ATOZET 10 mg/40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ATOZET 10 mg/10 mg comprimate filmate
ATOZET 10 mg/20 mg comprimate filmate
ATOZET 10 mg/40 mg comprimate filmate
ATOZET 10 mg/80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat con ține ezetimib 10 mg ș i atorvastatină 10, 20, 40 sau 80 mg (sub formă de
atorvastatina calci că trihidrat).
Excipien ți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 10 mg/10 mg con ține lactoză 153 mg.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg/20 mg con ține lactoză 179 mg.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg/40 mg con ține lactoză 230 mg.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg/80 mg con ține lactoză 334 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatul de 10 mg/10 mg: formă de capsulă, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, filmat,
dimensiune de 12,74 mm x 5,10 mm, marcat cu „257” pe una dintre fe țe
Comprimatul de 10 mg/20 mg: formă de capsulă, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, filmat,
dimensiune de 14.48 mm x 5.79 mm, marcat cu „333” pe una dintre fe țe
Comprimatul de 10 mg/40 mg: formă de capsulă, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, filmat,
dimensiune de 16.38 mm x 6.27 mm, marcat cu „337” pe una dintre fe țe
Comprimatul de 10 mg/80 mg: formă de capsulă, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, filmat,
dimensiune de 19.05 mm x 7.94 mm, marcat cu „357” pe una dintre fe țe
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
ATOZET este indicat ca terapie adjuvantă la regimul alimentarpentru adulții cu hipercolesterolemie
primară (heterozigotă familială sau non- familială) sau hiperlipidemie mixtă, atunci când este indicată
folosirea unui medicament sub formă de combinație în doză fixă :
• pacien ți care nu sunt controla ți adecvat doar cu statină
• pacien ți care se află deja în tratament cu statină și ezetimib
ATOZET con ține ezetimib ș i atorvastatină. Este demonstrat că atorvastatina reduce frecven ța
evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1). Nu s-a demonstrat încă un efect benefic al ATOZET sau al
ezetimibului asupra morbidită ții sau mortalită ții cardiovasculare.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
ATOZET este indicat ca tratament adjuvant la regimul alimentarla adulții cu HHoF. Pacien ții pot primi
deasemenea tratamente adi ționale (de exemplu afereza lipoproteinelor de densitate mică [LDL]).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar corespunzător de scădere a lipidelor și trebuie să continue
aceast regim în timpul tratamentului cu ATOZET.
Intervalul de doze pentru ATOZET este de la 10/10 mg/zi până la 10/80 mg/zi. Doză uzuală este de
10/10 mg o dată pe zi. Atunci când se începe tratamentul sau se ajustează doza trebuie luate în considerare
valorea colesterolului lipoproteinic cu densitate mică (LDL -colesterol) al pacientului, starea de riscpentru
boală coronariană ș i răspunsul la tratamentul curent de scădere a colester olului.
Doza de ATOZET trebuie individualizată pe baza eficacită ții cunoscute a dozelor de diferite concentraț ii
ale ATOZET (vezi pct. 5.1, Tabel 1) și a răspunsului la tratamentul curent de scădere a colesterolului.
Ajustarea dozei trebuie făcută la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Doza de ATOZET la pacien ții cu HHoFeste de la 10/10 la 10/80 mg zilnic. La ace ști pacien ți ATOZET
poate fi folosit ca tratament adjuvant la alte tratamente hipolipemiante de scădere a lipidelor (de exemplu
afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Administrarea concomitentă cu chelatorii acizilor biliari
Administrarea ATOZET trebuie să se realizeze fie ≥2 ore înainte sau ≥ 4 ore după administrarea de
c helatori ai acizilor biliari.
Persoane vârstnice
Nu este necesară nicio ajustare a dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2)
Copii şi adolescenţi
Siguran ța ș i eficacitatea ATOZET la copii nu a fost stabilită (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date.
Pacien ți cu insuficienţă hepatică
ATOZET trebuie administrat cu precau ție la pacien ții cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 ș i 5.2).
ATOZET este contraindicat la pacien ții cu afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3)
Pacienți cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. (vezi pct. 5.2)
Mod de administrare
ATOZET se administrează pe cale orală. ATOZET poate fi administrat în doză unică în orice moment al
zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindica ții
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Tratamentul cu ATOZET este contraindicat în timpul sarciniiși alăptării ș i la femeile aflate în perioada
fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
ATOZET este contraindicat la pacien ții cu afecțiune hepatică activă sau cre șteri persistente inexplicabile
ale transaminazelor serice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale ( LS VN).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/Rabdomioliză
În cadrul experienţei acumulate după punerea pe piaţăa ezetimibului, au fost raportate cazuri de miopatie
ș i rabdomioliză. Majoritatea pacien ților care au dezvoltat rabdomioliză, au luat o statină concomitent cu
ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar în monoterapia cu ezetimib ș i foarte rar
după adăugarea ezetimibului la al ți agen ți cunoscu ți a fi asociaț i cu un risc ridicat de rabdomioliză.
ATOZET con ține atorvastatină. Atorvastati na, ca și alți inhibitori ai HMG -CoA reductazei, în cazuri rare
poate să afecteze musculatura scheletică și să cauzeze mialgie, miozită și miopatie, care pot progresa către
rabdomioliză, o afec țiune care pune viaţa în pericolcaracterizată prin cre șterea se mnificativă a valorii
creatinfosfokinazei (CPK) (>10 ori LS VN), mioglobinemie ș i mioglobinurie, care pot duce la insuficien ță
renală.
Înainte de tratament
ATOZET trebuie prescris cu precau ție la pacien ții cu factori predispozanț i pentru rabdomioliză. Valoarea
CPK trebuie măsurat ă înainte de iniț ierea tratamentului în următoarele situa ții:
• insuficien ță renală
• hipotiroidism
• antecedente personal e sau heredocolaterale de afec țiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară ca urmare a administr ării unei statine sau a unui fibrat
• antecedente anterio are de afecțiunehepatică și/sau în cazurile în care se consumă cantită ți substan țiale
de alcool
• la vârstnici (>70 ani) trebuie luată în considerare necesitatea acestor măsurători în func ție de prezen ța
altor factori predispozan ți pentru rabdomioliză
• situa țiile în care pot apărea cre șteri ale valorilor plasmatice, cum sunt interac țiunile medicamentoase
(vezi pct. 4.5) și la categoriile speciale de pacien ți , cum sunt subpopula țiile genetice (vezi pct. 5.2)
În astfel de situaț ii, riscul tratamentului trebuie analizat în rela ție cu posibilele beneficii ș i se recomandă
monitorizarea clinică.
Dacă valorile CPK sunt crescut e semnificativ (>5 ori LSVN) la momentul iniț ial, tratamentul nu trebuie
ini țiat.
Doz area creatinfosfokinazei
Creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie determinată după efectuarea unui efort fizic intens sau în prezenț a
unei cauze alternative plauzibile de creș tere a CPK, deoarece în aceste cazuri interpretarea valorilor va fi
dificilă. Dacă valorile CPK sunt crescut e semnificativ la momentul iniț ial (>5 ori LSVN), valorile trebuie
remăsurate la 5 -7 zile pentru a confirma rezultatele.
În timpul tratamentului
• Pacien ții trebuie sfătui ți să raporteze imediat durerea musculară, crampele musculare sau slăbiciunea
musculară, mai ales dacă se asociază cu stare de rău sau febră.
• Dacă aceste simptome apar în timp ce pacientul se află sub tratament cu ATOZET, atunci trebuie
măsurate valorile CPK. Dacă valorile CPK sunt semnificativ crescute (>5 ori LS VN), tratamentul
trebuie oprit.
• Dacă simptomele musculare sunt severe și produc disconfort, chiar dacă valorile CPK sunt crescute
dar ≤5 ori LS VN, trebuie luat în conside rare întreruperea tratamentului.
• Dacă simptomele se remit, iar valorile CPK revin la normal, atunci reintroducerea ATOZET sau
introducerea altui medicament care con ține statină trebuie efectuată cu doza cea mai mică și sub
monitorizare atentă.
• Tratamentul cu ATOZET trebuie întrerupt dacă apar cre șteri semnificative din punct de vedere clinic
ale valorilor CPK (>10 ori LS VN) sau dacă rabdomioliza este diagnosticată sau suspectată.
• Au fost raportate foarte rar cazuri de miopatienecro tică imun mediată (MNIM) în timpul sau după
tratamentul cu statine, incluzând și atorvastatina. MNIM se caracterizează clinic prin slăbiciune
musculară proximală și concentra ții serice crescute de creatinkinază, care persistă și după întreruperea
tratamentului cu statină.
Din cauza componentei atorvastatină din ATOZET, riscul de rabdomioliză este ridicat atunci când
ATOZET se administrează concomitent cu anumite medicamente, care pot cre ște concentra ția plasmatică
a atorvastatinei, cum sunt inhibitori i potenț i ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu
ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol,
posaconazol ș i inihibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinair, darunavir
etc.). De asemenea, riscul miopatiei poate cre ște cu utilizarea concomitentă a gemfibrozilului și a altor
deriva ți de acid fibric, boceprevir, eritromicină, niacină, telaprevir sau combina ția tipranavir/ritonavir.
Dacă este posibil , trebuie considerate tratamente alternative (care nu interacț ionează) în locul acestor
medicamente. (Vezi pct. 4.8.)
În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ATOZET, trebuie
evaluat cu aten ție beneficiul ș i riscul tratamentului asociat. Atunci când pacien ților li seadministrează
medicamente care cresc concentra ția plasmatică a atorvastatinei, se recomandă o doză maximă mai mică
de ATOZET. În plus, în cazul inhibitorilor poten ți ai CYP3A4, trebuie considerată o doză ini țială mai
mică de ATOZET ș i se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacien ți (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea concomitentă a ATOZET ș i a acidului fusidic. Astfel în timpul
tratamentului cu acid fusidic, se recomandă întreruperea temporară a administrării de ATOZET (vezi pct.
4.5)
Enzimele hepatice
În studiile controlate de administrare concomitentă, la pacienț ii care primesc ezetimib și atorvastatină, s-au
observat creș teri consecutive ale transaminazelor (≥3 ori limita superioa ră a valorii normale (LSVN) (vezi
pct. 4.8).
Testele func ției hepatice trebuie efectuate înainte de începerea tratamentului și periodic după aceea.
Pacien ții care dezvoltă orice semn sau simptom sugestiv pentru insuficiență hepatică, trebuie să efectueze
teste ale func ției hepatice. Pacien ții care prezintă valori crescute ale transaminazelor, trebuie monitoriza ți
până când anomalia(iile) se re mit(e). Dacă o cre ștere a transaminazelor de peste 3 ori LSVN persistă, se
recomandă reducerea dozei sau întreruper ea ATOZET.
ATOZET trebuie utilizat cu prundență la pacien ții care consumă cantităț i excesive de alcool și/sau
prezintă antecedente de afecțiunehepatică.
Insuficien ța hepatică
Ca urmare a efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib, ATOZET nu este recomandat la
pacien ții cu insuficien ță hepatică moderată sau severă (vezi pct. 5.2) .
Fibra ți
Siguran ța ș i eficacitatea ezetimibului administrat împreună cu fibra ți nu au fost stabilite; astfel, nu se
recomandă administrarea concomitentă de ATOZE T și fibra ți (vezi pct. 4.5).
Ciclosporina
Se recomandă precau ție atunci când se ini țiază tratamentul cu ATOZET pe fondul unui tratament cu
ciclosporină. Concentra ția ciclosporinei trebuie monitorizată la pacien ții care primesc ATOZET și
ciclosporină (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante
Dacă ATOZET este adăugat la warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizat
corespunzător raportul internaţional standardizat(INR) (vezi pct. 4.5).
Prevenirea accidentului vascular cerebral pr in reducerea agresivă a valorilor colesterolului (Stroke
Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)
Într-o analiză post -hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacien ții fără boală coronariană
(BC), care au prezentatrecent un infarct sau un accident ischemic tranzitoriu (AIT), s -a observat o
inciden ță mai mare a accidentului vascular cerebral hemoragic la pacien ții cărora li s -a ini țiat tratamentul
cu atorvastatina 80 mg comparativ cu placebo. Riscul crescut a fost ob servat în special la pacienții cu
antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar la înrolarea în studiu.
Pentru pacienț ii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar,
raportul între riscurile ș i beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg este incert ș i riscul potential de
accident vascular cerebral hemoragic trebuie analizat cu aten ție înainte de ini țierea tratamentului (vezi
pct 5.1).
Boală pulmonară intersti țială
L a unele statine au fost raportate cazuri excepţionalede boală pulmonară intersti țială , mai ales în
tratamentele de lungă durată (vezi pct. 4.8). Caracteristici le prezentepot include dispnee, tuse neproductivă
ș i deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, pie rdere în greutateși febră). Dacă se suspectează că
un pacient a dezvoltat boală pulmonară intersti țială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt .
Diabet zaharat
Unele date sugerează că statinele, ca șiclasă de medicamente cresc glicemia, la anumi ți pacien ți cu risc
crescut de a dezvolta diabet zaharat, pot induce un nivel de hiperglicemie pentru care se indică tratament
anti diabet ic comform ghidurilor. Cu toate acestea, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului
vascular de către statine și astfel nu ar trebui să constituie un motiv pentru a opri tratamentul cu statine.
Pacien ții cu risc ( glicemiaîn condi ții de repaus alimentar între 5,6 și 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m
2,
trigliceride crescute, hipertensiune arterială ) trebuie monitorizați atât clinic, cât ș i biochimic, conform
ghidurilor na ționale.
Excipien ți
ATOZET con ține lactoză. Pacien ții cu afec țiuni rare ereditare de intoleran ță la galactoză, deficit de lactază
Lapp sau sindrom de malabsorb ție de glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacțiuni farmacodinamice
Atorvastatina, o componentă a ATOZET, este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un
substrat pentru proteinele de transport, de exemplu transportorul de captare hepatică OATP1B1.
Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport
poate duce la cre șterea concentra ției plasmatice a atorvastatinei ș i un risc crescut de miopatie. De
asemenea, riscul poate fi crescut ș i prin administrarea concomitentă a ATOZET cu alte medicamente care
au potenț ial de a induce miopatie, cum sunt deriva ții de acid fibric și ezetimib (vezi pct. 4.4).
Interacț iuni farmacocinetice
ATOZET
Nu s-a observat nicio interacț iune farmacocinetică semnificativă clinic atunci când ezetimibul a fost
administrat concomitent cu atorvastatina.
Efectele altor medicamente asupra ATOZET
Ezetimib
Antiacide: Administrarea concomitentă a antiacidelor scade viteza de absorb ție a ezetimibului, dar fără
efecte asupra biodisponibilităț ii ezetimibului. Această scădere a ratei de absorbț ie nu este considerată
semnificativă clinic.
Colestiramina: Administrarea conco mitentă a colestiraminei scade media ariei de sub curb a concentrației
plasmatice (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronid) cu aproximativ 55%. Scăderea
progresivă a colesterolului de tip lipoproteină cu densitate mică (LDL -colesterol) dat orată adăugării de
ATOZET la colestiramină poate fi diminuată de către această interac țiune (vezi pct. 4.2).
Ciclosporina: Într-un studiu efectuat la opt pacien ți la care s-a efectuat un transplant renal , cu clearanceal
creatininei de >50 ml/min, tratați cu o doză fixă de ciclosporină, administrarea unei doz e unic e de 10 mg
de ezetimib a dus la o cre ștere de 3,4 ori (interval cuprins între 2,3 și 7,9) a mediei ASC pentru ezetimibul
total, comparativ cu lotul de control sănătos, dintr -un alt studiu (n=17) , care a primit doar ezetimib. Într -un
alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficien ță renală severă, care primea ciclosporină și multiple
alte medicamente, a prezentat o cre ștere de 12 ori a expunerii la ezetimibul total, comparativ cu grupul de
control care a primit doar ezetimib. Într -un studiu clinic încrucişat, efectuat pe două perioade de timp, la
12 subiec ți sănăto și, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib timp de 8 zile în asociere cu o doză unică de
100 mg ciclosporină în ziua 7 a dus l a o creștere medie de 15% a ASC pentru ciclosporină (interval minus
10% până la plus 51%), comparativ cu monoterapia cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină. Un studiu
controlat asupra efectului administrării concomitente a ezetimibului asupra expunerii la ciclosporină la
pacien ții cu transplant renal nu a fost realizat. Se recomandă pruden ță atunci când se ini țiază tratamentul
cu ATOZET pe fondul terapiei cu ciclosporin ă. Concentra țiile de ciclosporină trebuie monitorizate la
pacien ții cărora li se administrează ATOZET și ciclosporină (vezi pct. 4.4).
Fibra ții: Administrarea concomitentă a fenofibratului sau gemfibrozilului cre ște concentra țiile plasmatice
ale ezetimibului total cu aproximativ 1,5 și respectiv 1,7 ori. Cu toate că aceste creșteri nu sunt considerate
semnificative din punct de vede re clinic, administrarea concomitentă de ATOZETși fibra ți nu este
recomandată (vezi pct. 4.4).
Atorvastatina
Inhibitorii CYP3A4: S-a demonstrat că inhibitorii potenț i CYP3A4 determină o cre ștere marcată a
concentraț iei de atorvastatină (vezi Tabelul 1 ș i informațiile specifice de mai jos). Dacă este posibil,
trebuie evitată administrarea concomitentă a inhibitorilor poten ți de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină,
telitromicină, claritromicină, delavirdină, stir ipentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol și
inhibitori de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazurile
în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ATOZET nu poate fi ev itată, trebuie luate în
considerare doze ini țiale ș i doze maxime mai mici pentru ATOZET ș i se recomandă monitorizarea clinică
adecvată a pacien ților (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii modera ți ai CYP3A4 (de exemplu eritromicina, diltiazem, verapamil ș i fluconazol) pot creș te
concentraț iile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). S -a observat un risc crescut de miopatie în
cazul utilizăriieritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectute studii de interacțiune care să
evalueze efectele amiodaronei sau ale verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona, cât ș i
verapamilul sunt cunoscute pentru a inhib a activit atea CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu
ATOZET poate determina o cre ștere a expunerii la atorvastatină. Astfel, trebuie luată în considerare o
doză maximă mai mică de ATOZET ș i se recomandă monitorizare clinică adecvată a pacientului, atunci
când se administrează concomitent inhibitori modera ți ai CYP3A4. Se recomandă monitorizarea clinică
adecvată după ini țiere sau după ajustări u lterioare ale dozei de inhibitor.
Inductori ai citocromului P450 3A4: Administrarea concomitentăa atorvastatinei cu inductori ai
citocromului P450 3A4 (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale
concentraț iei plasmatice de atorvastatină. Datorită mecanismului dual de interac țiune al rifampicinei
(inductor al citocromului P450 3A4 ș i inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se
recomandăadministrarea simultană de ATOZET și rifampicină , deoarece administrarea întârziată a
atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentra ției
plasmatice a atorvastatinei. Efectul rifampicinei asupra concentraț iilor atorvastatinei în hepatocite este
totu și necunoscut ș i dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienț ii trebuie monitorizați cu
aten ție pentru evaluarea eficacită ții.
Inhibitori ai proteinelor de transport: Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot
creș te expunerea sistemică la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor de captare
hepatocitar ă asupra concentraț iilor de atorvastatin ă la nivelul hepatocitelor nu este cunoscut. Dacă
administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se r ecomandă reducerea dozei de ATOZET și
monitorizarea clinică privind eficacitatea (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil/deriva ți ai acidului fibric: Utilizareafibraților în monoterapie se asociază ocazional cu reac ții
adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul
utilizăriiconcomitente de deriva ți ai acidului fibric ș i atorvastatină.
Ezetimib: Utilizarea ezetimib în monoterapie se asociază cu reacții adverse musculare, inclusiv
rabdomioliză. Riscul acestor reacț ii adverse poate fi crescut în cazul utilizării concomitentede ezetimib și
atorvastatină . Se recomandămonitorizarea clinică atentă a acestor pacien ți.
Colestipol: Atunci când s -a u administrat concomitent colestipol și atorvastatin ă, concentra țiile plasmatice
ale atorvastatinei ș i a metaboliților săi activi au fost mai mici (cu aproximativ 25%). Cu toate acestea,
efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol și atorvastatină,
comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic: Nu au fost efectuate studii privind interac țiunea atorvastatineicu acid ul fusidic. Similar altor
statine, î n experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate reac ții adverse musculare, inclusiv
rabdom ioliza, în cazul administrării concomitent ede atorvastatină și acid fusidic. Mecanismul acestei
interac țiuni nu este cunoscut. Pacien ții trebuie monitoriza ți atent ș i poate fi adecvată întreruperea
temporară a tratamentului cu ATOZET .
Colchicina: Cu toate că nu au fost efectuate studii privind interac țiunea atorvastatinei cu colchicina, au fost
raportate cazuri de miopatie după administrarea concomitentă de atorvastatinăși colchicină și se
recomandă pruden ță atunci când se prescrie atorvastatină și colchicină.
Boceprevir: Expunerea la atorvastatină a fost crescută atunci când a fost administrată concomitent cu
boceprevir. Atunci când este necesară administrarea concomitentă cu ATOZET, se ia în considerare
ini țierea cu cea mai mică doză de ATOZET, c u creșterea progresivă a dozei până la obț inerea efectului
clinic dorit, în timp ce se monitorizează pacientul pentru siguran ță, fără a se depăș i doza zilnică de
10/20 mg. Pentru pacienț ii aflați în tratament cu ATOZET, doza de ATOZET nu trebuie să depă șească o
doză zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.
Efectele ATOZET asupra farm acocineticii altor medicamente
Ezetimib
În studiile preclinice, s -a demonstrat că ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450care
metabolizează medicamente. Nu s- a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic între
ezetimib ș i medicamente cunoscute a fi metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau
N -acetiltrasnferază.
Anticoagulante: Într-un studiu clinic efectuat la 12 adul ți sănăto și de sex masculin, administrarea
concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra
biodisponibilită ții warfarinei ș i a timpului de protrombină. Cu toate acestea, după punerea pe pia ță au
existat rapo rtăride cre ștere a raportului internaţional standardizat (INR) la pacien ții cărora li s -a
administrat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă. În cazul în care ATOZET este administrat
cu warfarină, un alt anticoagulant cumarinic , sau fluindionă, atunci INR-ul trebuie monitorizat adecvat
(vezi pct.4.4).
Atorvastatina
Digoxină: Atunci când au fost administrate concomitent doze multiple de digoxin ăși atorvastatină 10 mg,
concentraț iile plasmatice la starea de echilibru a digoxinei au crescut u șor. Pacien ții care primesc digoxin ă
trebuie monitoriza ți corespunzător.
Contraceptive orale: Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu un contraceptiv oral duce la cre șterea
concentraț iilor plasmatice ale noretisteronei ș i ale etinil estradiolului.
Warfarina: Într-un studiu clinic efectuat la pacien ți care urmează tratament cronic cu warfarină,
administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg zilnic și warfarină a determinat o scădere u șoară cu
aproximativ 1,7 secunde ale timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, care a revenit
la normal în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte
rare de interacț iuni semnificative clinic cu anticoagulante le, timpul de protrombină trebuie determinat
înainte de începerea tratamentului cu ATOZET la pacienții cărora li se administrează anticoagulante
cumarinice ș i în modsuficient de frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a se asigura că nu
apare nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce s -a obț inut un timp de
protrombină stabil, timpii de protrombină pot fi determina ți la intervalele recomandate în mod obişnuit
pentr u pacienț ii tratați cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de ATOZET sau se întrerupe
tratamentul, trebuie repetată aceeaș i procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări
sau modificări alte timpului de protrombină la pa cien ții care nu utilizează anticoagulante.
Tabelul 1
Efectul medicamentelor administr ate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitent şi schema terapeutică
Atorvastatină ATOZET
Doza (mg) Modificare a
ASC&
Recomandare clinică#
Tipranavir 500 mg de două ori pe
zi/Ritonavir 200 mg de două ori pe zi,
8 zile (Zilele 14 până la 21)
40 mg în Ziua 1,
10 mg în Ziua 20
↑ 9,4 ori În cazurile în care este
necesarăadministrarea
concomitentă de
ATOZET, nu trebuie
depă șită doza de
10/10 mg ATOZET pe
zi. Se recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacien ți.
Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză
stabilă
10 mg o dată pe
zi, timp de 28 zile
↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg de două ori pe
zi/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi,
14 zile
20 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 5,9 ori În cazurile în care
administrarea
concomitentă cu
ATOZET este necesară,
se recomandă doze de
întreținere mai mici
pentru ATOZET. La
doze de ATOZET care
depă șesc 10/20 mg, se
recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacien ți.
Claritromicină 500 mg de două ori pe
zi, 9 zile
80 mg o dată pe
zi, timp de 8 zile
↑ 4,4 ori
Saquinavir 400 mg de două ori pe
zi/Ritonavir 300 mg de două ori pe zi
(de la Zilele 5-7, cre ște la 400 mg de
două ori pe zi în Ziua 8), Zilele 5-18,
30 min după administrarea
atorvastatinei
40 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 3,9 ori În cazurile în care
administrarea
concomitentă cu
ATOZET este necesară,
se recomandă doze de
întreținere mai mi ci
pentru ATOZET. La
doze de ATOZET care
depă șesc 10/40 mg, se
recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacien ți.
Darunavir 300 mg de două ori pe zi/
Ritonavir 100 mg de două ori pe zi,
9 zile
10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 3,3 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 4 zile 40 mg doză unică ↑ 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg de două ori pe
zi/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi,
14 zile
10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de două ori
pe zi, 14 zile
10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg de două ori pe zi,
14 zile
10 mg o dată pe
zi, timp de 28 zile
↑ 1,7 ori ^ Fără recomandări
specifice.
Suc de grepfrut, 240 mL o dată pe zi* 40 mg doză unică ↑ 37% Nu se recomandă
consumul de cantită ți
mari de suc de grepfrut
concomitent cu
ATOZET.
Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 28 zile 40 mg doză unică ↑ 51% După inițierea
tratamentului sau după
modificarea dozei de
diltiazem, se
recomandă
monitorizarea clinică
corespunzătoare a
acestor paceinți.
Eritromicină 500 mg de patru ori pe
zi, 7 zile
10 mg doză unică ↑ 33%^ Se recomandă doze
maxime mai mici ș i
monitorizarea clinică a
acestor pacienți.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg doză unică ↑ 18% Fără recomandări
specifice.
Cimetidina 300 mg de patru ori pe zi,
2 săptămâni
10 mg o dată pe
zi, timp de 4
săptămâni
↓ mai puțin de
1%^
Fără recomandări
specifice.
Suspensie antiacidă de hidroxid de
magneziu ș i hidroxid de aluminiu,
30 ml de patru ori pe zi, 2 săptămâni
10 mg o dată pe
zi, timp de 4
săptămâni
↓ 35%^ Fără recomandări
specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg timp de 3
zile
↓ 41% Fără recomandări
specifice.
Rifampicină 600 mg o dată pe zi,
7 zile (administrată concomitent)
40 mg doză unică ↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă nu poate
fi evitată, se recomandă
administrarea simultană
de ATOZET și
rifampicină sub
monitorizare clinică.
Rifampicină 600 mg o dată pe zi,
5 zile (doze separate)
40 mg doză unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi,
7 zile
40 mg doză unică ↑ 35% Fără recomandări.
Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 3% Fără recomandări.
Boceprevir 800 mg de trei ori pe zi,
7 zile
40 mg doză unică ↑ 2,3 ori Se recomandă o doză
inițială mai mică și
monitorizarea clinică a
acestor pacien ți. Doza
de ATOZET nu trebuie
să depăș ească o doză
zilnică de 10/20 mg pe
pa rcursul administrării
concomitente cu
boceprevir.
&
Datele prezentate ca modificare de x ori reprezintă un raport simplu între concentrațiile de
atorvastatină obținute în cazul administrării concomitenteși cele obț inute în cazul administrării în
monoterapie (de exemplu 1 ori = fără modificare). Datele prezentate ca modificări procentuale (%)
reprezintă diferențaprocentuală relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie
(de exemplu 0% = fără modificare).
# Vezi pct. 4.4 ș i 4.5 pentru semnifica ția clinică.
* Con țin e una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 ș i poate cre ște concentraț iile plasmatice
ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar de
240 ml suc de grepfrut a determinat o scădere a ASC de 20,4% pentru metabolitul orto- hidroxi activ.
Cantită țile mari de suc de grepfrut (peste 1,2 lzilnic, timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de
2,5 ori ș i ASC a componentelor active (atorvastatină ș i metaboliț i).
^ Activitatea echivalentă a atorvastatinei totale.
Cre șterea este indicată prin“↑”, scaderea este indicată prin “↓”
Tabelul 2
Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de atorvastatină și
schema de administrare
Medicamentadministrat concomitent ATOZET
Medicament/Doză (mg) Modificarea ASC& Recomandare clinică
80 mg o dată pe zi, timp
de 10 zile
Digoxină 0,25 mg o
dată pe zi, 20 zile
↑ 15% Pacienții care primesc
digoxină trebuie
monitoriza ți
corespunzător.
40 mg o dată pe zi timp
de 22 de zile
Contraceptive orale o
dată pe zi, 2 luni
-noretisteron 1 mg
- etinilestradiol 35 μg
↑ 28%
↑ 19%
Fără recomandare
specifică.
80 mg o dată pe zi, timp
de 15 zile
* Fenazonă, 600 mg
doză unică
↑ 3% Fără recomandare
specifică.
10 mg, o dată pe zi,
timp de 4 zile
Fosamprenavir 1400 mg
de două ori pe zi, 14 zile
↓ 27% Fără recomandare
specifică.
&
Datele prezentate ca modificări procentuale% reprezintă diferen ța procentuală (%) fa ță de
administrarea atorvastatinei în monoterapie(de exemplu 0% = fără modificare)
* Administrarea concomitentă a unor doze multiple de atorvastatină ș i fenazonă a determinat un
efect mic sau nedetectabil asupra clearance- ul fenazonei.
Cre șterea este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilătrebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului
(vezi pct. 4.3).
Sarcina
Ateroscleroza este un proce scronic, iar întreruperea uzuală a medicamentelor hipolipemiante în timpul
sarcinii ar trebui să aibă un impact minor asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia
primară.
ATOZET
ATOZET este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice privind
utilizarea ATOZET în timpul sarcinii.
Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină la femelele de șobolan gestante a indicat existen ța
unui a rticol legat de testul de cre ștere a variaț iei scheletale “reducere a osificării sternale” în grupul cu
doza mare de ezetimib/atorvastatină. Acest lucru poate fi legat de scăderea greută ții fetale observate. La
femelele de iepure gestante s-a observat o incidență scăzută a deformărilor scheletice (stern fuzionat,
vertebre caudale fuzionate și variante asimetrice ale sternului).
Atorvastatina
Nu a fost stabilită siguran ța la femeile însărcinate. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
atorvastatină la femeile însărcinate. Au fost raportatecazuri rare de anomalii congenitale ca urmare a
expunerii intrauterine la inhibitorii de HMG -CoA reductază. Studiile la animale au evidențiat toxicitate
asupra func ției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ezetimib
Nu sunt diponibile date clinice asupra utilizării ezetimibului în timpul sarcinii.
Alăptarea
ATOZET este contraindicat în timpul alăptării. Din cauza poten țialului de apariț ie a reacțiilor adverse
grave, femeile care utilizează ATOZET nu trebuie să îşi alăpteze sugarii. Studiile lașobolan au arătat că
ezetimibul se excretă în laptele matern. La șobolan, concentra țiile plasmatice ale atorvastatinei ș i ale
metaboli ților săi activi sunt s imilare concentraţiilordin lapte. Nu se cunoa ște dacă componentele active ale
ATOZET sunt secretate în laptele matern (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii asupra fertilit ății cu ATOZET.
Atorvastatinaa
În studiile la animale, atorvastatina nu a prezentat niciun efect asupra fertilită ții masculilor saufemelelor.
Ezetimib
Ezetimib nu a prezentat niciun efect asupra fertilită ții masculilor sau femelelor de ș obolan.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
ATOZET are o influen ță neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în considerare că a fost
raportată ameț eala.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguran ță
ATOZET (sau administrarea concomitentă de ezetimib ș i atorvastatină echivalent cu ATOZET) a fost
evaluat pentru profilul de siguranță la peste 2400 pacienți în 7 studii clinice.
Lista reac țiilor adversesub formă de tabel
Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente ( ≥1/10); frecvente ( ≥1/100,
<1/10); mai puţin frecvente ( ≥1/1000, <1/100); rare ( ≥1/10,000, <1/1000); și foarte rare (<1/10,000).
ATOZET
Aparate,sisteme șiorgane Reacție adversă Frecvență
Infecții și infestări gripă mai puţin
frecvente
Tulburări psihice depresie; insomnie; tulburări de somn
mai puţin
frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos
amețeli; disgeuzie; cefalee; paraestezii mai puţin
frecvente
Tulburări cardiace bradicardie sinusală mai puţin
frecvente
Tulburări vasculare: bufeuri mai puţin
frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
dispnee mai puţin
frecvente
Tulburări gastro-intestinale diaree Frecvente
discomfort abdominal, distensie abdominală, dureri
abdominale, dureri în etajul abdominal inferior,
durer i în etajul abdominal superior, constipa ție,
dispepsie, flatulen ță, peristaltism accelerat, gastrită,
greață, discomfort gastric.
mai puţin
frecvente
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat
acnee; urticarie mai puţin
frecvente
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
mialgii Frecvente
artralgii, dureri lombare, oboseală musculară,
spasme musculare, slăbiciune musculară, durer i la
nivelul extremităților.
mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare:
astenie; oboseală; stare de rău general; edem mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice: creșterea valorilor ALT și/sau AST; creșterea
valorilor fosfatazei alcaline;creștereaconcentrațiilor
sangvine de creatinkinază serică ( CK);cre șterea
valori lorgama -glutamiltransferaz ei; creșterea
valori lor enzime lor hepatice ; valori anormale ale
testelor funcţiei hepatice; creștere în greutate
mai puţin
frecvente
Rezultatele testelor de laborator
În studiile clinice controlate, inciden ța cre șterilor semnificative clinic ale valorilor transaminazelor serice
(ALT și/sau AST ≥ 3 X LSVN, consecutive) a fost de 0,6% pentru pacienț ii tratați cu ATOZET. Aceste
creș teri au fost în general asimptomatice, nu s -au asociat cu colestază și au revenit la valorile ini țiale
spontan sau după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Experien ța după punerea pe pia ță și experien ța din alte studii clinice
Următoarele reac ții adverse suplimentare au fost raportate după punerea pe pia ță a ATOZET sau în
studii le clinice sau în experiența de după punerea pe piaţăa ezetimibului sau a atorvastatinei :
Infec ții ș i infestări: rinofaringită
Tulburări hematologice şi limfatice: trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar: hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie, angioedem, erupţii cutanate
tranzitorii ș i urticarie
Tulburări metabolice şi de nutriţie: scăderea apetitului alimentar, anorexie, hiperglicemie, hipoglicemie
Tulburări psihice: coșmaruri
Tulburări ale sistemului nervos: hipoestezie, amnezie, neuropatie periferică
Tulburări oculare: vedere încețoș ată, tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare: tinitus; pierderea auzului
Tulburări vasculare: hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse, durere faringo- laringiană, epistaxis
Tulburări gastro -intestinale: pancreatită, boală de reflux gastro- esofagian, eructați i, vărsături, xerostomie
Tulburări hepatobiliare: hepatită, litiază biliară, colecistită, colestază, insuficien ță hepatică letalăși non -
letal ă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: alopecie, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, eritem
polimorf, angio edem , dermatită buloasă incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens -Johnson ș i necroliză
epidermică toxică
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: miopatie/rabdomioliză, dureri cervical e,
tumefierea articulaţiilor, miozită, miopatie necrotic ă mediată imun (MNM I)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: dureri toracic e , durer i, edem periferic, pirexie
Investigațiidiagnostice: rezultat pozitiv pentru prezen ța leucocitelorîn urină
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate: tendinopatie, complicat ă uneori cu
ruptură de tendon
Următoarele reac ții adverse au fost raportate pentru unele statine:
• disfunc ție sexuală
• cazuri excep ționale de pneumopatie interstițială, în special în tratamentulde lungă durată (vezi
pct. 4.4)
• diabet zaharat: frecven ța depinde de prezen ța sau absen ța factorilor de risc (glicemia după repaus
alimentar ≥5,6 mmol/L, indice de masă corporală (IMC) >30 kg/m2, valoarea crescută a
trigliceridelor, istoric de h ipertensiune arterială).
Raportarea reac țiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesio niştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
AgenţiaNaţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
ATOZET
În caz de supradozaj, trebuie institutite măsuri simptomatice ș i de susținere. Trebuie efectuate teste pentru
evaluarea func ției hepatice, precum ș i monitorizarea valorilor concentra țiilor plasmatice de
creatinfosfokinază (CPK).
Ezetimib
Îm studiile clinice, administrarea de ezetimib 50 mg/zi la 15 subiec ți sănăto și timp de 14 zile sau 40 mg/zi
la 18 pacien ți cu hiperlipidemie primară timp de 56 de zile a fost în general bine tolerată. A u fost
raportate câteva cazuri de supradozaj; majoritatea nu au fost asociate cu reac ții adverse. Reac țiile adverse
raportate nu au fost grave. La animale, nu s -a observa tnicio toxicitate după administrarea orală de doze
unice de 5000 mg/kg de ezetimib la ș obolan și șoarece ș i de 3000 mg/kg la câine.
Atorvastatina
Din cauza legării extensive a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu se aș teaptă creșterea semnificativă
a clearance- ului atorvastatinei prin hemodializă.
5. PROPRIETĂ ȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agen ți hipolipemian ți, inhibitori ai HMG -CoA reductazei în combina ție cu al ți
agen ți hipolipemian ți, codul ATC: C10BA05
ATOZET (ezetimib/atorvastatină) este un medicament hipolipemiantcare inhibă în mod selectiv absorbț ia
intestinală a colesterolului și a sterolilor înrudi ți din plante ș i inhibă sinteza endogenă de colesterol.
Mecanism de ac țiune
ATOZET
Colesterolul plasmatic provine din absorb ți a intestinală și sintez a endogenă. ATOZET c onține ezetimib și
atorvastatină, doi compuș i hipolipemianți cu mecanisme complementare de ac țiune. ATOZET scade
valorile crescute de colesterol total, LDL -colesterol, ap olipoproteina B (Apo B), trigliceride (TG) ș i de
colesterol lipoproteinic cu densitate mică (non- HDL-colesterol) ș i crește colesterolul lipoproteinic cu
densitate mare (HDL -C) prin dubla inhib are a absorb ției ș i sintezei colesterolului.
Ezetimib
Ezetimib inhibă absorbț ia intestinală a colesterolului. Ezetimibul este activ după administrare orală și are
un mecanism de ac țiune care diferă de cel al altor clase de compu și hipocolesterolemian ți(de exemplu
statine, chelatori ai acizilor biliari[ră șini], deriva ți de acid fibric și stanoli din plante). Ț inta moleculară a
ezetimibului este transportorul sterol ic, Niemann -Pick C1 -Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de
captarea intestinală a colesterolului și fitosterolilor.
Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului sub țire și inhibă absorb ția colesterolului
ducând la scăderea aportului de colesterol intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică colesterol
ș i împreună aceste mecanisme distincte asigură o scădere suplimentară a colesterolului. Într-un studiu
clinic cu durată de 2 săptămâni efectuat la 18 pacienți cu hipercolesterolemie, ezetimibul a inhibat
absorbț ia intestinală a colesterolului cu 54% comparativ cu placebo.
Numeroase studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimib ului pentru
inhibare a absorbț iei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorb ția colesterol ului marcat cu [
14C] fără a avea
un efect asupra absorb ției trigliceridelor, acizilor gra și, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului
sau a vitaminelor liposolubile A ș i D.
Atorvastatina
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG -CoA reductazei, enzima responsabilă de
limitarea vitezei de transformare a 3 -hidroxi -3 - metil- glutaril -coenzimei A în mevalonat, un precursor al
sterolilor, incluzând și colesterolu l. Trigliceridele ș i colesterolul de la nivelul ficatului sunt încorpora ți în
lipoproteine de densitate foarte mică (VLDL) și eliberate în plasmă pentru a fi distribuite către ț esuturile
periferice. Lipoproteina cu densitate mică (LDL) se formează din VLDL și este catabolizată în principal
prin intermediul receptorului cu afinitate mare pentru LDL (receptorul LDL).
Atorvastatina scade concentra țiile de colesterol plasmatic și lipoproteine serice prin inhibarea HMG -CoA
reductazei și consecutiv biosinteza colesterolului la nivelul ficatului și creș te numărul receptorilor LDL
hepatici de la suprafaț a celulelor pentru creșterea captării și catabolismului LDL.
Atorvastatina reduce sinteza de LDL ș i numărul de particule LDL. Atorvastatina induce o cre ștere
impo rtantă și sus ținută a activită ții receptorului LDL, asociată cu o modificare favorabilă a calită ții
particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în reducerea LDL -colesterolului la pacien ții cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, o popula ție care de obicei nu răspunde la medicamentele
hipolipemiante.
Într -un studiu clinic doză -răspuns , s-a demonstrat că atorvastatina scade concentrațiile plasmatice ale
colesterolul ui total (30- 46%), colesterolului LDL (41% - 61%), apolipoprotein ei B (34% - 50%) și
trigliceride lor (14% - 33%), în timp ce determină cre șteri variabile ale concentra țiilor HDL -colesterolului
ș i ale apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacien ții cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, forme non- ereditare de hipercolesterolemie și hiperlipidemie mixtă, incluzând pacien ți cu
diabet zaharat non- insulino-dependent.
Eficacitate a şi siguranţă clinică
În studii le clinice controlate, ATOZET a redus semnificativ valorile de colesterol total, LDL -colesterol,
Apo B ș i TG și a crescut HDL -colesterol ul la pacien ții cu hipercolesterolemie.
Hipercolesterolemia primară
Într -un studiu clinic placebo controlat, 628 pacien ți cu hiperlipidemie au fost randomizați să primească
placebo, ezetimib (10 mg), atorvastatină (10 mg, 20 mg, 40 mg sau 80 mg) sau administrare concomitentă
de ezetimib ș i atorvastatină echivalent cu ATOZET (10/10, 10/20, 10/40 ș i 10/80) timp de 12 săptămâni.
Pacien ții care au primit toate dozele de ATOZET au fost compara ți cu cei care au primit toate dozele de
atorvastatină. ATOZET a scăzut valorile de colesterol ui total, LDL-colesterol ui, Apo B, TG ș i
non- HDL -colesterol uiși a crescut HDL -colesterolul semnificativ mai mult decât atorvastatina administrată
în monoterapie (vezi Tabelul 3).
Tabelul 3
Răspunsul la ATOZET a pacien ților cu hipercolesterolemie primară
(Varia ție medie
a % de la valoarea iniţialăb la valorea ob ținută după 12
săptămâni de tratament )
Tratment
(Doza zilnică) N
colestero
l total
LDL-c
olester
ol
Apo B TGa HDL -co
lesterol Non
-HDL -
colesterol
Date cumulate (Toate
dozele de ATOZET)c 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52
Date cumulate (Toate
dozele de atorvastatina)c 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41
Ezetimib 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18
Placebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4
doze de ATOZET
10/10 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49
10/20 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50
10/40 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52
10/80 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58
doze de atorvastatina
10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34
20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39
40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41
80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 a Pentru trigliceride, modificarea mediană % fa ță de valoarea iniţială b Valoarea iniţială – fără medicamente hipolipemiante c ATOZET cumulat (10//10 - 10/80 mg) a scăzut semnificativvalorile de colesterol total,
LDL -colesterol, Apo B, TG, non-HDL-colesterol ș i a crescut semnificativ HDL -colesterol
comparativ cu toate dozele de atorvastatina cumulate (10 -80 mg).
Într -un studiu clinic controlat efectuat la pacien ți cu hipercolesterolemie (studiul TEMPO), s-a comparat
administrarea de doze t itratede atorvastatin ă cu administrarea de ezetimib adăugat la atorvastatină .Studiul
a inclus un număr de 184 pacienți cu valori LDL -colesterol ≥2,6 mmol/l ș i ≤ 4,1 mmol/l ș i un risc crescut
moderat pentru BC, cărora li s -a administrat 20 mg atorvastatină pentru minim 4 săptămâni înainte de
randomizare. Pacien ții care nu au avut LDL -c olesterol <2,6 mmol/l au fost randomiza ți să primească fie
ezetimib administrat concomitent cu atorvastatină (echivalent cu ATOZET 10/20) , f ie atorvastatină
40 mg timp de 6 săptămâni.
ATOZET 10/20 a fost semnificativ mai eficace decât dublarea dozei de atorvastatina la 40 mg în a reduce
suplimentar colesterolul total (-20% faţă de - 7%), LDL -colesterol (-31% faţă de - 11%), Apo B ( -21% faţă
de - 8%)și non -HDL -colesterol ( -27% faţă de - 10%). Rezultatele pentru HDL -colesterol și TG între cele
două grupuri de tratament nu au diferit semnificativ. De asemenea, semnificativ mai mul ți pacien ți care au
primit ATOZET 10/20 au atins valori ale LDL -colesterol <2,6 mmol/ comparativ cu cei care au primit
atorvastatină 40 mg, 84% faţă de 49%.
Într -un studiu clinic controlat, s -a comparat administrarea deezetimib plus atorvastatină cuadministrarea
de doze titra te de atorvastatin ă pentru ob ținerea valorilor ț intămai mici de LDL -colesterol la pacien ții cu
hipercolesterolemie (studiul EZ -PATH) .Studiul a inclus un număr de 556 pacien ți cu risc cardiovascular
crescut, cu valori ale LDL-colesterol ≥ 1,8 mmol/l ș i ≤ 4,1 mmol/l cărora li s -a administrat atorvastatină
40 mg timp de minim 4 săptămâni înainte de randomizare. Pacien ții care nu au avut valori de
LDL -colesterol <1,8 mmol/l au fost randomiza ți să primească fie ezetimib administrat concomitent cu
atorvastatină (echivalent cu ATOZET 10/40), fie at orvastatină 80 mg timp de 6 săptămâni.
ATOZET 10/40 a fost semnificativ mai eficace decât dublarea dozei de atorvastatină la 80 mg în a reduce
suplimentar valorile de colesterol total (-17% faţă de - 7%), LDL-colesterol( -27% faţă de - 11%), Apo B
( -18% faţ ă de -8%), TG ( -12% faţă de - 6%) și non- HDL-colesterol ( -23% faţă de - 9%). Rezultatele pentru
HDL -colesterol între cele două grupuri de tratament nu au diferit semnificativ. De asemenea, semnificativ
mai mul ți pacien ți care au primit ATOZET 10/40 au atins valori de LDL -colesterol <1,8 mmol/l
comparativ cu cei care au primit atorvastatină 80 mg, 74% faţă de 32%.
Într -un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, placebo controlat, efectuat la 308 pacien ți cu
hipercolesterolemie cărora li s- a administratatorvastatină și care nu au atins obiectivul LDL -colesterol
(obiectiv LDL -colesterolbazat pe valoarea ini țială de LDL -colesterol ș i riscul BC) din Programul na țional
educa țional pentru colesterol (NCEP) au fost randomiza ți să primească fie ezetimib 10 mg, fie placebo,
suplimentar fa ță de tratamentul lor curent cu atorvastatină.
Printre pacien ții care nu atinseseră valoarea țintă de LDL -colesterol la începutul studiului(~83%),
semnificativ mai mul ți pacien ți cărora li s -a administrat ezetimib concom itent cu atorvastatină au atins
valoarea ț intă de LDL -colesterol, comparativ cu pacienț ii cărora li s-a administrat placebo concomitent cu
atorvastatină, 67% faţă de 19%.Ezetimib adăugat la terapia cu atorvastatinaă a scăzut semnificativ
valoarea LDL -colest erolul comparativ cu placebo adăugat la atorvastatină , 25% faţă de 4%. De asemenea,
e zetimib adăugat la tratamentul cu atorvastatină a scăzut semnificativ valorile de colesterol total, Apo B și
TG comparativ cu placebo adăugat la tratamentul cu atorvastati nă.
Într -un studiu clinic controlat, cu durata de 12 săptămâni și 2 faze de tratament , 1539 pacien ți cu risc
cardiovascular crescut , cu valori ale LDL -colesterol ului între 2,6 și 4,1 mmol/l, cărora li s -a
administrat atorvastatină 10 mg/zi au fost randomi zați să primească atorvastatină 20 mg, rosuvastatină
10 mg sau ATOZET 10/10. După 6 săptămâni de tratament (Faza I), pacien ții cărora li s -a
administrat atorvastatină 20 mg ș i care nu au atins valoarea LDL -colesterol ului<2,6 mmol/l au fost trecu ți
fie pe tratament cu atorvastatină 40 mg, fie pe ATOZET 10/20 timp de 6 săptămâni (Faza II); în mod
similar, pacien ții care luau rosuvastatină 10 mg în timpul fazei I au fost trecu ți fie pe tratament cu
rosuvastatină 20 mg, fie pe ATOZET 10/20. Reducerea LDL -colesterolului și compara țiile între grupul
ATOZET ș i celelalte grupuri de tratament sunt prezentate în Tabelul 4.
Tabelul 4
Efectul ATOZET* la pacien ții cu risc crescut, care prezintă valori ale
LDL -colesterol ului între 2,6 și 4,1 mmol/l , trata ți cu atorvastatină 10 mg
zilnic la momentul iniț ial
Tratment N Modificarea procentuală față de momentulinițial†
Total-C LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Non-HDL-C
Faza I
Schimba ți de la
atorvastatină 10 mg la
ATOZET 10/10 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3
Atorvastatină 20 mg 480 -6,4§ -9,5§ -6,0¶ -3,9 -1,1 -8,1§
Rosuvastatină 10 mg 939 -7,7§ -13,0§ -6,9# -1,1 +1,1 -10,6§
Faza II
Schimba ți de la
atorvastatină 20 mg la
ATOZET 10/20 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1
Atorvastatinaă 40 mg 124 -3,8 Þ -6,9 Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8 Þ
Schimbați de la
rosuvastatină 10 mg la
ATOZET 10/20 231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -16,2
Rosuvastatină 20 mg 205 -4,5Þ -7,5 Þ -4,1Þ -3,2ß +0,8 -6,4 Þ
* Administrare concomitentă de ezetimib și atorvastatină echivalentă cu ATOZET 10/10 sau ATOZET
10/20
† M-Estimări (bazate pe metoda lui Huber; IÎ 95% și valoarea p au fost obț inute prin montarea unui model
robust de Regresie cu termenii pentru tratament ș i valoare inițială)
‡ Modificările procentuale ale mediei geometrice de la valoarea inițialăa TG au fost calculate în func ție de
transformarea- inversă prin exponen țierea modelului bazat pe media pătratelor celor mai mici ș i exprimate
ca (medi a geometrică – 1) înmul țit cu 100
§ p<0,001 comparativ cu ATOZET 10/10 ¶ p<0,01 comparativ cu ATOZET 10/10 # p<0,05 comparativ cu ATOZET 10/10 Þ p<0,001 comparativ cu ATOZET 10/20 ß p<0,05 comparativ cu ATOZET 10/20
Tabelul 4 nu con ține date care să compare efectele ATOZET 10/10 sau 10/20 cu dozele mai mari de
40 mg atorvastatină sau de 20 mg rosuvastatină.
Într -un studiu clinic placebo controlat, studiul MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with
Aggressive Cholesterol Lowering - Reducerea Ischemiei Miocardice prin Scăderea Agresivă a
C olesterolului) , pacienții cu sindrom coronarian acut (IM fără unde Q sau angină pectorală instabilă) au
fost randomiza ți să primească atorvastatină 80 mg/zi (n= 1538) sau placebo (n=1548). Tratamentul a fost
ini țiat în timpul fazei acute după internare și a durat 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg/zi a
dus la o reducere de 16% (p=0,048) a riscului din criteriul principal de evaluare combinat, definit ca deces
din orice cauză, IM non letal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală cu dove zi de ischemie
miorcardică care necesită spitalizare. Acest efect s- a datorat în principal unei reduceri cu 26% a
respitalizării pentru angina pectorală cu ischemie miocardică dovedită (p=0,018).
ATOZET con ține atorvastatină. În studiul ASCOT-LLA (Anglo -S candinavian Cardiac Outcomes Trial
Lipid Lowering Arm - Obiectivel e Finale Cardiace din Studiul Anglo-Scandinav- Bra țul de Scădere a
Lipidelor ), un studiu clinic placebo controlat, efectul atorvastatinei 10 mg asupra BC letale și non -letale a
fost evaluat la 10305 pacienț i hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40- 80 de ani, valori alecolesterolului
total≤6,5 mmol/l ș i cel puțin trei factori de risc cardiovasculari. Pacien ții au fost urmări ți pe o durată
medie de 3,3 ani. Atorvastatina 10 mg a redus semnifi cativ (p<0.001) riscul relativ pentru: BC letală plus
IM non -letal cu 36% (reducerea absolută a riscului = 1,1%), evenimente totale cardiovasculare și
proceduri de revascularizar e cu 20% (reducerea absolută a riscului = 1,9%) și evenimente totale
coronarie ne cu 29% (reducerea absolută a riscului = 1,4%).
Într -un studiu clinic controlat placebo, studiul CARDS (Collaborative Atorvastatina Diabetes Study -
Studiul Colaborativ cu Atorvastatină în Diabetul zaharat ), efectul atorvastatinei 10 mg asupra criterii lor
finale ale bolii cardiovasculare (BCV) a fost evaluat la 2838 de pacien ți, cu vârsta cuprinsă între 40- 70 de
ani, cu diabet zaharat de tip 2, cu unul sau mai mul ți factori de risc cardiovasculari, cu valori ale
LDLcolesterol ului ≤4,1 mmol/l ș i TG ≤6,8 mmol/l. Pacien ții au fost urmări ți pe o durată mediană de
3,9 ani. Atorvastatina 10 mg a redus semnificativ (p<0 ,05): frecven ța evenimentelor majore
cardiovasculare cu 37% (reducerea absolută a riscului = 3,2%), riscul de accident cerebral vascular cu
48% (reducerea absolută a riscului =1,3%) și riscul de IM cu 42% (reducerea absolută a riscului =1,9%).
Un efect benefic al ATOZET sau al ezetimibului asupra morbidită ții ș i mortalită ții cardiovasculare nu a
fost încă demonstrat.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Un studiu clinic dublu-orb, randomizat, cu durată de 12 săptămâni a inclus pacien ți cu diagnostic clinic
ș i/sau genotipic de HHoF. Datele au fost analizate dintr -un subgrup de paci en ți (n=36) cărora li s -a
administrat atorvastatină 40 mg la momentul ini țial. Cre șterea dozei de atorvastatină de la 40 la 80 mg
(n=12) a dus la scăderea cu 2% a LDL-colesterol ului față de valoarea ini țială obținută cu atorvastatină
40 mg. Administrarea ezetimibului în asociere cu atorvastatina, echiv alent cu ATOZET(10/40 și 10/80
combinat, n=24), a dus la reducerea LDL-colesterolului cu 19% fa ță de valoarea ini țială ob ținută la
administrarea de atorvastatină 40 mg. La pacien ții cărora li s -a administrat ezetimib în asociere cu
atorvastatină echivalentul a ATOZET (10/80, n=12), valoarea LDL -colesterolul ui a scăzut cu 25% fa ță de
valoarea ini țială ob ținută la administrarea deatorvastatină 40 mg.
După încheierea perioadei de studiu de 12 săptămâni, pacienții eligibili (n=35) cărora li s-a
adm inistratatorvastatină 40 mg la momentul ini țial, au fost distribuiț i pentru administrarea concomitentă
de ezetimib ș i atorvastatină echivalent cu ATOZET 10/40 pentru o perioadăsuplimentară depână la 24 de
luni. După cel puț in 4 săptămâni de tratament, doza de atorvastatină putea fi dublată la o doză maximă de
80 mg. La sfâr șitul celor 24 de luni, ATOZET (10/40 ș i 10/80 combinat) a dus la scăderea LDL-
colesterol uluisimilar celei observat e în studiul de 12 săptămâni.
Agen ția Europeană a Medicamentelor a renunțat la obliga ția de a prezenta rezultatele studiilor cu
ATOZET la toate subgrupele de copii și adolescen ți pentru tratamentele hipercolesterolemiei ș i
hiperlipid emiei mixte (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescen ți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
ATOZET
S -a demonstrat că ATOZET este bioechivalent cu administrarea concomitentă a comprimatelor cu dozele
echivalente de ezetimib și atorvastatină.
Absorb ție
ATOZET
Efectele unei mese bogate în grăsimi asupra farmacocineticii ezetimibului și atorvastatinei administrate ca
ș i ATOZET comprimate sunt comparabile cu cele raportate pentru fiecare comprimat individual.
Ezetimib
După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid ș i conjugat în proporție semnificativă la un
glucuronid fenolic activ farmacologic (ezetimib -glucuronid). M edia concentrațiilor plasmatice maxime
(C
max) se atinge în decurs de 1 până la 2 ore pentru ezetimib- glucuronid și în decurs de 4 până la 12 ore
pentru ezetimib. Biodisponibi litatea absolută a ezetimib nu poate fi determinată, deoarece compusul este
practic insolubil în mediu apos adecvat formei injectabile.
Administrarea concomitentă cu alimente (mese bogate în grăsimi sau fără grăsmi) nu a avut nici un efect
asupra biodis ponibilității orale a ezetimib atunci când a fost administrat sub formă de comprimate de
10 mg.
Atorvastatina
Atorvastatina este rapid absorbită după administrare orală; concentra țiile plasmatice maxime (C
max) apar
în decurs de 1- 2 ore. Gradul de a bsorbți e cre ște propor țional cu doza de atorvastatină. După administrare
pe cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95% până la 99%
comparativ cu solu ția orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12% , iar
disponibilitatea sistemică a activită ții inhibitorii a HMG -CoA reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance- ului pre-sistemic la nivelul mucoasei
gastrointestinale și/sau metabo lizării de prim pasaj hepatic.
Distribu ție
Ezetimib
La om, ezetimib ș i ezetimib-glucuronid se leag ăde proteinele plasmatice în proporție de 99,7% și respectiv
88 pânăla 92% .
Atorvastatina
Volumul mediu de distribuție al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leag ăde
proteinele plasmaticeîn proporțiede ≥98%.
Metabolizare
Ezetimib
Ezetimib este metabolizat în pri ncipal la nivelul intestinului sub țire și în ficat prin glucuroconjugare (o
reac ție de faza II), ș i excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s -a observat o metabolizare
oxidativă minimă (reac ție de fază I). Ezetimibul ș i ezetimib-glucuronidul sunt compușii principali deriva ți
din medicament detectaț i în plasmă,constituind aproximativ 10 până la 20% ș i respectiv 80până la 90%
din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimib, cât ș i ezetimib-glucuronid sunt elimina ți
lent din plasmă, dovedind existen ța unui circuit entero -hepatic semnificativ. Timpul de înjumătă țire
plasmatică prin eliminare pentru ezetimib și ezetimib-glucuronid este de aproximativ 22 de ore.
Atorvastatina
Atorvastatina este metabolizată prin citocromul P450 3A4 la deriva ți orto - ș i para -hidroxila ți ș i diferi ți
metaboli ți de beta -oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, ace ști produș i sunt metaboliza ți mai departe
pringlucuronoconjugare. In vitro, inhibare a HMG-CoA -reductazei de către metaboli ți orto - ș i para -
hidroxila ți este echivalentă cu cea a atorvastatinaei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-
CoA reductazei la nivel circulator este atribuită metaboli ților activi.
Eliminare
Ezetimib
L a om, după administrarea orală de ezetimib 14C (20 mg), cantitatea totală de ezetimib determinată a
reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% și 11% din
radioactivitatea administrată s- a regasit în fecale și respectiv urină, pe o perioadă de recoltare de 10 zile.
După 48 de ore, nu au existat valori de radioactivitate în plasmă.
Atorvastatina
Atorvastatina se elimină în principal pe cale biliară după metabolizare hepatică și/sau extrahepatică. Cu
toate acestea, medicamentul nu pare a fi suspus un eireabsorbții enterohepatic e semnificativ e. Timpul
mediu de înjumătă țire plasmatică prin eliminarea atorvastatine i la om este de aproximativ 14 ore. Timpul
de înjumătă țire plasmatică al activ ită ții inhibitorii a HMG -CoA -reductazei este de aproximativ 20 -30 de
ore, dotorită contribuției metaboli ților activi.
Copii şi adolescenţi
Ezetimib
Absorb ția ș i metaboli zarea ezetimib ului sunt similare la copii ș i adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10- 18
ani) ș i adul ți. Pe baza cantităț ii totale de ezetimib, nu există diferen țe farmacocinetice între adolescen ți ș i
adul ți. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru copii ș i adolescenți cu vârsta < 10 ani. Experien ța
clinică la pacien ții copii ș i adolescen ți ( cu vârsta cuprinsă între 9 și 17 ani) este limitată la pacien ții cu
HHoF sau sitosterolemie.
Atorvastatina
Într -un studiu clinic deschis, cu durat a de 8 săptămâni, pacien ți i copii și adolescen ți ( cu vârsta cuprinsă
între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotăîn stadiul Tanner 1 (N=15) și stadiul Tanner
2 (N=24) ș i cu valori ini țial e a LDL -colesterolului de ≥ 4 mmol/l,au fost trata ți cu 5 sau respectiv 10 mg
atorvastatină sub formă de comprimate masticabile sau 10 respectiv 20 mg atorvastatină sub formă de
comprimate filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singur ul factorcovariabil semnificativ în
modelul farmacocinetic pop ulaţional alatorvastatinei. Clearance- ul oral aparent al atorvastatin ei la
pacien ții copii ș i adolescen ți a fost similar cu cel al adulț ilor, atunci când s-a ajustat în mod alometric, în
func ție de greutatea corporală. Au fost observate scăderi semnificative ale valorilor LDL -colesterolului ș i
colesterolului total pe intervalul de expunere la atorvastatină și o -hidroxiatorvastatină.
Vârstnici
Ezetimib
Concentra țiile plasmatice de ezetimi b total sunt de aproximativ 2 ori mai mari la vârstnici (cu vârsta
≥ 65 ani) fa ță de tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 ș i 45ani). Scăderea LDL-colesterolului ș i profilul de
siguran ță sunt comparabile între vârstnici ș i tinerii tratați cu ezetimib.
Atorvastatina
Concentra țiile plasmatice de atorvastatină și metaboli ții săi activi sunt mai mari la pacien ții vârstnici
sănăto și fa ță de adul ții mai tineri, dar efectul asupra lipidelor a fost comparabil cu cel observat la pacien ții
mai tineri.
Insufuciență hepatică
Ezetimib
După o doză unică de 10 mg de ezetimib, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7
ori la pacien ții cu insuficien ță hepatică uș oară (scor Child -Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiec ții sănăto și.
Într -un studiu cu durată de 14 zile, cu doze multiple (10 mg/zi) la pacienț ii cu insuficien ță hepatică
moderată (scor Child -Pugh 7- 9) ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 4 ori în Ziua 1
ș i Ziua 14, comparativ cu subiec ții sănăto și. Nu este necesară ajustarea dozei la pacien ții cu insuficien ță
hepatică uș oară. Din cau zaefectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib încazul pacien țior cu
insuficien ță hepatică moderată sau severă (scor Child -Pugh > 9), ezetimib nu este recomandat la aceș ti
pacien ți (vezi pct.4.2 și 4.4).
Atorvastatina
Concentra țiile plasmatice ale atorvastatinei ș i metaboliți lor săi activi sunt semnificativ crescute (de
aprox imativ 16 ori pentru C
maxși de aprox imativ 11 ori pentru ASC) la pacienț ii cu afecțiune hepatică
cronică cauzată de alcoolism (clasa B în clasificarea Childs- Pugh).
Insufucien ță renală
Ezetimib
După o doză unică de 10 mg de ezetimib administrată pacienț ilor cu insuficiență renală severă (n=8,
clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m
2) ASC medie a ezetimibului total a crescut de
aproximativ 1,5 ori comparativ cu subiec ții sănăto și (n=9).
Un pacient suplimentar din acest studiu ( care a suferit transplant renal și a primitmai multe medicamente
inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la ezetimibul total.
Atorvastatina
Boala renală nu influen țează concentra țiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei ș i a
metaboli ților săi activi.
Sex
Ezetimib
Concentra țiile plasmatice pentru ezetimibul total sunt u șor mai crescute la femei (cu aproximativ 20%)
fa ță de bărba ți. Scăderea LDL -colesterolului și profilul de siguranț ă sunt comparabile între femeile și
bărba ții trata ți cu ezetimib.
Atorvastatina
Concentra țiile plasmatice ale atorvastatinei ș i metaboliților săi activi diferă la femei fa ță de bărba ți
(femei: aproximativ cu 20% mai mari pentru C
max șiaproximativ cu 10% mai mici pentru ASC). Aceste
diferen țe nu au semnificaț ie clinică, astfel ca nu există diferen țe semnificative clinic între femei ș i
bărbați în ceea ce priveș te efectele asupra concentraţiei lipidelor.
Polimorfism SLCO1B1
Atorvastatina
Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG -CoA -reductază, inclusiv atorvastatina, implică
transportorul OATP1B1. La pacien ții cu polimorfism SLCO1B1 există un risc de expunere crescută la
atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei care
codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asocia t cu o expunere (ASC) de 2,4 ori mai mare la
atorvastatină fa ță de indivizii fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este
posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice pentru atorvastatină. Consecin țele posibile privind
eficacitatea nu sunt cunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
ATOZET
În studiile de administrare concomitentă de ezetimib ș i atorvastatină pe o perioadă de trei luni, efectuate la
ș obolan ș i câine, au fost observate efectele toxice asociate de obicei cu statinele. Modificările
histopatologice similare statinelor au fost limitate la nivel hepatic. Unele efecte toxice au fost mai
pronun țate decât cele observate în timpul tratamentului cu statine în monoterapie. Acest lucru este atribuit
interac țiunilor farmacocinetice și/sau farm acodinamice datorate administrării concomitente.
Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină la femelele de șobolan gestante a indicat existen ța
unui articol legat testul de cre ștere a modificării scheletale “reducerea osificării sternale” în grupul cu doză
mare (1000/108,6 mg/kg) de ezetimib/atorvastatină. Acest lucru poate fi legat de scăderea greută ții fetale
observate. La femelele de iepure gestante s- a observat o incidență scăzută a deformărilor scheletice (stern
fuzionat, vertebre caudal e fuzionate și variante asimetrice ale sternului).
Într -o serie de teste in vivoși in vitro , ezetimibul administrat în monoterapie sau împreună cu atorvastatină,
nu a prezentat niciun poten țial genotoxic.
Ezetimib
Studiile la animale asupra toxicită ții cronice a ezetimibului nu au identificat niciun organ ț intă pentru
efecte toxice. La câinii trata ți timp de patru săptămâni cu ezetimib ((≥0,03 mg/kg/zi) concentra ția
colesterolului în bila din canalul cistic a crescut cu un indice cuprins între 2,5 și 3,5. Cu toate acestea, într -
un studiu de un an, la câinii cărora li s -au administrat doze de până la 300 mg/kg/zi nu s -a observat
creș terea inciden ței litiazei biliare sau alte efecte hepato -biliare. Semnifica ția acestor informa ții pentru om
nu este cunosc ută. Un risc litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimibului nu poate fi
exclus.
Testele pe termen lung asupra carcinogenită ții ezetimib ului au fost negative.
Ezetimib nu a avut efect asupra fertilită ții la masculii sau femelele de ș obolan și nici nu s -a demonstrat că
prezint ă efect teratogen la ș obolan sau iepure; de asemenea nu a afectat dezvoltarea prenatală sau
postnatală. Ezetimib a traversat bariera feto-placentară la femelele gestante de șobolan și iepurecărora li s -
au administ rat doze multiple de 1000 mg/kg și zi.
Atorvastatina
În cadrul a 4 teste in vitroși un test in vivo, atorvastatina nu a prezentat potenț ial mutagen sau clastogen.
Atorvastatina nu s- a dovedit a fi carcinogenă la șobolan, dar la ș oarece dozele mari (care au determinat
ASC0 -24h de 6- 11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) a u determinat
adenoame hepatocelulare la masculi ș i carcinoame hepatocelulare la femele. Există dovezi din studiile
experimentale efectuate la animale conform cărora, inhibitorii de HMG -CoA -reductază pot afecta
dezvoltarea embrionilor sau fetuşilor. La ș obolan, iepure și câine, atorvastatina nu a avut niciun efect
asupra fertilită ții ș i nu a avut efect teratogen ; cu toate acestea, la doze toxice maternes- a observat toxicitate
fetală la șobolan și iepure. Dezvoltarea puilor de șobolan a fost întârziată, iar supravie țuirea post -natală
redusă în timpul expunerii femelelor la doze mari de atorvastatină. A fost dovedită existen ța transferul
feto-placentar la șobolan. La șobolan, concentra țiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din
lapte. Nu se cunoaște dacă atorvastatina sau metaboli ții săi activi se excretă în laptele matern.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Stratul de ezetimib
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Povidonă
Laurilsulfat de sodiu
Stratul de atorvastatină
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Croscarmeloză sodică
Polisor bat 80
Carbonat de calciu
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu, coloidal anhidru
Film
Hipromeloză
Macrogol8000
Dioxid de titan (E171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original , pentru a fi protejat de oxigen.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
ATOZET 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg și 10 mg/80 mg
Cutii cu 10, 30, 90 ș i 100 comprimate filmate în blistere d in aluminiu /aluminiu purjate cu azot
( cavitateOPA -Al -PVC sigilată cu folie de Al).
Cutii de 30 x 1 ș i 45 x 1 comprimate filmate în blistere pentru eliberarea unei unităţi dozated in
aluminiu/aluminiu purjate cu azot ( cavitateOPA-Al -PVC sigilată cu folie de Al).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerin țe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merck Sharp & Dohme Ltd
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7169/2014/01- 02-03 -04 -05 -06
7170/2014/01- 02-03 -04 -05 -06
7171/2014/01- 02-03 -04 -05 -06
7172/2014/01- 02-03 -04 -05 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ATOZET 10 mg/10 mg comprimate filmate
ATOZET 10 mg/20 mg comprimate filmate
ATOZET 10 mg/40 mg comprimate filmate
ATOZET 10 mg/80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat con ține ezetimib 10 mg ș i atorvastatină 10, 20, 40 sau 80 mg (sub formă de
atorvastatina calci că trihidrat).
Excipien ți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 10 mg/10 mg con ține lactoză 153 mg.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg/20 mg con ține lactoză 179 mg.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg/40 mg con ține lactoză 230 mg.
Fiecare comprimat filmat de 10 mg/80 mg con ține lactoză 334 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatul de 10 mg/10 mg: formă de capsulă, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, filmat,
dimensiune de 12,74 mm x 5,10 mm, marcat cu „257” pe una dintre fe țe
Comprimatul de 10 mg/20 mg: formă de capsulă, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, filmat,
dimensiune de 14.48 mm x 5.79 mm, marcat cu „333” pe una dintre fe țe
Comprimatul de 10 mg/40 mg: formă de capsulă, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, filmat,
dimensiune de 16.38 mm x 6.27 mm, marcat cu „337” pe una dintre fe țe
Comprimatul de 10 mg/80 mg: formă de capsulă, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, filmat,
dimensiune de 19.05 mm x 7.94 mm, marcat cu „357” pe una dintre fe țe
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
ATOZET este indicat ca terapie adjuvantă la regimul alimentarpentru adulții cu hipercolesterolemie
primară (heterozigotă familială sau non- familială) sau hiperlipidemie mixtă, atunci când este indicată
folosirea unui medicament sub formă de combinație în doză fixă :
• pacien ți care nu sunt controla ți adecvat doar cu statină
• pacien ți care se află deja în tratament cu statină și ezetimib
ATOZET con ține ezetimib ș i atorvastatină. Este demonstrat că atorvastatina reduce frecven ța
evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1). Nu s-a demonstrat încă un efect benefic al ATOZET sau al
ezetimibului asupra morbidită ții sau mortalită ții cardiovasculare.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
ATOZET este indicat ca tratament adjuvant la regimul alimentarla adulții cu HHoF. Pacien ții pot primi
deasemenea tratamente adi ționale (de exemplu afereza lipoproteinelor de densitate mică [LDL]).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar corespunzător de scădere a lipidelor și trebuie să continue
aceast regim în timpul tratamentului cu ATOZET.
Intervalul de doze pentru ATOZET este de la 10/10 mg/zi până la 10/80 mg/zi. Doză uzuală este de
10/10 mg o dată pe zi. Atunci când se începe tratamentul sau se ajustează doza trebuie luate în considerare
valorea colesterolului lipoproteinic cu densitate mică (LDL -colesterol) al pacientului, starea de riscpentru
boală coronariană ș i răspunsul la tratamentul curent de scădere a colester olului.
Doza de ATOZET trebuie individualizată pe baza eficacită ții cunoscute a dozelor de diferite concentraț ii
ale ATOZET (vezi pct. 5.1, Tabel 1) și a răspunsului la tratamentul curent de scădere a colesterolului.
Ajustarea dozei trebuie făcută la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Doza de ATOZET la pacien ții cu HHoFeste de la 10/10 la 10/80 mg zilnic. La ace ști pacien ți ATOZET
poate fi folosit ca tratament adjuvant la alte tratamente hipolipemiante de scădere a lipidelor (de exemplu
afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Administrarea concomitentă cu chelatorii acizilor biliari
Administrarea ATOZET trebuie să se realizeze fie ≥2 ore înainte sau ≥ 4 ore după administrarea de
c helatori ai acizilor biliari.
Persoane vârstnice
Nu este necesară nicio ajustare a dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2)
Copii şi adolescenţi
Siguran ța ș i eficacitatea ATOZET la copii nu a fost stabilită (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date.
Pacien ți cu insuficienţă hepatică
ATOZET trebuie administrat cu precau ție la pacien ții cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 ș i 5.2).
ATOZET este contraindicat la pacien ții cu afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3)
Pacienți cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. (vezi pct. 5.2)
Mod de administrare
ATOZET se administrează pe cale orală. ATOZET poate fi administrat în doză unică în orice moment al
zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindica ții
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Tratamentul cu ATOZET este contraindicat în timpul sarciniiși alăptării ș i la femeile aflate în perioada
fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
ATOZET este contraindicat la pacien ții cu afecțiune hepatică activă sau cre șteri persistente inexplicabile
ale transaminazelor serice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale ( LS VN).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/Rabdomioliză
În cadrul experienţei acumulate după punerea pe piaţăa ezetimibului, au fost raportate cazuri de miopatie
ș i rabdomioliză. Majoritatea pacien ților care au dezvoltat rabdomioliză, au luat o statină concomitent cu
ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar în monoterapia cu ezetimib ș i foarte rar
după adăugarea ezetimibului la al ți agen ți cunoscu ți a fi asociaț i cu un risc ridicat de rabdomioliză.
ATOZET con ține atorvastatină. Atorvastati na, ca și alți inhibitori ai HMG -CoA reductazei, în cazuri rare
poate să afecteze musculatura scheletică și să cauzeze mialgie, miozită și miopatie, care pot progresa către
rabdomioliză, o afec țiune care pune viaţa în pericolcaracterizată prin cre șterea se mnificativă a valorii
creatinfosfokinazei (CPK) (>10 ori LS VN), mioglobinemie ș i mioglobinurie, care pot duce la insuficien ță
renală.
Înainte de tratament
ATOZET trebuie prescris cu precau ție la pacien ții cu factori predispozanț i pentru rabdomioliză. Valoarea
CPK trebuie măsurat ă înainte de iniț ierea tratamentului în următoarele situa ții:
• insuficien ță renală
• hipotiroidism
• antecedente personal e sau heredocolaterale de afec țiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară ca urmare a administr ării unei statine sau a unui fibrat
• antecedente anterio are de afecțiunehepatică și/sau în cazurile în care se consumă cantită ți substan țiale
de alcool
• la vârstnici (>70 ani) trebuie luată în considerare necesitatea acestor măsurători în func ție de prezen ța
altor factori predispozan ți pentru rabdomioliză
• situa țiile în care pot apărea cre șteri ale valorilor plasmatice, cum sunt interac țiunile medicamentoase
(vezi pct. 4.5) și la categoriile speciale de pacien ți , cum sunt subpopula țiile genetice (vezi pct. 5.2)
În astfel de situaț ii, riscul tratamentului trebuie analizat în rela ție cu posibilele beneficii ș i se recomandă
monitorizarea clinică.
Dacă valorile CPK sunt crescut e semnificativ (>5 ori LSVN) la momentul iniț ial, tratamentul nu trebuie
ini țiat.
Doz area creatinfosfokinazei
Creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie determinată după efectuarea unui efort fizic intens sau în prezenț a
unei cauze alternative plauzibile de creș tere a CPK, deoarece în aceste cazuri interpretarea valorilor va fi
dificilă. Dacă valorile CPK sunt crescut e semnificativ la momentul iniț ial (>5 ori LSVN), valorile trebuie
remăsurate la 5 -7 zile pentru a confirma rezultatele.
În timpul tratamentului
• Pacien ții trebuie sfătui ți să raporteze imediat durerea musculară, crampele musculare sau slăbiciunea
musculară, mai ales dacă se asociază cu stare de rău sau febră.
• Dacă aceste simptome apar în timp ce pacientul se află sub tratament cu ATOZET, atunci trebuie
măsurate valorile CPK. Dacă valorile CPK sunt semnificativ crescute (>5 ori LS VN), tratamentul
trebuie oprit.
• Dacă simptomele musculare sunt severe și produc disconfort, chiar dacă valorile CPK sunt crescute
dar ≤5 ori LS VN, trebuie luat în conside rare întreruperea tratamentului.
• Dacă simptomele se remit, iar valorile CPK revin la normal, atunci reintroducerea ATOZET sau
introducerea altui medicament care con ține statină trebuie efectuată cu doza cea mai mică și sub
monitorizare atentă.
• Tratamentul cu ATOZET trebuie întrerupt dacă apar cre șteri semnificative din punct de vedere clinic
ale valorilor CPK (>10 ori LS VN) sau dacă rabdomioliza este diagnosticată sau suspectată.
• Au fost raportate foarte rar cazuri de miopatienecro tică imun mediată (MNIM) în timpul sau după
tratamentul cu statine, incluzând și atorvastatina. MNIM se caracterizează clinic prin slăbiciune
musculară proximală și concentra ții serice crescute de creatinkinază, care persistă și după întreruperea
tratamentului cu statină.
Din cauza componentei atorvastatină din ATOZET, riscul de rabdomioliză este ridicat atunci când
ATOZET se administrează concomitent cu anumite medicamente, care pot cre ște concentra ția plasmatică
a atorvastatinei, cum sunt inhibitori i potenț i ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu
ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol,
posaconazol ș i inihibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinair, darunavir
etc.). De asemenea, riscul miopatiei poate cre ște cu utilizarea concomitentă a gemfibrozilului și a altor
deriva ți de acid fibric, boceprevir, eritromicină, niacină, telaprevir sau combina ția tipranavir/ritonavir.
Dacă este posibil , trebuie considerate tratamente alternative (care nu interacț ionează) în locul acestor
medicamente. (Vezi pct. 4.8.)
În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ATOZET, trebuie
evaluat cu aten ție beneficiul ș i riscul tratamentului asociat. Atunci când pacien ților li seadministrează
medicamente care cresc concentra ția plasmatică a atorvastatinei, se recomandă o doză maximă mai mică
de ATOZET. În plus, în cazul inhibitorilor poten ți ai CYP3A4, trebuie considerată o doză ini țială mai
mică de ATOZET ș i se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacien ți (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea concomitentă a ATOZET ș i a acidului fusidic. Astfel în timpul
tratamentului cu acid fusidic, se recomandă întreruperea temporară a administrării de ATOZET (vezi pct.
4.5)
Enzimele hepatice
În studiile controlate de administrare concomitentă, la pacienț ii care primesc ezetimib și atorvastatină, s-au
observat creș teri consecutive ale transaminazelor (≥3 ori limita superioa ră a valorii normale (LSVN) (vezi
pct. 4.8).
Testele func ției hepatice trebuie efectuate înainte de începerea tratamentului și periodic după aceea.
Pacien ții care dezvoltă orice semn sau simptom sugestiv pentru insuficiență hepatică, trebuie să efectueze
teste ale func ției hepatice. Pacien ții care prezintă valori crescute ale transaminazelor, trebuie monitoriza ți
până când anomalia(iile) se re mit(e). Dacă o cre ștere a transaminazelor de peste 3 ori LSVN persistă, se
recomandă reducerea dozei sau întreruper ea ATOZET.
ATOZET trebuie utilizat cu prundență la pacien ții care consumă cantităț i excesive de alcool și/sau
prezintă antecedente de afecțiunehepatică.
Insuficien ța hepatică
Ca urmare a efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib, ATOZET nu este recomandat la
pacien ții cu insuficien ță hepatică moderată sau severă (vezi pct. 5.2) .
Fibra ți
Siguran ța ș i eficacitatea ezetimibului administrat împreună cu fibra ți nu au fost stabilite; astfel, nu se
recomandă administrarea concomitentă de ATOZE T și fibra ți (vezi pct. 4.5).
Ciclosporina
Se recomandă precau ție atunci când se ini țiază tratamentul cu ATOZET pe fondul unui tratament cu
ciclosporină. Concentra ția ciclosporinei trebuie monitorizată la pacien ții care primesc ATOZET și
ciclosporină (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante
Dacă ATOZET este adăugat la warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizat
corespunzător raportul internaţional standardizat(INR) (vezi pct. 4.5).
Prevenirea accidentului vascular cerebral pr in reducerea agresivă a valorilor colesterolului (Stroke
Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)
Într-o analiză post -hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacien ții fără boală coronariană
(BC), care au prezentatrecent un infarct sau un accident ischemic tranzitoriu (AIT), s -a observat o
inciden ță mai mare a accidentului vascular cerebral hemoragic la pacien ții cărora li s -a ini țiat tratamentul
cu atorvastatina 80 mg comparativ cu placebo. Riscul crescut a fost ob servat în special la pacienții cu
antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar la înrolarea în studiu.
Pentru pacienț ii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar,
raportul între riscurile ș i beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg este incert ș i riscul potential de
accident vascular cerebral hemoragic trebuie analizat cu aten ție înainte de ini țierea tratamentului (vezi
pct 5.1).
Boală pulmonară intersti țială
L a unele statine au fost raportate cazuri excepţionalede boală pulmonară intersti țială , mai ales în
tratamentele de lungă durată (vezi pct. 4.8). Caracteristici le prezentepot include dispnee, tuse neproductivă
ș i deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, pie rdere în greutateși febră). Dacă se suspectează că
un pacient a dezvoltat boală pulmonară intersti țială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt .
Diabet zaharat
Unele date sugerează că statinele, ca șiclasă de medicamente cresc glicemia, la anumi ți pacien ți cu risc
crescut de a dezvolta diabet zaharat, pot induce un nivel de hiperglicemie pentru care se indică tratament
anti diabet ic comform ghidurilor. Cu toate acestea, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului
vascular de către statine și astfel nu ar trebui să constituie un motiv pentru a opri tratamentul cu statine.
Pacien ții cu risc ( glicemiaîn condi ții de repaus alimentar între 5,6 și 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m
2,
trigliceride crescute, hipertensiune arterială ) trebuie monitorizați atât clinic, cât ș i biochimic, conform
ghidurilor na ționale.
Excipien ți
ATOZET con ține lactoză. Pacien ții cu afec țiuni rare ereditare de intoleran ță la galactoză, deficit de lactază
Lapp sau sindrom de malabsorb ție de glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacțiuni farmacodinamice
Atorvastatina, o componentă a ATOZET, este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un
substrat pentru proteinele de transport, de exemplu transportorul de captare hepatică OATP1B1.
Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport
poate duce la cre șterea concentra ției plasmatice a atorvastatinei ș i un risc crescut de miopatie. De
asemenea, riscul poate fi crescut ș i prin administrarea concomitentă a ATOZET cu alte medicamente care
au potenț ial de a induce miopatie, cum sunt deriva ții de acid fibric și ezetimib (vezi pct. 4.4).
Interacț iuni farmacocinetice
ATOZET
Nu s-a observat nicio interacț iune farmacocinetică semnificativă clinic atunci când ezetimibul a fost
administrat concomitent cu atorvastatina.
Efectele altor medicamente asupra ATOZET
Ezetimib
Antiacide: Administrarea concomitentă a antiacidelor scade viteza de absorb ție a ezetimibului, dar fără
efecte asupra biodisponibilităț ii ezetimibului. Această scădere a ratei de absorbț ie nu este considerată
semnificativă clinic.
Colestiramina: Administrarea conco mitentă a colestiraminei scade media ariei de sub curb a concentrației
plasmatice (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronid) cu aproximativ 55%. Scăderea
progresivă a colesterolului de tip lipoproteină cu densitate mică (LDL -colesterol) dat orată adăugării de
ATOZET la colestiramină poate fi diminuată de către această interac țiune (vezi pct. 4.2).
Ciclosporina: Într-un studiu efectuat la opt pacien ți la care s-a efectuat un transplant renal , cu clearanceal
creatininei de >50 ml/min, tratați cu o doză fixă de ciclosporină, administrarea unei doz e unic e de 10 mg
de ezetimib a dus la o cre ștere de 3,4 ori (interval cuprins între 2,3 și 7,9) a mediei ASC pentru ezetimibul
total, comparativ cu lotul de control sănătos, dintr -un alt studiu (n=17) , care a primit doar ezetimib. Într -un
alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficien ță renală severă, care primea ciclosporină și multiple
alte medicamente, a prezentat o cre ștere de 12 ori a expunerii la ezetimibul total, comparativ cu grupul de
control care a primit doar ezetimib. Într -un studiu clinic încrucişat, efectuat pe două perioade de timp, la
12 subiec ți sănăto și, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib timp de 8 zile în asociere cu o doză unică de
100 mg ciclosporină în ziua 7 a dus l a o creștere medie de 15% a ASC pentru ciclosporină (interval minus
10% până la plus 51%), comparativ cu monoterapia cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină. Un studiu
controlat asupra efectului administrării concomitente a ezetimibului asupra expunerii la ciclosporină la
pacien ții cu transplant renal nu a fost realizat. Se recomandă pruden ță atunci când se ini țiază tratamentul
cu ATOZET pe fondul terapiei cu ciclosporin ă. Concentra țiile de ciclosporină trebuie monitorizate la
pacien ții cărora li se administrează ATOZET și ciclosporină (vezi pct. 4.4).
Fibra ții: Administrarea concomitentă a fenofibratului sau gemfibrozilului cre ște concentra țiile plasmatice
ale ezetimibului total cu aproximativ 1,5 și respectiv 1,7 ori. Cu toate că aceste creșteri nu sunt considerate
semnificative din punct de vede re clinic, administrarea concomitentă de ATOZETși fibra ți nu este
recomandată (vezi pct. 4.4).
Atorvastatina
Inhibitorii CYP3A4: S-a demonstrat că inhibitorii potenț i CYP3A4 determină o cre ștere marcată a
concentraț iei de atorvastatină (vezi Tabelul 1 ș i informațiile specifice de mai jos). Dacă este posibil,
trebuie evitată administrarea concomitentă a inhibitorilor poten ți de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină,
telitromicină, claritromicină, delavirdină, stir ipentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol și
inhibitori de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazurile
în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ATOZET nu poate fi ev itată, trebuie luate în
considerare doze ini țiale ș i doze maxime mai mici pentru ATOZET ș i se recomandă monitorizarea clinică
adecvată a pacien ților (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii modera ți ai CYP3A4 (de exemplu eritromicina, diltiazem, verapamil ș i fluconazol) pot creș te
concentraț iile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). S -a observat un risc crescut de miopatie în
cazul utilizăriieritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectute studii de interacțiune care să
evalueze efectele amiodaronei sau ale verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona, cât ș i
verapamilul sunt cunoscute pentru a inhib a activit atea CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu
ATOZET poate determina o cre ștere a expunerii la atorvastatină. Astfel, trebuie luată în considerare o
doză maximă mai mică de ATOZET ș i se recomandă monitorizare clinică adecvată a pacientului, atunci
când se administrează concomitent inhibitori modera ți ai CYP3A4. Se recomandă monitorizarea clinică
adecvată după ini țiere sau după ajustări u lterioare ale dozei de inhibitor.
Inductori ai citocromului P450 3A4: Administrarea concomitentăa atorvastatinei cu inductori ai
citocromului P450 3A4 (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale
concentraț iei plasmatice de atorvastatină. Datorită mecanismului dual de interac țiune al rifampicinei
(inductor al citocromului P450 3A4 ș i inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se
recomandăadministrarea simultană de ATOZET și rifampicină , deoarece administrarea întârziată a
atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentra ției
plasmatice a atorvastatinei. Efectul rifampicinei asupra concentraț iilor atorvastatinei în hepatocite este
totu și necunoscut ș i dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienț ii trebuie monitorizați cu
aten ție pentru evaluarea eficacită ții.
Inhibitori ai proteinelor de transport: Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot
creș te expunerea sistemică la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor de captare
hepatocitar ă asupra concentraț iilor de atorvastatin ă la nivelul hepatocitelor nu este cunoscut. Dacă
administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se r ecomandă reducerea dozei de ATOZET și
monitorizarea clinică privind eficacitatea (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil/deriva ți ai acidului fibric: Utilizareafibraților în monoterapie se asociază ocazional cu reac ții
adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul
utilizăriiconcomitente de deriva ți ai acidului fibric ș i atorvastatină.
Ezetimib: Utilizarea ezetimib în monoterapie se asociază cu reacții adverse musculare, inclusiv
rabdomioliză. Riscul acestor reacț ii adverse poate fi crescut în cazul utilizării concomitentede ezetimib și
atorvastatină . Se recomandămonitorizarea clinică atentă a acestor pacien ți.
Colestipol: Atunci când s -a u administrat concomitent colestipol și atorvastatin ă, concentra țiile plasmatice
ale atorvastatinei ș i a metaboliților săi activi au fost mai mici (cu aproximativ 25%). Cu toate acestea,
efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol și atorvastatină,
comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic: Nu au fost efectuate studii privind interac țiunea atorvastatineicu acid ul fusidic. Similar altor
statine, î n experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate reac ții adverse musculare, inclusiv
rabdom ioliza, în cazul administrării concomitent ede atorvastatină și acid fusidic. Mecanismul acestei
interac țiuni nu este cunoscut. Pacien ții trebuie monitoriza ți atent ș i poate fi adecvată întreruperea
temporară a tratamentului cu ATOZET .
Colchicina: Cu toate că nu au fost efectuate studii privind interac țiunea atorvastatinei cu colchicina, au fost
raportate cazuri de miopatie după administrarea concomitentă de atorvastatinăși colchicină și se
recomandă pruden ță atunci când se prescrie atorvastatină și colchicină.
Boceprevir: Expunerea la atorvastatină a fost crescută atunci când a fost administrată concomitent cu
boceprevir. Atunci când este necesară administrarea concomitentă cu ATOZET, se ia în considerare
ini țierea cu cea mai mică doză de ATOZET, c u creșterea progresivă a dozei până la obț inerea efectului
clinic dorit, în timp ce se monitorizează pacientul pentru siguran ță, fără a se depăș i doza zilnică de
10/20 mg. Pentru pacienț ii aflați în tratament cu ATOZET, doza de ATOZET nu trebuie să depă șească o
doză zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.
Efectele ATOZET asupra farm acocineticii altor medicamente
Ezetimib
În studiile preclinice, s -a demonstrat că ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450care
metabolizează medicamente. Nu s- a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic între
ezetimib ș i medicamente cunoscute a fi metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau
N -acetiltrasnferază.
Anticoagulante: Într-un studiu clinic efectuat la 12 adul ți sănăto și de sex masculin, administrarea
concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra
biodisponibilită ții warfarinei ș i a timpului de protrombină. Cu toate acestea, după punerea pe pia ță au
existat rapo rtăride cre ștere a raportului internaţional standardizat (INR) la pacien ții cărora li s -a
administrat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă. În cazul în care ATOZET este administrat
cu warfarină, un alt anticoagulant cumarinic , sau fluindionă, atunci INR-ul trebuie monitorizat adecvat
(vezi pct.4.4).
Atorvastatina
Digoxină: Atunci când au fost administrate concomitent doze multiple de digoxin ăși atorvastatină 10 mg,
concentraț iile plasmatice la starea de echilibru a digoxinei au crescut u șor. Pacien ții care primesc digoxin ă
trebuie monitoriza ți corespunzător.
Contraceptive orale: Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu un contraceptiv oral duce la cre șterea
concentraț iilor plasmatice ale noretisteronei ș i ale etinil estradiolului.
Warfarina: Într-un studiu clinic efectuat la pacien ți care urmează tratament cronic cu warfarină,
administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg zilnic și warfarină a determinat o scădere u șoară cu
aproximativ 1,7 secunde ale timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, care a revenit
la normal în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte
rare de interacț iuni semnificative clinic cu anticoagulante le, timpul de protrombină trebuie determinat
înainte de începerea tratamentului cu ATOZET la pacienții cărora li se administrează anticoagulante
cumarinice ș i în modsuficient de frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a se asigura că nu
apare nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce s -a obț inut un timp de
protrombină stabil, timpii de protrombină pot fi determina ți la intervalele recomandate în mod obişnuit
pentr u pacienț ii tratați cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de ATOZET sau se întrerupe
tratamentul, trebuie repetată aceeaș i procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări
sau modificări alte timpului de protrombină la pa cien ții care nu utilizează anticoagulante.
Tabelul 1
Efectul medicamentelor administr ate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitent şi schema terapeutică
Atorvastatină ATOZET
Doza (mg) Modificare a
ASC&
Recomandare clinică#
Tipranavir 500 mg de două ori pe
zi/Ritonavir 200 mg de două ori pe zi,
8 zile (Zilele 14 până la 21)
40 mg în Ziua 1,
10 mg în Ziua 20
↑ 9,4 ori În cazurile în care este
necesarăadministrarea
concomitentă de
ATOZET, nu trebuie
depă șită doza de
10/10 mg ATOZET pe
zi. Se recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacien ți.
Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză
stabilă
10 mg o dată pe
zi, timp de 28 zile
↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg de două ori pe
zi/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi,
14 zile
20 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 5,9 ori În cazurile în care
administrarea
concomitentă cu
ATOZET este necesară,
se recomandă doze de
întreținere mai mici
pentru ATOZET. La
doze de ATOZET care
depă șesc 10/20 mg, se
recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacien ți.
Claritromicină 500 mg de două ori pe
zi, 9 zile
80 mg o dată pe
zi, timp de 8 zile
↑ 4,4 ori
Saquinavir 400 mg de două ori pe
zi/Ritonavir 300 mg de două ori pe zi
(de la Zilele 5-7, cre ște la 400 mg de
două ori pe zi în Ziua 8), Zilele 5-18,
30 min după administrarea
atorvastatinei
40 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 3,9 ori În cazurile în care
administrarea
concomitentă cu
ATOZET este necesară,
se recomandă doze de
întreținere mai mi ci
pentru ATOZET. La
doze de ATOZET care
depă șesc 10/40 mg, se
recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacien ți.
Darunavir 300 mg de două ori pe zi/
Ritonavir 100 mg de două ori pe zi,
9 zile
10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 3,3 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 4 zile 40 mg doză unică ↑ 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg de două ori pe
zi/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi,
14 zile
10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de două ori
pe zi, 14 zile
10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg de două ori pe zi,
14 zile
10 mg o dată pe
zi, timp de 28 zile
↑ 1,7 ori ^ Fără recomandări
specifice.
Suc de grepfrut, 240 mL o dată pe zi* 40 mg doză unică ↑ 37% Nu se recomandă
consumul de cantită ți
mari de suc de grepfrut
concomitent cu
ATOZET.
Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 28 zile 40 mg doză unică ↑ 51% După inițierea
tratamentului sau după
modificarea dozei de
diltiazem, se
recomandă
monitorizarea clinică
corespunzătoare a
acestor paceinți.
Eritromicină 500 mg de patru ori pe
zi, 7 zile
10 mg doză unică ↑ 33%^ Se recomandă doze
maxime mai mici ș i
monitorizarea clinică a
acestor pacienți.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg doză unică ↑ 18% Fără recomandări
specifice.
Cimetidina 300 mg de patru ori pe zi,
2 săptămâni
10 mg o dată pe
zi, timp de 4
săptămâni
↓ mai puțin de
1%^
Fără recomandări
specifice.
Suspensie antiacidă de hidroxid de
magneziu ș i hidroxid de aluminiu,
30 ml de patru ori pe zi, 2 săptămâni
10 mg o dată pe
zi, timp de 4
săptămâni
↓ 35%^ Fără recomandări
specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg timp de 3
zile
↓ 41% Fără recomandări
specifice.
Rifampicină 600 mg o dată pe zi,
7 zile (administrată concomitent)
40 mg doză unică ↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă nu poate
fi evitată, se recomandă
administrarea simultană
de ATOZET și
rifampicină sub
monitorizare clinică.
Rifampicină 600 mg o dată pe zi,
5 zile (doze separate)
40 mg doză unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi,
7 zile
40 mg doză unică ↑ 35% Fără recomandări.
Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 3% Fără recomandări.
Boceprevir 800 mg de trei ori pe zi,
7 zile
40 mg doză unică ↑ 2,3 ori Se recomandă o doză
inițială mai mică și
monitorizarea clinică a
acestor pacien ți. Doza
de ATOZET nu trebuie
să depăș ească o doză
zilnică de 10/20 mg pe
pa rcursul administrării
concomitente cu
boceprevir.
&
Datele prezentate ca modificare de x ori reprezintă un raport simplu între concentrațiile de
atorvastatină obținute în cazul administrării concomitenteși cele obț inute în cazul administrării în
monoterapie (de exemplu 1 ori = fără modificare). Datele prezentate ca modificări procentuale (%)
reprezintă diferențaprocentuală relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie
(de exemplu 0% = fără modificare).
# Vezi pct. 4.4 ș i 4.5 pentru semnifica ția clinică.
* Con țin e una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 ș i poate cre ște concentraț iile plasmatice
ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar de
240 ml suc de grepfrut a determinat o scădere a ASC de 20,4% pentru metabolitul orto- hidroxi activ.
Cantită țile mari de suc de grepfrut (peste 1,2 lzilnic, timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de
2,5 ori ș i ASC a componentelor active (atorvastatină ș i metaboliț i).
^ Activitatea echivalentă a atorvastatinei totale.
Cre șterea este indicată prin“↑”, scaderea este indicată prin “↓”
Tabelul 2
Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de atorvastatină și
schema de administrare
Medicamentadministrat concomitent ATOZET
Medicament/Doză (mg) Modificarea ASC& Recomandare clinică
80 mg o dată pe zi, timp
de 10 zile
Digoxină 0,25 mg o
dată pe zi, 20 zile
↑ 15% Pacienții care primesc
digoxină trebuie
monitoriza ți
corespunzător.
40 mg o dată pe zi timp
de 22 de zile
Contraceptive orale o
dată pe zi, 2 luni
-noretisteron 1 mg
- etinilestradiol 35 μg
↑ 28%
↑ 19%
Fără recomandare
specifică.
80 mg o dată pe zi, timp
de 15 zile
* Fenazonă, 600 mg
doză unică
↑ 3% Fără recomandare
specifică.
10 mg, o dată pe zi,
timp de 4 zile
Fosamprenavir 1400 mg
de două ori pe zi, 14 zile
↓ 27% Fără recomandare
specifică.
&
Datele prezentate ca modificări procentuale% reprezintă diferen ța procentuală (%) fa ță de
administrarea atorvastatinei în monoterapie(de exemplu 0% = fără modificare)
* Administrarea concomitentă a unor doze multiple de atorvastatină ș i fenazonă a determinat un
efect mic sau nedetectabil asupra clearance- ul fenazonei.
Cre șterea este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilătrebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului
(vezi pct. 4.3).
Sarcina
Ateroscleroza este un proce scronic, iar întreruperea uzuală a medicamentelor hipolipemiante în timpul
sarcinii ar trebui să aibă un impact minor asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia
primară.
ATOZET
ATOZET este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice privind
utilizarea ATOZET în timpul sarcinii.
Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină la femelele de șobolan gestante a indicat existen ța
unui a rticol legat de testul de cre ștere a variaț iei scheletale “reducere a osificării sternale” în grupul cu
doza mare de ezetimib/atorvastatină. Acest lucru poate fi legat de scăderea greută ții fetale observate. La
femelele de iepure gestante s-a observat o incidență scăzută a deformărilor scheletice (stern fuzionat,
vertebre caudale fuzionate și variante asimetrice ale sternului).
Atorvastatina
Nu a fost stabilită siguran ța la femeile însărcinate. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
atorvastatină la femeile însărcinate. Au fost raportatecazuri rare de anomalii congenitale ca urmare a
expunerii intrauterine la inhibitorii de HMG -CoA reductază. Studiile la animale au evidențiat toxicitate
asupra func ției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ezetimib
Nu sunt diponibile date clinice asupra utilizării ezetimibului în timpul sarcinii.
Alăptarea
ATOZET este contraindicat în timpul alăptării. Din cauza poten țialului de apariț ie a reacțiilor adverse
grave, femeile care utilizează ATOZET nu trebuie să îşi alăpteze sugarii. Studiile lașobolan au arătat că
ezetimibul se excretă în laptele matern. La șobolan, concentra țiile plasmatice ale atorvastatinei ș i ale
metaboli ților săi activi sunt s imilare concentraţiilordin lapte. Nu se cunoa ște dacă componentele active ale
ATOZET sunt secretate în laptele matern (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii asupra fertilit ății cu ATOZET.
Atorvastatinaa
În studiile la animale, atorvastatina nu a prezentat niciun efect asupra fertilită ții masculilor saufemelelor.
Ezetimib
Ezetimib nu a prezentat niciun efect asupra fertilită ții masculilor sau femelelor de ș obolan.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
ATOZET are o influen ță neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în considerare că a fost
raportată ameț eala.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguran ță
ATOZET (sau administrarea concomitentă de ezetimib ș i atorvastatină echivalent cu ATOZET) a fost
evaluat pentru profilul de siguranță la peste 2400 pacienți în 7 studii clinice.
Lista reac țiilor adversesub formă de tabel
Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente ( ≥1/10); frecvente ( ≥1/100,
<1/10); mai puţin frecvente ( ≥1/1000, <1/100); rare ( ≥1/10,000, <1/1000); și foarte rare (<1/10,000).
ATOZET
Aparate,sisteme șiorgane Reacție adversă Frecvență
Infecții și infestări gripă mai puţin
frecvente
Tulburări psihice depresie; insomnie; tulburări de somn
mai puţin
frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos
amețeli; disgeuzie; cefalee; paraestezii mai puţin
frecvente
Tulburări cardiace bradicardie sinusală mai puţin
frecvente
Tulburări vasculare: bufeuri mai puţin
frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
dispnee mai puţin
frecvente
Tulburări gastro-intestinale diaree Frecvente
discomfort abdominal, distensie abdominală, dureri
abdominale, dureri în etajul abdominal inferior,
durer i în etajul abdominal superior, constipa ție,
dispepsie, flatulen ță, peristaltism accelerat, gastrită,
greață, discomfort gastric.
mai puţin
frecvente
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat
acnee; urticarie mai puţin
frecvente
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
mialgii Frecvente
artralgii, dureri lombare, oboseală musculară,
spasme musculare, slăbiciune musculară, durer i la
nivelul extremităților.
mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare:
astenie; oboseală; stare de rău general; edem mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice: creșterea valorilor ALT și/sau AST; creșterea
valorilor fosfatazei alcaline;creștereaconcentrațiilor
sangvine de creatinkinază serică ( CK);cre șterea
valori lorgama -glutamiltransferaz ei; creșterea
valori lor enzime lor hepatice ; valori anormale ale
testelor funcţiei hepatice; creștere în greutate
mai puţin
frecvente
Rezultatele testelor de laborator
În studiile clinice controlate, inciden ța cre șterilor semnificative clinic ale valorilor transaminazelor serice
(ALT și/sau AST ≥ 3 X LSVN, consecutive) a fost de 0,6% pentru pacienț ii tratați cu ATOZET. Aceste
creș teri au fost în general asimptomatice, nu s -au asociat cu colestază și au revenit la valorile ini țiale
spontan sau după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Experien ța după punerea pe pia ță și experien ța din alte studii clinice
Următoarele reac ții adverse suplimentare au fost raportate după punerea pe pia ță a ATOZET sau în
studii le clinice sau în experiența de după punerea pe piaţăa ezetimibului sau a atorvastatinei :
Infec ții ș i infestări: rinofaringită
Tulburări hematologice şi limfatice: trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar: hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie, angioedem, erupţii cutanate
tranzitorii ș i urticarie
Tulburări metabolice şi de nutriţie: scăderea apetitului alimentar, anorexie, hiperglicemie, hipoglicemie
Tulburări psihice: coșmaruri
Tulburări ale sistemului nervos: hipoestezie, amnezie, neuropatie periferică
Tulburări oculare: vedere încețoș ată, tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare: tinitus; pierderea auzului
Tulburări vasculare: hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse, durere faringo- laringiană, epistaxis
Tulburări gastro -intestinale: pancreatită, boală de reflux gastro- esofagian, eructați i, vărsături, xerostomie
Tulburări hepatobiliare: hepatită, litiază biliară, colecistită, colestază, insuficien ță hepatică letalăși non -
letal ă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: alopecie, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, eritem
polimorf, angio edem , dermatită buloasă incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens -Johnson ș i necroliză
epidermică toxică
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: miopatie/rabdomioliză, dureri cervical e,
tumefierea articulaţiilor, miozită, miopatie necrotic ă mediată imun (MNM I)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: dureri toracic e , durer i, edem periferic, pirexie
Investigațiidiagnostice: rezultat pozitiv pentru prezen ța leucocitelorîn urină
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate: tendinopatie, complicat ă uneori cu
ruptură de tendon
Următoarele reac ții adverse au fost raportate pentru unele statine:
• disfunc ție sexuală
• cazuri excep ționale de pneumopatie interstițială, în special în tratamentulde lungă durată (vezi
pct. 4.4)
• diabet zaharat: frecven ța depinde de prezen ța sau absen ța factorilor de risc (glicemia după repaus
alimentar ≥5,6 mmol/L, indice de masă corporală (IMC) >30 kg/m2, valoarea crescută a
trigliceridelor, istoric de h ipertensiune arterială).
Raportarea reac țiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesio niştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
AgenţiaNaţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
ATOZET
În caz de supradozaj, trebuie institutite măsuri simptomatice ș i de susținere. Trebuie efectuate teste pentru
evaluarea func ției hepatice, precum ș i monitorizarea valorilor concentra țiilor plasmatice de
creatinfosfokinază (CPK).
Ezetimib
Îm studiile clinice, administrarea de ezetimib 50 mg/zi la 15 subiec ți sănăto și timp de 14 zile sau 40 mg/zi
la 18 pacien ți cu hiperlipidemie primară timp de 56 de zile a fost în general bine tolerată. A u fost
raportate câteva cazuri de supradozaj; majoritatea nu au fost asociate cu reac ții adverse. Reac țiile adverse
raportate nu au fost grave. La animale, nu s -a observa tnicio toxicitate după administrarea orală de doze
unice de 5000 mg/kg de ezetimib la ș obolan și șoarece ș i de 3000 mg/kg la câine.
Atorvastatina
Din cauza legării extensive a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu se aș teaptă creșterea semnificativă
a clearance- ului atorvastatinei prin hemodializă.
5. PROPRIETĂ ȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agen ți hipolipemian ți, inhibitori ai HMG -CoA reductazei în combina ție cu al ți
agen ți hipolipemian ți, codul ATC: C10BA05
ATOZET (ezetimib/atorvastatină) este un medicament hipolipemiantcare inhibă în mod selectiv absorbț ia
intestinală a colesterolului și a sterolilor înrudi ți din plante ș i inhibă sinteza endogenă de colesterol.
Mecanism de ac țiune
ATOZET
Colesterolul plasmatic provine din absorb ți a intestinală și sintez a endogenă. ATOZET c onține ezetimib și
atorvastatină, doi compuș i hipolipemianți cu mecanisme complementare de ac țiune. ATOZET scade
valorile crescute de colesterol total, LDL -colesterol, ap olipoproteina B (Apo B), trigliceride (TG) ș i de
colesterol lipoproteinic cu densitate mică (non- HDL-colesterol) ș i crește colesterolul lipoproteinic cu
densitate mare (HDL -C) prin dubla inhib are a absorb ției ș i sintezei colesterolului.
Ezetimib
Ezetimib inhibă absorbț ia intestinală a colesterolului. Ezetimibul este activ după administrare orală și are
un mecanism de ac țiune care diferă de cel al altor clase de compu și hipocolesterolemian ți(de exemplu
statine, chelatori ai acizilor biliari[ră șini], deriva ți de acid fibric și stanoli din plante). Ț inta moleculară a
ezetimibului este transportorul sterol ic, Niemann -Pick C1 -Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de
captarea intestinală a colesterolului și fitosterolilor.
Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului sub țire și inhibă absorb ția colesterolului
ducând la scăderea aportului de colesterol intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică colesterol
ș i împreună aceste mecanisme distincte asigură o scădere suplimentară a colesterolului. Într-un studiu
clinic cu durată de 2 săptămâni efectuat la 18 pacienți cu hipercolesterolemie, ezetimibul a inhibat
absorbț ia intestinală a colesterolului cu 54% comparativ cu placebo.
Numeroase studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimib ului pentru
inhibare a absorbț iei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorb ția colesterol ului marcat cu [
14C] fără a avea
un efect asupra absorb ției trigliceridelor, acizilor gra și, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului
sau a vitaminelor liposolubile A ș i D.
Atorvastatina
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG -CoA reductazei, enzima responsabilă de
limitarea vitezei de transformare a 3 -hidroxi -3 - metil- glutaril -coenzimei A în mevalonat, un precursor al
sterolilor, incluzând și colesterolu l. Trigliceridele ș i colesterolul de la nivelul ficatului sunt încorpora ți în
lipoproteine de densitate foarte mică (VLDL) și eliberate în plasmă pentru a fi distribuite către ț esuturile
periferice. Lipoproteina cu densitate mică (LDL) se formează din VLDL și este catabolizată în principal
prin intermediul receptorului cu afinitate mare pentru LDL (receptorul LDL).
Atorvastatina scade concentra țiile de colesterol plasmatic și lipoproteine serice prin inhibarea HMG -CoA
reductazei și consecutiv biosinteza colesterolului la nivelul ficatului și creș te numărul receptorilor LDL
hepatici de la suprafaț a celulelor pentru creșterea captării și catabolismului LDL.
Atorvastatina reduce sinteza de LDL ș i numărul de particule LDL. Atorvastatina induce o cre ștere
impo rtantă și sus ținută a activită ții receptorului LDL, asociată cu o modificare favorabilă a calită ții
particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în reducerea LDL -colesterolului la pacien ții cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, o popula ție care de obicei nu răspunde la medicamentele
hipolipemiante.
Într -un studiu clinic doză -răspuns , s-a demonstrat că atorvastatina scade concentrațiile plasmatice ale
colesterolul ui total (30- 46%), colesterolului LDL (41% - 61%), apolipoprotein ei B (34% - 50%) și
trigliceride lor (14% - 33%), în timp ce determină cre șteri variabile ale concentra țiilor HDL -colesterolului
ș i ale apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacien ții cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, forme non- ereditare de hipercolesterolemie și hiperlipidemie mixtă, incluzând pacien ți cu
diabet zaharat non- insulino-dependent.
Eficacitate a şi siguranţă clinică
În studii le clinice controlate, ATOZET a redus semnificativ valorile de colesterol total, LDL -colesterol,
Apo B ș i TG și a crescut HDL -colesterol ul la pacien ții cu hipercolesterolemie.
Hipercolesterolemia primară
Într -un studiu clinic placebo controlat, 628 pacien ți cu hiperlipidemie au fost randomizați să primească
placebo, ezetimib (10 mg), atorvastatină (10 mg, 20 mg, 40 mg sau 80 mg) sau administrare concomitentă
de ezetimib ș i atorvastatină echivalent cu ATOZET (10/10, 10/20, 10/40 ș i 10/80) timp de 12 săptămâni.
Pacien ții care au primit toate dozele de ATOZET au fost compara ți cu cei care au primit toate dozele de
atorvastatină. ATOZET a scăzut valorile de colesterol ui total, LDL-colesterol ui, Apo B, TG ș i
non- HDL -colesterol uiși a crescut HDL -colesterolul semnificativ mai mult decât atorvastatina administrată
în monoterapie (vezi Tabelul 3).
Tabelul 3
Răspunsul la ATOZET a pacien ților cu hipercolesterolemie primară
(Varia ție medie
a % de la valoarea iniţialăb la valorea ob ținută după 12
săptămâni de tratament )
Tratment
(Doza zilnică) N
colestero
l total
LDL-c
olester
ol
Apo B TGa HDL -co
lesterol Non
-HDL -
colesterol
Date cumulate (Toate
dozele de ATOZET)c 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52
Date cumulate (Toate
dozele de atorvastatina)c 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41
Ezetimib 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18
Placebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4
doze de ATOZET
10/10 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49
10/20 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50
10/40 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52
10/80 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58
doze de atorvastatina
10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34
20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39
40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41
80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 a Pentru trigliceride, modificarea mediană % fa ță de valoarea iniţială b Valoarea iniţială – fără medicamente hipolipemiante c ATOZET cumulat (10//10 - 10/80 mg) a scăzut semnificativvalorile de colesterol total,
LDL -colesterol, Apo B, TG, non-HDL-colesterol ș i a crescut semnificativ HDL -colesterol
comparativ cu toate dozele de atorvastatina cumulate (10 -80 mg).
Într -un studiu clinic controlat efectuat la pacien ți cu hipercolesterolemie (studiul TEMPO), s-a comparat
administrarea de doze t itratede atorvastatin ă cu administrarea de ezetimib adăugat la atorvastatină .Studiul
a inclus un număr de 184 pacienți cu valori LDL -colesterol ≥2,6 mmol/l ș i ≤ 4,1 mmol/l ș i un risc crescut
moderat pentru BC, cărora li s -a administrat 20 mg atorvastatină pentru minim 4 săptămâni înainte de
randomizare. Pacien ții care nu au avut LDL -c olesterol <2,6 mmol/l au fost randomiza ți să primească fie
ezetimib administrat concomitent cu atorvastatină (echivalent cu ATOZET 10/20) , f ie atorvastatină
40 mg timp de 6 săptămâni.
ATOZET 10/20 a fost semnificativ mai eficace decât dublarea dozei de atorvastatina la 40 mg în a reduce
suplimentar colesterolul total (-20% faţă de - 7%), LDL -colesterol (-31% faţă de - 11%), Apo B ( -21% faţă
de - 8%)și non -HDL -colesterol ( -27% faţă de - 10%). Rezultatele pentru HDL -colesterol și TG între cele
două grupuri de tratament nu au diferit semnificativ. De asemenea, semnificativ mai mul ți pacien ți care au
primit ATOZET 10/20 au atins valori ale LDL -colesterol <2,6 mmol/ comparativ cu cei care au primit
atorvastatină 40 mg, 84% faţă de 49%.
Într -un studiu clinic controlat, s -a comparat administrarea deezetimib plus atorvastatină cuadministrarea
de doze titra te de atorvastatin ă pentru ob ținerea valorilor ț intămai mici de LDL -colesterol la pacien ții cu
hipercolesterolemie (studiul EZ -PATH) .Studiul a inclus un număr de 556 pacien ți cu risc cardiovascular
crescut, cu valori ale LDL-colesterol ≥ 1,8 mmol/l ș i ≤ 4,1 mmol/l cărora li s -a administrat atorvastatină
40 mg timp de minim 4 săptămâni înainte de randomizare. Pacien ții care nu au avut valori de
LDL -colesterol <1,8 mmol/l au fost randomiza ți să primească fie ezetimib administrat concomitent cu
atorvastatină (echivalent cu ATOZET 10/40), fie at orvastatină 80 mg timp de 6 săptămâni.
ATOZET 10/40 a fost semnificativ mai eficace decât dublarea dozei de atorvastatină la 80 mg în a reduce
suplimentar valorile de colesterol total (-17% faţă de - 7%), LDL-colesterol( -27% faţă de - 11%), Apo B
( -18% faţ ă de -8%), TG ( -12% faţă de - 6%) și non- HDL-colesterol ( -23% faţă de - 9%). Rezultatele pentru
HDL -colesterol între cele două grupuri de tratament nu au diferit semnificativ. De asemenea, semnificativ
mai mul ți pacien ți care au primit ATOZET 10/40 au atins valori de LDL -colesterol <1,8 mmol/l
comparativ cu cei care au primit atorvastatină 80 mg, 74% faţă de 32%.
Într -un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, placebo controlat, efectuat la 308 pacien ți cu
hipercolesterolemie cărora li s- a administratatorvastatină și care nu au atins obiectivul LDL -colesterol
(obiectiv LDL -colesterolbazat pe valoarea ini țială de LDL -colesterol ș i riscul BC) din Programul na țional
educa țional pentru colesterol (NCEP) au fost randomiza ți să primească fie ezetimib 10 mg, fie placebo,
suplimentar fa ță de tratamentul lor curent cu atorvastatină.
Printre pacien ții care nu atinseseră valoarea țintă de LDL -colesterol la începutul studiului(~83%),
semnificativ mai mul ți pacien ți cărora li s -a administrat ezetimib concom itent cu atorvastatină au atins
valoarea ț intă de LDL -colesterol, comparativ cu pacienț ii cărora li s-a administrat placebo concomitent cu
atorvastatină, 67% faţă de 19%.Ezetimib adăugat la terapia cu atorvastatinaă a scăzut semnificativ
valoarea LDL -colest erolul comparativ cu placebo adăugat la atorvastatină , 25% faţă de 4%. De asemenea,
e zetimib adăugat la tratamentul cu atorvastatină a scăzut semnificativ valorile de colesterol total, Apo B și
TG comparativ cu placebo adăugat la tratamentul cu atorvastati nă.
Într -un studiu clinic controlat, cu durata de 12 săptămâni și 2 faze de tratament , 1539 pacien ți cu risc
cardiovascular crescut , cu valori ale LDL -colesterol ului între 2,6 și 4,1 mmol/l, cărora li s -a
administrat atorvastatină 10 mg/zi au fost randomi zați să primească atorvastatină 20 mg, rosuvastatină
10 mg sau ATOZET 10/10. După 6 săptămâni de tratament (Faza I), pacien ții cărora li s -a
administrat atorvastatină 20 mg ș i care nu au atins valoarea LDL -colesterol ului<2,6 mmol/l au fost trecu ți
fie pe tratament cu atorvastatină 40 mg, fie pe ATOZET 10/20 timp de 6 săptămâni (Faza II); în mod
similar, pacien ții care luau rosuvastatină 10 mg în timpul fazei I au fost trecu ți fie pe tratament cu
rosuvastatină 20 mg, fie pe ATOZET 10/20. Reducerea LDL -colesterolului și compara țiile între grupul
ATOZET ș i celelalte grupuri de tratament sunt prezentate în Tabelul 4.
Tabelul 4
Efectul ATOZET* la pacien ții cu risc crescut, care prezintă valori ale
LDL -colesterol ului între 2,6 și 4,1 mmol/l , trata ți cu atorvastatină 10 mg
zilnic la momentul iniț ial
Tratment N Modificarea procentuală față de momentulinițial†
Total-C LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Non-HDL-C
Faza I
Schimba ți de la
atorvastatină 10 mg la
ATOZET 10/10 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3
Atorvastatină 20 mg 480 -6,4§ -9,5§ -6,0¶ -3,9 -1,1 -8,1§
Rosuvastatină 10 mg 939 -7,7§ -13,0§ -6,9# -1,1 +1,1 -10,6§
Faza II
Schimba ți de la
atorvastatină 20 mg la
ATOZET 10/20 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1
Atorvastatinaă 40 mg 124 -3,8 Þ -6,9 Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8 Þ
Schimbați de la
rosuvastatină 10 mg la
ATOZET 10/20 231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -16,2
Rosuvastatină 20 mg 205 -4,5Þ -7,5 Þ -4,1Þ -3,2ß +0,8 -6,4 Þ
* Administrare concomitentă de ezetimib și atorvastatină echivalentă cu ATOZET 10/10 sau ATOZET
10/20
† M-Estimări (bazate pe metoda lui Huber; IÎ 95% și valoarea p au fost obț inute prin montarea unui model
robust de Regresie cu termenii pentru tratament ș i valoare inițială)
‡ Modificările procentuale ale mediei geometrice de la valoarea inițialăa TG au fost calculate în func ție de
transformarea- inversă prin exponen țierea modelului bazat pe media pătratelor celor mai mici ș i exprimate
ca (medi a geometrică – 1) înmul țit cu 100
§ p<0,001 comparativ cu ATOZET 10/10 ¶ p<0,01 comparativ cu ATOZET 10/10 # p<0,05 comparativ cu ATOZET 10/10 Þ p<0,001 comparativ cu ATOZET 10/20 ß p<0,05 comparativ cu ATOZET 10/20
Tabelul 4 nu con ține date care să compare efectele ATOZET 10/10 sau 10/20 cu dozele mai mari de
40 mg atorvastatină sau de 20 mg rosuvastatină.
Într -un studiu clinic placebo controlat, studiul MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with
Aggressive Cholesterol Lowering - Reducerea Ischemiei Miocardice prin Scăderea Agresivă a
C olesterolului) , pacienții cu sindrom coronarian acut (IM fără unde Q sau angină pectorală instabilă) au
fost randomiza ți să primească atorvastatină 80 mg/zi (n= 1538) sau placebo (n=1548). Tratamentul a fost
ini țiat în timpul fazei acute după internare și a durat 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg/zi a
dus la o reducere de 16% (p=0,048) a riscului din criteriul principal de evaluare combinat, definit ca deces
din orice cauză, IM non letal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală cu dove zi de ischemie
miorcardică care necesită spitalizare. Acest efect s- a datorat în principal unei reduceri cu 26% a
respitalizării pentru angina pectorală cu ischemie miocardică dovedită (p=0,018).
ATOZET con ține atorvastatină. În studiul ASCOT-LLA (Anglo -S candinavian Cardiac Outcomes Trial
Lipid Lowering Arm - Obiectivel e Finale Cardiace din Studiul Anglo-Scandinav- Bra țul de Scădere a
Lipidelor ), un studiu clinic placebo controlat, efectul atorvastatinei 10 mg asupra BC letale și non -letale a
fost evaluat la 10305 pacienț i hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40- 80 de ani, valori alecolesterolului
total≤6,5 mmol/l ș i cel puțin trei factori de risc cardiovasculari. Pacien ții au fost urmări ți pe o durată
medie de 3,3 ani. Atorvastatina 10 mg a redus semnifi cativ (p<0.001) riscul relativ pentru: BC letală plus
IM non -letal cu 36% (reducerea absolută a riscului = 1,1%), evenimente totale cardiovasculare și
proceduri de revascularizar e cu 20% (reducerea absolută a riscului = 1,9%) și evenimente totale
coronarie ne cu 29% (reducerea absolută a riscului = 1,4%).
Într -un studiu clinic controlat placebo, studiul CARDS (Collaborative Atorvastatina Diabetes Study -
Studiul Colaborativ cu Atorvastatină în Diabetul zaharat ), efectul atorvastatinei 10 mg asupra criterii lor
finale ale bolii cardiovasculare (BCV) a fost evaluat la 2838 de pacien ți, cu vârsta cuprinsă între 40- 70 de
ani, cu diabet zaharat de tip 2, cu unul sau mai mul ți factori de risc cardiovasculari, cu valori ale
LDLcolesterol ului ≤4,1 mmol/l ș i TG ≤6,8 mmol/l. Pacien ții au fost urmări ți pe o durată mediană de
3,9 ani. Atorvastatina 10 mg a redus semnificativ (p<0 ,05): frecven ța evenimentelor majore
cardiovasculare cu 37% (reducerea absolută a riscului = 3,2%), riscul de accident cerebral vascular cu
48% (reducerea absolută a riscului =1,3%) și riscul de IM cu 42% (reducerea absolută a riscului =1,9%).
Un efect benefic al ATOZET sau al ezetimibului asupra morbidită ții ș i mortalită ții cardiovasculare nu a
fost încă demonstrat.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Un studiu clinic dublu-orb, randomizat, cu durată de 12 săptămâni a inclus pacien ți cu diagnostic clinic
ș i/sau genotipic de HHoF. Datele au fost analizate dintr -un subgrup de paci en ți (n=36) cărora li s -a
administrat atorvastatină 40 mg la momentul ini țial. Cre șterea dozei de atorvastatină de la 40 la 80 mg
(n=12) a dus la scăderea cu 2% a LDL-colesterol ului față de valoarea ini țială obținută cu atorvastatină
40 mg. Administrarea ezetimibului în asociere cu atorvastatina, echiv alent cu ATOZET(10/40 și 10/80
combinat, n=24), a dus la reducerea LDL-colesterolului cu 19% fa ță de valoarea ini țială ob ținută la
administrarea de atorvastatină 40 mg. La pacien ții cărora li s -a administrat ezetimib în asociere cu
atorvastatină echivalentul a ATOZET (10/80, n=12), valoarea LDL -colesterolul ui a scăzut cu 25% fa ță de
valoarea ini țială ob ținută la administrarea deatorvastatină 40 mg.
După încheierea perioadei de studiu de 12 săptămâni, pacienții eligibili (n=35) cărora li s-a
adm inistratatorvastatină 40 mg la momentul ini țial, au fost distribuiț i pentru administrarea concomitentă
de ezetimib ș i atorvastatină echivalent cu ATOZET 10/40 pentru o perioadăsuplimentară depână la 24 de
luni. După cel puț in 4 săptămâni de tratament, doza de atorvastatină putea fi dublată la o doză maximă de
80 mg. La sfâr șitul celor 24 de luni, ATOZET (10/40 ș i 10/80 combinat) a dus la scăderea LDL-
colesterol uluisimilar celei observat e în studiul de 12 săptămâni.
Agen ția Europeană a Medicamentelor a renunțat la obliga ția de a prezenta rezultatele studiilor cu
ATOZET la toate subgrupele de copii și adolescen ți pentru tratamentele hipercolesterolemiei ș i
hiperlipid emiei mixte (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescen ți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
ATOZET
S -a demonstrat că ATOZET este bioechivalent cu administrarea concomitentă a comprimatelor cu dozele
echivalente de ezetimib și atorvastatină.
Absorb ție
ATOZET
Efectele unei mese bogate în grăsimi asupra farmacocineticii ezetimibului și atorvastatinei administrate ca
ș i ATOZET comprimate sunt comparabile cu cele raportate pentru fiecare comprimat individual.
Ezetimib
După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid ș i conjugat în proporție semnificativă la un
glucuronid fenolic activ farmacologic (ezetimib -glucuronid). M edia concentrațiilor plasmatice maxime
(C
max) se atinge în decurs de 1 până la 2 ore pentru ezetimib- glucuronid și în decurs de 4 până la 12 ore
pentru ezetimib. Biodisponibi litatea absolută a ezetimib nu poate fi determinată, deoarece compusul este
practic insolubil în mediu apos adecvat formei injectabile.
Administrarea concomitentă cu alimente (mese bogate în grăsimi sau fără grăsmi) nu a avut nici un efect
asupra biodis ponibilității orale a ezetimib atunci când a fost administrat sub formă de comprimate de
10 mg.
Atorvastatina
Atorvastatina este rapid absorbită după administrare orală; concentra țiile plasmatice maxime (C
max) apar
în decurs de 1- 2 ore. Gradul de a bsorbți e cre ște propor țional cu doza de atorvastatină. După administrare
pe cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95% până la 99%
comparativ cu solu ția orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12% , iar
disponibilitatea sistemică a activită ții inhibitorii a HMG -CoA reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance- ului pre-sistemic la nivelul mucoasei
gastrointestinale și/sau metabo lizării de prim pasaj hepatic.
Distribu ție
Ezetimib
La om, ezetimib ș i ezetimib-glucuronid se leag ăde proteinele plasmatice în proporție de 99,7% și respectiv
88 pânăla 92% .
Atorvastatina
Volumul mediu de distribuție al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leag ăde
proteinele plasmaticeîn proporțiede ≥98%.
Metabolizare
Ezetimib
Ezetimib este metabolizat în pri ncipal la nivelul intestinului sub țire și în ficat prin glucuroconjugare (o
reac ție de faza II), ș i excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s -a observat o metabolizare
oxidativă minimă (reac ție de fază I). Ezetimibul ș i ezetimib-glucuronidul sunt compușii principali deriva ți
din medicament detectaț i în plasmă,constituind aproximativ 10 până la 20% ș i respectiv 80până la 90%
din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimib, cât ș i ezetimib-glucuronid sunt elimina ți
lent din plasmă, dovedind existen ța unui circuit entero -hepatic semnificativ. Timpul de înjumătă țire
plasmatică prin eliminare pentru ezetimib și ezetimib-glucuronid este de aproximativ 22 de ore.
Atorvastatina
Atorvastatina este metabolizată prin citocromul P450 3A4 la deriva ți orto - ș i para -hidroxila ți ș i diferi ți
metaboli ți de beta -oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, ace ști produș i sunt metaboliza ți mai departe
pringlucuronoconjugare. In vitro, inhibare a HMG-CoA -reductazei de către metaboli ți orto - ș i para -
hidroxila ți este echivalentă cu cea a atorvastatinaei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-
CoA reductazei la nivel circulator este atribuită metaboli ților activi.
Eliminare
Ezetimib
L a om, după administrarea orală de ezetimib 14C (20 mg), cantitatea totală de ezetimib determinată a
reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% și 11% din
radioactivitatea administrată s- a regasit în fecale și respectiv urină, pe o perioadă de recoltare de 10 zile.
După 48 de ore, nu au existat valori de radioactivitate în plasmă.
Atorvastatina
Atorvastatina se elimină în principal pe cale biliară după metabolizare hepatică și/sau extrahepatică. Cu
toate acestea, medicamentul nu pare a fi suspus un eireabsorbții enterohepatic e semnificativ e. Timpul
mediu de înjumătă țire plasmatică prin eliminarea atorvastatine i la om este de aproximativ 14 ore. Timpul
de înjumătă țire plasmatică al activ ită ții inhibitorii a HMG -CoA -reductazei este de aproximativ 20 -30 de
ore, dotorită contribuției metaboli ților activi.
Copii şi adolescenţi
Ezetimib
Absorb ția ș i metaboli zarea ezetimib ului sunt similare la copii ș i adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10- 18
ani) ș i adul ți. Pe baza cantităț ii totale de ezetimib, nu există diferen țe farmacocinetice între adolescen ți ș i
adul ți. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru copii ș i adolescenți cu vârsta < 10 ani. Experien ța
clinică la pacien ții copii ș i adolescen ți ( cu vârsta cuprinsă între 9 și 17 ani) este limitată la pacien ții cu
HHoF sau sitosterolemie.
Atorvastatina
Într -un studiu clinic deschis, cu durat a de 8 săptămâni, pacien ți i copii și adolescen ți ( cu vârsta cuprinsă
între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotăîn stadiul Tanner 1 (N=15) și stadiul Tanner
2 (N=24) ș i cu valori ini țial e a LDL -colesterolului de ≥ 4 mmol/l,au fost trata ți cu 5 sau respectiv 10 mg
atorvastatină sub formă de comprimate masticabile sau 10 respectiv 20 mg atorvastatină sub formă de
comprimate filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singur ul factorcovariabil semnificativ în
modelul farmacocinetic pop ulaţional alatorvastatinei. Clearance- ul oral aparent al atorvastatin ei la
pacien ții copii ș i adolescen ți a fost similar cu cel al adulț ilor, atunci când s-a ajustat în mod alometric, în
func ție de greutatea corporală. Au fost observate scăderi semnificative ale valorilor LDL -colesterolului ș i
colesterolului total pe intervalul de expunere la atorvastatină și o -hidroxiatorvastatină.
Vârstnici
Ezetimib
Concentra țiile plasmatice de ezetimi b total sunt de aproximativ 2 ori mai mari la vârstnici (cu vârsta
≥ 65 ani) fa ță de tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 ș i 45ani). Scăderea LDL-colesterolului ș i profilul de
siguran ță sunt comparabile între vârstnici ș i tinerii tratați cu ezetimib.
Atorvastatina
Concentra țiile plasmatice de atorvastatină și metaboli ții săi activi sunt mai mari la pacien ții vârstnici
sănăto și fa ță de adul ții mai tineri, dar efectul asupra lipidelor a fost comparabil cu cel observat la pacien ții
mai tineri.
Insufuciență hepatică
Ezetimib
După o doză unică de 10 mg de ezetimib, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7
ori la pacien ții cu insuficien ță hepatică uș oară (scor Child -Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiec ții sănăto și.
Într -un studiu cu durată de 14 zile, cu doze multiple (10 mg/zi) la pacienț ii cu insuficien ță hepatică
moderată (scor Child -Pugh 7- 9) ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 4 ori în Ziua 1
ș i Ziua 14, comparativ cu subiec ții sănăto și. Nu este necesară ajustarea dozei la pacien ții cu insuficien ță
hepatică uș oară. Din cau zaefectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib încazul pacien țior cu
insuficien ță hepatică moderată sau severă (scor Child -Pugh > 9), ezetimib nu este recomandat la aceș ti
pacien ți (vezi pct.4.2 și 4.4).
Atorvastatina
Concentra țiile plasmatice ale atorvastatinei ș i metaboliți lor săi activi sunt semnificativ crescute (de
aprox imativ 16 ori pentru C
maxși de aprox imativ 11 ori pentru ASC) la pacienț ii cu afecțiune hepatică
cronică cauzată de alcoolism (clasa B în clasificarea Childs- Pugh).
Insufucien ță renală
Ezetimib
După o doză unică de 10 mg de ezetimib administrată pacienț ilor cu insuficiență renală severă (n=8,
clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m
2) ASC medie a ezetimibului total a crescut de
aproximativ 1,5 ori comparativ cu subiec ții sănăto și (n=9).
Un pacient suplimentar din acest studiu ( care a suferit transplant renal și a primitmai multe medicamente
inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la ezetimibul total.
Atorvastatina
Boala renală nu influen țează concentra țiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei ș i a
metaboli ților săi activi.
Sex
Ezetimib
Concentra țiile plasmatice pentru ezetimibul total sunt u șor mai crescute la femei (cu aproximativ 20%)
fa ță de bărba ți. Scăderea LDL -colesterolului și profilul de siguranț ă sunt comparabile între femeile și
bărba ții trata ți cu ezetimib.
Atorvastatina
Concentra țiile plasmatice ale atorvastatinei ș i metaboliților săi activi diferă la femei fa ță de bărba ți
(femei: aproximativ cu 20% mai mari pentru C
max șiaproximativ cu 10% mai mici pentru ASC). Aceste
diferen țe nu au semnificaț ie clinică, astfel ca nu există diferen țe semnificative clinic între femei ș i
bărbați în ceea ce priveș te efectele asupra concentraţiei lipidelor.
Polimorfism SLCO1B1
Atorvastatina
Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG -CoA -reductază, inclusiv atorvastatina, implică
transportorul OATP1B1. La pacien ții cu polimorfism SLCO1B1 există un risc de expunere crescută la
atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei care
codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asocia t cu o expunere (ASC) de 2,4 ori mai mare la
atorvastatină fa ță de indivizii fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este
posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice pentru atorvastatină. Consecin țele posibile privind
eficacitatea nu sunt cunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
ATOZET
În studiile de administrare concomitentă de ezetimib ș i atorvastatină pe o perioadă de trei luni, efectuate la
ș obolan ș i câine, au fost observate efectele toxice asociate de obicei cu statinele. Modificările
histopatologice similare statinelor au fost limitate la nivel hepatic. Unele efecte toxice au fost mai
pronun țate decât cele observate în timpul tratamentului cu statine în monoterapie. Acest lucru este atribuit
interac țiunilor farmacocinetice și/sau farm acodinamice datorate administrării concomitente.
Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină la femelele de șobolan gestante a indicat existen ța
unui articol legat testul de cre ștere a modificării scheletale “reducerea osificării sternale” în grupul cu doză
mare (1000/108,6 mg/kg) de ezetimib/atorvastatină. Acest lucru poate fi legat de scăderea greută ții fetale
observate. La femelele de iepure gestante s- a observat o incidență scăzută a deformărilor scheletice (stern
fuzionat, vertebre caudal e fuzionate și variante asimetrice ale sternului).
Într -o serie de teste in vivoși in vitro , ezetimibul administrat în monoterapie sau împreună cu atorvastatină,
nu a prezentat niciun poten țial genotoxic.
Ezetimib
Studiile la animale asupra toxicită ții cronice a ezetimibului nu au identificat niciun organ ț intă pentru
efecte toxice. La câinii trata ți timp de patru săptămâni cu ezetimib ((≥0,03 mg/kg/zi) concentra ția
colesterolului în bila din canalul cistic a crescut cu un indice cuprins între 2,5 și 3,5. Cu toate acestea, într -
un studiu de un an, la câinii cărora li s -au administrat doze de până la 300 mg/kg/zi nu s -a observat
creș terea inciden ței litiazei biliare sau alte efecte hepato -biliare. Semnifica ția acestor informa ții pentru om
nu este cunosc ută. Un risc litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimibului nu poate fi
exclus.
Testele pe termen lung asupra carcinogenită ții ezetimib ului au fost negative.
Ezetimib nu a avut efect asupra fertilită ții la masculii sau femelele de ș obolan și nici nu s -a demonstrat că
prezint ă efect teratogen la ș obolan sau iepure; de asemenea nu a afectat dezvoltarea prenatală sau
postnatală. Ezetimib a traversat bariera feto-placentară la femelele gestante de șobolan și iepurecărora li s -
au administ rat doze multiple de 1000 mg/kg și zi.
Atorvastatina
În cadrul a 4 teste in vitroși un test in vivo, atorvastatina nu a prezentat potenț ial mutagen sau clastogen.
Atorvastatina nu s- a dovedit a fi carcinogenă la șobolan, dar la ș oarece dozele mari (care au determinat
ASC0 -24h de 6- 11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) a u determinat
adenoame hepatocelulare la masculi ș i carcinoame hepatocelulare la femele. Există dovezi din studiile
experimentale efectuate la animale conform cărora, inhibitorii de HMG -CoA -reductază pot afecta
dezvoltarea embrionilor sau fetuşilor. La ș obolan, iepure și câine, atorvastatina nu a avut niciun efect
asupra fertilită ții ș i nu a avut efect teratogen ; cu toate acestea, la doze toxice maternes- a observat toxicitate
fetală la șobolan și iepure. Dezvoltarea puilor de șobolan a fost întârziată, iar supravie țuirea post -natală
redusă în timpul expunerii femelelor la doze mari de atorvastatină. A fost dovedită existen ța transferul
feto-placentar la șobolan. La șobolan, concentra țiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din
lapte. Nu se cunoaște dacă atorvastatina sau metaboli ții săi activi se excretă în laptele matern.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Stratul de ezetimib
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Povidonă
Laurilsulfat de sodiu
Stratul de atorvastatină
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Croscarmeloză sodică
Polisor bat 80
Carbonat de calciu
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu, coloidal anhidru
Film
Hipromeloză
Macrogol8000
Dioxid de titan (E171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original , pentru a fi protejat de oxigen.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
ATOZET 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg și 10 mg/80 mg
Cutii cu 10, 30, 90 ș i 100 comprimate filmate în blistere d in aluminiu /aluminiu purjate cu azot
( cavitateOPA -Al -PVC sigilată cu folie de Al).
Cutii de 30 x 1 ș i 45 x 1 comprimate filmate în blistere pentru eliberarea unei unităţi dozated in
aluminiu/aluminiu purjate cu azot ( cavitateOPA-Al -PVC sigilată cu folie de Al).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerin țe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merck Sharp & Dohme Ltd
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7169/2014/01- 02-03 -04 -05 -06
7170/2014/01- 02-03 -04 -05 -06
7171/2014/01- 02-03 -04 -05 -06
7172/2014/01- 02-03 -04 -05 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
