ACID IBANDRONIC POLIPHARMA 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid Ibandronic Polipharma 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 50 mg (sub formă de ibandronat sodic monohidrat).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 54,25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, de formă oblongă şi culoare albă până la aproape albă, marcate cu „I9BE” pe
una dintre feţe şi cu „50” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acid Ibandronic Polipharma 50 mg este indicat la adulţi pentru prevenţia evenimentelor osoase (fracturi
patol ogice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţie chirurgicală) la pacienţii cu
neoplasm mamar şi metastaze osoase.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Acid Ibandronic Polipharma 50 mg trebuie iniţiat numai de către medici c u experienţă în
tratamentul cancerului.
Doze
Doza recomandată este de un comprimat filmat a 50 mg, zilnic.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă r enală uşoară (Cl
cr ≥ 50 şi < 80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozelor.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Cl
cr ≥30 şi < 50 ml/min) se recomandă ajustarea dozei la un
comprimat filmat de 50 mg, administrat la interval de două zile (vezi pc t. 5.2).
2
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min), doza recomandată este de un comprimat filmat
de 50 mg o dată pe săptămână. Vezi instrucţiunile de dozaj de mai sus.
Vârstnici (>65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Nu
există date disponibile (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Comprimatele conţinând acid ibandronic trebuie utilizate după o perioadă de repaus alimentar nocturn (de
cel puţin 6 ore) şi înainte de a fi consumat orice aliment sau băutură în ziua respectivă. De asemenea,
utilizarea medicamentelor şi suplimentelor (inclusiv calciu) trebuie evitată înainte de a administra
comprimatele care conţin acid ibandronic. Repausul alimentar trebuie continuat timp de cel puţin 30 minute
după administrarea comprimatului. Apa poate fi consumată oricând în timpul tratamentului (vezi pct. 4.5).
Nu tre buie utilizată apa cu o concentra ţie ridicată de calciu. În cazul în care exist ă suspiciuni privind
prezen ţa unei concentra ţii ridicate de calciu în apa de la robinet (ap ă dur ă), se recomand ă să se utilizeze
ap ă îmbuteliată, cu un conţ inut scăzut de minera le.
• Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar plin cu apă (180 până la 240 ml), timp în care
pacientul trebuie să stea în poziţie verticală, aşezat sau în picioare.
• Pacientul nu trebuie să se aşeze în clinostatism timp de 60 minute după administrarea comprimatelor
care conţin acid ibandronic.
• Pacientul nu trebuie s ă lase comprimatul s ă se dizolve în cavitatea bucal ă, s ă îl mestece sau s ă îl
sf ărâme, datorit ă potenţ ialelor ulceraţii orofaringiene.
• Apa este singurul lichid care poate fi consumat pentru administrarea acidului ibandronic. Trebuie avut
în vedere faptul că unele ape minerale pot să aibă concentraţii mai mari de calciu şi, de aceea, nu
trebuie consumate.
4.3 Contraindicaţii
•
Hipersensibilitate la acidul ibandronic sau la oricare dint re excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Hipocalcemie
• Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagiană, cum sunt strictura sau acalazia
• Imposibilitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos şi mineral
Înainte de iniţierea tratamentului cu acid ibandronic, trebuie tratate eficace hipocalcemia şi alte tulburări ale
metabolismului osos şi mineral. La toţi pacienţii este im portant aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În
cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente conţinând
calciu şi/sau vitamina D.
Iritaţie gastro -intestinală
Bifosfonaţii administraţi oral pot determina iritaţie locală a mucoasei tractului gastrointestinal superior. Din
cauza acestor efecte iritante posibile şi a potenţialului de agravare a bolii preexistente, este necesară prudenţă
atunci când acidul ibandronic este administrat la pacienţi cu tulburări active la nivelul tractului
3
gastrointestinal superior (de exemplu esofag Barrett, disfagie, alte afecţiuni esofagiene, gastrită, duodenită
sau ulcere).
La pacienţii trataţi cu bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate evenimente adverse cum sunt esofagită,
ulcere esofagiene şi eroziuni esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rareori însoţite de
sângerare sau urmate de strictură esofagiană sau perforaţie. Riscul de evenimente adverse esofagiene severe
pare a fi mai mare la paci enţii care nu respectă instrucţiunile de administrare şi/sau care continuă să utilizeze
bifosfonaţi pe cale orală după apariţia simptomelor sugestive pentru iritaţia esofagiană. Pacienţii trebuie să
acorde o atenţie deosebită şi să fie capabili să respecte instrucţiunile de administrare (vezi pct. 4.2)
Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană şi pacienţii
trebuie instruiţi să întrerupă administrarea de acid ibandronic şi să solicite asistenţă medicală în cazul în care
dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravare a pirozisului
preexistent.
În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă s- au raportat
cazuri de ulcere gastrice şi duodenale, unele severe şi cu complicaţii, asociate utilizării de bifosfonaţi pe cale
orală.
Având în vedere faptul că administrarea AINS se asociază cu iritaţie gastrointestinală, este necesară prudenţă
în timpul administrării orale concomitente cu acid ibandronic.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (incluzând
osteomielită), a fost raportată la pacienţii cu neoplasm la care s- au administrat scheme terapeutice care au
inclus în principal bifosfonaţi administraţi intravenos. La mulţi dintre aceşti pacienţi s -au administrat, de
asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar, a fost, de asemenea, raportată la
pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi administraţi oral.
O examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată trebuie luată în considerare înainte de iniţierea
tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm, chimioterapie,
radio terapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite intervenţiile stomatologice invazive.
La pacienţii care în timpul tratamentului cu bifosfonaţi dezvoltă osteonec roză de maxilar, chirurgia dentară
poate exacerba această afecţiune. În cazul pacienţilor care necesită intervenţii dentare, nu există date
disponibile pentru a sugera că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de
maxilar. J udecata clinic ă a medicului practician trebuie s ă orienteze conduit terapeutic ă pentru fiecare
pacient în func ţie de evaluarea individual ă a raportului beneficiu/risc.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, în special la pacienţ ii care urmează un tratament de lungă durată
pentru osteoporoză, au fost raportate fracturi subtrohanteriene atipice şi fracturi de diafiză femurală. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea la oricare nivel de- a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar ca urmare a unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la
nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni
de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la
pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s- a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie
examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La
pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în
c onsiderare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza raportului risc- beneficiu individual. În timpul
tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau
la nivel inghinal, iar orice p acient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală
incompletă.
4
Funcţia renală
Studiile clinice nu au evidenţiat deteriorarea funcţiei renale în cazul tratamentului de lungă durată cu acid
ibandronic. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu acid ibandronic, în funcţie de evaluarea clinică a fiecărui
pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magnezemia să fie monitorizate.
Boli ereditare rare
Acid Ibandronic Polipharma 50 mg conţine lactoză şi nu tr ebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu
hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicament- alimente
Este posibil ca produsele care conţin calciu sau alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier),
inclusiv laptele şi alimentele, să interfere cu absorbţia comprimatelor care conţin acid ibandronic. Ca urmare,
în cazul utilizării unor astfel de produse, incluzând alimentele, ingestia trebuie temporizată cu cel puţin
30 minute după administrarea orală.
Biodisponibilitatea a fost redusă cu aproximativ 75% atunci când comprimatele care conţin acid ibandronic
au fost administrate la 2 ore după o masă standard. Ca urmare, se recomandă ca administrarea comprimatelor
să se facă după un repaus alimentar nocturn (de cel puţin 6 ore) şi repausul alimentar să continue cel puţin
30 minute după administrarea dozei (vezi pct. 4.2).
Interacţiuni medicament-medicament
Atunci când acidul ibandronic a fost administrat concomitent cu melfalan/prednisolon la pacienţi cu mielom
multiplu, nu au fost observate interacţiuni.
Alte studii privind interacţiunile efectuate la femeile aflate în postmenopauză au demonstrat absenţa oricărui
potenţial de interacţiune cu tamoxifenul sau cu tratamentul de substituţie hormonală (estrogeni).
La voluntarii sănătoşi de sex masculin ş i la femeile aflate în postmenopauză, ranitidina administrată
intravenos a determinat creşterea biodisponibilităţii acidului ibandronic cu aproximativ 20% (valoare care se
încadrează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic), probabil ca rezultat al acidităţii
gastrice scăzute. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării acidului ibandronic
concomitent cu antagonişti ai receptorilor H
2 sau cu alte medicamente care cresc pH -ul gastric.
Legat de distri buţie, nu sunt posibile interacţiuni medicamentoase cu semnificaţie clinică. Acidul ibandronic
este eliminat numai prin secreţie renală şi nu prezintă nicio metabolizare. Calea secretorie nu pare să includă
sistemele transportoare acide sau bazice cunoscut e, implicate în eliminarea altor substanţe active. În plus,
acidul ibandronic nu inhibă principalele izoenzime hepatice umane ale citocromului P450 şi nu induce
activitatea sistemului enzimatic hepatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Legarea de
proteinele plasmatice este mică la concentraţiile terapeutice şi, de aceea, este puţin probabil ca acidul
ibandronic să disloce alte substanţe active de pe situs- urile de legare.
Se recomandă precauţie atunci când bifosfonaţii sunt administraţi în asociere cu aminoglicozide, având în
vedere faptul că ambele medicamente pot să scadă concentraţiile plasmatice ale calciului pentru perioade
lungi de timp. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe a hipomagneziemiei concomitente.
În studiile clinice, acidul ibandronic a fost administrat concomitent cu antineoplazice, diuretice, antibiotice
şi analgezice uzuale, fără apariţia de interacţiuni manifeste clinic.
5
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au evidenţiat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Ca
urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se elimină în laptele uman. Studiile la femelele de şobolan care
alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte după administrarea
intravenoasă. Acidul ibandronic nu tr ebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date suficiente privind efectele acidului ibandronic asupra fertilităţii la om. În studii privind
reproducerea efectuate la şobolani, acidul ibandronic administrat pe cale orală a scăzut fertilita tea. În studiile
efectuate la şobolan, acidul ibandronic administrat pe cale intravenoasă a scăzut fertilitatea la administrarea
unor doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reac ţiile adverse raportate, este de a şteptat ca
Acid Ibandronic Polipharma 50 mg să nu aibă nicio influenţă sau să aib ă o influenţă neglijabilă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al acidului ibandronic provine din studiile clinice controlate pentru indicaţia aprobată
pentru administrarea pe cale orală de acid ibandronic în doza recomandată, precum şi din experienţa după
punerea pe piaţă.
În baza de date cumulată din 2 studii pivot de fază III (286 pacienţi trataţi cu acid ibandronic 50 mg),
procentul pacienţilor care au avut o reacţie adversă cu o posibilă sau probabilă relaţie cu administrarea de
acid ibandronic a fost de 2 4%.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă ş i clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe. Categoriile de frecven ţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin fre cvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte
rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscut ă (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiec ărei
grupe de frecven ţă, reac ţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescă toare a gravităţii.
Tabelul 1 Reacţii adverse raportate la administrarea orală de acid ibandronic
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate†,
bronhospasm†,
angioedem†,
reacţ ie
anafilactic ă/şoc
anafilactic†**
6
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Hipocalcemie**
Tulburări ale
sistemului nervos
Parestezie,
disgeuzie
(modificări ale
gustului)
Tulburări oculare Inflamaţie
oculară†**
Tulburări
gastrointestinale
Esofagită,
dureri
abdominale,
dispepsie,
greaţă
Hemoragie, ulcer
duodenal, gastrită,
disfagie, dureri
abdominal,
xerostomie
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Prurit
Afecţiuni
musculoscheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Fracturi
subtrohanteriene
atipice şi fracturi
de diafiză
femurală (reacţii
adverse de clasă
ale
bifosfonaților) †
Osteonecroză de
maxilar†**
Tulburări renale şi
ale sistemul ui
urinar
Azotemie
(uremie)
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare
Astenie Durere toracică,
stare pseudo -
gripală, stare
generală de rău,
durere
Investigaţii
diagnostice
Creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
hormonului
paratiroidian
** A se vedea informaţiile suplimentare mai jos
† Observat în experienţa după punerea pe piaţă
Descrierea anumitor reacţii adverse
Hipocalcemie
Scăderea excreţ iei renale de calciu poate fi înso ţit ă de sc ăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt necesare
mă suri terapeutice. Concentra ţia plasmatic ă de calciu poate sc ădea pân ă la valori caracteristice
hipocalcemiei.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea cazurilor raportat e se
referă la pacienţii cu neoplasm însă, astfel de cazuri au fost raportate şi în cazul pacienţilor trataţi pentru
osteoporoză. Osteonecroza de maxilar este asociată, în general, cu extracţia dentară şi/sau infecţia locală
(incluzând osteomielita). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapia, radioterapia, administrarea de
corticosteroizi şi igiena orala deficitară sunt, de asemenea, consideraţi factori de risc (vezi pct. 4.4).
7
Inflamaţie oculară
La administrarea de acid ibandronic, au fost raportate manifestări de inflamaţiei oculară cum sunt uveită,
episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul
cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reac ţie anafilactic ă/şoc anafilactic
La pacienţii c ăro ra li s -a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reactive
anafilactică/ş oc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentu lui este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare , ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentului supradozajului cu acid ibandronic. Cu toate
acestea, supradozajul în urma administrării orale poate determina evenimente la nivelul tractului
gastrointestinal superior, cum sunt disconfort gastric, pirozis, esofagită, gastrită sau ulcer. Pentru a lega
acidul ibandronic trebuie administrate lapte sau antiacide. Din cauza riscului de apariţie a iritaţiei esofagiene,
nu trebuie induse vărsăturile, iar pacientul trebuie să rămână în ortostatism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa fa rmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC:
M05BA06.
Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează în mod specific la nivelul osului.
Acţiunea selectivă a acestora asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa
minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul exact este
încă neclar.
In vivo , acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadale,
administrare de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. Inhibarea resorbţiei osoase endogene a fost, de
asemenea, documentată prin studii cinetice cu
45Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă încor porată
anterior în os.
La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut
niciun efect asupra mineralizării osoase.
Resorbţia osoasă secundară afecţiunii maligne este caracterizată prin resorbţie osoasă excesivă care nu este
echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea osteoclastelor,
reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunii maligne.
Studiile clinice efe ctuate la pacienţi cu neoplasm mamar şi metastaze osoase au arătat că există un efect
inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase, şi un efect
dependent de doză asupra evenimentelor osoase.
La pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu acid ibandronic
50 mg comprimate a fost evaluată în două studii de fază III, randomizate, placebo-controlate, cu durata de
8
96 săptămâni. Pacientele cu neoplasm mamar şi metastaze osoase confirmate radiologic au fost repartizate
randomizat pentru a li se administra placebo (277 paciente) sau acid ibandronic 50 mg (287 paciente).
Rezultatele acestor studii sunt prezentate pe scurt mai jos.
Criterii principale de evaluare a eficacităţii
Criteriul de evaluare principal al studiilor a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost
un criteriu de evaluare complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate
(EOA):
- radioterapie osoasă pentru tratam entul fracturilor/fracturi iminente
- intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor
- fracturi vertebrale
- fracturi non -vertebrale.
Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s- a considerat că unul sau mai multe evenimente apărut e
într -o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial relaţionate. Ca urmare, evenimentele multiple au fost
luate în considerare o singură dată, în oricare perioadă de 12 săptămâni, în scop de analiză. Datele cumulate
din aceste studii au demonstrat un avantaj semnificativ pentru acidul ibandronic 50 mg administrat oral faţă
de placebo în ceea ce priveşte reducerea EOA măsurate de RPMO (p = 0,041).
De asemenea, a existat o reducere cu 38% a riscului de dezvoltare a unui EOA la pacienţii trataţi cu acid
ibandronic comparativ cu cei la care s- a administrat placebo (risc relativ 0,62, p = 0,003). Rezultatele cu
privire la eficacitate sunt rezumate în Tabelul 2.
Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (Paciente cu neoplasm mamar cu metastaze osoase)
Toate evenimentele osoase asociate (EOA)
Placebo
n = 277
Acid ibandronic
50 mg, n = 287
valoarea p
RPMO (per pacient
an)
1,15 0,99 p = 0,041
Risc relativ de EOA - 0,62 p = 0,003
Criterii secundare de evaluare a eficacităţii
S-a demonstrat o îmbunăt ăţire semnificativă statistic a scorului durerii osoase în cazul administrării de acid
ibandronic 50 mg comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost în mod constant sub valoarea iniţială, pe
parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor , comparativ
cu placebo. Deteriorarea calităţii vieţii şi statusul performanţei OMS au fost semnificativ mai mici la
pacienţii trataţi cu acid ibandronic, comparativ cu cei la care s -a administrat placebo.
Concentraţ iile urinare ale marker -ului de resorbţie osoasă CTx (telopeptida C- terminală eliberată din
colagenul de tip I) au fost semnificativ reduse în grupul tratat cu acid ibandronic comparativ cu grupul la
care s- a administrat placebo. Această reducere a concentraţiei urinare a CTx s- a corelat în mod semnificativ
cu criteriul principal de evaluare a eficacităţii RPMO (Kendall -tau -b (p < 0,001). O prezentare a acestor
rezultate referitoare la criteriile secundare de eficacitate este realizată în Tabelul 3.
Tabelu l 3 Rezultate referitoare la criteriile secundare de evaluare a eficacităţii (Paciente cu
neoplam mamar cu metastaze osoase)
Placebo
n = 277
Acid ibandronic 50 mg
n = 287
valoarea p
Dureri osoase* 0,20 -0,10 p = 0,001
Utilizare de analgezice* 0,85 0,60 p = 0,019
Calitatea vieii* -26,8 -8,3 p = 0,032
Scorul OMS de evaluare a
performanţei *
0,54 0,33 p = 0,008
CTx **urinar 10,95 -77,32 p = 0,001
* Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.
** Modificarea mediană de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.
9
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)
Siguranţa şi eficacitatea administrării acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro -intestinal superior este
rapidă. După administrarea în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice maxime observate au
fost atin se în 0,5 până la 2 ore (timpul median 1 oră), iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ
0,6%. Mărimea absorbţiei este afectată în cazul administrării concomitente cu alimente şi băuturi (altele
decât apa plată). Biodisponibilitatea este redusă cu aproximativ 90% la administrarea acidului ibandronic cu
un mic dejun standard comparativ cu biodisponibilitatea la administrarea în condiţii de repaus alimentar. În
cazul administrării cu 30 minute înainte de masă, reducerea biodisponibilităţii este de aproximativ 30%. În
cazul administrării acidului ibandronic cu 60 de minute înainte de masă, nu s- a înregistrat o reducere marcată
a biodisponibilităţii.
În cazul administrării de acid ibandronic comprimate la 2 ore după o masă standard, biodisponibil itatea a
fost redusă cu aproximativ 75%. De aceea, se recomandă administrarea comprimatelor după un repaus
alimentar nocturn (minim 6 ore) şi repausul alimentar trebuie continuat timp de cel puţin încă 30 minute
după administrarea dozei (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid de os sau este excretat în urină. La om,
volumul aparent de distribuţie este de cel puţin 90 l şi proporţia din doza care ajunge la os este estimată a fi
40- 50% din doza circulantă. La concentraţiile terapeutice, legarea de proteinele plasmatice umane este de
aproximativ 87% şi, astfel, interacţiunile medicamentoase datorate deplasării de pe situsurile de legare sunt
puţin probabile.
Metaboli zare
Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.
Eliminare
Cantitatea de acid ibandronic absorbită este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimat [ la 40-
50%), iar cantitatea rămasă este eliminată nemodificată prin rinichi. Fracţia d e acid ibandronic neabsorbită
este eliminată sub formă nemodificată în materiile fecale.
Intervalul timpilor de înjumătăţire determinaţi este larg şi dependent de doză şi de sensibilitatea analizei, dar
timpul de înjumătăţire este, în general, cuprins în intervalul 10 – 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea
intravenoasă sau orală, concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în 3,
respectiv 8 ore.
Clearance- ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile m edii în intervalul 84-160 ml/minut.
Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în perioada post- menopauză) reprezintă 50-
60% din clearance- ul total şi este în legătură cu clearance -ul creatininei. Diferenţa dintre clearance- ul aparent
t otal şi cel renal se consideră a reflecta preluarea de către os.
Mecanismul de secre ţie a elimin ării renale nu pare s ă includă sisteme de transport cunoscute, acide sau
bazice, implicate în excreţ ia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu i nhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la ş obolani.
Farmacocinetica la grupuri speciale de populaţie
Sex
La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.
10
Rasă
Nu există dovezi de diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea ce priveşte
distribuţia acidului ibandronic. Există doar foarte puţine date disponibile cu privire la pacienţii de origin e
africană.
Pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu grade diferite de insuficienţă renală, expunerea pacienţilor la acid ibandronic este dependent
în mod linear de clearance -ul creatininei (Clcr). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată(clearance- ul creatininei mai mare de 30 ml/min). Subiecţii cu insuficienţă renală
severă (Clcr ≤ 30 ml/min) la care s- a administrat oral acid ibandronic 10 mg, zilnic timp de 21 zile, au avut
concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari decât subiecţii cu funcţie renală normală (Clcr ≥80 ml/min). La
subiecţii cu insuficienţă renală severă, clearance- ul total al acidului ibandronic a scăzut la 44 ml/min După
administrarea intravenoasă a 0,5 mg, clearance- ul total, renal şi non-renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv
cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate
creşterii expunerii.La pacienţii cu insuficienţă renală severă(clearance- ul creatininei mai mic de 30 ml/min)
se administrează un comprimat pe săptămână (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic. Ficatul
nu are un rol semnificat iv în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este
eliminat prin excreţie renală şi prin preluare de către os. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu
este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece acidul ibandronic se leagă de proteine în proporţie de
aproximativ 87% la concentraţiile terapeutice, hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil
să determine creşterea semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice libere.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într -o analiză multivariantă, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor farmacocinetici
studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor care trebuie luat în considerare
(vezi pct. insufici enţă renală).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1)
La pacienţii cu vârste sub 18 ani, nu există date privind utilizarea de acid ibandronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non- clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Ca în cazul altor bifosfonaţi,
rinichiul a fost identificat ca organul ţintă principal al toxicităţii sistemice.
Mutagenitate/carcinogenitat e:
Nu au fost observate dovezi privind potenţialul carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat
activitate genotoxică a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:
La şobolanii şi iepurii la care s- a administrat tratament intravenos, nu s-a observat nici un efect teratogen sau
de toxicitate directă asupra fătului al acidul ibandronic. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere la şobolani, reacţiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele aşteptate de la această clasă de
medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţa cu
naşterea naturală (distocie), creşterea malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) şi anomalii
dentare la generaţia F1 de şobolani.
11
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucle u:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearil fumarat de sodiu
Film:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani pentru comprimatele filmate ambalate în blistere din PVC/PVdC opac -Al
2 ani pentru comprimatele filmate ambalate în blistere din OPA-Al -PVC/Al
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 blistere din OPA/Al /PVC -Al a câte 7 comprimate filmate (28 comprimate/cutie);
Cutie cu 3 blistere din OPA/Al/PVC -Al a câte 10 comprimate filmate (30 comprimate/cutie);
Cutie cu 7 blistere din OPA/Al/PVC -Al a câte 12 comprimate filmate (84 comprimate/cutie);
Cutie cu 9 blistere din OPA/Al/PVC -Al a câte 10 comprimate filmate (90 comprimate/cutie);
Cutie cu 4 blistere din PVC/PVdC opac- Al a câte 7 comprimate filmate (28 comprimate/cutie);
Cutie cu 3 blistere din PVC/PVdC opac- Al a câte 10 comprimate filmate (30 comprimate/cutie);
Cutie cu 7 blistere din PVC/PVdC opac- Al a câte 12 comprimate filmate (84 comprimate/cutie);
Cutie cu 9 blistere din PVC/PVdC opac- Al a câte 10 comprimate filmate (90 comprimate/cutie).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Polipharma Industries S.R.L.
Str. 9 Mai, 77, 550201
Sibiu, România
12
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7234/2014/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Decem brie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid Ibandronic Polipharma 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 50 mg (sub formă de ibandronat sodic monohidrat).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 54,25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, de formă oblongă şi culoare albă până la aproape albă, marcate cu „I9BE” pe
una dintre feţe şi cu „50” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acid Ibandronic Polipharma 50 mg este indicat la adulţi pentru prevenţia evenimentelor osoase (fracturi
patol ogice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţie chirurgicală) la pacienţii cu
neoplasm mamar şi metastaze osoase.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Acid Ibandronic Polipharma 50 mg trebuie iniţiat numai de către medici c u experienţă în
tratamentul cancerului.
Doze
Doza recomandată este de un comprimat filmat a 50 mg, zilnic.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă r enală uşoară (Cl
cr ≥ 50 şi < 80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozelor.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Cl
cr ≥30 şi < 50 ml/min) se recomandă ajustarea dozei la un
comprimat filmat de 50 mg, administrat la interval de două zile (vezi pc t. 5.2).
2
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min), doza recomandată este de un comprimat filmat
de 50 mg o dată pe săptămână. Vezi instrucţiunile de dozaj de mai sus.
Vârstnici (>65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Nu
există date disponibile (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Comprimatele conţinând acid ibandronic trebuie utilizate după o perioadă de repaus alimentar nocturn (de
cel puţin 6 ore) şi înainte de a fi consumat orice aliment sau băutură în ziua respectivă. De asemenea,
utilizarea medicamentelor şi suplimentelor (inclusiv calciu) trebuie evitată înainte de a administra
comprimatele care conţin acid ibandronic. Repausul alimentar trebuie continuat timp de cel puţin 30 minute
după administrarea comprimatului. Apa poate fi consumată oricând în timpul tratamentului (vezi pct. 4.5).
Nu tre buie utilizată apa cu o concentra ţie ridicată de calciu. În cazul în care exist ă suspiciuni privind
prezen ţa unei concentra ţii ridicate de calciu în apa de la robinet (ap ă dur ă), se recomand ă să se utilizeze
ap ă îmbuteliată, cu un conţ inut scăzut de minera le.
• Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar plin cu apă (180 până la 240 ml), timp în care
pacientul trebuie să stea în poziţie verticală, aşezat sau în picioare.
• Pacientul nu trebuie să se aşeze în clinostatism timp de 60 minute după administrarea comprimatelor
care conţin acid ibandronic.
• Pacientul nu trebuie s ă lase comprimatul s ă se dizolve în cavitatea bucal ă, s ă îl mestece sau s ă îl
sf ărâme, datorit ă potenţ ialelor ulceraţii orofaringiene.
• Apa este singurul lichid care poate fi consumat pentru administrarea acidului ibandronic. Trebuie avut
în vedere faptul că unele ape minerale pot să aibă concentraţii mai mari de calciu şi, de aceea, nu
trebuie consumate.
4.3 Contraindicaţii
•
Hipersensibilitate la acidul ibandronic sau la oricare dint re excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Hipocalcemie
• Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagiană, cum sunt strictura sau acalazia
• Imposibilitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos şi mineral
Înainte de iniţierea tratamentului cu acid ibandronic, trebuie tratate eficace hipocalcemia şi alte tulburări ale
metabolismului osos şi mineral. La toţi pacienţii este im portant aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În
cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente conţinând
calciu şi/sau vitamina D.
Iritaţie gastro -intestinală
Bifosfonaţii administraţi oral pot determina iritaţie locală a mucoasei tractului gastrointestinal superior. Din
cauza acestor efecte iritante posibile şi a potenţialului de agravare a bolii preexistente, este necesară prudenţă
atunci când acidul ibandronic este administrat la pacienţi cu tulburări active la nivelul tractului
3
gastrointestinal superior (de exemplu esofag Barrett, disfagie, alte afecţiuni esofagiene, gastrită, duodenită
sau ulcere).
La pacienţii trataţi cu bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate evenimente adverse cum sunt esofagită,
ulcere esofagiene şi eroziuni esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rareori însoţite de
sângerare sau urmate de strictură esofagiană sau perforaţie. Riscul de evenimente adverse esofagiene severe
pare a fi mai mare la paci enţii care nu respectă instrucţiunile de administrare şi/sau care continuă să utilizeze
bifosfonaţi pe cale orală după apariţia simptomelor sugestive pentru iritaţia esofagiană. Pacienţii trebuie să
acorde o atenţie deosebită şi să fie capabili să respecte instrucţiunile de administrare (vezi pct. 4.2)
Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană şi pacienţii
trebuie instruiţi să întrerupă administrarea de acid ibandronic şi să solicite asistenţă medicală în cazul în care
dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravare a pirozisului
preexistent.
În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă s- au raportat
cazuri de ulcere gastrice şi duodenale, unele severe şi cu complicaţii, asociate utilizării de bifosfonaţi pe cale
orală.
Având în vedere faptul că administrarea AINS se asociază cu iritaţie gastrointestinală, este necesară prudenţă
în timpul administrării orale concomitente cu acid ibandronic.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (incluzând
osteomielită), a fost raportată la pacienţii cu neoplasm la care s- au administrat scheme terapeutice care au
inclus în principal bifosfonaţi administraţi intravenos. La mulţi dintre aceşti pacienţi s -au administrat, de
asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar, a fost, de asemenea, raportată la
pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi administraţi oral.
O examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată trebuie luată în considerare înainte de iniţierea
tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm, chimioterapie,
radio terapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite intervenţiile stomatologice invazive.
La pacienţii care în timpul tratamentului cu bifosfonaţi dezvoltă osteonec roză de maxilar, chirurgia dentară
poate exacerba această afecţiune. În cazul pacienţilor care necesită intervenţii dentare, nu există date
disponibile pentru a sugera că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de
maxilar. J udecata clinic ă a medicului practician trebuie s ă orienteze conduit terapeutic ă pentru fiecare
pacient în func ţie de evaluarea individual ă a raportului beneficiu/risc.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, în special la pacienţ ii care urmează un tratament de lungă durată
pentru osteoporoză, au fost raportate fracturi subtrohanteriene atipice şi fracturi de diafiză femurală. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea la oricare nivel de- a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar ca urmare a unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la
nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni
de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la
pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s- a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie
examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La
pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în
c onsiderare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza raportului risc- beneficiu individual. În timpul
tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau
la nivel inghinal, iar orice p acient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală
incompletă.
4
Funcţia renală
Studiile clinice nu au evidenţiat deteriorarea funcţiei renale în cazul tratamentului de lungă durată cu acid
ibandronic. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu acid ibandronic, în funcţie de evaluarea clinică a fiecărui
pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magnezemia să fie monitorizate.
Boli ereditare rare
Acid Ibandronic Polipharma 50 mg conţine lactoză şi nu tr ebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu
hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicament- alimente
Este posibil ca produsele care conţin calciu sau alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier),
inclusiv laptele şi alimentele, să interfere cu absorbţia comprimatelor care conţin acid ibandronic. Ca urmare,
în cazul utilizării unor astfel de produse, incluzând alimentele, ingestia trebuie temporizată cu cel puţin
30 minute după administrarea orală.
Biodisponibilitatea a fost redusă cu aproximativ 75% atunci când comprimatele care conţin acid ibandronic
au fost administrate la 2 ore după o masă standard. Ca urmare, se recomandă ca administrarea comprimatelor
să se facă după un repaus alimentar nocturn (de cel puţin 6 ore) şi repausul alimentar să continue cel puţin
30 minute după administrarea dozei (vezi pct. 4.2).
Interacţiuni medicament-medicament
Atunci când acidul ibandronic a fost administrat concomitent cu melfalan/prednisolon la pacienţi cu mielom
multiplu, nu au fost observate interacţiuni.
Alte studii privind interacţiunile efectuate la femeile aflate în postmenopauză au demonstrat absenţa oricărui
potenţial de interacţiune cu tamoxifenul sau cu tratamentul de substituţie hormonală (estrogeni).
La voluntarii sănătoşi de sex masculin ş i la femeile aflate în postmenopauză, ranitidina administrată
intravenos a determinat creşterea biodisponibilităţii acidului ibandronic cu aproximativ 20% (valoare care se
încadrează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic), probabil ca rezultat al acidităţii
gastrice scăzute. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării acidului ibandronic
concomitent cu antagonişti ai receptorilor H
2 sau cu alte medicamente care cresc pH -ul gastric.
Legat de distri buţie, nu sunt posibile interacţiuni medicamentoase cu semnificaţie clinică. Acidul ibandronic
este eliminat numai prin secreţie renală şi nu prezintă nicio metabolizare. Calea secretorie nu pare să includă
sistemele transportoare acide sau bazice cunoscut e, implicate în eliminarea altor substanţe active. În plus,
acidul ibandronic nu inhibă principalele izoenzime hepatice umane ale citocromului P450 şi nu induce
activitatea sistemului enzimatic hepatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Legarea de
proteinele plasmatice este mică la concentraţiile terapeutice şi, de aceea, este puţin probabil ca acidul
ibandronic să disloce alte substanţe active de pe situs- urile de legare.
Se recomandă precauţie atunci când bifosfonaţii sunt administraţi în asociere cu aminoglicozide, având în
vedere faptul că ambele medicamente pot să scadă concentraţiile plasmatice ale calciului pentru perioade
lungi de timp. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe a hipomagneziemiei concomitente.
În studiile clinice, acidul ibandronic a fost administrat concomitent cu antineoplazice, diuretice, antibiotice
şi analgezice uzuale, fără apariţia de interacţiuni manifeste clinic.
5
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au evidenţiat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Ca
urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se elimină în laptele uman. Studiile la femelele de şobolan care
alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte după administrarea
intravenoasă. Acidul ibandronic nu tr ebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date suficiente privind efectele acidului ibandronic asupra fertilităţii la om. În studii privind
reproducerea efectuate la şobolani, acidul ibandronic administrat pe cale orală a scăzut fertilita tea. În studiile
efectuate la şobolan, acidul ibandronic administrat pe cale intravenoasă a scăzut fertilitatea la administrarea
unor doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reac ţiile adverse raportate, este de a şteptat ca
Acid Ibandronic Polipharma 50 mg să nu aibă nicio influenţă sau să aib ă o influenţă neglijabilă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al acidului ibandronic provine din studiile clinice controlate pentru indicaţia aprobată
pentru administrarea pe cale orală de acid ibandronic în doza recomandată, precum şi din experienţa după
punerea pe piaţă.
În baza de date cumulată din 2 studii pivot de fază III (286 pacienţi trataţi cu acid ibandronic 50 mg),
procentul pacienţilor care au avut o reacţie adversă cu o posibilă sau probabilă relaţie cu administrarea de
acid ibandronic a fost de 2 4%.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă ş i clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe. Categoriile de frecven ţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin fre cvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte
rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscut ă (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiec ărei
grupe de frecven ţă, reac ţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescă toare a gravităţii.
Tabelul 1 Reacţii adverse raportate la administrarea orală de acid ibandronic
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate†,
bronhospasm†,
angioedem†,
reacţ ie
anafilactic ă/şoc
anafilactic†**
6
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Hipocalcemie**
Tulburări ale
sistemului nervos
Parestezie,
disgeuzie
(modificări ale
gustului)
Tulburări oculare Inflamaţie
oculară†**
Tulburări
gastrointestinale
Esofagită,
dureri
abdominale,
dispepsie,
greaţă
Hemoragie, ulcer
duodenal, gastrită,
disfagie, dureri
abdominal,
xerostomie
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Prurit
Afecţiuni
musculoscheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Fracturi
subtrohanteriene
atipice şi fracturi
de diafiză
femurală (reacţii
adverse de clasă
ale
bifosfonaților) †
Osteonecroză de
maxilar†**
Tulburări renale şi
ale sistemul ui
urinar
Azotemie
(uremie)
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare
Astenie Durere toracică,
stare pseudo -
gripală, stare
generală de rău,
durere
Investigaţii
diagnostice
Creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
hormonului
paratiroidian
** A se vedea informaţiile suplimentare mai jos
† Observat în experienţa după punerea pe piaţă
Descrierea anumitor reacţii adverse
Hipocalcemie
Scăderea excreţ iei renale de calciu poate fi înso ţit ă de sc ăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt necesare
mă suri terapeutice. Concentra ţia plasmatic ă de calciu poate sc ădea pân ă la valori caracteristice
hipocalcemiei.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea cazurilor raportat e se
referă la pacienţii cu neoplasm însă, astfel de cazuri au fost raportate şi în cazul pacienţilor trataţi pentru
osteoporoză. Osteonecroza de maxilar este asociată, în general, cu extracţia dentară şi/sau infecţia locală
(incluzând osteomielita). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapia, radioterapia, administrarea de
corticosteroizi şi igiena orala deficitară sunt, de asemenea, consideraţi factori de risc (vezi pct. 4.4).
7
Inflamaţie oculară
La administrarea de acid ibandronic, au fost raportate manifestări de inflamaţiei oculară cum sunt uveită,
episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul
cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reac ţie anafilactic ă/şoc anafilactic
La pacienţii c ăro ra li s -a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reactive
anafilactică/ş oc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentu lui este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare , ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentului supradozajului cu acid ibandronic. Cu toate
acestea, supradozajul în urma administrării orale poate determina evenimente la nivelul tractului
gastrointestinal superior, cum sunt disconfort gastric, pirozis, esofagită, gastrită sau ulcer. Pentru a lega
acidul ibandronic trebuie administrate lapte sau antiacide. Din cauza riscului de apariţie a iritaţiei esofagiene,
nu trebuie induse vărsăturile, iar pacientul trebuie să rămână în ortostatism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa fa rmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC:
M05BA06.
Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează în mod specific la nivelul osului.
Acţiunea selectivă a acestora asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa
minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul exact este
încă neclar.
In vivo , acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadale,
administrare de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. Inhibarea resorbţiei osoase endogene a fost, de
asemenea, documentată prin studii cinetice cu
45Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă încor porată
anterior în os.
La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut
niciun efect asupra mineralizării osoase.
Resorbţia osoasă secundară afecţiunii maligne este caracterizată prin resorbţie osoasă excesivă care nu este
echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea osteoclastelor,
reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunii maligne.
Studiile clinice efe ctuate la pacienţi cu neoplasm mamar şi metastaze osoase au arătat că există un efect
inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase, şi un efect
dependent de doză asupra evenimentelor osoase.
La pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu acid ibandronic
50 mg comprimate a fost evaluată în două studii de fază III, randomizate, placebo-controlate, cu durata de
8
96 săptămâni. Pacientele cu neoplasm mamar şi metastaze osoase confirmate radiologic au fost repartizate
randomizat pentru a li se administra placebo (277 paciente) sau acid ibandronic 50 mg (287 paciente).
Rezultatele acestor studii sunt prezentate pe scurt mai jos.
Criterii principale de evaluare a eficacităţii
Criteriul de evaluare principal al studiilor a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost
un criteriu de evaluare complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate
(EOA):
- radioterapie osoasă pentru tratam entul fracturilor/fracturi iminente
- intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor
- fracturi vertebrale
- fracturi non -vertebrale.
Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s- a considerat că unul sau mai multe evenimente apărut e
într -o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial relaţionate. Ca urmare, evenimentele multiple au fost
luate în considerare o singură dată, în oricare perioadă de 12 săptămâni, în scop de analiză. Datele cumulate
din aceste studii au demonstrat un avantaj semnificativ pentru acidul ibandronic 50 mg administrat oral faţă
de placebo în ceea ce priveşte reducerea EOA măsurate de RPMO (p = 0,041).
De asemenea, a existat o reducere cu 38% a riscului de dezvoltare a unui EOA la pacienţii trataţi cu acid
ibandronic comparativ cu cei la care s- a administrat placebo (risc relativ 0,62, p = 0,003). Rezultatele cu
privire la eficacitate sunt rezumate în Tabelul 2.
Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (Paciente cu neoplasm mamar cu metastaze osoase)
Toate evenimentele osoase asociate (EOA)
Placebo
n = 277
Acid ibandronic
50 mg, n = 287
valoarea p
RPMO (per pacient
an)
1,15 0,99 p = 0,041
Risc relativ de EOA - 0,62 p = 0,003
Criterii secundare de evaluare a eficacităţii
S-a demonstrat o îmbunăt ăţire semnificativă statistic a scorului durerii osoase în cazul administrării de acid
ibandronic 50 mg comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost în mod constant sub valoarea iniţială, pe
parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor , comparativ
cu placebo. Deteriorarea calităţii vieţii şi statusul performanţei OMS au fost semnificativ mai mici la
pacienţii trataţi cu acid ibandronic, comparativ cu cei la care s -a administrat placebo.
Concentraţ iile urinare ale marker -ului de resorbţie osoasă CTx (telopeptida C- terminală eliberată din
colagenul de tip I) au fost semnificativ reduse în grupul tratat cu acid ibandronic comparativ cu grupul la
care s- a administrat placebo. Această reducere a concentraţiei urinare a CTx s- a corelat în mod semnificativ
cu criteriul principal de evaluare a eficacităţii RPMO (Kendall -tau -b (p < 0,001). O prezentare a acestor
rezultate referitoare la criteriile secundare de eficacitate este realizată în Tabelul 3.
Tabelu l 3 Rezultate referitoare la criteriile secundare de evaluare a eficacităţii (Paciente cu
neoplam mamar cu metastaze osoase)
Placebo
n = 277
Acid ibandronic 50 mg
n = 287
valoarea p
Dureri osoase* 0,20 -0,10 p = 0,001
Utilizare de analgezice* 0,85 0,60 p = 0,019
Calitatea vieii* -26,8 -8,3 p = 0,032
Scorul OMS de evaluare a
performanţei *
0,54 0,33 p = 0,008
CTx **urinar 10,95 -77,32 p = 0,001
* Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.
** Modificarea mediană de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.
9
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)
Siguranţa şi eficacitatea administrării acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro -intestinal superior este
rapidă. După administrarea în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice maxime observate au
fost atin se în 0,5 până la 2 ore (timpul median 1 oră), iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ
0,6%. Mărimea absorbţiei este afectată în cazul administrării concomitente cu alimente şi băuturi (altele
decât apa plată). Biodisponibilitatea este redusă cu aproximativ 90% la administrarea acidului ibandronic cu
un mic dejun standard comparativ cu biodisponibilitatea la administrarea în condiţii de repaus alimentar. În
cazul administrării cu 30 minute înainte de masă, reducerea biodisponibilităţii este de aproximativ 30%. În
cazul administrării acidului ibandronic cu 60 de minute înainte de masă, nu s- a înregistrat o reducere marcată
a biodisponibilităţii.
În cazul administrării de acid ibandronic comprimate la 2 ore după o masă standard, biodisponibil itatea a
fost redusă cu aproximativ 75%. De aceea, se recomandă administrarea comprimatelor după un repaus
alimentar nocturn (minim 6 ore) şi repausul alimentar trebuie continuat timp de cel puţin încă 30 minute
după administrarea dozei (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid de os sau este excretat în urină. La om,
volumul aparent de distribuţie este de cel puţin 90 l şi proporţia din doza care ajunge la os este estimată a fi
40- 50% din doza circulantă. La concentraţiile terapeutice, legarea de proteinele plasmatice umane este de
aproximativ 87% şi, astfel, interacţiunile medicamentoase datorate deplasării de pe situsurile de legare sunt
puţin probabile.
Metaboli zare
Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.
Eliminare
Cantitatea de acid ibandronic absorbită este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimat [ la 40-
50%), iar cantitatea rămasă este eliminată nemodificată prin rinichi. Fracţia d e acid ibandronic neabsorbită
este eliminată sub formă nemodificată în materiile fecale.
Intervalul timpilor de înjumătăţire determinaţi este larg şi dependent de doză şi de sensibilitatea analizei, dar
timpul de înjumătăţire este, în general, cuprins în intervalul 10 – 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea
intravenoasă sau orală, concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în 3,
respectiv 8 ore.
Clearance- ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile m edii în intervalul 84-160 ml/minut.
Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în perioada post- menopauză) reprezintă 50-
60% din clearance- ul total şi este în legătură cu clearance -ul creatininei. Diferenţa dintre clearance- ul aparent
t otal şi cel renal se consideră a reflecta preluarea de către os.
Mecanismul de secre ţie a elimin ării renale nu pare s ă includă sisteme de transport cunoscute, acide sau
bazice, implicate în excreţ ia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu i nhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la ş obolani.
Farmacocinetica la grupuri speciale de populaţie
Sex
La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.
10
Rasă
Nu există dovezi de diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea ce priveşte
distribuţia acidului ibandronic. Există doar foarte puţine date disponibile cu privire la pacienţii de origin e
africană.
Pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu grade diferite de insuficienţă renală, expunerea pacienţilor la acid ibandronic este dependent
în mod linear de clearance -ul creatininei (Clcr). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată(clearance- ul creatininei mai mare de 30 ml/min). Subiecţii cu insuficienţă renală
severă (Clcr ≤ 30 ml/min) la care s- a administrat oral acid ibandronic 10 mg, zilnic timp de 21 zile, au avut
concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari decât subiecţii cu funcţie renală normală (Clcr ≥80 ml/min). La
subiecţii cu insuficienţă renală severă, clearance- ul total al acidului ibandronic a scăzut la 44 ml/min După
administrarea intravenoasă a 0,5 mg, clearance- ul total, renal şi non-renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv
cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate
creşterii expunerii.La pacienţii cu insuficienţă renală severă(clearance- ul creatininei mai mic de 30 ml/min)
se administrează un comprimat pe săptămână (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic. Ficatul
nu are un rol semnificat iv în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este
eliminat prin excreţie renală şi prin preluare de către os. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu
este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece acidul ibandronic se leagă de proteine în proporţie de
aproximativ 87% la concentraţiile terapeutice, hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil
să determine creşterea semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice libere.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într -o analiză multivariantă, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor farmacocinetici
studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor care trebuie luat în considerare
(vezi pct. insufici enţă renală).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1)
La pacienţii cu vârste sub 18 ani, nu există date privind utilizarea de acid ibandronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non- clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Ca în cazul altor bifosfonaţi,
rinichiul a fost identificat ca organul ţintă principal al toxicităţii sistemice.
Mutagenitate/carcinogenitat e:
Nu au fost observate dovezi privind potenţialul carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat
activitate genotoxică a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:
La şobolanii şi iepurii la care s- a administrat tratament intravenos, nu s-a observat nici un efect teratogen sau
de toxicitate directă asupra fătului al acidul ibandronic. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere la şobolani, reacţiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele aşteptate de la această clasă de
medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţa cu
naşterea naturală (distocie), creşterea malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) şi anomalii
dentare la generaţia F1 de şobolani.
11
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucle u:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearil fumarat de sodiu
Film:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani pentru comprimatele filmate ambalate în blistere din PVC/PVdC opac -Al
2 ani pentru comprimatele filmate ambalate în blistere din OPA-Al -PVC/Al
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 blistere din OPA/Al /PVC -Al a câte 7 comprimate filmate (28 comprimate/cutie);
Cutie cu 3 blistere din OPA/Al/PVC -Al a câte 10 comprimate filmate (30 comprimate/cutie);
Cutie cu 7 blistere din OPA/Al/PVC -Al a câte 12 comprimate filmate (84 comprimate/cutie);
Cutie cu 9 blistere din OPA/Al/PVC -Al a câte 10 comprimate filmate (90 comprimate/cutie);
Cutie cu 4 blistere din PVC/PVdC opac- Al a câte 7 comprimate filmate (28 comprimate/cutie);
Cutie cu 3 blistere din PVC/PVdC opac- Al a câte 10 comprimate filmate (30 comprimate/cutie);
Cutie cu 7 blistere din PVC/PVdC opac- Al a câte 12 comprimate filmate (84 comprimate/cutie);
Cutie cu 9 blistere din PVC/PVdC opac- Al a câte 10 comprimate filmate (90 comprimate/cutie).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Polipharma Industries S.R.L.
Str. 9 Mai, 77, 550201
Sibiu, România
12
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7234/2014/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Decem brie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
