ACID IBANDRONIC POLIPHARMA 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid Ibandronic Polipharma 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de ibandronat sodic monohidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut : lactoză monohidrat 162,77 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARM ACEUT ICĂ
Comprimate filmate.
Comprimate filmate bic onvexe, de formă oblongă şi culoare albă până la aproape albă, marcate cu „I9BE” pe
una dintre feţe şi cu „150” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele în aflate în perioada postmenopauză, cu r isc crescut de fractură (vezi pct.
5.1).
Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a
fost stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze:
Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se administreze
comprimatul la aceeaşi dată în fiecare lună.
Acid Ibandronic trebuie administrat dimineaţa pe nemâncate (la cel puţin 6 ore de la ultima masă) şi cu 1 oră
înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi (alta decât apa) în ziua respectivă (vezi pct. 4.5) sau
înainte de utilizarea oricărui alt medicament administrat oral sau a suplimentelor (incluzând calciu).
În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să ia un comprimat de acid i bandronic a doua zi
dimineaţa după ce şi-au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la momentul
următoarei administrări. Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună la data programată
anter ior.
Dacă administrarea următoarei doze este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să aştepte până la
momentul acesteia şi să continue apoi administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior.
Pacientele nu trebuie să ia două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.
2
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D dacă aportul alimentar este
inadecvat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Populaţii speciale
Paciente cu insuficienţă renală
Nu es te necesară nici o ajustare a dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, la care
clearance- ul creatininei este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.
Acid ibandronic nu este recomandat pacientelor cu clearance- ul creatininei sub 30 ml/min, din cauza
experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnici ( > 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).
Mod de administrare
Pentru adminstrare orală.
• Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar de apă (180 până la 240 ml), în timp ce pacienta stă
aşezată sau este în ortostatism. Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În cazul în
care există suspiciuni privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet (apă
dură), se recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale.
• Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea Acid Ibandronic
Polipharma 150 mg.
• Apa este singura băutură cu care trebuie administrat acest medicament.
• Pacientele nu trebuie s ă mestece sau să sugă comprimatul, din cauza posibilităţii de apariţie a unei
ulceraţii orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la acidul ibandronic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Hipocalcemie
• Anomalii ale esofa gului care întârzie golirea esofagiană, cum sunt strictura sau acalazia
• Imposibilitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări gastrointestinale
Administrarea orală de bifosfonaţi poate determina iritaţia locală a mucoasei porţiunii superioare a tractului
gastrointestinal. Datorită acestor efecte posibile iritante şi a unui potenţial de agravare a bolii prexistente, trebuie
luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează acid ibandronic la pacientele cu tulburări active
gastrointestinale superioare (de exemplu cunoscutul esofag Barrett, disfagia, alte afecţiuni esofagiene, gastrita,
duodenita sau ulcerele).
La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse cum sunt esofagita, ulcerele
esofagiene şi eroziunile esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rareori însoţite de sângerare
sau urmate de strictură sau perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse esofagiene severe pare să fie mai
mare la pacientele care nu utilizează corect comprimatul şi/sau care continuă tratamentul cu bifosfonaţi pe cale
orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie esofagiană. Pacientele trebuie să acorde o at enţie specială
şi să poată să urmeze instrucţiunile de dozaj (vezi pct. 4.2).
3
Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptomele care semnalează o posibilă reacţie esofagiană şi
pacientele trebuie să fie instruite să întrerupă administrarea de acid ibandronic şi să solicite consult medical în
cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală, pirozis nou apărut sau agravarea pirozisului
preexistent.
În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, du pă punerea pe piaţă au fost rapoarte
de ulcere gastrice şi duodenale în timpul administrării orale de bifosfonaţi, unele severe şi cu complicaţii.
Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene cât şi bifosfonaţii sunt asociate cu iritaţia gast ro-
intestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.
Hipocalcemie
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu acid ibandronic . De asemenea, alte
tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele, este important aportul
adecvat de calciu şi vitamina D.
Insuficienţa renală
Datorită experienţei clinice limitate, acid ibandronic nu este recomandat la pacienţii cu clearance al creatininei
sub 30 ml/min (v ezi pct. 5.2).
Osteonecroza maxilară
Osteonecroza maxilară, în general, asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (inclusiv osteomielită) a
fost raportată la pacienţii cu cancer, care au primit regimuri terapeutice care au inclus, în principal, bifosfonaţi
administraţi intravenos. Majoritatea pacienţilor au primit, de asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi.
Osteonecroza maxilară, a fost, de asemenea, raportată la pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi orali.
Înainte de iniţierea tratamentului cu bifosfonaţi, trebuie luată în considerare o examinare dentară cu prevenţie
stomatologică adecvată la pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu: cancer, chimioterapie, radioterapie,
corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În t impul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite intervenţiile stomatologice invazive, dacă este posibil. La
pacienţii la care apare osteonecroză maxilară în timpul tratamentului cu bifosfonaţi, chirurgia dentară poate
amplifica această stare. În cazul pacienţilor care necesită intervenţii dentare, nu există date disponibile pentru a
sugera că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul osteonecrozei maxilare. Judecata clinică a
medicului curant trebuie să orienteze conduita terapeutică pentru fiecare pacient în funcţie de evaluarea
individuală a raportului risc/beneficiu.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză femurală, în
special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale
sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat
deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unu i traumatism minor sau în absenţa unui
traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte
imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei f racturi
femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s- a
confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de
asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală
atipică până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului beneficiu/risc individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să
raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de
simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
In toleranţa la galactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză- galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicament- alimente
Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa alimentelor.
Îndeosebi produsele care conţin calciu şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, mag neziu, fier), inclusiv
laptele pot să interfere cu absorbţia acid ului ibandronic , aşa cum reiese din studiile efectuate la animale. Din
acest motiv, pacientele trebuie să nu mănânce pe durata nopţii (cel puţin 6 ore) înainte de administrarea acid ului
ibandronic şi să continue postul timp de 1 oră după administrarea de a cid ibandronic (vezi pct.4.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală care
conţin ca tioni polivalenţi (cum ar fi aluminiu, magneziu, fier) să interfere cu absorbţia acid ului ibandronic . De
aceea, pacientele nu trebuie să ia alte medicamente pe cale orală timp de cel puţin 6 ore înainte de administrarea
de a cid ibandronic şi timp de 1 oră după administrarea de a cid ibandronic
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime
hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la
şobolani. În plus, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85% - 87% (determinată in vitro la
concentraţii terapeutice) şi, de aceea, potenţialul de interacţiune cu alte medicamente, din cauza deplasării de pe
proteinele plasmatice este redus . Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este supus
biotransformării. Calea de secreţie nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate
în excreţia altor substanţe active.
Într -un studiu cu durata de doi ani efectuat la femei cu osteoporoză în post-menopauză (BM16549), incidenţa
evenimentelor la nivelul tractului gastro -intestinal superior la pacientele care au utilizat concomitent aspirină
sau AINS a fost similară cu cea de la pacientele care au uti lizat acid ibandronic 2,5 mg pe zi sau 150 mg o dată
pe lună după unul şi doi ani.
Din totalul de peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a regimului de administrare
lunară cu cel al administrării zilnice de acid ibandronic, 14% şi 18% dintre paciente au utilizat blocante ale
receptorilor histaminergici (H2) sau inhibitori ai pompei de protoni după unul şi, respectiv, doi ani. Între aceste
paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastro -intestinal superior la pacientele tratate cu acid
ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost similară celei observate la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi .
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femei în perioada post- menopauză, administrarea intravenoasă a
ranitidin ei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului ibandronic, probabil
determinată de reducerea acidităţii gastrice. Totuşi, deoarece această creştere se situează în variabilitatea
normală a biodisponibilităţii acidului ibandroni c, se consideră că nu este necesară ajustarea dozei dacă acid
ibandronic este administrată împreună cu antagonişti H
2 sau cu alte substanţe active care determină creşterea
pH-ului gastric.
Studiile farmacocinetice de interacţiune efectuate la femei în perioada post-menopauză au demonstrat absenţa
oricărui potenţial de interacţiune cu tamoxifen sau cu terapia hormonală de substituţie (estrogen).
Nu s -a observat nici o interacţiune în cazul administrării concomitente cu melfalan/prednisolonă la pacientele cu
mielom multiplu.
4.6 Fertilitatea , sarcina şi alăptarea
Sarcina
Acid Ibandronic Polipharma 150 mg este destinat administrării numai femeilor aflate în postmenopauză şi nu
trebuie administrat femeilor aflate în perioada fertilă.
Nu există date adecv ate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Nu există date adecvate privind
utilizarea acidului ibandronic la femeia gravidă. Studiile la şobolani au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei
de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţia l nu este cunoscut.
Acid ul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii .
5
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul ibandronic este excretat în laptele matern. Studiile la şobolani femele aflate în perioada de
lactaţie au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte după administrare
intravenoasă.
Acid ul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcţiei de reproducere
efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la
şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi
pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţ iile adverse raportate, este de
aş teptat ca Acid Ibandronic Polipharma 150 mg s ă nu aibă nicio influenţă sau s ă aib ă o inf luenţă
neglijabilă asupra capacit ăţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa administrării orale a acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4
studii clinice controlate cu placebo, cu marea majoritate dintre paciente provenind dintr -un studiu pivot de
tratament al fracturilor desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411).. În toate aceste studii, profilul general de
siguranţă al acidului ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a fost similar cu acela obţinut cu placebo.
În studiul pivot de tratament (MF 4411), proporţia generală a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă, de
exemplu un eveniment advers în legătură posibilă sau probabilă cu medicaţia de studiu, a fost de 19,8% pentru
acidul ibandronic şi 17,9% pentru placebo.
Într -un studiu efectuat la femei cu osteoporoză în post-menopauză pe durata a doi ani (BM 16549), profilurile
generale de siguranţă ale administrării acid ului ibandronic 150 mg o dată pe lună şi ale administrării acidului
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Proporţia generală a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă
a fost de 22,7% şi 25,0% pentru a cid ibandronic 150 mg o dată pe lună după un an şi, respectiv, doi ani.
Majoritatea reacţiilor a dverse au fost de intensitate uşoară până la moderată.
Majoritatea cazurilor nu au determinat întreruperea tratamentului.
Reacţia adversă raportată cel mai frecvent a fost artralgia.
Reacţiile adverse considerate de investigatori a fi asociate cauzal cu administrarea de acid ibandronic sunt listate
mai jos , în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥
1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (<
1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse
raportate la administrarea orală de acid ibandronic 150 mg la femei aflate în
postmenopauză
Aparate , sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului imunitar
Exacerbare a
astmului bronşic
Reacţii de
hipersensibilitate
Reacţie
anafilactică/şoc
anafilactic*†
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Ameţeli
Tulburări oculare Inflamaţie
oculară*†
6
Tulburări gastro-
intestinale*
Esofagită, gastrită, boală
de reflux gastro-
esofagian, dispepsie,
diaree, durere
abdominală, greaţă
Esofagită inclusiv
ulceraţii sau
stricturi esofagiene
şi disfagie,
vărsături, flatulenţă
Duodenită
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Angioedem, edem
facial, urticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Artralgie, mialgie, durere
musculo-scheletică,
crampe musculare,
rigiditate musculo -
scheletică
Durere de spate Fracturi
subtrohanteriene şi
fracturi atipice de
diafiză femurală†
Osteonecroză
de maxilar*†
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Afecţiune asemănătoare
gripei*
Oboseală
*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reacţii adverse gastro-intestinale
Pacientele cu antecedente de boală gastro -intestinală, inclusiv pacientele cu ulcer peptic fără sângerare recentă
sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux controlat medicamentos au fost incluse în studiul cu
tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente, nu au existat diferenţe între incidenţele evenimentelor
adverse în porţiunea superioară a tractului gastro- intestinal apărute în cazul regimului de tratament cu 150 mg o
dată pe lună comparativ cu cele apărute în cazul regimului de tratament cu 2,5 mg o dată pe zi.
Afecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome incluzând
mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierderea poftei de mâncare sau durere osoasă.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea ra portărilor se referă la
pacienţii cu cancer, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru osteoporoză. În general,
osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia locală (inclusiv osteomielită).
Diagnosti cul de cancer, chimioterapia, radioterapia, corticosteroizii, igiena orală deficitară sunt, de asemenea,
consideraţi factori de risc (vezi pct. 4.4).
Inflamaţie oculară
La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită,
episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu
acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s- a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aces t lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui
detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
7
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu a cid ibandronic.
Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă de compuşi, supradozajul pe cale orală poate consta
în reacţii adverse în porţiunea superioară a tractului gastro -intestinal (cum sunt dureri gastrice, dispepsie,
esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega acid ibandronic , trebuie administrate lapte sau
antiacide şi orice reacţie adversă trebuie tratată simptomatic. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie
induse vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism.
5. PRO PRI ETĂŢ I FARMA COLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC:
M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bi fosfonat cu potenţă mare care aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care conţin
azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos şi inhibă specific activitatea osteoclastelor, fără a afecta
direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacere a osteoclastelor.
La femeile aflate în postmenopauză, acidul ibandronic conduce la o creştere progresivă netă a masei de
substanţă osoasă şi determină o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover -ului osos
spre concentraţiile din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul ibandronic
previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, retinoizi, t umori sau
extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia osoasă endogenă este, şi ea, inhibată,
determinând o creştere normală a masei osoase comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al activităţii
osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s- a constatat o tulburare a mineralizării chiar la doze mai mari de 5000
de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză) de lungă durată la şobolani, câini şi
maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu rezistenţă mecanică menţinută sau
crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice cât şi a celei intermitente cu interval de
pauză de 9- 10 săptămâni a acidului ibandronic a fost confirmată într -un studiu clinic (MF 4411), în care acidul
ibandronic şi- a demonstrat eficacitatea împotriva fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea dependentă de
doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării colagenului osos (cum ar fi
deoxipiridinolina şi N -telopeptidele cross-lincate ale colagenului de tip I (NTX)).
Într -un studiu de bioechivalenţă efectuat la 72 femei în post- menopauză cărora li s-a administrat pe cale orală
150 mg la interval de 28 zile până la un total de patru doze, inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după
administrarea primei doze a fost observată cel mai devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea
medie a inhibării 28%), cu o valoare medie a inhibiţiei maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. Dup
ă administrarea celei de a treia şi a patra doze, valoarea medie a inhibiţiei maxime la 6 zile după administrarea
dozei a fost 74% şi a scăzut la 56% la 28 zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii
administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbţiei osoase.
Eficacitate clinică
Factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare,
antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporală scăzută, trebuie luaţi în considerare
pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
8
Acid ibandronic 150 mg o dată pe lună
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea acid ibandronic 150 mg o da tă pe lună s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace precum şi cea a
acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO într -un studiu dublu orb, multicentric
(BM 16549), desfăşurat pe durata a doi ani la femei în perioada post- menopauză cu osteoporoză (DMO a
coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS la început). Aceasta a fost demonstrată atât în analiza
primară după un an cât şi în analiza de confirmare a obiectivului primar după doi ani (Tabel 2).
Tabelul2: Valoarea relativă medie a modificării DMO faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale
lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani de tratament
(pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16549.
Date obţinute după un an în studiul
BM 16549
Date obţinute după doi ani în studiul
BM 16549
Valori relative medii ale modificării
faţă de valorile iniţiale % [IÎ 95%]
Acid ibandronic
2,5 mg
o dată pe zi
(N=318)
Acid Ibandronic
Polipharma 150
mg o dată pe lună
(N=320)
Acid ibandronic
2,5 mg o dată pe
zi
(N=294)
Acid Ibandronic
Polipharma 150
mg o dată pe lună
(N=291)
DMO coloană vertebrală lombară
L2-L4
3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1]
DMO a întregului şold 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
DMO col femural 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6]
DMO trohanter 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]
În plus, administrarea de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună s- a dovedit a fi superioară celei a acidului
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare, într -o analiză
prospectivă planificată la un an, p=0,002 şi la doi ani, p50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani 78,7% (p=0,002) şi 65,6% dintre
paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună şi, respectiv, a 2,5 mg o
dată pe zi.
9
Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea de acid ibandronic 150 mg o dată pe
lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor precum administrarea de acid ibandronic 2,5 mg o
dată pe zi.
Acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi
În studiul clinic in iţial, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra fracturilor,
efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s -a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei
noilor fracturi vertebrale evidenţiate clinic, m orfometric şi radiografic (tabel 3). În acest studiu, acidul
ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de 2,5 mg o dată pe zi şi de 20 mg administrate
intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul
primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de post alimentar după administrare). Studiul
a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55 până la 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada post -
menopauză, care au avut DMO la nivelul coloanei lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din pre-
menopauză (scor T) la cel puţin o vertebră (L1 -L4) şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale
obişnuite. Toate pacientele au primit zilnic câte 500 mg calciu ş i câte 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost
evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă
statistic şi relevantă clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale. Acest regim terapeutic a redus incidenţa noilor
fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. S -a observat o
reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s -au observat diferenţe semnificative statistic după
1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s -a menţinut pe toată durata studiului. Nu s- a demonstrat nici o
reducere a acestui efect de- a lungul timpului.
Incidenţa fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă, de asemenea, semnificativ, cu 49% (p= 0,011).
Efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s- a evidenţiat în plus prin reducerea semnificativă statistic a
scăderii în înălţime comparativ cu placebo (p<0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectu l asupra fracturilor (IÎ% 95%)
Placebo
(N=974)
Acid ibandronic 2,5 mg pe zi (N=977)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric
62% (40,9, 75,1)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric
9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic
49%
(14,03, 69,49)
Incidenţa fracturilor vertebrale
evidenţiate clinic
5.33%
(3,73, 6,92)
2,75%
(1,61, 3,89)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia
la nivelul coloanei vertebrale lombare,
în cel de al treilea an
1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia
la nivelul întregului şold, în cel de al
treilea an
-0,69%
(- 1,0, - 0,4)
3,36%
(3,0, 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic s -a evaluat ulterior într -o analiză a subpopulaţiilor de paciente care
aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fractu ri vertebrale a
fost mult redus comparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ% 95%), la
pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5
Placebo
(N=587)
Acid ibandronic
2,5 mg pe zi
(N=575)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric
59% (34,5, 74,3)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate morfometric 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41)
10
Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală evidenţiată
clinic
50% (9,49, 71,91)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la valoarea iniţială a
acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al
treilea an
1,13% (0,6, 1,7) 7.01% (6,5, 7,6)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la valoarea iniţială a
acesteia la nivelul întregului şold, în cel de al treilea an
-0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)
În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor non-
vertebrale, totuşi administrarea zilnică de ibandronat pare a fi eficientă în subpopulaţia cu risc crescut (DMO col
femural, scorT < -3.0), la care s- a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.
Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi
nevertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% şi de 6,5%, comparativ
cu placebo şi, respectiv cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea la nivelul întregului şold a
fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nive lul întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover -ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat
modelul aşteptat de reducere până la nivelele din pre- menopauză şi reducerea maximă obţinută într-o perioadă
de 3-6 luni.
O reducere semnificativă clinic de 50% a markeri- lor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel mai
devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
După întreruperea tratamentului, există o re venire la valorile patologice anterioare tratamentului ale resorbţiei
osoase crescute asociate cu osteoporoza în post -menopauză.
Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile în post -menopauză a demonstrat că
osul are calit ate normală şi nu a indicat nici un defect de mineralizare.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi,
deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentraţiile
plasmatice existente, aşa cum s -a demonstrat în diferite studii la animale şi la om.
Absorbţie
După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro -intesinal superior este rapidă,
iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată până la doza orală de 50 mg, cu
creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza observate peste această doză. Concentraţiile plasmatice
maxime s -au observat în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră), în cazul administrării în condiţii de post
alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%. Valoarea absorbţiei este redusă când este
administrat împreună cu alimente sau băuturi (altele decât apa plată). Biodisponibilitatea este scăzută cu
aproximativ 90% dacă acidul ibandronic este administrat cu un mic dejun standard compara tiv cu
biodisponibilitatea observată la pacientele care nu au ingerat alimente sau băuturi. Nu s- a evidenţiat reducerea
semnificativă a biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s -a administrat cu 60 minute înainte de
prima masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO sunt reduse, dacă alimentele sau băuturile
sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de acid ibandronic.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină. La
om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la nivel osos
este estimată a fi 40 -50% din doza aflată în circulaţie. La om, legarea de proteinele plasmatice este de
aproximativ 85% -87% (determinată in vitro, la concentraţii terapeutice) şi, ca urmare, interacţiunile cu alte
medicamente, datorate deplasării au un potenţial mic.
11
Metabolizare
Nu există nici o dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40 -50% la
femeile în post -menopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renală. Fracţia neabsorbită de acid
ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire plasmatică
terminal aparent este, în general, cuprins între 10- 72 ore. Deoarece valorile calculate depind în mare măsură de
durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reală a timpului de
înjumătăţire plasmatică terminal să fie substanţial mai mare, aşa cum este în cazul celorlalţi bisfosfonaţi.
Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valoarea concentraţiilor maxime în decurs de 3 şi
8 ore după administrare intravenoasă şi, respectiv, orală.
Clearance- ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii în intervalul 84- 160 ml/min. Clearance-ul
renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în post -menopauză) reprezintă 50 -60% din clearance -ul total
şi este dependent de clearance- ul creatininei. Se consideră că diferenţa între clearance- ul total aparent şi
clearance- ul renal ref lectă preluarea acidului ibandronic de către os.
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în
excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoe nzime hepatice ale
citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
Sex
Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi la femei.
Ras ă
Nu există dovezi ale nici unei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni în ceea ce priveşte
distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii de origine africană.
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance- ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este dependent în
mod linear cu clearance- ul creatininei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (CLcr egal cu sau mai
mare de 30 ml/min) cum s-a demonstrat în studiul BM 16549 în care majoritatea pacientelor au avut insuficienţă
renală uşoră până la moderată.
Pacientele cu insuficienţă renală severă (CLcr mai mic de 30 ml/min) care au primit zilnic o doză orală de 10
mg acid ibandronic timp de 21 zile au prezentat concentraţii plasmatice de 2- 3 ori mai mari decât pacientele cu
funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea
intravenoasă a 0,5 mg , clearance-ul total, renal şi non -renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la
pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii.
Datorită experienţei clinice limitate, acid ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală
severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu s- au evaluat la pacientele
aflate în stadii terminale ale bolii renale tratate prin alte metode decât prin hemo dializă. La aceste paciente,
proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu se cunosc şi, ca urmare acidul ibandronic nu trebuie
utilizat în astfel de cazuri.
Paciente cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
Nu există date farmacocinetice pent ru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul nu are rol
semnificativ în clearance- ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală
şi prin preluarea de către os. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu insuficienţă hepatică.î
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într -o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al unuia dintre parametrii
farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se redu ce cu vârsta, acesta este singurul factor de luat în
considerare (vezi paragraful insuficienţă renală).
12
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)
Nu există date privind utilizarea a cid ibandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s- au observat la câine numai la expuneri considerate
suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.
Mutagenitate/carcinogenitate:
Nu s-a observat un potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nici o dovadă a activităţii
genetice a acidului ibandronic.
Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere:
Nu a existat nici o dovadă a efectului toxic direct asupra fătului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic
la şobolanii şi iepurii cărora li s-a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat reacţii adverse asupra
dezvoltării la generaţia F
1 la şobolani la o expunere de cel puţin 35 de ori mai mare decât expunerea la om.
Reacţiile adverse ale acidului ibandronic în studiile de toxicitate reproductivă la şobolan au fost cele observate
la clasa bisfosfonaţilor. Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţa cu naşterea
natur ală (distocie) şi o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureter renal pelvin).
6. PRO PRI ETĂŢ I FARMA CEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Steari l sodiu fumarat
Film :
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
6.2 I ncompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani pentru comprimatele filmate ambalate în blistere din PVC/PVdC opac -Al
2 ani pentru compr imatele filmate ambalate în blistere din OPA/Al /PVC- Al
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un (1) blister din OPA /Al/PVC -Al, care conţine un (1) comprimat filmat (1 comprimat/cutie);
Cutie cu un (1) blister din OPA /Al/PVC -Al, care conţine 3 comprimate filmate (3 comprimate/cutie);
Cutie cu un (1) blister din PVC /PVdC opac-Al, care conţine un (1) comprimat filmat (1 comprimat/cutie);
Cutie cu un (1) blister din PVC /PVdC opac-Al, care conţine 3 comprimate filmate (3 comprimate/cutie).
13
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Polipharma Industries S.R.L.
Str. 9 Mai, 77, Sibiu
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7235/2014/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Da ta primei autorizări: Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid Ibandronic Polipharma 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de ibandronat sodic monohidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut : lactoză monohidrat 162,77 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARM ACEUT ICĂ
Comprimate filmate.
Comprimate filmate bic onvexe, de formă oblongă şi culoare albă până la aproape albă, marcate cu „I9BE” pe
una dintre feţe şi cu „150” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele în aflate în perioada postmenopauză, cu r isc crescut de fractură (vezi pct.
5.1).
Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a
fost stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze:
Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se administreze
comprimatul la aceeaşi dată în fiecare lună.
Acid Ibandronic trebuie administrat dimineaţa pe nemâncate (la cel puţin 6 ore de la ultima masă) şi cu 1 oră
înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi (alta decât apa) în ziua respectivă (vezi pct. 4.5) sau
înainte de utilizarea oricărui alt medicament administrat oral sau a suplimentelor (incluzând calciu).
În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să ia un comprimat de acid i bandronic a doua zi
dimineaţa după ce şi-au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la momentul
următoarei administrări. Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună la data programată
anter ior.
Dacă administrarea următoarei doze este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să aştepte până la
momentul acesteia şi să continue apoi administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior.
Pacientele nu trebuie să ia două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.
2
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D dacă aportul alimentar este
inadecvat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Populaţii speciale
Paciente cu insuficienţă renală
Nu es te necesară nici o ajustare a dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, la care
clearance- ul creatininei este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.
Acid ibandronic nu este recomandat pacientelor cu clearance- ul creatininei sub 30 ml/min, din cauza
experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnici ( > 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).
Mod de administrare
Pentru adminstrare orală.
• Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar de apă (180 până la 240 ml), în timp ce pacienta stă
aşezată sau este în ortostatism. Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În cazul în
care există suspiciuni privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet (apă
dură), se recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale.
• Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea Acid Ibandronic
Polipharma 150 mg.
• Apa este singura băutură cu care trebuie administrat acest medicament.
• Pacientele nu trebuie s ă mestece sau să sugă comprimatul, din cauza posibilităţii de apariţie a unei
ulceraţii orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la acidul ibandronic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Hipocalcemie
• Anomalii ale esofa gului care întârzie golirea esofagiană, cum sunt strictura sau acalazia
• Imposibilitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări gastrointestinale
Administrarea orală de bifosfonaţi poate determina iritaţia locală a mucoasei porţiunii superioare a tractului
gastrointestinal. Datorită acestor efecte posibile iritante şi a unui potenţial de agravare a bolii prexistente, trebuie
luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează acid ibandronic la pacientele cu tulburări active
gastrointestinale superioare (de exemplu cunoscutul esofag Barrett, disfagia, alte afecţiuni esofagiene, gastrita,
duodenita sau ulcerele).
La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse cum sunt esofagita, ulcerele
esofagiene şi eroziunile esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rareori însoţite de sângerare
sau urmate de strictură sau perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse esofagiene severe pare să fie mai
mare la pacientele care nu utilizează corect comprimatul şi/sau care continuă tratamentul cu bifosfonaţi pe cale
orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie esofagiană. Pacientele trebuie să acorde o at enţie specială
şi să poată să urmeze instrucţiunile de dozaj (vezi pct. 4.2).
3
Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptomele care semnalează o posibilă reacţie esofagiană şi
pacientele trebuie să fie instruite să întrerupă administrarea de acid ibandronic şi să solicite consult medical în
cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală, pirozis nou apărut sau agravarea pirozisului
preexistent.
În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, du pă punerea pe piaţă au fost rapoarte
de ulcere gastrice şi duodenale în timpul administrării orale de bifosfonaţi, unele severe şi cu complicaţii.
Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene cât şi bifosfonaţii sunt asociate cu iritaţia gast ro-
intestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.
Hipocalcemie
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu acid ibandronic . De asemenea, alte
tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele, este important aportul
adecvat de calciu şi vitamina D.
Insuficienţa renală
Datorită experienţei clinice limitate, acid ibandronic nu este recomandat la pacienţii cu clearance al creatininei
sub 30 ml/min (v ezi pct. 5.2).
Osteonecroza maxilară
Osteonecroza maxilară, în general, asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (inclusiv osteomielită) a
fost raportată la pacienţii cu cancer, care au primit regimuri terapeutice care au inclus, în principal, bifosfonaţi
administraţi intravenos. Majoritatea pacienţilor au primit, de asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi.
Osteonecroza maxilară, a fost, de asemenea, raportată la pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi orali.
Înainte de iniţierea tratamentului cu bifosfonaţi, trebuie luată în considerare o examinare dentară cu prevenţie
stomatologică adecvată la pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu: cancer, chimioterapie, radioterapie,
corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În t impul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite intervenţiile stomatologice invazive, dacă este posibil. La
pacienţii la care apare osteonecroză maxilară în timpul tratamentului cu bifosfonaţi, chirurgia dentară poate
amplifica această stare. În cazul pacienţilor care necesită intervenţii dentare, nu există date disponibile pentru a
sugera că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul osteonecrozei maxilare. Judecata clinică a
medicului curant trebuie să orienteze conduita terapeutică pentru fiecare pacient în funcţie de evaluarea
individuală a raportului risc/beneficiu.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză femurală, în
special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale
sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat
deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unu i traumatism minor sau în absenţa unui
traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte
imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei f racturi
femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s- a
confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de
asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală
atipică până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului beneficiu/risc individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să
raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de
simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
In toleranţa la galactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză- galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicament- alimente
Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa alimentelor.
Îndeosebi produsele care conţin calciu şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, mag neziu, fier), inclusiv
laptele pot să interfere cu absorbţia acid ului ibandronic , aşa cum reiese din studiile efectuate la animale. Din
acest motiv, pacientele trebuie să nu mănânce pe durata nopţii (cel puţin 6 ore) înainte de administrarea acid ului
ibandronic şi să continue postul timp de 1 oră după administrarea de a cid ibandronic (vezi pct.4.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală care
conţin ca tioni polivalenţi (cum ar fi aluminiu, magneziu, fier) să interfere cu absorbţia acid ului ibandronic . De
aceea, pacientele nu trebuie să ia alte medicamente pe cale orală timp de cel puţin 6 ore înainte de administrarea
de a cid ibandronic şi timp de 1 oră după administrarea de a cid ibandronic
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime
hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la
şobolani. În plus, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85% - 87% (determinată in vitro la
concentraţii terapeutice) şi, de aceea, potenţialul de interacţiune cu alte medicamente, din cauza deplasării de pe
proteinele plasmatice este redus . Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este supus
biotransformării. Calea de secreţie nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate
în excreţia altor substanţe active.
Într -un studiu cu durata de doi ani efectuat la femei cu osteoporoză în post-menopauză (BM16549), incidenţa
evenimentelor la nivelul tractului gastro -intestinal superior la pacientele care au utilizat concomitent aspirină
sau AINS a fost similară cu cea de la pacientele care au uti lizat acid ibandronic 2,5 mg pe zi sau 150 mg o dată
pe lună după unul şi doi ani.
Din totalul de peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a regimului de administrare
lunară cu cel al administrării zilnice de acid ibandronic, 14% şi 18% dintre paciente au utilizat blocante ale
receptorilor histaminergici (H2) sau inhibitori ai pompei de protoni după unul şi, respectiv, doi ani. Între aceste
paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastro -intestinal superior la pacientele tratate cu acid
ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost similară celei observate la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi .
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femei în perioada post- menopauză, administrarea intravenoasă a
ranitidin ei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului ibandronic, probabil
determinată de reducerea acidităţii gastrice. Totuşi, deoarece această creştere se situează în variabilitatea
normală a biodisponibilităţii acidului ibandroni c, se consideră că nu este necesară ajustarea dozei dacă acid
ibandronic este administrată împreună cu antagonişti H
2 sau cu alte substanţe active care determină creşterea
pH-ului gastric.
Studiile farmacocinetice de interacţiune efectuate la femei în perioada post-menopauză au demonstrat absenţa
oricărui potenţial de interacţiune cu tamoxifen sau cu terapia hormonală de substituţie (estrogen).
Nu s -a observat nici o interacţiune în cazul administrării concomitente cu melfalan/prednisolonă la pacientele cu
mielom multiplu.
4.6 Fertilitatea , sarcina şi alăptarea
Sarcina
Acid Ibandronic Polipharma 150 mg este destinat administrării numai femeilor aflate în postmenopauză şi nu
trebuie administrat femeilor aflate în perioada fertilă.
Nu există date adecv ate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Nu există date adecvate privind
utilizarea acidului ibandronic la femeia gravidă. Studiile la şobolani au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei
de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţia l nu este cunoscut.
Acid ul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii .
5
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul ibandronic este excretat în laptele matern. Studiile la şobolani femele aflate în perioada de
lactaţie au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte după administrare
intravenoasă.
Acid ul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcţiei de reproducere
efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la
şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi
pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţ iile adverse raportate, este de
aş teptat ca Acid Ibandronic Polipharma 150 mg s ă nu aibă nicio influenţă sau s ă aib ă o inf luenţă
neglijabilă asupra capacit ăţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa administrării orale a acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4
studii clinice controlate cu placebo, cu marea majoritate dintre paciente provenind dintr -un studiu pivot de
tratament al fracturilor desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411).. În toate aceste studii, profilul general de
siguranţă al acidului ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a fost similar cu acela obţinut cu placebo.
În studiul pivot de tratament (MF 4411), proporţia generală a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă, de
exemplu un eveniment advers în legătură posibilă sau probabilă cu medicaţia de studiu, a fost de 19,8% pentru
acidul ibandronic şi 17,9% pentru placebo.
Într -un studiu efectuat la femei cu osteoporoză în post-menopauză pe durata a doi ani (BM 16549), profilurile
generale de siguranţă ale administrării acid ului ibandronic 150 mg o dată pe lună şi ale administrării acidului
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Proporţia generală a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă
a fost de 22,7% şi 25,0% pentru a cid ibandronic 150 mg o dată pe lună după un an şi, respectiv, doi ani.
Majoritatea reacţiilor a dverse au fost de intensitate uşoară până la moderată.
Majoritatea cazurilor nu au determinat întreruperea tratamentului.
Reacţia adversă raportată cel mai frecvent a fost artralgia.
Reacţiile adverse considerate de investigatori a fi asociate cauzal cu administrarea de acid ibandronic sunt listate
mai jos , în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥
1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (<
1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse
raportate la administrarea orală de acid ibandronic 150 mg la femei aflate în
postmenopauză
Aparate , sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului imunitar
Exacerbare a
astmului bronşic
Reacţii de
hipersensibilitate
Reacţie
anafilactică/şoc
anafilactic*†
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Ameţeli
Tulburări oculare Inflamaţie
oculară*†
6
Tulburări gastro-
intestinale*
Esofagită, gastrită, boală
de reflux gastro-
esofagian, dispepsie,
diaree, durere
abdominală, greaţă
Esofagită inclusiv
ulceraţii sau
stricturi esofagiene
şi disfagie,
vărsături, flatulenţă
Duodenită
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Angioedem, edem
facial, urticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Artralgie, mialgie, durere
musculo-scheletică,
crampe musculare,
rigiditate musculo -
scheletică
Durere de spate Fracturi
subtrohanteriene şi
fracturi atipice de
diafiză femurală†
Osteonecroză
de maxilar*†
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Afecţiune asemănătoare
gripei*
Oboseală
*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reacţii adverse gastro-intestinale
Pacientele cu antecedente de boală gastro -intestinală, inclusiv pacientele cu ulcer peptic fără sângerare recentă
sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux controlat medicamentos au fost incluse în studiul cu
tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente, nu au existat diferenţe între incidenţele evenimentelor
adverse în porţiunea superioară a tractului gastro- intestinal apărute în cazul regimului de tratament cu 150 mg o
dată pe lună comparativ cu cele apărute în cazul regimului de tratament cu 2,5 mg o dată pe zi.
Afecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome incluzând
mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierderea poftei de mâncare sau durere osoasă.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea ra portărilor se referă la
pacienţii cu cancer, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru osteoporoză. În general,
osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia locală (inclusiv osteomielită).
Diagnosti cul de cancer, chimioterapia, radioterapia, corticosteroizii, igiena orală deficitară sunt, de asemenea,
consideraţi factori de risc (vezi pct. 4.4).
Inflamaţie oculară
La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită,
episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu
acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s- a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aces t lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui
detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
7
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu a cid ibandronic.
Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă de compuşi, supradozajul pe cale orală poate consta
în reacţii adverse în porţiunea superioară a tractului gastro -intestinal (cum sunt dureri gastrice, dispepsie,
esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega acid ibandronic , trebuie administrate lapte sau
antiacide şi orice reacţie adversă trebuie tratată simptomatic. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie
induse vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism.
5. PRO PRI ETĂŢ I FARMA COLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC:
M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bi fosfonat cu potenţă mare care aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care conţin
azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos şi inhibă specific activitatea osteoclastelor, fără a afecta
direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacere a osteoclastelor.
La femeile aflate în postmenopauză, acidul ibandronic conduce la o creştere progresivă netă a masei de
substanţă osoasă şi determină o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover -ului osos
spre concentraţiile din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul ibandronic
previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, retinoizi, t umori sau
extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia osoasă endogenă este, şi ea, inhibată,
determinând o creştere normală a masei osoase comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al activităţii
osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s- a constatat o tulburare a mineralizării chiar la doze mai mari de 5000
de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză) de lungă durată la şobolani, câini şi
maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu rezistenţă mecanică menţinută sau
crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice cât şi a celei intermitente cu interval de
pauză de 9- 10 săptămâni a acidului ibandronic a fost confirmată într -un studiu clinic (MF 4411), în care acidul
ibandronic şi- a demonstrat eficacitatea împotriva fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea dependentă de
doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării colagenului osos (cum ar fi
deoxipiridinolina şi N -telopeptidele cross-lincate ale colagenului de tip I (NTX)).
Într -un studiu de bioechivalenţă efectuat la 72 femei în post- menopauză cărora li s-a administrat pe cale orală
150 mg la interval de 28 zile până la un total de patru doze, inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după
administrarea primei doze a fost observată cel mai devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea
medie a inhibării 28%), cu o valoare medie a inhibiţiei maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. Dup
ă administrarea celei de a treia şi a patra doze, valoarea medie a inhibiţiei maxime la 6 zile după administrarea
dozei a fost 74% şi a scăzut la 56% la 28 zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii
administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbţiei osoase.
Eficacitate clinică
Factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare,
antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporală scăzută, trebuie luaţi în considerare
pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
8
Acid ibandronic 150 mg o dată pe lună
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea acid ibandronic 150 mg o da tă pe lună s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace precum şi cea a
acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO într -un studiu dublu orb, multicentric
(BM 16549), desfăşurat pe durata a doi ani la femei în perioada post- menopauză cu osteoporoză (DMO a
coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS la început). Aceasta a fost demonstrată atât în analiza
primară după un an cât şi în analiza de confirmare a obiectivului primar după doi ani (Tabel 2).
Tabelul2: Valoarea relativă medie a modificării DMO faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale
lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani de tratament
(pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16549.
Date obţinute după un an în studiul
BM 16549
Date obţinute după doi ani în studiul
BM 16549
Valori relative medii ale modificării
faţă de valorile iniţiale % [IÎ 95%]
Acid ibandronic
2,5 mg
o dată pe zi
(N=318)
Acid Ibandronic
Polipharma 150
mg o dată pe lună
(N=320)
Acid ibandronic
2,5 mg o dată pe
zi
(N=294)
Acid Ibandronic
Polipharma 150
mg o dată pe lună
(N=291)
DMO coloană vertebrală lombară
L2-L4
3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1]
DMO a întregului şold 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
DMO col femural 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6]
DMO trohanter 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]
În plus, administrarea de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună s- a dovedit a fi superioară celei a acidului
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare, într -o analiză
prospectivă planificată la un an, p=0,002 şi la doi ani, p50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani 78,7% (p=0,002) şi 65,6% dintre
paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună şi, respectiv, a 2,5 mg o
dată pe zi.
9
Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea de acid ibandronic 150 mg o dată pe
lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor precum administrarea de acid ibandronic 2,5 mg o
dată pe zi.
Acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi
În studiul clinic in iţial, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra fracturilor,
efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s -a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei
noilor fracturi vertebrale evidenţiate clinic, m orfometric şi radiografic (tabel 3). În acest studiu, acidul
ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de 2,5 mg o dată pe zi şi de 20 mg administrate
intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul
primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de post alimentar după administrare). Studiul
a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55 până la 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada post -
menopauză, care au avut DMO la nivelul coloanei lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din pre-
menopauză (scor T) la cel puţin o vertebră (L1 -L4) şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale
obişnuite. Toate pacientele au primit zilnic câte 500 mg calciu ş i câte 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost
evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă
statistic şi relevantă clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale. Acest regim terapeutic a redus incidenţa noilor
fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. S -a observat o
reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s -au observat diferenţe semnificative statistic după
1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s -a menţinut pe toată durata studiului. Nu s- a demonstrat nici o
reducere a acestui efect de- a lungul timpului.
Incidenţa fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă, de asemenea, semnificativ, cu 49% (p= 0,011).
Efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s- a evidenţiat în plus prin reducerea semnificativă statistic a
scăderii în înălţime comparativ cu placebo (p<0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectu l asupra fracturilor (IÎ% 95%)
Placebo
(N=974)
Acid ibandronic 2,5 mg pe zi (N=977)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric
62% (40,9, 75,1)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric
9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic
49%
(14,03, 69,49)
Incidenţa fracturilor vertebrale
evidenţiate clinic
5.33%
(3,73, 6,92)
2,75%
(1,61, 3,89)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia
la nivelul coloanei vertebrale lombare,
în cel de al treilea an
1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a acesteia
la nivelul întregului şold, în cel de al
treilea an
-0,69%
(- 1,0, - 0,4)
3,36%
(3,0, 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic s -a evaluat ulterior într -o analiză a subpopulaţiilor de paciente care
aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fractu ri vertebrale a
fost mult redus comparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ% 95%), la
pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5
Placebo
(N=587)
Acid ibandronic
2,5 mg pe zi
(N=575)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric
59% (34,5, 74,3)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate morfometric 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41)
10
Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală evidenţiată
clinic
50% (9,49, 71,91)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la valoarea iniţială a
acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al
treilea an
1,13% (0,6, 1,7) 7.01% (6,5, 7,6)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la valoarea iniţială a
acesteia la nivelul întregului şold, în cel de al treilea an
-0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)
În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor non-
vertebrale, totuşi administrarea zilnică de ibandronat pare a fi eficientă în subpopulaţia cu risc crescut (DMO col
femural, scorT < -3.0), la care s- a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.
Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi
nevertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% şi de 6,5%, comparativ
cu placebo şi, respectiv cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea la nivelul întregului şold a
fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nive lul întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover -ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat
modelul aşteptat de reducere până la nivelele din pre- menopauză şi reducerea maximă obţinută într-o perioadă
de 3-6 luni.
O reducere semnificativă clinic de 50% a markeri- lor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel mai
devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
După întreruperea tratamentului, există o re venire la valorile patologice anterioare tratamentului ale resorbţiei
osoase crescute asociate cu osteoporoza în post -menopauză.
Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile în post -menopauză a demonstrat că
osul are calit ate normală şi nu a indicat nici un defect de mineralizare.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi,
deoarece nu a fost studiat la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentraţiile
plasmatice existente, aşa cum s -a demonstrat în diferite studii la animale şi la om.
Absorbţie
După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro -intesinal superior este rapidă,
iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată până la doza orală de 50 mg, cu
creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza observate peste această doză. Concentraţiile plasmatice
maxime s -au observat în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră), în cazul administrării în condiţii de post
alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%. Valoarea absorbţiei este redusă când este
administrat împreună cu alimente sau băuturi (altele decât apa plată). Biodisponibilitatea este scăzută cu
aproximativ 90% dacă acidul ibandronic este administrat cu un mic dejun standard compara tiv cu
biodisponibilitatea observată la pacientele care nu au ingerat alimente sau băuturi. Nu s- a evidenţiat reducerea
semnificativă a biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s -a administrat cu 60 minute înainte de
prima masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO sunt reduse, dacă alimentele sau băuturile
sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de acid ibandronic.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină. La
om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la nivel osos
este estimată a fi 40 -50% din doza aflată în circulaţie. La om, legarea de proteinele plasmatice este de
aproximativ 85% -87% (determinată in vitro, la concentraţii terapeutice) şi, ca urmare, interacţiunile cu alte
medicamente, datorate deplasării au un potenţial mic.
11
Metabolizare
Nu există nici o dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40 -50% la
femeile în post -menopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renală. Fracţia neabsorbită de acid
ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire plasmatică
terminal aparent este, în general, cuprins între 10- 72 ore. Deoarece valorile calculate depind în mare măsură de
durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reală a timpului de
înjumătăţire plasmatică terminal să fie substanţial mai mare, aşa cum este în cazul celorlalţi bisfosfonaţi.
Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valoarea concentraţiilor maxime în decurs de 3 şi
8 ore după administrare intravenoasă şi, respectiv, orală.
Clearance- ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii în intervalul 84- 160 ml/min. Clearance-ul
renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în post -menopauză) reprezintă 50 -60% din clearance -ul total
şi este dependent de clearance- ul creatininei. Se consideră că diferenţa între clearance- ul total aparent şi
clearance- ul renal ref lectă preluarea acidului ibandronic de către os.
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în
excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoe nzime hepatice ale
citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
Sex
Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi la femei.
Ras ă
Nu există dovezi ale nici unei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni în ceea ce priveşte
distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii de origine africană.
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance- ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este dependent în
mod linear cu clearance- ul creatininei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (CLcr egal cu sau mai
mare de 30 ml/min) cum s-a demonstrat în studiul BM 16549 în care majoritatea pacientelor au avut insuficienţă
renală uşoră până la moderată.
Pacientele cu insuficienţă renală severă (CLcr mai mic de 30 ml/min) care au primit zilnic o doză orală de 10
mg acid ibandronic timp de 21 zile au prezentat concentraţii plasmatice de 2- 3 ori mai mari decât pacientele cu
funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea
intravenoasă a 0,5 mg , clearance-ul total, renal şi non -renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la
pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii.
Datorită experienţei clinice limitate, acid ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală
severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu s- au evaluat la pacientele
aflate în stadii terminale ale bolii renale tratate prin alte metode decât prin hemo dializă. La aceste paciente,
proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu se cunosc şi, ca urmare acidul ibandronic nu trebuie
utilizat în astfel de cazuri.
Paciente cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
Nu există date farmacocinetice pent ru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul nu are rol
semnificativ în clearance- ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală
şi prin preluarea de către os. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu insuficienţă hepatică.î
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într -o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al unuia dintre parametrii
farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se redu ce cu vârsta, acesta este singurul factor de luat în
considerare (vezi paragraful insuficienţă renală).
12
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)
Nu există date privind utilizarea a cid ibandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s- au observat la câine numai la expuneri considerate
suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.
Mutagenitate/carcinogenitate:
Nu s-a observat un potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nici o dovadă a activităţii
genetice a acidului ibandronic.
Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere:
Nu a existat nici o dovadă a efectului toxic direct asupra fătului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic
la şobolanii şi iepurii cărora li s-a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat reacţii adverse asupra
dezvoltării la generaţia F
1 la şobolani la o expunere de cel puţin 35 de ori mai mare decât expunerea la om.
Reacţiile adverse ale acidului ibandronic în studiile de toxicitate reproductivă la şobolan au fost cele observate
la clasa bisfosfonaţilor. Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţa cu naşterea
natur ală (distocie) şi o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureter renal pelvin).
6. PRO PRI ETĂŢ I FARMA CEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Steari l sodiu fumarat
Film :
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
6.2 I ncompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani pentru comprimatele filmate ambalate în blistere din PVC/PVdC opac -Al
2 ani pentru compr imatele filmate ambalate în blistere din OPA/Al /PVC- Al
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un (1) blister din OPA /Al/PVC -Al, care conţine un (1) comprimat filmat (1 comprimat/cutie);
Cutie cu un (1) blister din OPA /Al/PVC -Al, care conţine 3 comprimate filmate (3 comprimate/cutie);
Cutie cu un (1) blister din PVC /PVdC opac-Al, care conţine un (1) comprimat filmat (1 comprimat/cutie);
Cutie cu un (1) blister din PVC /PVdC opac-Al, care conţine 3 comprimate filmate (3 comprimate/cutie).
13
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Polipharma Industries S.R.L.
Str. 9 Mai, 77, Sibiu
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7235/2014/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Da ta primei autorizări: Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
