5.1 şi 4.4).
Ciclosporină şi tacrolimus: cu toate că această interacţiune nu a fost studiată pentru etoricoxib,
administrarea concomitentă de ciclosporină sau de tacrolimus cu orice AINS poate amplifica efectul
nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când
etoricoxib se administrează concomitent cu oricare dintre aceste medicamente.
Interacţiuni farmacocinetice
Efectul etoricoxibului asupra farmacocineticii altor medicamente
Litiu: AINS reduc excreţia renală de litiu, crescând astfel litemia. La nevoie, se recomandă
monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozei de litiu pe durata tratamentului concomitent şi la
întreruperea administrării de AINS.
Metotrexat: două studii au investigat efectele dozelor de etoricoxib 60 mg, 90 mg sau 120 mg
administrate o dată pe zi, timp de şapte zile, la pacienţi trataţi cu metotrexat în doze de 7,5 mg până la
20 mg o dată pe săptămână pentru poliartrită reumatoidă. Administrarea de etoricoxib în doze de 60
mg şi 90 mg nu a avut efect asupra concentraţiilor plasmatice sau clearance-ului renal ale
metotrexatului. Într-unul dintre studii, doza de etoricoxib 120 mg nu a prezentat efect, dar în celălalt
studiu, doza de etoricoxib 120 mg a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului cu
28% şi la reducerea clearance-ului renal al metotrexatului cu 13%. Atunci când etoricoxib se
administrează concomitent cu metotrexat se recomandă monitorizarea corespunzătoare a toxicităţii
legate de administrarea metotrexatului.
Contraceptive orale: administrarea concomitentă a dozei de etoricoxib 60 mg cu un contraceptiv oral
care conţine 35 micrograme etinilestradiol (EE) şi 0,5 mg până la 1 mg noretindronă timp de 21 zile a
dus la creşterea la starea de echilibru a ASC
0-24ore a EE cu 37%. Administrarea concomitentă a dozei de
etoricoxib 120 mg cu acelaşi contraceptiv oral, fie în acelaşi timp, fie la interval de 12 ore unul faţă de
celălalt, a dus la creşterea la starea de echilibru a ASC
0-24ore a EE cu 50-60%. Această creştere a
concentraţiilor plasmatice ale EE trebuie luată în considerare atunci când se alege un contraceptiv oral
pentru administrarea concomitentă cu etoricoxib. O creştere a expunerii la EE poate determina
creşterea incidenţei reacţiilor adverse asociate contraceptivelor orale (de exemplu, evenimente trombo-
embolice venoase la femei cu risc).
Terapie de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă a dozei de etoricoxib 120 mg cu
terapia de substituţie hormonală care conţine estrogeni conjugaţi (PREMARIN 0,625 mg) timp de 28
zile, a dus la creşterea la starea de echilibru a ASC
0-24ore medii a estronei neconjugate (41%),
estrogenilor equini conjugaţi (76%) şi a 17- -estradiolului (22%). Nu s-a studiat efectul dozelor de
etoricoxib recomandate pentru tratament cronic (30 mg, 60 mg şi 90 mg). Efectele dozei de etoricoxib
7
120 mg asupra expunerii (ASC0-24ore) la aceste componente estrogenice ale PREMARIN au fost mai
mici decât jumătate din cele observate atunci când PREMARIN a fost administrat în monoterapie şi
doza a fost crescută de la 0,625 la 1,25 mg. Semnificaţia clinică a acestor creşteri nu este cunoscută şi
nu au fost studiate efectele administrării concomitente de etoricoxib cu doze mai mari de PREMARIN.
Aceste creşteri ale concentraţiilor estrogenice plasmatice trebuie luate în considerare atunci când se
alege terapia hormonală în perioada de după menopauză pentru pacientele care utilizează etoricoxib,
deoarece creşterea expunerii la estrogen poate determina creşterea riscului reacţiilor adverse asociate
cu terapia de substituţie hormonală.
Prednison/prednisolon: în studiile privind interacţiunile medicamentoase, etoricoxib nu a prezentat
efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii prednisonului/prednisolonului.
Digoxină: etoricoxib 120 mg administrat o dată pe zi, timp de 10 zile, la voluntari sănătoşi nu a
modificat ASC
0-24ore plasmatică la starea de echilibru sau eliminarea renală a digoxinei. S-a constatat
creşterea C
ma x a digoxinei (cu aproximativ 33%). În general, la majoritatea pacienţilor această creştere
nu este importantă. Cu toate acestea, pacienţii cu risc crescut de toxicitate digitalică trebuie
monitorizaţi din acest punct de vedere atunci când se administrează concomitent etoricoxib şi digoxină.
Efectele etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de sulfotransferaze
Etoricoxib este un inhibitor al activităţii sulfotransferazelor umane, în mod special al SULT1E1 şi s-a
demonstrat că duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale etinilestradiolului. Deşi cunoştinţele
referitoare la efectele numeroaselor sulfotransferaze sunt în prezent limitate, iar consecinţele clinice
pentru numeroase medicamente sunt încă în studiu, se recomandă prudenţă atunci când etoricoxib se
administrează concomitent cu alte medicamente metabolizate în principal de sulfotransferaze umane
(de exemplu, salbutamol administrat oral şi minoxidil).
Efectul etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP
Pe baza studiilor efectuate in vitro, nu este de aşteptat ca etoricoxibul să inhibe izoenzimele
citocromului P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. Într-un studiu efectuat la subiecţi
sănătoşi, administrarea zilnică de etoricoxib 120 mg nu a influenţat activitatea CYP3A4 la nivel
hepatic, aşa cum a fost confirmat de testul respirator cu eritromicină.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii etoricoxibului
Calea principală de metabolizare a etoricoxibului este dependentă de izoenzimele CYP. CYP3A4 pare
să contribuie la metabolizarea etoricoxibului in vivo. Studiile in vitro au arătat că CYP2D6, CYP2C9,
CYP1A2 şi CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea metabolică principală, însă rolul lor cantitativ
nu a fost studiat in vivo.
Ketoconazol: ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, administrat în doză de 400 mg o dată pe
zi, timp de 11 zile, la voluntari sănătoşi, nu a prezentat niciun efect clinic important asupra
farmacocineticii etoricoxibului administrat în doză unică de 60 mg (creştere cu 43% a ASC).
Voriconazol şi miconazol: administrarea concomitentă de etoricoxib fie cu voriconazol administrat pe
cale orală, fie cu miconazol gel oral administrat local, poate determina o uşoară creştere a expunerii la
etoricoxib, dar pe baza datelor publicate, aceasta nu este considerată a fi clinic semnificativă.
Rifampicină: administrarea concomitentă de etoricoxib cu rifampicină, un inductor puternic al
enzimelor CYP, a dus la scăderea cu 65% a concentraţiilor plasmatice de etoricoxib. Această
interacţiune poate duce la recurenţa simptomelor atunci când etoricoxib se administrează concomitent
cu rifampicină. Cu toate că această informaţie ar putea sugera creşterea dozei, utilizarea unor doze de
etoricoxib mai mari decât cele stabilite pentru fiecare dintre indicaţii nu a fost studiată în cazul
asocierii cu rifampicină şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 4.2).
Antiacide: antiacidele nu influenţează farmacocinetica etoricoxibului în mod relevant clinic.
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu etoricoxib în timpul sarcinii. Studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om în ceea ce priveşte sarcina nu este cunoscut. Etoricoxib, similar altor medicamente care
inhibă sinteza prostaglandinelor, poate determina atonie uterină şi închidere prematură a canalului
arterial în timpul ultimului trimestru de sarcină. Etoricoxibul este contraindicat pe tot parcursul sarcinii
(vezi pct. 4.3). Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului cu etoricoxib, acesta trebuie
întrerupt.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă etoricoxib se excretă în laptele matern. Etoricoxibul este excretat în laptele
femelelor de şobolan. Femeile tratate cu etoricoxib nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Fertilitatea
Administrarea etoricoxibului, la fel ca a altor medicamente cunoscute ca inhibitori ai COX-2, nu este
recomandată la femeile care încearcă să rămână gravide.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu etoricoxib nu trebuie
să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranță
În studiile clinice, etoricoxib a fost evaluat privind siguranţa la 7152 subiecţi, incluzând 4614 pacienţi
cu artroză, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă (aproximativ 600 pacienţi cu artroză
sau PR au fost trataţi timp de un an sau mai mult).
În studiile clinice, profilul reacţiilor adverse a fost similar la pacienţii cu artroză sau PR trataţi cu
etoricoxib timp de un an sau mai mult.
Într-un studiu clinic pentru artrită gutoasă acută, pacienţii au fost trataţi cu doza de etoricoxib 120 mg,
o dată pe zi, timp de opt zile. În acest studiu, profilul reacţiilor adverse a fost similar, în general, celui
raportat în studiile asociate pentru artroză, PR şi dureri lombare cronice.
Într-un program de urmărire a profilului de siguranţă cardiovasculară, cu date colectate din trei studii
clinice controlate cu comparator activ, 17412 pacienţi cu artroză sau PR au fost trataţi cu etoricoxib (60
mg sau 90 mg) pe o durată medie de aproximativ 18 luni. Datele privind siguranţa şi detaliile acestui
program sunt prezentate la pct. 5.1.
În studiile clinice efectuate la 614 pacienţi trataţi cu etoricoxib (90 mg sau 120 mg) pentru durerile
acute apărute după intervenţii chirurgicale dentare, profilul reacţiilor adverse apărute a fost similar, în
general, cu cel raportat în studiile clinice combinate efectuate pentru artroză, PR şi dureri lombare
cronice.
Reacții adverse prezentate sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât la
placebo, la pacienţii cu artroză, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă, trataţi cu doze
de etoricoxib 30 mg, 60 mg sau 90 mg până la doza recomandată, timp de până la 12 săptămâni, în
studiile Programului MEDAL timp de până la 3½ ani în studiile clinice de scurtă durată efectuate
pentru durerea acută, desfăşurate pe perioade de până la 7 zile; precum şi sau în experienţa de după
punerea pe piaţă (vezi tabelul 1):
9
Aparate, sisteme și
organe Reacția adversă prezentatăCategoria de
frecvență*
Infecţii şi infestări
osteită alveolară Frecvente
gastroenterită, infecţii ale căilor
respiratorii superioare, infecţii ale
tractului urinar Mai puţin frecvente
Tulburări hematologice
şi limfatice anemie (asociată în primul rând cu
sângerare gastro-intestinală),
leucopenie, trombocitopenie Mai puţin frecvente
Tulburări ale
sistemului
imunitar
hipersensibilitate‡ ßMai puţin frecvente
angioedem /reacţii
anafilactice/anafilactoide inclusiv şoc ‡
Rare
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
edeme/retenţie lichidiană Frecvente
creştere sau scădere a apetitului
alimentar, creştere în greutate Mai puţin frecvente
Tulburări psihice
anxietate, depresie, scădere a
performanţelor intelectuale, halucinaţii ‡
Mai puţin frecvente
confuzie‡
, agitație‡
Rare
Tulburări ale
sistemului
nervos
ameţeli, cefalee Frecvente
disgeuzie, insomnie,
parestezii/hiperestezie, somnolenţă Mai puţin frecvente
Tulburări oculare vedere neclară, conjunctivită Mai puţin frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare tinitus, vertij Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace
palpitaţii, aritmii‡Frecvente
fibrilaţie atrială, tahicardie‡
, insuficienţă
cardiacă congestivă, modificări nespecifice
ale ECG, angină pectorală‡
, infarct
miocardic§
Mai puţin frecvente
Tulburări vasculare
hipertensiune arterială Frecvente
hiperemie cutanată tranzitorie, accident
vascular cerebral§
, accident vascular
cerebral ischemic tranzitor, pusee
hipertensive‡
, vasculită‡
Mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
bronhospasm ‡
Frecvente
tuse, dispnee, epistaxis Mai puţin frecvente
Tulburări gastro-
intestinale
dureri abdominale Foarte frecvente
constipaţie, flatulență, gastrită,
pirozis/reflux acid, diaree,
dispepsie/disconfort epigastric, greață,
vărsături, esofagită, ulcere bucale Frecvente
distensie abdominală, tulburări ale
peristaltismului intestinal, xerostomie, ulcer
gastroduodenal, ulcere peptice
inclusiv perforaţie şi sângerare
gastro-intestinală, sindrom de colon iritabil,
pa
ncreatită‡Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare
creşteri ale valorilor serice ale ALAT,
creşteri ale
valorilor serice ale ASAT Frecvente
10
hepatită‡
Rare
insuficienţă hepatică‡
, icter‡Rare
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
echimoze Frecvente
edem facial, prurit, erupţie cutanată
tranzitorie, eritem‡
, urticarie‡
Mai puţin frecvente
sindrom StevensJohnson‡
, necroliză
epidermică toxică‡
, erupţie cutanată indusă
de administrarea medicamentului‡
Rare†
Tulburări
musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv crampe/spasme musculare,
durere/rigiditate musculo-scheletică Mai puţin frecvente
Tulburări renale şi ale
căilor
urinare proteinurie, creştere a valorilor
creatininemiei, disfuncţie renală inclusiv
insuficienţă renală ‡Þ
(vezi punctul 4.4) Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
astenie/fatigabilitate, stare de curbatură Frecvente
dureri toracice Mai puţin frecvente
Investigaţii diagnostice
creştere a uremiei, creştere a concentraţiilor
plasmatice ale
creatinfosfokinazei, hiperkaliemie,
creştere a concentraţiilor plasmatice ale
acidului uric Mai puţin frecvente
Scădere a natremiei Rare
*Categoria de frecvență: definită ca orice termen de reacție adversă în funcție de incidența
raportată în baza de date de studii clinice: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi L V W H Q W H
8 U P W R D U H O H U H D F L L D G Y H U V H J U D Y H D X I R V W U D S R U W D W H v Q O H J W X U F X D G P L Q L V W U D U H D G H $ , 1 6 L Q X S R W I L
H [ F O X V H S H Q W U X X W L O L ] D U H D G H H W R U L F R [ L E Q H I U R W R [ L F L W D W H L Q F O X V L Y Q H I U L W L Q W H U V W L L D O L V L Q G U R P Q H I U R W L F
5 D S R U W D U H D U H D F L L O R U D G Y H U V H V X V S H F W D W H
5 D S R U W D U H D U H D F L L O R U D G Y H U V H V X V S H F W D W H G X S D X W R U L ] D U H D P H G L F D P H Q W X O X L H V W H L P S R U W D Q W $ F H V W O X F U X
S H U P L W H P R Q L W R U L ] D U H D F R Q W L Q X D U D S R U W X O X L E H Q H I L F L X U L V F D O P H G L F D P H Q W X O X L 3 U R I H V L R Q L W L L G L Q
11
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În studiile clinice, administrarea de doze unice de etoricoxib de până la 500 mg şi de doze repetate de
până la 150 mg pe zi, timp de 21 zile, nu a determinat efecte toxice semnificative. Au fost raportate
cazuri de supradozaj acut cu etoricoxib, cu toate că în majoritatea cazurilor nu au fost raportate reacţii
adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost concordante cu profilul de siguranţă
pentru etoricoxib (de exemplu, evenimente gastro-intestinale, evenimente cardio-renale).
În caz de supradozaj se vor aplica măsurile obişnuite de susţinere, de exemplu, îndepărtarea
conţinutului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice şi, dacă este
necesar, tratament de susţinere a funcţiilor vitale.
Etoricoxib nu se elimină prin hemodializă; nu se cunoaşte dacă etoricoxib se elimină prin dializă
peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, coxibi, codul
ATC: M01 AH05
Mecanism de acţiune
La dozele terapeutice folosite în practica clinică, etoricoxib administrat pe cale orală este un inhibitor
selectiv al ciclooxigenazei 2 (COX-2).
Pe parcursul studiilor de farmacologie clinică, etoricoxib administrat la doze de până la 150 mg zilnic,
a determinat inhibarea dependentă de doză a COX-2, fără inhibarea COX-1. Etoricoxib nu a inhibat
sinteza gastrică a prostaglandinelor şi nu a avut efect asupra funcţiei plachetare.
Ciclooxigenaza este responsabilă de producerea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme,
COX-1 şi COX-2. COX-2 este izoforma enzimei dovedită a fi indusă de stimuli proinflamatori şi este
considerată ca fiind, în primul rând, responsabilă de sinteza de mediatori prostanoizi ai durerii,
inflamaţiei şi febrei. De asemenea, COX-2 este implicată în ovulaţie, implantare şi închiderea canalului
arterial, în reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducţia febrei, percepţia
durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, aceasta ar putea să joace un rol în vindecarea ulcerului.
COX-2 a fost pusă în evidenţă în ţesutul care înconjură ulcerele gastrice la om, dar nu a fost dovedită
relevanţa în ceea ce priveşte vindecarea acestora.
Siguranţă şi eficacitate clinică
Eficacitate
La pacienţii cu artroză (A), administrarea de etoricoxib 60 mg o dată pe zi a dus la ameliorarea
semnificativă a durerii şi a aprecierii de către pacient a evoluţiei bolii. Aceste efecte favorabile au fost
observate deja din a doua zi de tratament şi s-au menţinut o perioadă de până la 52 săptămâni. Studiile
efectuate cu etoricoxib 30 mg administrat o dată pe zi au demonstrat eficacitate superioară comparativ
12
cu placebo, pe durata a 12 săptămâni de tratament (utilizând evaluări similare cu cele ale studiilor de
mai sus). Într-un studiu cu doze variabile, administrarea dozei de etoricoxib 60 mg, comparativ cu
administrarea dozei de etoricoxib 30 mg, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativ mai mare a tuturor
celor 3 criterii de evaluare finale principale, pe durata a 6 săptămâni de tratament. Doza de 30 mg nu a
fost studiată în artroza mâinilor.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă (PR), administrarea de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a dus la
ameliorarea semnificativă a durerii, inflamaţiei şi mobilităţii. Aceste efecte favorabile s-au menţinut pe
durata de 12 săptămâni de tratament.
La pacienţii care prezentau pusee acute de artrită gutoasă, administrarea de etoricoxib 120 mg o dată pe
zi, pe o perioadă de opt zile, a dus la ameliorarea durerilor articulare cu intensitate moderată până la
severă şi a inflamaţiei, comparativ cu administrarea de indometacin 50 mg de trei ori pe zi.
Ameliorarea durerii a fost observată la doar patru ore de la iniţierea tratamentului.
La pacienţi cu spondilită anchilozantă, administrarea de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a determinat
ameliorări semnificative ale durerii de la nivelul coloanei vertebrale, inflamaţiei, rigidităţii şi
funcţionalităţii. Beneficiul clinic al administrării de etoricoxib a fost observat deja din a doua zi de
tratament şi s-a menţinut pe întreaga perioadă de tratament de 52 săptămâni.
Într-un studiu clinic care a evaluat durerile dentare apărute după intervenţii chirurgicale, etoricoxib 90
mg a fost administrat o dată pe zi timp de până la 3 zile. Într-un subgrup al pacienţilor cu durere iniţială
moderată, administrarea dozei de etoricoxib 90 mg a demonstrat un efect analgezic similar cu cel al
dozei de ibuprofen 600 mg (16,11 comparativ cu 16,39; P=0,722) şi mai mare decât cel observat în
cazul utilizării combinaţiei paracetamol/codeină 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) şi placebo (6,84;
P<0,001); efectul analgezic a fost evaluat ca ameliorarea totală a durerii după primele 6 ore
(TOPAR6). Proporţia pacienţilor care au raportat utilizarea medicaţiei de urgenţă a fost de 40,8% în
grupul de tratament cu doza de etoricoxib 90 mg în primele 24 de ore de la administrarea dozei, de
25,5% în grupul de tratament cu doza de ibuprofen 600 mg în primele 6 ore de la administrarea dozei şi
de 46,7% în grupul de tratament cu combinaţia paracetamol/codeină 600 mg/60 mg în primele 6 ore de
la administrarea dozei, comparativ cu 76,2% în grupul la care s-a administrat placebo. În acest studiu,
timpul mediu de debut al acţiunii (perceput ca ameliorarea durerii) pentru etoricoxib 90 mg a fost de 28
minute de la administrarea dozei.
Siguranţă
Programul MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term)
Programul MEDAL a fost un program cu protocol prospectiv, de urmărire a profilului de siguranţă
cardiovasculară (CV), cu date colectate din trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu
comparator activ, studiile clinice MEDAL, EDGE II şi EDGE.
Studiul clinic MEDAL a fost un studiu cu criteriul final de evaluare bazat pe evenimentele CV,
efectuat la 17804 pacienţi cu artroză şi 5700 pacienţi cu PR trataţi cu doze de etoricoxib 60 mg (pentru
artroză) sau 90 mg (pentru artroză sau PR) sau cu diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioadă medie de
20,3 luni (maximum 42,3 luni, mediana 21,3 luni). În acest studiu clinic au fost înregistrate doar
reacţiile adverse grave şi întreruperile tratamentului determinat de oricare reacţie adversă.
Studiile clinice EDGE şi EDGE II au comparat tolerabilitatea gastro-intestinală a etoricoxibului
comparativ cu cea a diclofenacului. Studiul clinic EDGE a inclus 7111 pacienţi cu artroză, trataţi cu o
doză de 90 mg etoricoxib zilnic (de 1,5 ori mai mare decât doza recomandată în artroză A) sau
diclofenac 150 mg zilnic pe o perioadă medie de 9,1 luni (maximum 16,6 luni, mediana 11,4 luni).
Studiul clinic EDGE II a inclus 4086 pacienţi cu PR trataţi cu etoricoxib 90 mg zilnic sau diclofenac
150 mg zilnic pe o perioadă medie de 19,2 luni (maximum 33,1 luni, mediana 24 luni).
În Programul MEDAL de colectare a datelor au fost trataţi 34701 pacienţi cu artroză sau PR pe o
durată medie de 17,9 luni (maximum 42,3 luni, mediana 16,3 luni), aproximativ 12800 pacienţi
urmând tratament mai mult de 24 luni. Pacienţii înrolaţi în program au avut la momentul includerii o
13
gamă largă de factori de risc cardiovasculari şi gastro-intestinali. Au fost excluşi pacienţii cu un istoric
recent de infarct miocardic, grefare bypass de arteră coronariană sau intervenţie coronariană
percutanată în timpul celor 6 luni precedând înrolarea. În studii a fost permisă utilizarea
medicamentelor gastroprotectoare şi a dozelor mici de acid acetil salicilic.
Siguranţa generală:
Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte
frecvenţa evenimentelor cardiovasculare de tip trombotic. Evenimentele adverse cardio-renale au fost
observate mai frecvent în grupul de tratament cu etoricoxib decât în grupul de tratament cu diclofenac,
iar acest efect a fost dependent de doză (vezi mai jos rezultate specifice). Evenimentele adverse gastro-
intestinale şi hepatice au fost observate semnificativ mai frecvent în grupul de tratament cu diclofenac
decât în grupul de tratament cu etoricoxib. Incidenţa reacţiilor adverse în EDGE şi EDGE II şi a
reacţiilor adverse considerate grave sau având ca rezultat întreruperea tratamentului în studiul clinic
MEDAL a fost mai mare în grupul de tratament cu etoricoxib decât în grupul de tratament cu
diclofenac.
Rezultate privind siguranţa la nivel cardiovascular:
Frecvenţa evenimentelor adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate (constând în
evenimente cardiace, cerebrovasculare şi vasculare periferice) a fost comparabilă între etoricoxib şi
diclofenac, iar datele sunt sumarizate în tabelul de mai jos. În toate subgrupurile analizate, incluzând
toate categoriile de pacienţi din intervalul de risc cardiovascular iniţial, nu a fost observată nicio
diferenţă semnificativă statistic între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte frecvenţa
evenimentelor de tip trombotic. Analizate separat, riscurile relative pentru evenimentele adverse
cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate au fost similare în grupurile de tratament cu dozele
de etoricoxib 60 mg sau 90 mg comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac 150 mg.
Tabelul 2: Incidenţele evenimentelor CV de tip trombotic confirmate (Programul MEDAL de
colectare a datelor)
Etoricoxib
(N=16819)
25836 pacient-an Diclofenac
(N=16483)
24766 pacient-an Comparaţie între
tratamente
Rată†
(IÎ 95%) Rată†
(IÎ 95%) Risc relativ
(IÎ 95%)
Evenimente adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate
Per-protocol 1,24 (1,11, 1,38) 1,30 (1,17, 1,45) 0,95 (0,81, 1,11)
Intenţie de
tratament 1,25 (1,14, 1,36) 1,19 (1,08, 1,30) 1,05 (0,93, 1,19)
Evenimente cardiace confirmate
Per-protocol 0,71 (0,61, 0,82) 0,78 (0,68, 0,90) 0,90 (0,74, 1,10)
Intenţie de
tratament 0,69 (0,61, 0,78) 0,70 (0,62, 0,79) 0,99 (0,84, 1,17)
Evenimente cerebrovasculare confirmate
Per-protocol 0,34 (0,28, 0,42) 0,32 (0,25, 0,40) 1,08 (0,80, 1,46)
Intenţie de
tratament 0,33 (0,28, 0,39) 0,29 (0,24, 0,35) 1,12 (0,87, 1,44)
Evenimente vasculare periferice confirmate
Per-protocol 0,20 (0,15, 0,27) 0,22 (0,17, 0,29) 0,92 (0,63, 1,35)
Intenţie de
trata
ment 0,24 (0,20, 0,30) 0,23 (0,18, 0,28) 1,08 (0,81, 1,44)
14
†
Evenimente la 100 ani-pacient; IÎ=interval de încredere
N=număr total de pacienţi incluşi în populaţia per-protocol
Per-protocol: toate evenimentele apărute la medicaţia din studiu sau timp de 14 zile de la
întreruperea tratamentului (au fost excluşi: pacienţii care au utilizat 10% din timp)
Intenţie de tratament: toate evenimentele confirmate până la terminarea studiului clinic (au
fost incluşi pacienţii potenţial expuşi la intervenţii din afara studiului, după întreruperea
medicaţiei din studiu). Numărul total de pacienţi randomizaţi, n=17412 pacienţi trataţi cu
etoricoxib şi 17289 pacienţi trataţi cu diclofenac.
Mortalitatea CV, ca şi mortalitatea generală, a fost similară între grupurile de tratament cu etoricoxib şi
diclofenac.
Evenimente cardio-renale:
Aproximativ 50% dintre pacienţii înrolaţi în studiul clinic MEDAL au avut antecedente de
hipertensiune arterială la includerea în studiu. În studiul clinic, incidenţa întreruperilor tratamentului
din cauza reacţiilor adverse legate de hipertensiunea arterială a fost semnificativ statistic mai mare
pentru etoricoxib decât pentru diclofenac. Incidenţa reacţiilor adverse de tip insuficienţă cardiacă
congestivă (întreruperi ale tratamentului şi evenimente grave) a avut valori similare pentru etoricoxib
60 mg comparativ cu diclofenac 150 mg, dar a fost mai mare pentru etoricoxib 90 mg comparativ cu
diclofenac 150 mg (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg comparativ cu diclofenac 150 mg în
grupul de pacienţi cu artroză incluşi în studiul clinic MEDAL). Incidenţa evenimentelor adverse de tip
insuficienţă cardiacă congestivă confirmată (evenimente care au fost grave şi au determinat spitalizare
sau o vizită la un departament de urgenţă) nu a fost semnificativ mai mare în grupul de tratament cu
etoricoxib decât în grupul de tratament cu diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doză.
Incidenţa întreruperilor tratamentului din cauza evenimentelor adverse legate de apariţia edemelor a
fost mai mare pentru etoricoxib decât pentru diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de
doză (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg, dar nu pentru etoricoxib 60 mg).
Rezultatele la nivel cardio-renal pentru EDGE şi EDGE II au fost concordante cu cele descrise pentru
studiul clinic MEDAL.
În cadrul studiilor clinice individuale ale Programului MEDAL, pentru etoricoxib (60 mg sau 90 mg),
incidenţa absolută a întreruperilor tratamentului în oricare grup de tratament a fost de până la 2,6%
pentru hipertensiune arterială, de până la 1,9% pentru edeme şi de până la 1,1% pentru insuficienţă
cardiacă congestivă, cu rate mai mari ale întreruperilor tratamentului observate în grupul de tratament
cu etoricoxib 90 mg decât în grupul de tratament cu etoricoxib 60 mg.
Rezultatele Programului MEDAL privind tolerabilitatea gastro-intestinală:
O rată semnificativ mai mică a întreruperilor tratamentului din cauza oricărui eveniment advers clinic
GI (de exemplu dispepsie, durere abdominală, ulcer) a fost observată în grupul de tratament cu
etoricoxib comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac în cadrul fiecăruia dintre cele trei studii
clinice componente ale Programului MEDAL. Ratele întreruperilor tratamentului din cauza
evenimentelor adverse clinice GI, la o sută pacient-an, pe întreaga perioadă a studiului clinic, au fost
următoarele: 3,23 pentru etoricoxib şi 4,96 pentru diclofenac în studiul clinic MEDAL; 9,12 pentru
etoricoxib şi 12,28 pentru diclofenac în studiul clinic EDGE; şi 3,71 pentru etoricoxib şi 4,81 pentru
diclofenac în studiul clinic EDGE II.
Rezultatele Programului MEDAL privind siguranţa gastro-intestinală:
Evenimentele totale la nivelul tractului GI superior au fost definite ca perforaţii, ulceraţii şi sângerări.
Subgrupul evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior considerate complicate a inclus
perforaţii, obstrucţii şi sângerări complicate; subgrupul evenimentelor la nivelul tractului GI superior
15
considerate necomplicate a inclus sângerări necomplicate şi ulceraţii necomplicate. O rată semnificativ
mai mică a evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior a fost observată în grupul de tratament
cu etoricoxib comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac. Nu a fost observată nicio diferenţă
semnificativă între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte rata evenimentelor complicate. Nu a fost
observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac pentru subgrupul evenimentelor
hemoragice la nivelul tractului GI superior (combinat, complicate şi necomplicate). Beneficiul la
nivelul tractului GI superior pentru etoricoxib comparativ cu diclofenac nu a fost semnificativ statistic
la pacienţii ce utilizau concomitent acid acetilsalicilic în doză mică (aproximativ 33% dintre pacienţi).
Ratele la o sută pacient-an pentru evenimentele clinice la nivelul tractului GI superior confirmate,
complicate şi necomplicate (perforaţii, ulceraţii şi sângerări) au fost de 0,67 (IÎ 95% 0,57, 0,77) pentru
etoricoxib şi de 0,97 (IÎ 95% 0,85, 1,10) pentru diclofenac, cu un risc relativ de 0,69 (IÎ 95% 0,57,
0,83).
A fost evaluată rata pentru evenimentele la nivelul tractului GI superior confirmate la pacienţi
vârstnici, iar cea mai mare reducere a fost observată la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani (1,35 [IÎ 95% 0,94,
1,87] comparativ cu 2,78 [IÎ 95% 2,14, 3,56] evenimente la o sută pacient-an pentru etoricoxib şi,
respectiv, diclofenac).
Ratele evenimentelor clinice la nivelul tractului GI inferior confirmate (perforaţie intestinală minoră
sau majoră, obstrucţie sau hemoragie) nu au fost semnificativ diferite între etoricoxib şi diclofenac.
Rezultate Programului MEDAL privind siguranţa la nivel hepatic:
Comparativ cu diclofenacul, etoricoxibul s-a asociat cu o rată semnificativ statistic mai mică a
întreruperilor tratamentului din cauza reacţiilor adverse la nivel hepatic. În Programul MEDAL de
colectare a datelor, 0,3% dintre pacienţii trataţi cu etoricoxib şi 2,7 % dintre pacienţii trataţi cu
diclofenac au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse la nivel hepatic. Rata la o sută pacient-
an a fost de 0,22 pentru etoricoxib şi de 1,84 pentru diclofenac (valoarea p a fost <0,001 pentru
etoricoxib, comparativ cu diclofenac). Cu toate acestea, cele mai multe reacţii adverse hepatice din
cadrul Programului MEDAL nu au fost grave.
Date suplimentare de siguranţă privind evenimentele cardiovasculare de tip trombotic
În studii clinice, excluzând studiile clinice ale Programului MEDAL, aproximativ 3100 pacienţi au fost
trataţi cu etoricoxib ≥ 60 mg zilnic, timp de 12 săptămâni sau mai mult. Nu s-a observat nicio diferenţă
sesizabilă în ceea ce priveşte incidenţa evenimentelor cardiovasculare de tip trombotic confirmate
grave între pacienţii la care s-a administrat etoricoxib ≥ 60 mg, placebo, sau AINS, exclusiv naproxen.
Cu toate acestea, incidenţa acestor evenimente a fost mai mare la pacienţii trataţi cu etoricoxib,
comparativ cu cei trataţi cu naproxen 500 mg de două ori pe zi. Diferenţa de activitate antiplachetară
între unii AINS inhibitori de COX-1 şi inhibitorii selectivi de COX-2 poate fi semnificativă clinic la
pacienţii cu risc de evenimente tromboembolice. Inhibitorii selectivi de COX-2 reduc formarea
sistemică de prostaciclină (ca urmare, posibil şi cea endotelială) fără influenţarea tromboxanului
plachetar. Nu a fost stabilită relevanţa clinică a acestor observaţii.
Date suplimentare privind siguranţa la nivel gastro-intestinal
În două studii de evaluare endoscopică, dublu orb, cu durata de 12 săptămâni, incidenţa cumulată a
ulceraţiilor gastroduodenale a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu etoricoxib 120 mg o
dată pe zi decât la pacienţii trataţi fie cu naproxen 500 mg de două ori pe zi, fie cu ibuprofen 800 mg
de trei ori pe zi. În comparaţie cu placebo, etoricoxib a prezentat o incidenţă mai mare a ulceraţiilor.
Studiu clinic cu privire la funcţia renală efectuat la vârstnici
Un studiu randomizat, dublu orb, cu control placebo, cu grupuri paralele, a urmărit timp de 15 zile efectele
administrării de etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg de două ori pe zi), naproxen (500 mg de două ori pe
zi) şi placebo în ceea ce priveşte excreţia urinară de sodiu, tensiunea arterială şi alţi parametri ai funcţiei
renale la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 60 şi 85 ani, urmând o dietă cu 200 mEq sodiu pe zi. Etoricoxib,
celecoxib şi naproxen au avut efecte similare privind excreţia urinară de sodiu pe durata celor 2 săptămâni
de tratament. Toate substanţele active comparate au arătat o creştere relativă faţă de pacebo în ceea ce
priveşte tensiunea arterială sistolică; cu toate acestea, la compararea cu celecoxib şi naproxen, etoricoxib s-a
16
asociat cu o creştere semnificativă statistic a acesteia în ziua a 14-a (modificarea medie faţă de valorile
iniţiale ale tensiunii arteriale sistolice: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, etoricoxibul este bine absorbit. Biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 100%. La adulţi, după administrarea în condiţii de repaus alimentar a unei doze de 120 mg
o dată pe zi, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (media geometrică a C
ma x=3,6
µg/ml) a fost realizată după aproximativ 1 oră (T
ma x). Media geometrică a ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC
0-24ore) a fost de 37,8 µg•ore/ml. Farmacocinetica
etoricoxibului este liniară pentru tot intervalul dozelor clinice.
Administrarea împreună cu alimente (un prânz bogat în lipide) a unei doze de 120 mg nu a avut efect
asupra proporţiei absorbţiei etoricoxibului. Viteza absorbţiei a fost modificată, ducând la scăderea cu
36% a C
ma x şi la creşterea cu 2 ore a Tma x. Aceste date nu sunt considerate semnificative clinic. În
studiile clinice, etoricoxibul a fost administrat indiferent de momentul mesei.
Distribuţie
La om, etoricoxib, în concentraţii plasmatice de la 0,05 la 5 µg/ml, se leagă în proporţie de
aproximativ 92% de proteinele plasmatice. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie la om
(V
d se) a fost de aproximativ 120 l.
La şobolan şi iepure, etoricoxibul traversează bariera feto-placentară, iar la şobolan traversează şi
bariera hematoencefalică.
Metabolizare
Etoricoxibul se metabolizează în proporţie mare, <1% dintr-o doză regăsidu-se în urină sub formă
netransformată. Calea metabolică principală pentru formarea 6’-hidroximetil derivatului este catalizată
de enzimele CYP. In vivo, la metabolizarea etoricoxibului pare să participe CYP3A4. Studiile in vitro
demonstrează că CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 şi CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea
metabolică principală, dar rolul lor cantitativ nu a fost studiat in vivo.
La om au fost identificaţi cinci metaboliţi. Metabolitul principal este acidul 6’-carboxilic derivat al
etoricoxibului, format din oxidarea ulterioară a derivatului 6’-hidroximetilic. Aceşti metaboliţi
principali fie nu prezintă activitate cuantificabilă, fie sunt inhibitori slabi ai COX-2. Niciunul dintre
aceşti metaboliţi nu inhibă COX-1.
Eliminare
Consecutiv administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi a unei doze unice de etoricoxib de 25 mg
marcată radioactiv, 70% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 20% în materiile fecale,
preponderent sub formă de metaboliţi. Mai puţin de 2% a fost regăsită sub formă de medicament
nemodificat.
Eliminarea etoricoxibului se face aproape exclusiv prin metabolizare, urmată de excreţie renală.
Concentraţiile plasmatice ale etoricoxibului la starea de echilibru sunt atinse în şapte zile de
administrare o dată pe zi a dozei de 120 mg, cu o rată de acumulare de aproximativ 2, corespunzător
unui timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 22 ore. Clearance-ul plasmatic după administrarea
intravenoasă a unei doze de 25 mg este de aproximativ 50 ml/min.
Caracteristici la pacienţi
Vârstnici: farmacocinetica la vârstnici (65 ani sau peste) este similară celei observate la pacienţii tineri.
Sex: farmacocinetica etoricoxibului este similară la femei şi bărbaţi.
Insuficienţă hepatică: pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) la care s-a
administrat etoricoxib 60 mg o dată pe zi au prezentat o ASC medie cu aproximativ 16% mai mare în
17
comparaţie cu subiecţii sănătoşi la care s-a administrat acelaşi tratament. Pacienţii cu disfuncţie
hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) la care s-a administrat etoricoxib 60 mg la interval de 2 zile
au prezentat o ASC medie similară cu subiecţii sănătoşi la care s-a administrat etoricoxib 60 mg o dată
pe zi; administrarea etoricoxibului 30 mg o dată pe zi nu a fost studiată la acest grup de pacienţi. Nu
sunt disponibile date clinice sau farmacocinetice referitoare la pacienţi cu disfuncţie hepatică severă
(scor Child-Pugh ≥ 10) (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Insuficienţă renală: farmacocinetica unei doze unice de etoricoxib de 120 mg administrată la pacienţi
cu insuficienţă renală medie până la severă şi la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal care
efectuează şedinţe de hemodializă nu a fost semnificativ diferită faţă de cea observată la subiecţii
sănătoşi. Hemodializa are o contribuţie neglijabilă la eliminare (clearance-ul în cazul dializei de
aproximativ 50 ml/min) (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi: la copii (60 kg la care s-a administrat doza de etoricoxib 90
mg o dată pe zi a fost similară cu cea observată la adulţii cărora li s-a administrat doza de etoricoxib 90
mg o dată pe zi. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării etoricoxibului la copii (vezi
pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile preclinice, etoricoxib nu a dovedit poteţial genotoxic. La şoarece, etoricoxib nu a fost
carcinogen. La şobolan au apărut adenoame foliculare hepatocelulare şi tiroidiene, la doze de peste 2
ori mai mari decât doza zilnică la om [90 mg], luându-se în calcul expunerea sistemică la doza zilnică
timp de aproximativ doi ani. Adenoamele cu celule foliculare hepatocelulare şi tiroidiene observate la
şobolan sunt considerate a fi consecinţa unui mecanism specific speciei şobolan, legat de inducţia
enzimelor hepatice CYP. La om, nu s-a demonstrat că etoricoxib ar duce la inducţia enzimei hepatice
CYP3A.
La şobolan, toxicitatea gastro-intestinală a etoricoxibului a crescut cu doza şi timpul de expunere. În
studiul de toxicitate cu durata de 14 săptămâni, etoricoxib a determinat ulcere gastro-intestinale la
expuneri mai mari decât cele observate la om la doze terapeutice. În săptămânile 53 şi 106 ale studiului
de toxicitate, ulcerele gastro-intestinale au fost observate, de asemenea, la expuneri comparabile cu
cele observate la om la doze terapeutice. La câine s-a observat apariţia unor modificări renale şi gastro-
intestinale la expuneri mari.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan la care s-a administrat o
doză de 15 mg/kg şi zi (aceasta reprezentând o doză de aproximativ 1,5 ori mai mare decât doza zilnică
la om [90 mg], luându-se în calcul expunerea sistemică) au demonstrat că etoricoxib nu este teratogen.
La iepure a fost observată o creştere dependentă de doză a incidenţei malformaţiilor cardiovasculare, la
niveluri de expunere sub cele atinse în clinică, la doza zilnică administrată (90 mg). Cu toate acestea,
nu a fost observată nicio malformaţie fetală externă sau a scheletului legată de tratament. La şobolan şi
iepure s-a observat o creştere dependentă de doză a pierderilor post-nidare la expuneri mai mari sau
egale cu 1,5 ori expunerea la om (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Etoricoxibul se excretă în laptele femelelor de şobolan în concentraţii de aproximativ două ori mai
mari decât cele plasmatice. S-a observat o scădere a greutăţii puilor, consecutiv expunerii acestora la
lapte de la femele la care s-a administrat etoricoxib în timpul alăptării.
18
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Croscarmeloză de sodiu
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Film:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan
Triacetină
În plus, pentru comprimate Etoricoxib Chanelle Medical 30 mg, Etoricoxib Chanelle Medical 60 mg şi
Etoricoxib Chanelle Medical 120 mg:
Indigotină (E 132)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Etoricoxib Chanelle Medical 30 mg: cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conţin 20, 28 și 98 de
comprimate.
Etoricoxib Chanelle Medical 60 mg: cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conţin 7, 14, 20, 28, 50
şi 100 comprimate.
Etoricoxib Chanelle Medical 90 mg: cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conţin 7, 14, 20, 28, 30,
50 şi 100 comprimate.
Etoricoxib Chanelle Medical 120 mg: cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conţin 5, 7, 14, 20 şi
28 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
19
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Chanelle Medical,
Loughrea, Co. Galway, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7266/2014/01-03
7267/2014/01-06
7268/2014/01-07
7269/2014/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Etoricoxib Chanelle Medical 30 mg comprimate filmate
Etoricoxib Chanelle Medical 60 mg comprimate filmate
Etoricoxib Chanelle Medical 90 mg comprimate filmate
Etoricoxib Chanelle Medical 120 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Etoricoxib Chanelle Medical 30 mg:
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 30 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 2,52 mg.
Etoricoxib Medical Chanelle 60 mg:
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 60 mg.
Excipienţi cu efecte cunoscute: lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 5,04 mg lactoză.
Etoricoxib Medical Chanelle 90 mg:
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 90 mg.
Excipienţi cu efecte cunoscute: lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 7,56 mg lactoză.
Etoricoxib Medical Chanelle 120 mg:
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 120 mg.
Excipienţi cu efecte cunoscute: lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 10,08 mg lactoză.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Etoricoxib Chanelle Medical 30 mg: comprimate filmate biconvexe, în formă de măr, de culoare
albastru-verzui, inscripţionate cu „30” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Etoricoxib Chanelle Medical 60 mg: comprimate filmate biconvexe, în formă de măr, de culoare verde
închis, inscripţionate cu „60” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Etoricoxib Chanelle Medical 90 mg: comprimate filmate biconvexe, în formă de măr, de culoare albă,
inscripţionate cu „90” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Etoricoxib Chanelle Medical 120 mg: comprimate filmate biconvexe, în formă de măr, de culoare verde
deschis, inscripţionate cu „120” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pentru tratamentul simptomatic al artrozei (A), poliartritei reumatoide (PR), spondilitei anchilozante şi
al durerii şi semnelor de inflamaţie asociate cu artrita gutoasă acută.
Tratamentul de scurtă durată al durerii de intensitate moderată asociată intervenţiilor chirurgicale
dentare.
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv de COX-2 trebuie să se bazeze pe o evaluare a riscurilor
individuale totale ale pacientului (vezi pct. 4.3, 4.4).
Etoricoxib Chanelle este recomandat pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare induse de etoricoxib pot creşte cu doza şi cu durata expunerii,
medicamentul trebuie administrat pentru cea mai scurtă durată posibilă şi în cea mai mică doză zilnică
eficace. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul
terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
Artroză
Doza recomandată este de 30 mg, o dată pe zi. La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a
simptomelor, creşterea dozei la 60 mg o dată pe zi poate creşte eficacitatea medicamentului. În absenţa
unei creşteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice.
Poliartrită reumatoidă
Doza recomandată este de 90 mg, o dată pe zi.
Spondilită anchilozantă
Doza recomandată este de 90 mg, o dată pe zi.
În afecţiunile dureroase acute, etoricoxib trebuie utilizat doar pentru perioada simptomatică acută.
Artrită gutoasă acută
Doza recomandată este de 120 mg, o dată pe zi. În studiile clinice privind artrita gutoasă acută,
etoricoxib a fost administrat timp de 8 zile.
Dureri după intervenţii chirurgicale dentare
Doza recomandată este de 90 mg, o dată pe zi, administrarea fiind limitată la o perioadă maximă de 3
zile de tratament. Unii pacienţi pot necesita analgezie post-operatorie suplimentară.
Doze mai mari decât cele recomandate pentru fiecare indicaţie în parte, fie nu au demonstrat
eficacitate suplimentară, fie nu au fost studiate. Ca urmare:
Doza pentru artroză nu trebuie să depăşească 60 mg pe zi.
Doza pentru PR şi spondilita anchilozantă nu trebuie să depăşească 90 mg pe zi.
Doza pentru artrita gutoasă acută nu trebuie să depăşească 120 mg pe zi şi durata tratamentului
trebuie să fie de maxim 8 zile.
Doza pentru durerile apărute după intervenţii chirurgicale dentare nu trebuie să depăşească 90
mg pe zi, administrarea fiind limitată la o perioadă maximă de 3 zile de tratament.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: la pacienţii vârstnici, nu este necesară ajustarea dozelor. Similar altor medicamente, este
necesară prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).
3
Insuficienţă hepatică: indiferent de indicaţie, la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară (scor Child-
Pugh 5-6) nu trebuie administrată o doză mai mare de 60 mg, o dată pe zi. La pacienţii cu disfuncţie
hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), indiferent de indicaţie, nu trebuie depăşită doza de 30 mg o
dată pe zi.
Experienţa clinică este limitată mai ales la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată, de aceea se
recomandă prudenţă. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (scor Child-
Pugh ≥ 10); de aceea, este contraindicată administrarea medicamentului la acest grup de pacienţi (vezi
pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală: la pacienţii cu clearance al creatininei 30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei
(vezi pct. 5.2). Administrarea etoricoxibului la pacienţii cu clearance al creatininei perforaţii, ulcere sau hemoragii (PUH)], unele letale.
4
Se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu risc de a dezvolta complicaţii gastro-intestinale la
AINS, vârstnicilor, pacienţilor care utilizează concomitent orice alt AINS sau acid acetilsalicilic sau
pacienţilor cu antecedente de boală gastro-intestinală, cum sunt ulceraţii şi hemoragii gastro-
intestinale.
Atunci când etoricoxib este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici), există
o creştere suplimentară a riscului de apariţie a reacţiilor adverse gastro-intestinale (ulceraţii gastro-
intestinale sau alte complicaţii gastro-intestinale). În studiile clinice pe termen lung nu s-a demonstrat o
diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte siguranţa la nivel gastro-intestinal între administrarea
asocierii de inhibitori selectivi de COX-2 şi acid acetilsalicilic, comparativ cu administrarea asocierii
de AINS şi acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).
Efecte cardiovasculare
Studiile clinice sugerează că, în comparaţie cu placebo şi unele AINS, clasa de medicamente inhibitori
selectivi de COX-2 poate fi asociată cu risc de evenimente trombotice (în special infarct miocardic
(IM) şi accident vascular cerebral). Deoarece riscurile cardiovasculare induse de etoricoxib pot creşte
cu doza şi cu durata expunerii, medicamentul trebuie administrat pentru cea mai scurtă durată posibilă
şi în cea mai mică doză zilnică eficace. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea
simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi
pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu etoricoxib numai după o evaluare
atentă (vezi pct. 5.1).
Inhibitorii selectivi de COX-2 nu sunt substituenţi ai acidului acetilsalicilic în profilaxia bolilor
tromboembolice cardiovasculare, deoarece nu au efect antiagregant plachetar. De aceea, terapia
antiagregantă plachetară nu trebuie întreruptă (vezi mai sus pct. 4.5 şi 5.1).
Efecte renale
Prostaglandinele renale pot juca un rol compensator în menţinerea perfuziei renale. De aceea, în cazul
în care perfuzia renală este disfuncţională, administrarea de etoricoxib poate determina scăderea
formării de prostaglandine şi, ulterior, reducerea fluxului sanguin renal, astfel putând influenţa funcţia
renală. Riscul cel mai mare pentru un asemenea răspuns clinic îl prezintă pacienţii care anterior
tratamentului au insuficienţă renală semnificativă, insuficienţă cardiacă decompensată sau ciroză
hepatică. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale.
Retenţie de lichide, edeme şi hipertensiune arterială
Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, la pacienţii trataţi cu etoricoxib au
fost observate retenţie de lichide, edeme şi hipertensiune arterială. Toate medicamentele
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv etoricoxib, se pot asocia cu insuficienţă cardiacă
congestivă nou apărută sau recurentă. Pentru informaţii privind răspunsul la etoricoxib în funcţie de
doză, vezi pct. 5.1. Este necesară precauţie la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă,
insuficienţă ventriculară stângă sau hipertensiune arterială, precum şi la cei care prezentau edeme
anterior începerii tratamentului, indiferent de cauza acestora. Dacă la aceşti pacienţi apar semne
evidente de deteriorare a stării clinice, trebuie luate în considerare măsuri adecvate, inclusiv
întreruperea tratamentului cu etoricoxib.
Administrarea de etoricoxib, în special în doze mari, se poate asocia mai frecvent cu hipertensiune
arterială care poate fi severă, comparativ cu cea indusă de alte AINS şi inhibitori selectivi de COX-2.
De aceea, hipertensiunea arterială trebuie controlată înaintea tratamentului cu etoricoxib (vezi pct. 4.3),
iar în timpul tratamentului cu etoricoxib trebuie acordată o atenţie specială monitorizării tensiunii
arteriale. Este necesară monitorizarea tensiunii arteriale pe parcursul a două săptămâni după iniţierea
tratamentului şi în mod periodic după aceea. Dacă tensiunea arterială creşte semnificativ, trebuie luat în
considerare un tratament alternativ.
5
Efecte hepatice
În studiile clinice, la aproximativ 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de etoricoxib de 30 mg, 60 mg şi
90 mg zilnic, timp de până la un an, s-au raportat creşteri ale valorilor alaninaminotransferazei (ALAT)
şi/sau aspartataminotransferazei (ASAT) (de aproximativ trei ori sau mai mult faţă de limita superioară
a valorilor normale).
Se recomandă monitorizarea oricărui pacient care prezintă simptome şi/sau semne sugestive de
disfuncţie hepatică sau valori ale testelor hepatice care indică o disfuncţie. Dacă apar semne de
insuficienţă hepatică sau dacă testele funcţionale hepatice au valori persistent crescute (de trei ori peste
limita superioară a valorilor normale), tratamentul cu etoricoxib trebuie întrerupt.
Generale
Dacă în timpul tratamentului apare o disfuncţie a oricărui organ sau aparat/sistem descris mai sus, se
vor lua măsuri adecvate şi se va lua în considerare întreruperea tratamentului cu etoricoxib. Pacienţii
vârstnici, cei cu tulburări ale funcţiilor renală, hepatică şi cardiacă trebuie ţinuţi sub observaţie
medicală în timpul tratamentului cu etoricoxib.
Iniţierea tratamentului cu etoricoxib la pacienţii cu deshidratare trebuie făcută cu prudenţă. Se
recomandă rehidratarea pacienţilor, înainte de începerea tratamentului cu etoricoxib.
În timpul urmăririi după punerea pe piaţă au fost raportate foarte rar reacţii adverse cutanate grave,
unele dintre ele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică induse de utilizarea de AINS şi a unor inhibitori selectivi COX-2 (vezi pct. 4.8). Se pare că
pacienţii prezintă cel mai mare risc pentru aceste reacţii la începutul perioadei de tratament, în
majoritatea cazurilor debutul reacţiei fiind în cursul primei luni de tratament. La pacienţi trataţi cu
etoricoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave (cum sunt nafilaxie şi angioedem) (vezi
pct. 4.8). Unii inhibitori selectivi COX-2 au fost asociaţi cu un risc crescut de reacţii adverse cutanate
la pacienţi cu antecedente de alergie medicamentoasă de orice tip. Administrarea de etoricoxib trebuie
întreruptă la prima apariţie a erupţiilor cutanate tranzitorii, a leziunilor la nivelul mucoaselor sau a
oricărui alt semn de hipersensibilitate.
Etoricoxib poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
Se recomandă prudenţă în administrarea etoricoxibului concomitent cu warfarină sau cu alte
anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea de etoricoxib, ca de altfel a oricărui medicament care inhibă
ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor, la femei care încearcă să devină gravide (vezi pct. 4.6, 5.1 şi
5.3).
Etoricoxib Chanelle Medical conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Anticoagulante orale: la subiecţii cu status clinic stabilizat în cadrul tratamentului cronic cu warfarină,
administrarea de etoricoxib 120 mg zilnic a fost asociată cu creşterea cu aproximativ 13% a timpului
de protrombină „International Normalised Ratio” (INR). De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante
orale trebuie monitorizat cu atenţie timpul de protrombină INR, mai ales în primele zile de la începerea
tratamentului cu etoricoxib sau atunci când doza de etoricoxib este modificată (vezi pct. 4.4).
Diuretice, inhibitori ai ECA (enzima de conversie a angiotensinei) şi antagonoşti ai receptorilor
angiotensinei II: AINS pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. La unii
pacienţi care prezintă disfuncţie renală (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu
6
disfuncţie renală) administrarea concomitentă a unui inhibitor ECA sau a unui antagonist al
receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea
suplimentară a funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei
reversibilă. Aceste interacţiuni trebuie luate în considerare la pacienţi trataţi cu etoricoxib concomitent
cu inhibitori ai ECA sau cu antagonoşti ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, această
administrare concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie
hidrataţi adecvat şi trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării funcţiei renale după iniţierea
terapiei concomitente şi apoi în mod periodic.
Acid acetilsalicilic: într-un studiu efectuat, la subiecţi sănătoşi, după atingerea stării de echilibru, doza
de etoricoxib 120 mg administrată o dată pe zi, nu a prezentat efect asupra acţiunii antiagregante
plachetare a acidului acetilsalicilic (81 mg o dată pe zi). Etoricoxib poate fi administrat concomitent cu
acid acetilsalicilic în dozele utilizate în profilaxia cardiovasculară (doze mici de acid acetilsalicilic). În
orice caz, administrarea concomitentă de doze mici de acid acetilsalicilic cu etoricoxib poate duce la
creşterea incidenţei ulceraţiilor gastro-intestinale sau a altor complicaţii, comparativ cu administrarea
de etoricoxib în monoterapie. Nu este recomandată administrarea concomitentă a etoricoxibului cu
doze de acid acetilsalicilic mai mari decât cele utilizate în profilaxia cardiovasculară sau cu alte AINS
(vezi pct. 5.1 şi 4.4).
Ciclosporină şi tacrolimus: cu toate că această interacţiune nu a fost studiată pentru etoricoxib,
administrarea concomitentă de ciclosporină sau de tacrolimus cu orice AINS poate amplifica efectul
nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când
etoricoxib se administrează concomitent cu oricare dintre aceste medicamente.
Interacţiuni farmacocinetice
Efectul etoricoxibului asupra farmacocineticii altor medicamente
Litiu: AINS reduc excreţia renală de litiu, crescând astfel litemia. La nevoie, se recomandă
monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozei de litiu pe durata tratamentului concomitent şi la
întreruperea administrării de AINS.
Metotrexat: două studii au investigat efectele dozelor de etoricoxib 60 mg, 90 mg sau 120 mg
administrate o dată pe zi, timp de şapte zile, la pacienţi trataţi cu metotrexat în doze de 7,5 mg până la
20 mg o dată pe săptămână pentru poliartrită reumatoidă. Administrarea de etoricoxib în doze de 60
mg şi 90 mg nu a avut efect asupra concentraţiilor plasmatice sau clearance-ului renal ale
metotrexatului. Într-unul dintre studii, doza de etoricoxib 120 mg nu a prezentat efect, dar în celălalt
studiu, doza de etoricoxib 120 mg a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului cu
28% şi la reducerea clearance-ului renal al metotrexatului cu 13%. Atunci când etoricoxib se
administrează concomitent cu metotrexat se recomandă monitorizarea corespunzătoare a toxicităţii
legate de administrarea metotrexatului.
Contraceptive orale: administrarea concomitentă a dozei de etoricoxib 60 mg cu un contraceptiv oral
care conţine 35 micrograme etinilestradiol (EE) şi 0,5 mg până la 1 mg noretindronă timp de 21 zile a
dus la creşterea la starea de echilibru a ASC
0-24ore a EE cu 37%. Administrarea concomitentă a dozei de
etoricoxib 120 mg cu acelaşi contraceptiv oral, fie în acelaşi timp, fie la interval de 12 ore unul faţă de
celălalt, a dus la creşterea la starea de echilibru a ASC
0-24ore a EE cu 50-60%. Această creştere a
concentraţiilor plasmatice ale EE trebuie luată în considerare atunci când se alege un contraceptiv oral
pentru administrarea concomitentă cu etoricoxib. O creştere a expunerii la EE poate determina
creşterea incidenţei reacţiilor adverse asociate contraceptivelor orale (de exemplu, evenimente trombo-
embolice venoase la femei cu risc).
Terapie de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă a dozei de etoricoxib 120 mg cu
terapia de substituţie hormonală care conţine estrogeni conjugaţi (PREMARIN 0,625 mg) timp de 28
zile, a dus la creşterea la starea de echilibru a ASC
0-24ore medii a estronei neconjugate (41%),
estrogenilor equini conjugaţi (76%) şi a 17- -estradiolului (22%). Nu s-a studiat efectul dozelor de
etoricoxib recomandate pentru tratament cronic (30 mg, 60 mg şi 90 mg). Efectele dozei de etoricoxib
7
120 mg asupra expunerii (ASC0-24ore) la aceste componente estrogenice ale PREMARIN au fost mai
mici decât jumătate din cele observate atunci când PREMARIN a fost administrat în monoterapie şi
doza a fost crescută de la 0,625 la 1,25 mg. Semnificaţia clinică a acestor creşteri nu este cunoscută şi
nu au fost studiate efectele administrării concomitente de etoricoxib cu doze mai mari de PREMARIN.
Aceste creşteri ale concentraţiilor estrogenice plasmatice trebuie luate în considerare atunci când se
alege terapia hormonală în perioada de după menopauză pentru pacientele care utilizează etoricoxib,
deoarece creşterea expunerii la estrogen poate determina creşterea riscului reacţiilor adverse asociate
cu terapia de substituţie hormonală.
Prednison/prednisolon: în studiile privind interacţiunile medicamentoase, etoricoxib nu a prezentat
efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii prednisonului/prednisolonului.
Digoxină: etoricoxib 120 mg administrat o dată pe zi, timp de 10 zile, la voluntari sănătoşi nu a
modificat ASC
0-24ore plasmatică la starea de echilibru sau eliminarea renală a digoxinei. S-a constatat
creşterea C
ma x a digoxinei (cu aproximativ 33%). În general, la majoritatea pacienţilor această creştere
nu este importantă. Cu toate acestea, pacienţii cu risc crescut de toxicitate digitalică trebuie
monitorizaţi din acest punct de vedere atunci când se administrează concomitent etoricoxib şi digoxină.
Efectele etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de sulfotransferaze
Etoricoxib este un inhibitor al activităţii sulfotransferazelor umane, în mod special al SULT1E1 şi s-a
demonstrat că duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale etinilestradiolului. Deşi cunoştinţele
referitoare la efectele numeroaselor sulfotransferaze sunt în prezent limitate, iar consecinţele clinice
pentru numeroase medicamente sunt încă în studiu, se recomandă prudenţă atunci când etoricoxib se
administrează concomitent cu alte medicamente metabolizate în principal de sulfotransferaze umane
(de exemplu, salbutamol administrat oral şi minoxidil).
Efectul etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP
Pe baza studiilor efectuate in vitro, nu este de aşteptat ca etoricoxibul să inhibe izoenzimele
citocromului P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. Într-un studiu efectuat la subiecţi
sănătoşi, administrarea zilnică de etoricoxib 120 mg nu a influenţat activitatea CYP3A4 la nivel
hepatic, aşa cum a fost confirmat de testul respirator cu eritromicină.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii etoricoxibului
Calea principală de metabolizare a etoricoxibului este dependentă de izoenzimele CYP. CYP3A4 pare
să contribuie la metabolizarea etoricoxibului in vivo. Studiile in vitro au arătat că CYP2D6, CYP2C9,
CYP1A2 şi CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea metabolică principală, însă rolul lor cantitativ
nu a fost studiat in vivo.
Ketoconazol: ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, administrat în doză de 400 mg o dată pe
zi, timp de 11 zile, la voluntari sănătoşi, nu a prezentat niciun efect clinic important asupra
farmacocineticii etoricoxibului administrat în doză unică de 60 mg (creştere cu 43% a ASC).
Voriconazol şi miconazol: administrarea concomitentă de etoricoxib fie cu voriconazol administrat pe
cale orală, fie cu miconazol gel oral administrat local, poate determina o uşoară creştere a expunerii la
etoricoxib, dar pe baza datelor publicate, aceasta nu este considerată a fi clinic semnificativă.
Rifampicină: administrarea concomitentă de etoricoxib cu rifampicină, un inductor puternic al
enzimelor CYP, a dus la scăderea cu 65% a concentraţiilor plasmatice de etoricoxib. Această
interacţiune poate duce la recurenţa simptomelor atunci când etoricoxib se administrează concomitent
cu rifampicină. Cu toate că această informaţie ar putea sugera creşterea dozei, utilizarea unor doze de
etoricoxib mai mari decât cele stabilite pentru fiecare dintre indicaţii nu a fost studiată în cazul
asocierii cu rifampicină şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 4.2).
Antiacide: antiacidele nu influenţează farmacocinetica etoricoxibului în mod relevant clinic.
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu etoricoxib în timpul sarcinii. Studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om în ceea ce priveşte sarcina nu este cunoscut. Etoricoxib, similar altor medicamente care
inhibă sinteza prostaglandinelor, poate determina atonie uterină şi închidere prematură a canalului
arterial în timpul ultimului trimestru de sarcină. Etoricoxibul este contraindicat pe tot parcursul sarcinii
(vezi pct. 4.3). Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului cu etoricoxib, acesta trebuie
întrerupt.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă etoricoxib se excretă în laptele matern. Etoricoxibul este excretat în laptele
femelelor de şobolan. Femeile tratate cu etoricoxib nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Fertilitatea
Administrarea etoricoxibului, la fel ca a altor medicamente cunoscute ca inhibitori ai COX-2, nu este
recomandată la femeile care încearcă să rămână gravide.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu etoricoxib nu trebuie
să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranță
În studiile clinice, etoricoxib a fost evaluat privind siguranţa la 7152 subiecţi, incluzând 4614 pacienţi
cu artroză, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă (aproximativ 600 pacienţi cu artroză
sau PR au fost trataţi timp de un an sau mai mult).
În studiile clinice, profilul reacţiilor adverse a fost similar la pacienţii cu artroză sau PR trataţi cu
etoricoxib timp de un an sau mai mult.
Într-un studiu clinic pentru artrită gutoasă acută, pacienţii au fost trataţi cu doza de etoricoxib 120 mg,
o dată pe zi, timp de opt zile. În acest studiu, profilul reacţiilor adverse a fost similar, în general, celui
raportat în studiile asociate pentru artroză, PR şi dureri lombare cronice.
Într-un program de urmărire a profilului de siguranţă cardiovasculară, cu date colectate din trei studii
clinice controlate cu comparator activ, 17412 pacienţi cu artroză sau PR au fost trataţi cu etoricoxib (60
mg sau 90 mg) pe o durată medie de aproximativ 18 luni. Datele privind siguranţa şi detaliile acestui
program sunt prezentate la pct. 5.1.
În studiile clinice efectuate la 614 pacienţi trataţi cu etoricoxib (90 mg sau 120 mg) pentru durerile
acute apărute după intervenţii chirurgicale dentare, profilul reacţiilor adverse apărute a fost similar, în
general, cu cel raportat în studiile clinice combinate efectuate pentru artroză, PR şi dureri lombare
cronice.
Reacții adverse prezentate sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât la
placebo, la pacienţii cu artroză, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă, trataţi cu doze
de etoricoxib 30 mg, 60 mg sau 90 mg până la doza recomandată, timp de până la 12 săptămâni, în
studiile Programului MEDAL timp de până la 3½ ani în studiile clinice de scurtă durată efectuate
pentru durerea acută, desfăşurate pe perioade de până la 7 zile; precum şi sau în experienţa de după
punerea pe piaţă (vezi tabelul 1):
9
Aparate, sisteme și
organe Reacția adversă prezentatăCategoria de
frecvență*
Infecţii şi infestări
osteită alveolară Frecvente
gastroenterită, infecţii ale căilor
respiratorii superioare, infecţii ale
tractului urinar Mai puţin frecvente
Tulburări hematologice
şi limfatice anemie (asociată în primul rând cu
sângerare gastro-intestinală),
leucopenie, trombocitopenie Mai puţin frecvente
Tulburări ale
sistemului
imunitar
hipersensibilitate‡ ßMai puţin frecvente
angioedem /reacţii
anafilactice/anafilactoide inclusiv şoc ‡
Rare
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
edeme/retenţie lichidiană Frecvente
creştere sau scădere a apetitului
alimentar, creştere în greutate Mai puţin frecvente
Tulburări psihice
anxietate, depresie, scădere a
performanţelor intelectuale, halucinaţii ‡
Mai puţin frecvente
confuzie‡
, agitație‡
Rare
Tulburări ale
sistemului
nervos
ameţeli, cefalee Frecvente
disgeuzie, insomnie,
parestezii/hiperestezie, somnolenţă Mai puţin frecvente
Tulburări oculare vedere neclară, conjunctivită Mai puţin frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare tinitus, vertij Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace
palpitaţii, aritmii‡Frecvente
fibrilaţie atrială, tahicardie‡
, insuficienţă
cardiacă congestivă, modificări nespecifice
ale ECG, angină pectorală‡
, infarct
miocardic§
Mai puţin frecvente
Tulburări vasculare
hipertensiune arterială Frecvente
hiperemie cutanată tranzitorie, accident
vascular cerebral§
, accident vascular
cerebral ischemic tranzitor, pusee
hipertensive‡
, vasculită‡
Mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
bronhospasm ‡
Frecvente
tuse, dispnee, epistaxis Mai puţin frecvente
Tulburări gastro-
intestinale
dureri abdominale Foarte frecvente
constipaţie, flatulență, gastrită,
pirozis/reflux acid, diaree,
dispepsie/disconfort epigastric, greață,
vărsături, esofagită, ulcere bucale Frecvente
distensie abdominală, tulburări ale
peristaltismului intestinal, xerostomie, ulcer
gastroduodenal, ulcere peptice
inclusiv perforaţie şi sângerare
gastro-intestinală, sindrom de colon iritabil,
pa
ncreatită‡Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare
creşteri ale valorilor serice ale ALAT,
creşteri ale
valorilor serice ale ASAT Frecvente
10
hepatită‡
Rare
insuficienţă hepatică‡
, icter‡Rare
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
echimoze Frecvente
edem facial, prurit, erupţie cutanată
tranzitorie, eritem‡
, urticarie‡
Mai puţin frecvente
sindrom StevensJohnson‡
, necroliză
epidermică toxică‡
, erupţie cutanată indusă
de administrarea medicamentului‡
Rare†
Tulburări
musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv crampe/spasme musculare,
durere/rigiditate musculo-scheletică Mai puţin frecvente
Tulburări renale şi ale
căilor
urinare proteinurie, creştere a valorilor
creatininemiei, disfuncţie renală inclusiv
insuficienţă renală ‡Þ
(vezi punctul 4.4) Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
astenie/fatigabilitate, stare de curbatură Frecvente
dureri toracice Mai puţin frecvente
Investigaţii diagnostice
creştere a uremiei, creştere a concentraţiilor
plasmatice ale
creatinfosfokinazei, hiperkaliemie,
creştere a concentraţiilor plasmatice ale
acidului uric Mai puţin frecvente
Scădere a natremiei Rare
*Categoria de frecvență: definită ca orice termen de reacție adversă în funcție de incidența
raportată în baza de date de studii clinice: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi L V W H Q W H
8 U P W R D U H O H U H D F L L D G Y H U V H J U D Y H D X I R V W U D S R U W D W H v Q O H J W X U F X D G P L Q L V W U D U H D G H $ , 1 6 L Q X S R W I L
H [ F O X V H S H Q W U X X W L O L ] D U H D G H H W R U L F R [ L E Q H I U R W R [ L F L W D W H L Q F O X V L Y Q H I U L W L Q W H U V W L L D O L V L Q G U R P Q H I U R W L F
5 D S R U W D U H D U H D F L L O R U D G Y H U V H V X V S H F W D W H
5 D S R U W D U H D U H D F L L O R U D G Y H U V H V X V S H F W D W H G X S D X W R U L ] D U H D P H G L F D P H Q W X O X L H V W H L P S R U W D Q W $ F H V W O X F U X
S H U P L W H P R Q L W R U L ] D U H D F R Q W L Q X D U D S R U W X O X L E H Q H I L F L X U L V F D O P H G L F D P H Q W X O X L 3 U R I H V L R Q L W L L G L Q
11
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În studiile clinice, administrarea de doze unice de etoricoxib de până la 500 mg şi de doze repetate de
până la 150 mg pe zi, timp de 21 zile, nu a determinat efecte toxice semnificative. Au fost raportate
cazuri de supradozaj acut cu etoricoxib, cu toate că în majoritatea cazurilor nu au fost raportate reacţii
adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost concordante cu profilul de siguranţă
pentru etoricoxib (de exemplu, evenimente gastro-intestinale, evenimente cardio-renale).
În caz de supradozaj se vor aplica măsurile obişnuite de susţinere, de exemplu, îndepărtarea
conţinutului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice şi, dacă este
necesar, tratament de susţinere a funcţiilor vitale.
Etoricoxib nu se elimină prin hemodializă; nu se cunoaşte dacă etoricoxib se elimină prin dializă
peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, coxibi, codul
ATC: M01 AH05
Mecanism de acţiune
La dozele terapeutice folosite în practica clinică, etoricoxib administrat pe cale orală este un inhibitor
selectiv al ciclooxigenazei 2 (COX-2).
Pe parcursul studiilor de farmacologie clinică, etoricoxib administrat la doze de până la 150 mg zilnic,
a determinat inhibarea dependentă de doză a COX-2, fără inhibarea COX-1. Etoricoxib nu a inhibat
sinteza gastrică a prostaglandinelor şi nu a avut efect asupra funcţiei plachetare.
Ciclooxigenaza este responsabilă de producerea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme,
COX-1 şi COX-2. COX-2 este izoforma enzimei dovedită a fi indusă de stimuli proinflamatori şi este
considerată ca fiind, în primul rând, responsabilă de sinteza de mediatori prostanoizi ai durerii,
inflamaţiei şi febrei. De asemenea, COX-2 este implicată în ovulaţie, implantare şi închiderea canalului
arterial, în reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducţia febrei, percepţia
durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, aceasta ar putea să joace un rol în vindecarea ulcerului.
COX-2 a fost pusă în evidenţă în ţesutul care înconjură ulcerele gastrice la om, dar nu a fost dovedită
relevanţa în ceea ce priveşte vindecarea acestora.
Siguranţă şi eficacitate clinică
Eficacitate
La pacienţii cu artroză (A), administrarea de etoricoxib 60 mg o dată pe zi a dus la ameliorarea
semnificativă a durerii şi a aprecierii de către pacient a evoluţiei bolii. Aceste efecte favorabile au fost
observate deja din a doua zi de tratament şi s-au menţinut o perioadă de până la 52 săptămâni. Studiile
efectuate cu etoricoxib 30 mg administrat o dată pe zi au demonstrat eficacitate superioară comparativ
12
cu placebo, pe durata a 12 săptămâni de tratament (utilizând evaluări similare cu cele ale studiilor de
mai sus). Într-un studiu cu doze variabile, administrarea dozei de etoricoxib 60 mg, comparativ cu
administrarea dozei de etoricoxib 30 mg, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativ mai mare a tuturor
celor 3 criterii de evaluare finale principale, pe durata a 6 săptămâni de tratament. Doza de 30 mg nu a
fost studiată în artroza mâinilor.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă (PR), administrarea de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a dus la
ameliorarea semnificativă a durerii, inflamaţiei şi mobilităţii. Aceste efecte favorabile s-au menţinut pe
durata de 12 săptămâni de tratament.
La pacienţii care prezentau pusee acute de artrită gutoasă, administrarea de etoricoxib 120 mg o dată pe
zi, pe o perioadă de opt zile, a dus la ameliorarea durerilor articulare cu intensitate moderată până la
severă şi a inflamaţiei, comparativ cu administrarea de indometacin 50 mg de trei ori pe zi.
Ameliorarea durerii a fost observată la doar patru ore de la iniţierea tratamentului.
La pacienţi cu spondilită anchilozantă, administrarea de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a determinat
ameliorări semnificative ale durerii de la nivelul coloanei vertebrale, inflamaţiei, rigidităţii şi
funcţionalităţii. Beneficiul clinic al administrării de etoricoxib a fost observat deja din a doua zi de
tratament şi s-a menţinut pe întreaga perioadă de tratament de 52 săptămâni.
Într-un studiu clinic care a evaluat durerile dentare apărute după intervenţii chirurgicale, etoricoxib 90
mg a fost administrat o dată pe zi timp de până la 3 zile. Într-un subgrup al pacienţilor cu durere iniţială
moderată, administrarea dozei de etoricoxib 90 mg a demonstrat un efect analgezic similar cu cel al
dozei de ibuprofen 600 mg (16,11 comparativ cu 16,39; P=0,722) şi mai mare decât cel observat în
cazul utilizării combinaţiei paracetamol/codeină 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) şi placebo (6,84;
P<0,001); efectul analgezic a fost evaluat ca ameliorarea totală a durerii după primele 6 ore
(TOPAR6). Proporţia pacienţilor care au raportat utilizarea medicaţiei de urgenţă a fost de 40,8% în
grupul de tratament cu doza de etoricoxib 90 mg în primele 24 de ore de la administrarea dozei, de
25,5% în grupul de tratament cu doza de ibuprofen 600 mg în primele 6 ore de la administrarea dozei şi
de 46,7% în grupul de tratament cu combinaţia paracetamol/codeină 600 mg/60 mg în primele 6 ore de
la administrarea dozei, comparativ cu 76,2% în grupul la care s-a administrat placebo. În acest studiu,
timpul mediu de debut al acţiunii (perceput ca ameliorarea durerii) pentru etoricoxib 90 mg a fost de 28
minute de la administrarea dozei.
Siguranţă
Programul MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term)
Programul MEDAL a fost un program cu protocol prospectiv, de urmărire a profilului de siguranţă
cardiovasculară (CV), cu date colectate din trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu
comparator activ, studiile clinice MEDAL, EDGE II şi EDGE.
Studiul clinic MEDAL a fost un studiu cu criteriul final de evaluare bazat pe evenimentele CV,
efectuat la 17804 pacienţi cu artroză şi 5700 pacienţi cu PR trataţi cu doze de etoricoxib 60 mg (pentru
artroză) sau 90 mg (pentru artroză sau PR) sau cu diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioadă medie de
20,3 luni (maximum 42,3 luni, mediana 21,3 luni). În acest studiu clinic au fost înregistrate doar
reacţiile adverse grave şi întreruperile tratamentului determinat de oricare reacţie adversă.
Studiile clinice EDGE şi EDGE II au comparat tolerabilitatea gastro-intestinală a etoricoxibului
comparativ cu cea a diclofenacului. Studiul clinic EDGE a inclus 7111 pacienţi cu artroză, trataţi cu o
doză de 90 mg etoricoxib zilnic (de 1,5 ori mai mare decât doza recomandată în artroză A) sau
diclofenac 150 mg zilnic pe o perioadă medie de 9,1 luni (maximum 16,6 luni, mediana 11,4 luni).
Studiul clinic EDGE II a inclus 4086 pacienţi cu PR trataţi cu etoricoxib 90 mg zilnic sau diclofenac
150 mg zilnic pe o perioadă medie de 19,2 luni (maximum 33,1 luni, mediana 24 luni).
În Programul MEDAL de colectare a datelor au fost trataţi 34701 pacienţi cu artroză sau PR pe o
durată medie de 17,9 luni (maximum 42,3 luni, mediana 16,3 luni), aproximativ 12800 pacienţi
urmând tratament mai mult de 24 luni. Pacienţii înrolaţi în program au avut la momentul includerii o
13
gamă largă de factori de risc cardiovasculari şi gastro-intestinali. Au fost excluşi pacienţii cu un istoric
recent de infarct miocardic, grefare bypass de arteră coronariană sau intervenţie coronariană
percutanată în timpul celor 6 luni precedând înrolarea. În studii a fost permisă utilizarea
medicamentelor gastroprotectoare şi a dozelor mici de acid acetil salicilic.
Siguranţa generală:
Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte
frecvenţa evenimentelor cardiovasculare de tip trombotic. Evenimentele adverse cardio-renale au fost
observate mai frecvent în grupul de tratament cu etoricoxib decât în grupul de tratament cu diclofenac,
iar acest efect a fost dependent de doză (vezi mai jos rezultate specifice). Evenimentele adverse gastro-
intestinale şi hepatice au fost observate semnificativ mai frecvent în grupul de tratament cu diclofenac
decât în grupul de tratament cu etoricoxib. Incidenţa reacţiilor adverse în EDGE şi EDGE II şi a
reacţiilor adverse considerate grave sau având ca rezultat întreruperea tratamentului în studiul clinic
MEDAL a fost mai mare în grupul de tratament cu etoricoxib decât în grupul de tratament cu
diclofenac.
Rezultate privind siguranţa la nivel cardiovascular:
Frecvenţa evenimentelor adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate (constând în
evenimente cardiace, cerebrovasculare şi vasculare periferice) a fost comparabilă între etoricoxib şi
diclofenac, iar datele sunt sumarizate în tabelul de mai jos. În toate subgrupurile analizate, incluzând
toate categoriile de pacienţi din intervalul de risc cardiovascular iniţial, nu a fost observată nicio
diferenţă semnificativă statistic între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte frecvenţa
evenimentelor de tip trombotic. Analizate separat, riscurile relative pentru evenimentele adverse
cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate au fost similare în grupurile de tratament cu dozele
de etoricoxib 60 mg sau 90 mg comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac 150 mg.
Tabelul 2: Incidenţele evenimentelor CV de tip trombotic confirmate (Programul MEDAL de
colectare a datelor)
Etoricoxib
(N=16819)
25836 pacient-an Diclofenac
(N=16483)
24766 pacient-an Comparaţie între
tratamente
Rată†
(IÎ 95%) Rată†
(IÎ 95%) Risc relativ
(IÎ 95%)
Evenimente adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate
Per-protocol 1,24 (1,11, 1,38) 1,30 (1,17, 1,45) 0,95 (0,81, 1,11)
Intenţie de
tratament 1,25 (1,14, 1,36) 1,19 (1,08, 1,30) 1,05 (0,93, 1,19)
Evenimente cardiace confirmate
Per-protocol 0,71 (0,61, 0,82) 0,78 (0,68, 0,90) 0,90 (0,74, 1,10)
Intenţie de
tratament 0,69 (0,61, 0,78) 0,70 (0,62, 0,79) 0,99 (0,84, 1,17)
Evenimente cerebrovasculare confirmate
Per-protocol 0,34 (0,28, 0,42) 0,32 (0,25, 0,40) 1,08 (0,80, 1,46)
Intenţie de
tratament 0,33 (0,28, 0,39) 0,29 (0,24, 0,35) 1,12 (0,87, 1,44)
Evenimente vasculare periferice confirmate
Per-protocol 0,20 (0,15, 0,27) 0,22 (0,17, 0,29) 0,92 (0,63, 1,35)
Intenţie de
trata
ment 0,24 (0,20, 0,30) 0,23 (0,18, 0,28) 1,08 (0,81, 1,44)
14
†
Evenimente la 100 ani-pacient; IÎ=interval de încredere
N=număr total de pacienţi incluşi în populaţia per-protocol
Per-protocol: toate evenimentele apărute la medicaţia din studiu sau timp de 14 zile de la
întreruperea tratamentului (au fost excluşi: pacienţii care au utilizat 10% din timp)
Intenţie de tratament: toate evenimentele confirmate până la terminarea studiului clinic (au
fost incluşi pacienţii potenţial expuşi la intervenţii din afara studiului, după întreruperea
medicaţiei din studiu). Numărul total de pacienţi randomizaţi, n=17412 pacienţi trataţi cu
etoricoxib şi 17289 pacienţi trataţi cu diclofenac.
Mortalitatea CV, ca şi mortalitatea generală, a fost similară între grupurile de tratament cu etoricoxib şi
diclofenac.
Evenimente cardio-renale:
Aproximativ 50% dintre pacienţii înrolaţi în studiul clinic MEDAL au avut antecedente de
hipertensiune arterială la includerea în studiu. În studiul clinic, incidenţa întreruperilor tratamentului
din cauza reacţiilor adverse legate de hipertensiunea arterială a fost semnificativ statistic mai mare
pentru etoricoxib decât pentru diclofenac. Incidenţa reacţiilor adverse de tip insuficienţă cardiacă
congestivă (întreruperi ale tratamentului şi evenimente grave) a avut valori similare pentru etoricoxib
60 mg comparativ cu diclofenac 150 mg, dar a fost mai mare pentru etoricoxib 90 mg comparativ cu
diclofenac 150 mg (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg comparativ cu diclofenac 150 mg în
grupul de pacienţi cu artroză incluşi în studiul clinic MEDAL). Incidenţa evenimentelor adverse de tip
insuficienţă cardiacă congestivă confirmată (evenimente care au fost grave şi au determinat spitalizare
sau o vizită la un departament de urgenţă) nu a fost semnificativ mai mare în grupul de tratament cu
etoricoxib decât în grupul de tratament cu diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doză.
Incidenţa întreruperilor tratamentului din cauza evenimentelor adverse legate de apariţia edemelor a
fost mai mare pentru etoricoxib decât pentru diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de
doză (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg, dar nu pentru etoricoxib 60 mg).
Rezultatele la nivel cardio-renal pentru EDGE şi EDGE II au fost concordante cu cele descrise pentru
studiul clinic MEDAL.
În cadrul studiilor clinice individuale ale Programului MEDAL, pentru etoricoxib (60 mg sau 90 mg),
incidenţa absolută a întreruperilor tratamentului în oricare grup de tratament a fost de până la 2,6%
pentru hipertensiune arterială, de până la 1,9% pentru edeme şi de până la 1,1% pentru insuficienţă
cardiacă congestivă, cu rate mai mari ale întreruperilor tratamentului observate în grupul de tratament
cu etoricoxib 90 mg decât în grupul de tratament cu etoricoxib 60 mg.
Rezultatele Programului MEDAL privind tolerabilitatea gastro-intestinală:
O rată semnificativ mai mică a întreruperilor tratamentului din cauza oricărui eveniment advers clinic
GI (de exemplu dispepsie, durere abdominală, ulcer) a fost observată în grupul de tratament cu
etoricoxib comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac în cadrul fiecăruia dintre cele trei studii
clinice componente ale Programului MEDAL. Ratele întreruperilor tratamentului din cauza
evenimentelor adverse clinice GI, la o sută pacient-an, pe întreaga perioadă a studiului clinic, au fost
următoarele: 3,23 pentru etoricoxib şi 4,96 pentru diclofenac în studiul clinic MEDAL; 9,12 pentru
etoricoxib şi 12,28 pentru diclofenac în studiul clinic EDGE; şi 3,71 pentru etoricoxib şi 4,81 pentru
diclofenac în studiul clinic EDGE II.
Rezultatele Programului MEDAL privind siguranţa gastro-intestinală:
Evenimentele totale la nivelul tractului GI superior au fost definite ca perforaţii, ulceraţii şi sângerări.
Subgrupul evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior considerate complicate a inclus
perforaţii, obstrucţii şi sângerări complicate; subgrupul evenimentelor la nivelul tractului GI superior
15
considerate necomplicate a inclus sângerări necomplicate şi ulceraţii necomplicate. O rată semnificativ
mai mică a evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior a fost observată în grupul de tratament
cu etoricoxib comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac. Nu a fost observată nicio diferenţă
semnificativă între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte rata evenimentelor complicate. Nu a fost
observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac pentru subgrupul evenimentelor
hemoragice la nivelul tractului GI superior (combinat, complicate şi necomplicate). Beneficiul la
nivelul tractului GI superior pentru etoricoxib comparativ cu diclofenac nu a fost semnificativ statistic
la pacienţii ce utilizau concomitent acid acetilsalicilic în doză mică (aproximativ 33% dintre pacienţi).
Ratele la o sută pacient-an pentru evenimentele clinice la nivelul tractului GI superior confirmate,
complicate şi necomplicate (perforaţii, ulceraţii şi sângerări) au fost de 0,67 (IÎ 95% 0,57, 0,77) pentru
etoricoxib şi de 0,97 (IÎ 95% 0,85, 1,10) pentru diclofenac, cu un risc relativ de 0,69 (IÎ 95% 0,57,
0,83).
A fost evaluată rata pentru evenimentele la nivelul tractului GI superior confirmate la pacienţi
vârstnici, iar cea mai mare reducere a fost observată la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani (1,35 [IÎ 95% 0,94,
1,87] comparativ cu 2,78 [IÎ 95% 2,14, 3,56] evenimente la o sută pacient-an pentru etoricoxib şi,
respectiv, diclofenac).
Ratele evenimentelor clinice la nivelul tractului GI inferior confirmate (perforaţie intestinală minoră
sau majoră, obstrucţie sau hemoragie) nu au fost semnificativ diferite între etoricoxib şi diclofenac.
Rezultate Programului MEDAL privind siguranţa la nivel hepatic:
Comparativ cu diclofenacul, etoricoxibul s-a asociat cu o rată semnificativ statistic mai mică a
întreruperilor tratamentului din cauza reacţiilor adverse la nivel hepatic. În Programul MEDAL de
colectare a datelor, 0,3% dintre pacienţii trataţi cu etoricoxib şi 2,7 % dintre pacienţii trataţi cu
diclofenac au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse la nivel hepatic. Rata la o sută pacient-
an a fost de 0,22 pentru etoricoxib şi de 1,84 pentru diclofenac (valoarea p a fost <0,001 pentru
etoricoxib, comparativ cu diclofenac). Cu toate acestea, cele mai multe reacţii adverse hepatice din
cadrul Programului MEDAL nu au fost grave.
Date suplimentare de siguranţă privind evenimentele cardiovasculare de tip trombotic
În studii clinice, excluzând studiile clinice ale Programului MEDAL, aproximativ 3100 pacienţi au fost
trataţi cu etoricoxib ≥ 60 mg zilnic, timp de 12 săptămâni sau mai mult. Nu s-a observat nicio diferenţă
sesizabilă în ceea ce priveşte incidenţa evenimentelor cardiovasculare de tip trombotic confirmate
grave între pacienţii la care s-a administrat etoricoxib ≥ 60 mg, placebo, sau AINS, exclusiv naproxen.
Cu toate acestea, incidenţa acestor evenimente a fost mai mare la pacienţii trataţi cu etoricoxib,
comparativ cu cei trataţi cu naproxen 500 mg de două ori pe zi. Diferenţa de activitate antiplachetară
între unii AINS inhibitori de COX-1 şi inhibitorii selectivi de COX-2 poate fi semnificativă clinic la
pacienţii cu risc de evenimente tromboembolice. Inhibitorii selectivi de COX-2 reduc formarea
sistemică de prostaciclină (ca urmare, posibil şi cea endotelială) fără influenţarea tromboxanului
plachetar. Nu a fost stabilită relevanţa clinică a acestor observaţii.
Date suplimentare privind siguranţa la nivel gastro-intestinal
În două studii de evaluare endoscopică, dublu orb, cu durata de 12 săptămâni, incidenţa cumulată a
ulceraţiilor gastroduodenale a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu etoricoxib 120 mg o
dată pe zi decât la pacienţii trataţi fie cu naproxen 500 mg de două ori pe zi, fie cu ibuprofen 800 mg
de trei ori pe zi. În comparaţie cu placebo, etoricoxib a prezentat o incidenţă mai mare a ulceraţiilor.
Studiu clinic cu privire la funcţia renală efectuat la vârstnici
Un studiu randomizat, dublu orb, cu control placebo, cu grupuri paralele, a urmărit timp de 15 zile efectele
administrării de etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg de două ori pe zi), naproxen (500 mg de două ori pe
zi) şi placebo în ceea ce priveşte excreţia urinară de sodiu, tensiunea arterială şi alţi parametri ai funcţiei
renale la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 60 şi 85 ani, urmând o dietă cu 200 mEq sodiu pe zi. Etoricoxib,
celecoxib şi naproxen au avut efecte similare privind excreţia urinară de sodiu pe durata celor 2 săptămâni
de tratament. Toate substanţele active comparate au arătat o creştere relativă faţă de pacebo în ceea ce
priveşte tensiunea arterială sistolică; cu toate acestea, la compararea cu celecoxib şi naproxen, etoricoxib s-a
16
asociat cu o creştere semnificativă statistic a acesteia în ziua a 14-a (modificarea medie faţă de valorile
iniţiale ale tensiunii arteriale sistolice: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, etoricoxibul este bine absorbit. Biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 100%. La adulţi, după administrarea în condiţii de repaus alimentar a unei doze de 120 mg
o dată pe zi, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (media geometrică a C
ma x=3,6
µg/ml) a fost realizată după aproximativ 1 oră (T
ma x). Media geometrică a ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC
0-24ore) a fost de 37,8 µg•ore/ml. Farmacocinetica
etoricoxibului este liniară pentru tot intervalul dozelor clinice.
Administrarea împreună cu alimente (un prânz bogat în lipide) a unei doze de 120 mg nu a avut efect
asupra proporţiei absorbţiei etoricoxibului. Viteza absorbţiei a fost modificată, ducând la scăderea cu
36% a C
ma x şi la creşterea cu 2 ore a Tma x. Aceste date nu sunt considerate semnificative clinic. În
studiile clinice, etoricoxibul a fost administrat indiferent de momentul mesei.
Distribuţie
La om, etoricoxib, în concentraţii plasmatice de la 0,05 la 5 µg/ml, se leagă în proporţie de
aproximativ 92% de proteinele plasmatice. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie la om
(V
d se) a fost de aproximativ 120 l.
La şobolan şi iepure, etoricoxibul traversează bariera feto-placentară, iar la şobolan traversează şi
bariera hematoencefalică.
Metabolizare
Etoricoxibul se metabolizează în proporţie mare, <1% dintr-o doză regăsidu-se în urină sub formă
netransformată. Calea metabolică principală pentru formarea 6’-hidroximetil derivatului este catalizată
de enzimele CYP. In vivo, la metabolizarea etoricoxibului pare să participe CYP3A4. Studiile in vitro
demonstrează că CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 şi CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea
metabolică principală, dar rolul lor cantitativ nu a fost studiat in vivo.
La om au fost identificaţi cinci metaboliţi. Metabolitul principal este acidul 6’-carboxilic derivat al
etoricoxibului, format din oxidarea ulterioară a derivatului 6’-hidroximetilic. Aceşti metaboliţi
principali fie nu prezintă activitate cuantificabilă, fie sunt inhibitori slabi ai COX-2. Niciunul dintre
aceşti metaboliţi nu inhibă COX-1.
Eliminare
Consecutiv administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi a unei doze unice de etoricoxib de 25 mg
marcată radioactiv, 70% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 20% în materiile fecale,
preponderent sub formă de metaboliţi. Mai puţin de 2% a fost regăsită sub formă de medicament
nemodificat.
Eliminarea etoricoxibului se face aproape exclusiv prin metabolizare, urmată de excreţie renală.
Concentraţiile plasmatice ale etoricoxibului la starea de echilibru sunt atinse în şapte zile de
administrare o dată pe zi a dozei de 120 mg, cu o rată de acumulare de aproximativ 2, corespunzător
unui timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 22 ore. Clearance-ul plasmatic după administrarea
intravenoasă a unei doze de 25 mg este de aproximativ 50 ml/min.
Caracteristici la pacienţi
Vârstnici: farmacocinetica la vârstnici (65 ani sau peste) este similară celei observate la pacienţii tineri.
Sex: farmacocinetica etoricoxibului este similară la femei şi bărbaţi.
Insuficienţă hepatică: pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) la care s-a
administrat etoricoxib 60 mg o dată pe zi au prezentat o ASC medie cu aproximativ 16% mai mare în
17
comparaţie cu subiecţii sănătoşi la care s-a administrat acelaşi tratament. Pacienţii cu disfuncţie
hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) la care s-a administrat etoricoxib 60 mg la interval de 2 zile
au prezentat o ASC medie similară cu subiecţii sănătoşi la care s-a administrat etoricoxib 60 mg o dată
pe zi; administrarea etoricoxibului 30 mg o dată pe zi nu a fost studiată la acest grup de pacienţi. Nu
sunt disponibile date clinice sau farmacocinetice referitoare la pacienţi cu disfuncţie hepatică severă
(scor Child-Pugh ≥ 10) (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Insuficienţă renală: farmacocinetica unei doze unice de etoricoxib de 120 mg administrată la pacienţi
cu insuficienţă renală medie până la severă şi la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal care
efectuează şedinţe de hemodializă nu a fost semnificativ diferită faţă de cea observată la subiecţii
sănătoşi. Hemodializa are o contribuţie neglijabilă la eliminare (clearance-ul în cazul dializei de
aproximativ 50 ml/min) (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi: la copii (60 kg la care s-a administrat doza de etoricoxib 90
mg o dată pe zi a fost similară cu cea observată la adulţii cărora li s-a administrat doza de etoricoxib 90
mg o dată pe zi. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării etoricoxibului la copii (vezi
pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile preclinice, etoricoxib nu a dovedit poteţial genotoxic. La şoarece, etoricoxib nu a fost
carcinogen. La şobolan au apărut adenoame foliculare hepatocelulare şi tiroidiene, la doze de peste 2
ori mai mari decât doza zilnică la om [90 mg], luându-se în calcul expunerea sistemică la doza zilnică
timp de aproximativ doi ani. Adenoamele cu celule foliculare hepatocelulare şi tiroidiene observate la
şobolan sunt considerate a fi consecinţa unui mecanism specific speciei şobolan, legat de inducţia
enzimelor hepatice CYP. La om, nu s-a demonstrat că etoricoxib ar duce la inducţia enzimei hepatice
CYP3A.
La şobolan, toxicitatea gastro-intestinală a etoricoxibului a crescut cu doza şi timpul de expunere. În
studiul de toxicitate cu durata de 14 săptămâni, etoricoxib a determinat ulcere gastro-intestinale la
expuneri mai mari decât cele observate la om la doze terapeutice. În săptămânile 53 şi 106 ale studiului
de toxicitate, ulcerele gastro-intestinale au fost observate, de asemenea, la expuneri comparabile cu
cele observate la om la doze terapeutice. La câine s-a observat apariţia unor modificări renale şi gastro-
intestinale la expuneri mari.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan la care s-a administrat o
doză de 15 mg/kg şi zi (aceasta reprezentând o doză de aproximativ 1,5 ori mai mare decât doza zilnică
la om [90 mg], luându-se în calcul expunerea sistemică) au demonstrat că etoricoxib nu este teratogen.
La iepure a fost observată o creştere dependentă de doză a incidenţei malformaţiilor cardiovasculare, la
niveluri de expunere sub cele atinse în clinică, la doza zilnică administrată (90 mg). Cu toate acestea,
nu a fost observată nicio malformaţie fetală externă sau a scheletului legată de tratament. La şobolan şi
iepure s-a observat o creştere dependentă de doză a pierderilor post-nidare la expuneri mai mari sau
egale cu 1,5 ori expunerea la om (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Etoricoxibul se excretă în laptele femelelor de şobolan în concentraţii de aproximativ două ori mai
mari decât cele plasmatice. S-a observat o scădere a greutăţii puilor, consecutiv expunerii acestora la
lapte de la femele la care s-a administrat etoricoxib în timpul alăptării.
18
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Croscarmeloză de sodiu
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Film:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan
Triacetină
În plus, pentru comprimate Etoricoxib Chanelle Medical 30 mg, Etoricoxib Chanelle Medical 60 mg şi
Etoricoxib Chanelle Medical 120 mg:
Indigotină (E 132)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Etoricoxib Chanelle Medical 30 mg: cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conţin 20, 28 și 98 de
comprimate.
Etoricoxib Chanelle Medical 60 mg: cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conţin 7, 14, 20, 28, 50
şi 100 comprimate.
Etoricoxib Chanelle Medical 90 mg: cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conţin 7, 14, 20, 28, 30,
50 şi 100 comprimate.
Etoricoxib Chanelle Medical 120 mg: cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conţin 5, 7, 14, 20 şi
28 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
19
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Chanelle Medical,
Loughrea, Co. Galway, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7266/2014/01-03
7267/2014/01-06
7268/2014/01-07
7269/2014/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
