DUTASTERIDA CIPLA 0,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dutasteridă Cipla 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
Excipient cu efect cunoscut: roşu Allura (E129)
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi.
Capsule de gelatină moi, de culoare galbenă, opace, oblongi, umplute cu o s oluţie incoloră uleioasă,
cu lungimea de 19,7 mm ± 1,5 mm şi lăţimea de 6,70 mm ± 1 mm, imprimate cu cerneală roşie pe o
singură faţă cu „DU” pe lungimea capsulei .
4. DATE CL INICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acut ă de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la
pacienţii cu simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile
clinice, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze:
Adulţi (inclusiv vârstnici):
Doza recomandată de Dutasteridă Cipla 0,5 mg capsule moi este o capsulă (0,5 mg) administrată oral,
o dată pe zi . Capsulele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarec e contactul
cu conţinutul capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele po t fi administrate
cu sau fără alimente. Deşi o ameliorare poate fi observată încă dintr -un stadiu precoce, obţinerea
răspunsului la tratament poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţa renală
Nu a fost studia t efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se preconizează ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
2
Insuficienţa hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei , de aceea este
necesară precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 4.4 şi pct. 5.2). La p acienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi:
Dutasterid a este contraindicat ă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare:
Dutasterid a poate fi administr ată singur sau în asociere cu alfa- blocantul tamsulo sin (0,4 mg) (vezi pct.
4.4, 4.8 şi 5.1).
4.3 Contraindicaţii
Dutasterid a este contraindicat ă la:
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- pacienţii cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori de 5-alfa reductază, soia, arahide
sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Terapia asociată trebuie prescrisă după o atentă e valuare a raportului beneficiu/risc, datorită
potenţialului crescut de apariţie a evenimentelor adverse (inclusiv insuficienţa cardiacă) şi după ce au
fost luate în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insu ficienţa cardiacă
Într -un studiu clinic cu durată de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit care
acoperă evenimentele raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă
congestivă) a fost mai mare în cazul pacienţ ilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu
tamsulo sin, un alfa -blocant, decât în cazul pacienţilor cărora nu li s -a administrat această asociere. În
aceste două studii, incidenţa insuficienţei cardiace a fost scăzută (≤1%) şi variabilă între studii (vezi
pct. 5.1).
Efectele asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi a detectării cancerului de prostată
Tuşeul rectal, precum şi alte metode de evaluare pentru cancerul de prostată, trebuie efectuate la
pacienţi înainte de iniţierea tratament ului cu dutasteridă şi după aceea, la intervale regulate.
Concentraţia serică a antigenului prostatic specific (PSA) este o componentă importantă pentru
detectarea cancerului de prostată. Dutasterida determină o scădere a nivelurilor serice medii ale PSA
cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienţii care primesc dutasteridă trebuie să se stabilească o nouă valoare iniţială a PSA d upă 6 luni
de tratament cu dutasteridă . După aceea, se recomandă monitorizarea cu regularitate a valorilor PSA.
Ori ce creştere confirmată de la nivelul cel mai scăzut al PSA, în timpul tratamentului cu dutasteridă ,
poate semnala prezenţa cancerului de prostată (în special a unei forme de cancer cu grad înalt) sau
lipsa complianţei la tratamentul cu dutasteridă şi trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă valorile
respective sunt încă în limite normale, la bărbaţi cărora nu li se administrează un inhibitor de
5α -reductază (vezi pct. 5.1). La interpretarea valorii PSA pentru un pacient căruia i se administrează
dutasteridă , trebuie luate în considerare valorile PSA anterioare.
Tratamentul cu dutasteridă nu interferă cu utilizarea PSA ca instrument pentru a facilita diagnosticarea
cancerului de prostat ă după stabilirea unei noi valori iniţiale (vezi pct. 5.1).
3
Concentraţiil e serice totale de PSA revin la valorile iniţiale în decurs de 6 luni de la oprirea
tratamentului. Raportul PSA liber faţă de cel total rămâne constant chiar şi sub influenţa dutasteridă .
În cazul în care clinicianul alege să utilizeze fracţia liberă a PSA pentru diagnosticarea cancerului de
prostată la bărbaţii cărora li se efectuează tratament cu dutasteridă, nu pare să fie necesară ajustarea
valorii acestuia.
Cancerul de prostată şi tumorile de grad înalt
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) efectuat la bărbaţi cu risc crescut de cancer de
prostată au relevat o incidenţă mai mare de cancere de prostată având scorul Gleason 8 – 10 la bărbaţii
trataţi cu dutasteridă, comparativ cu placebo. Relaţia dintre dutasteridă şi cancerul de prostată de g rad
înalt nu este clară. Bărbaţii cărora li s -a administrat dutasteridă trebuie evaluaţi periodic pentru
evaluarea riscului de cancer de prostată, incluzând testarea valorii PSA (vezi pct. 5.1).
Capsule care curg
Dutasterida se absoarbe la nivel cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite
contactul cu capsulele care curg (vezi pct. 4.6). În cazul contactului cu capsule care curg, zona de
contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţa hepatică
La pacienţii cu insufici enţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi
pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Cancerul de sân
Cancerul de sân a fost ra portat la bărbaţii cărora li s -a administrat dutasteridă în cadrul studiilor clinice
(vezi pct. 5.1) şi în perioada de după punerea pe piaţă. Medicii trebuie sa-şi instruiască pacienţii să
raporteze imediat orice modificare apărută la nivelul ţesutului mam ar, cum sunt nodulii sau secreţiile
la nivelul mamelonului. În prezent, nu se cunoaşte dacă există o relaţie de cauzalitate între apariţia
cancerului de sân la bărbaţi şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei .
Acest medicament conţine roşu Allura (E129 ), care poate determina reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea concentraţiilorserice ale PSA în timpul tratamentului cu
dutasteridă şi îndrumări cu privire la depista rea cancerului de prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrare a concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4 şi/sau ai glicoproteinei P:
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare.Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii specifice de
interacţiune cu inhibitorii puternici ai CYP3A4. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu farmacocinetic
populaţional, concent raţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori , respectiv de până la
1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori
moderaţi ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la al ţi pacienţi.
Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai sistemului enzimatic CYP3A4 (de
exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orală) poate
determina creşterea concentraţiilor plasmati ce ale dutasteridei. Este puţin probabilă inhibarea
ulterioară a 5- alfa reductazei la expuneri crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate
reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei.
Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de înjumătăţire plasmatică lung poate fi
prelungit suplimentar şi până la atingerea din nou a stării de echilibru a concentraţiei plasmatice pot să
treacă mai mult de 6 luni de tratament concomite nt.
4
Administrarea a 12 g colestiramină la o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a afectat
farmacocinetica dutasteridei .
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacoci neticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare.Studiile de interacţiune in
vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8,
CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B 6 sau CYP3A4.
În condiţii in vitro , dutasterida nu este metabolizată de izoenzimele citocromului P450 uman CYP1A2,
CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 şi CYP2D6.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni la voluntari s ănătoşi de sex
masculin, dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulo sinului sau
terazosinului. De asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi a lăptarea
A dmi nistrarea dutasterideieste contraindicată la femei.
Fertilitatea
S -a raportat faptul că dutasteridei afectează caracteristicile spermei (reducerea numărului de
spermatozoizi, volumului seminal şi motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pc t. 5.1).
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5 -alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în
dihidrotestoster on şi, în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex ma sculin, poate inhiba
dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost
regăsite în sperma subiecţilor la care s- a administrat dutasteridă zilnic.Nu se cunoaşte dacă un făt de
sex masculin este afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc ul
este maxim în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
Similar tuturor inhibitorilor 5 -alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate fi
gravidă, se r ecomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui
prezervativ.
Pentru informaţii privind datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
N u se cunoaşte dacă dutasterida se excretă în laptele uman.
4.7 Efecte asupra capacităţ ii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei , nu este de aşteptat ca tratamentul cu
dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii advers e
DUTASTERIDA ÎN MONOTERAPIE
În studiile clinice de fază III, controlate cu placebo, cu durata de 2 ani, aproximativ 19% din cei 2167
pacienţi la care s- a administrat dutasteridă au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de
tratament. Majorita tea evenimentelor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului
5
genital. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul evenimentelor adverse în următorii 2 ani, în
cadrul studi ilor de extensie desfăşurate în regim deschis.
Următo rul tabel prezintă reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de
după punerea pe piaţă a medicamentului. Reacţiile adverse enumerate, provenite din studiile clinice ,
sunt reacţii adverse asociate medicamentului , conform opiniei investigatorului (cu incidenţă mai mare
sau egală cu 1%) , raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă decât în grupurile
la care s- a administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Reacţiile adverse rezultate din
e xperienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au provenit din raportările spontane după
punerea pe piaţă a medicamentului; prin urmare, incidenţa re ală a acestora este necunoscută:
F oarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, ≥ 1/10); mai puţin fr ecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare
(≥1/10000, ≥ 1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile ).
Organ/Sistem Reacţii adverse Incidenţă conform datelor provenitedin
studiile clinice
Incidenţa în primul an
de tratament (n=2167)
Incidenţa în timpul
celui de al doilea an
de tratament
(n=1744)
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Impotenţă* 6,0% 1,7%
Alterarea (scăderea)
libidoului*
3,7% 0,6%
Tulburări de ejaculare* 1,8% 0,5%
Tulburări la nivelul sânului+ 1,3% 1,3%
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacţii alergice, inclusiv
erupţie cutanată tranzitorie,
prurit, urticarie, edem
localizat şi angioedem
Incidenţă estimată din datele după punerea pe
piaţă a medicamentului
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări psihice Dispoziţie depresivă Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Alopecie (în principal
căderea părului de pe corp),
hipertricoză
Mai puţin frecvente
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Durere şi tumefiere la
nivelul testiculelor
Cu frecvenţă necunoscută
*Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
monoterapia şi tratamentul combinat cu tamsulosin).Aceste reacţii adverse pot pers ista după
întreruperea tratamentului. Nu se cunoaşte rolul dutasteridei în privinţa acestei persistenţe.
+ include sensibilitate l a nivelul sânilor şi mărirea sânilor
DUTASTERIDA ÎN ASOCIERE CU ALFA -BLOCANTUL TAMSULOS IN
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat dutasteridă în doză de
0,5 mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în monoterapie
şi în asociere (n=1610), au arătat că incidenţa oricărei reacţii adverse pe care investigatorul a
considerat -o ca fiind asociată medicamentului, în cadrul primului, celui de -al doilea, al tre ilea şi al
patrulea an de tratament , a fost de 22%, 6%, 4% şi respectiv 2% pentru tratamentul de asociere
dutasteridă/tamsulosin, 15%, 6%, 3% şi respectiv 2% pentru dutasteridă în monoterapie şi 13%, 5%,
6
2% şi respectiv 2% pentru tamsuloz in în monoterapie. Cea mai mare frecvenţăa reacţiilor adverse în
cadrul tratamentului de asociere , în primul an de tratament, s -a datorat incidenţei mai mari a
tulburărilor la nivelul aparatului genital , în special tulburări de ejaculare, observate la acest grup.
Următoarele evenimente adverse considerat e a fi asociate medicamentului , în opinia investigatorului,
au fost raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în t impul primului an de tratament în cadrul
studiului CombAT; incidenţa acestor evenimente adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este
prezentată în tabelul de mai jos:
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţie adversă
Incidenţa pe parcursul perioadei de tratament
Anul 1 Anul 2 Anul 3 Anul 4
Tratament de asocierea
(n)
(n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
Dutasteridă (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţeli
Tratament de asocierea
Dutasteridă
Tamsulosin
1,4%
0,7%
1,3%
0,1%
0,1%
0,4%
<0,1%
<0,1%
<0,1%
0,2%
<0,1%
0%
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
(termen compozitb)
Tratament de asocierea
Dutasteridă
Tamsulosin
0,2%
<0,1%
0,1% 0,4%
0,1%
<0,1%
0,2%
<0,1%
0,4%
0,2%
0%
0,2%
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului,
Tulburări psihice,
Investigaţii
diagnostice
Impotenţăc
Tratamentde asocierea 6,3% 1,8% 0,9% 0,4%
Dutasteridă 5,1% 1,6% 0,6% 0,3%
Tamsulosin 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%
Alterarea (scăderea)
libidouluic
Tratamentde asocierea 5,3% 0,8% 0,2% 0%
Dutasteridă 3,8% 1,0% 0,2% 0%
Tamsulosin 2,5% 0,7% 0,2% <0,1%
Tulburări de ejacularec
Tratament deasocierea 9,0% 1,0% 0,5% <0,1%
Dutasteridă 1,5% 0,5% 0,2% 0,3%
Tamsulosin 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%
Tulburări la nivelul
sânuluid
Tratament de asocierea 2,1% 0,8% 0,9% 0,6%
Dutasteridă 1,7% 1,2% 0,5% 0,7%
Tamsulosin 0,8% 0,4% 0,2% 0% a Tratament de asociere= dutasteridă 0,5 mg în doză unică zil nică plus tamsulosin 0,4 mg în doză
unică zilnică.
b Insuficienţă cardiacă : termen compozit , format din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
7
cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă
vent riculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă, insuficienţă ventriculară dreaptă acută,
insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardio -pulmonară, cardiomiopatie congestivă.
c
Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
monoterapia şi tratamentul asociat cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista după
întreruperea tratamentului. Nu se cunoaşte rolul dutasteridei în privinţa acestei persistenţe.
d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărirea sânilor.
ALTE INFORMAŢII
Studiul REDUCE a evidenţiat o incidenţă crescută a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8- 10 la
bărbaţii trataţi cu dutasteridă , comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s -a stabilit dacă impactul
asupra rezultatelor acestui studiu se datorează efectului dutasteridei de a reduce volumul prostatei, sau
factorilor aflaţi în legătură cu studiul.
În studiile clinice şi după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie adversă: cancerul de sân
la bărbaţi (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare,
Agenţia Naţională a Medicamentuluişi a DispozitivelorMedicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
T el: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu dutasteridă efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică
unică de 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără efecte semnificative
privind siguranţ a. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp
de 6 luni, fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de
0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă , prin urmare, în cazul suspiciunii
de supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietă ţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică:inhibitori ai testosteron 5- alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02
Dutasterida reduce nivelurile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor
izoenzime, de tip 1 şi de tip 2, ale 5 α-reductazei, car e sunt responsabile pentru conversia
testosteronului în 5α - DHT.
DUTASTERIDA ÎN MONOTERAPIE
Efecte asupra DHT/testosteronului:
Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este
observat într -un interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).
8
La pacienţii cu HBP trataţi cu dutasteridă în doză de 0,5 mg pe zi, scăderea mediană a concentraţiei
plasmatice a DHT a fost de 94% la 1 an şi de 93% la 2 ani, iar creşterea mediană a concentraţiei
plasmatice a testosteronului a fost de 19% atât la 1 an , cât şi la 2 ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei:
La o lună de la începerea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului
prostatei şi acestea au continuat până în luna 24 (p<0,001). Dutasterida a determinat o reducere medie
a volumului total al prostatei de 23,6% (de la 54,9 ml iniţial, la 42,1 ml) în luna 12, comparativ cu o
reducere medie de 0,5% (de la 54 ml la 53,7 ml) la grupul la care s- a administrat placebo. De
asemenea, au apărut reduceri semnificative (p<0,001) ale volumului zonei de tranziţie a prostatei la o
lună, continuând până în luna 24, cu o reducere medie a volumului zonei de tranziţi e a prostatei de
17,8% (de la 26,8 ml la momentul iniţial, la 21,4 ml) l a grupul tratat cu dutasteridă, comparativ cu o
creştere medie de 7,9% (de la 26,8 ml la 27,5 ml) la grupul la care s-a administrat placebo, în luna 12.
Reducerea volumului prostatei, observată în decursul primilor 2 ani de tratament dublu- orb, s-a
menţinut şi pe parcursul a încă doi ani de studii de extensie în regim deschis. Reducerea dimensiunilor
prost atei determină ameliorarea simptomelor şi scăderea riscului de apariţie a RAU (retenţiei acute de
urină) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale legate de HBP.
STUDII CLINICE
În trei studii de eficacitate primară, dublu-orb, controlate cu placebo, multinaţionale, multicentrice, cu
durata de 2 ani, a fost evaluat ă dutasterida 0,5 mg pe zi faţă de placebo l a 4325 subiecţi de sex
masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥ 30 ml şi
valori ale PSA cuprinse între 1,5 şi 10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate în cadrul unui studiu de
extensie în regim deschis, până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s -a
administrat aceeaşi doză de 0,5 mg de dutasteridă. Un procent de 37% dintre pacienţii care au fost
repartizaţi randomizat iniţial pentru a li se administra placebo şi 40% dintre pacienţii repartizaţi
randomiza t iniţial pentru a li se administra dutasteridă au rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%)
celor 2340 s ubiecţi din cadrul studiului de extensie în regim deschis au terminat cei 2 ani suplimentari
de tratament în regim deschis.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei
Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA- SI), debitul urinar
maxim (Q
max) şi incidenţa retenţiei de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale legată de HBP.
AUA -SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35.
La momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de
tratament, grupul tr atat cu placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în
timp ce grupul tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte.
Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliora rea observată în cadrul AUA-SI în
primii 2 ani ai tratamentului dublu -orb a continuat şi în următorii 2 ani de studiu de extensie în regim
deschis.
Q
max (debitul urinar maxim):
În aceste studii, valoarea medie iniţială a Q
max a fost de aproximativ 10 ml/ sec (normal, Qmax
≥15 ml/sec). După unul şi doi ani de tratament, în cazul grupului la care s -a administrat placebo,
debitul s -a îmbunătăţit cu 0,8 ml/sec, respectiv cu 0,9 ml/sec, iar în cazul grupului tratat cu dutasteridă ,
cu 1,7 ml/sec , respectiv cu 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două grupuri a fost semnificativă statistic,
de la luna 1 la luna 24. Creşterea debitului urinar maxim, observată pe parcursul primilor 2 ani ai
tratamentului dublu -orb, a continuat şi cei 2 ani suplimentari de studiu de ext ensie în regim deschis.
Retenţia acută de urină şi intervenţia chirurgicală
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s -a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducere a riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că trebuie trataţi 42 pacienţi (ÎI 95%: 30 -73) timp de doi ani pentru
a se evita un caz de RAU.
9
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la
care s- a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducere a riscului cu 48%).
Această diferenţ ă este semnificativă statistic şi înseamnă că trebuie trataţi 51 pacienţi (ÎI 95%: 33- 109)
timp de doi ani pentru a se evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat în mod
specific; cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină ),
inhibitorii 5- alfa reductazei ar putea reduce pierderea părului şi ar putea induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană:
Funcţia tiroidi ană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de un an, la voluntari sănătoşi de sex
masculin. La sfârşitul p rimului an de tratament cu dutasteridă, nivelurile plasmatice ale tiroxinei libere
au fost stabile dar cele ale TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo.
Totuşi, în timp ce concentraţiile TSH au fost variabile, intervalele valorilor mediane ale TSH (1,4-
1,9MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5- 5/6 MCIU/ml), concentraţiile tiroxinei libere au fost
stabile în limitele nor male şi similare pentru administrarea placebo şi pentru tratamentul cu
dutasterid ă; modificările TSH nu au fost considerate a fi semnificative clinic. În toate studiile clinice
nu au existat date care să sugereze că dutasterida afectează în mod negativ func ţia tiroidiană.
Cancerul de sân:
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere l a dutasteridă de 3374 de
pacienţi -ani, la momentul înrolării în studiul de extensie cu durata de 2 ani, înregim deschis, au existat
2 cazuri de cancer de sân la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s -a administrat
placebo. În stud iile CombAT şi REDUCE cu durata de 4 ani, care au asigurat o expunere la
dutasteridă de 17489 de pacien ţi-ani şi o expunere la asocierea dutasteridă - tamsulosin de 5027 de
pacienţi -ani, nu au fost raportate cazuri de cancer la sân în niciun grup de tratam ent.
În prezent, nu se cunoaşte dacă există o relaţie de cauzalitate între apariţia cancerului de sân la bărbaţi
şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei 0,5 mg pe zi asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate în cadrul unui studiu
la voluntari sănătoşi , cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s -a administrat dutasteridă şi
n=23 la care s -a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de
urmărire după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a
numărului total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de
23%, 26% şi respectiv 18% în grupul tratat cu dutast eridă faţă de modificările apărute relativ la
momentul iniţial în grupul tratat cu placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu
au fost afectate. După 24 de săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a
numărului tot al de spermatozoizi în grupul tratat cu dutasteridă a rămas cu 23% mai mică decât
valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale tuturor parametrilor la toate reperele de timp au rămas în
intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modi ficare clinic semnificativă (30%),
doi subiecţi din grupul tratat cu dutasteridă au avut scăderi ale numărului spermatozoizilor mai mari de
90% faţa de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 de urmărire
după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
DUTASTERIDA ÎN ASOCIERE CU ALFA -BLOCANTUL TAMSULOSIN
În cadrul unui studiu multicentric,multinaţional, randomizat , dublu-orb, cu grupuri paralele, (studiul
CombAT), au fost evaluate dut asterida 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) şi
asocierea dutasteridă 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu
simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PS A
cuprinse între 1,5 ng/ml şi 10 ng/ml. Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un
inhibitor de 5- alfa-reductază sau li se administrase tratament cu un alfa -blocant. Criteriul final
principal de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament a fost modificarea scorului internaţional
al s imptomelor prostatei (International Prostate Symptom Score - IPSS), un instrument de măsurare cu
10
8 întrebări, bazat pe AUA -SI, care include şi o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriile
secundare de eficacitate, la doi ani, au inclus debitul urinar maxim (Q
max) şi volumul prostatei.
Terapia asociată a atins semnificaţie statistică pentru IPSS comparativ cu dutasterida din luna a treia şi
comparativ cu tamsulosinul din luna a noua. Pentru Q
max, terapia asociată a atins semnificaţia statistică
din luna a şasea, comparativ atât cu dutasterida , cât şi cu tamsulosinul.
Criteriul principal de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU
sau intervenţ ie chirurgicală legată de HBP. După 4 ani de tratament, terapia asociată a redus
semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale legată de HBP (reducere a
riscului de 68,5%, p95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosinul administrat în
monoterapie. Incidenţa RAU sau a intervenţiei chirurgicale legat e de HBP în anul 4 a fost de 4,2%
pentru tratamentul de asociere şi de 11,9% pentru tamsulosin (p95% IÎ – 10,9% până la 41,7%]. Incidenţa RAU sau a intervenţiei
chirurgicale legat e de HBP în anul 4 a fost 4,2% pentru tratamentul de asociere şi 5,2 % pentru
dutasteridă.
Criteriile finale secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia
clinică (definită ca un criteriu compozit format din: scăderea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
determinate de HBP, inconti nenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări
ale IPSS, debitului urinar maxim (Q
max) şi volumului prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament
sunt prezentate mai jos:
Parametru
Reper de timp Tratament de
asociere
Dutasteridă
Cipla 0,5 mg
capsule moi
0,5 mg
capsule moi
Tamsulosin
RAU sau intervenţie
chirurgicală legată
de HBP (%)
Incidenţa la luna 48 4,2 5,2 11,9a
Progresia clinică*
(%)
Luna 48 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare f aţă de
valoarea iniţială)
[16,6]
-6,3
[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Qmax (ml/sec) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială)
[10,9]
2,4
[10,6]
2,0
[10,7]
0,7a
Volumul prostatei
(ml)
[Valoarea iniţială]
Luna 48 (% modificare faţă de
valoarea iniţială)
[54,7]
-27,3
[54,6]
-28,0
[55,8]
+4,6a
Volumul zonei de
tranziţie a prostatei
(ml)#
[Valoarea iniţială]
Luna 48 (% modificare faţă de
valoarea iniţială)
[27,7]
-17,9
[30,3]
-26,5
[30,5]
18,2a
Indexul de impact al
HBP (BII) (unităţi)
[Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială)
[5,3]
-2,2
[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
Chestionarul 8 IPSS
(starea de sănătate
raportată la HBP)
(unităţi)
[Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială)
[3,6]
-1,5
[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
11
Valorile iniţiale sunt valori medii iar modificările în raport cu valorile iniţiale sunt modificări medii
ajustate.
* Progresia clinică a fost definită ca un criteriu compozit format din: scăderea IPSS cu ≥ 4 puncte,
evenimente de RAU cauz ate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală.
# Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. Tratamentul de asociere a atins semnifica ţie statistică (p<0,001) comparativ cu tamsulosin în luna 48
b.Tratamentul de asociere a a tins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu dutasterida în luna 48
INSUFICIENŢA CARDIAC Ă:
Într -un studiu referitor la HBP cu durata de 4 ani , cu privire la dutasterida administrată în asociere cu
tamsulosin la 4844 bărbaţi (studiul CombAT), inci denţa termenului compozitde insuficienţă cardiacă
în cazul grupului căruia i s -a administrat tratamentul de asociere (14/1610, 0,9%) a fost mai mare
decât în cazul oricăruia din tre grupurile cărora li s -a administrat monoterapie: dutasteridă, (4/1623,
0,2% ) şi tamsulosin, (10/1611, 0,6%).
Într -un studiu separat cu durata de 4 ani , efectuat la 8231 bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 75 de
ani, cu biopsie anterioară negativă pentru cancer de prostată şi valori iniţiale ale PSA cuprinse între
2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta cuprinsă între 50 şi 60 de ani sau între 3 ng/ml şi
10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta peste 60 de ani (studiul REDUCE), a existat o incidenţă mai
mare a insuficienţei cardiace ca termen generic la subiecţii căro ra li s-a administrat dutasteridă o dată
pe zi (30/4105, 0,7%), comparativ cu subiecţii cărora li s -a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O
analiză post -hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a insuficienţei cardiace ca termen
compozit la subiecţii cărora li s- a administrat concomitent dutasteridă şi un alfa -blocant (12/1152, 1%),
comparativ cu subiecţii cărora li s -a administrat dutasteridă fără un alfa -blocant (18/2953, 0,6%),
placebo şi un alfa -blocant (1/1399, <0,1%) sau placebo fără un alfa -blocant (15/2727, 0,6%).(vezi pct.
4.4).
CANCERUL DE PROSTATĂ ŞI TUMORILE DE GRAD ÎNALT
Într -un studiu comparativ cu durata de 4 ani efectuat cu placebo şi dutasteridă la 8231 bărbaţi cu vârsta
cuprinsă între 50 şi 75 de ani, cu biopsie anterioară negat ivă pentru cancer de prostată şi valori iniţiale
ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10,0 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta cuprinsă între 50 şi 60 de
ani sau între 3 ng/ml şi 10,0 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta peste 60 de ani (studiul REDUCE),
6706 subiecţi au prezentat date disponibile de la biopsia de prostată (autorizată iniţial prin protocol)
necesare determinării scorului Gleason. În acest studiu, au existat 1517 subiecţi diagnosticaţi cu cancer
de prostată. Majoritatea cancerelor de prostată detectabile prin biopsie au fost diagnosticate cu grad
scăzut în ambele grupuri de tratament (Gleason 5- 6, 70%).
A existat o incidenţă mai mare a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8- 10 în grupul tratat cu
dutasteridă (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15).
În anii 1- 2, numărul subiecţilor cu cancere cu scor Gleason 8- 10 a fost similar în grupul tratat cu
dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul la care s -a administrat placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4, au fost
diagnosticate mai multe cazuri de cancer cu scor Gleason 8 -10 în grupul tratat cu dutaster idă (n=12,
0,5%) comparativ cu grupul la care s -a administrat placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nu sunt
disponibile date privind efectul Dutasteridă Cipla 0,5 mg capsule moi utilizată timp de mai mult de 4
ani la bărbaţii cu risc de cancer de prostată. Procentul de pacienţi diagnosticaţi cu cancer cu scor
Gleason 8 -10 a fost constant în timpul perioadelor de studiu (Anii 1- 2 şi Anii 3-4) în grupul tratat cu
dutaster idă (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul la care s-a administrat placebo ,
procentul de pacienţi diagnosticaţi cu cancer cu scor Gleason 8- 10 a fost mai scăzut în timpul Anilor
3- 4 decât în Anii 1 -2 (<0,1% faţă de 0,5%, respectiv) (vezi pct. 4.4). Nu a existat nicio diferenţă
privind incidenţa cancerelor cu scor Gleason 7- 10 (p=0,81).
Într -un studiu privind HBP , cu durata de 4 ani (CombAT) în care nu au fost efectuate biopsii
autorizate prin protocol şi toate diagnosticele de cancer de p rostată s-au bazat pe biopsii de necesitate
clinică, ratele de cancer cu scor Gleason 8- 10 au fost (n=8, 0,5%) pentru dutasteridă, (n=11, 0,7%)
pentru tamsulosin şi (n=5, 0,3%) pentru tratamentul de asociere.
12
Relaţia dintre dutasteridă şi cancerul de pros tată de grad înalt nu este clară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este afectată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Dutasterida are un volum de distribuţie mare (între 300 şi 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (>99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale
dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după 1 lună şi aproximativ 90% după 3
luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru (C
ss), de aproximativ 40 ng/ml, sun t obţinute după 6
luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică zilnic. Coeficientul de partiţie al
dutasteridei din plasmă în spermă este ,în medie, de 11,5%.
Eliminare
In vivo , dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro , dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
După administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi până la atingerea stării de echilibru, 1% până la
15,4% (în medie 5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale.
Cantitatea rămasă este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă
39%, 21%, 7% şi 7%, respectiv, din materialul legat de m edicament, şi 6 metaboliţi secundari (mai
puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai
puţin de 0,1% din doză).
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două c ăi de
eliminare paralele, una saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta nesaturabilă.
La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea
de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe c ea independentă de concentraţie. Administrarea de
doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de înjumătăţire
plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de dutasteridă de 0,5 mg pe zi,
calea de eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire este de aproximativ 3- 5
săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată
la 36 voluntari sănătoşi de sex masculin, cu vârst a cuprins ă între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă
semnificativă a vârstei asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai
scur t la pacienţii cu vârsta sub 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit în mod
semnificativ statistic la grupul cu vârst a cuprins ă între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârst a de
peste 70 ani.
Insuficienţa renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocinetici i dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în
urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru,
astfel încât nu se anticipează o creştere semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice ale
dutas teridei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţa hepatică
13
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi
pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei,
iar timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece d utasterida este eliminată în principal
prin metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
S tudiile curente de toxic itate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc
special pentru om .
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan mascul au demonstrat
scăderea greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminua rea secreţiei glandelor genitale accesorii şi
reducerea indicilor de fertilitate (determinate de efectul farmacologic al dutasteridei ).Relevanţa clinică
a acestor observaţii nu este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei, similar altor inhibitori ai 5 -alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepure. La şobolan femelă, după
împerecherea cu şobolan mascul la care s- a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În
cazul ad ministrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor
de sex masculin după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari comparativ cu cele care
apar la om, prin expunerea la spermă.Nu se cunoaşte dacă un fetus de sex masculin va fi afectat
negativ în urma transferului Dutasteridă Cipla 0,5 mg capsule moi prin intermediul spermei.
6. PROPRIETĂŢIFARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Butilhidroxitoluen (E321)
Mono şi digliceride ale acidului caprilic şi capric
Învelişul capsulei :
Gelatină
Glicerol
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Cerneala pentru imprimare :
Roşu a llura AC (E129)
Propilenglicol
Hipromeloză 2910 6cP
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu e ste cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
14
Blistere din film PVC -PV dC/Al , alb, opac, conţinând 10 capsule moi de gelatină ambalate în
rec ipiente de 10, 30, 50, 60 şi 90 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Dutasterid a se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie ev itat contactul cu capsulele care curg. Dacă se
realizează un contact cu capsule care curg, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun
(vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Cipla Europe NV
Uitbreidingstraat 80
2600 Antwerp
Belgia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7154/2014/01- 02-03 -04 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢ IEI
Data primei autorizări : Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dutasteridă Cipla 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
Excipient cu efect cunoscut: roşu Allura (E129)
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi.
Capsule de gelatină moi, de culoare galbenă, opace, oblongi, umplute cu o s oluţie incoloră uleioasă,
cu lungimea de 19,7 mm ± 1,5 mm şi lăţimea de 6,70 mm ± 1 mm, imprimate cu cerneală roşie pe o
singură faţă cu „DU” pe lungimea capsulei .
4. DATE CL INICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acut ă de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la
pacienţii cu simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile
clinice, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze:
Adulţi (inclusiv vârstnici):
Doza recomandată de Dutasteridă Cipla 0,5 mg capsule moi este o capsulă (0,5 mg) administrată oral,
o dată pe zi . Capsulele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarec e contactul
cu conţinutul capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele po t fi administrate
cu sau fără alimente. Deşi o ameliorare poate fi observată încă dintr -un stadiu precoce, obţinerea
răspunsului la tratament poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţa renală
Nu a fost studia t efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se preconizează ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
2
Insuficienţa hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei , de aceea este
necesară precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 4.4 şi pct. 5.2). La p acienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi:
Dutasterid a este contraindicat ă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare:
Dutasterid a poate fi administr ată singur sau în asociere cu alfa- blocantul tamsulo sin (0,4 mg) (vezi pct.
4.4, 4.8 şi 5.1).
4.3 Contraindicaţii
Dutasterid a este contraindicat ă la:
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- pacienţii cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori de 5-alfa reductază, soia, arahide
sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Terapia asociată trebuie prescrisă după o atentă e valuare a raportului beneficiu/risc, datorită
potenţialului crescut de apariţie a evenimentelor adverse (inclusiv insuficienţa cardiacă) şi după ce au
fost luate în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insu ficienţa cardiacă
Într -un studiu clinic cu durată de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit care
acoperă evenimentele raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă
congestivă) a fost mai mare în cazul pacienţ ilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu
tamsulo sin, un alfa -blocant, decât în cazul pacienţilor cărora nu li s -a administrat această asociere. În
aceste două studii, incidenţa insuficienţei cardiace a fost scăzută (≤1%) şi variabilă între studii (vezi
pct. 5.1).
Efectele asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi a detectării cancerului de prostată
Tuşeul rectal, precum şi alte metode de evaluare pentru cancerul de prostată, trebuie efectuate la
pacienţi înainte de iniţierea tratament ului cu dutasteridă şi după aceea, la intervale regulate.
Concentraţia serică a antigenului prostatic specific (PSA) este o componentă importantă pentru
detectarea cancerului de prostată. Dutasterida determină o scădere a nivelurilor serice medii ale PSA
cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienţii care primesc dutasteridă trebuie să se stabilească o nouă valoare iniţială a PSA d upă 6 luni
de tratament cu dutasteridă . După aceea, se recomandă monitorizarea cu regularitate a valorilor PSA.
Ori ce creştere confirmată de la nivelul cel mai scăzut al PSA, în timpul tratamentului cu dutasteridă ,
poate semnala prezenţa cancerului de prostată (în special a unei forme de cancer cu grad înalt) sau
lipsa complianţei la tratamentul cu dutasteridă şi trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă valorile
respective sunt încă în limite normale, la bărbaţi cărora nu li se administrează un inhibitor de
5α -reductază (vezi pct. 5.1). La interpretarea valorii PSA pentru un pacient căruia i se administrează
dutasteridă , trebuie luate în considerare valorile PSA anterioare.
Tratamentul cu dutasteridă nu interferă cu utilizarea PSA ca instrument pentru a facilita diagnosticarea
cancerului de prostat ă după stabilirea unei noi valori iniţiale (vezi pct. 5.1).
3
Concentraţiil e serice totale de PSA revin la valorile iniţiale în decurs de 6 luni de la oprirea
tratamentului. Raportul PSA liber faţă de cel total rămâne constant chiar şi sub influenţa dutasteridă .
În cazul în care clinicianul alege să utilizeze fracţia liberă a PSA pentru diagnosticarea cancerului de
prostată la bărbaţii cărora li se efectuează tratament cu dutasteridă, nu pare să fie necesară ajustarea
valorii acestuia.
Cancerul de prostată şi tumorile de grad înalt
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) efectuat la bărbaţi cu risc crescut de cancer de
prostată au relevat o incidenţă mai mare de cancere de prostată având scorul Gleason 8 – 10 la bărbaţii
trataţi cu dutasteridă, comparativ cu placebo. Relaţia dintre dutasteridă şi cancerul de prostată de g rad
înalt nu este clară. Bărbaţii cărora li s -a administrat dutasteridă trebuie evaluaţi periodic pentru
evaluarea riscului de cancer de prostată, incluzând testarea valorii PSA (vezi pct. 5.1).
Capsule care curg
Dutasterida se absoarbe la nivel cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite
contactul cu capsulele care curg (vezi pct. 4.6). În cazul contactului cu capsule care curg, zona de
contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţa hepatică
La pacienţii cu insufici enţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi
pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Cancerul de sân
Cancerul de sân a fost ra portat la bărbaţii cărora li s -a administrat dutasteridă în cadrul studiilor clinice
(vezi pct. 5.1) şi în perioada de după punerea pe piaţă. Medicii trebuie sa-şi instruiască pacienţii să
raporteze imediat orice modificare apărută la nivelul ţesutului mam ar, cum sunt nodulii sau secreţiile
la nivelul mamelonului. În prezent, nu se cunoaşte dacă există o relaţie de cauzalitate între apariţia
cancerului de sân la bărbaţi şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei .
Acest medicament conţine roşu Allura (E129 ), care poate determina reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea concentraţiilorserice ale PSA în timpul tratamentului cu
dutasteridă şi îndrumări cu privire la depista rea cancerului de prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrare a concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4 şi/sau ai glicoproteinei P:
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare.Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii specifice de
interacţiune cu inhibitorii puternici ai CYP3A4. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu farmacocinetic
populaţional, concent raţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori , respectiv de până la
1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori
moderaţi ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la al ţi pacienţi.
Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai sistemului enzimatic CYP3A4 (de
exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orală) poate
determina creşterea concentraţiilor plasmati ce ale dutasteridei. Este puţin probabilă inhibarea
ulterioară a 5- alfa reductazei la expuneri crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate
reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei.
Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de înjumătăţire plasmatică lung poate fi
prelungit suplimentar şi până la atingerea din nou a stării de echilibru a concentraţiei plasmatice pot să
treacă mai mult de 6 luni de tratament concomite nt.
4
Administrarea a 12 g colestiramină la o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a afectat
farmacocinetica dutasteridei .
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacoci neticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare.Studiile de interacţiune in
vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8,
CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B 6 sau CYP3A4.
În condiţii in vitro , dutasterida nu este metabolizată de izoenzimele citocromului P450 uman CYP1A2,
CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 şi CYP2D6.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni la voluntari s ănătoşi de sex
masculin, dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulo sinului sau
terazosinului. De asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi a lăptarea
A dmi nistrarea dutasterideieste contraindicată la femei.
Fertilitatea
S -a raportat faptul că dutasteridei afectează caracteristicile spermei (reducerea numărului de
spermatozoizi, volumului seminal şi motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pc t. 5.1).
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5 -alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în
dihidrotestoster on şi, în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex ma sculin, poate inhiba
dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost
regăsite în sperma subiecţilor la care s- a administrat dutasteridă zilnic.Nu se cunoaşte dacă un făt de
sex masculin este afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc ul
este maxim în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
Similar tuturor inhibitorilor 5 -alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate fi
gravidă, se r ecomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui
prezervativ.
Pentru informaţii privind datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
N u se cunoaşte dacă dutasterida se excretă în laptele uman.
4.7 Efecte asupra capacităţ ii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei , nu este de aşteptat ca tratamentul cu
dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii advers e
DUTASTERIDA ÎN MONOTERAPIE
În studiile clinice de fază III, controlate cu placebo, cu durata de 2 ani, aproximativ 19% din cei 2167
pacienţi la care s- a administrat dutasteridă au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de
tratament. Majorita tea evenimentelor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului
5
genital. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul evenimentelor adverse în următorii 2 ani, în
cadrul studi ilor de extensie desfăşurate în regim deschis.
Următo rul tabel prezintă reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de
după punerea pe piaţă a medicamentului. Reacţiile adverse enumerate, provenite din studiile clinice ,
sunt reacţii adverse asociate medicamentului , conform opiniei investigatorului (cu incidenţă mai mare
sau egală cu 1%) , raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă decât în grupurile
la care s- a administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Reacţiile adverse rezultate din
e xperienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au provenit din raportările spontane după
punerea pe piaţă a medicamentului; prin urmare, incidenţa re ală a acestora este necunoscută:
F oarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, ≥ 1/10); mai puţin fr ecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare
(≥1/10000, ≥ 1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile ).
Organ/Sistem Reacţii adverse Incidenţă conform datelor provenitedin
studiile clinice
Incidenţa în primul an
de tratament (n=2167)
Incidenţa în timpul
celui de al doilea an
de tratament
(n=1744)
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Impotenţă* 6,0% 1,7%
Alterarea (scăderea)
libidoului*
3,7% 0,6%
Tulburări de ejaculare* 1,8% 0,5%
Tulburări la nivelul sânului+ 1,3% 1,3%
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacţii alergice, inclusiv
erupţie cutanată tranzitorie,
prurit, urticarie, edem
localizat şi angioedem
Incidenţă estimată din datele după punerea pe
piaţă a medicamentului
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări psihice Dispoziţie depresivă Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Alopecie (în principal
căderea părului de pe corp),
hipertricoză
Mai puţin frecvente
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Durere şi tumefiere la
nivelul testiculelor
Cu frecvenţă necunoscută
*Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
monoterapia şi tratamentul combinat cu tamsulosin).Aceste reacţii adverse pot pers ista după
întreruperea tratamentului. Nu se cunoaşte rolul dutasteridei în privinţa acestei persistenţe.
+ include sensibilitate l a nivelul sânilor şi mărirea sânilor
DUTASTERIDA ÎN ASOCIERE CU ALFA -BLOCANTUL TAMSULOS IN
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat dutasteridă în doză de
0,5 mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în monoterapie
şi în asociere (n=1610), au arătat că incidenţa oricărei reacţii adverse pe care investigatorul a
considerat -o ca fiind asociată medicamentului, în cadrul primului, celui de -al doilea, al tre ilea şi al
patrulea an de tratament , a fost de 22%, 6%, 4% şi respectiv 2% pentru tratamentul de asociere
dutasteridă/tamsulosin, 15%, 6%, 3% şi respectiv 2% pentru dutasteridă în monoterapie şi 13%, 5%,
6
2% şi respectiv 2% pentru tamsuloz in în monoterapie. Cea mai mare frecvenţăa reacţiilor adverse în
cadrul tratamentului de asociere , în primul an de tratament, s -a datorat incidenţei mai mari a
tulburărilor la nivelul aparatului genital , în special tulburări de ejaculare, observate la acest grup.
Următoarele evenimente adverse considerat e a fi asociate medicamentului , în opinia investigatorului,
au fost raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în t impul primului an de tratament în cadrul
studiului CombAT; incidenţa acestor evenimente adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este
prezentată în tabelul de mai jos:
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţie adversă
Incidenţa pe parcursul perioadei de tratament
Anul 1 Anul 2 Anul 3 Anul 4
Tratament de asocierea
(n)
(n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
Dutasteridă (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţeli
Tratament de asocierea
Dutasteridă
Tamsulosin
1,4%
0,7%
1,3%
0,1%
0,1%
0,4%
<0,1%
<0,1%
<0,1%
0,2%
<0,1%
0%
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
(termen compozitb)
Tratament de asocierea
Dutasteridă
Tamsulosin
0,2%
<0,1%
0,1% 0,4%
0,1%
<0,1%
0,2%
<0,1%
0,4%
0,2%
0%
0,2%
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului,
Tulburări psihice,
Investigaţii
diagnostice
Impotenţăc
Tratamentde asocierea 6,3% 1,8% 0,9% 0,4%
Dutasteridă 5,1% 1,6% 0,6% 0,3%
Tamsulosin 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%
Alterarea (scăderea)
libidouluic
Tratamentde asocierea 5,3% 0,8% 0,2% 0%
Dutasteridă 3,8% 1,0% 0,2% 0%
Tamsulosin 2,5% 0,7% 0,2% <0,1%
Tulburări de ejacularec
Tratament deasocierea 9,0% 1,0% 0,5% <0,1%
Dutasteridă 1,5% 0,5% 0,2% 0,3%
Tamsulosin 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%
Tulburări la nivelul
sânuluid
Tratament de asocierea 2,1% 0,8% 0,9% 0,6%
Dutasteridă 1,7% 1,2% 0,5% 0,7%
Tamsulosin 0,8% 0,4% 0,2% 0% a Tratament de asociere= dutasteridă 0,5 mg în doză unică zil nică plus tamsulosin 0,4 mg în doză
unică zilnică.
b Insuficienţă cardiacă : termen compozit , format din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
7
cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă
vent riculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă, insuficienţă ventriculară dreaptă acută,
insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardio -pulmonară, cardiomiopatie congestivă.
c
Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
monoterapia şi tratamentul asociat cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista după
întreruperea tratamentului. Nu se cunoaşte rolul dutasteridei în privinţa acestei persistenţe.
d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărirea sânilor.
ALTE INFORMAŢII
Studiul REDUCE a evidenţiat o incidenţă crescută a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8- 10 la
bărbaţii trataţi cu dutasteridă , comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s -a stabilit dacă impactul
asupra rezultatelor acestui studiu se datorează efectului dutasteridei de a reduce volumul prostatei, sau
factorilor aflaţi în legătură cu studiul.
În studiile clinice şi după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie adversă: cancerul de sân
la bărbaţi (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare,
Agenţia Naţională a Medicamentuluişi a DispozitivelorMedicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
T el: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu dutasteridă efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică
unică de 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără efecte semnificative
privind siguranţ a. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp
de 6 luni, fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de
0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă , prin urmare, în cazul suspiciunii
de supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietă ţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică:inhibitori ai testosteron 5- alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02
Dutasterida reduce nivelurile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor
izoenzime, de tip 1 şi de tip 2, ale 5 α-reductazei, car e sunt responsabile pentru conversia
testosteronului în 5α - DHT.
DUTASTERIDA ÎN MONOTERAPIE
Efecte asupra DHT/testosteronului:
Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este
observat într -un interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).
8
La pacienţii cu HBP trataţi cu dutasteridă în doză de 0,5 mg pe zi, scăderea mediană a concentraţiei
plasmatice a DHT a fost de 94% la 1 an şi de 93% la 2 ani, iar creşterea mediană a concentraţiei
plasmatice a testosteronului a fost de 19% atât la 1 an , cât şi la 2 ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei:
La o lună de la începerea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului
prostatei şi acestea au continuat până în luna 24 (p<0,001). Dutasterida a determinat o reducere medie
a volumului total al prostatei de 23,6% (de la 54,9 ml iniţial, la 42,1 ml) în luna 12, comparativ cu o
reducere medie de 0,5% (de la 54 ml la 53,7 ml) la grupul la care s- a administrat placebo. De
asemenea, au apărut reduceri semnificative (p<0,001) ale volumului zonei de tranziţie a prostatei la o
lună, continuând până în luna 24, cu o reducere medie a volumului zonei de tranziţi e a prostatei de
17,8% (de la 26,8 ml la momentul iniţial, la 21,4 ml) l a grupul tratat cu dutasteridă, comparativ cu o
creştere medie de 7,9% (de la 26,8 ml la 27,5 ml) la grupul la care s-a administrat placebo, în luna 12.
Reducerea volumului prostatei, observată în decursul primilor 2 ani de tratament dublu- orb, s-a
menţinut şi pe parcursul a încă doi ani de studii de extensie în regim deschis. Reducerea dimensiunilor
prost atei determină ameliorarea simptomelor şi scăderea riscului de apariţie a RAU (retenţiei acute de
urină) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale legate de HBP.
STUDII CLINICE
În trei studii de eficacitate primară, dublu-orb, controlate cu placebo, multinaţionale, multicentrice, cu
durata de 2 ani, a fost evaluat ă dutasterida 0,5 mg pe zi faţă de placebo l a 4325 subiecţi de sex
masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥ 30 ml şi
valori ale PSA cuprinse între 1,5 şi 10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate în cadrul unui studiu de
extensie în regim deschis, până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s -a
administrat aceeaşi doză de 0,5 mg de dutasteridă. Un procent de 37% dintre pacienţii care au fost
repartizaţi randomizat iniţial pentru a li se administra placebo şi 40% dintre pacienţii repartizaţi
randomiza t iniţial pentru a li se administra dutasteridă au rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%)
celor 2340 s ubiecţi din cadrul studiului de extensie în regim deschis au terminat cei 2 ani suplimentari
de tratament în regim deschis.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei
Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA- SI), debitul urinar
maxim (Q
max) şi incidenţa retenţiei de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale legată de HBP.
AUA -SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35.
La momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de
tratament, grupul tr atat cu placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în
timp ce grupul tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte.
Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliora rea observată în cadrul AUA-SI în
primii 2 ani ai tratamentului dublu -orb a continuat şi în următorii 2 ani de studiu de extensie în regim
deschis.
Q
max (debitul urinar maxim):
În aceste studii, valoarea medie iniţială a Q
max a fost de aproximativ 10 ml/ sec (normal, Qmax
≥15 ml/sec). După unul şi doi ani de tratament, în cazul grupului la care s -a administrat placebo,
debitul s -a îmbunătăţit cu 0,8 ml/sec, respectiv cu 0,9 ml/sec, iar în cazul grupului tratat cu dutasteridă ,
cu 1,7 ml/sec , respectiv cu 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două grupuri a fost semnificativă statistic,
de la luna 1 la luna 24. Creşterea debitului urinar maxim, observată pe parcursul primilor 2 ani ai
tratamentului dublu -orb, a continuat şi cei 2 ani suplimentari de studiu de ext ensie în regim deschis.
Retenţia acută de urină şi intervenţia chirurgicală
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s -a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducere a riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că trebuie trataţi 42 pacienţi (ÎI 95%: 30 -73) timp de doi ani pentru
a se evita un caz de RAU.
9
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la
care s- a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducere a riscului cu 48%).
Această diferenţ ă este semnificativă statistic şi înseamnă că trebuie trataţi 51 pacienţi (ÎI 95%: 33- 109)
timp de doi ani pentru a se evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat în mod
specific; cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină ),
inhibitorii 5- alfa reductazei ar putea reduce pierderea părului şi ar putea induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană:
Funcţia tiroidi ană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de un an, la voluntari sănătoşi de sex
masculin. La sfârşitul p rimului an de tratament cu dutasteridă, nivelurile plasmatice ale tiroxinei libere
au fost stabile dar cele ale TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo.
Totuşi, în timp ce concentraţiile TSH au fost variabile, intervalele valorilor mediane ale TSH (1,4-
1,9MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5- 5/6 MCIU/ml), concentraţiile tiroxinei libere au fost
stabile în limitele nor male şi similare pentru administrarea placebo şi pentru tratamentul cu
dutasterid ă; modificările TSH nu au fost considerate a fi semnificative clinic. În toate studiile clinice
nu au existat date care să sugereze că dutasterida afectează în mod negativ func ţia tiroidiană.
Cancerul de sân:
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere l a dutasteridă de 3374 de
pacienţi -ani, la momentul înrolării în studiul de extensie cu durata de 2 ani, înregim deschis, au existat
2 cazuri de cancer de sân la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s -a administrat
placebo. În stud iile CombAT şi REDUCE cu durata de 4 ani, care au asigurat o expunere la
dutasteridă de 17489 de pacien ţi-ani şi o expunere la asocierea dutasteridă - tamsulosin de 5027 de
pacienţi -ani, nu au fost raportate cazuri de cancer la sân în niciun grup de tratam ent.
În prezent, nu se cunoaşte dacă există o relaţie de cauzalitate între apariţia cancerului de sân la bărbaţi
şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei 0,5 mg pe zi asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate în cadrul unui studiu
la voluntari sănătoşi , cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s -a administrat dutasteridă şi
n=23 la care s -a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de
urmărire după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a
numărului total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de
23%, 26% şi respectiv 18% în grupul tratat cu dutast eridă faţă de modificările apărute relativ la
momentul iniţial în grupul tratat cu placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu
au fost afectate. După 24 de săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a
numărului tot al de spermatozoizi în grupul tratat cu dutasteridă a rămas cu 23% mai mică decât
valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale tuturor parametrilor la toate reperele de timp au rămas în
intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modi ficare clinic semnificativă (30%),
doi subiecţi din grupul tratat cu dutasteridă au avut scăderi ale numărului spermatozoizilor mai mari de
90% faţa de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 de urmărire
după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
DUTASTERIDA ÎN ASOCIERE CU ALFA -BLOCANTUL TAMSULOSIN
În cadrul unui studiu multicentric,multinaţional, randomizat , dublu-orb, cu grupuri paralele, (studiul
CombAT), au fost evaluate dut asterida 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) şi
asocierea dutasteridă 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu
simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PS A
cuprinse între 1,5 ng/ml şi 10 ng/ml. Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un
inhibitor de 5- alfa-reductază sau li se administrase tratament cu un alfa -blocant. Criteriul final
principal de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament a fost modificarea scorului internaţional
al s imptomelor prostatei (International Prostate Symptom Score - IPSS), un instrument de măsurare cu
10
8 întrebări, bazat pe AUA -SI, care include şi o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriile
secundare de eficacitate, la doi ani, au inclus debitul urinar maxim (Q
max) şi volumul prostatei.
Terapia asociată a atins semnificaţie statistică pentru IPSS comparativ cu dutasterida din luna a treia şi
comparativ cu tamsulosinul din luna a noua. Pentru Q
max, terapia asociată a atins semnificaţia statistică
din luna a şasea, comparativ atât cu dutasterida , cât şi cu tamsulosinul.
Criteriul principal de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU
sau intervenţ ie chirurgicală legată de HBP. După 4 ani de tratament, terapia asociată a redus
semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale legată de HBP (reducere a
riscului de 68,5%, p95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosinul administrat în
monoterapie. Incidenţa RAU sau a intervenţiei chirurgicale legat e de HBP în anul 4 a fost de 4,2%
pentru tratamentul de asociere şi de 11,9% pentru tamsulosin (p95% IÎ – 10,9% până la 41,7%]. Incidenţa RAU sau a intervenţiei
chirurgicale legat e de HBP în anul 4 a fost 4,2% pentru tratamentul de asociere şi 5,2 % pentru
dutasteridă.
Criteriile finale secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia
clinică (definită ca un criteriu compozit format din: scăderea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
determinate de HBP, inconti nenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări
ale IPSS, debitului urinar maxim (Q
max) şi volumului prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament
sunt prezentate mai jos:
Parametru
Reper de timp Tratament de
asociere
Dutasteridă
Cipla 0,5 mg
capsule moi
0,5 mg
capsule moi
Tamsulosin
RAU sau intervenţie
chirurgicală legată
de HBP (%)
Incidenţa la luna 48 4,2 5,2 11,9a
Progresia clinică*
(%)
Luna 48 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare f aţă de
valoarea iniţială)
[16,6]
-6,3
[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Qmax (ml/sec) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială)
[10,9]
2,4
[10,6]
2,0
[10,7]
0,7a
Volumul prostatei
(ml)
[Valoarea iniţială]
Luna 48 (% modificare faţă de
valoarea iniţială)
[54,7]
-27,3
[54,6]
-28,0
[55,8]
+4,6a
Volumul zonei de
tranziţie a prostatei
(ml)#
[Valoarea iniţială]
Luna 48 (% modificare faţă de
valoarea iniţială)
[27,7]
-17,9
[30,3]
-26,5
[30,5]
18,2a
Indexul de impact al
HBP (BII) (unităţi)
[Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială)
[5,3]
-2,2
[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
Chestionarul 8 IPSS
(starea de sănătate
raportată la HBP)
(unităţi)
[Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială)
[3,6]
-1,5
[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
11
Valorile iniţiale sunt valori medii iar modificările în raport cu valorile iniţiale sunt modificări medii
ajustate.
* Progresia clinică a fost definită ca un criteriu compozit format din: scăderea IPSS cu ≥ 4 puncte,
evenimente de RAU cauz ate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală.
# Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. Tratamentul de asociere a atins semnifica ţie statistică (p<0,001) comparativ cu tamsulosin în luna 48
b.Tratamentul de asociere a a tins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu dutasterida în luna 48
INSUFICIENŢA CARDIAC Ă:
Într -un studiu referitor la HBP cu durata de 4 ani , cu privire la dutasterida administrată în asociere cu
tamsulosin la 4844 bărbaţi (studiul CombAT), inci denţa termenului compozitde insuficienţă cardiacă
în cazul grupului căruia i s -a administrat tratamentul de asociere (14/1610, 0,9%) a fost mai mare
decât în cazul oricăruia din tre grupurile cărora li s -a administrat monoterapie: dutasteridă, (4/1623,
0,2% ) şi tamsulosin, (10/1611, 0,6%).
Într -un studiu separat cu durata de 4 ani , efectuat la 8231 bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 75 de
ani, cu biopsie anterioară negativă pentru cancer de prostată şi valori iniţiale ale PSA cuprinse între
2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta cuprinsă între 50 şi 60 de ani sau între 3 ng/ml şi
10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta peste 60 de ani (studiul REDUCE), a existat o incidenţă mai
mare a insuficienţei cardiace ca termen generic la subiecţii căro ra li s-a administrat dutasteridă o dată
pe zi (30/4105, 0,7%), comparativ cu subiecţii cărora li s -a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O
analiză post -hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a insuficienţei cardiace ca termen
compozit la subiecţii cărora li s- a administrat concomitent dutasteridă şi un alfa -blocant (12/1152, 1%),
comparativ cu subiecţii cărora li s -a administrat dutasteridă fără un alfa -blocant (18/2953, 0,6%),
placebo şi un alfa -blocant (1/1399, <0,1%) sau placebo fără un alfa -blocant (15/2727, 0,6%).(vezi pct.
4.4).
CANCERUL DE PROSTATĂ ŞI TUMORILE DE GRAD ÎNALT
Într -un studiu comparativ cu durata de 4 ani efectuat cu placebo şi dutasteridă la 8231 bărbaţi cu vârsta
cuprinsă între 50 şi 75 de ani, cu biopsie anterioară negat ivă pentru cancer de prostată şi valori iniţiale
ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10,0 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta cuprinsă între 50 şi 60 de
ani sau între 3 ng/ml şi 10,0 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta peste 60 de ani (studiul REDUCE),
6706 subiecţi au prezentat date disponibile de la biopsia de prostată (autorizată iniţial prin protocol)
necesare determinării scorului Gleason. În acest studiu, au existat 1517 subiecţi diagnosticaţi cu cancer
de prostată. Majoritatea cancerelor de prostată detectabile prin biopsie au fost diagnosticate cu grad
scăzut în ambele grupuri de tratament (Gleason 5- 6, 70%).
A existat o incidenţă mai mare a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8- 10 în grupul tratat cu
dutasteridă (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15).
În anii 1- 2, numărul subiecţilor cu cancere cu scor Gleason 8- 10 a fost similar în grupul tratat cu
dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul la care s -a administrat placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4, au fost
diagnosticate mai multe cazuri de cancer cu scor Gleason 8 -10 în grupul tratat cu dutaster idă (n=12,
0,5%) comparativ cu grupul la care s -a administrat placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nu sunt
disponibile date privind efectul Dutasteridă Cipla 0,5 mg capsule moi utilizată timp de mai mult de 4
ani la bărbaţii cu risc de cancer de prostată. Procentul de pacienţi diagnosticaţi cu cancer cu scor
Gleason 8 -10 a fost constant în timpul perioadelor de studiu (Anii 1- 2 şi Anii 3-4) în grupul tratat cu
dutaster idă (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul la care s-a administrat placebo ,
procentul de pacienţi diagnosticaţi cu cancer cu scor Gleason 8- 10 a fost mai scăzut în timpul Anilor
3- 4 decât în Anii 1 -2 (<0,1% faţă de 0,5%, respectiv) (vezi pct. 4.4). Nu a existat nicio diferenţă
privind incidenţa cancerelor cu scor Gleason 7- 10 (p=0,81).
Într -un studiu privind HBP , cu durata de 4 ani (CombAT) în care nu au fost efectuate biopsii
autorizate prin protocol şi toate diagnosticele de cancer de p rostată s-au bazat pe biopsii de necesitate
clinică, ratele de cancer cu scor Gleason 8- 10 au fost (n=8, 0,5%) pentru dutasteridă, (n=11, 0,7%)
pentru tamsulosin şi (n=5, 0,3%) pentru tratamentul de asociere.
12
Relaţia dintre dutasteridă şi cancerul de pros tată de grad înalt nu este clară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este afectată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Dutasterida are un volum de distribuţie mare (între 300 şi 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (>99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale
dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după 1 lună şi aproximativ 90% după 3
luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru (C
ss), de aproximativ 40 ng/ml, sun t obţinute după 6
luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică zilnic. Coeficientul de partiţie al
dutasteridei din plasmă în spermă este ,în medie, de 11,5%.
Eliminare
In vivo , dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro , dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
După administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi până la atingerea stării de echilibru, 1% până la
15,4% (în medie 5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale.
Cantitatea rămasă este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă
39%, 21%, 7% şi 7%, respectiv, din materialul legat de m edicament, şi 6 metaboliţi secundari (mai
puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai
puţin de 0,1% din doză).
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două c ăi de
eliminare paralele, una saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta nesaturabilă.
La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea
de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe c ea independentă de concentraţie. Administrarea de
doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de înjumătăţire
plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de dutasteridă de 0,5 mg pe zi,
calea de eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire este de aproximativ 3- 5
săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată
la 36 voluntari sănătoşi de sex masculin, cu vârst a cuprins ă între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă
semnificativă a vârstei asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai
scur t la pacienţii cu vârsta sub 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit în mod
semnificativ statistic la grupul cu vârst a cuprins ă între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârst a de
peste 70 ani.
Insuficienţa renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocinetici i dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în
urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru,
astfel încât nu se anticipează o creştere semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice ale
dutas teridei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţa hepatică
13
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi
pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei,
iar timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece d utasterida este eliminată în principal
prin metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
S tudiile curente de toxic itate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc
special pentru om .
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan mascul au demonstrat
scăderea greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminua rea secreţiei glandelor genitale accesorii şi
reducerea indicilor de fertilitate (determinate de efectul farmacologic al dutasteridei ).Relevanţa clinică
a acestor observaţii nu este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei, similar altor inhibitori ai 5 -alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepure. La şobolan femelă, după
împerecherea cu şobolan mascul la care s- a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În
cazul ad ministrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor
de sex masculin după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari comparativ cu cele care
apar la om, prin expunerea la spermă.Nu se cunoaşte dacă un fetus de sex masculin va fi afectat
negativ în urma transferului Dutasteridă Cipla 0,5 mg capsule moi prin intermediul spermei.
6. PROPRIETĂŢIFARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Butilhidroxitoluen (E321)
Mono şi digliceride ale acidului caprilic şi capric
Învelişul capsulei :
Gelatină
Glicerol
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Cerneala pentru imprimare :
Roşu a llura AC (E129)
Propilenglicol
Hipromeloză 2910 6cP
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu e ste cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
14
Blistere din film PVC -PV dC/Al , alb, opac, conţinând 10 capsule moi de gelatină ambalate în
rec ipiente de 10, 30, 50, 60 şi 90 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Dutasterid a se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie ev itat contactul cu capsulele care curg. Dacă se
realizează un contact cu capsule care curg, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun
(vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Cipla Europe NV
Uitbreidingstraat 80
2600 Antwerp
Belgia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7154/2014/01- 02-03 -04 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢ IEI
Data primei autorizări : Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
