RIBAVIRINA AUROBINDO 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ribavirin Aurobindo 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține ribavirină 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Ribavirină Aurobindo 200 mg:
Comprimate filmate de culoare roz deschis, de forma unei capsule, marcate cu "F" pe o față și "10" pe
cealaltă față. Dimensiunea este de 13,1 mm x 6,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ribavirină Aurobindo este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice de tip C şi trebuie utilizat numai
ca parte a regimului combinat cu peginterferon alfa-2a sau cu interferon alfa-2a. Ribavirină Aurobindo
nu trebuie utilizat în monoterapie.
Asocierea Ribavirină Aurobindo cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a este indicată la
pacienţi adulţi, la care testul pentru determinarea valorilor plasmatice ale ARN-VHC este pozitiv,
inclusiv la pacienţii cu ciroză compensată (vezi pct. 4.4). Asocierea cu peginterferon alfa-2a este, de
asemenea, indicată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV, stabili clinic, inclusiv pacienţii cu ciroză
compensată (vezi pct. 4.3). Asocierea Ribavirină Aurobindo cu peginterferon alfa-2a este indicată la
pacienţii care nu au fost trataţi anterior şi la pacienţii la care tratamentul anterior cu interferon alfa
(pegilat sau non-pegilat) în monoterapie sau în asociere cu ribavirină nu a dat rezultat.
Vezi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru peginterferon alfa-2a sau interferon alfa –
2a referitor la informaţiile de prescriere pentru fiecare dintre aceste medicamente.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei
cronice de tip C.
Mod de administrare
Ribavirină Aurobindo comprimate filmate se administrează oral,
divizat în două prize, concomitent cu
ingestia de alimente (dimineaţa şi seara). Din cauza potenţialului teratogen al ribavirinei, comprimatele
2
filmate nu trebuie sparte sau sfărâmate. Ribavirină Aurobindo este disponibil în comprimat filmat de
200 mg,
Doze
Ribavirină Aurobindo este utilizat în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a. Doza
exactă şi durata tratamentului depind de tipul de interferon utilizat.
A se vedea RCP-ul pentru peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a pentru informaţii suplimentare
despre doze şi durata tratamentului, în cazul în care Ribavirină Aurobindo este utilizat în asociere cu
oricare dintre aceste medicamente.
Dozele în asociere cu peginterferon alfa-2a:
Dozele recomandate
Doza de Ribavirină Aurobindo recomandată în asociere cu peginterferon alfa-2a, soluţie injectabilă
depinde de genotipul viral şi de greutatea pacientului (vezi Tabelul 1).
Durata tratamentului
Durata tratamentului combinat cu peginterferon alfa-2a depinde de genotipul viral. La pacienţii
infectaţi cu VHC genotipul 1, care au ARN VHC detectabil în săptămâna 4, indiferent de încărcătura
virală anterioară tratamentului, trebuie să se administreze tratamentul timp de 48 de săptămâni.
Durata tratamentului de 24 de săptămâni poate fi luată în considerare la pacienţii infectaţi cu:
- genotip 1 cu încărcătura virală iniţială mică (LVL) (≤800000 UI/ml) sau
- genotip 4
la care testul de detectare a ARN-VHC se negativează în săptămâna 4 de tratament şi rămâne negativ
pentru ARN-VHC în săptămâna 24. Cu toate acestea, o durată totală a tratamentului de 24 de
săptămâni poate fi asociată cu un risc crescut de recădere comparativ cu o durată a tratamentului de 48
de săptămâni (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, tolerabilitatea la terapia combinată şi factorii de
prognostic suplimentari, cum ar fi gradul de fibroză, trebuie luaţi în considerare când se stabileşte
durata tratamentului. La pacienţii cu genotip 1, care prezintă iniţial încărcătura virală mare (HVL)
(>800000 UI/ml) şi la care testul de detectare a ARN-VHC se negativează în săptămâna 4 de tratament
şi rămâne negativ pentru ARN-VHC în săptămâna 24, scurtarea duratei tratamentului se va lua în
considerare cu şi mai multă precauţie, deoarece datele disponibile limitate sugerează că poate influenţa
semnificativ negativ răspunsul viral susţinut.
Pacienţii infectaţi cu VHC genotip 2 sau 3 care au ARN VHC detectabil la săptămâna 4, indiferent de
încărcătura virală anterioară tratamentului, trebuie să fie trataţi timp de 24 de săptămâni. Durata
tratamentului de numai 16 săptămâni poate fi luată în considerare la anumiţi pacienţi infectaţi cu
genotip 2 sau 3 cu încărcătura virală iniţială mică (LVL) (≤ 800000 UI/ml) care au devenit VHC
negativ până la săptămâna 4 de tratament şi rămân VHC negativ până la săptămâna 16. În general,
tratamentul cu durata de 16 săptămâni poate fi asociat cu o şan
să mai mică de răspuns şi este asociat
cu un risc mai mare de recădere comparativ cu tratamentul cu durata de 24 de săptămâni (vezi pct.
5.1). La aceşti pacienţi tolerabilitatea la terapia combinată şi prezenţa factorilor clinici sau de
prognostic suplimentari, cum este gradul de fibroză, trebuie avute în vedere când se consideră deviaţii
de la durata standard de tratament de 24 de săptămâni. La pacienţii infectaţi cu genotip 2 sau 3 care
prezintă iniţial încărcătură virală mare (HVL) (>800000 UI/ml) şi care au devenit VHC negativ până la
săptămâna 4 scurtarea duratei tratamentului trebuie luată în considerare cu multă precauţie deoarece
poate avea un impact negativ semnificativ asupra răspunsului virologic susţinut (vezi Tabelul 1)
Pentru pacienţii infectaţi cu VHC genotip 5 sau 6, datele disponibile sunt limitate; ca urmare, este
recomandat tratamentul asociat cu 1000/1200 mg ribavirină timp de 48 de săptămâni.
Tabelul 1. Recomandările de dozare pentru Ribavirină Aurobindo în asociere cu peginterferon
alfa-2a pentru pacienţii cu VHC
Genotip Doza zilnică de
Ribavirină Durata
tratamentuluiNumăr de comprimate de 200/400
mg
3
Aurobindo
Genotip 1 LVL cu
RVR*
< 75 kg = 1000 mg
≥ 75 kg = 1200 mg 24 de
săptămâni sau
48 de
săptămâni 5 x 200 mg
(2 dimineaţa, 3 seara)
6 x 200 mg
(3 dimineaţa, 3 seara)
Genotip 1 HVL cu
RVR*
800000 UI/ml
(a) În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de Ribavirină Aurobindo (de exemplu 1000/1200 mg
pe zi în funcţie de greutatea corporală) determină o rată mai mare a răspunsului viral susţinut (RVS)
decât cea rezultată după administrarea a 800 mg/zi, când tratamentul este redus la 16 săptămâni.
Nu se cunoaşte impactul clinic final al unui tratament iniţial cu durata redusă la 16 săptămâni în loc de
24 de săptămâni luând în considerare necesitatea de repetare a tratamentului la pacienţii care nu au
răspuns la tratament sau la pacienţii cu recădere.
Hepatită C cronică –pacienţilor trataţi anterior
Doza recomandată de Ribavirină Aurobindo, în asociere cu peginterferon alfa-2a 180 micrograme, o
dată pe săptămână, este de 1000 mg zilnic sau 1200 mg zilnic la pacienţii cu greutatea <75 kg şi,
respectiv, ≥75 kg, indiferent de genotipul viral.
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care prezintă viremie detectabilă la săptămâna 12. Durata
totală recomandată a tratamentului este de 48 de săptămâni. Dacă sunt luaţi în considerare pentru
tratament pacienţi infectaţi cu genotipul 1 de virus hepatitic care nu au răspuns la tratamentul anterior
cu peginterferon şi ribavirină, durata totală recomandată a tratamentului este de 72 de săptămâni (vezi
pct.5.1).
Infecţie concomitentă HIV-VHC
4
Doza recomandată de ribavirina, în asociere cu peginterferon alfa-2a 180 micrograme o dată pe
săptămână, pentru o perioadă de 48 de săptămâni este următoarea:
- pacienţii infectaţi cu VHC genotip 1 cu greutatea 100% (130/130), respectiv
98% (83/85)]. Valori predictive pozitive de 45% (50/110) şi de 70% (59/84) au fost observate pentru
genotipul 1 şi genotipul 2/3 la pacienţii cu infecţie concomitentă HIV-VHC la care s-a administrat
terapie combinată.
Predictibilitatea răspunsului sau a lipsei de răspuns la tratament – la pacienţi trataţi anterior
La pacienţii care nu au răspuns la tratament, trataţi încă o dată timp de 48 sau 72 de săptămâni,
inhibarea replicării virale la săptămâna 12 (valori nedetectabile ale ARN VHC definite ca fiind <50
UI/ml) s-a dovedit a fi predictivă pentru răspunsul virologic susţinut. Probabilitatea de a nu obţine un
răspuns virologic susţinut în cazul tratamentului cu durata de 48 sau 72 de săptămâni de tratament
dacă inhibarea replicării virale nu a fost obţinută la săptămâna 12 a fost de 96% (363 din 380 de
pacienţi) şi, respectiv 96% (324 din 339 de pacienţi). Probabilitatea de a se atinge un răspuns virologic
susţinut în cazul tratamentului cu durata de 48 sau 72 de săptămâni dacă supresia virală a fost obţinută
la săptămâna 12 a fost de 35% (20 din 57 de pacienţi) şi, respectiv, 57% (57 din 100 de pacienţi).
Doze în cazul tratamentului asociat cu interferon alfa-2a
Dozele recomandate
Doza recomandată de Ribavirină Aurobindo în asociere cu interferon alfa-2a soluţie injectabilă
depinde de greutatea pacientului (vezi Tabelul 3).
Durata tratamentului
Pacienţii trebuie trataţi cu tratamentul combinat cu interferon alfa-2a timp de cel puţin şase luni. La
pacienţii cu infecţii VHC genotip 1, trebuie să se administreze tratament combinat timp de 48 de
săptămâni. La pacienţii infectaţi cu alte genotipuri VHC, decizia de a prelungi tratamentul la 48 de
5
săptămâni trebuie să se bazeze pe alţi factori de prognostic (cum sunt încărcătura virală mare la
momentul începerii terapiei, sexul masculin, vârsta peste 40 de ani şi dovezi de fibroză în punţi).
Tabelul 3. Dozele de ribavirină recomandate în asociere cu Interferon alfa-2a
Greutatea
pacientului (kg) Doza zilnică de
Ribavirină
Aurobindo Durata tratamentuluiNumărul de
comprimate
filmate a 200
mg ribavirină
2 mg/dl sau cu clearance
plasmatic al creatininei <50 ml/minut, care sunt sau nu hemodializaţi, nu există date suficiente cu
privire la siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica ribavirinei, pentru a susţine recomandările specifice
de ajustare a dozelor (vezi pct. 5.2). De aceea, la aceşti pacienţi, utilizarea ribavirinei este recomandată
numai dacă este absolut necesar. Tratamentul trebuie început sau continuat (dacă insuficienţa renală a
6
apărut în timpul terapiei) cu prudenţă şi este necesară monitorizarea atentă a hemoglobinemiei, precum
şi măsuri corective care trebuie implementate în cursul terapiei, dacă este necesar (vezi pct. 4.4).
Utilizarea în insuficienţa hepatică: Funcţia hepatică nu influenţează farmacocinetica ribavirinei (vezi
pct 5.2). De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară nicio ajustare a dozelor de
ribavirină. La pacienţii cu ciroză decompensată sau cu alte forme de insuficienţă hepatică severă,
utilizarea peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a este contraindicată.
Utilizarea la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani: La vârstnici, nu s-a dovedit existenţa niciunui efect
semnificativ asupra farmacocineticii ribavirinei. Cu toate acestea, ca şi la pacienţii tineri, funcţia renală
trebuie evaluată înaintea administrarii ribavirină.
Utilizarea la pacienţii cu vârsta sub 18 ani: Tratamentul cu ribavirină nu este recomandat pentru
utilizare la copii şi adolescenţi (<18 ani) din cauza insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea
în asociere cu peginterferon alfa-2a şi interferon alfa-2a. La copii şi adolescenţi (6-18 ani) în asociere
cu peginterferon alfa-2a, sunt disponibile doar date limitate privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct.
5.1).
4.3 Contraindicaţii
A se vedea informaţiile privitoare la indicaţiile terapeutice ale peginterferon alfa-2a sau interferon
alfa-2a pentru contraindicaţiile legate de administrarea fiecăruia dintre cele două medicamente.
- hipersensibilitate la ribavirină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1..
- gravide (vezi pct 4.4). Tratamentul cu ribavirină nu trebuie iniţiat până nu există un test de sarcină
negativ, efectuat imediat înaintea începerii terapiei.
- femei care alăptează (vezi pct 4.6).
- afecţiuni cardiace severe preexistente, inclusiv afecţiuni cardiace instabile sau necontrolate terapeutic
în ultimele 6 luni.
- insuficienţă hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată.
- hemoglobinopatii (de exemplu talasemie, siclemie).
- iniţierea tratamentului cu peginterferon alfa-2a este contraindicată la pacienţi cu infecţie
concomitentă HIV-VHC cu ciroză şi scor Child-Pugh ≥6, cu excepţia cazului în care
hiperbilirubinemia indirectă este cauzată de medicamente cum sunt atazanavir şi indinavir
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sistem nervos central (SNC) ş
i tulburări psihice
La unii pacienţi s-au observat reacţii severe la nivelul SNC, în special depresie, idei suicidare şi
tentativă de suicid, în timpul tratamentului combinat ribavirină şi peginterferon alfa-2a sau interferon
alfa-2a şi chiar după întreruperea tratamentului, în principal în perioada de urmărire de 6 luni. În cazul
administrării de alfa interferoni au fost observate şi alte reacţii la nivelul SNC, incluzând
comportament agresiv (uneori orientat către cei din jur cum este ideaţia de omucidere), tulburări
bipolare, manie, confuzie şi alterarea stării mintale. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru orice
semne şi simptome de tulburări psihice. Dacă apar astfel de simptome, gravitatea potenţială a acestor
reacţii adverse trebuie avută în vedere de medicul care prescrie medicamentul şi trebuie luată în
considerare necesitatea abordării terapeutice adecvate. Dacă simptomele psihice persistă, se înrăutăţesc
sau se identifică ideaţia suicidară, este recomandată întreruperea tratamentului cu ribavirină şi
peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a şi monitorizarea pacientului, cu intervenţie psihiatrică,
dacă este cazul..
Pacienţii cu afecţiuni psihice severe, existente sau în antecedente: Dacă tratamentul cu ribavirină în
asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a este considerat necesar la pacienţii cu afecţiuni
psihice severe, existente sau în antecedente, tratamentul trebuie iniţiat numai după stabilirea unui
diagnostic corespunzător, individualizat, şi abordarea terapeutică a afecţiunii psihice.
Pacienţi care utilizează/consumă abuziv o substanţă
7
Pacienţii infectaţi cu VHC care au concomitent o tulburare legată de consumul unei substanţe (alcool
etilic, canabis etc.) prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea tulburărilor psihice sau exacerbarea
tulburărilor psihice preexistente atunci când sunt trataţi cu interferon alfa. Dacă tratamentul cu
interferon alfa este considerat necesar la aceşti pacienţi, prezenţa tulburărilor psihice asociate şi
potenţialul de consum al altor substanţe trebuie evaluate cu atenţie şi trebuie avută în vedere o
abordare terapeutică adecvată înaintea iniţierii tratamentului. Dacă este necesar, trebuie luată în
considerare o abordare interdisciplinară incluzând un profesionist din domeniul sănătăţii mintale sau
un specialist în dependenţa de substanţe pentru a evalua, trata şi urmări pacientul. Pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului şi chiar după terminarea acestuia. Se recomandă
intervenţia precoce în cazul reapariţiei sau dezvoltării tulburărilor psihice sau a tulburărilor legate de
consumul unei substanţe.
Creşterea şi dezvoltarea (copii şi adolescenţi): În timpul tratamentului care durează până la 48 de
săptămâni la pacienţii cu vârste cuprinse între 5 şi 17 ani, scăderea în greutate şi inhibarea creşterii au
fost frecvente (vezi pct. 4.8 şi 5.1)
La doi ani post-tratament cu Pegasys 16% dintre copii şi adolescenţi au rămas 15 percentile sau mai
multe sub curba greutăţii lor de bază şi 11% au rămas 15 percentile sau mai multe sub curba înălţimii
lor de referinţă.
Evaluarea raportului beneficiu/risc la copii în funcţie de fiecare caz în parte:
Beneficiul aşteptat al tratamentului trebuie evaluat cu atenţie în funcţie de datele de siguranţă
observate la copii şi adolescenţi în studiile clinice (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
- Este important să fie luat în considerare că tratamentul combinat a indus o inhibare a creşterii care
a avut ca rezultat o înălțime redusă la unii pacienți.
- Acest risc trebuie evaluat în funcţie de caracteristicile bolii la copil, cum sunt dovezile de progresie a
bolii (în special fibroză), comorbidităţi care pot influenţa negativ progresia bolii (cum este infecţia
concomitentă cu HIV), precum şi factorii de prognostic ai răspunsului la tratament (genotipul VHC şi
încărcătura virală).
Oricând este posibil, copilul trebuie tratat după debutul creşterii pubertale, pentru a reduce riscul de
inhibare a creşterii. Nu există date cu privire la efectele pe termen lung asupra maturării sexuale.
A se vedea informaţiile privitoare la indicaţiile terapeutice ale peginterferon alfa-2a sau interferon
alfa-2a pentru atenţionări şi precauţii speciale suplimentare pentru fiecare dintre aceste medicamente.
Tuturor pacienţilor incluşi în studiile privind hepatita cronică tip C li s-a efectuat biopsie hepatică
înainte de includere, dar în anumite cazuri (de exemplu, pacienţi cu genotip 2 sau 3) este posibilă
începerea tratamentului fără confirmare histologică. Trebuie consultate recomandările terapeutice în
vigoare pentru a decide dacă este necesară efectuarea biopsiei înainte de începerea tratamentului.
La pacienţii cu valori normale ale ALT, progresia fibrozei se produce, în medie, cu o rată mai scăzută
decât la pacienţii cu valori crescute ale ALT. Acest aspect trebuie luat în considerare în asociere cu alţi
factori, cum ar fi genotipul VHC, vârsta, manifestări extrahepatice, risc de transmitere, etc. care pot
influenţa decizia de a iniţia sau nu tratamentul.
Teratogenitate: vezi pct 4.6
Înainte de începerea terapiei cu ribavirină, medicul trebuie să informeze pacientul privind riscul
teratogen al ribavirinei, necesitatea contracepţiei eficace şi continue, posibilitatea ca metodele de
contracepţie să eşueze şi posibilele consecinţe ale apariţiei unei sarcini în timpul terapiei cu ribavirină.
Pentru monitorizarea de laborator a sarcinii vezi Teste de laborator.
Carcinogenitate: În unele studii in vitro şi in vivo asupra genotoxicităţii, ribavirina s-a dovedit a fi
mutagenă. Nu poate fi exclus un potenţial efect carcinogen al ribavirinei (vezi pct 5.3).
Hemoliză şi aparat cardiovascular: Până la 15% dintre pacienţii trataţi cu ribavirină în doze de
1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi până la 19% dintre
8
pacienţii trataţi în asociere cu interferon alfa-2a au prezentat o scădere a valorii hemoglobinei la <10
g/dl.
Atunci când ribavirina în doze de 800 mg a fost administrată concomitent cu peginterferon alfa-2a
timp de 24 de săptămâni, 3% dintre pacienţi au prezentat o scădere a valorii hemoglobinei la
< 10 g/dl. Riscul dezvoltării anemiei este mai mare la femei. Deşi ribavirina nu are efecte directe
cardiovasculare, anemia asociată administrării ribavirinei poate determina deteriorarea funcţiei
cardiace sau exacerbarea simptomelor afecţiunilor coronariene, sau ambele. De aceea, la pacienţii cu
afecţiuni cardiace preexistente, Ribavirina trebuie administrată cu prudenţă. Funcţia cardiacă trebuie
evaluată înainte de începerea tratamentului şi monitorizată clinic în timpul terapiei; dacă apar
modificări, terapia trebuie întreruptă (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă
congestivă, infarct miocardic şi/sau aritmii cardiace anterioare sau curente trebuie monitorizaţi cu
atenţie. Se recomandă ca la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente să se efectueze
electrocardiograme înaintea şi în timpul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special cele
supraventriculare) răspund, de obicei, la tratamentul convenţional, dar pot necesita întreruperea
tratamentului.
În literatura de specialitate, a fost raportată apariţia pancitopeniei şi supresiei medulare în decurs de 3
până la 7 săptămâni după administrarea ribavirinei şi a peginterferonului concomitent cu azatioprină.
Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni de la întreruperea
tratamentului antiviral al VHC şi tratamentului concomitent cu azatioprină şi nu a reapărut după
reintroducerea niciunuia dintre tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).
Administrarea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2a pentru tratamentul pacienţilor cu
hepatită C cronică la care tratamentul iniţial a eşuat, nu a fost studiată adecvat la pacienţii la care s-a
întrerupt tratamentul anterior ca urmare a reacţiilor adverse hematologice. Medicii care iau în
considerare tratamentul la aceşti pacienţi trebuie să evalueze atent riscurile comparativ cu beneficiile
unui nou tratament.
Hipersensibilitate acută: Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate acută (de exemplu, urticarie,
angioedem, bronhoconstricţie, anafilaxie), tratamentul cu ribavirină trebuie înterupt imediat şi trebuie
iniţiat tratament adecvat. Nu este necesară întreruperea tratamentului dacă apare erupţie cutanată
tranzitorie..
Funcţie hepatică
La pacienţii la care apare decompensare hepatică în timpul tratamentului, administrarea ribavirinei în
asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a trebuie întreruptă. Tratamentul trebuie întrerupt
atunci când creşterea valorilor ALT este progresivă şi semnificativă clinic, deşi dozele au fost reduse
sau atunci când este însoţită de creşterea bilirubinei directe.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica ribavirinei este modificată din cauza scăderii
clearance-ului aparent la aceşti pacienţi. De aceea, se recomandă ca funcţia renală să fie evaluată la toti
pacienţii înainte de iniţierea terapiei cu ribavirină, de preferat prin măsurarea clearance-ului plasmatic
al creatininei la pacientul respectiv. La pacienţii cu creatininemia ˃ 2 mg/dl sau cu clearance-ului
plasmatic al creatininei ˂ 50 ml/min
ut, s-a observat o creştere semnificativă a concentraţiilor
plasmatice ale ribavirinei, în cazul utilizării schemelor terapeutice recomandate. La aceşti pacienţi, nu
există date suficiente despre siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica ribavirină pentru a susţine
ajustarea specifică a dozelor (vezi pct. 5.2). La astfel de pacienţi, hemodializaţi sau nu, nu trebuie
iniţiată terapia cu ribavirină sau nu trebuie continuată (dacă insuficienţa renală apare în cursul
terapiei), decât dacă este absolut necesar. Este necesară prudenţă. În timpul tratamentului, valoarea
hemoglobinei trebuie monitorizată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsuri corectoare
(vezi pct. 4.2).
Modificări oculare
Ribavirina este utilizată în asociere cu alfa inteferoni. În timpul tratamentului asociat cu alfa inteferoni
s-au raportat cazuri rare de retinopatie, incluzând hemoragii retiniene, pete cu aspect de vată, edem
papilar, neuropatie optică şi obstrucţie de arteră sau venă retiniană, care pot determina pierderea
9
vederii. Toţi pacienţii trebuie să fie examinaţi iniţial oftalmologic. Orice pacient care prezintă scăderea
sau pierderea vederii trebuie supus unei examinări oftalmologice prompte şi complete. Pacienţii cu
tulburări oftalmologice preexistente (de exemplu: retinopatie diabetică sau hipertensivă) trebuie
examinaţi oftalmologic periodic în timpul tratamentului asociat cu alfa interferoni. Tratamentul asociat
cu alfa interferoni trebuie întrerupt la pacienţii la care apar tulburări oculare noi sau la care se
agravează tulburările oculare.
Transplant: Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu peginterferon-alfa-2a şi ribavirină nu au fost
stabilite la pacienţii cu transplant hepatic şi alte tipuri de transplant. În cazul administrării
peginterferon-alfa-2a în monoterapie sau în asociere cu ribavirină a fost raportat rejetul de grefă în
transplantul hepatic şi renal.
Infecţie concomitentă HIV/VHC
A se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele antiretrovirale care trebuie
administrate în acelaşi timp cu terapia pentru VHC, pentru atenţionări şi managementul toxicităţii
specifice fiecărui medicament şi pentru potenţialul de a se suprapune peste toxicitatea peginterferon
alfa-2a cu sau fără ribavirină. În studiul NR15961, la pacienţii trataţi concomitent cu stavudină şi
interferon, cu sau fără ribavirină, incidenţa pancreatitei şi/sau a acidozei lactice a fost de 3% (12/398).
Pacienţii cu hepatită cronică virală de tip C infectaţi concomitent cu HIV şi cărora li se administrează
Terapie anti-retrovirală cu activitate intensă (HAART) pot prezenta un risc crescut de apariţie a
reacţiilor adverse grave (de exemplu, acidoză lactică, neuropatie periferică, pancreatită).
Pacienţii cu infecţie concomitentă care au ciroză avansată şi urmează terapie HAART pot prezenta, de
asemenea, un risc crescut de decompensare hepatică şi posibil de deces dacă sunt trataţi cu ribavirină
în asociere cu interferoni. Variabilele iniţiale la pacienţii cirotici cu infecţie concomitentă care pot fi
asociate cu decompensarea hepatică includ: bilirubină serică crescută, hemoglobină scăzută, fosfatază
alcalină crescută sau număr scăzut de plachete sanguine, precum şi tratament cu didanozină (ddI). Se
recomandă precauţie la asocierea peginterferon alfa-2a şi ribavirină la HAART (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei, din cauza riscului crescut de
apariţie a anemiei (vezi pct. 4.5).
În timpul tratamentului, pacienţii cu infecţie concomitentă trebuie atent monitorizaţi pentru decelarea
semnelor şi simptomelor de decompensare hepatică (incluzând ascită, encefalopatie, sângerare
variceală, afectarea funcţiei de sinteză hepatică; de exemplu, scor Child-Pugh mai mare sau egal cu 7).
Clasificarea Child-Pugh poate fi influenţată de factori legaţi de tratament (de exemplu
hiperbilirubinemia indirectă, scăderea albuminemiei) şi nu este neaparat determinată de
decompensarea hepatică. Tratamentul cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a trebuie
întrerupt imediat la pacienţii cu decompensare hepatică.
Administrarea asociată de ribavirină şi didanozină nu este recomandată din cauza riscului de toxicitate
mitocondrială (vezi pct. 4.5). Mai mult, administrarea asociată de ribavirină şi stavudină trebuie evitată
pentru a limita riscul suprapunerii toxicităţilor mitocondriale.
Teste de laborator
La toţi pacienţii trebuie să se efectueze înainte de iniţierea terapiei teste hematologice standard şi teste
biochimice (hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi diferenţial, numărul de trombocite,
electroliţi, creatininemie, testele funcţionale hepatice, acid uric). Valorile iniţiale acceptabile care pot
fi considerate ca reper înainte de iniţierea terapiei cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a sau
interferon alfa-2a:
Hemoglobina ≥12 g/dl (la femei); ≥13 g/dl (la bărbaţi)
Trombocite ≥90000/mm
3
Numărul de neutrofile ≥1500/mm3
10
La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-HVC, datele de eficacitate şi siguranţă disponibile sunt
limitate (N=51) pentru pacienţii cu un număr de celule CD4 mai mic de 200 celule/μl. Este
recomandată precauţie la pacienţii cu număr scăzut de celule CD4.
Evaluările de laborator trebuie efectuate în săptămânile 2 şi 4 de tratament şi apoi periodic, după cum
este adecvat clinic.
Pentru femeile de vârstă fertilă: Pacientele trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în
timpul tratamentului şi timp de 4 luni după încheierea tratamentului. Partenerele pacienţilor de sex
masculin trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în timpul tratamentului şi timp de 7 luni
după încheierea tratamentului.
Din cauza hemolizei, acidul uric poate să crească în timpul tratamentului cu Ribavirină Aurobindo, de
aceea, pacienţii predispuşi, trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia gutei.
Tulburări dentare şi periodontale
La pacienţii cărora li se administrează terapie asociată cu ribavirina și peginterferon alfa-2a, s-au
raportat tulburări dentare şi periodontale care pot duce la pierderea dinţilor. În plus, în timpul
tratamentului de lungă durată cu asocierea ribavirinei și peginterferon alfa-2a, uscăciunea gurii poate
avea un efect negativ asupra dinţilor şi asupra mucoaselor de la nivelul cavităţii bucale. Pacienţii
trebuie să se spele pe dinţi minuţios, de două ori pe zi, şi să facă examinări dentare regulate. În plus,
unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă aceste reacţii apar, pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească
gura minuţios după.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii asupra interacţiunilor dintre ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a,
inteferon alfa-2b şi antiacide. Concentraţiile plasmatice ale ribavirinei sunt similare în cazul
administrării în monoterapie sau în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2a.
După întreruperea tratamentului cu ribavirină, datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică, orice
potenţial de interacţiune poate persista până la 2 luni (de 5 ori timpul de înjumătăţire plasmatică al
ribavirinei).
Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat preparate microzomale hepatice, atât de la om, cât şi de la
şobolan, au indicat că ribavirina nu prezintă metabolizare mediată de enzimele citocromului P450.
Ribavirina nu inhibă enzimele citocromului P450. Studiile de toxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă
că ribavirina induce enzimele hepatice. De aceea, există un potenţial minim de interacţiuni la nivelul
enzimelor citocromului P450.
Antiacide
După administrarea orală a 600 mg ribavirină, biodisponibilitatea a fost redusă de administrarea
concomitentă cu un antiacid conţinând magneziu, aluminiu şi meticonă; ASC
tf a scăzut cu 14%. În
acest studiu este posibil ca scăderea biodisponibilităţii să apară ca urmare a tranzitului întârziat al
ribavirinei sau modificării pH-ului. Această interacţiune nu este considerată semnificativă clinic.
Analogi nucleozidici
Studiile in vitro, au dovedit că ribavirina inhibă fosforilarea zidovudinei şi stavudinei. Nu se cunoaşte
semnificaţia clinică a acestei constatări. Cu toate acestea, aceste constatări in vitro indică posibilitatea
ca utilizarea concomitentă a ribavirină și zidovudinei sau stavudinei să determine creşterea viremiei
HIV. De aceea, la pacienţii trataţi cu ribavirină concomitent cu oricare dintre cele două medicamente,
se recomandă ca valorile ARN HIV să fie monitorizate atent. Dacă valoarea ARN HIV creşte, trebuie
reconsiderată utilizarea ribavirină concomitent cu inhibitori de revers-transcriptază.
Didanozină (ddI)
Administrarea asociată a ribavirinei şi didanozinei nu este recomandată. Expunerea la didanozină sau
metaboliţii săi activi (dideoxiadenozin 5’-trifosfat) creşte in vitro, când didanozina este administrată în
11
asociere cu ribavirină. În cazul asocierii cu ribavirină, au fost raportate insuficienţă hepatică letală,
precum şi neuropatie periferică, pancreatită şi hiperlactatemie/acidoză lactică simptomatică..
Azatioprină
Prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, ribavirina poate interfera cu
metabolizarea azatioprinei putând determina acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-MTIMP),
care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea
de ribavirină şi peginterferon alfa-2a concomitent cu azatioprină. În cazurile individuale în care
beneficiul administrării ribavirinei concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se recomandă
monitorizarea hematologică atentă în timpul administrării concomitente de azatioprină pentru a
identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie oprit
(vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC
Nu s-au observat dovezi clare de interacţiuni medicamentoase la 47 de pacienţi cu infecţie
concomitentă HIV-VHC care au încheiat un substudiu farmacocinetic cu durata de 12 săptămâni,
pentru examinarea efectului ribavirinei asupra fosforilării intracelulare a câtorva inhibitori nucleozidici
de reverstranscriptază (lamivudină şi zidovudină sau stavudină). Totuşi, din cauza variabilităţii foarte
mari, intervalul de încredere este relativ larg. Expunerea plasmatică la ribavirină nu pare afectată de
administrarea concomitentă de inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT).
Agravarea anemiei ca urmare administrării ribavirinei a fost raportată în cazul în care zidovudina a
fost administrată în cadrul schemei terapeutice utilizate pentru tratamentul HIV, deşi mecanismul exact
rămâne să fie elucidat. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei, din cauza
riscului crescut de apariţie a anemie (vezi pct.4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei
în schema terapeutică combinată ART, dacă aceasta este deja stabilită. Acest aspect poate fi important
în mod special la pacienţii cu antecedente personale de anemie indusă de zidovudină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Date preclinice
Pentru ribavirină, a fost demonstrat un potenţial teratogen şi/sau embriocid semnificativ la toate
speciile de animale la care s-au efectuat studii adecvate, aceste efecte apărând la doze mult mai mici
decât cele recomandate la om. Au fost observate malformaţii ale craniului, bolţii palatine, ochilor,
maxilarelor, membrelor, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi gravitatea efectelor
teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Au fost reduse rata de supravieţuire a fătului şi a
nou-născutului.
Pacienţi de sex feminin
La gravide, administrarea ribavirinei este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). La pacienţii de sex
feminin sunt necesare precauţii speciale pentru a evita apariţia sarcinii. Tratamentul cu ribavirină nu
trebuie iniţiat până când nu se obţine un rezultat negativ la testul de sarcină, imediat înainte de
iniţierea terapiei. Orice metodă contraceptivă poate eşua. De aceea, este foarte important ca femeile de
vârstă fertilă să utilizeze o metodă de contracepţie eficace, în timpul terapiei şi timp de 4 luni după
încheierea tratamentului; în acest timp, trebuie efectuate lunar teste de sarcină, de rutină. Dacă
intervine o sarcină în timpul terapiei sau în perioada de 4 luni de la întreruperea terapiei, pacienta
trebuie informată asupra riscului teratogen semnificativ al ribavirinei asupra fătului.
Pacienţii de sex masculin şi partenerele lor
Trebuie acordată o deosebită atenţie evitării apariţiei unei sarcini la partenerele pacienţilor de sex
masculin care sunt trataţi cu ribavirină. Ribavirina se acumulează la nivel intracelular şi se elimină
foarte lent din organism. În studiile efectuate la animale, ribavirina a determinat modificări ale spermei
la doze mai mici decât doza administrată la om. Nu se ştie dacă ribavirina conţinută în spermă exercită
un efect teratogen asupra fertilizării ovulului. De aceea, pacienţilor de sex masculin sau partenerelor
acestora de vârstă fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în
timpul tratamentului cu ribavirină şi încă o perioadă de 7 luni după încheierea terapiei. Femeile trebuie
să aibă test de sarcină negativ, înainte de începerea tratamentului. Pacienţii de sex masculin ai căror
12
partenere sunt gravide trebuie să fie instruiţi să utilizeze prezervativul pentru a reduce la minimum
transportul de ribavirină către parteneră.
Alăptarea
Nu se ştie dacă ribavirina este excretată în laptele matern uman. Din cauza reacţiilor adverse potenţiale
la sugar, alăptarea trebuie întreruptă înainte de începerea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ribavirină Aurobindo nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a,
utilizate în asociere cu ribavirină pot să aibă un efect. Pentru informaţii suplimentare a se vedea RCP
pentru peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.
4.8 Reacţii adverse
A se vedea informaţiile din RCP pentru peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a referitor la
informaţii suplimentare privind reacţiile adverse pentru fiecare dintre aceste medicamente.
Evenimentele adverse raportate la pacienţii cărora li se administrează ribavirină în asociere cu
interferon alfa-2a sunt esenţial aceleaşi cu cele raportate pentru ribavirină în asociere cu peginterferon
alfa-2a.
În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Hepatita cronică C
Cel mai frecvent raportate evenimente adverse în cazul administrării ribavirinei în asociere cu
peginterferon alfa-2a 180 micrograme, au fost, în cea mai mare parte, uşoare până la moderate ca
severitate, fără necesitatea modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului.
Tratamentul hepatitei cronice C la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament
În general, profilul de siguranţă pentru ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a a fost similar la
pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament şi la pacienţii care nu au fost trataţi anterior. În cadrul
unui studiu clinic efectuat la pacienţi care nu au răspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa-2b
pegilat/ribavirină, expuşi la tratament pentru 48 sau 72 de săptămâni, frecvenţa retragerii din studiu ca
urmare a evenimentelor adverse sau a rezultatelor anormale ale testelor de laborator apărute în timpul
tratamentului cu ribavirină şi peginterferon alfa-2a a fost de 6%, respectiv 7% în braţele de tratament
cu durata de 48 de săptămâni şi de 12%, respectiv 13%, în braţele de tratament cu durata de 72 de
săptămâni. Similar, pentru pacienţii cu ciroză sau cu evoluţie
clinică spre ciroză, frecvenţa retragerii
din studiu în cazul tratamentului cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină a fost mai mare în braţele de
tratament cu durata de 72 de săptămâni (13% şi 15%) comparativ cu braţele de tratament cu durata de
48 de săptămâni (6% şi 6%). Pacienţii care s-au retras din studiile anterioare efectuate cu interferon
alfa-2b pegilat/ribavirină ca urmare a efectelor toxice hematologice apărute nu au fost înrolaţi în acest
studiu clinic.
În cadrul unui alt studiu clinic, pacienţii cu fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratament
(scorul Ishak cuprins între 3 şi 6) şi numărul iniţial al trombocitelor nu mai mic de 50000/mm3 au fost
trataţi timp de 48 de săptămâni. Rezultatele anormale hematologice ale testelor de laborator, observate
în cursul primelor 20 de săptămâni ale studiului clinic, au inclus anemie (26% dintre pacienţi au
prezentat hemoglobinemia <10 g/dl), neutropenie (30% din pacienţi au prezentat numărul absolut al
neutrofilelor (NAN) <750/mm3) şi trombocitopenie (13% din pacienţi au prezentat un număr de
trombocite <50000/ mm3) (vezi pct. 4.4).
Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei cronice C şi virusul imunodeficienţei umane
La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC, profilurile evenimentelor adverse clinice raportate
pentru peginterferon alfa-2a ca monoterapie sau în asociere cu ribavirină au fost similare celor
13
observate la pacienţii infectaţi numai cu VHC. La pacienţii infectaţi cu HIV-VHC, cărora li se
administrează terapie asociată cu ribavirină şi peginterferon alfa-2a, au fost raportate la ≥1% până la
≤2% dintre pacienţi alte reacţii adverse: hiperlactacidemie/acidoză lactică, gripă, pneumonie, labilitate
emoţională, apatie, tinitus, durere faringo-laringiană, cheilită, lipodistrofie dobândită şi cromaturie.
Tratamentul cu peginterferon alfa-2a a fost asociat cu scăderea numărului absolut de celule CD4+ în
cursul primelor 4 săptămâni, fără reducerea procentajului de celule CD4+. Scăderea numărului de
celule CD4+ a fost reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea terapiei. Utilizarea peginterferon
alfa-2a nu a avut impact negativ observabil asupra controlului viremiei HIV în timpul terapiei sau
ulterior. La pacienţii cu infecţie concomitentă, cu număr de celule CD4+ ≤ 200/μl sunt disponibile date
de siguranţă limitate (vezi RCP peginterferon alfa-2a).
În tabelul 5 sunt prezentate reacţiile adverse raportate la pacienţii trataţi cu ribavirinei în asociere cu
peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.
Tabelul 5. Reacţii adverse raportate la pacienţii infectaţi cu VHC, trataţi cu ribavirinei în asociere cu
peginterferon alfa-2a
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte
rare
<1/1000
0 Cu
frecvență
necunoscut
ă *
Infecţii şi
infestări
Infecţii ale
tractului
respirator
superior,
bronşită,
candidoză
orală, herpes
simplex Infecţii ale
tractului
respirator
inferior,
infecţii ale
tractului
urinar,infecţii
cutanate Endocardită,
Otită externă
Tumori
benigne,
maligne
Neoplasm
hepatic
malign
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie Trombocitope
nie,
limfadenopati
e
Pancitopenie Anemie
aplastică
Aplazie a
celulelor
roșii
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Sarcoidoză,
tiroidită Anafilaxie,
lupus
eritematos
sistemic,
poliartrită
reumatoidă Purpură
tromboci
topenică
idiopatic
ă sau
tromboti
că
Respingere
a grefei
renale si a
ficatului,
Sindrom
Vogt-
Koyanagi-
Harada
Tulburări
endocrine
Hipotiroidism,
hipertiroidism
Diabet
zaharat
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Deshidratare
Tulburări
psihice
Depresie,
insomnie
Schimbări de
dispoziţie,
tulburări
emoţionale,
anxietate,
agresivitate, Ideaţie
suicidară,
halucinaţii,
furie Suicid,
tulburări
psihotice
Manie,
Tulburări
bipolare,
Ideație
ucigaș
ă
14
nervozitate,
scăderea
libidoului
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
ameţeli,
dificultăţi de
concentra
re Tulburări de
memorie,
sincopă,
slăbiciune,
migrenă,
hipoestezie,
hiperestezie,
parestezie,
tremor,
modificarea
gustului,
coşmaruri,
somnolenţă Neuropatie
periferică
Comă,
convulsii,
paralizie
facială
Tulburări
oculare
Vedere
înceţoşată,
durere
oculară,
inflamaţie
oculară,
xeroftalmie Hemoragie
retiniană
, Neuropatie
optică, edem
papilar,
tulburări
vasculare
retiniene,
retinopatie,
ulcer cornean Pierdere
a vederii
Dezlipire
de retină
gravă
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij, otalgii
Surditate
Tulburări
cardiace
Tahicardie,
palpitaţii,
edeme
periferice
Infarct
miocardic,
insuficienţă
cardiacă
congestivă,
angină
pectorală,
tahiaritmie
supraventricu
lară, fibrilaţie
atrială,
pericardită
Tulburări
vasculare
Hiperemie
Hipertensiune
arterială
Hemoragie
cerebrală
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee, tuse
Dispnee de
efort,
epistaxis,
rinofaringită,
congestia
sinusurilor,
congestie
nazală, rinită,
durere
faringiană Wheezing Pneumonită
interstiţială
cu evoluţie
letală,
embolism
pulmonar
Tulburări
gastro-Diaree,
greaţă, durere Vărsături,
dispepsie, Sângerări
gastro-Ulcer peptic,
pancreatită
15
intestinale
abdomina
lă disfagie,
ulceraţii orale,
sângerări
gingivale,
glosită,
stomatită,
flatulenţă,
constipaţie,
xerostomie intestinale,
cheilită,
gingivită
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţie
hepatică
Insuficienţă
hepatică,
colangită,
steatoză
hepatică
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Alopecie,
dermatită,
prurit,
xerodermie
Erupţie
cutanată
tranzitorie,
transpiraţie
abundentă,
psoriazis,
urticarie,
eczeme,
manifestări
cutanate,
reacţii de
fotosensibilitat
e, transpiraţii
nocturne
Necroliz
ă
epidermi
că
toxică,
sindrom
Stevens-
Johnson,
angioede
m,
eritem
polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Mialgie,
artralgie
Dureri
lombare,
artrită,
slăbiciune
musculară,
dureri osoase,
dureri
cervicale,
dureri
musculoschele
tice, crampe
musculare
Miozită
Rabdomioli
ză
Tulburări
renale și ale
căilor urinare Insuficiență
renală,sindr
om nefrotic
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului
Impotență
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Pirexie,
frisoane,
durere, astenie,
fatigabilitate,
reacţii la locul
de injectare,
iritabilitate Dureri toracice,
sindrom
pseudo-gripal,
stare generală
de rău, letargie,
bufeuri, sete
Investigaţii Scădere în
16
greutate
Leziuni,
intoxicaţii
Supradozaj
* Identificate în experiența după punerea pe piață
Rezultatele analizelor de laborator
În studiile clinice care au evaluat administrarea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2a sau
interferon alfa-2a, majoritatea cazurilor de modificări ale rezultatelor analizelor de laborator au fost
tratate prin ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2). În cazul tratamentului asociat cu peginterferon alfa-2a şi
ribavirină, până la 2% dintre pacienţi au prezentat valori crescute ale ALT care au determinat
modificarea dozei sau întreruperea tratamentului.
Hemoliza este reacţia adversă care limitează doza în cazul tratamentului cu ribavirină. Până la 15%
dintre pacienţii trataţi cu ribavirină în doze de 1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu
peginterferon alfa-2a şi până la 19% dintre pacienţii trataţi în asociere cu interferon alfa-2a au
prezentat o scădere a hemoglobinemiei la valori <10 g/dl. Când ribavirină în doze de 800 mg a fost
administrat concomitent cu peginterferon alfa-2a timp de 24 de săptămâni, 3% dintre pacienţi au
prezentat o scădere a hemoglobinemiei la valori <10 g/dl. În majoritatea cazurilor, scăderea valorilor
hemoglobinei a apărut în prima perioadă a tratamentului şi s-a stabilizat odată cu o creştere
compensatorie a reticulocitelor.
Majoritatea cazurilor de anemie, leucopenie şi trombocitopenie au fost uşoare (gradul 1 OMS).
Modificări ale rezultatelor testelor de laborator de gradul 2 OMS au fost raportate pentru hemoglobină
(4% dintre pacienţi), leucocite (24% dintre pacienţi) şi trombocite (2% dintre pacienţi). La 24%
(216/887) şi respectiv 5% (41/887) dintre pacienţii cărora li s-a administrat ribavirină în doze de
1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a au fost observate
neutropenie moderată (numărul absolut de neutrofile (NAN): 0,749-0,5 x 10
9/l) şi severă (NAN: <0,5
x 109/l).
La unii pacienţi trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a s-a
observat o creştere a valorilor acidului uric şi a bilirubinemiei indirecte asociată cu hemoliză, iar
valorile au revenit la nivelul iniţial într-o perioadă de 4 săptămâni după încheierea tratamentului. În
cazuri rare (2/755), acestea au fost asociate cu manifestări clinice (episode acut de gută).
Rezultatele analizelor de laborator la pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC
Chiar dacă toxicitatea hematologică, reprezentată de neutropenie, trombocitopenie şi anemie, apare
mai frecvent la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV-VHC, majoritatea cazurilor pot fi controlate
prin modificarea dozei şi utilizarea factorilor de creştere sau, mai puţin frecvent, prin întreruperea
prematură a tratamentului. Scăderea numărului absolut al neutrofilelor sub 500 celule/mm
3 a fost
observată la 13% şi 11% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în monoterapie, respectiv în
terapie combinată. Scăderea numărului trombocitelor sub 50000/mm
3 a fost observată la 10% şi 8%
dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în monoterapie, respectiv în terapie combinată. Anemia
(hemoglobina <10 g/dl) a fost raportată la 7% şi 14% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în
monoterapie, respectiv în terapie combinată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
17
4.9 Supradozaj
În studiile clinice nu a fost raportat nici un caz de supradozaj cu ribavirină. Hipocalcemia şi
hipomagnezemia au fost observate la pacienţii cărora li s-a administrat o doză de patru ori mai mare
decât doza maximă recomandată. În cele mai multe cazuri, ribavirina s-a administrat intravenos.
Datorită volumului mare de distribuţie, cantităţi semnificative de ribavirină nu sunt eliminate eficient
prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: nucleozide şi nucleotide (exclusiv inhibitori de reverstranscriptază), codul
ATC: J05AB04.
Mecanism de acţiune: Ribavirina este un analog nucleozidic de sinteză care are activitate in vitro
împotriva unor virusuri ARN şi ADN. Nu este cunoscut mecanismul prin care ribavirina administrată
concomitent cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a îşi manifestă efectele împotriva VHC.
Nivelurile ARN VHC scad bifazic la pacienţii cu hepatită de tip C care au răspuns la tratament şi
cărora li s-au administrat 180 micrograme peginterferon alfa-2a. Prima fază a scăderii apare la 24 până
la 36 de ore de la administrarea primei doze de peginterferon alfa-2a şi este urmată de a doua fază de
scădere care continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienţii cu răspuns susţinut.
Ribavirina nu a avut efecte semnificative asupra cineticii virale iniţiale în primele 4 - 6 săptămâni la
pacienţii trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.
În mai multe studii clinice a fost investigată administrarea orală a ribavirinei în monoterapie pentru
tratamentul hepatitei cronice de tip C. Rezultatele acestor studii au arătat că ribavirina administrată în
monoterapie nu are efect în eliminarea virusului hepatitic (ARN VHC) sau în ameliorarea histologiei
hepatice după 6 - 12 luni de tratament şi 6 luni de monitorizare.
Eficacitate și siguranță clinică
Ribavirină Aurobindo în asociere cu peginterferon alfa-2ª
Predictibilitatea răspunsului
Vezi pct. 4.2, tabelul 2
Rezultatele studiilor clinice în cazul pacienţilor care nu au fost trataţi anterior
Eficacitatea şi siguranţa tratamentului combinat ribavirină şi peginterferon alfa-2a a fost stabilită în
două studii pivot (NV 15801+NV 15942), ce au inclus în total 2405 pacienţi. Pacienţii incluşi în studii
nu au urmat tratament anterior cu interferon, au HCC confirmată prin niveluri plasmatice detectabile
de ARN VHC, valori ridicate de ALT şi biopsie hepatică ce confirmă hepatita cronică C. În studiul NR
15961 au fost incluşi numai pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC (vezi tabelul 14). Aceşti
pacienţi aveau boală HIV stabilă şi media numărului celulor T CD4+ a fost de aproximativ 500
celule/µl.
Studiul NV 15801(1121 pacienţi trataţi) a comparat eficacitatea tratamentului timp de 48 de săptămâni
cu peginterferon alfa-2a (180 mcg o dată pe săptămână) şi ribavirină (1000-1200 mg/zi) faţă de
peginterferon alfa-2a monoterapie sau terapie combinată, interferon alfa-2b şi ribavirină. Asocierea
peginterferon alfa-2a şi ribavirină a fost semnificativ mai eficientă decât asocierea interferon alfa-2b şi
ribavirină sau peginterferon alfa-2a monoterapie.
18
Studiul NV15942 (1284 pacienţi trataţi) a comparat eficacitatea în funcţie de durata tratamentului (24
de săptămâni sau 48 de săptămâni) pentru două tipuri de doze de ribavirină (800 mg şi 1000/1200 mg).
A se vedea Tabelele 6, 7, 8, respectiv tabelul 14, pentru pacienţii numai cu infecţie VHC, cu infecţie
concomitentă HIV-VHC, pentru schemele de tratament, durata tratamentului şi rezultatele studiului.
Răspunsul virologic a fost definit ca ARN VHC nedetectabil la testul VHC COBAS AMPLICOR
TM
versiunea 2.0 (limita de detectare 100 copii/ml echivalent cu 50 Unităţi Internaţionale/ml) şi răspunsul
susţinut reprezentat de un test negativ la aproximativ 6 luni după întreruperea tratamentului.
Tabelul 6. Răspunsul virologic în populaţia generală (incluzând pacienţi cu sau fără ciroză)
Studiul NV 15942
Studiul NV 15801
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 micrograme Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 micrograme Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Interferon alfa-2b
3 milioaneUI
(N=436)
48 de săptămâni (N=453)
48 de săptămâni (N=444)
48 de săptămâni
Răspunsul la încheierea
tratamentului 68% 69% 52%
Răspunsul general susţinut 63% 54%* 45%*
*IÎ 95% pentru diferenţă: 3% până la 16%; valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel)
=0,003
Răspunsurile virologice la pacienţii numai cu infecţie VHC, trataţi cu ribavirină şi peginterferon alfa-
2a, pe baza genotipului şi a încărcăturii virale anterioare tratamentului şi pe baza genotipului,
încărcăturii virale anterioare tratamentului şi răspunsului virologic rapid în săptămâna 4, sunt
prezentate în Tabelul 7 şi respectiv Tabelul 8. Rezultatele studiului NV 15942 furnizează argumentele
pentru recomandările de scheme terapeutice în funcţie de genotip, încărcătura virală iniţială şi
răspunsul virologic în săptămâna 4 (vezi Tabelele 1, 7 şi 8).
Diferenţa dintre schemele de tratament nu a fost în general influenţată de prezenţa/absenţa cirozei; ca
urmare, recomandările de tratament pentru genotipul 1, 2 sau 3 sunt independente de aceste
caracteristici iniţiale.
Tabelul 7. Răspunsul virologic susţinut în funcție de genotip şi încărcătura virală anterioară
tratamentului după terapia combinată ribavirină cu peginterferon alfa-2a
Studiul NV15942
Studiul NV15801
Ribavirină
800 mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
24 de
săptămâni Ribavirină
1000/1200
mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
24 de
săptămâni Ribavirină
800 mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
48 de
săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
48 de
săptămâni Ribavirină
1000/1200
mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
48 de
săptămâni Ribavirină
1000/1200
mg
şi
Interferon
alfa-2b
3MUI
48 de
săptămâni
Genotip 1
Încărcătură
virală mică
Încărcătură
virală mare 29%
(29/101)
41 %
(21/51)
16 %
(8/50) 42%
(49/118)†
52 %
(37/71)
26 %
(12/47) 41%(102/250
)*
55% (33/60)
36%
(69/190) 52%
(142/271)*†
65% (55/85)
47% (87/186) 45%
(134/298)
53% (61/115)
40% (73/182) 36%
(103/285)
44 %
(41/94)
33% (62/189)
19
Genotip 2/3
Încărcătură
virală mică
Încărcătură
virală mare 84 %
(81/96)
85 %
(29/34)
84 %
(52/62) 81%
(117/144)
83 %
(39/47)
80 %
(78/97) 79 %
(78/99)
88 %
(29/33)
74 %
(49/66) 80 %
(123/153)
77 % (37/48)
82 % (86/105) 71 %
(100/140)
76% (28/37)
70% (72/103) 61% (88/145)
65 %
(34/52)
58 %
(54/93)
Genotip 4 0 % (0/5) 67 %
(8/12) 63 % (5/8) 82 % (9/11) 77 % (10/13) 45 % (5/11)
Încărcătura virală mică= ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare = > 800000 UI/ml
*Ribavirin 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 de săptămâni versus Ribavirin 800 mg
+
peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 de săptămâni: Raportul cotelor (IÎ 95%)=1,52 (1,07 până la 2,17);
valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020
† Ribavirin 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 de săptămâni versus ribavirină
1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 24 de săptămâni: Raportul cotelor (IÎ 95%)=2,12
(1,30 până la 3,46); valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002
Posibilitatea de a lua în considerare scurtarea duratei tratamentului la 24 de săptămâni la pacienţii cu
genotipul 1 şi 4 a fost examinată pe baza răspunsului virologic rapid susţinut observat la pacienţii cu
răspuns virologic rapid în săptămâna 4 în studiul NV15942 şi ML17131 (vezi Tabelul 8).
Tabelul 8. Răspuns virologic susţinut pe baza răspunsului virologic rapid în săptămâna 4 pentru
genotipul 1 şi 4 după terapia combinată Ribavirin cu peginterferon alfa-2a la pacienţii infectaţi
cu VHC
Studiul NV15942 Studiul ML17131
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
24 săptămâni
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
48 săptămâni
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 µg
24 săptămâni
Genotip 1 RVR
90% (28/31) 92% (47/51) 77% (59/77)
Încărcătura virală mică
93% (25/27) 96% (26/27) 80% (52/65)
Încărcătura virală mare
75% (3/4) 88% (21/24) 58% (7/12)
Genotip 1 non RVR
24% (21/87) 43% (95/220) -
Încărcătura virală mică
27% (12/44) 50% (31/62) -
Încărcătura virală mare
21% (9/43) 41% (64/158) -
Genotip 4 RVR
(5/6) (5/5) 92% (22/24)
Genotip 4 non RVR
(3/6) (4/6) -
Încărcătura virală mică= ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare =>800000 UI/ml
*RVR= răspuns virologic rapid (ARN VHC nedetectabil) în săptămâna 4 şi ARN VHC nedetectabil în
săptămâna 24.
20
Datele disponibile, deşi limitate, au arătat că scurtarea duratei tratamentului la 24 de săptămâni poate fi
asociată cu un risc crescut de recădere (vezi Tabelul 9).
Tabelul 9: Cazuri de recădere a răspunsului virologic la sfârşitul tratamentului pentru
populaţia cu răspuns virologic rapid
Studiul NV15942Studiul NV15801
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
24 de săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
48 de săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 µg
48 de săptămâni
Genotip 1 RVR
Încărcătura virală
mică
Încărcătura virală
mare 6.7% (2/30)
3.8% (1/26)
25% (1/4) 4.3% (2/47)
0% (0/25)
9,1% (2/22) 0% (0/24)
0% (0/17)
0% (0/7)
Genotip 4 RVR
(0/5) (0/5) 0% (0/4)
Posibilitatea scurtării duratei tratamentului la 16 săptămâni la pacienţii cu genotip 2 sau 3 a fost
studiată pe baza răspunsului virologic rapid susţinut observat la pacienţii cu răspuns virologic rapid la
săptămâna 4 a studiului NV17317 (vezi Tabelul 10).
În cadrul studiului clinic NV17317 efectuat la pacienţii infectaţi cu genotip viral 2 sau 3, toţi pacienţii
au fost trataţi cu peginterferon alfa-2a 180 µg s.c. săptămânal şi o doză de 800 mg ribavirină şi au fost
randomizaţi în grupuri de tratament cu durata de 16 sau 24 de săptămâni. În general, tratamentul cu
durata de 16 săptămâni a determinat un răspuns virologic susţinut mai mic (65%) comparativ cu
tratamentul cu durata de 24 de săptămâni (76%) (p -15,5%; -0,06%] p-12,8%; -3,7%] p=0,0006
Încărcătură
virală mică 89% (147/166) 94% (141/150) -5,4% [-12%; 0,9%] p=0,11
Încărcătură
virală mare 78% (231/295) 88% (229/260) -9,7% [-15,9%; -3,6%] p=0,002
21
Încărcătură virală iniţială mică= ≤ 800000 UI/ml; Încărcătură virală iniţială mare = > 800000
UI/ml.
RVR = Răspuns viral rapid (ARN VHC negative) în săptămâna 4
În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de ribavirină (de exemplu 1000/1200 mg pe zi în funcţie
de greutatea corporală) determină o frecvenţă mai mare a RVS decât cea rezultată după administrarea a
800 mg/zi, când tratamentul este redus la o durată de 16 săptămâni.
Datele indică faptul că scurtarea duratei tratamentului la 16 săptămâni este asociată cu un risc mai
mare de recădere (vezi Tabelul 11).
Tabelul 11. Cazuri de recădere a răspunsului virologic după terminarea tratamentului la
pacienţii cu genotip 2 sau 3 cu răspuns virologic rapid
Studiul NV17317
ribavirină 800
mg
şi
Peginterferon
alfa-2a
180 µg
16 săptămâni ribavirină 800
mg
şi
Peginterferon
alfa-2a
180 µg
24 de săptămâni Diferenţă de tratament
IÎ 95%
Valoarea
p
Genotip 2 sau 3
RVR 15% (67/439) 6% (23/386) 9,3% [5,2%; 13,6%] p0,6%; 10,3%] p=0,04
Încărcătură
virală mare 20% (57/284) 9% (21/245) 11,5% [5,6%; 17,4%] p=0,0002
Tratamentul hepatitei cronice C la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament
În cadrul studiului MV17150, pacienţii care nu au răspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa-2b
pegilat în asociere cu ribavirină, au fost randomizaţi în patru grupuri de tratament diferite:
- peginterferon alfa-2a 360 µg/săptămână, timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg/săptămână pentru
următoarele 60 de săptămâni;
- peginterferon alfa-2a 360 µg/ săptămână timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg/săptămână pentru
următoarele 36 de săptămâni;
-peginterferon alfa-2a 180 µg/săptămână timp de 72 de săptămâni;
- peginterferon alfa-2a 180 µg/săptămână timp de 48 de săptămâni.
Tuturor pacienţilor li s-a administrat ribavirină (1000 sau 1200 mg pe zi) în asociere cu peginterferon
alfa-2a. Toate braţele de tratament au avut o perioadă de urmărire fără tratament de 24 de săptămâni.
Regresia multiplă şi analiza eşantionului de grup au evaluat influenţa duratei tratamentului şi
administrarea dozei de inducţie identificând clar durata tratamentului de 72 de săptămâni, ca
responsabilă primar pentru obţinerea răspunsului virologic susţinut. Diferenţele în răspunsul virologic
susţinut (RVS), bazate pe durata tratamentului, factorii demografici şi cele mai bune răspunsuri la
tratamentele anterioare sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12. Răspunsul virologic (RV) şi răspunsul virologic susţinut (RVS) la pacienţii cu
răspuns virologic la săptămâna 12 după tratamentul asociat cu ribavirină şi peginterferon
alfa-2a, la pacienţii care nu au răspuns la tratamentele anterioare cu peginterferon alfa-2b şi
ribavirină
ribavirină 1000/1200
mg
şi
Peginterferon alfa-2a
360/180 sau 180 µg 72
sau 48 de săptămâni ribavirină 1000/1200
mg
şi
Peginterferon alfa-2a
360/180 sau 180 µg
72 de săptămâni ribavirină 1000/1200
mg
şi
Peginterferon alfa-2a
360/180 sau 180 µg
48 de săptămâni
22
(N = 942)
Pacienţi cu
RV la săptămâna
12a (N = 876) (N = 473)
RVS la pacienţi cu
RV la săptămâna 12b
(N = 100) (N = 469)
RVS la pacienţi cu
RV la săptămâna 12b
(N = 57)
General
Încărcătură virală
mică
Încărcătură virală
mare 18% (157/876)
35% (56/159)
14% (97/686) 57% (57/100)
63% (22/35)
54% (34/63) 35% (20/57)
38% (8/21)
32% (11/34)
Genotip 1/4
Încărcătură virală
mică
Încărcătură virală
mare
17% (140/846)
35% (54/154)
13% (84/663) 55% (52/94)
63% (22/35)
52% (30/58) 35% (16/46)
37% (7/19)
35% (9/26)
Genotip 2/3
Încărcătură virală
mică
Încărcătură virală
mare 58% (15/26)
(2/5)
(11/19) (4/5)
—
(3/4) (3/10)
(1/2)
(1/7)
Prezenţa cirozei
Cu ciroză
Fără ciroză
8% (19/239)
22% (137/633) (6/13)
59% (51/87) (3/6)
34% (17/50)
Cele mai bune
răspunsuri la
tratamentul
anterior
≥2log10
scădere în ARN
VHC 28% (34/121) 68% (15/22) (6/12)
800000 UI/ml, Încărcătură virală mică =≤ 800000 UI/ml.
a La pacienţii la care s-a obţinut supresia virală (ARN VHC nedetectabil, <50 UI/ml) la săptămâna 12
s-a considerat că prezintă răspuns virologic la săptămâna 12. Au fost excluşi din analiză pacienţii la
care au lipsit rezultatele ARN VHC la săptămâna 12.
b La pacienţii la care s-a obţinut supresia virală la săptămâna 12, dar la care au lipsit rezultatele ARN
VHC la finalul perioadei de urmărire, s-a considerat că sunt pacienţi care nu au răspuns la tratament.
În studiul HALT-C, pacienţii cu hepatită cronică C şi fibroză avansată sau ciroză, care nu au răspuns la
tratamentul anterior cu interferon alfa sau interferon alfa pegilat, în monoterapie sau în asociere cu
ribavirină, au fost trataţi cu peginterferon alfa-2a 180 µg/săptămână şi ribavirină 1000/1200 mg zilnic.
Pacienţii care au atins niveluri de ARN VHC nedetectabile, după 20 de săptămâni de tratament au
rămas pe tratamentul asociat cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 48 de săptămâni şi au fost
apoi monitorizaţi timp de 24 de săptămâni după încheierea tratamentului. Probabilitatea de apariţie a
răspunsului virologic susţinut a variat în funcţie de schema terapeutică anterioară (vezi Tabelul 13).
23
Tabelul 13. Răspunsul virologic susţinut în studiul HALT-C în funcţie de schema terapeutică
anterioară la
pacienţii care nu au răspuns la tratamentul anterior
Tratamentul anterior
ribavirină 1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a 180 µg
48 de săptămâni
Interferon 27% (70/255)
Interferon pegilat
34% (13/38)
Interferon plus ribavirină
13% (90/692)
Interferon pegilat plus ribavirină
11% (7/61)
Pacienţi cu infecţie VHC cu valori normale ale ALT
În studiul NR16071, pacienţii infectaţi cu VHC cu valori normale ale ALT au fost randomizaţi să li se
administreze peginterferon alfa-2a 180 micrograme pe săptămână şi ribavirină în doză de 800 mg pe zi
pentru 24 sau 48 de săptămâni, urmate de o perioadă de urmărire fără tratament de 24 de săptămâni
sau într-un grup de control fără tratament timp de 72 de săptămâni. Răspunsurile virologice susţinute
(RVS) raportate pentru braţele de tratament ale studiului au fost similare cu cele ale braţelor
corespunzătoare de tratament din studiul NV15942.
Copii şi adolescenţi
În studiul CHIPS (Studiul Pediatric Internaţional privind Hepatita C cronică), sponsorizat de
investigator, 65 de copii şi adolescenţi (6-18 ani), cu infecţie cronică cu VHC au fost trataţi cu
peginterferon alfa-2a în doză de 100 µg/m
2 administrat subcutanat o dată pe săptămână şi ribavirină 15
mg/kg şi zi, timp de 24 de săptămâni (la pacienţii cu genotipuri 2 şi 3) sau timp de 48 de săptămâni (la
pacienţii cu toate celelalte tipuri de genotip). Datele de siguranţă preliminare şi limitate nu au
evidenţiat o deviere evidentă de la profilul de siguranţă cunoscut al asocierii la adulţii cu infecţie
cronică VHC, dar, important, nu a fost raportat impactul potenţial asupra creşterii. Rezultatele privind
eficacitatea au fost similare celor raportate la adulţi.
Pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV-VHC
Răspunsurile virologice în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului la pacienţii
cu infecţie concomitentă HIV-VHC care urmează terapie combinată ribavirină şi peginterferon alfa-2a
sunt prezentate în tabelul 14.
Tabelul 14. Răspunsul virologic susţinut în funcţie de genotip şi încărcătura virală
anterioară tratamentului după terapia combinată ribavirină cu Peginterferon alfa-2a la
pacienţii cu infecţie concomitentă HIV-VHC
Studiul NR15961
Interferon alfa-2a
3 MIU
şi
Ribavirină 800 mg
48 de săptămâni Peginterferon alfa-2a
180 µg
şi
Placebo
48 de săptămâni Peginterferon alfa-2a
180 µg
şi
Ribavirină 800 mg
48 de săptămâni
Toţi
pacienţii 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)*
Genotip 1 7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176)
Încărcătură
virală mică 19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46)
Încărcătură
virală mare 3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130)
Genotip 2-3 20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95)
Încărcătură
virală mică 27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28)
24
Încărcătură
virală mare 17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67)
Încărcătură virală mică = ≤800000 UI/ml; Încărcătură virală mare =>800000 UI/ml
* Peginterferon alfa-2a 180 µg ribavirină 800 mg versus interferon alfa-2a 3 milioane UI ribavirină
800 mg: Raportul cotelor (IÎ 95%) = 5,40 (3,42 - 8,54), valoarea p (analiză stratificată Cochran-
Mantel-Haenszel) = <0,0001
* Peginterferon alfa-2a 180 µg ribavirină 800 mg versus peginterferon alfa-2a 180 μg: Raportul
cotelor (IÎ 95%) = 2,89 (1,93 – 4,32), valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel) =
<0,0001
* Interferon alfa-2a 3 milioane UI ribavirină 800 mg versus peginterferon alfa-2a 180 µg: Raportul
cotelor (IÎ 95%) = 0,53 (0,33 – 0,85), Valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel)=
<0,0084.
Un studiu ulterior (NV18209) efectuat la pacienţi infectaţi concomitent cu VHC genotip 1 şi HIV a
comparat tratamentul cu peginterferon alfa-2a 180 µg/săptămână cu ribavirină 800 mg sau 1000 mg (la
pacienţi cu greutatea <75 kg)/1200 mg (la pacienţi cu greutatea <75 kg) administrat zilnic timp de 48
de săptămâni. Studiul nu a fost conceput cu putere statistică referitor la eficacitate. Profilurile de
siguranţă în ambele grupuri tratate cu ribavirină au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă
cunoscut al tratamentului cu peginterferon alfa-2a în asociere cu ribavirină şi nu au indicat nicio
diferenţă relevantă, cu excepţia unei uşoare accentuări a anemiei în braţul de tratament cu ribavirină în
doză mai mare.
Ribavirina în asociere cu interferon alfa-2a
În studiile clinice la pacienţi netrataţi anterior şi la pacienţi cu recăderi care au avut hepatită cronică de
tip C documentată virologic, biochimic şi histologic, a fost comparată eficacitatea terapeutică a
interferonului alfa-2a în monoterapie şi în asociere cu ribavirina administrată oral. La şase luni de la
sfârşitul tratamentului au fost evaluate răspunsurile susţinute biochimic şi virologic, precum şi
ameliorarea histologică.
La pacienţii cu recăderi a fost observată o creştere semnificativă statistic de 10 ori (de la 4% la 43%;
p<0,01) a răspunsului virologic susţinut şi a răspunsului biochimic susţinut (M23136; N=99). De
asemenea, profilul favorabil al tratamentului combinat a fost reflectat în ratele de răspuns în funcţie de
genotipul VHC sau de încărcătura virală iniţială. În braţele cu terapie combinată şi, respectiv,
monoterapie cu interferon, ratele de răspuns susţinut la pacienţii cu VHC genotipul 1 au fost de 28%
faţă de 0% şi pentru genotipurile non-1 au fost de 58% faţă de 8%. În plus, ameliorarea histologică
favorizează tratamentul combinat. Într-un studiu publicat, restrâns, la pacienţii netrataţi anterior
(N=40), în cazul administrării concomitente de interferon alfa-2a (3 milioane UI de 3 ori pe
săptămână) cu ribavirină, au fost raportate rezultate favorabile (monoterapie faţă de tratament
combinat; 6% faţă de 48%, p<0,04).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală a unei doze unice de ribavirină, ribavirina este rapid absorbită (Tmax median
= 1-2 ore). După administrarea de doze unice de ribavirină, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare variază într-un interval cuprins între 140 şi 160 de ore. Datele din literatură cu privire la
ribavirină demonstrează că absorbţia se face în proporţie mare, aproximativ 10% din doza marcată
radioactiv regăsindu-se în materiile fecale. Cu toate acestea, biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 45%-65%, ceea ce pare a se datora metabolizării la primul pasaj hepatic. După
administrarea dozelor unice de 200-1200 mg ribavirină există o relaţie aproximativ liniară între doză şi
ASC
tf. După administrarea ribavirină în doze unice de 600 mg, clearance-ul plasmatic aparent mediu al
ribavirinei este cuprins în intervalul 22 - 29 litri/oră. După administrarea ribavirină, volumul de
distribuţie este de aproximativ 4500 litri. Ribavirina nu se leagă de proteinele plasmatice.
25
S-a dovedit că după administrarea orală de doze unice de ribavirină, ribavirina are o mare variabilitate
farmacocinetică inter- şi intra-subiecţi (variabilitate intra-subiecţi de 80 ml/minut) care primesc doza standard de ribavirină. Pacienţii cu BRST, trataţi prin
hemodializă cronică şi cărora li s-au administrat doze zilnice de 200 mg ribavirină, prezintă expunere
medie la ribavirină (ASC) aproximativ 80% din valoarea constatată la pacienţii cu funcţie renală
normală, cărora li s-au administrat doze zilnice standard de ribavirină de 1000/1200 mg. Ribavirina
plasmatică este eliminată prin hemodializă, cu un raport de extracţie de aproximativ 50%; totuşi,
datorită volumului de distribuţie mare, prin hemodializă nu se elimină eficient cantităţi semnificative
de ribavirină. A fost observată o incidenţă crescută a reacţiilor adverse la pacienţii cu insuficienţă
renală moderată şi severă cărora li s-au administrat dozele stabilite în acest studiu. Deşi doza de
ribavirină ar trebui să fie redusă dacă se administrează la pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă,
nu există date suficiente cu privire la siguranţa şi eficacitatea ribavirinei la aceşti pacienţi, pentru a
susţine recomandările specifice de ajustare a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Funcţia hepatică
26
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh A, B sau C),
după administrarea de doze unice, parametrii farmacocinetici ai ribavirinei sunt similari cu cei la
subiecţii martor normali.
Utilizarea la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani
La vârstnici, nu s-au efectuat evaluări farmacocinetice specifice. Cu toate acestea, într-un studiu de
farmacocinetică publicat, vârsta nu a fost un factor cheie în cinetica ribavirinei; funcţia renală este
factorul determinant.
Pacienţii cu vârsta sub 18 ani
La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, proprietăţile farmacocinetice ale ribavirinei nu au fost complet
evaluate. Ribavirina în asociere cu peginterferon alfa-2 sau cu interferon alfa-2a este indicat pentru
tratamentul hepatitei cronice de tip C numai la pacienţii cu vârsta de 18 ani sau mai mare
Farmacocinetica la diferite grupe populaţionale
A fost efectuată o analiză a farmacocineticii la diferite grupe populaţionale utilizând valori ale
concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei din cinci studii clinice. În timp ce greutatea şi rasa au fost
covariabile semnificative statistic pentru modelul de clearance plasmatic al ribavirinei, numai efectul
greutăţii a fost semnificativ clinic. Clearance-ul plasmatic al ribavirinei a crescut în funcţie de greutate
şi a fost prezis a varia de la 17,7 la 24,8 l/oră, într-un interval de greutate de la 44 la 155 kg.
Clearance-ul creatininei (mai mare decat 34 ml/minut) nu a afectat clearance-ul plasmatic al
ribavirinei.
Transferul în lichidul seminal:
A fost studiat transferul seminal al ribavirinei. Concentraţiile ribavirinei în lichidul seminal sunt de
aproximativ două ori mai mari comparativ cu cele din plasmă. Cu toate acestea, expunerea sistemică la
ribavirina in cazul unei partenere de sex feminin după un raport sexual cu un pacient tratat a fost
estimată si a ramas extrem de limitată comparativ cu concentraţia plasmatiae terapeutica ale
ribavirinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La toate speciile la care au fost efectuate studii adecvate cu doze mult mai mici decât doza
recomandată la om, ribavirina este embriotoxică şi/sau teratogenă. Au fost remarcate malformaţii ale
craniului, bolţii palatine, ochilor, obrajilor, feţei, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi
gravitatea efectelor teratogene cresc odată cu creşterea dozelor. Supravieţuirea fătului şi a nou-
născutului sunt reduse.
În studiile efectuate la animale, inclusiv la câine şi maimuţă, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au
fost eritrocitele. La scurt timp după iniţierea terapiei a apărut anemia, care este rapid reversibilă după
întreruperea tratamentului. Într-un studiu subcronic, la şobolan, după administrarea de doze mai mari
de 160 mg ribavirină/kg şi zi, a fost observată anemie hipoplastică..
În cadrul studiilor de toxicitate cu doze repetate efectuate la rozătoare şi câine s-au observat
leucopenie şi/sau limfopenie constantă după administrarea de ribavirină şi aceleaşi modificări, însă
tranzitorii, la maimuţă după administrarea de ribavirină în cadrul unui studiu subcronic. Studiile de
toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolan au arătat depleţie limfo-timică şi/sau depleţia ariilor
timus-dependente ale splinei (tecile limfoide periarteriolare, pulpa albă) şi ale ganglionului limfatic
mezenteric. La câine, după administrarea de doze repetate de ribavirină, s-a constatat dilataţiei/necroză
extinsă a criptelor intestinale ale duodenului, precum şi inflamaţia cronică a intestinului subţire şi
eroziunea ileonului.
La şoarece, în studiile cu doze repetate pentru evaluarea efectelor induse de ribavirină asupra
testiculelor şi spermei, au apărut modificări ale spermei la doze mult mai mici decât cele terapeutice.
După întreruperea tratamentului, pe parcursul unuia sau a două cicluri spermatogene, a apărut
refacerea esenţială totală a toxicităţii testiculare induse de ribavirină.
27
Studiile de genotoxicitate au demonstrat că ribavirina exercită activitate genotoxică. Ribavirina a fost
activă într-un test de transformare in vitro. Activitatea genotoxică a fost observată in vivo prin analiza
micronucleilor la şoarece. La şobolan, evaluarea efectului letal a furnizat rezultate negative, indicând
faptul că, dacă au apărut mutaţii la şobolan, acestea nu au fost transmise prin gameţii masculini.
Ribavirina este un posibil carcinogen uman.
La maimuţă, administrarea de ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a nu determină niciun efect
toxic neprevăzut. Modificarea majoră datorată tratamentului a fost anemia reversibilă, uşoară până la
moderată, a cărei severitate a fost mai mare decât cea produsă de oricare dintre substanţele active
administrate în monoterapie.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb pregelatinizat
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă K 30
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
200 mg:
Hipromeloză (15 cP)
Dioxid de titan (E 171)
Triacetină
Oxid roșu de fier (E 172)
Oxid galben de fier (E 172)
Etil celuloză (10 cP)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ribavirină Aurobindo comprimate filmate sunt disponibile în ambalaj transparent de tip blister
PVC/Al și flacoane din PEÎD cu capac din polipropilenă
Mărimi de ambalaj:
Blister: 14, 20, 28, 42, 56, 84, 112, 140 și 168 de comprimate filmate
Flacon din PEÎD:
200 mg: 28, 42, 56, 112, 168 și 500 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
28
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ)
7185/2014/01-15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2014
10. DATE DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ribavirin Aurobindo 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține ribavirină 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Ribavirină Aurobindo 200 mg:
Comprimate filmate de culoare roz deschis, de forma unei capsule, marcate cu "F" pe o față și "10" pe
cealaltă față. Dimensiunea este de 13,1 mm x 6,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ribavirină Aurobindo este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice de tip C şi trebuie utilizat numai
ca parte a regimului combinat cu peginterferon alfa-2a sau cu interferon alfa-2a. Ribavirină Aurobindo
nu trebuie utilizat în monoterapie.
Asocierea Ribavirină Aurobindo cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a este indicată la
pacienţi adulţi, la care testul pentru determinarea valorilor plasmatice ale ARN-VHC este pozitiv,
inclusiv la pacienţii cu ciroză compensată (vezi pct. 4.4). Asocierea cu peginterferon alfa-2a este, de
asemenea, indicată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV, stabili clinic, inclusiv pacienţii cu ciroză
compensată (vezi pct. 4.3). Asocierea Ribavirină Aurobindo cu peginterferon alfa-2a este indicată la
pacienţii care nu au fost trataţi anterior şi la pacienţii la care tratamentul anterior cu interferon alfa
(pegilat sau non-pegilat) în monoterapie sau în asociere cu ribavirină nu a dat rezultat.
Vezi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru peginterferon alfa-2a sau interferon alfa –
2a referitor la informaţiile de prescriere pentru fiecare dintre aceste medicamente.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei
cronice de tip C.
Mod de administrare
Ribavirină Aurobindo comprimate filmate se administrează oral,
divizat în două prize, concomitent cu
ingestia de alimente (dimineaţa şi seara). Din cauza potenţialului teratogen al ribavirinei, comprimatele
2
filmate nu trebuie sparte sau sfărâmate. Ribavirină Aurobindo este disponibil în comprimat filmat de
200 mg,
Doze
Ribavirină Aurobindo este utilizat în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a. Doza
exactă şi durata tratamentului depind de tipul de interferon utilizat.
A se vedea RCP-ul pentru peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a pentru informaţii suplimentare
despre doze şi durata tratamentului, în cazul în care Ribavirină Aurobindo este utilizat în asociere cu
oricare dintre aceste medicamente.
Dozele în asociere cu peginterferon alfa-2a:
Dozele recomandate
Doza de Ribavirină Aurobindo recomandată în asociere cu peginterferon alfa-2a, soluţie injectabilă
depinde de genotipul viral şi de greutatea pacientului (vezi Tabelul 1).
Durata tratamentului
Durata tratamentului combinat cu peginterferon alfa-2a depinde de genotipul viral. La pacienţii
infectaţi cu VHC genotipul 1, care au ARN VHC detectabil în săptămâna 4, indiferent de încărcătura
virală anterioară tratamentului, trebuie să se administreze tratamentul timp de 48 de săptămâni.
Durata tratamentului de 24 de săptămâni poate fi luată în considerare la pacienţii infectaţi cu:
- genotip 1 cu încărcătura virală iniţială mică (LVL) (≤800000 UI/ml) sau
- genotip 4
la care testul de detectare a ARN-VHC se negativează în săptămâna 4 de tratament şi rămâne negativ
pentru ARN-VHC în săptămâna 24. Cu toate acestea, o durată totală a tratamentului de 24 de
săptămâni poate fi asociată cu un risc crescut de recădere comparativ cu o durată a tratamentului de 48
de săptămâni (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, tolerabilitatea la terapia combinată şi factorii de
prognostic suplimentari, cum ar fi gradul de fibroză, trebuie luaţi în considerare când se stabileşte
durata tratamentului. La pacienţii cu genotip 1, care prezintă iniţial încărcătura virală mare (HVL)
(>800000 UI/ml) şi la care testul de detectare a ARN-VHC se negativează în săptămâna 4 de tratament
şi rămâne negativ pentru ARN-VHC în săptămâna 24, scurtarea duratei tratamentului se va lua în
considerare cu şi mai multă precauţie, deoarece datele disponibile limitate sugerează că poate influenţa
semnificativ negativ răspunsul viral susţinut.
Pacienţii infectaţi cu VHC genotip 2 sau 3 care au ARN VHC detectabil la săptămâna 4, indiferent de
încărcătura virală anterioară tratamentului, trebuie să fie trataţi timp de 24 de săptămâni. Durata
tratamentului de numai 16 săptămâni poate fi luată în considerare la anumiţi pacienţi infectaţi cu
genotip 2 sau 3 cu încărcătura virală iniţială mică (LVL) (≤ 800000 UI/ml) care au devenit VHC
negativ până la săptămâna 4 de tratament şi rămân VHC negativ până la săptămâna 16. În general,
tratamentul cu durata de 16 săptămâni poate fi asociat cu o şan
să mai mică de răspuns şi este asociat
cu un risc mai mare de recădere comparativ cu tratamentul cu durata de 24 de săptămâni (vezi pct.
5.1). La aceşti pacienţi tolerabilitatea la terapia combinată şi prezenţa factorilor clinici sau de
prognostic suplimentari, cum este gradul de fibroză, trebuie avute în vedere când se consideră deviaţii
de la durata standard de tratament de 24 de săptămâni. La pacienţii infectaţi cu genotip 2 sau 3 care
prezintă iniţial încărcătură virală mare (HVL) (>800000 UI/ml) şi care au devenit VHC negativ până la
săptămâna 4 scurtarea duratei tratamentului trebuie luată în considerare cu multă precauţie deoarece
poate avea un impact negativ semnificativ asupra răspunsului virologic susţinut (vezi Tabelul 1)
Pentru pacienţii infectaţi cu VHC genotip 5 sau 6, datele disponibile sunt limitate; ca urmare, este
recomandat tratamentul asociat cu 1000/1200 mg ribavirină timp de 48 de săptămâni.
Tabelul 1. Recomandările de dozare pentru Ribavirină Aurobindo în asociere cu peginterferon
alfa-2a pentru pacienţii cu VHC
Genotip Doza zilnică de
Ribavirină Durata
tratamentuluiNumăr de comprimate de 200/400
mg
3
Aurobindo
Genotip 1 LVL cu
RVR*
< 75 kg = 1000 mg
≥ 75 kg = 1200 mg 24 de
săptămâni sau
48 de
săptămâni 5 x 200 mg
(2 dimineaţa, 3 seara)
6 x 200 mg
(3 dimineaţa, 3 seara)
Genotip 1 HVL cu
RVR*
800000 UI/ml
(a) În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de Ribavirină Aurobindo (de exemplu 1000/1200 mg
pe zi în funcţie de greutatea corporală) determină o rată mai mare a răspunsului viral susţinut (RVS)
decât cea rezultată după administrarea a 800 mg/zi, când tratamentul este redus la 16 săptămâni.
Nu se cunoaşte impactul clinic final al unui tratament iniţial cu durata redusă la 16 săptămâni în loc de
24 de săptămâni luând în considerare necesitatea de repetare a tratamentului la pacienţii care nu au
răspuns la tratament sau la pacienţii cu recădere.
Hepatită C cronică –pacienţilor trataţi anterior
Doza recomandată de Ribavirină Aurobindo, în asociere cu peginterferon alfa-2a 180 micrograme, o
dată pe săptămână, este de 1000 mg zilnic sau 1200 mg zilnic la pacienţii cu greutatea <75 kg şi,
respectiv, ≥75 kg, indiferent de genotipul viral.
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care prezintă viremie detectabilă la săptămâna 12. Durata
totală recomandată a tratamentului este de 48 de săptămâni. Dacă sunt luaţi în considerare pentru
tratament pacienţi infectaţi cu genotipul 1 de virus hepatitic care nu au răspuns la tratamentul anterior
cu peginterferon şi ribavirină, durata totală recomandată a tratamentului este de 72 de săptămâni (vezi
pct.5.1).
Infecţie concomitentă HIV-VHC
4
Doza recomandată de ribavirina, în asociere cu peginterferon alfa-2a 180 micrograme o dată pe
săptămână, pentru o perioadă de 48 de săptămâni este următoarea:
- pacienţii infectaţi cu VHC genotip 1 cu greutatea 100% (130/130), respectiv
98% (83/85)]. Valori predictive pozitive de 45% (50/110) şi de 70% (59/84) au fost observate pentru
genotipul 1 şi genotipul 2/3 la pacienţii cu infecţie concomitentă HIV-VHC la care s-a administrat
terapie combinată.
Predictibilitatea răspunsului sau a lipsei de răspuns la tratament – la pacienţi trataţi anterior
La pacienţii care nu au răspuns la tratament, trataţi încă o dată timp de 48 sau 72 de săptămâni,
inhibarea replicării virale la săptămâna 12 (valori nedetectabile ale ARN VHC definite ca fiind <50
UI/ml) s-a dovedit a fi predictivă pentru răspunsul virologic susţinut. Probabilitatea de a nu obţine un
răspuns virologic susţinut în cazul tratamentului cu durata de 48 sau 72 de săptămâni de tratament
dacă inhibarea replicării virale nu a fost obţinută la săptămâna 12 a fost de 96% (363 din 380 de
pacienţi) şi, respectiv 96% (324 din 339 de pacienţi). Probabilitatea de a se atinge un răspuns virologic
susţinut în cazul tratamentului cu durata de 48 sau 72 de săptămâni dacă supresia virală a fost obţinută
la săptămâna 12 a fost de 35% (20 din 57 de pacienţi) şi, respectiv, 57% (57 din 100 de pacienţi).
Doze în cazul tratamentului asociat cu interferon alfa-2a
Dozele recomandate
Doza recomandată de Ribavirină Aurobindo în asociere cu interferon alfa-2a soluţie injectabilă
depinde de greutatea pacientului (vezi Tabelul 3).
Durata tratamentului
Pacienţii trebuie trataţi cu tratamentul combinat cu interferon alfa-2a timp de cel puţin şase luni. La
pacienţii cu infecţii VHC genotip 1, trebuie să se administreze tratament combinat timp de 48 de
săptămâni. La pacienţii infectaţi cu alte genotipuri VHC, decizia de a prelungi tratamentul la 48 de
5
săptămâni trebuie să se bazeze pe alţi factori de prognostic (cum sunt încărcătura virală mare la
momentul începerii terapiei, sexul masculin, vârsta peste 40 de ani şi dovezi de fibroză în punţi).
Tabelul 3. Dozele de ribavirină recomandate în asociere cu Interferon alfa-2a
Greutatea
pacientului (kg) Doza zilnică de
Ribavirină
Aurobindo Durata tratamentuluiNumărul de
comprimate
filmate a 200
mg ribavirină
2 mg/dl sau cu clearance
plasmatic al creatininei <50 ml/minut, care sunt sau nu hemodializaţi, nu există date suficiente cu
privire la siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica ribavirinei, pentru a susţine recomandările specifice
de ajustare a dozelor (vezi pct. 5.2). De aceea, la aceşti pacienţi, utilizarea ribavirinei este recomandată
numai dacă este absolut necesar. Tratamentul trebuie început sau continuat (dacă insuficienţa renală a
6
apărut în timpul terapiei) cu prudenţă şi este necesară monitorizarea atentă a hemoglobinemiei, precum
şi măsuri corective care trebuie implementate în cursul terapiei, dacă este necesar (vezi pct. 4.4).
Utilizarea în insuficienţa hepatică: Funcţia hepatică nu influenţează farmacocinetica ribavirinei (vezi
pct 5.2). De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară nicio ajustare a dozelor de
ribavirină. La pacienţii cu ciroză decompensată sau cu alte forme de insuficienţă hepatică severă,
utilizarea peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a este contraindicată.
Utilizarea la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani: La vârstnici, nu s-a dovedit existenţa niciunui efect
semnificativ asupra farmacocineticii ribavirinei. Cu toate acestea, ca şi la pacienţii tineri, funcţia renală
trebuie evaluată înaintea administrarii ribavirină.
Utilizarea la pacienţii cu vârsta sub 18 ani: Tratamentul cu ribavirină nu este recomandat pentru
utilizare la copii şi adolescenţi (<18 ani) din cauza insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea
în asociere cu peginterferon alfa-2a şi interferon alfa-2a. La copii şi adolescenţi (6-18 ani) în asociere
cu peginterferon alfa-2a, sunt disponibile doar date limitate privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct.
5.1).
4.3 Contraindicaţii
A se vedea informaţiile privitoare la indicaţiile terapeutice ale peginterferon alfa-2a sau interferon
alfa-2a pentru contraindicaţiile legate de administrarea fiecăruia dintre cele două medicamente.
- hipersensibilitate la ribavirină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1..
- gravide (vezi pct 4.4). Tratamentul cu ribavirină nu trebuie iniţiat până nu există un test de sarcină
negativ, efectuat imediat înaintea începerii terapiei.
- femei care alăptează (vezi pct 4.6).
- afecţiuni cardiace severe preexistente, inclusiv afecţiuni cardiace instabile sau necontrolate terapeutic
în ultimele 6 luni.
- insuficienţă hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată.
- hemoglobinopatii (de exemplu talasemie, siclemie).
- iniţierea tratamentului cu peginterferon alfa-2a este contraindicată la pacienţi cu infecţie
concomitentă HIV-VHC cu ciroză şi scor Child-Pugh ≥6, cu excepţia cazului în care
hiperbilirubinemia indirectă este cauzată de medicamente cum sunt atazanavir şi indinavir
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sistem nervos central (SNC) ş
i tulburări psihice
La unii pacienţi s-au observat reacţii severe la nivelul SNC, în special depresie, idei suicidare şi
tentativă de suicid, în timpul tratamentului combinat ribavirină şi peginterferon alfa-2a sau interferon
alfa-2a şi chiar după întreruperea tratamentului, în principal în perioada de urmărire de 6 luni. În cazul
administrării de alfa interferoni au fost observate şi alte reacţii la nivelul SNC, incluzând
comportament agresiv (uneori orientat către cei din jur cum este ideaţia de omucidere), tulburări
bipolare, manie, confuzie şi alterarea stării mintale. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru orice
semne şi simptome de tulburări psihice. Dacă apar astfel de simptome, gravitatea potenţială a acestor
reacţii adverse trebuie avută în vedere de medicul care prescrie medicamentul şi trebuie luată în
considerare necesitatea abordării terapeutice adecvate. Dacă simptomele psihice persistă, se înrăutăţesc
sau se identifică ideaţia suicidară, este recomandată întreruperea tratamentului cu ribavirină şi
peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a şi monitorizarea pacientului, cu intervenţie psihiatrică,
dacă este cazul..
Pacienţii cu afecţiuni psihice severe, existente sau în antecedente: Dacă tratamentul cu ribavirină în
asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a este considerat necesar la pacienţii cu afecţiuni
psihice severe, existente sau în antecedente, tratamentul trebuie iniţiat numai după stabilirea unui
diagnostic corespunzător, individualizat, şi abordarea terapeutică a afecţiunii psihice.
Pacienţi care utilizează/consumă abuziv o substanţă
7
Pacienţii infectaţi cu VHC care au concomitent o tulburare legată de consumul unei substanţe (alcool
etilic, canabis etc.) prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea tulburărilor psihice sau exacerbarea
tulburărilor psihice preexistente atunci când sunt trataţi cu interferon alfa. Dacă tratamentul cu
interferon alfa este considerat necesar la aceşti pacienţi, prezenţa tulburărilor psihice asociate şi
potenţialul de consum al altor substanţe trebuie evaluate cu atenţie şi trebuie avută în vedere o
abordare terapeutică adecvată înaintea iniţierii tratamentului. Dacă este necesar, trebuie luată în
considerare o abordare interdisciplinară incluzând un profesionist din domeniul sănătăţii mintale sau
un specialist în dependenţa de substanţe pentru a evalua, trata şi urmări pacientul. Pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului şi chiar după terminarea acestuia. Se recomandă
intervenţia precoce în cazul reapariţiei sau dezvoltării tulburărilor psihice sau a tulburărilor legate de
consumul unei substanţe.
Creşterea şi dezvoltarea (copii şi adolescenţi): În timpul tratamentului care durează până la 48 de
săptămâni la pacienţii cu vârste cuprinse între 5 şi 17 ani, scăderea în greutate şi inhibarea creşterii au
fost frecvente (vezi pct. 4.8 şi 5.1)
La doi ani post-tratament cu Pegasys 16% dintre copii şi adolescenţi au rămas 15 percentile sau mai
multe sub curba greutăţii lor de bază şi 11% au rămas 15 percentile sau mai multe sub curba înălţimii
lor de referinţă.
Evaluarea raportului beneficiu/risc la copii în funcţie de fiecare caz în parte:
Beneficiul aşteptat al tratamentului trebuie evaluat cu atenţie în funcţie de datele de siguranţă
observate la copii şi adolescenţi în studiile clinice (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
- Este important să fie luat în considerare că tratamentul combinat a indus o inhibare a creşterii care
a avut ca rezultat o înălțime redusă la unii pacienți.
- Acest risc trebuie evaluat în funcţie de caracteristicile bolii la copil, cum sunt dovezile de progresie a
bolii (în special fibroză), comorbidităţi care pot influenţa negativ progresia bolii (cum este infecţia
concomitentă cu HIV), precum şi factorii de prognostic ai răspunsului la tratament (genotipul VHC şi
încărcătura virală).
Oricând este posibil, copilul trebuie tratat după debutul creşterii pubertale, pentru a reduce riscul de
inhibare a creşterii. Nu există date cu privire la efectele pe termen lung asupra maturării sexuale.
A se vedea informaţiile privitoare la indicaţiile terapeutice ale peginterferon alfa-2a sau interferon
alfa-2a pentru atenţionări şi precauţii speciale suplimentare pentru fiecare dintre aceste medicamente.
Tuturor pacienţilor incluşi în studiile privind hepatita cronică tip C li s-a efectuat biopsie hepatică
înainte de includere, dar în anumite cazuri (de exemplu, pacienţi cu genotip 2 sau 3) este posibilă
începerea tratamentului fără confirmare histologică. Trebuie consultate recomandările terapeutice în
vigoare pentru a decide dacă este necesară efectuarea biopsiei înainte de începerea tratamentului.
La pacienţii cu valori normale ale ALT, progresia fibrozei se produce, în medie, cu o rată mai scăzută
decât la pacienţii cu valori crescute ale ALT. Acest aspect trebuie luat în considerare în asociere cu alţi
factori, cum ar fi genotipul VHC, vârsta, manifestări extrahepatice, risc de transmitere, etc. care pot
influenţa decizia de a iniţia sau nu tratamentul.
Teratogenitate: vezi pct 4.6
Înainte de începerea terapiei cu ribavirină, medicul trebuie să informeze pacientul privind riscul
teratogen al ribavirinei, necesitatea contracepţiei eficace şi continue, posibilitatea ca metodele de
contracepţie să eşueze şi posibilele consecinţe ale apariţiei unei sarcini în timpul terapiei cu ribavirină.
Pentru monitorizarea de laborator a sarcinii vezi Teste de laborator.
Carcinogenitate: În unele studii in vitro şi in vivo asupra genotoxicităţii, ribavirina s-a dovedit a fi
mutagenă. Nu poate fi exclus un potenţial efect carcinogen al ribavirinei (vezi pct 5.3).
Hemoliză şi aparat cardiovascular: Până la 15% dintre pacienţii trataţi cu ribavirină în doze de
1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi până la 19% dintre
8
pacienţii trataţi în asociere cu interferon alfa-2a au prezentat o scădere a valorii hemoglobinei la <10
g/dl.
Atunci când ribavirina în doze de 800 mg a fost administrată concomitent cu peginterferon alfa-2a
timp de 24 de săptămâni, 3% dintre pacienţi au prezentat o scădere a valorii hemoglobinei la
< 10 g/dl. Riscul dezvoltării anemiei este mai mare la femei. Deşi ribavirina nu are efecte directe
cardiovasculare, anemia asociată administrării ribavirinei poate determina deteriorarea funcţiei
cardiace sau exacerbarea simptomelor afecţiunilor coronariene, sau ambele. De aceea, la pacienţii cu
afecţiuni cardiace preexistente, Ribavirina trebuie administrată cu prudenţă. Funcţia cardiacă trebuie
evaluată înainte de începerea tratamentului şi monitorizată clinic în timpul terapiei; dacă apar
modificări, terapia trebuie întreruptă (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă
congestivă, infarct miocardic şi/sau aritmii cardiace anterioare sau curente trebuie monitorizaţi cu
atenţie. Se recomandă ca la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente să se efectueze
electrocardiograme înaintea şi în timpul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special cele
supraventriculare) răspund, de obicei, la tratamentul convenţional, dar pot necesita întreruperea
tratamentului.
În literatura de specialitate, a fost raportată apariţia pancitopeniei şi supresiei medulare în decurs de 3
până la 7 săptămâni după administrarea ribavirinei şi a peginterferonului concomitent cu azatioprină.
Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni de la întreruperea
tratamentului antiviral al VHC şi tratamentului concomitent cu azatioprină şi nu a reapărut după
reintroducerea niciunuia dintre tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).
Administrarea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2a pentru tratamentul pacienţilor cu
hepatită C cronică la care tratamentul iniţial a eşuat, nu a fost studiată adecvat la pacienţii la care s-a
întrerupt tratamentul anterior ca urmare a reacţiilor adverse hematologice. Medicii care iau în
considerare tratamentul la aceşti pacienţi trebuie să evalueze atent riscurile comparativ cu beneficiile
unui nou tratament.
Hipersensibilitate acută: Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate acută (de exemplu, urticarie,
angioedem, bronhoconstricţie, anafilaxie), tratamentul cu ribavirină trebuie înterupt imediat şi trebuie
iniţiat tratament adecvat. Nu este necesară întreruperea tratamentului dacă apare erupţie cutanată
tranzitorie..
Funcţie hepatică
La pacienţii la care apare decompensare hepatică în timpul tratamentului, administrarea ribavirinei în
asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a trebuie întreruptă. Tratamentul trebuie întrerupt
atunci când creşterea valorilor ALT este progresivă şi semnificativă clinic, deşi dozele au fost reduse
sau atunci când este însoţită de creşterea bilirubinei directe.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica ribavirinei este modificată din cauza scăderii
clearance-ului aparent la aceşti pacienţi. De aceea, se recomandă ca funcţia renală să fie evaluată la toti
pacienţii înainte de iniţierea terapiei cu ribavirină, de preferat prin măsurarea clearance-ului plasmatic
al creatininei la pacientul respectiv. La pacienţii cu creatininemia ˃ 2 mg/dl sau cu clearance-ului
plasmatic al creatininei ˂ 50 ml/min
ut, s-a observat o creştere semnificativă a concentraţiilor
plasmatice ale ribavirinei, în cazul utilizării schemelor terapeutice recomandate. La aceşti pacienţi, nu
există date suficiente despre siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica ribavirină pentru a susţine
ajustarea specifică a dozelor (vezi pct. 5.2). La astfel de pacienţi, hemodializaţi sau nu, nu trebuie
iniţiată terapia cu ribavirină sau nu trebuie continuată (dacă insuficienţa renală apare în cursul
terapiei), decât dacă este absolut necesar. Este necesară prudenţă. În timpul tratamentului, valoarea
hemoglobinei trebuie monitorizată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsuri corectoare
(vezi pct. 4.2).
Modificări oculare
Ribavirina este utilizată în asociere cu alfa inteferoni. În timpul tratamentului asociat cu alfa inteferoni
s-au raportat cazuri rare de retinopatie, incluzând hemoragii retiniene, pete cu aspect de vată, edem
papilar, neuropatie optică şi obstrucţie de arteră sau venă retiniană, care pot determina pierderea
9
vederii. Toţi pacienţii trebuie să fie examinaţi iniţial oftalmologic. Orice pacient care prezintă scăderea
sau pierderea vederii trebuie supus unei examinări oftalmologice prompte şi complete. Pacienţii cu
tulburări oftalmologice preexistente (de exemplu: retinopatie diabetică sau hipertensivă) trebuie
examinaţi oftalmologic periodic în timpul tratamentului asociat cu alfa interferoni. Tratamentul asociat
cu alfa interferoni trebuie întrerupt la pacienţii la care apar tulburări oculare noi sau la care se
agravează tulburările oculare.
Transplant: Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu peginterferon-alfa-2a şi ribavirină nu au fost
stabilite la pacienţii cu transplant hepatic şi alte tipuri de transplant. În cazul administrării
peginterferon-alfa-2a în monoterapie sau în asociere cu ribavirină a fost raportat rejetul de grefă în
transplantul hepatic şi renal.
Infecţie concomitentă HIV/VHC
A se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele antiretrovirale care trebuie
administrate în acelaşi timp cu terapia pentru VHC, pentru atenţionări şi managementul toxicităţii
specifice fiecărui medicament şi pentru potenţialul de a se suprapune peste toxicitatea peginterferon
alfa-2a cu sau fără ribavirină. În studiul NR15961, la pacienţii trataţi concomitent cu stavudină şi
interferon, cu sau fără ribavirină, incidenţa pancreatitei şi/sau a acidozei lactice a fost de 3% (12/398).
Pacienţii cu hepatită cronică virală de tip C infectaţi concomitent cu HIV şi cărora li se administrează
Terapie anti-retrovirală cu activitate intensă (HAART) pot prezenta un risc crescut de apariţie a
reacţiilor adverse grave (de exemplu, acidoză lactică, neuropatie periferică, pancreatită).
Pacienţii cu infecţie concomitentă care au ciroză avansată şi urmează terapie HAART pot prezenta, de
asemenea, un risc crescut de decompensare hepatică şi posibil de deces dacă sunt trataţi cu ribavirină
în asociere cu interferoni. Variabilele iniţiale la pacienţii cirotici cu infecţie concomitentă care pot fi
asociate cu decompensarea hepatică includ: bilirubină serică crescută, hemoglobină scăzută, fosfatază
alcalină crescută sau număr scăzut de plachete sanguine, precum şi tratament cu didanozină (ddI). Se
recomandă precauţie la asocierea peginterferon alfa-2a şi ribavirină la HAART (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei, din cauza riscului crescut de
apariţie a anemiei (vezi pct. 4.5).
În timpul tratamentului, pacienţii cu infecţie concomitentă trebuie atent monitorizaţi pentru decelarea
semnelor şi simptomelor de decompensare hepatică (incluzând ascită, encefalopatie, sângerare
variceală, afectarea funcţiei de sinteză hepatică; de exemplu, scor Child-Pugh mai mare sau egal cu 7).
Clasificarea Child-Pugh poate fi influenţată de factori legaţi de tratament (de exemplu
hiperbilirubinemia indirectă, scăderea albuminemiei) şi nu este neaparat determinată de
decompensarea hepatică. Tratamentul cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a trebuie
întrerupt imediat la pacienţii cu decompensare hepatică.
Administrarea asociată de ribavirină şi didanozină nu este recomandată din cauza riscului de toxicitate
mitocondrială (vezi pct. 4.5). Mai mult, administrarea asociată de ribavirină şi stavudină trebuie evitată
pentru a limita riscul suprapunerii toxicităţilor mitocondriale.
Teste de laborator
La toţi pacienţii trebuie să se efectueze înainte de iniţierea terapiei teste hematologice standard şi teste
biochimice (hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi diferenţial, numărul de trombocite,
electroliţi, creatininemie, testele funcţionale hepatice, acid uric). Valorile iniţiale acceptabile care pot
fi considerate ca reper înainte de iniţierea terapiei cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a sau
interferon alfa-2a:
Hemoglobina ≥12 g/dl (la femei); ≥13 g/dl (la bărbaţi)
Trombocite ≥90000/mm
3
Numărul de neutrofile ≥1500/mm3
10
La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-HVC, datele de eficacitate şi siguranţă disponibile sunt
limitate (N=51) pentru pacienţii cu un număr de celule CD4 mai mic de 200 celule/μl. Este
recomandată precauţie la pacienţii cu număr scăzut de celule CD4.
Evaluările de laborator trebuie efectuate în săptămânile 2 şi 4 de tratament şi apoi periodic, după cum
este adecvat clinic.
Pentru femeile de vârstă fertilă: Pacientele trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în
timpul tratamentului şi timp de 4 luni după încheierea tratamentului. Partenerele pacienţilor de sex
masculin trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în timpul tratamentului şi timp de 7 luni
după încheierea tratamentului.
Din cauza hemolizei, acidul uric poate să crească în timpul tratamentului cu Ribavirină Aurobindo, de
aceea, pacienţii predispuşi, trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia gutei.
Tulburări dentare şi periodontale
La pacienţii cărora li se administrează terapie asociată cu ribavirina și peginterferon alfa-2a, s-au
raportat tulburări dentare şi periodontale care pot duce la pierderea dinţilor. În plus, în timpul
tratamentului de lungă durată cu asocierea ribavirinei și peginterferon alfa-2a, uscăciunea gurii poate
avea un efect negativ asupra dinţilor şi asupra mucoaselor de la nivelul cavităţii bucale. Pacienţii
trebuie să se spele pe dinţi minuţios, de două ori pe zi, şi să facă examinări dentare regulate. În plus,
unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă aceste reacţii apar, pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească
gura minuţios după.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii asupra interacţiunilor dintre ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a,
inteferon alfa-2b şi antiacide. Concentraţiile plasmatice ale ribavirinei sunt similare în cazul
administrării în monoterapie sau în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2a.
După întreruperea tratamentului cu ribavirină, datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică, orice
potenţial de interacţiune poate persista până la 2 luni (de 5 ori timpul de înjumătăţire plasmatică al
ribavirinei).
Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat preparate microzomale hepatice, atât de la om, cât şi de la
şobolan, au indicat că ribavirina nu prezintă metabolizare mediată de enzimele citocromului P450.
Ribavirina nu inhibă enzimele citocromului P450. Studiile de toxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă
că ribavirina induce enzimele hepatice. De aceea, există un potenţial minim de interacţiuni la nivelul
enzimelor citocromului P450.
Antiacide
După administrarea orală a 600 mg ribavirină, biodisponibilitatea a fost redusă de administrarea
concomitentă cu un antiacid conţinând magneziu, aluminiu şi meticonă; ASC
tf a scăzut cu 14%. În
acest studiu este posibil ca scăderea biodisponibilităţii să apară ca urmare a tranzitului întârziat al
ribavirinei sau modificării pH-ului. Această interacţiune nu este considerată semnificativă clinic.
Analogi nucleozidici
Studiile in vitro, au dovedit că ribavirina inhibă fosforilarea zidovudinei şi stavudinei. Nu se cunoaşte
semnificaţia clinică a acestei constatări. Cu toate acestea, aceste constatări in vitro indică posibilitatea
ca utilizarea concomitentă a ribavirină și zidovudinei sau stavudinei să determine creşterea viremiei
HIV. De aceea, la pacienţii trataţi cu ribavirină concomitent cu oricare dintre cele două medicamente,
se recomandă ca valorile ARN HIV să fie monitorizate atent. Dacă valoarea ARN HIV creşte, trebuie
reconsiderată utilizarea ribavirină concomitent cu inhibitori de revers-transcriptază.
Didanozină (ddI)
Administrarea asociată a ribavirinei şi didanozinei nu este recomandată. Expunerea la didanozină sau
metaboliţii săi activi (dideoxiadenozin 5’-trifosfat) creşte in vitro, când didanozina este administrată în
11
asociere cu ribavirină. În cazul asocierii cu ribavirină, au fost raportate insuficienţă hepatică letală,
precum şi neuropatie periferică, pancreatită şi hiperlactatemie/acidoză lactică simptomatică..
Azatioprină
Prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, ribavirina poate interfera cu
metabolizarea azatioprinei putând determina acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-MTIMP),
care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea
de ribavirină şi peginterferon alfa-2a concomitent cu azatioprină. În cazurile individuale în care
beneficiul administrării ribavirinei concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se recomandă
monitorizarea hematologică atentă în timpul administrării concomitente de azatioprină pentru a
identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie oprit
(vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC
Nu s-au observat dovezi clare de interacţiuni medicamentoase la 47 de pacienţi cu infecţie
concomitentă HIV-VHC care au încheiat un substudiu farmacocinetic cu durata de 12 săptămâni,
pentru examinarea efectului ribavirinei asupra fosforilării intracelulare a câtorva inhibitori nucleozidici
de reverstranscriptază (lamivudină şi zidovudină sau stavudină). Totuşi, din cauza variabilităţii foarte
mari, intervalul de încredere este relativ larg. Expunerea plasmatică la ribavirină nu pare afectată de
administrarea concomitentă de inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT).
Agravarea anemiei ca urmare administrării ribavirinei a fost raportată în cazul în care zidovudina a
fost administrată în cadrul schemei terapeutice utilizate pentru tratamentul HIV, deşi mecanismul exact
rămâne să fie elucidat. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei, din cauza
riscului crescut de apariţie a anemie (vezi pct.4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei
în schema terapeutică combinată ART, dacă aceasta este deja stabilită. Acest aspect poate fi important
în mod special la pacienţii cu antecedente personale de anemie indusă de zidovudină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Date preclinice
Pentru ribavirină, a fost demonstrat un potenţial teratogen şi/sau embriocid semnificativ la toate
speciile de animale la care s-au efectuat studii adecvate, aceste efecte apărând la doze mult mai mici
decât cele recomandate la om. Au fost observate malformaţii ale craniului, bolţii palatine, ochilor,
maxilarelor, membrelor, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi gravitatea efectelor
teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Au fost reduse rata de supravieţuire a fătului şi a
nou-născutului.
Pacienţi de sex feminin
La gravide, administrarea ribavirinei este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). La pacienţii de sex
feminin sunt necesare precauţii speciale pentru a evita apariţia sarcinii. Tratamentul cu ribavirină nu
trebuie iniţiat până când nu se obţine un rezultat negativ la testul de sarcină, imediat înainte de
iniţierea terapiei. Orice metodă contraceptivă poate eşua. De aceea, este foarte important ca femeile de
vârstă fertilă să utilizeze o metodă de contracepţie eficace, în timpul terapiei şi timp de 4 luni după
încheierea tratamentului; în acest timp, trebuie efectuate lunar teste de sarcină, de rutină. Dacă
intervine o sarcină în timpul terapiei sau în perioada de 4 luni de la întreruperea terapiei, pacienta
trebuie informată asupra riscului teratogen semnificativ al ribavirinei asupra fătului.
Pacienţii de sex masculin şi partenerele lor
Trebuie acordată o deosebită atenţie evitării apariţiei unei sarcini la partenerele pacienţilor de sex
masculin care sunt trataţi cu ribavirină. Ribavirina se acumulează la nivel intracelular şi se elimină
foarte lent din organism. În studiile efectuate la animale, ribavirina a determinat modificări ale spermei
la doze mai mici decât doza administrată la om. Nu se ştie dacă ribavirina conţinută în spermă exercită
un efect teratogen asupra fertilizării ovulului. De aceea, pacienţilor de sex masculin sau partenerelor
acestora de vârstă fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în
timpul tratamentului cu ribavirină şi încă o perioadă de 7 luni după încheierea terapiei. Femeile trebuie
să aibă test de sarcină negativ, înainte de începerea tratamentului. Pacienţii de sex masculin ai căror
12
partenere sunt gravide trebuie să fie instruiţi să utilizeze prezervativul pentru a reduce la minimum
transportul de ribavirină către parteneră.
Alăptarea
Nu se ştie dacă ribavirina este excretată în laptele matern uman. Din cauza reacţiilor adverse potenţiale
la sugar, alăptarea trebuie întreruptă înainte de începerea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ribavirină Aurobindo nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a,
utilizate în asociere cu ribavirină pot să aibă un efect. Pentru informaţii suplimentare a se vedea RCP
pentru peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.
4.8 Reacţii adverse
A se vedea informaţiile din RCP pentru peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a referitor la
informaţii suplimentare privind reacţiile adverse pentru fiecare dintre aceste medicamente.
Evenimentele adverse raportate la pacienţii cărora li se administrează ribavirină în asociere cu
interferon alfa-2a sunt esenţial aceleaşi cu cele raportate pentru ribavirină în asociere cu peginterferon
alfa-2a.
În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Hepatita cronică C
Cel mai frecvent raportate evenimente adverse în cazul administrării ribavirinei în asociere cu
peginterferon alfa-2a 180 micrograme, au fost, în cea mai mare parte, uşoare până la moderate ca
severitate, fără necesitatea modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului.
Tratamentul hepatitei cronice C la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament
În general, profilul de siguranţă pentru ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a a fost similar la
pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament şi la pacienţii care nu au fost trataţi anterior. În cadrul
unui studiu clinic efectuat la pacienţi care nu au răspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa-2b
pegilat/ribavirină, expuşi la tratament pentru 48 sau 72 de săptămâni, frecvenţa retragerii din studiu ca
urmare a evenimentelor adverse sau a rezultatelor anormale ale testelor de laborator apărute în timpul
tratamentului cu ribavirină şi peginterferon alfa-2a a fost de 6%, respectiv 7% în braţele de tratament
cu durata de 48 de săptămâni şi de 12%, respectiv 13%, în braţele de tratament cu durata de 72 de
săptămâni. Similar, pentru pacienţii cu ciroză sau cu evoluţie
clinică spre ciroză, frecvenţa retragerii
din studiu în cazul tratamentului cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină a fost mai mare în braţele de
tratament cu durata de 72 de săptămâni (13% şi 15%) comparativ cu braţele de tratament cu durata de
48 de săptămâni (6% şi 6%). Pacienţii care s-au retras din studiile anterioare efectuate cu interferon
alfa-2b pegilat/ribavirină ca urmare a efectelor toxice hematologice apărute nu au fost înrolaţi în acest
studiu clinic.
În cadrul unui alt studiu clinic, pacienţii cu fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratament
(scorul Ishak cuprins între 3 şi 6) şi numărul iniţial al trombocitelor nu mai mic de 50000/mm3 au fost
trataţi timp de 48 de săptămâni. Rezultatele anormale hematologice ale testelor de laborator, observate
în cursul primelor 20 de săptămâni ale studiului clinic, au inclus anemie (26% dintre pacienţi au
prezentat hemoglobinemia <10 g/dl), neutropenie (30% din pacienţi au prezentat numărul absolut al
neutrofilelor (NAN) <750/mm3) şi trombocitopenie (13% din pacienţi au prezentat un număr de
trombocite <50000/ mm3) (vezi pct. 4.4).
Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei cronice C şi virusul imunodeficienţei umane
La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC, profilurile evenimentelor adverse clinice raportate
pentru peginterferon alfa-2a ca monoterapie sau în asociere cu ribavirină au fost similare celor
13
observate la pacienţii infectaţi numai cu VHC. La pacienţii infectaţi cu HIV-VHC, cărora li se
administrează terapie asociată cu ribavirină şi peginterferon alfa-2a, au fost raportate la ≥1% până la
≤2% dintre pacienţi alte reacţii adverse: hiperlactacidemie/acidoză lactică, gripă, pneumonie, labilitate
emoţională, apatie, tinitus, durere faringo-laringiană, cheilită, lipodistrofie dobândită şi cromaturie.
Tratamentul cu peginterferon alfa-2a a fost asociat cu scăderea numărului absolut de celule CD4+ în
cursul primelor 4 săptămâni, fără reducerea procentajului de celule CD4+. Scăderea numărului de
celule CD4+ a fost reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea terapiei. Utilizarea peginterferon
alfa-2a nu a avut impact negativ observabil asupra controlului viremiei HIV în timpul terapiei sau
ulterior. La pacienţii cu infecţie concomitentă, cu număr de celule CD4+ ≤ 200/μl sunt disponibile date
de siguranţă limitate (vezi RCP peginterferon alfa-2a).
În tabelul 5 sunt prezentate reacţiile adverse raportate la pacienţii trataţi cu ribavirinei în asociere cu
peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.
Tabelul 5. Reacţii adverse raportate la pacienţii infectaţi cu VHC, trataţi cu ribavirinei în asociere cu
peginterferon alfa-2a
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Foarte
rare
<1/1000
0 Cu
frecvență
necunoscut
ă *
Infecţii şi
infestări
Infecţii ale
tractului
respirator
superior,
bronşită,
candidoză
orală, herpes
simplex Infecţii ale
tractului
respirator
inferior,
infecţii ale
tractului
urinar,infecţii
cutanate Endocardită,
Otită externă
Tumori
benigne,
maligne
Neoplasm
hepatic
malign
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie Trombocitope
nie,
limfadenopati
e
Pancitopenie Anemie
aplastică
Aplazie a
celulelor
roșii
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Sarcoidoză,
tiroidită Anafilaxie,
lupus
eritematos
sistemic,
poliartrită
reumatoidă Purpură
tromboci
topenică
idiopatic
ă sau
tromboti
că
Respingere
a grefei
renale si a
ficatului,
Sindrom
Vogt-
Koyanagi-
Harada
Tulburări
endocrine
Hipotiroidism,
hipertiroidism
Diabet
zaharat
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Deshidratare
Tulburări
psihice
Depresie,
insomnie
Schimbări de
dispoziţie,
tulburări
emoţionale,
anxietate,
agresivitate, Ideaţie
suicidară,
halucinaţii,
furie Suicid,
tulburări
psihotice
Manie,
Tulburări
bipolare,
Ideație
ucigaș
ă
14
nervozitate,
scăderea
libidoului
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
ameţeli,
dificultăţi de
concentra
re Tulburări de
memorie,
sincopă,
slăbiciune,
migrenă,
hipoestezie,
hiperestezie,
parestezie,
tremor,
modificarea
gustului,
coşmaruri,
somnolenţă Neuropatie
periferică
Comă,
convulsii,
paralizie
facială
Tulburări
oculare
Vedere
înceţoşată,
durere
oculară,
inflamaţie
oculară,
xeroftalmie Hemoragie
retiniană
, Neuropatie
optică, edem
papilar,
tulburări
vasculare
retiniene,
retinopatie,
ulcer cornean Pierdere
a vederii
Dezlipire
de retină
gravă
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij, otalgii
Surditate
Tulburări
cardiace
Tahicardie,
palpitaţii,
edeme
periferice
Infarct
miocardic,
insuficienţă
cardiacă
congestivă,
angină
pectorală,
tahiaritmie
supraventricu
lară, fibrilaţie
atrială,
pericardită
Tulburări
vasculare
Hiperemie
Hipertensiune
arterială
Hemoragie
cerebrală
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee, tuse
Dispnee de
efort,
epistaxis,
rinofaringită,
congestia
sinusurilor,
congestie
nazală, rinită,
durere
faringiană Wheezing Pneumonită
interstiţială
cu evoluţie
letală,
embolism
pulmonar
Tulburări
gastro-Diaree,
greaţă, durere Vărsături,
dispepsie, Sângerări
gastro-Ulcer peptic,
pancreatită
15
intestinale
abdomina
lă disfagie,
ulceraţii orale,
sângerări
gingivale,
glosită,
stomatită,
flatulenţă,
constipaţie,
xerostomie intestinale,
cheilită,
gingivită
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţie
hepatică
Insuficienţă
hepatică,
colangită,
steatoză
hepatică
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Alopecie,
dermatită,
prurit,
xerodermie
Erupţie
cutanată
tranzitorie,
transpiraţie
abundentă,
psoriazis,
urticarie,
eczeme,
manifestări
cutanate,
reacţii de
fotosensibilitat
e, transpiraţii
nocturne
Necroliz
ă
epidermi
că
toxică,
sindrom
Stevens-
Johnson,
angioede
m,
eritem
polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Mialgie,
artralgie
Dureri
lombare,
artrită,
slăbiciune
musculară,
dureri osoase,
dureri
cervicale,
dureri
musculoschele
tice, crampe
musculare
Miozită
Rabdomioli
ză
Tulburări
renale și ale
căilor urinare Insuficiență
renală,sindr
om nefrotic
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului
Impotență
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Pirexie,
frisoane,
durere, astenie,
fatigabilitate,
reacţii la locul
de injectare,
iritabilitate Dureri toracice,
sindrom
pseudo-gripal,
stare generală
de rău, letargie,
bufeuri, sete
Investigaţii Scădere în
16
greutate
Leziuni,
intoxicaţii
Supradozaj
* Identificate în experiența după punerea pe piață
Rezultatele analizelor de laborator
În studiile clinice care au evaluat administrarea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2a sau
interferon alfa-2a, majoritatea cazurilor de modificări ale rezultatelor analizelor de laborator au fost
tratate prin ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2). În cazul tratamentului asociat cu peginterferon alfa-2a şi
ribavirină, până la 2% dintre pacienţi au prezentat valori crescute ale ALT care au determinat
modificarea dozei sau întreruperea tratamentului.
Hemoliza este reacţia adversă care limitează doza în cazul tratamentului cu ribavirină. Până la 15%
dintre pacienţii trataţi cu ribavirină în doze de 1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu
peginterferon alfa-2a şi până la 19% dintre pacienţii trataţi în asociere cu interferon alfa-2a au
prezentat o scădere a hemoglobinemiei la valori <10 g/dl. Când ribavirină în doze de 800 mg a fost
administrat concomitent cu peginterferon alfa-2a timp de 24 de săptămâni, 3% dintre pacienţi au
prezentat o scădere a hemoglobinemiei la valori <10 g/dl. În majoritatea cazurilor, scăderea valorilor
hemoglobinei a apărut în prima perioadă a tratamentului şi s-a stabilizat odată cu o creştere
compensatorie a reticulocitelor.
Majoritatea cazurilor de anemie, leucopenie şi trombocitopenie au fost uşoare (gradul 1 OMS).
Modificări ale rezultatelor testelor de laborator de gradul 2 OMS au fost raportate pentru hemoglobină
(4% dintre pacienţi), leucocite (24% dintre pacienţi) şi trombocite (2% dintre pacienţi). La 24%
(216/887) şi respectiv 5% (41/887) dintre pacienţii cărora li s-a administrat ribavirină în doze de
1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a au fost observate
neutropenie moderată (numărul absolut de neutrofile (NAN): 0,749-0,5 x 10
9/l) şi severă (NAN: <0,5
x 109/l).
La unii pacienţi trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a s-a
observat o creştere a valorilor acidului uric şi a bilirubinemiei indirecte asociată cu hemoliză, iar
valorile au revenit la nivelul iniţial într-o perioadă de 4 săptămâni după încheierea tratamentului. În
cazuri rare (2/755), acestea au fost asociate cu manifestări clinice (episode acut de gută).
Rezultatele analizelor de laborator la pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC
Chiar dacă toxicitatea hematologică, reprezentată de neutropenie, trombocitopenie şi anemie, apare
mai frecvent la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV-VHC, majoritatea cazurilor pot fi controlate
prin modificarea dozei şi utilizarea factorilor de creştere sau, mai puţin frecvent, prin întreruperea
prematură a tratamentului. Scăderea numărului absolut al neutrofilelor sub 500 celule/mm
3 a fost
observată la 13% şi 11% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în monoterapie, respectiv în
terapie combinată. Scăderea numărului trombocitelor sub 50000/mm
3 a fost observată la 10% şi 8%
dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în monoterapie, respectiv în terapie combinată. Anemia
(hemoglobina <10 g/dl) a fost raportată la 7% şi 14% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în
monoterapie, respectiv în terapie combinată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
17
4.9 Supradozaj
În studiile clinice nu a fost raportat nici un caz de supradozaj cu ribavirină. Hipocalcemia şi
hipomagnezemia au fost observate la pacienţii cărora li s-a administrat o doză de patru ori mai mare
decât doza maximă recomandată. În cele mai multe cazuri, ribavirina s-a administrat intravenos.
Datorită volumului mare de distribuţie, cantităţi semnificative de ribavirină nu sunt eliminate eficient
prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: nucleozide şi nucleotide (exclusiv inhibitori de reverstranscriptază), codul
ATC: J05AB04.
Mecanism de acţiune: Ribavirina este un analog nucleozidic de sinteză care are activitate in vitro
împotriva unor virusuri ARN şi ADN. Nu este cunoscut mecanismul prin care ribavirina administrată
concomitent cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a îşi manifestă efectele împotriva VHC.
Nivelurile ARN VHC scad bifazic la pacienţii cu hepatită de tip C care au răspuns la tratament şi
cărora li s-au administrat 180 micrograme peginterferon alfa-2a. Prima fază a scăderii apare la 24 până
la 36 de ore de la administrarea primei doze de peginterferon alfa-2a şi este urmată de a doua fază de
scădere care continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienţii cu răspuns susţinut.
Ribavirina nu a avut efecte semnificative asupra cineticii virale iniţiale în primele 4 - 6 săptămâni la
pacienţii trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.
În mai multe studii clinice a fost investigată administrarea orală a ribavirinei în monoterapie pentru
tratamentul hepatitei cronice de tip C. Rezultatele acestor studii au arătat că ribavirina administrată în
monoterapie nu are efect în eliminarea virusului hepatitic (ARN VHC) sau în ameliorarea histologiei
hepatice după 6 - 12 luni de tratament şi 6 luni de monitorizare.
Eficacitate și siguranță clinică
Ribavirină Aurobindo în asociere cu peginterferon alfa-2ª
Predictibilitatea răspunsului
Vezi pct. 4.2, tabelul 2
Rezultatele studiilor clinice în cazul pacienţilor care nu au fost trataţi anterior
Eficacitatea şi siguranţa tratamentului combinat ribavirină şi peginterferon alfa-2a a fost stabilită în
două studii pivot (NV 15801+NV 15942), ce au inclus în total 2405 pacienţi. Pacienţii incluşi în studii
nu au urmat tratament anterior cu interferon, au HCC confirmată prin niveluri plasmatice detectabile
de ARN VHC, valori ridicate de ALT şi biopsie hepatică ce confirmă hepatita cronică C. În studiul NR
15961 au fost incluşi numai pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC (vezi tabelul 14). Aceşti
pacienţi aveau boală HIV stabilă şi media numărului celulor T CD4+ a fost de aproximativ 500
celule/µl.
Studiul NV 15801(1121 pacienţi trataţi) a comparat eficacitatea tratamentului timp de 48 de săptămâni
cu peginterferon alfa-2a (180 mcg o dată pe săptămână) şi ribavirină (1000-1200 mg/zi) faţă de
peginterferon alfa-2a monoterapie sau terapie combinată, interferon alfa-2b şi ribavirină. Asocierea
peginterferon alfa-2a şi ribavirină a fost semnificativ mai eficientă decât asocierea interferon alfa-2b şi
ribavirină sau peginterferon alfa-2a monoterapie.
18
Studiul NV15942 (1284 pacienţi trataţi) a comparat eficacitatea în funcţie de durata tratamentului (24
de săptămâni sau 48 de săptămâni) pentru două tipuri de doze de ribavirină (800 mg şi 1000/1200 mg).
A se vedea Tabelele 6, 7, 8, respectiv tabelul 14, pentru pacienţii numai cu infecţie VHC, cu infecţie
concomitentă HIV-VHC, pentru schemele de tratament, durata tratamentului şi rezultatele studiului.
Răspunsul virologic a fost definit ca ARN VHC nedetectabil la testul VHC COBAS AMPLICOR
TM
versiunea 2.0 (limita de detectare 100 copii/ml echivalent cu 50 Unităţi Internaţionale/ml) şi răspunsul
susţinut reprezentat de un test negativ la aproximativ 6 luni după întreruperea tratamentului.
Tabelul 6. Răspunsul virologic în populaţia generală (incluzând pacienţi cu sau fără ciroză)
Studiul NV 15942
Studiul NV 15801
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 micrograme Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 micrograme Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Interferon alfa-2b
3 milioaneUI
(N=436)
48 de săptămâni (N=453)
48 de săptămâni (N=444)
48 de săptămâni
Răspunsul la încheierea
tratamentului 68% 69% 52%
Răspunsul general susţinut 63% 54%* 45%*
*IÎ 95% pentru diferenţă: 3% până la 16%; valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel)
=0,003
Răspunsurile virologice la pacienţii numai cu infecţie VHC, trataţi cu ribavirină şi peginterferon alfa-
2a, pe baza genotipului şi a încărcăturii virale anterioare tratamentului şi pe baza genotipului,
încărcăturii virale anterioare tratamentului şi răspunsului virologic rapid în săptămâna 4, sunt
prezentate în Tabelul 7 şi respectiv Tabelul 8. Rezultatele studiului NV 15942 furnizează argumentele
pentru recomandările de scheme terapeutice în funcţie de genotip, încărcătura virală iniţială şi
răspunsul virologic în săptămâna 4 (vezi Tabelele 1, 7 şi 8).
Diferenţa dintre schemele de tratament nu a fost în general influenţată de prezenţa/absenţa cirozei; ca
urmare, recomandările de tratament pentru genotipul 1, 2 sau 3 sunt independente de aceste
caracteristici iniţiale.
Tabelul 7. Răspunsul virologic susţinut în funcție de genotip şi încărcătura virală anterioară
tratamentului după terapia combinată ribavirină cu peginterferon alfa-2a
Studiul NV15942
Studiul NV15801
Ribavirină
800 mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
24 de
săptămâni Ribavirină
1000/1200
mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
24 de
săptămâni Ribavirină
800 mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
48 de
săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
48 de
săptămâni Ribavirină
1000/1200
mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
48 de
săptămâni Ribavirină
1000/1200
mg
şi
Interferon
alfa-2b
3MUI
48 de
săptămâni
Genotip 1
Încărcătură
virală mică
Încărcătură
virală mare 29%
(29/101)
41 %
(21/51)
16 %
(8/50) 42%
(49/118)†
52 %
(37/71)
26 %
(12/47) 41%(102/250
)*
55% (33/60)
36%
(69/190) 52%
(142/271)*†
65% (55/85)
47% (87/186) 45%
(134/298)
53% (61/115)
40% (73/182) 36%
(103/285)
44 %
(41/94)
33% (62/189)
19
Genotip 2/3
Încărcătură
virală mică
Încărcătură
virală mare 84 %
(81/96)
85 %
(29/34)
84 %
(52/62) 81%
(117/144)
83 %
(39/47)
80 %
(78/97) 79 %
(78/99)
88 %
(29/33)
74 %
(49/66) 80 %
(123/153)
77 % (37/48)
82 % (86/105) 71 %
(100/140)
76% (28/37)
70% (72/103) 61% (88/145)
65 %
(34/52)
58 %
(54/93)
Genotip 4 0 % (0/5) 67 %
(8/12) 63 % (5/8) 82 % (9/11) 77 % (10/13) 45 % (5/11)
Încărcătura virală mică= ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare = > 800000 UI/ml
*Ribavirin 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 de săptămâni versus Ribavirin 800 mg
+
peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 de săptămâni: Raportul cotelor (IÎ 95%)=1,52 (1,07 până la 2,17);
valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020
† Ribavirin 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 de săptămâni versus ribavirină
1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 24 de săptămâni: Raportul cotelor (IÎ 95%)=2,12
(1,30 până la 3,46); valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002
Posibilitatea de a lua în considerare scurtarea duratei tratamentului la 24 de săptămâni la pacienţii cu
genotipul 1 şi 4 a fost examinată pe baza răspunsului virologic rapid susţinut observat la pacienţii cu
răspuns virologic rapid în săptămâna 4 în studiul NV15942 şi ML17131 (vezi Tabelul 8).
Tabelul 8. Răspuns virologic susţinut pe baza răspunsului virologic rapid în săptămâna 4 pentru
genotipul 1 şi 4 după terapia combinată Ribavirin cu peginterferon alfa-2a la pacienţii infectaţi
cu VHC
Studiul NV15942 Studiul ML17131
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
24 săptămâni
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
48 săptămâni
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 µg
24 săptămâni
Genotip 1 RVR
90% (28/31) 92% (47/51) 77% (59/77)
Încărcătura virală mică
93% (25/27) 96% (26/27) 80% (52/65)
Încărcătura virală mare
75% (3/4) 88% (21/24) 58% (7/12)
Genotip 1 non RVR
24% (21/87) 43% (95/220) -
Încărcătura virală mică
27% (12/44) 50% (31/62) -
Încărcătura virală mare
21% (9/43) 41% (64/158) -
Genotip 4 RVR
(5/6) (5/5) 92% (22/24)
Genotip 4 non RVR
(3/6) (4/6) -
Încărcătura virală mică= ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare =>800000 UI/ml
*RVR= răspuns virologic rapid (ARN VHC nedetectabil) în săptămâna 4 şi ARN VHC nedetectabil în
săptămâna 24.
20
Datele disponibile, deşi limitate, au arătat că scurtarea duratei tratamentului la 24 de săptămâni poate fi
asociată cu un risc crescut de recădere (vezi Tabelul 9).
Tabelul 9: Cazuri de recădere a răspunsului virologic la sfârşitul tratamentului pentru
populaţia cu răspuns virologic rapid
Studiul NV15942Studiul NV15801
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
24 de săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
48 de săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 µg
48 de săptămâni
Genotip 1 RVR
Încărcătura virală
mică
Încărcătura virală
mare 6.7% (2/30)
3.8% (1/26)
25% (1/4) 4.3% (2/47)
0% (0/25)
9,1% (2/22) 0% (0/24)
0% (0/17)
0% (0/7)
Genotip 4 RVR
(0/5) (0/5) 0% (0/4)
Posibilitatea scurtării duratei tratamentului la 16 săptămâni la pacienţii cu genotip 2 sau 3 a fost
studiată pe baza răspunsului virologic rapid susţinut observat la pacienţii cu răspuns virologic rapid la
săptămâna 4 a studiului NV17317 (vezi Tabelul 10).
În cadrul studiului clinic NV17317 efectuat la pacienţii infectaţi cu genotip viral 2 sau 3, toţi pacienţii
au fost trataţi cu peginterferon alfa-2a 180 µg s.c. săptămânal şi o doză de 800 mg ribavirină şi au fost
randomizaţi în grupuri de tratament cu durata de 16 sau 24 de săptămâni. În general, tratamentul cu
durata de 16 săptămâni a determinat un răspuns virologic susţinut mai mic (65%) comparativ cu
tratamentul cu durata de 24 de săptămâni (76%) (p -15,5%; -0,06%] p-12,8%; -3,7%] p=0,0006
Încărcătură
virală mică 89% (147/166) 94% (141/150) -5,4% [-12%; 0,9%] p=0,11
Încărcătură
virală mare 78% (231/295) 88% (229/260) -9,7% [-15,9%; -3,6%] p=0,002
21
Încărcătură virală iniţială mică= ≤ 800000 UI/ml; Încărcătură virală iniţială mare = > 800000
UI/ml.
RVR = Răspuns viral rapid (ARN VHC negative) în săptămâna 4
În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de ribavirină (de exemplu 1000/1200 mg pe zi în funcţie
de greutatea corporală) determină o frecvenţă mai mare a RVS decât cea rezultată după administrarea a
800 mg/zi, când tratamentul este redus la o durată de 16 săptămâni.
Datele indică faptul că scurtarea duratei tratamentului la 16 săptămâni este asociată cu un risc mai
mare de recădere (vezi Tabelul 11).
Tabelul 11. Cazuri de recădere a răspunsului virologic după terminarea tratamentului la
pacienţii cu genotip 2 sau 3 cu răspuns virologic rapid
Studiul NV17317
ribavirină 800
mg
şi
Peginterferon
alfa-2a
180 µg
16 săptămâni ribavirină 800
mg
şi
Peginterferon
alfa-2a
180 µg
24 de săptămâni Diferenţă de tratament
IÎ 95%
Valoarea
p
Genotip 2 sau 3
RVR 15% (67/439) 6% (23/386) 9,3% [5,2%; 13,6%] p0,6%; 10,3%] p=0,04
Încărcătură
virală mare 20% (57/284) 9% (21/245) 11,5% [5,6%; 17,4%] p=0,0002
Tratamentul hepatitei cronice C la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament
În cadrul studiului MV17150, pacienţii care nu au răspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa-2b
pegilat în asociere cu ribavirină, au fost randomizaţi în patru grupuri de tratament diferite:
- peginterferon alfa-2a 360 µg/săptămână, timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg/săptămână pentru
următoarele 60 de săptămâni;
- peginterferon alfa-2a 360 µg/ săptămână timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg/săptămână pentru
următoarele 36 de săptămâni;
-peginterferon alfa-2a 180 µg/săptămână timp de 72 de săptămâni;
- peginterferon alfa-2a 180 µg/săptămână timp de 48 de săptămâni.
Tuturor pacienţilor li s-a administrat ribavirină (1000 sau 1200 mg pe zi) în asociere cu peginterferon
alfa-2a. Toate braţele de tratament au avut o perioadă de urmărire fără tratament de 24 de săptămâni.
Regresia multiplă şi analiza eşantionului de grup au evaluat influenţa duratei tratamentului şi
administrarea dozei de inducţie identificând clar durata tratamentului de 72 de săptămâni, ca
responsabilă primar pentru obţinerea răspunsului virologic susţinut. Diferenţele în răspunsul virologic
susţinut (RVS), bazate pe durata tratamentului, factorii demografici şi cele mai bune răspunsuri la
tratamentele anterioare sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12. Răspunsul virologic (RV) şi răspunsul virologic susţinut (RVS) la pacienţii cu
răspuns virologic la săptămâna 12 după tratamentul asociat cu ribavirină şi peginterferon
alfa-2a, la pacienţii care nu au răspuns la tratamentele anterioare cu peginterferon alfa-2b şi
ribavirină
ribavirină 1000/1200
mg
şi
Peginterferon alfa-2a
360/180 sau 180 µg 72
sau 48 de săptămâni ribavirină 1000/1200
mg
şi
Peginterferon alfa-2a
360/180 sau 180 µg
72 de săptămâni ribavirină 1000/1200
mg
şi
Peginterferon alfa-2a
360/180 sau 180 µg
48 de săptămâni
22
(N = 942)
Pacienţi cu
RV la săptămâna
12a (N = 876) (N = 473)
RVS la pacienţi cu
RV la săptămâna 12b
(N = 100) (N = 469)
RVS la pacienţi cu
RV la săptămâna 12b
(N = 57)
General
Încărcătură virală
mică
Încărcătură virală
mare 18% (157/876)
35% (56/159)
14% (97/686) 57% (57/100)
63% (22/35)
54% (34/63) 35% (20/57)
38% (8/21)
32% (11/34)
Genotip 1/4
Încărcătură virală
mică
Încărcătură virală
mare
17% (140/846)
35% (54/154)
13% (84/663) 55% (52/94)
63% (22/35)
52% (30/58) 35% (16/46)
37% (7/19)
35% (9/26)
Genotip 2/3
Încărcătură virală
mică
Încărcătură virală
mare 58% (15/26)
(2/5)
(11/19) (4/5)
—
(3/4) (3/10)
(1/2)
(1/7)
Prezenţa cirozei
Cu ciroză
Fără ciroză
8% (19/239)
22% (137/633) (6/13)
59% (51/87) (3/6)
34% (17/50)
Cele mai bune
răspunsuri la
tratamentul
anterior
≥2log10
scădere în ARN
VHC 28% (34/121) 68% (15/22) (6/12)
800000 UI/ml, Încărcătură virală mică =≤ 800000 UI/ml.
a La pacienţii la care s-a obţinut supresia virală (ARN VHC nedetectabil, <50 UI/ml) la săptămâna 12
s-a considerat că prezintă răspuns virologic la săptămâna 12. Au fost excluşi din analiză pacienţii la
care au lipsit rezultatele ARN VHC la săptămâna 12.
b La pacienţii la care s-a obţinut supresia virală la săptămâna 12, dar la care au lipsit rezultatele ARN
VHC la finalul perioadei de urmărire, s-a considerat că sunt pacienţi care nu au răspuns la tratament.
În studiul HALT-C, pacienţii cu hepatită cronică C şi fibroză avansată sau ciroză, care nu au răspuns la
tratamentul anterior cu interferon alfa sau interferon alfa pegilat, în monoterapie sau în asociere cu
ribavirină, au fost trataţi cu peginterferon alfa-2a 180 µg/săptămână şi ribavirină 1000/1200 mg zilnic.
Pacienţii care au atins niveluri de ARN VHC nedetectabile, după 20 de săptămâni de tratament au
rămas pe tratamentul asociat cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 48 de săptămâni şi au fost
apoi monitorizaţi timp de 24 de săptămâni după încheierea tratamentului. Probabilitatea de apariţie a
răspunsului virologic susţinut a variat în funcţie de schema terapeutică anterioară (vezi Tabelul 13).
23
Tabelul 13. Răspunsul virologic susţinut în studiul HALT-C în funcţie de schema terapeutică
anterioară la
pacienţii care nu au răspuns la tratamentul anterior
Tratamentul anterior
ribavirină 1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a 180 µg
48 de săptămâni
Interferon 27% (70/255)
Interferon pegilat
34% (13/38)
Interferon plus ribavirină
13% (90/692)
Interferon pegilat plus ribavirină
11% (7/61)
Pacienţi cu infecţie VHC cu valori normale ale ALT
În studiul NR16071, pacienţii infectaţi cu VHC cu valori normale ale ALT au fost randomizaţi să li se
administreze peginterferon alfa-2a 180 micrograme pe săptămână şi ribavirină în doză de 800 mg pe zi
pentru 24 sau 48 de săptămâni, urmate de o perioadă de urmărire fără tratament de 24 de săptămâni
sau într-un grup de control fără tratament timp de 72 de săptămâni. Răspunsurile virologice susţinute
(RVS) raportate pentru braţele de tratament ale studiului au fost similare cu cele ale braţelor
corespunzătoare de tratament din studiul NV15942.
Copii şi adolescenţi
În studiul CHIPS (Studiul Pediatric Internaţional privind Hepatita C cronică), sponsorizat de
investigator, 65 de copii şi adolescenţi (6-18 ani), cu infecţie cronică cu VHC au fost trataţi cu
peginterferon alfa-2a în doză de 100 µg/m
2 administrat subcutanat o dată pe săptămână şi ribavirină 15
mg/kg şi zi, timp de 24 de săptămâni (la pacienţii cu genotipuri 2 şi 3) sau timp de 48 de săptămâni (la
pacienţii cu toate celelalte tipuri de genotip). Datele de siguranţă preliminare şi limitate nu au
evidenţiat o deviere evidentă de la profilul de siguranţă cunoscut al asocierii la adulţii cu infecţie
cronică VHC, dar, important, nu a fost raportat impactul potenţial asupra creşterii. Rezultatele privind
eficacitatea au fost similare celor raportate la adulţi.
Pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV-VHC
Răspunsurile virologice în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului la pacienţii
cu infecţie concomitentă HIV-VHC care urmează terapie combinată ribavirină şi peginterferon alfa-2a
sunt prezentate în tabelul 14.
Tabelul 14. Răspunsul virologic susţinut în funcţie de genotip şi încărcătura virală
anterioară tratamentului după terapia combinată ribavirină cu Peginterferon alfa-2a la
pacienţii cu infecţie concomitentă HIV-VHC
Studiul NR15961
Interferon alfa-2a
3 MIU
şi
Ribavirină 800 mg
48 de săptămâni Peginterferon alfa-2a
180 µg
şi
Placebo
48 de săptămâni Peginterferon alfa-2a
180 µg
şi
Ribavirină 800 mg
48 de săptămâni
Toţi
pacienţii 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)*
Genotip 1 7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176)
Încărcătură
virală mică 19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46)
Încărcătură
virală mare 3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130)
Genotip 2-3 20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95)
Încărcătură
virală mică 27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28)
24
Încărcătură
virală mare 17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67)
Încărcătură virală mică = ≤800000 UI/ml; Încărcătură virală mare =>800000 UI/ml
* Peginterferon alfa-2a 180 µg ribavirină 800 mg versus interferon alfa-2a 3 milioane UI ribavirină
800 mg: Raportul cotelor (IÎ 95%) = 5,40 (3,42 - 8,54), valoarea p (analiză stratificată Cochran-
Mantel-Haenszel) = <0,0001
* Peginterferon alfa-2a 180 µg ribavirină 800 mg versus peginterferon alfa-2a 180 μg: Raportul
cotelor (IÎ 95%) = 2,89 (1,93 – 4,32), valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel) =
<0,0001
* Interferon alfa-2a 3 milioane UI ribavirină 800 mg versus peginterferon alfa-2a 180 µg: Raportul
cotelor (IÎ 95%) = 0,53 (0,33 – 0,85), Valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel)=
<0,0084.
Un studiu ulterior (NV18209) efectuat la pacienţi infectaţi concomitent cu VHC genotip 1 şi HIV a
comparat tratamentul cu peginterferon alfa-2a 180 µg/săptămână cu ribavirină 800 mg sau 1000 mg (la
pacienţi cu greutatea <75 kg)/1200 mg (la pacienţi cu greutatea <75 kg) administrat zilnic timp de 48
de săptămâni. Studiul nu a fost conceput cu putere statistică referitor la eficacitate. Profilurile de
siguranţă în ambele grupuri tratate cu ribavirină au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă
cunoscut al tratamentului cu peginterferon alfa-2a în asociere cu ribavirină şi nu au indicat nicio
diferenţă relevantă, cu excepţia unei uşoare accentuări a anemiei în braţul de tratament cu ribavirină în
doză mai mare.
Ribavirina în asociere cu interferon alfa-2a
În studiile clinice la pacienţi netrataţi anterior şi la pacienţi cu recăderi care au avut hepatită cronică de
tip C documentată virologic, biochimic şi histologic, a fost comparată eficacitatea terapeutică a
interferonului alfa-2a în monoterapie şi în asociere cu ribavirina administrată oral. La şase luni de la
sfârşitul tratamentului au fost evaluate răspunsurile susţinute biochimic şi virologic, precum şi
ameliorarea histologică.
La pacienţii cu recăderi a fost observată o creştere semnificativă statistic de 10 ori (de la 4% la 43%;
p<0,01) a răspunsului virologic susţinut şi a răspunsului biochimic susţinut (M23136; N=99). De
asemenea, profilul favorabil al tratamentului combinat a fost reflectat în ratele de răspuns în funcţie de
genotipul VHC sau de încărcătura virală iniţială. În braţele cu terapie combinată şi, respectiv,
monoterapie cu interferon, ratele de răspuns susţinut la pacienţii cu VHC genotipul 1 au fost de 28%
faţă de 0% şi pentru genotipurile non-1 au fost de 58% faţă de 8%. În plus, ameliorarea histologică
favorizează tratamentul combinat. Într-un studiu publicat, restrâns, la pacienţii netrataţi anterior
(N=40), în cazul administrării concomitente de interferon alfa-2a (3 milioane UI de 3 ori pe
săptămână) cu ribavirină, au fost raportate rezultate favorabile (monoterapie faţă de tratament
combinat; 6% faţă de 48%, p<0,04).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală a unei doze unice de ribavirină, ribavirina este rapid absorbită (Tmax median
= 1-2 ore). După administrarea de doze unice de ribavirină, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare variază într-un interval cuprins între 140 şi 160 de ore. Datele din literatură cu privire la
ribavirină demonstrează că absorbţia se face în proporţie mare, aproximativ 10% din doza marcată
radioactiv regăsindu-se în materiile fecale. Cu toate acestea, biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 45%-65%, ceea ce pare a se datora metabolizării la primul pasaj hepatic. După
administrarea dozelor unice de 200-1200 mg ribavirină există o relaţie aproximativ liniară între doză şi
ASC
tf. După administrarea ribavirină în doze unice de 600 mg, clearance-ul plasmatic aparent mediu al
ribavirinei este cuprins în intervalul 22 - 29 litri/oră. După administrarea ribavirină, volumul de
distribuţie este de aproximativ 4500 litri. Ribavirina nu se leagă de proteinele plasmatice.
25
S-a dovedit că după administrarea orală de doze unice de ribavirină, ribavirina are o mare variabilitate
farmacocinetică inter- şi intra-subiecţi (variabilitate intra-subiecţi de 80 ml/minut) care primesc doza standard de ribavirină. Pacienţii cu BRST, trataţi prin
hemodializă cronică şi cărora li s-au administrat doze zilnice de 200 mg ribavirină, prezintă expunere
medie la ribavirină (ASC) aproximativ 80% din valoarea constatată la pacienţii cu funcţie renală
normală, cărora li s-au administrat doze zilnice standard de ribavirină de 1000/1200 mg. Ribavirina
plasmatică este eliminată prin hemodializă, cu un raport de extracţie de aproximativ 50%; totuşi,
datorită volumului de distribuţie mare, prin hemodializă nu se elimină eficient cantităţi semnificative
de ribavirină. A fost observată o incidenţă crescută a reacţiilor adverse la pacienţii cu insuficienţă
renală moderată şi severă cărora li s-au administrat dozele stabilite în acest studiu. Deşi doza de
ribavirină ar trebui să fie redusă dacă se administrează la pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă,
nu există date suficiente cu privire la siguranţa şi eficacitatea ribavirinei la aceşti pacienţi, pentru a
susţine recomandările specifice de ajustare a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Funcţia hepatică
26
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh A, B sau C),
după administrarea de doze unice, parametrii farmacocinetici ai ribavirinei sunt similari cu cei la
subiecţii martor normali.
Utilizarea la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani
La vârstnici, nu s-au efectuat evaluări farmacocinetice specifice. Cu toate acestea, într-un studiu de
farmacocinetică publicat, vârsta nu a fost un factor cheie în cinetica ribavirinei; funcţia renală este
factorul determinant.
Pacienţii cu vârsta sub 18 ani
La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, proprietăţile farmacocinetice ale ribavirinei nu au fost complet
evaluate. Ribavirina în asociere cu peginterferon alfa-2 sau cu interferon alfa-2a este indicat pentru
tratamentul hepatitei cronice de tip C numai la pacienţii cu vârsta de 18 ani sau mai mare
Farmacocinetica la diferite grupe populaţionale
A fost efectuată o analiză a farmacocineticii la diferite grupe populaţionale utilizând valori ale
concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei din cinci studii clinice. În timp ce greutatea şi rasa au fost
covariabile semnificative statistic pentru modelul de clearance plasmatic al ribavirinei, numai efectul
greutăţii a fost semnificativ clinic. Clearance-ul plasmatic al ribavirinei a crescut în funcţie de greutate
şi a fost prezis a varia de la 17,7 la 24,8 l/oră, într-un interval de greutate de la 44 la 155 kg.
Clearance-ul creatininei (mai mare decat 34 ml/minut) nu a afectat clearance-ul plasmatic al
ribavirinei.
Transferul în lichidul seminal:
A fost studiat transferul seminal al ribavirinei. Concentraţiile ribavirinei în lichidul seminal sunt de
aproximativ două ori mai mari comparativ cu cele din plasmă. Cu toate acestea, expunerea sistemică la
ribavirina in cazul unei partenere de sex feminin după un raport sexual cu un pacient tratat a fost
estimată si a ramas extrem de limitată comparativ cu concentraţia plasmatiae terapeutica ale
ribavirinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La toate speciile la care au fost efectuate studii adecvate cu doze mult mai mici decât doza
recomandată la om, ribavirina este embriotoxică şi/sau teratogenă. Au fost remarcate malformaţii ale
craniului, bolţii palatine, ochilor, obrajilor, feţei, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi
gravitatea efectelor teratogene cresc odată cu creşterea dozelor. Supravieţuirea fătului şi a nou-
născutului sunt reduse.
În studiile efectuate la animale, inclusiv la câine şi maimuţă, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au
fost eritrocitele. La scurt timp după iniţierea terapiei a apărut anemia, care este rapid reversibilă după
întreruperea tratamentului. Într-un studiu subcronic, la şobolan, după administrarea de doze mai mari
de 160 mg ribavirină/kg şi zi, a fost observată anemie hipoplastică..
În cadrul studiilor de toxicitate cu doze repetate efectuate la rozătoare şi câine s-au observat
leucopenie şi/sau limfopenie constantă după administrarea de ribavirină şi aceleaşi modificări, însă
tranzitorii, la maimuţă după administrarea de ribavirină în cadrul unui studiu subcronic. Studiile de
toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolan au arătat depleţie limfo-timică şi/sau depleţia ariilor
timus-dependente ale splinei (tecile limfoide periarteriolare, pulpa albă) şi ale ganglionului limfatic
mezenteric. La câine, după administrarea de doze repetate de ribavirină, s-a constatat dilataţiei/necroză
extinsă a criptelor intestinale ale duodenului, precum şi inflamaţia cronică a intestinului subţire şi
eroziunea ileonului.
La şoarece, în studiile cu doze repetate pentru evaluarea efectelor induse de ribavirină asupra
testiculelor şi spermei, au apărut modificări ale spermei la doze mult mai mici decât cele terapeutice.
După întreruperea tratamentului, pe parcursul unuia sau a două cicluri spermatogene, a apărut
refacerea esenţială totală a toxicităţii testiculare induse de ribavirină.
27
Studiile de genotoxicitate au demonstrat că ribavirina exercită activitate genotoxică. Ribavirina a fost
activă într-un test de transformare in vitro. Activitatea genotoxică a fost observată in vivo prin analiza
micronucleilor la şoarece. La şobolan, evaluarea efectului letal a furnizat rezultate negative, indicând
faptul că, dacă au apărut mutaţii la şobolan, acestea nu au fost transmise prin gameţii masculini.
Ribavirina este un posibil carcinogen uman.
La maimuţă, administrarea de ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a nu determină niciun efect
toxic neprevăzut. Modificarea majoră datorată tratamentului a fost anemia reversibilă, uşoară până la
moderată, a cărei severitate a fost mai mare decât cea produsă de oricare dintre substanţele active
administrate în monoterapie.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb pregelatinizat
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă K 30
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
200 mg:
Hipromeloză (15 cP)
Dioxid de titan (E 171)
Triacetină
Oxid roșu de fier (E 172)
Oxid galben de fier (E 172)
Etil celuloză (10 cP)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ribavirină Aurobindo comprimate filmate sunt disponibile în ambalaj transparent de tip blister
PVC/Al și flacoane din PEÎD cu capac din polipropilenă
Mărimi de ambalaj:
Blister: 14, 20, 28, 42, 56, 84, 112, 140 și 168 de comprimate filmate
Flacon din PEÎD:
200 mg: 28, 42, 56, 112, 168 și 500 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
28
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ)
7185/2014/01-15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2014
10. DATE DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
