ARPLEXAM
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Arplexam 2,5 mg/0,625 mg/5 mg comprimate filmate
[Arplexam 5 mg/1,25 mg/5 mg comprimate filmate]
[Arplexam 5 mg/1,25 mg/10 mg comprimate filmate]
[Arplexam 10 mg/2,5 mg/5 mg comprimate filmate]
[Arplexam 10 mg/2,5 mg/10 mg comprimate filmate]
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine perindopril 1,6975 mg echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg,
indapamidă 0,625 mg şi besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.
[Un comprimat filmat conţine perindopril 3,395 mg echivalent cu perindopril arginină 5 mg,
indapamidă 1,25 mg şi besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg].
[Un comprimat filmat conţine perindopril 3,395 mg echivalent cu perindopril arginină 5 mg,
indapamidă 1,25 mg şi besilat de amlodipină 13,870 mg echivalent cu amlodipină 10 mg].
[Un comprimat filmat conţine perindopril 6,790 mg echivalent cu perindopril arginină 10 mg,
indapamidă 2,5 mg şi besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg].
[Un comprimat filmat conţine perindopril 6,790 mg echivalent cu perindopril arginină 10 mg,
indapamidă 2,5 mg şi besilat de amlodipină 13,870 mg echivalent cu amlodipină 10 mg].
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Arplexam 2,5/0,625/5 mg: comprimate filmate de culoare albă, ovale, cu lungime de 8,5 mm şi lăţime
de 4,5 mm, gravate cu
pe o faţă şi cu pe cealaltă faţă.
Arplexam 5/1,25/5 mg: comprimate filmate de culoare albă, ovale, cu lungime de 9,75 mm şi lăţime de
5,16 mm, gravate cu pe o faţă şi cu pe cealaltă faţă.
Arplexam 5/1,25/10 mg: comprimate filmate de culoare albă, ovale, cu lungime de 10,7 mm şi lăţime
de 5,66 mm, gravate cu pe ofaţă şi cu pe cealaltă faţă.
Arplexam 10/2,5/5 mg: comprimate filmate de culoare albă, ovale, cu lungime de 11,5 mm şi lăţime de
6,09 mm, gravate cu pe o faţă şi cu pe cealaltă faţă.
Arplexam 10/2,5/10 mg: comprimate filmate de culoare albă, ovale, cu lungime de 12,2 mm şi lăţime
de 6,46 mm, gravate cu pe o faţă şi cu pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
2
4.1 Indicaţii terapeutice
Arplexam este indicat ca tratament de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială, la pacienţi a
căror afecţiune este deja controlată cu combinaţia în doză fixă perindopril/indapamidă şi amlodipină,
administrate concomitent, în aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Un comprimat filmat de Arplexam pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte de
masă.
Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de iniţiere.
Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei
fiecărei componente.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
Tratamentul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub
30 ml/min).
Arplexam în dozele 10 mg/2,5 mg/5 mg şi 10 mg/2,5 mg/10 mg este contraindicat la pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min). Se recomandă începerea
tratamentului cu doze adecvate ale combinaţiei libere.
Urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea valorilor creatininei şi potasiului.
Asocierea perindoprilului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG <
60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică (vezi pct 4.3, 4.4 şi 5.2)
Arplexam este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Arplexam trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată,
deoarece dozele recomandate de amlodipină la aceşti pacienţi nu au fost stabilite.
Vârstnici (vezi pct. 4.4)
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici (vezi pct. 5.2).
Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu Arplexam corespunzător funcţiei renale (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Arplexam la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
- Pacienţi care efectuează şedinţe de dializă
- Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)
- Insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min), pentru dozele de Arplexam
care conţin combinaţia perindopril/indapamidă 10 mg/2,5 mg (adică Arplexam 10 mg/2,5 mg/5 mg
şi Arplexam 10 mg/2,5 mg/10 mg)
- Hipersensibilitate la substanţele active, la alte sulfonamide, la derivaţi dihidropiridinici, la orice alt
inhibitor al ECA sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
3
- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA (vezi
pct. 4.4)
- Angioedem ereditar/idiopatic
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Alăptare (vezi pct. 4.6)
- Encefalopatie hepatică
- Insuficienţă hepatică severă
- Hipokaliemie
- Hipotensiune arterială severă
- Şoc, inclusiv şoc cardiogen
- Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare)
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut
- Administrarea concomitentă a Arplexam cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată
la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73m
2) (vezi pct. 4.4 și
4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, prezentate mai jos, trebuie luate în
considerare, de asemenea, la combinaţia în doză fixă Arplexam.
Atenţionări speciale
Litiu
Asocierea între litiu şi combinaţia perindopril/indapamidă nu este, de obicei, recomandată (vezi pct.
4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei
II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a
funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a
SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale,
valorilor electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin
potasiu
În general, nu se recomandă asocierea perindoprilului cu medicamente care economisesc potasiu,
suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie
La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia
neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi
fără alţi factori favorizanţi, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu precauţie
deosebită la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv,
tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori favorizanţi, în
special în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii
grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este
administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar
pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră) (vezi pct.
4.8).
4
Hipersensibilitate/Angioedem
Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la
pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Acesta poate să apară în
orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea
perindoprilului şi trebuie instituită monitorizarea adecvată pentru a se asigura dispariţia completă a
simptomelor înaintea externării pacientului. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul
feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost
utile pentru ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau
laringelui, care poate determina obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituită imediat terapia adecvată, ce
poate include administrarea subcutanată de soluţie de epinefrină 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml) şi/sau măsuri
care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
La pacienţii din rasa neagră trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a
angioedemului, comparativ cu celelalte rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot prezenta un
risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat anterior
angioedem facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C
1 erau în limita valorilor normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominală, ecografie sau
intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA, care prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la
pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care
urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată utilizarea acestora la pacienţii la care se
administrează imunoterapia cu venin. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită atât tratament cu
inhibitor al ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea
temporară a administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de
desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a
lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea
fiecărei afereze.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare
(de exemplu AN 69®), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii
anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de
dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea
tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină
trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Encefalopatie hepatică
5
Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot
determina encefalopatie hepatică. Dacă aceasta apare, administrarea diureticului trebuie întreruptă
imediat.
Fotosensibilitate
Au fost raportate cazuri de apariţie a reacţiilor de fotosensibilitate legate de tratamentul cu diuretice
tiazidice sau cu diuretice înrudite cu tiazidele (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în
timpul tratamentului, acesta trebuie oprit. Dacă este absolut necesară reluarea tratamentului cu
diuretic, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţiile UVA.
Precauţii pentru utilizare
Funcţia renală
- În cazurile de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
- La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), tratamentul este
contraindicat la dozele de Arplexam care conţin combinaţia perindopril/indapamidă 10 mg/2,5 mg
(adică Arplexam 10 mg/2,5 mg/5 mg şi Arplexam 10 mg/2,5 mg/10 mg).
- La anumiţi pacienţi hipertensivi fără leziuni renale aparente pre-existente, tratamentul trebuie
întrerupt şi reluat, dacă este posibil, fie cu doze mai mici, fie cu o singură componentă.
Urmărirea medicală de rutină la aceşti pacienţi va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor
potasiului şi creatininei, după două săptămâni de tratament şi apoi la fiecare două luni, în timpul
perioadei de stabilitate terapeutică. Insuficienţa renală a fost raportată în special la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă, inclusiv stenoză a arterei renale.
De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală a arterei renale sau de
rinichi unic functional.
- Risc de hipotensiune arterială şi/sau insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie
hidroelectrolitică, etc.): la pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial scăzută, în caz de stenoză
a arterei renale, insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită, a fost observată
stimularea marcată a sistemului renină-angiotensină-aldosteron în urma tratamentului cu
perindopril, în special în timpul depleţiei hidroelectrolitice marcate (dietă hiposodată strictă sau
tratament diuretic prelungit).
Prin urmare, blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate
produce o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice ale
creatininei, în special după prima administrare sau în timpul primelor două săptămâni de tratament,
arătând o insuficienţă renală funcţională. Ocazional, apariţia acesteia poate fi acută, deşi în cazuri
rare, iar timpul de apariţie este variabil.
În astfel de cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici, crescute progresiv. La pacienţii cu
afecţiune cardiacă ischemică sau cu afecţiune cerebrovasculară, scăderea excesivă a tensiunii
arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
- Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai atunci când funcţia
renală este normală sau doar uşor alterată (creatininemia sub valoarea de 25 mg/ml, adică
220 μmol/l la adult). La vârstnici, valoarea creatininemiei trebuie ajustată în funcţie de vârstă,
greutate şi sex.
Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice,
determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale
ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe la
persoanele cu funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală pre-existentă.
- Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu i
nsuficienţă renală. Modificările
concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale.
- Efectul combinaţiei în doză fixă Arplexam nu a fost studiat în caz de disfuncţie renală. În
insuficienţa renală, dozele de Arplexam trebuie să fie similare cu cele ale componentelor
individuale administrate separat.
Hipotensiune arterială şi depleţie hidro-electrolitică
- În caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală) există
risc de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele
6
clinice de depleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod intercurent de diaree
sau vărsături. La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulată a concentraţiilor
plasmatice ale electroliţilor.
Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie
salină izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.
După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat,
fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.
- Orice tratament diuretic poate produce hiponatriemie, uneori cu consecinţe foarte grave. Scăderea
concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, prin urmare, este necesară
determinarea periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici sau la pacienţii
cu ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Kaliemie
- Combinaţia în doză fixă indapamidă cu perindopril şi amlodipină nu previne apariţia hipokaliemiei,
în special la pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror
medicamente antihipertensive care conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a
kaliemiei.
- La unii pacienţi cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, a fost observată
creşterea kaliemiei. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă
renală, degradare a funcţiei renale, vârstnici (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în
special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează
concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă,
triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, precum
şi acei pacienţi cărora li se administrează alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de
exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu
sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală,
poate determina o creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave,
uneori letale. Dacă este necesară administrarea concomitentă a medicamentelor menţionate mai sus,
administrarea trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).
- Depleţia de potasiu cu hipokaliemie reprezintă un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al
celor înrudite cu tiazidele. Riscul apariţiei valorilor scăzute ale concentraţiilor plasmatice ale
potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii
şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză
cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul
tulburărilor de ritm.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia
este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, dar şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant
pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.
În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a
kaliemiei trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului.
Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea
acestora prin instituirea terapiei adecvate.
Calcemie
Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot determina
o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Hipercalcemia evidentă poate fi legată de existenţa unui
hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt înaintea investigării
funcţiei paratiroide.
Hipertensiune renovasculară
Tratamentul pentru hipertensiunea renovasculară este revascularizarea. Cu toate acestea, tratamentul
cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei poate fi util la pacienţii cu hipertensiune
7
renovasculară care aşteaptă intervenţia chirurgicală corectivă sau atunci când intervenţia chirurgicală
nu este posibilă.
Dacă Arplexam este prescris pacienţilor cu stenoză a arterei renale cunoscută sau suspectată,
tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu o doză mică, iar funcţia renală şi kaliemia trebuie monitorizate,
deoarece unii pacienţi au manifestat insuficienţă renală, reversibilă la întreruperea tratamentului.
Tuse
Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
Tusea este caracterizată prin persistenţă şi prin dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia
acestui simptom trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Dacă este preferată, cu toate acestea,
administrarea de inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare
continuarea tratamentului.
Aterosleroză
Riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale există la toţi pacienţii, dar se recomandă precauţie specială
în cazul pacienţilor cu afecţiune cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebrală, cu
iniţierea tratamentului cu o doză mică.
Criza hipertensivă
Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.
Insuficienţă cardiacă/insuficienţă cardiacă severă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie.
Într-un studiu de lungă durată, controlat placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă
(clasa III şi IV NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu
amlodipină decât în grupul la care s-a administrat placebo. Blocantele canalelor de calciu, inclusiv
amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot
creşte riscul de evenimente cardiovasculare ulterioare şi de mortalitate.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV), tratamentul trebuie început sub supraveghere
medicală, cu o doză iniţială mică. Tratamentul cu beta-blocante nu trebuie întrerupt la pacienţii
hipertensivi cu insuficienţă coronariană: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului
stâng.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent (tendinţă spontană de creştere a kaliemiei),
tratamentul trebuie început sub supraveghere medicală şi cu o doză iniţială mică.
Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale
sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, mai ales atunci când kaliemia
este mică.
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul este aparent mai puţin
eficace în reducerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase,
posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de
anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii
arteriale.
8
Prin urmare, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu
durată lungă de acţiune, cum este perindoprilul, să fie întrerupt, dacă este posibil, cu o zi înainte de
intervenţia chirurgicală.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie
supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu funcţia hepatică alterată, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
amlodipinei este prelungit iar valorile ASC sunt mai mari; dozele recomandate nu au fost stabilite.
Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cele mai mici doze ale intervalului de doze şi
se recomandă precauţie, atât la începutul tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă sunt necesare titrarea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă.
Efectul combinaţiei în doză fixă Arplexam nu a fost studiat în caz de disfuncţie hepatică. Luând în
considerare efectele fiecărei componente individuale a acestei combinaţii, Arplexam este contraindicat
la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, şi se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară şi moderată.
Acid uric
Pacienţii cu hiperuricemie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.
Vârstnici
Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza iniţială este ajustată
ulterior în funţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie hidroelectrolitică,
pentru a evita apariţia bruscă a hipotensiunii arteriale.
La vârstnici, creşterea dozei de amlodipină trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente care pot determina hiperkaliemie:
Anumite medicamente sau clase terapeutice pot creşte apariţia hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de
potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de
angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus,
trimetoprim. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.
Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3):
Aliskiren: la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a
funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Administrări concomitente nerecomandate:
Componentă Interacţiuni cunoscute
cu următoarele
medicamente Interacţiuni cu alte medicamente
perindopril /
indapamidă Litiu În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au
raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale
9
toxicităţii acestuia. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de
perindopril cu indapamidă în asociere cu litiu, dar dacă această asociere
se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile
plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).
perindopril Aliskiren La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc
de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi
morbidităţii cardiovasculare (vezi pct. 4.4).
Tratament concomitent
cu inhibitor al ECA şi
blocant al receptorilor
de angiotensină În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică
dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ
în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA şi blocant
al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a
hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui
singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un
antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile
individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale,
kaliemiei şi tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Estramustină Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul
Diuretice care
econonomisesc potasiu
(de exemplu, triamteren,
amilorid), potasiu
(săruri) Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţă
renală (efect aditiv de creştere a kaliemiei). Asocierea perindoprilului
cu medicamentele menţionate mai sus nu este recomandată (vezi pct
4.4). Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă este indicată,
aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea
frecventă a kaliemiei. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficienţa
cardiacă, vezi „Administrări concomitente care necesită prudenţă
deosebită”.
amlodipină Dantrolen (perfuzie) La animale, s-au observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps
cardiovascular asociate hiperkaliemiei, după administrarea de
verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie,
se recomandă să se evite administrarea concomitentă a blocantelor
canalelor de calciu cum este amlodipina la pacienţii susceptibili de
hipertermie malignă sau în timpul tratamentului pentru hipertermie
malignă.
Grepfrut sau suc de
grepfrut Biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, ceea ce determină
o creştere a efectului de scădere a tensiunii arteriale.
10
Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită:
Componentă Interacţiuni cunoscute
cu următoarele
medicamente Interacţiuni cu alte medicamente
perindopril /
indapamidă Baclofen Potenţarea efectului de scădere a tensiunii arteriale. Monitorizarea
tensiunii arteriale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului
antihipertensiv.
Medicamente
antiinflamatoare
nesteroidiene (inclusiv
acid acetilsalicilic în
doză mare) Când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic în dozele
corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de
COX
2 şi AINS neselective), poate să apară o reducere a efectului
antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu AINS
poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, incluzând
posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute, şi la o creştere a kaliemiei,
mai ales la pacienţii cu afectare pre-existentă a funcţiei renale. Tratamentul
concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la vârstnici.
Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în
considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului
concomitent şi, ulterior, periodic.
perindopril Medicamente
antidiabetice (insulină,
antidiabetice orale) Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a
inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină,
antidiabetice orale) poate creşte efectul de scădere a glicemiei, cu risc de
apariţie a hipoglicemiei. Acest fenomen este mai posibil să apară în timpul
primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă
renală.
Diuretice care nu
economisesc potasiu Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de
volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale
după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de
apariţie a efectele hipotensive poate fi redusă prin întreruperea
diureticului, prin creşterea volemiei sau a aportului de sare anterior
începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu
diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt
înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie în care
tratamentul cu un diuretic care nu economiseşte potasiu poate fi reluat
ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici,
crescute progresiv.
În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul
cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după
scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu administrat
concomitent.
În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în
timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA
.
Diuretice care
economisesc potasiu
(eplerenonă,
spironolactonă) Cu eplerenonă şi spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg
pe zi şi doze mici de inhibitor al ECA:
În tratamentul insuficienţei cardiace clasele II-IV NYHA cu fracţie de
ejecţie < 40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc
de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a
recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii.
Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi
a insuficienţei renale.
Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe
săptămână în prima lună de tratament, şi apoi lunar.
indapamidă Medicamente care
determină torsada
vârfurilor Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu
precauţie atunci când este utilizată concomitent cu medicamente care
determină torsada vârfurilor, cum sunt:
- medicamente antiaritmice din clasa IA (chinidină, hidrochinidină,
11
Componentă Interacţiuni cunoscute
cu următoarele
medicamente Interacţiuni cu alte medicamente
disopiramidă);
- medicamente antiaritmice din clasa III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă,
bretiliu, sotalol);
- unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină,
tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sultapridă, tiapridă),
butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă);
- alte substanţe active cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină
administrată i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină,
sparfloxacină, vincamină administrată i.v., metadonă, astemizol,
terfenadină.
Se recomandă prevenirea hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este
necesar, precum şi monitorizarea intervalului QT.
Amfotericină B
(administrare i.v.),
glucocorticoizi şi
mineralocorticoizi
(administrare
sistemică),
tetracosactidă, laxative
stimulante Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea
concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este
necesar; se recomandă prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu
glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.
Glicozide cardiace
Hipokaliemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace.
Kaliemia şi ECG-ul trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se
recomandă reevaluarea tratamentului.
Alopurinol
Administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența
reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
amlodipină Inductori ai CYP3A4 Nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de
exemplu rifampicină, hypericum perforatum) poate determina o
concentraţie plasmatică mai mică a amlodipinei. Asocierea amlodipinei cu
inductorii CYP3A4 trebuie efectuată cu precauţie.
Inhibitori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau
moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic,
antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil
sau diltiazem) poate determina o creştere semnificativă a expunerii la
amlodipină. Expresia clinică a acestor variaţii farmacocinetice poate fi mai
accentuată la vârstnici. Prin urmare, este necesară monitorizarea clinică şi
ajustarea dozelor.
Administrări concomitente care trebuie luate în considerare:
Componentă Interacţiuni cunoscute
cu următoarele
medicamente Interacţiuni cu alte medicamente
perindopril /
indapamidă /
amlodipină Antidepresive cu
structură asemănătoare
imipraminei
(triciclice),
neuroleptice Creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune
arterială ortostatică (efect aditiv).
Alte medicamente
antihipertensive Utilizarea altor medicamente antihipertensive poate creşte suplimentar
efectul de scădere a tensiunii arteriale.
Corticosteroizi,
tetracosactidă Scădere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină din cauza
corticosteroizilor).
perindopril Medicamente
antihipertensive şi
vasodilatatoare Administrarea concomitentă cu nitroglicerină, alţi nitraţi sau alte
medicamente vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea
arterială.
Alopurinol,
medicamente
citostatice sau
imunosupresoare, Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina
creşterea riscului de leucopenie.
12
Componentă Interacţiuni cunoscute
cu următoarele
medicamente Interacţiuni cu alte medicamente
corticosteroizi cu
administrare sistemică
sau procainamidă
Medicamente
anestezice Inhibitorii ECA pot creşte efectul de scădere a tensiunii arteriale al
anumitor medicamente anestezice.
Diuretice (tiazide sau
diuretice de ansă) Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina o
depleţie volemică şi un risc de hipotensiune arterială, atunci când este
iniţiat tratamentul cu perindopril.
Gliptine (linagliptină,
saxagliptină,
sitagliptină,
vildagliptină Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-
peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptine, la pacienţii trataţi concomitent
cu un inhibitor al ECA.
Simpatomimetice Simpatomimeticele pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor
ECA.
Aur Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi
gâtului, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la
pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil (aurotiomalat de sodiu)
concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
indapamidă Metformin Acidoză lactică din cauza metforminului, determinată de o posibilă
insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special
a diureticelor de ansă. Nu se recomandă administrarea de metformin în
cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei depaşeşte 15 mg/l
(135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.
Substanţe de contrast
iodate În caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut de
insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de
substanţe de contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înainte de
administrarea substanţei de contrast iodate.
Calciu (săruri) Risc de creştere a calcemiei din cauza scăderii eliminării renale a
calciului.
Ciclosporină Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea
concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei
hidrosaline
amlodipină Atorvastatină,
digoxină, warfarină sau
ciclosporină În studiile clinice privind interacţiunile, amlodipina nu a modificat
farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatină Administrarea concomitentă a unor doze repetate de 10 mg amlodipină
cu 80 mg simvastatină a determinat o creştere cu 77% a expunerii la
simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în monoterapie.
La pacienţii trataţi cu amlodipină se recomandă limitarea dozei de
simvastatină la 20 mg pe zi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei în doză fixă asupra sarcinii şi alăptării,
Arplexam nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină. Arplexam este contraindicat în
timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.
Arplexam este contraindicat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a
tratamentului cu Arplexam trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui tratament pentru mamă.
13
Sarcină
Perindopril:
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct.4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al
treilea de sarcină (vezi pct.4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
creştere uşoară a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai
ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente
antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când
sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar,
se iniţiază terapia alternativă.
La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al
doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios,
întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune
arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Indapamidă:
Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin
de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul
trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin
utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârzierea creşterii. În plus, după
expunerea în apropierea termenului s-au raportat cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la
nou-născuţi.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Amlodipină:
Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită.
În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct.
5.3).
Alăptare
Arplexam este contraindicat în timpul alăptării.
Perindopril:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este
recomandată administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de
siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-
născut sau a unui sugar născut prematur.
Indapamidă:
Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman.
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele
tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia
lactaţiei. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie.
Amlodipină:
Nu se cunoaşte dacă amlodipina se excretă în laptele uman.
14
Fertilitate
Comune perindoprilului şi indapamidei:
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect asupra
fertilităţii la şobolani de ambele sexe (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilităţii la
om.
Amlodipină:
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii
adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Arplexam asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
Perindoprilul şi indapamida nu au nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje dar, la unii pacienţi, pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale.
Amlodipina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Dacă pacienţii manifestă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea lor de
reacţie poate fi afectată.
În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. Se recomandă
precauţie, în special la începutul tratamentului
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a perindoprilului, indapamidei
şi amlodipinei sunt: ameţeli, cefalee, parestezii, vertij, somnolenţă, afectare a vederii , tinitus,
palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială (şi efecte aflate în raport cu hipotensiunea
arterială), tuse, dispnee, tulburări gastro-intestinale (dureri abdominale, constipaţie, diaree, disgeuzie,
greaţă, vărsături), prurit, erupţie cutanată tranzitorie, erupţii maculopapulare, spasme musculare,
umflare a gleznelor, astenie, edem, fatigabilitate.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril, indapamidă sau
amlodipină şi clasificate după frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10);
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); foarte rare (≤1/10000); cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
MedDRA Frecvenţă
Aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Perindopril Indapamidă Amlodipină
Infecții și infestări Rinită Foarte rare - Mai puțin
frecvente
Tulburări
hematologice şi
limfatice Eozinofilie Mai puţin
frecvente* - -
Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare -
Anemie aplastică - Foarte rare
Pancitopenie Foarte rare - -
Leucopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare Foarte rare
Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare - -
Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare -
15
Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate - - Mai puțin
frecvente Foarte rare
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Mai puţin
frecvente* - -
Hiperkaliemie, reversibilă la
întreruperea tratamentului (vezi
pct. 4.4) Mai puţin
frecvente* - -
Hiponatriemie (vezi pct. 4.4) Mai puţin
frecvente* Cu frecvenţă
necunoscută -
Hiperglicemie - - Foarte rare
Hipercalcemie - Foarte rare -
Depleţie de potasiu cu
hipokaliemie, cu consecinţe grave
la anumite grupe de pacienţi cu risc
crescut (vezi pct. 4.4) - Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări psihice Insomnie - - Mai puţin
frecvente
Afectare a dispoziţiei (inclusiv
anxietate) Mai puțin
frecvente - Mai puţin
frecvente
Depresie - - Mai puţin
frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin
frecvente - -
Confuzie Foarte rare - Rare
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli Frecvente - Frecvente
Cefalee Frecvente Rare Frecvente
Parestezii Frecvente Rare Mai puţin
frecvente
Vertij Frecvente Rare -
Somnolenţă Mai puţin
frecvente*- Frecvente
Hipoestezie - - Mai puţin
frecvente
Disgeuzie Frecvente - Mai puţin
frecvente
Tremor - - Mai puţin
frecvente
Sincope Mai puţin
frecvente* Cu frecvenţă
necunoscută Mai puţin
frecvente
Hipertonie - - Foarte rare
Neuropatie periferică - - Foarte rare
Tulburare extrapiramidală
(simptom extrapiramidal)- - Cu frecvenţă
necunoscută
Accident vascular cerebral, posibil
secundar hipotensiunii arteriale
marcate la pacienții cu risc crescut
(vezi pct. 4.4) Foarte rare - -
Tulburări oculare Afectare a vederii Frecvente - Cu frecvență
necunoscută Mai puţin
frecvente
Diplopie - - Mai puţin
frecvente
Miopie - Cu frecvență
necunoscută -
Vedere încețoșată - Cu frecvență
necunoscută -
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus Frecvente - Mai puţin
frecvente
Palpitaţii Mai puţin - Frecvente
16
Tulburări cardiace frecvente *
Tahicardie Mai puţin
frecvente * - -
Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare - -
Aritmii (inclusiv bradicardie,
tahicardie ventriculară şi fibrilaţie
atrială) Foarte rare Foarte rare Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct.
4.4) Foarte rare - Foarte rare
Torsada vârfurilor (potenţial letală)
(vezi pct. 4.4 şi 4.5) - Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu - - Frecvente
Hipotensiune arterială (şi efecte
aflate în raport cu hipotensiunea
arterială) (vezi pct. 4.4) Frecvente Foarte rare Mai puţin
frecvente
Vasculită Mai puţin
frecvente* - Foarte rare
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente - Foarte rare
Dispnee Frecvente - Mai puţin
frecvente
Bronhospasm Mai puţin
frecvente - -
Pneumonie eozinofilică Foarte rare - -
Tulburări gastro-
intestinale Dureri abdominale Frecvente - Frecvente
Constipaţie Frecvente Rare Mai puţin
frecvente
Diaree Frecvente - Mai puţin
frecvente
Dispepsie Frecvente - Mai puţin
frecvente
Greaţă Frecvente Rare Frecvente
Vărsături Frecvente Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Xerostomie Mai puţin
frecvente Rare Mai puţin
frecvente
Modificări ale tranzitului intestinal - - Mai puţin
frecvente
Hiperplazie gingivală - - Foarte rare
Pancreatită Foarte rare Foarte rare Foarte rare
Gastrită - - Foarte rare
Tulburări
hepatobiliare Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută Foarte rare
Icter - - Foarte rare
Tulburări ale funcţiei hepatice - Foarte rare -
Posibilitatea apariţiei
encefalopatiei hepatice în caz de
insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3
şi 4.4) - Cu frecvenţă
necunoscută -
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Prurit Frecvente - Mai puţin
frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente - Mai puţin
frecvente
Erupţii maculopapulare - Frecvente -
Urticarie (vezi pct 4.4) Mai puţin
frecvente Foarte rare Foarte rare
Angioedem (vezi pct. 4.4) Mai puţin
frecventeFoarte rare Foarte rare
17
Alopecie - - Mai puţin
frecvente
Purpură - Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Decolorare cutanată - - Mai puţin
frecvente
Hiperhidroză Mai puţin
frecvente- Mai puţin
frecvente
Exantemă - - Mai puţin
frecvente
Reacţii de fotosensibilitate Mai puţin
frecvente* Cu frecvenţă
necunoscută
(vezi pct. 4.4) Foarte rare
Pemfigus Mai puţin
frecvente* - -
Eritem polimorf Foarte rare - Foarte rare
Sindrom Stevens-Johnson - Foarte rare Foarte rare
Dermatită exfoliativă - - Foarte rare
Necroliză epidermică toxică - Foarte rare -
Edem Quincke - - Foarte rare
Posibilitatea agravării lupusului
eritematos diseminat pre-existent - Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Spasme musculare Frecvente - Mai puţin
frecvente
Umflare a gleznelor-- Frecvente
Artralgii Mai puţin
frecvente* - Mai puţin
frecvente
Mialgii Mai puţin
frecvente*- Mai puţin
frecvente
Dureri lombare - - Mai puţin
frecvente
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Tulburări de micţiune, nicturie,
polakiurie - - Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală acută Foarte rare - -
Insuficienţă renală Mai puţin
frecventeFoarte rare -
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Disfuncţii erectile Mai puţin
frecvente - Mai puţin
frecvente
Ginecomastie - - Mai puţin
frecvente
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie Frecvente - Mai puţin
frecvente
Fatigabilitate - Rare Frecvente
Edem - - Frecvente
Dureri toracice Mai puţin
frecvente* - Mai puţin
frecvente
Durere - - Mai puţin
frecvente
Stare generală de rău Mai puţin
frecvente* - Mai puţin
frecvente
Edem periferic Mai puţin
frecvente*- -
Pirexie Mai puţin
frecvente* - -
Investigaţii
diagnostice Creştere a greutăţii corporale,
scădere a greutăţii corporale- - Mai puţin
frecvente
Creştere a uremiei Mai puţin
frecvente* - -
Creştere a creatininemiei Mai puţin - -
18
frecvente*
Creştere a valorilor serice ale
bilirubinei Rare - Foarte rare
Creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepaticeRare Cu frecvenţă
necunoscută -
Scăderi ale valorilor hemoglobinei
și hematocritului (vezi pct. 4.4) Foarte rare - -
Interval QT prelungit pe
electrocardiogramă (vezi pct. 4.4
and 4.5) - Cu frecvenţă
necunoscută -
Creştere a glicemiei - Cu frecvenţă
necunoscută -
Creştere a valorilor serice ale
acidului uric - Cu frecvenţă
necunoscută -
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate Căderi Mai puţin
frecvente* - -
* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Arplexam la om.
Pentru combinaţia perindopril/indapamidă
Simptome
Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu
greaţă, vărsături, crampe, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie care poate progresa către
anurie (determinată de hipovolemie). Pot să apară tulburări hidroelectrolitice (hiponatriemie,
hipokaliemie).
Tratament
Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric
şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului hidroelectrolitic într-o unitate
medicală specializată, până la normalizare.
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în
supinaţie, având capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă
în perfuzie intravenoasă sau se poate utiliza oricare altă metodă de expansiune volemică.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2
Pentru amlodipină
Experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi,
posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil
prelungită, inclusiv şoc cu final letal.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită
monitorizare cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei respiratorii şi cardiace,
ridicarea membrelor inferioare ale pacientului şi supravegherea volumului circulant şi a excreţiei
urinare.
19
Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a
tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării
canalelor de calciu.
În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi s-a demonstrat că utilizarea
cărbunelui la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie a
amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie
utilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, alte combinaţii. Inhibitori ai ECA, blocante ale canalelor
de calciu şi diuretice. Codul ATC: C09BX01
Arplexam este o combinaţie de trei substanţe active cu proprietăţi antihipertensive, cu mecanisme de
acţiune complementare pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială. Sarea
de perindopril arginină este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, indapamida este un
diuretic clorosulfamidic, iar amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu aparţinând
grupei dihidropiridinelor.
Proprietăţile farmacologice ale Arplexam derivă din cele ale fiecărei componente luată separate. În
plus, combinaţia perindopril/indapamidă produce un efect antihipertensiv sinergic aditiv al celor două
substanţe active.
Mecanism de acţiune
Perindopril:
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care
transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează
secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi degradarea bradikininei, o substanţă
vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.
Consecinţele sunt:
- reducerea secreţiei de aldosteron,
- creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ,
- scăderea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la nivel
muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul tratamentului
cronic.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau normale
ale reninemiei.
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt
inactivi.
Perindoprilul reduce activitatea cardiacă:
- prin efect vasodilatator asupra venelor, determinat probabil de modificări ale metabolismului
prostaglandinelor: scăderea presarcinii,
- prin scăderea rezistenţei periferice totale: scăderea postsarcinii.
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- o scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept,
- o scădere a rezistenţei periferice totale,
- o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac,
- o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.
Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.
20
Indapamidă:
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul
diureticelor tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte
excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului,
crescând astfel excreţia urinară şi având un efect antihipertensiv.
Amlodipină:
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant lent al
canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la
nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Efecte farmacodinamice
Perindopril/indapamidă:
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, combinaţia perindopril/indapamidă exercită un efect
antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în
ortostatism sau clinostatism. În timpul studiilor clinice, administrarea concomitentă a perindoprilului şi
indapamidei a produs efectele sinergice aditive ale celor două substanţe active administrate separat.
Perindopril:
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.
Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în
ortostatism.
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine
peste 24 ore.
Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de
aproximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este
menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor
principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o
reducere a hipertrofiei ventriculare stângi.
Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.
Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade riscul
de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie.
Indapamidă:
Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect
apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.
Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea
rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp
ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute
dozele.
Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen
scurt, mediu şi lung:
- nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol
- nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune
arterială.
Amlodipină:
21
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra
muschiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost
complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni:
- Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a
activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii scade
consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.
- Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare, atât în zonele normale, cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte
cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal
sau angină vasospastică).
La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială, atât
în clinostatism, cât şi în ortostatism, pe o perioadă de 24 de ore. Datorită instalării treptate a acţiunii,
hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării amlodipinei.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau cu modificări ale profilului
lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Arplexam nu a fost studiat din punct de vedere al morbidităţii şi mortalităţii.
Perindopril/indapamidă:
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie
efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în
monoterapie.
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng
(IMVS) > 120 g/m
2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu
perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg, fie
în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost
ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţ-
butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg,
o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril terţ-
butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu
20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu
perindopril/indapamidă (-10,1 g/m
2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi
pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (-11,5;-
5,0), p < 0,0001).
Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu dozele mai mari de perindopril/indapamidă,
comparativ cu dozele de perindopril/indapamidă 2,5 mg/0,625 mg şi perindopril/indapamidă
5 mg/1,25 mg.
În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost
de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de
-2,3 mmHg (95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de
tratament cu perindopril/indapamidă.
Studiul ADVANCE a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, cu design 2x2 factorial, al
cărui obiectiv a fost să determine beneficiile reducerii tensiunii arteriale cu combinaţia fixă
perindopril/indapamidă comparativ cu placebo, în plus faţă de terapia standard curentă (evaluare
dublu-orb), precum şi beneficiile strategiei de control intensiv al glicemiei cu gliclazidă MR (valoarea
ţintă a HbA1c < 6,5%) comparativ cu controlul standard al glicemiei (design PROBE [Prospective
Randomised Open study with Blinded Evaluation]), asupra evenimentelor majore macrovasculare şi
microvasculare la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2.
22
Criteriul de evaluare finală principal a fost compus din evenimente majore macrovasculare (deces
cardiovascular, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral non-letal) şi microvasculare
(nefropatie nou-apărută sau agravată şi tulburări oculare).
În total, 11.140 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (valori medii: vârsta=66 ani, IMC=28 kg/m
2, durata
diabetului=8 ani, HbA1c=7,5% şi TAS/TAD=145/81 mmHg) au fost incluşi în studiu. Dintre aceştia,
83% aveau hipertensiune arterială, 32% şi 10% aveau antecedente de boală macrovasculară şi,
respectiv, microvasculară, iar 27% aveau microalbuminurie. Terapiile concomitente au inclus
medicamente pentru scăderea TA (75%), medicamente hipolipemiante (35%, în special statine 28%),
aspirină sau alte antiagregante plachetare (47%).
După o perioadă de includere de 6 săptămâni, în care au urmat tratament deschis cu combinaţia
perindopril/indapamidă şi tratament uzual pentru scăderea glicemiei, pacienţii au fost randomizaţi să
primească placebo (n=5.571) sau tratament bazat pe combinaţia perindopril/indapamidă (n=5.569).
După o perioadă medie de urmărire de 4,3 ani, tratamentul cu perindopril/indapamidă a demonstrat o
reducere semnificativă a riscului relativ cu 9% în ceea ce priveşte criteriul de evaluare finală principal
(95% IÎ [0,828;0,996], p=0,041. Acest beneficiu a constat în reducerea semnificativă a riscului relativ
cu 14% în privinţa mortalităţii totale (95% IÎ [0,75;0,98], p=0,025), cu 18% în ceea ce priveşte decesul
cardiovascular (95% IÎ [0,68 ;0,98], p=0,027) şi cu 21% în ceea ce priveşte evenimentele renale (95%
IÎ [0,74;0,86], p 6 luni
anterior înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică documentată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofie ventriculară
stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul
înrolării (21,9%).
Criteriul de evaluare finală principal al studiului a fost combinat, incluzând boală coronariană letală
sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodip
ină şi cel tratat cu clortalidonă nu au
existat diferenţe semnificative privind criteriul de evaluare finală principal: RR (risc relativ) 0,98, IÎ
(interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. În ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare,
incidenţa insuficienţei cardiace (parte componentă a criteriului de evaluare cardiovascular combinat) a
fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2%
comparativ cu 7,7%; RR 1,38; IÎ 95% [1,25-1,52]; p0,89-1,02]; p=0,20.
Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron:
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
23
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii şi adolescenţi:
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Arplexam la copii şi adolescenţi.
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Arplexam
la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială
(vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Arplexam:
Administrarea concomitentă a combinaţiei perindopril/indapamidă şi amlodipinei nu modifică
proprietăţile farmacocinetice ale acestora comparativ cu administrarea separată.
Perindopril:
Absorbţie şi biodisponibilitate
Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 1 oră (perindoprilul este un promedicament, iar perindoprilatul este metabolitul activ).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este egal cu 1 oră. Deoarece ingestia de alimente
scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, sarea perindopril arginină trebuie
administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de
proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
24
Metabolizare
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a
fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.
Linearitate/non-linearitate
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Grupe speciale de pacienţi
- Vârstnici: Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau renală.
- Insuficienţă renală: Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie
de gradul afectării (clearance-ul creatininei).
- În caz de dializă: clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
- Pacienţi cu ciroză: Cinetica perindoprilului este modificată, clearance-ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este
redusă şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Indapamidă:
Absorbţie
Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.
La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.
Metabolizare şi eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).
Administrarea repetată nu determină acumularea medicamentului.
Eliminarea este în principal pe cale urinară (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de
metaboliţi inactivi.
Grupe special de pacienţi
Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
Amlodipină:
Absorbţie şi biodisponibilitate
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, cu concentraţii
plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost
estimată între 64 şi 80%.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5%
din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Metabolizare
25
Amlodipina este metabolizată extensiv la nivel hepatic în metaboliţi inactivi şi excretată pe care
urinară în proporţie de 10% ca amlodipină nemodificată şi 60% sub formă de metaboliţi.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei
doze zilnice unice.
Grupe speciale de pacienţi
- Utilizarea la vârstnici: timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este
similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri
ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterile
ASC şi timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
congestivă au fost cele anticipate pentru categoria de vârstă studiată.
- Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică: sunt disponibile date clinice foarte limitate privind
administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Clearance-ul amlodipinei este mai
scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică, având ca rezultat un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare prelungit şi o creştere de aproximativ 40-60% a ASC.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Perindopril:
În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă a
fost rinichiul, cu afectare reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat
semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării tardive a
fetuşilor, determinând moartea fetuşilor şi malformaţii congenitale la rozătoare şi iepuri: s-au observat
leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau
femelele de şobolan.
La şobolan şi şoarece, în studiile de lungă durată, nu s-au observat efecte carcinogene .
Indapamidă:
Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 - 8000 ori mai mari decât
doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele
simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos
sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi anume bradipnee şi
vasodilataţie periferică.
Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au evidențiat efect embriotoxic sau teratogen la
șobolan, șoarece și iepure.
Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative.
Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan.
Perindopril/indapamidă
:
Combinaţia perindopril/indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă
activă în parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Cu toate acestea, combinaţia
produce toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, efectul toxic asupra mamei pare să fie
crescut (comparativ cu perindoprilul).
Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.
Studiile preclinice efectuate pentru perindopril şi indapamidă administrate separate nu au evidenţiat
potenţial genotoxic, carcinogen sau teratogen.
Amlodipină:
Studiile privind funcţia de reproducere la şobolani şi şoareci au evidenţiat întârzirea naşterii,
prelungirea duratei travaliului şi scăderea supravieţuirii puilor, la doze de aproximativ 50 ori mai mari
decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.
26
La şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi trataţi 64 zile şi femele tratate 14 zile anterior
împerecherii) la doze de până la 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om de 10 mg,
exprimată în mg/m
2 ) nu s-a evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la
şobolani, în care masculii au primit amlodipină besilat timp de 30 zile, în doze comparabile cu doza la
om exprimată în mg/kg, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare
foliculară şi a testosteronului, precum şi scăderi ale densităţii spermei, ale numărului de spermatozoizi
maturi şi ale celulelor Sertoli.
La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină pe cale orală timp de doi ani, la concentraţii echivalente
cu o doză zilnică de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai
mare doză (la şoareci, similară cu, iar la şobolani de două ori mai mare* decât doza zilnică maximă
recomandată la om de 10 mg, exprimată în mg/m
2) a fost apropiată de doza maximă tolerată la şoareci,
dar nu şi de doza maximă tolerată la şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau cromozomilor.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Calciu carbonat amidon format din: carbonat de calciu 90%, amidon de porumb pregelatinizat 10%
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidon pregelatinizat
Film:
Glicerol
Hipromeloză 6mPa.s
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
Dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Pentru flaconul cu 30 comprimate filmate, stabilitatea pentru utilizare este de 30 de zile de la prima
deschidere a flaconului.
Pentru flaconul cu 100 comprimate filmate, stabilitatea pentru utilizare este de 100 de zile de la prima
deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
10 sau 30 comprimate filmate ambalate în flacon de polipropilenă prevăzut cu reductor de flux din
polietilenă de joasă densitate şi capac din polietilenă de joasă densitate ce conţine desicant.
27
100 comprimate filmate ambalate în flacon din polietilenă de înaltă densitate prevăzut cu capac din
polipropilenă ce conţine desicant.
Cutie cu 10, 30, 60 (2 flacoane a 30 comprimate), 90 (3 flacoane a 30 comprimate), 100, 500
comprimate (5 flacoane a 100 comprimate).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7095/2014/01-06
7096/2014/01-06
7097/2014/01-06
7098/2014/01-06
7099/2014/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Arplexam 2,5 mg/0,625 mg/5 mg comprimate filmate
[Arplexam 5 mg/1,25 mg/5 mg comprimate filmate]
[Arplexam 5 mg/1,25 mg/10 mg comprimate filmate]
[Arplexam 10 mg/2,5 mg/5 mg comprimate filmate]
[Arplexam 10 mg/2,5 mg/10 mg comprimate filmate]
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine perindopril 1,6975 mg echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg,
indapamidă 0,625 mg şi besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.
[Un comprimat filmat conţine perindopril 3,395 mg echivalent cu perindopril arginină 5 mg,
indapamidă 1,25 mg şi besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg].
[Un comprimat filmat conţine perindopril 3,395 mg echivalent cu perindopril arginină 5 mg,
indapamidă 1,25 mg şi besilat de amlodipină 13,870 mg echivalent cu amlodipină 10 mg].
[Un comprimat filmat conţine perindopril 6,790 mg echivalent cu perindopril arginină 10 mg,
indapamidă 2,5 mg şi besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg].
[Un comprimat filmat conţine perindopril 6,790 mg echivalent cu perindopril arginină 10 mg,
indapamidă 2,5 mg şi besilat de amlodipină 13,870 mg echivalent cu amlodipină 10 mg].
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Arplexam 2,5/0,625/5 mg: comprimate filmate de culoare albă, ovale, cu lungime de 8,5 mm şi lăţime
de 4,5 mm, gravate cu
pe o faţă şi cu pe cealaltă faţă.
Arplexam 5/1,25/5 mg: comprimate filmate de culoare albă, ovale, cu lungime de 9,75 mm şi lăţime de
5,16 mm, gravate cu pe o faţă şi cu pe cealaltă faţă.
Arplexam 5/1,25/10 mg: comprimate filmate de culoare albă, ovale, cu lungime de 10,7 mm şi lăţime
de 5,66 mm, gravate cu pe ofaţă şi cu pe cealaltă faţă.
Arplexam 10/2,5/5 mg: comprimate filmate de culoare albă, ovale, cu lungime de 11,5 mm şi lăţime de
6,09 mm, gravate cu pe o faţă şi cu pe cealaltă faţă.
Arplexam 10/2,5/10 mg: comprimate filmate de culoare albă, ovale, cu lungime de 12,2 mm şi lăţime
de 6,46 mm, gravate cu pe o faţă şi cu pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
2
4.1 Indicaţii terapeutice
Arplexam este indicat ca tratament de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială, la pacienţi a
căror afecţiune este deja controlată cu combinaţia în doză fixă perindopril/indapamidă şi amlodipină,
administrate concomitent, în aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Un comprimat filmat de Arplexam pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte de
masă.
Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de iniţiere.
Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei
fiecărei componente.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
Tratamentul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub
30 ml/min).
Arplexam în dozele 10 mg/2,5 mg/5 mg şi 10 mg/2,5 mg/10 mg este contraindicat la pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min). Se recomandă începerea
tratamentului cu doze adecvate ale combinaţiei libere.
Urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea valorilor creatininei şi potasiului.
Asocierea perindoprilului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG <
60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică (vezi pct 4.3, 4.4 şi 5.2)
Arplexam este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Arplexam trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată,
deoarece dozele recomandate de amlodipină la aceşti pacienţi nu au fost stabilite.
Vârstnici (vezi pct. 4.4)
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici (vezi pct. 5.2).
Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu Arplexam corespunzător funcţiei renale (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Arplexam la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
- Pacienţi care efectuează şedinţe de dializă
- Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)
- Insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min), pentru dozele de Arplexam
care conţin combinaţia perindopril/indapamidă 10 mg/2,5 mg (adică Arplexam 10 mg/2,5 mg/5 mg
şi Arplexam 10 mg/2,5 mg/10 mg)
- Hipersensibilitate la substanţele active, la alte sulfonamide, la derivaţi dihidropiridinici, la orice alt
inhibitor al ECA sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
3
- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA (vezi
pct. 4.4)
- Angioedem ereditar/idiopatic
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Alăptare (vezi pct. 4.6)
- Encefalopatie hepatică
- Insuficienţă hepatică severă
- Hipokaliemie
- Hipotensiune arterială severă
- Şoc, inclusiv şoc cardiogen
- Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare)
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut
- Administrarea concomitentă a Arplexam cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată
la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73m
2) (vezi pct. 4.4 și
4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, prezentate mai jos, trebuie luate în
considerare, de asemenea, la combinaţia în doză fixă Arplexam.
Atenţionări speciale
Litiu
Asocierea între litiu şi combinaţia perindopril/indapamidă nu este, de obicei, recomandată (vezi pct.
4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei
II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a
funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a
SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale,
valorilor electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin
potasiu
În general, nu se recomandă asocierea perindoprilului cu medicamente care economisesc potasiu,
suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie
La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia
neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi
fără alţi factori favorizanţi, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu precauţie
deosebită la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv,
tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori favorizanţi, în
special în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii
grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este
administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar
pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră) (vezi pct.
4.8).
4
Hipersensibilitate/Angioedem
Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la
pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Acesta poate să apară în
orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea
perindoprilului şi trebuie instituită monitorizarea adecvată pentru a se asigura dispariţia completă a
simptomelor înaintea externării pacientului. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul
feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost
utile pentru ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau
laringelui, care poate determina obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituită imediat terapia adecvată, ce
poate include administrarea subcutanată de soluţie de epinefrină 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml) şi/sau măsuri
care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
La pacienţii din rasa neagră trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a
angioedemului, comparativ cu celelalte rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot prezenta un
risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat anterior
angioedem facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C
1 erau în limita valorilor normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominală, ecografie sau
intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA, care prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la
pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care
urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată utilizarea acestora la pacienţii la care se
administrează imunoterapia cu venin. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită atât tratament cu
inhibitor al ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea
temporară a administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de
desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a
lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea
fiecărei afereze.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare
(de exemplu AN 69®), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii
anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de
dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea
tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină
trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Encefalopatie hepatică
5
Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot
determina encefalopatie hepatică. Dacă aceasta apare, administrarea diureticului trebuie întreruptă
imediat.
Fotosensibilitate
Au fost raportate cazuri de apariţie a reacţiilor de fotosensibilitate legate de tratamentul cu diuretice
tiazidice sau cu diuretice înrudite cu tiazidele (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în
timpul tratamentului, acesta trebuie oprit. Dacă este absolut necesară reluarea tratamentului cu
diuretic, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţiile UVA.
Precauţii pentru utilizare
Funcţia renală
- În cazurile de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
- La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), tratamentul este
contraindicat la dozele de Arplexam care conţin combinaţia perindopril/indapamidă 10 mg/2,5 mg
(adică Arplexam 10 mg/2,5 mg/5 mg şi Arplexam 10 mg/2,5 mg/10 mg).
- La anumiţi pacienţi hipertensivi fără leziuni renale aparente pre-existente, tratamentul trebuie
întrerupt şi reluat, dacă este posibil, fie cu doze mai mici, fie cu o singură componentă.
Urmărirea medicală de rutină la aceşti pacienţi va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor
potasiului şi creatininei, după două săptămâni de tratament şi apoi la fiecare două luni, în timpul
perioadei de stabilitate terapeutică. Insuficienţa renală a fost raportată în special la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă, inclusiv stenoză a arterei renale.
De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală a arterei renale sau de
rinichi unic functional.
- Risc de hipotensiune arterială şi/sau insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie
hidroelectrolitică, etc.): la pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial scăzută, în caz de stenoză
a arterei renale, insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită, a fost observată
stimularea marcată a sistemului renină-angiotensină-aldosteron în urma tratamentului cu
perindopril, în special în timpul depleţiei hidroelectrolitice marcate (dietă hiposodată strictă sau
tratament diuretic prelungit).
Prin urmare, blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate
produce o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice ale
creatininei, în special după prima administrare sau în timpul primelor două săptămâni de tratament,
arătând o insuficienţă renală funcţională. Ocazional, apariţia acesteia poate fi acută, deşi în cazuri
rare, iar timpul de apariţie este variabil.
În astfel de cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici, crescute progresiv. La pacienţii cu
afecţiune cardiacă ischemică sau cu afecţiune cerebrovasculară, scăderea excesivă a tensiunii
arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
- Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai atunci când funcţia
renală este normală sau doar uşor alterată (creatininemia sub valoarea de 25 mg/ml, adică
220 μmol/l la adult). La vârstnici, valoarea creatininemiei trebuie ajustată în funcţie de vârstă,
greutate şi sex.
Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice,
determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale
ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe la
persoanele cu funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală pre-existentă.
- Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu i
nsuficienţă renală. Modificările
concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale.
- Efectul combinaţiei în doză fixă Arplexam nu a fost studiat în caz de disfuncţie renală. În
insuficienţa renală, dozele de Arplexam trebuie să fie similare cu cele ale componentelor
individuale administrate separat.
Hipotensiune arterială şi depleţie hidro-electrolitică
- În caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală) există
risc de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele
6
clinice de depleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod intercurent de diaree
sau vărsături. La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulată a concentraţiilor
plasmatice ale electroliţilor.
Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie
salină izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.
După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat,
fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.
- Orice tratament diuretic poate produce hiponatriemie, uneori cu consecinţe foarte grave. Scăderea
concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, prin urmare, este necesară
determinarea periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici sau la pacienţii
cu ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Kaliemie
- Combinaţia în doză fixă indapamidă cu perindopril şi amlodipină nu previne apariţia hipokaliemiei,
în special la pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror
medicamente antihipertensive care conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a
kaliemiei.
- La unii pacienţi cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, a fost observată
creşterea kaliemiei. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă
renală, degradare a funcţiei renale, vârstnici (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în
special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează
concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă,
triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, precum
şi acei pacienţi cărora li se administrează alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de
exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu
sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală,
poate determina o creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave,
uneori letale. Dacă este necesară administrarea concomitentă a medicamentelor menţionate mai sus,
administrarea trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).
- Depleţia de potasiu cu hipokaliemie reprezintă un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al
celor înrudite cu tiazidele. Riscul apariţiei valorilor scăzute ale concentraţiilor plasmatice ale
potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii
şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză
cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul
tulburărilor de ritm.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia
este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, dar şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant
pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.
În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a
kaliemiei trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului.
Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea
acestora prin instituirea terapiei adecvate.
Calcemie
Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot determina
o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Hipercalcemia evidentă poate fi legată de existenţa unui
hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt înaintea investigării
funcţiei paratiroide.
Hipertensiune renovasculară
Tratamentul pentru hipertensiunea renovasculară este revascularizarea. Cu toate acestea, tratamentul
cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei poate fi util la pacienţii cu hipertensiune
7
renovasculară care aşteaptă intervenţia chirurgicală corectivă sau atunci când intervenţia chirurgicală
nu este posibilă.
Dacă Arplexam este prescris pacienţilor cu stenoză a arterei renale cunoscută sau suspectată,
tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu o doză mică, iar funcţia renală şi kaliemia trebuie monitorizate,
deoarece unii pacienţi au manifestat insuficienţă renală, reversibilă la întreruperea tratamentului.
Tuse
Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
Tusea este caracterizată prin persistenţă şi prin dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia
acestui simptom trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Dacă este preferată, cu toate acestea,
administrarea de inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare
continuarea tratamentului.
Aterosleroză
Riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale există la toţi pacienţii, dar se recomandă precauţie specială
în cazul pacienţilor cu afecţiune cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebrală, cu
iniţierea tratamentului cu o doză mică.
Criza hipertensivă
Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.
Insuficienţă cardiacă/insuficienţă cardiacă severă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie.
Într-un studiu de lungă durată, controlat placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă
(clasa III şi IV NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu
amlodipină decât în grupul la care s-a administrat placebo. Blocantele canalelor de calciu, inclusiv
amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot
creşte riscul de evenimente cardiovasculare ulterioare şi de mortalitate.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV), tratamentul trebuie început sub supraveghere
medicală, cu o doză iniţială mică. Tratamentul cu beta-blocante nu trebuie întrerupt la pacienţii
hipertensivi cu insuficienţă coronariană: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului
stâng.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent (tendinţă spontană de creştere a kaliemiei),
tratamentul trebuie început sub supraveghere medicală şi cu o doză iniţială mică.
Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale
sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, mai ales atunci când kaliemia
este mică.
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul este aparent mai puţin
eficace în reducerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase,
posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de
anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii
arteriale.
8
Prin urmare, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu
durată lungă de acţiune, cum este perindoprilul, să fie întrerupt, dacă este posibil, cu o zi înainte de
intervenţia chirurgicală.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie
supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu funcţia hepatică alterată, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
amlodipinei este prelungit iar valorile ASC sunt mai mari; dozele recomandate nu au fost stabilite.
Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cele mai mici doze ale intervalului de doze şi
se recomandă precauţie, atât la începutul tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă sunt necesare titrarea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă.
Efectul combinaţiei în doză fixă Arplexam nu a fost studiat în caz de disfuncţie hepatică. Luând în
considerare efectele fiecărei componente individuale a acestei combinaţii, Arplexam este contraindicat
la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, şi se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară şi moderată.
Acid uric
Pacienţii cu hiperuricemie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.
Vârstnici
Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza iniţială este ajustată
ulterior în funţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie hidroelectrolitică,
pentru a evita apariţia bruscă a hipotensiunii arteriale.
La vârstnici, creşterea dozei de amlodipină trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente care pot determina hiperkaliemie:
Anumite medicamente sau clase terapeutice pot creşte apariţia hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de
potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de
angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus,
trimetoprim. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.
Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3):
Aliskiren: la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a
funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Administrări concomitente nerecomandate:
Componentă Interacţiuni cunoscute
cu următoarele
medicamente Interacţiuni cu alte medicamente
perindopril /
indapamidă Litiu În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au
raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale
9
toxicităţii acestuia. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de
perindopril cu indapamidă în asociere cu litiu, dar dacă această asociere
se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile
plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).
perindopril Aliskiren La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc
de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi
morbidităţii cardiovasculare (vezi pct. 4.4).
Tratament concomitent
cu inhibitor al ECA şi
blocant al receptorilor
de angiotensină În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică
dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ
în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA şi blocant
al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a
hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui
singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un
antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile
individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale,
kaliemiei şi tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Estramustină Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul
Diuretice care
econonomisesc potasiu
(de exemplu, triamteren,
amilorid), potasiu
(săruri) Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţă
renală (efect aditiv de creştere a kaliemiei). Asocierea perindoprilului
cu medicamentele menţionate mai sus nu este recomandată (vezi pct
4.4). Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă este indicată,
aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea
frecventă a kaliemiei. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficienţa
cardiacă, vezi „Administrări concomitente care necesită prudenţă
deosebită”.
amlodipină Dantrolen (perfuzie) La animale, s-au observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps
cardiovascular asociate hiperkaliemiei, după administrarea de
verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie,
se recomandă să se evite administrarea concomitentă a blocantelor
canalelor de calciu cum este amlodipina la pacienţii susceptibili de
hipertermie malignă sau în timpul tratamentului pentru hipertermie
malignă.
Grepfrut sau suc de
grepfrut Biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, ceea ce determină
o creştere a efectului de scădere a tensiunii arteriale.
10
Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită:
Componentă Interacţiuni cunoscute
cu următoarele
medicamente Interacţiuni cu alte medicamente
perindopril /
indapamidă Baclofen Potenţarea efectului de scădere a tensiunii arteriale. Monitorizarea
tensiunii arteriale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului
antihipertensiv.
Medicamente
antiinflamatoare
nesteroidiene (inclusiv
acid acetilsalicilic în
doză mare) Când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic în dozele
corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de
COX
2 şi AINS neselective), poate să apară o reducere a efectului
antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu AINS
poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, incluzând
posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute, şi la o creştere a kaliemiei,
mai ales la pacienţii cu afectare pre-existentă a funcţiei renale. Tratamentul
concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la vârstnici.
Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în
considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului
concomitent şi, ulterior, periodic.
perindopril Medicamente
antidiabetice (insulină,
antidiabetice orale) Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a
inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină,
antidiabetice orale) poate creşte efectul de scădere a glicemiei, cu risc de
apariţie a hipoglicemiei. Acest fenomen este mai posibil să apară în timpul
primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă
renală.
Diuretice care nu
economisesc potasiu Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de
volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale
după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de
apariţie a efectele hipotensive poate fi redusă prin întreruperea
diureticului, prin creşterea volemiei sau a aportului de sare anterior
începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu
diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt
înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie în care
tratamentul cu un diuretic care nu economiseşte potasiu poate fi reluat
ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici,
crescute progresiv.
În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul
cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după
scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu administrat
concomitent.
În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în
timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA
.
Diuretice care
economisesc potasiu
(eplerenonă,
spironolactonă) Cu eplerenonă şi spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg
pe zi şi doze mici de inhibitor al ECA:
În tratamentul insuficienţei cardiace clasele II-IV NYHA cu fracţie de
ejecţie < 40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc
de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a
recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii.
Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi
a insuficienţei renale.
Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe
săptămână în prima lună de tratament, şi apoi lunar.
indapamidă Medicamente care
determină torsada
vârfurilor Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu
precauţie atunci când este utilizată concomitent cu medicamente care
determină torsada vârfurilor, cum sunt:
- medicamente antiaritmice din clasa IA (chinidină, hidrochinidină,
11
Componentă Interacţiuni cunoscute
cu următoarele
medicamente Interacţiuni cu alte medicamente
disopiramidă);
- medicamente antiaritmice din clasa III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă,
bretiliu, sotalol);
- unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină,
tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sultapridă, tiapridă),
butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă);
- alte substanţe active cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină
administrată i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină,
sparfloxacină, vincamină administrată i.v., metadonă, astemizol,
terfenadină.
Se recomandă prevenirea hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este
necesar, precum şi monitorizarea intervalului QT.
Amfotericină B
(administrare i.v.),
glucocorticoizi şi
mineralocorticoizi
(administrare
sistemică),
tetracosactidă, laxative
stimulante Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea
concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este
necesar; se recomandă prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu
glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.
Glicozide cardiace
Hipokaliemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace.
Kaliemia şi ECG-ul trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se
recomandă reevaluarea tratamentului.
Alopurinol
Administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența
reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
amlodipină Inductori ai CYP3A4 Nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de
exemplu rifampicină, hypericum perforatum) poate determina o
concentraţie plasmatică mai mică a amlodipinei. Asocierea amlodipinei cu
inductorii CYP3A4 trebuie efectuată cu precauţie.
Inhibitori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau
moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic,
antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil
sau diltiazem) poate determina o creştere semnificativă a expunerii la
amlodipină. Expresia clinică a acestor variaţii farmacocinetice poate fi mai
accentuată la vârstnici. Prin urmare, este necesară monitorizarea clinică şi
ajustarea dozelor.
Administrări concomitente care trebuie luate în considerare:
Componentă Interacţiuni cunoscute
cu următoarele
medicamente Interacţiuni cu alte medicamente
perindopril /
indapamidă /
amlodipină Antidepresive cu
structură asemănătoare
imipraminei
(triciclice),
neuroleptice Creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune
arterială ortostatică (efect aditiv).
Alte medicamente
antihipertensive Utilizarea altor medicamente antihipertensive poate creşte suplimentar
efectul de scădere a tensiunii arteriale.
Corticosteroizi,
tetracosactidă Scădere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină din cauza
corticosteroizilor).
perindopril Medicamente
antihipertensive şi
vasodilatatoare Administrarea concomitentă cu nitroglicerină, alţi nitraţi sau alte
medicamente vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea
arterială.
Alopurinol,
medicamente
citostatice sau
imunosupresoare, Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina
creşterea riscului de leucopenie.
12
Componentă Interacţiuni cunoscute
cu următoarele
medicamente Interacţiuni cu alte medicamente
corticosteroizi cu
administrare sistemică
sau procainamidă
Medicamente
anestezice Inhibitorii ECA pot creşte efectul de scădere a tensiunii arteriale al
anumitor medicamente anestezice.
Diuretice (tiazide sau
diuretice de ansă) Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina o
depleţie volemică şi un risc de hipotensiune arterială, atunci când este
iniţiat tratamentul cu perindopril.
Gliptine (linagliptină,
saxagliptină,
sitagliptină,
vildagliptină Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-
peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptine, la pacienţii trataţi concomitent
cu un inhibitor al ECA.
Simpatomimetice Simpatomimeticele pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor
ECA.
Aur Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi
gâtului, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la
pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil (aurotiomalat de sodiu)
concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
indapamidă Metformin Acidoză lactică din cauza metforminului, determinată de o posibilă
insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special
a diureticelor de ansă. Nu se recomandă administrarea de metformin în
cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei depaşeşte 15 mg/l
(135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.
Substanţe de contrast
iodate În caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut de
insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de
substanţe de contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înainte de
administrarea substanţei de contrast iodate.
Calciu (săruri) Risc de creştere a calcemiei din cauza scăderii eliminării renale a
calciului.
Ciclosporină Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea
concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei
hidrosaline
amlodipină Atorvastatină,
digoxină, warfarină sau
ciclosporină În studiile clinice privind interacţiunile, amlodipina nu a modificat
farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatină Administrarea concomitentă a unor doze repetate de 10 mg amlodipină
cu 80 mg simvastatină a determinat o creştere cu 77% a expunerii la
simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în monoterapie.
La pacienţii trataţi cu amlodipină se recomandă limitarea dozei de
simvastatină la 20 mg pe zi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei în doză fixă asupra sarcinii şi alăptării,
Arplexam nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină. Arplexam este contraindicat în
timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.
Arplexam este contraindicat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a
tratamentului cu Arplexam trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui tratament pentru mamă.
13
Sarcină
Perindopril:
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct.4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al
treilea de sarcină (vezi pct.4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
creştere uşoară a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai
ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente
antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când
sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar,
se iniţiază terapia alternativă.
La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al
doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios,
întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune
arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Indapamidă:
Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin
de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul
trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin
utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârzierea creşterii. În plus, după
expunerea în apropierea termenului s-au raportat cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la
nou-născuţi.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Amlodipină:
Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită.
În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct.
5.3).
Alăptare
Arplexam este contraindicat în timpul alăptării.
Perindopril:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este
recomandată administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de
siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-
născut sau a unui sugar născut prematur.
Indapamidă:
Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman.
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele
tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia
lactaţiei. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie.
Amlodipină:
Nu se cunoaşte dacă amlodipina se excretă în laptele uman.
14
Fertilitate
Comune perindoprilului şi indapamidei:
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect asupra
fertilităţii la şobolani de ambele sexe (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilităţii la
om.
Amlodipină:
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii
adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Arplexam asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
Perindoprilul şi indapamida nu au nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje dar, la unii pacienţi, pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale.
Amlodipina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Dacă pacienţii manifestă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea lor de
reacţie poate fi afectată.
În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. Se recomandă
precauţie, în special la începutul tratamentului
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a perindoprilului, indapamidei
şi amlodipinei sunt: ameţeli, cefalee, parestezii, vertij, somnolenţă, afectare a vederii , tinitus,
palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială (şi efecte aflate în raport cu hipotensiunea
arterială), tuse, dispnee, tulburări gastro-intestinale (dureri abdominale, constipaţie, diaree, disgeuzie,
greaţă, vărsături), prurit, erupţie cutanată tranzitorie, erupţii maculopapulare, spasme musculare,
umflare a gleznelor, astenie, edem, fatigabilitate.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril, indapamidă sau
amlodipină şi clasificate după frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10);
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); foarte rare (≤1/10000); cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
MedDRA Frecvenţă
Aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Perindopril Indapamidă Amlodipină
Infecții și infestări Rinită Foarte rare - Mai puțin
frecvente
Tulburări
hematologice şi
limfatice Eozinofilie Mai puţin
frecvente* - -
Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare -
Anemie aplastică - Foarte rare
Pancitopenie Foarte rare - -
Leucopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare Foarte rare
Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare - -
Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare -
15
Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate - - Mai puțin
frecvente Foarte rare
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Mai puţin
frecvente* - -
Hiperkaliemie, reversibilă la
întreruperea tratamentului (vezi
pct. 4.4) Mai puţin
frecvente* - -
Hiponatriemie (vezi pct. 4.4) Mai puţin
frecvente* Cu frecvenţă
necunoscută -
Hiperglicemie - - Foarte rare
Hipercalcemie - Foarte rare -
Depleţie de potasiu cu
hipokaliemie, cu consecinţe grave
la anumite grupe de pacienţi cu risc
crescut (vezi pct. 4.4) - Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări psihice Insomnie - - Mai puţin
frecvente
Afectare a dispoziţiei (inclusiv
anxietate) Mai puțin
frecvente - Mai puţin
frecvente
Depresie - - Mai puţin
frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin
frecvente - -
Confuzie Foarte rare - Rare
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli Frecvente - Frecvente
Cefalee Frecvente Rare Frecvente
Parestezii Frecvente Rare Mai puţin
frecvente
Vertij Frecvente Rare -
Somnolenţă Mai puţin
frecvente*- Frecvente
Hipoestezie - - Mai puţin
frecvente
Disgeuzie Frecvente - Mai puţin
frecvente
Tremor - - Mai puţin
frecvente
Sincope Mai puţin
frecvente* Cu frecvenţă
necunoscută Mai puţin
frecvente
Hipertonie - - Foarte rare
Neuropatie periferică - - Foarte rare
Tulburare extrapiramidală
(simptom extrapiramidal)- - Cu frecvenţă
necunoscută
Accident vascular cerebral, posibil
secundar hipotensiunii arteriale
marcate la pacienții cu risc crescut
(vezi pct. 4.4) Foarte rare - -
Tulburări oculare Afectare a vederii Frecvente - Cu frecvență
necunoscută Mai puţin
frecvente
Diplopie - - Mai puţin
frecvente
Miopie - Cu frecvență
necunoscută -
Vedere încețoșată - Cu frecvență
necunoscută -
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus Frecvente - Mai puţin
frecvente
Palpitaţii Mai puţin - Frecvente
16
Tulburări cardiace frecvente *
Tahicardie Mai puţin
frecvente * - -
Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare - -
Aritmii (inclusiv bradicardie,
tahicardie ventriculară şi fibrilaţie
atrială) Foarte rare Foarte rare Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct.
4.4) Foarte rare - Foarte rare
Torsada vârfurilor (potenţial letală)
(vezi pct. 4.4 şi 4.5) - Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu - - Frecvente
Hipotensiune arterială (şi efecte
aflate în raport cu hipotensiunea
arterială) (vezi pct. 4.4) Frecvente Foarte rare Mai puţin
frecvente
Vasculită Mai puţin
frecvente* - Foarte rare
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente - Foarte rare
Dispnee Frecvente - Mai puţin
frecvente
Bronhospasm Mai puţin
frecvente - -
Pneumonie eozinofilică Foarte rare - -
Tulburări gastro-
intestinale Dureri abdominale Frecvente - Frecvente
Constipaţie Frecvente Rare Mai puţin
frecvente
Diaree Frecvente - Mai puţin
frecvente
Dispepsie Frecvente - Mai puţin
frecvente
Greaţă Frecvente Rare Frecvente
Vărsături Frecvente Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Xerostomie Mai puţin
frecvente Rare Mai puţin
frecvente
Modificări ale tranzitului intestinal - - Mai puţin
frecvente
Hiperplazie gingivală - - Foarte rare
Pancreatită Foarte rare Foarte rare Foarte rare
Gastrită - - Foarte rare
Tulburări
hepatobiliare Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută Foarte rare
Icter - - Foarte rare
Tulburări ale funcţiei hepatice - Foarte rare -
Posibilitatea apariţiei
encefalopatiei hepatice în caz de
insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3
şi 4.4) - Cu frecvenţă
necunoscută -
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Prurit Frecvente - Mai puţin
frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente - Mai puţin
frecvente
Erupţii maculopapulare - Frecvente -
Urticarie (vezi pct 4.4) Mai puţin
frecvente Foarte rare Foarte rare
Angioedem (vezi pct. 4.4) Mai puţin
frecventeFoarte rare Foarte rare
17
Alopecie - - Mai puţin
frecvente
Purpură - Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Decolorare cutanată - - Mai puţin
frecvente
Hiperhidroză Mai puţin
frecvente- Mai puţin
frecvente
Exantemă - - Mai puţin
frecvente
Reacţii de fotosensibilitate Mai puţin
frecvente* Cu frecvenţă
necunoscută
(vezi pct. 4.4) Foarte rare
Pemfigus Mai puţin
frecvente* - -
Eritem polimorf Foarte rare - Foarte rare
Sindrom Stevens-Johnson - Foarte rare Foarte rare
Dermatită exfoliativă - - Foarte rare
Necroliză epidermică toxică - Foarte rare -
Edem Quincke - - Foarte rare
Posibilitatea agravării lupusului
eritematos diseminat pre-existent - Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Spasme musculare Frecvente - Mai puţin
frecvente
Umflare a gleznelor-- Frecvente
Artralgii Mai puţin
frecvente* - Mai puţin
frecvente
Mialgii Mai puţin
frecvente*- Mai puţin
frecvente
Dureri lombare - - Mai puţin
frecvente
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Tulburări de micţiune, nicturie,
polakiurie - - Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală acută Foarte rare - -
Insuficienţă renală Mai puţin
frecventeFoarte rare -
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Disfuncţii erectile Mai puţin
frecvente - Mai puţin
frecvente
Ginecomastie - - Mai puţin
frecvente
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie Frecvente - Mai puţin
frecvente
Fatigabilitate - Rare Frecvente
Edem - - Frecvente
Dureri toracice Mai puţin
frecvente* - Mai puţin
frecvente
Durere - - Mai puţin
frecvente
Stare generală de rău Mai puţin
frecvente* - Mai puţin
frecvente
Edem periferic Mai puţin
frecvente*- -
Pirexie Mai puţin
frecvente* - -
Investigaţii
diagnostice Creştere a greutăţii corporale,
scădere a greutăţii corporale- - Mai puţin
frecvente
Creştere a uremiei Mai puţin
frecvente* - -
Creştere a creatininemiei Mai puţin - -
18
frecvente*
Creştere a valorilor serice ale
bilirubinei Rare - Foarte rare
Creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepaticeRare Cu frecvenţă
necunoscută -
Scăderi ale valorilor hemoglobinei
și hematocritului (vezi pct. 4.4) Foarte rare - -
Interval QT prelungit pe
electrocardiogramă (vezi pct. 4.4
and 4.5) - Cu frecvenţă
necunoscută -
Creştere a glicemiei - Cu frecvenţă
necunoscută -
Creştere a valorilor serice ale
acidului uric - Cu frecvenţă
necunoscută -
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate Căderi Mai puţin
frecvente* - -
* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Arplexam la om.
Pentru combinaţia perindopril/indapamidă
Simptome
Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu
greaţă, vărsături, crampe, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie care poate progresa către
anurie (determinată de hipovolemie). Pot să apară tulburări hidroelectrolitice (hiponatriemie,
hipokaliemie).
Tratament
Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric
şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului hidroelectrolitic într-o unitate
medicală specializată, până la normalizare.
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în
supinaţie, având capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă
în perfuzie intravenoasă sau se poate utiliza oricare altă metodă de expansiune volemică.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2
Pentru amlodipină
Experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi,
posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil
prelungită, inclusiv şoc cu final letal.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită
monitorizare cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei respiratorii şi cardiace,
ridicarea membrelor inferioare ale pacientului şi supravegherea volumului circulant şi a excreţiei
urinare.
19
Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a
tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării
canalelor de calciu.
În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi s-a demonstrat că utilizarea
cărbunelui la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie a
amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie
utilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, alte combinaţii. Inhibitori ai ECA, blocante ale canalelor
de calciu şi diuretice. Codul ATC: C09BX01
Arplexam este o combinaţie de trei substanţe active cu proprietăţi antihipertensive, cu mecanisme de
acţiune complementare pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială. Sarea
de perindopril arginină este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, indapamida este un
diuretic clorosulfamidic, iar amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu aparţinând
grupei dihidropiridinelor.
Proprietăţile farmacologice ale Arplexam derivă din cele ale fiecărei componente luată separate. În
plus, combinaţia perindopril/indapamidă produce un efect antihipertensiv sinergic aditiv al celor două
substanţe active.
Mecanism de acţiune
Perindopril:
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care
transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează
secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi degradarea bradikininei, o substanţă
vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.
Consecinţele sunt:
- reducerea secreţiei de aldosteron,
- creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ,
- scăderea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la nivel
muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul tratamentului
cronic.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau normale
ale reninemiei.
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt
inactivi.
Perindoprilul reduce activitatea cardiacă:
- prin efect vasodilatator asupra venelor, determinat probabil de modificări ale metabolismului
prostaglandinelor: scăderea presarcinii,
- prin scăderea rezistenţei periferice totale: scăderea postsarcinii.
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- o scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept,
- o scădere a rezistenţei periferice totale,
- o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac,
- o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.
Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.
20
Indapamidă:
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul
diureticelor tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte
excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului,
crescând astfel excreţia urinară şi având un efect antihipertensiv.
Amlodipină:
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant lent al
canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la
nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Efecte farmacodinamice
Perindopril/indapamidă:
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, combinaţia perindopril/indapamidă exercită un efect
antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în
ortostatism sau clinostatism. În timpul studiilor clinice, administrarea concomitentă a perindoprilului şi
indapamidei a produs efectele sinergice aditive ale celor două substanţe active administrate separat.
Perindopril:
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.
Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în
ortostatism.
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine
peste 24 ore.
Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de
aproximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este
menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor
principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o
reducere a hipertrofiei ventriculare stângi.
Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.
Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade riscul
de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie.
Indapamidă:
Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect
apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.
Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea
rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp
ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute
dozele.
Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen
scurt, mediu şi lung:
- nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol
- nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune
arterială.
Amlodipină:
21
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra
muschiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost
complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni:
- Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a
activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii scade
consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.
- Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare, atât în zonele normale, cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte
cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal
sau angină vasospastică).
La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială, atât
în clinostatism, cât şi în ortostatism, pe o perioadă de 24 de ore. Datorită instalării treptate a acţiunii,
hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării amlodipinei.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau cu modificări ale profilului
lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Arplexam nu a fost studiat din punct de vedere al morbidităţii şi mortalităţii.
Perindopril/indapamidă:
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie
efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în
monoterapie.
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng
(IMVS) > 120 g/m
2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu
perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg, fie
în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost
ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţ-
butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg,
o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril terţ-
butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu
20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu
perindopril/indapamidă (-10,1 g/m
2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi
pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (-11,5;-
5,0), p < 0,0001).
Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu dozele mai mari de perindopril/indapamidă,
comparativ cu dozele de perindopril/indapamidă 2,5 mg/0,625 mg şi perindopril/indapamidă
5 mg/1,25 mg.
În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost
de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de
-2,3 mmHg (95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de
tratament cu perindopril/indapamidă.
Studiul ADVANCE a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, cu design 2x2 factorial, al
cărui obiectiv a fost să determine beneficiile reducerii tensiunii arteriale cu combinaţia fixă
perindopril/indapamidă comparativ cu placebo, în plus faţă de terapia standard curentă (evaluare
dublu-orb), precum şi beneficiile strategiei de control intensiv al glicemiei cu gliclazidă MR (valoarea
ţintă a HbA1c < 6,5%) comparativ cu controlul standard al glicemiei (design PROBE [Prospective
Randomised Open study with Blinded Evaluation]), asupra evenimentelor majore macrovasculare şi
microvasculare la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2.
22
Criteriul de evaluare finală principal a fost compus din evenimente majore macrovasculare (deces
cardiovascular, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral non-letal) şi microvasculare
(nefropatie nou-apărută sau agravată şi tulburări oculare).
În total, 11.140 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (valori medii: vârsta=66 ani, IMC=28 kg/m
2, durata
diabetului=8 ani, HbA1c=7,5% şi TAS/TAD=145/81 mmHg) au fost incluşi în studiu. Dintre aceştia,
83% aveau hipertensiune arterială, 32% şi 10% aveau antecedente de boală macrovasculară şi,
respectiv, microvasculară, iar 27% aveau microalbuminurie. Terapiile concomitente au inclus
medicamente pentru scăderea TA (75%), medicamente hipolipemiante (35%, în special statine 28%),
aspirină sau alte antiagregante plachetare (47%).
După o perioadă de includere de 6 săptămâni, în care au urmat tratament deschis cu combinaţia
perindopril/indapamidă şi tratament uzual pentru scăderea glicemiei, pacienţii au fost randomizaţi să
primească placebo (n=5.571) sau tratament bazat pe combinaţia perindopril/indapamidă (n=5.569).
După o perioadă medie de urmărire de 4,3 ani, tratamentul cu perindopril/indapamidă a demonstrat o
reducere semnificativă a riscului relativ cu 9% în ceea ce priveşte criteriul de evaluare finală principal
(95% IÎ [0,828;0,996], p=0,041. Acest beneficiu a constat în reducerea semnificativă a riscului relativ
cu 14% în privinţa mortalităţii totale (95% IÎ [0,75;0,98], p=0,025), cu 18% în ceea ce priveşte decesul
cardiovascular (95% IÎ [0,68 ;0,98], p=0,027) şi cu 21% în ceea ce priveşte evenimentele renale (95%
IÎ [0,74;0,86], p 6 luni
anterior înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică documentată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofie ventriculară
stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul
înrolării (21,9%).
Criteriul de evaluare finală principal al studiului a fost combinat, incluzând boală coronariană letală
sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodip
ină şi cel tratat cu clortalidonă nu au
existat diferenţe semnificative privind criteriul de evaluare finală principal: RR (risc relativ) 0,98, IÎ
(interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. În ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare,
incidenţa insuficienţei cardiace (parte componentă a criteriului de evaluare cardiovascular combinat) a
fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2%
comparativ cu 7,7%; RR 1,38; IÎ 95% [1,25-1,52]; p0,89-1,02]; p=0,20.
Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron:
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
23
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii şi adolescenţi:
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Arplexam la copii şi adolescenţi.
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Arplexam
la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială
(vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Arplexam:
Administrarea concomitentă a combinaţiei perindopril/indapamidă şi amlodipinei nu modifică
proprietăţile farmacocinetice ale acestora comparativ cu administrarea separată.
Perindopril:
Absorbţie şi biodisponibilitate
Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 1 oră (perindoprilul este un promedicament, iar perindoprilatul este metabolitul activ).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este egal cu 1 oră. Deoarece ingestia de alimente
scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, sarea perindopril arginină trebuie
administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de
proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
24
Metabolizare
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a
fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.
Linearitate/non-linearitate
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Grupe speciale de pacienţi
- Vârstnici: Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau renală.
- Insuficienţă renală: Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie
de gradul afectării (clearance-ul creatininei).
- În caz de dializă: clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
- Pacienţi cu ciroză: Cinetica perindoprilului este modificată, clearance-ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este
redusă şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Indapamidă:
Absorbţie
Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.
La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.
Metabolizare şi eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).
Administrarea repetată nu determină acumularea medicamentului.
Eliminarea este în principal pe cale urinară (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de
metaboliţi inactivi.
Grupe special de pacienţi
Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
Amlodipină:
Absorbţie şi biodisponibilitate
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, cu concentraţii
plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost
estimată între 64 şi 80%.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5%
din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Metabolizare
25
Amlodipina este metabolizată extensiv la nivel hepatic în metaboliţi inactivi şi excretată pe care
urinară în proporţie de 10% ca amlodipină nemodificată şi 60% sub formă de metaboliţi.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei
doze zilnice unice.
Grupe speciale de pacienţi
- Utilizarea la vârstnici: timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este
similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri
ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterile
ASC şi timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
congestivă au fost cele anticipate pentru categoria de vârstă studiată.
- Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică: sunt disponibile date clinice foarte limitate privind
administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Clearance-ul amlodipinei este mai
scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică, având ca rezultat un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare prelungit şi o creştere de aproximativ 40-60% a ASC.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Perindopril:
În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă a
fost rinichiul, cu afectare reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat
semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării tardive a
fetuşilor, determinând moartea fetuşilor şi malformaţii congenitale la rozătoare şi iepuri: s-au observat
leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau
femelele de şobolan.
La şobolan şi şoarece, în studiile de lungă durată, nu s-au observat efecte carcinogene .
Indapamidă:
Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 - 8000 ori mai mari decât
doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele
simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos
sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi anume bradipnee şi
vasodilataţie periferică.
Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au evidențiat efect embriotoxic sau teratogen la
șobolan, șoarece și iepure.
Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative.
Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan.
Perindopril/indapamidă
:
Combinaţia perindopril/indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă
activă în parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Cu toate acestea, combinaţia
produce toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, efectul toxic asupra mamei pare să fie
crescut (comparativ cu perindoprilul).
Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.
Studiile preclinice efectuate pentru perindopril şi indapamidă administrate separate nu au evidenţiat
potenţial genotoxic, carcinogen sau teratogen.
Amlodipină:
Studiile privind funcţia de reproducere la şobolani şi şoareci au evidenţiat întârzirea naşterii,
prelungirea duratei travaliului şi scăderea supravieţuirii puilor, la doze de aproximativ 50 ori mai mari
decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.
26
La şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi trataţi 64 zile şi femele tratate 14 zile anterior
împerecherii) la doze de până la 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om de 10 mg,
exprimată în mg/m
2 ) nu s-a evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la
şobolani, în care masculii au primit amlodipină besilat timp de 30 zile, în doze comparabile cu doza la
om exprimată în mg/kg, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare
foliculară şi a testosteronului, precum şi scăderi ale densităţii spermei, ale numărului de spermatozoizi
maturi şi ale celulelor Sertoli.
La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină pe cale orală timp de doi ani, la concentraţii echivalente
cu o doză zilnică de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai
mare doză (la şoareci, similară cu, iar la şobolani de două ori mai mare* decât doza zilnică maximă
recomandată la om de 10 mg, exprimată în mg/m
2) a fost apropiată de doza maximă tolerată la şoareci,
dar nu şi de doza maximă tolerată la şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau cromozomilor.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Calciu carbonat amidon format din: carbonat de calciu 90%, amidon de porumb pregelatinizat 10%
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidon pregelatinizat
Film:
Glicerol
Hipromeloză 6mPa.s
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
Dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Pentru flaconul cu 30 comprimate filmate, stabilitatea pentru utilizare este de 30 de zile de la prima
deschidere a flaconului.
Pentru flaconul cu 100 comprimate filmate, stabilitatea pentru utilizare este de 100 de zile de la prima
deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
10 sau 30 comprimate filmate ambalate în flacon de polipropilenă prevăzut cu reductor de flux din
polietilenă de joasă densitate şi capac din polietilenă de joasă densitate ce conţine desicant.
27
100 comprimate filmate ambalate în flacon din polietilenă de înaltă densitate prevăzut cu capac din
polipropilenă ce conţine desicant.
Cutie cu 10, 30, 60 (2 flacoane a 30 comprimate), 90 (3 flacoane a 30 comprimate), 100, 500
comprimate (5 flacoane a 100 comprimate).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7095/2014/01-06
7096/2014/01-06
7097/2014/01-06
7098/2014/01-06
7099/2014/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
