CLUVOT 250 UI
Substanta activa: FACTOR XIII DE COAGULAREClasa ATC: B02BD07Forma farmaceutica: PULB.+SOLV. PT. SOL. INJ./PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu1 flac.din sticla incolora sigilat cu dop din cauciuc bromobutilic,cu capac din Al si disc de plastic care contine pulb. si 1 flac. din sticla incolora care contine 4 ml apa pentru preparate inj. si un dispozitiv de transfer cu filtru 20/20
Producator: CSL BEHRING GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cluvot 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie in jectabilă/perfuzabilă
Cluvot 1250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2.
COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
S ubstanţa activă: Cluvot este un concentrat purifi cat de factor de coagulare XIII (FXIII) derivat din
plasma umană . Se prezintă sub formă de pulbere de culoare albă .
Fiecare f lacon con ţine nominal factor de coagulare XIII derivat din plasma umană 250 UI sau 1250
UI .
C luvot con ţine factor de coagulare XIII derivat din plasma umană aproximativ 62, 5 UI/ml (250 UI /4
ml ş i 1250 UI /20 ml) c ând se reconstituie cu 4 ml, respectiv 20 ml apă pentru preparate injectabile.
Activitatea specifică a Cluvot este de aproximat iv 6 – 1 0 UI/mg protein ă.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă .
Pulbere de culoare albă şi solvent limpede, incolor.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cluvot este indicat la adul ţi, adolescenţi şi copii
• pentru tratamentul profilactic al defici tului congenita l de FXIII ş i
• pentru abordarea terapeutică peri-operat orie a sâ ngerărilor chirurgicale la pacienţii cu deficit
congenital de FXIII.
4.2
Doze şi mod de administrare
Schema terapeutică
1 ml este echivalent cu ap roximativ 62,5 UI , respectiv 1,6 ml sunt echivalenţi cu 100 UI .
2
Important:
Cantitatea ce trebuie administrat ă ş i frecven ţa administr ării trebuie stabilite întotdeauna pentru a
obţine eficacitatea clinic ă, pentru fi ecar e caz în parte .
Doze
Schema terapeutică trebuie individualizată, pe baza greut ăţii corpora le, valorilor de laborator ş i în
funcţie de starea clinică a pacientului.
Schema terapeutică pentru profilaxia de rutină
Doza i niţial ă
• 40 unit ăţi interna ţionale ( UI ) pe kg greutate corporal ă
• Viteza de injectare nu trebuie s ă dep ăşească 4 ml pe minut .
Do zele administrate ulterior
• Doz ele trebuie calculate în funcţie de cea mai recentă valoare minim ă a activit ăţii FXIII şi
trebuie administrate la interval de 28 zile (4 săpt ăm âni ), pentru a menţ ine valoarea minim ă a
activit ăţii FXIII la 5 până la 20%.
• Ajust ările de doz ă recomandate de ±5 UI pe kg trebuie să se bazeze pe valoare minim ă a
activit ăţii FXIII, a şa cum este prezentat în Tab elul 1, luându- se în considerare starea clinică a
pacientului .
• Ajust ările de doz ă trebuie f ăcute pe baza unor teste specifice ş i sensibile pentru determinarea
valorilor FXIII. Un exemplu de ajustare a dozei folosind determinarea standard a activit ăţii
Berichrom este prezentat în T abelul 1 de mai jos.
Tab el 1: Ajustarea dozei folosind dozarea activităţii Berichrom
Valoarea minimă a activităţii factorului
XIII (%)
Modificarea dozei
O singură valoare minimă de 20% Reducere cu 5 unităţi pe kg
O valoare minimă >25% Reducere cu 5 unităţi pe kg
Poten ţa exprimat ă î n unit ăţi este determinat ă prin dozarea activit ăţii Berichrom, cu referin ţă la
standardul internaţ ional curent pentru factorul de coagulare XIII derivat din plasmă. Astfel , o unitate
este echivalent ă cu o unitate interna ţi onala .
Profilaxia anterioar ă interven ţiei chirurgicale
Dup ă ultima doz ă profilactic ă de rutină utilizată de pacient, dac ă este programat ă o intervenţ ie
chirurgical ă:
• Ulterior în intervalul cuprins între 21 ş i 28 zile – se administreaz ă pacientului î ntreaga doză
profilactic ă imediat î nainte de interven ţia chirurgical ă ş i urm ătoarea doz ă profilactic ă trebuie
administrat ă 28 zile mai t ârziu .
• Ulterior în intervalul cuprins între 8 ş i 21 zile – se poate administra o doz ă suplimentar ă
î ntreag ă sau par ţial ă, înai nte de intervenţ ia chirurgicală. Doza trebuie stabilită în funcţie de
valorile de activitate ale FXIII ale pacientului ş i de starea sa clinică ş i trebuie ajustate î n
acord cu timpul de înjum ătăţ ire plasmatică al Cluvot
• În decurs de 7 zile de la administrar ea ultimei doz e – poate s ă nu fie necesar ă utilizarea unei
doz e suplimentar e.
Ajust ările dozei pot fi diferite de aceste recomand ări ş i trebuie individualizate pe baza valorilor de
activitate ale FXIII ş i în funcţie de starea clinică a pacientului. Toţ i pacien ţii trebuie monitoriza ţi atent
î n timpul ş i după interven ţia chirurgical ă.
3
Astfel , se recomand ă monitorizarea cre şterii activităţ ii FXIII, prin stabilirea treptată a dozelor de
F XIII. În cazul unei intervenţ ii chirurgicale majore ş i a hemoragiilor severe, scopul este de a ob ţine
valori apropiate de cele normale ( persoane sănătoase : 70% - 140%) .
Copii şi adolescenţi
Dozele ş i modul de administrare la copii ş i adolescenţi se bazeaz ă pe greutatea corporal ă ş i, prin
urmare , au la bază, în general , aceleaşi ghiduri ca şi la adul ţi. Doza şi/sau fre cven ţa administr ării
pentru fiecare individ trebuie stabilite întotdeauna în funcţie de eficacitatea clinică ş i de valorile de
activitate ale FXIII. (Vezi , de asemenea, pct. 5.1 si 5.2.)
V ârstnic i
Dozele si mod ul de administrare la v ârstnici (> 65 ani) nu au fost documentate în studiile clinice .
Mod de administrare
Dup ă reconstituire soluţ ia trebuie să fie limpede sau uşor opalescent ă. Medicamentul reconstituit
trebuie adus la temperatura camerei sau a corpulu i înainte de administrare. Se injectează/perfuzează
intravenos lent , cu o viteză confortabilă pentru pacient. Viteza de injectare sau de perfuzare nu trebuie
să depăşească aprox imativ 4 ml pe minut .
Se recomandă monitorizarea pacientului pentru orice reac ţie imediată. Dacă apare orice reacţie, care ar
putea avea legătură cu administrarea Cluvot , viteza de perfuzare trebuie redusă sau administrarea
trebuie oprită, după cum necesită starea clinică a pacientului.
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea me dicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3
Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacien ţii cu alergii cunoscute la medicament (cu simptome cum sunt urticarie generalizat ă, erupţie
cutanată tranzitorie, sc ădere a tensiunii arteriale, dispnee), pot fi administrate profilactic
antihistaminice ş i corticosteroizi.
În cazul administrării Cluvot sunt posibile reacţii de hipersensibilitate de tip alergic. Dac ă apar
simptom ele de hipersensibilitate (cum sunt erup ţie, urticarie generalizat ă, constricţie toracică ,
wheezing , hipotensiune arterială şi anafilaxie), perfuzia cu Cluvot trebuie întrerupt ă imediat. Î n caz de
ş oc, trebuie aplicate standardele medicale curente pentru tratamentul ş ocului.
Î n cazuri noi de tromboz ă, trebuie manifestat ă precau ţie , din cauza efectului FXIII de stabilizant al
fibrinei .
Imunogeni tate
Dezvoltarea anticorpilor inhibitori î mpotriva FXIII a fost detectată la pacien ţii c ărora li s -a administrat
Cluvot. Asftel, pacien ţii trebuie monitoriza ţi pentru posibila dezvoltare a anticorpilor inhibitori.
Prezen ţa anticorpilor inhibitori se manifestă printr-un r ăspuns inadecvat la tratament. În cazul î n care
se preconizeaz ă c ă valorile activit ăţii plasmatice ale FXIII nu sunt atinse sau dacă apar sângerări î n
timp ce se administreaz ă tratamentul profilactic, trebuie m ăsurat ă concentra ţia anticorpilor inhibitori ai
FXIII.
4
Not ă pentru pacien ţii ce urmează o dietă cu restric ţie de sodiu
Cluvot con ţine sodiu 124 ,4 mg pâ nă la 195, 4 mg (5 ,41 mmol pâ nă la 8, 50 mmol) pe doz ă (40
UI /greutate corporal ă – pentru o medie de 70 kg), dacă administrat ă doza recomandat ă (2800 UI =
44,8 ml) este . Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Siguranţ a in ceea ce priveş te virus urile
Măsurile standard de prevenire a infecţiilor rezultate ca urmare a utilizării de medicamente derivate
din sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, screening- ul donărilor individuale şi al
rezervelor de plasmă pentru markeri specifici de infecţie şi includerea în procesul de fabricaţie a unor
etape eficace pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. În ciuda acestor măsuri, atunci când sunt
administrate medicamente preparate din sânge sau plasmă umană, posibilitatea transmiterii de
microorganisme infecţioase nu poate fi exclusă complet. Acest lucru este valabil şi în cazul virusurilor
necunoscute sau nou apărute şi altor microorganisme patogen e.
Măsurile luate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt virusul imunodeficienţei
uman e (HIV), virusul hepatit ic B (VHB) şi virusul hepatitic C (VHC) ş i pentru virusurile
neîncapsulate cum sunt virusul hepatit ic A (VHA) şi par vovirusul B19.
Este recomandat cu fermitate faptul ca la fiecare administrare de Cluvot unui pacient, să se
înregistreze numele şi lotul medicamentului, pentru menţine o legătură între pacient şi lotul
medicamentului.
Trebuie avut ă î n vedere vaccinarea corespunz ătoare (hepatita A ş i B) la pacienţii c ărora li se
administreaz ă regulat/repetat medicamente derivate din plasma uman ă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au efectuat studii privind interacţiunile.
4.6
Ferti litatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele limitate din utilizarea clinic ă a Cluvot la gravide nu au arata t efecte negative î n decursul
sarcinii ş i în dezvoltarea peri - sau postnatal ă. Utilizarea Cluvot poate fi luată î n considerare î n timpul
sarcinii, dac ă este necesar.
Alăptarea
Nu există date cu privire la excreţ ia Cluvot î n laptele uman . Totuşi, baz ându- ne pe dimensiunea mare a
moleculei sale, excreţ ia în lapte este improbabil ă, iar datorit ă caracterului s ău proteinaceu, absorb ţia
moleculelor intac te de către sugar este, de asemenea, improbabil ă. Astfel , Cluvot poate fi utilizat în
timpul ală ptării .
Fertilitatea
Nu exista date referitoare la efectele Cluvot asupra fertilit ăţii.
4.7
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi uti laje
Nu s -au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8
Reacţii adverse
Urm ătoarele reac ţii adverse se bazeaz ă pe experienţ a de după punerea pe piaţă .
5
Lista tab elar ă a reac ţiilor adverse
Tabelul prezentat m ai jos este în acord cu clasificarea MedDRA pe aparate, organe ş i sisteme.
Fre cven ţele au fost clasificate în acord cu urm ătoarea convenţ ie : foarte frecvente (≥1/10); frecvente
(≥1/100 şi <1/10); mai pu ţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1 000); foarte rare
(<1/10000).
Clasificarea MedDRA
pe organe şi sisteme
Reacţie adversă Frecvenţă
Tulburări ale sistemului
imunitar
Reactii de tip alergic-
anafilactoide ( cum sunt urticari e
generalizat ă, erupţie cutanată
tranzitorie , scă dere a tensiunii
arteriale, dispnee)
Rare
Formarea inhibitorilor FXIII Foarte rare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Creştere a temperaturii corpului Rare
Dacă apar reacţ ii de tip alerg ic-anafilactoide, administrarea Cluvot trebuie întrerupt ă imediat ş i se
ini ţiaz ă un tratament adecvat. Standardele medicale curente pentru tratamentul şocului trebuie urmate.
Copii şi adolescenţi :
Profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi nu este diferit de cel observat la adulţi , î n studiile clinice.
Pen tru siguranţa cu privire la microorganismele transmisibile, vezi punctul 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţiona le a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
N u s -au raportat cazuri de supradozaj .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOL OGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihemoragic e, c odul ATC: B02BD07
Factor ul XIII leagă gruparea amino a lizinei cu glutamina prin utilizarea func ţiei sale enzimatice
(activitatea transamidazei) , duc ând astfel la reticularea moleculelor de fibrin ă. Reticularea şi
stabilizarea fibrinei stimulează penetrarea fibroblaştilor ş i sprijină vindecarea leziunilor .
Copii şi adolescenţi
6
Î n studiile clinice care includ subiec ţi cu deficit congenital de FXIII cu vârsta zile]
7,8 (3,1-11,02)
Cl [ml/oră/kg] 0,22 (0,13-0,30)
Vse [ml/kg] 49,4 (31,65-62,91)
MRT [zile] 11,7 (5,7-17,02)
ASC
se, 0- ∞ = Aria de sub curb a concentraţ iei plasmatice de la timp ul 0 la infinit la starea de echilibru
* 100% activitate co respunde la 1 unit ate/ml
C
se, max: Concentra ţia plasmatică maximă la starea echilibru
C
se, min: Concentra ţia plasmatică minimă la starea de echilibru
T
max: timpul până la atingere a concentraţ iei plasmatice maxime
C l: Clearance -ul
V
se: Volum ul de distribu ţie la starea de echilibru
MRT = timpul mediu de rezisten ţă
Copii şi adolescenţi
În studiile clinice efectuate cu concentratul de factor XIII (uman) la 188 subiec ţi unici, 1 17 au fost
subiec ţi cu vârsta <18 ani la data înrol ării ( vârsta 1 lun ă pâ nă la <2 ani n=17; vârsta 2 pâ nă la <12 ani
n=62; vârsta 12 pâ nă la <16 ani n=30; vârsta 17 p ână la 18 ani n=8). Î n studiul de farmacocinetică PK
2002, 5 din 14 subiecţi au avut v ârst a de la 2 p ân ă la < 18 ani ( vârsta 2-11 ani n=3; vârsta 12 -16 ani
n=2; vârsta 17 până la 18 ani n=0).
Subiec ţii cu v ârsta sub 16 ani au avut un timp de î njumătăţ ire plasmatică mai scurt şi un clearance mai
rapid (timp de î njumătăţ ire plasmatică : 5,7±1,00 z ile; clearance: 0,291±0,12 ml/ oră/kg) î n compara ţie
cu adul ţii (timp de înjum ătăţ ire plasmatică: 7,1 ± 2,74 zile, clearance: 0,22 ± 0,07 ml/ oră/kg).
Medicamentul are un timp de î njumătăţ ire plasmatică mai scurt şi un clearance mai rapid la copii şi
adoles cenţi, î n compara ţie cu adul ţii. Totu şi, din moment ce la toate grupele de v ârst ă doza este
determinat ă individual pe baza greut ăţii subiectului şi ajustat ă în funcţie de valoarea minim ă a
acti vităţii FXIII, nu este necesar ă o schemă terapeutică specifică î n funcţie de vârst ă.
7
5.3
Date preclinice de siguranţă
Proteinele con ţinute în Cluvot au ca surs ă plasma uman ă ş i ac ţioneaz ă ca şi proteinele din plasma
uman ă.
Studiile de toxicitate efectuate la animale , cu doză unic ă ş i doze repetate, nu au arătat u n poten ţial
toxic pentru Cluvot .
Nu au fost efectuate studii asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării embrio- fetale.
6.
PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1
Lista excipienţilor
P ulbere :
Albumină umană
Gluco ză monohidrat
Clorură de sodiu
NaOH ( pentru ajustar ea pH -ului )
Solvent:
Apă pentru preparate injectabile
6.2
Incompatibilităţi
Cluvot nu trebuie amestecat cu alte medicamente, dilu anţi sau solven ţi, cu excep ţia celor mentiona ţi la
punctul 6.6 ş i trebuie administrat pe o linie de perfuzie separat ă.
6.3
Perioada de valabilitate
3 ani
A nu se utiliza dup ă data de expirare î nscrisă pe cutie ş i flacon.
Stabilitatea fizico -chimic ă cu flaconul în uz s -a demonstrat pentru 24 ore la ≤ 25 °C. Din punct de
vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dac ă nu se administreaz ă imediat , timpul
de pă strare nu trebuie s ă dep ăşească 4 ore la temperatura camerei . Solu ţia reconstituit ă: a nu se păstra
la frigider sau congela.
6.4
Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (temperatur i între +2 şi +8 °C).
A nu se congela.
A se păstra flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5
Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane :
250 UI
8
P ulbere : flacon din sticl ă incolor ă, sigilat cu dop d in cauciuc (bromobut ilic), cu capac d in aluminiu ş i
capsă din pla stic .
Solvent ( apă pentru preparate injectabile ): flacon din sticl ă incolor ă
1250 UI
P ulbere: flacon din sticl ă incolor ă, sigilat cu dop d in cauciuc (bromobutilic), cu capac d in aluminiu ş i
capsă din pla stic.
Solvent (apă pentru preparate injectabile): flacon din sticl ă incolor ă
Pre zentare:
Ambalaj Cluvot 250 UI
1 f lacon cu pulbere
1 flacon cu 4 ml apă pentru preparate injectabile
1 dispozitiv de tra nsfer cu filtru 20/20 (Mix2Vial)
Ambalaj Cluvot 1250 UI
1 f lacon cu pulbere
1 flacon cu 20 ml apă pentru preparate injectabile
1 dispozitiv de transfer cu filtru 20/20 (Mix2Vial)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6
Pr ecauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Instruc ţiuni generale
Soluţia preparată trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă. După filtrare sau extragere (vezi mai
jos), înainte de administrare, soluţia trebuie ve rificată vizual pentru observarea particulelor mici sau a
modificărilor de culoare. A nu se utiliza soluţia dacă este vizibil tulbure sau conţine flocoane sau
particule.
Reconstituirea şi extragerea din flacon trebuie realizată în condiţii de asepsie.
Rec onstitutire
Se a duce solventul la temperatura camerei. Se î nlătură cu atenţie capacele protectoare ale flaconului cu
medicament şi flaconului cu solvent şi dopurile d in cauciuc se curăţă cu o soluţie antiseptică şi se
usucă înainte de a deschide pachetul Mix2Vial.
1
1. Se deschide ambalajul Mix2Vial prin
îndepărtarea capacului. Nu se scoate Mix2Vial
din folia protectoare !
2
2. Se aşează flaconul cu solvent pe o suprafaţă
plană , curată şi se ţine flaconul strâns. Se ia
Mix2Vial împreună cu folia protectoare şi se
împinge acul adaptorului albastru drept în jos,
prin dopul flaconului cu solvent.
9
3
3. Se înlătură cu atenţie folia protectoare a setului
Mix2Vial, ţinând de margine şi trăgând vertical ,
în sus . Se va asigura faptul că se înlătur ă doar
folia protectoare , nu şi setul Mix2Vial.
4
4. Se aşează flaconul cu pulbere pe o suprafaţă
plană, curată. Se î ntoarce flaconul cu solvent
împreună cu setul Mix2Vial ataşat şi se împinge
acul adaptorului transparent drept în jos, prin
dopul fl aconului cu substanţă activă. Solventul va
curge automat în flaconul cu substanţă activă.
5
5. Se apucă cu o mână partea care conţine
medicamentul a setului Mix2Vial şi cu cealaltă
partea cu solvent şi se deşurubează setul cu
atenţie, în două componente .
Se înlătur ă flaconul cu solvent, împreună cu
adaptorul albastru Mix2Vial ataşat.
6
6. Se agită cu blândeţe flaconul care conţine
medicamentul cu adaptorul transparent ataşat,
până când substanţa activă se dizolvă complet. A
nu se scutura.
7
7. Se trage aer într-o seringă goală, sterilă. În timp
ce flaconul cu medicament este în poziţie
verticală, se conect ează seringa la fitingul Luer
Lock al Mix2Vial. Se i njectează aer în flaconul cu
medicament.
Extragere şi administrare
8
8. În timp ce pistonul seringii se ţine apăsat, se
întoarce invers sistemul şi se extrage soluţia în
seringă, trăgând lent pistonul, înapoi.
10
9
9. Acum soluţia a fost transferată în seringă, se
ţine ferm corpul seringii (cu pistonul seringii
îndreptat în jos) şi se deconect ează de la seringă
adaptorul transparent Mix2Vial.
Trebuie luate măsuri de precauţie pentru nu pătrunde sânge în seringa cu care se administrează
medicamentul , deoarece exist ă riscul ca sâ ngele să coaguleze î n seringă ş i ch eagurile de fibrin ă s ă fie
apoi administrate pacientului .
Solu ţia reconstituit ă trebuie utilizată intravenos, printr-o injectare /perfuzare pe o linie separată, prin
administrare lentă , cu o viteză care nu trebuie s ă dep ăşească 4 ml pe minut .
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7.
DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PI AŢĂ
CSL Behring GmbH
Emil -von -Behring- Strasse 76
35041 Marburg
Germania
8.
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZ AŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7157/2014/01
7158/2014/01
9.
DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2014
10.
DATA REVIZUIRII TEXT ULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cluvot 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie in jectabilă/perfuzabilă
Cluvot 1250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2.
COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
S ubstanţa activă: Cluvot este un concentrat purifi cat de factor de coagulare XIII (FXIII) derivat din
plasma umană . Se prezintă sub formă de pulbere de culoare albă .
Fiecare f lacon con ţine nominal factor de coagulare XIII derivat din plasma umană 250 UI sau 1250
UI .
C luvot con ţine factor de coagulare XIII derivat din plasma umană aproximativ 62, 5 UI/ml (250 UI /4
ml ş i 1250 UI /20 ml) c ând se reconstituie cu 4 ml, respectiv 20 ml apă pentru preparate injectabile.
Activitatea specifică a Cluvot este de aproximat iv 6 – 1 0 UI/mg protein ă.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă .
Pulbere de culoare albă şi solvent limpede, incolor.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cluvot este indicat la adul ţi, adolescenţi şi copii
• pentru tratamentul profilactic al defici tului congenita l de FXIII ş i
• pentru abordarea terapeutică peri-operat orie a sâ ngerărilor chirurgicale la pacienţii cu deficit
congenital de FXIII.
4.2
Doze şi mod de administrare
Schema terapeutică
1 ml este echivalent cu ap roximativ 62,5 UI , respectiv 1,6 ml sunt echivalenţi cu 100 UI .
2
Important:
Cantitatea ce trebuie administrat ă ş i frecven ţa administr ării trebuie stabilite întotdeauna pentru a
obţine eficacitatea clinic ă, pentru fi ecar e caz în parte .
Doze
Schema terapeutică trebuie individualizată, pe baza greut ăţii corpora le, valorilor de laborator ş i în
funcţie de starea clinică a pacientului.
Schema terapeutică pentru profilaxia de rutină
Doza i niţial ă
• 40 unit ăţi interna ţionale ( UI ) pe kg greutate corporal ă
• Viteza de injectare nu trebuie s ă dep ăşească 4 ml pe minut .
Do zele administrate ulterior
• Doz ele trebuie calculate în funcţie de cea mai recentă valoare minim ă a activit ăţii FXIII şi
trebuie administrate la interval de 28 zile (4 săpt ăm âni ), pentru a menţ ine valoarea minim ă a
activit ăţii FXIII la 5 până la 20%.
• Ajust ările de doz ă recomandate de ±5 UI pe kg trebuie să se bazeze pe valoare minim ă a
activit ăţii FXIII, a şa cum este prezentat în Tab elul 1, luându- se în considerare starea clinică a
pacientului .
• Ajust ările de doz ă trebuie f ăcute pe baza unor teste specifice ş i sensibile pentru determinarea
valorilor FXIII. Un exemplu de ajustare a dozei folosind determinarea standard a activit ăţii
Berichrom este prezentat în T abelul 1 de mai jos.
Tab el 1: Ajustarea dozei folosind dozarea activităţii Berichrom
Valoarea minimă a activităţii factorului
XIII (%)
Modificarea dozei
O singură valoare minimă de 20% Reducere cu 5 unităţi pe kg
O valoare minimă >25% Reducere cu 5 unităţi pe kg
Poten ţa exprimat ă î n unit ăţi este determinat ă prin dozarea activit ăţii Berichrom, cu referin ţă la
standardul internaţ ional curent pentru factorul de coagulare XIII derivat din plasmă. Astfel , o unitate
este echivalent ă cu o unitate interna ţi onala .
Profilaxia anterioar ă interven ţiei chirurgicale
Dup ă ultima doz ă profilactic ă de rutină utilizată de pacient, dac ă este programat ă o intervenţ ie
chirurgical ă:
• Ulterior în intervalul cuprins între 21 ş i 28 zile – se administreaz ă pacientului î ntreaga doză
profilactic ă imediat î nainte de interven ţia chirurgical ă ş i urm ătoarea doz ă profilactic ă trebuie
administrat ă 28 zile mai t ârziu .
• Ulterior în intervalul cuprins între 8 ş i 21 zile – se poate administra o doz ă suplimentar ă
î ntreag ă sau par ţial ă, înai nte de intervenţ ia chirurgicală. Doza trebuie stabilită în funcţie de
valorile de activitate ale FXIII ale pacientului ş i de starea sa clinică ş i trebuie ajustate î n
acord cu timpul de înjum ătăţ ire plasmatică al Cluvot
• În decurs de 7 zile de la administrar ea ultimei doz e – poate s ă nu fie necesar ă utilizarea unei
doz e suplimentar e.
Ajust ările dozei pot fi diferite de aceste recomand ări ş i trebuie individualizate pe baza valorilor de
activitate ale FXIII ş i în funcţie de starea clinică a pacientului. Toţ i pacien ţii trebuie monitoriza ţi atent
î n timpul ş i după interven ţia chirurgical ă.
3
Astfel , se recomand ă monitorizarea cre şterii activităţ ii FXIII, prin stabilirea treptată a dozelor de
F XIII. În cazul unei intervenţ ii chirurgicale majore ş i a hemoragiilor severe, scopul este de a ob ţine
valori apropiate de cele normale ( persoane sănătoase : 70% - 140%) .
Copii şi adolescenţi
Dozele ş i modul de administrare la copii ş i adolescenţi se bazeaz ă pe greutatea corporal ă ş i, prin
urmare , au la bază, în general , aceleaşi ghiduri ca şi la adul ţi. Doza şi/sau fre cven ţa administr ării
pentru fiecare individ trebuie stabilite întotdeauna în funcţie de eficacitatea clinică ş i de valorile de
activitate ale FXIII. (Vezi , de asemenea, pct. 5.1 si 5.2.)
V ârstnic i
Dozele si mod ul de administrare la v ârstnici (> 65 ani) nu au fost documentate în studiile clinice .
Mod de administrare
Dup ă reconstituire soluţ ia trebuie să fie limpede sau uşor opalescent ă. Medicamentul reconstituit
trebuie adus la temperatura camerei sau a corpulu i înainte de administrare. Se injectează/perfuzează
intravenos lent , cu o viteză confortabilă pentru pacient. Viteza de injectare sau de perfuzare nu trebuie
să depăşească aprox imativ 4 ml pe minut .
Se recomandă monitorizarea pacientului pentru orice reac ţie imediată. Dacă apare orice reacţie, care ar
putea avea legătură cu administrarea Cluvot , viteza de perfuzare trebuie redusă sau administrarea
trebuie oprită, după cum necesită starea clinică a pacientului.
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea me dicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3
Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacien ţii cu alergii cunoscute la medicament (cu simptome cum sunt urticarie generalizat ă, erupţie
cutanată tranzitorie, sc ădere a tensiunii arteriale, dispnee), pot fi administrate profilactic
antihistaminice ş i corticosteroizi.
În cazul administrării Cluvot sunt posibile reacţii de hipersensibilitate de tip alergic. Dac ă apar
simptom ele de hipersensibilitate (cum sunt erup ţie, urticarie generalizat ă, constricţie toracică ,
wheezing , hipotensiune arterială şi anafilaxie), perfuzia cu Cluvot trebuie întrerupt ă imediat. Î n caz de
ş oc, trebuie aplicate standardele medicale curente pentru tratamentul ş ocului.
Î n cazuri noi de tromboz ă, trebuie manifestat ă precau ţie , din cauza efectului FXIII de stabilizant al
fibrinei .
Imunogeni tate
Dezvoltarea anticorpilor inhibitori î mpotriva FXIII a fost detectată la pacien ţii c ărora li s -a administrat
Cluvot. Asftel, pacien ţii trebuie monitoriza ţi pentru posibila dezvoltare a anticorpilor inhibitori.
Prezen ţa anticorpilor inhibitori se manifestă printr-un r ăspuns inadecvat la tratament. În cazul î n care
se preconizeaz ă c ă valorile activit ăţii plasmatice ale FXIII nu sunt atinse sau dacă apar sângerări î n
timp ce se administreaz ă tratamentul profilactic, trebuie m ăsurat ă concentra ţia anticorpilor inhibitori ai
FXIII.
4
Not ă pentru pacien ţii ce urmează o dietă cu restric ţie de sodiu
Cluvot con ţine sodiu 124 ,4 mg pâ nă la 195, 4 mg (5 ,41 mmol pâ nă la 8, 50 mmol) pe doz ă (40
UI /greutate corporal ă – pentru o medie de 70 kg), dacă administrat ă doza recomandat ă (2800 UI =
44,8 ml) este . Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Siguranţ a in ceea ce priveş te virus urile
Măsurile standard de prevenire a infecţiilor rezultate ca urmare a utilizării de medicamente derivate
din sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, screening- ul donărilor individuale şi al
rezervelor de plasmă pentru markeri specifici de infecţie şi includerea în procesul de fabricaţie a unor
etape eficace pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. În ciuda acestor măsuri, atunci când sunt
administrate medicamente preparate din sânge sau plasmă umană, posibilitatea transmiterii de
microorganisme infecţioase nu poate fi exclusă complet. Acest lucru este valabil şi în cazul virusurilor
necunoscute sau nou apărute şi altor microorganisme patogen e.
Măsurile luate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt virusul imunodeficienţei
uman e (HIV), virusul hepatit ic B (VHB) şi virusul hepatitic C (VHC) ş i pentru virusurile
neîncapsulate cum sunt virusul hepatit ic A (VHA) şi par vovirusul B19.
Este recomandat cu fermitate faptul ca la fiecare administrare de Cluvot unui pacient, să se
înregistreze numele şi lotul medicamentului, pentru menţine o legătură între pacient şi lotul
medicamentului.
Trebuie avut ă î n vedere vaccinarea corespunz ătoare (hepatita A ş i B) la pacienţii c ărora li se
administreaz ă regulat/repetat medicamente derivate din plasma uman ă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au efectuat studii privind interacţiunile.
4.6
Ferti litatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele limitate din utilizarea clinic ă a Cluvot la gravide nu au arata t efecte negative î n decursul
sarcinii ş i în dezvoltarea peri - sau postnatal ă. Utilizarea Cluvot poate fi luată î n considerare î n timpul
sarcinii, dac ă este necesar.
Alăptarea
Nu există date cu privire la excreţ ia Cluvot î n laptele uman . Totuşi, baz ându- ne pe dimensiunea mare a
moleculei sale, excreţ ia în lapte este improbabil ă, iar datorit ă caracterului s ău proteinaceu, absorb ţia
moleculelor intac te de către sugar este, de asemenea, improbabil ă. Astfel , Cluvot poate fi utilizat în
timpul ală ptării .
Fertilitatea
Nu exista date referitoare la efectele Cluvot asupra fertilit ăţii.
4.7
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi uti laje
Nu s -au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8
Reacţii adverse
Urm ătoarele reac ţii adverse se bazeaz ă pe experienţ a de după punerea pe piaţă .
5
Lista tab elar ă a reac ţiilor adverse
Tabelul prezentat m ai jos este în acord cu clasificarea MedDRA pe aparate, organe ş i sisteme.
Fre cven ţele au fost clasificate în acord cu urm ătoarea convenţ ie : foarte frecvente (≥1/10); frecvente
(≥1/100 şi <1/10); mai pu ţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1 000); foarte rare
(<1/10000).
Clasificarea MedDRA
pe organe şi sisteme
Reacţie adversă Frecvenţă
Tulburări ale sistemului
imunitar
Reactii de tip alergic-
anafilactoide ( cum sunt urticari e
generalizat ă, erupţie cutanată
tranzitorie , scă dere a tensiunii
arteriale, dispnee)
Rare
Formarea inhibitorilor FXIII Foarte rare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Creştere a temperaturii corpului Rare
Dacă apar reacţ ii de tip alerg ic-anafilactoide, administrarea Cluvot trebuie întrerupt ă imediat ş i se
ini ţiaz ă un tratament adecvat. Standardele medicale curente pentru tratamentul şocului trebuie urmate.
Copii şi adolescenţi :
Profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi nu este diferit de cel observat la adulţi , î n studiile clinice.
Pen tru siguranţa cu privire la microorganismele transmisibile, vezi punctul 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţiona le a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
N u s -au raportat cazuri de supradozaj .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOL OGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihemoragic e, c odul ATC: B02BD07
Factor ul XIII leagă gruparea amino a lizinei cu glutamina prin utilizarea func ţiei sale enzimatice
(activitatea transamidazei) , duc ând astfel la reticularea moleculelor de fibrin ă. Reticularea şi
stabilizarea fibrinei stimulează penetrarea fibroblaştilor ş i sprijină vindecarea leziunilor .
Copii şi adolescenţi
6
Î n studiile clinice care includ subiec ţi cu deficit congenital de FXIII cu vârsta zile]
7,8 (3,1-11,02)
Cl [ml/oră/kg] 0,22 (0,13-0,30)
Vse [ml/kg] 49,4 (31,65-62,91)
MRT [zile] 11,7 (5,7-17,02)
ASC
se, 0- ∞ = Aria de sub curb a concentraţ iei plasmatice de la timp ul 0 la infinit la starea de echilibru
* 100% activitate co respunde la 1 unit ate/ml
C
se, max: Concentra ţia plasmatică maximă la starea echilibru
C
se, min: Concentra ţia plasmatică minimă la starea de echilibru
T
max: timpul până la atingere a concentraţ iei plasmatice maxime
C l: Clearance -ul
V
se: Volum ul de distribu ţie la starea de echilibru
MRT = timpul mediu de rezisten ţă
Copii şi adolescenţi
În studiile clinice efectuate cu concentratul de factor XIII (uman) la 188 subiec ţi unici, 1 17 au fost
subiec ţi cu vârsta <18 ani la data înrol ării ( vârsta 1 lun ă pâ nă la <2 ani n=17; vârsta 2 pâ nă la <12 ani
n=62; vârsta 12 pâ nă la <16 ani n=30; vârsta 17 p ână la 18 ani n=8). Î n studiul de farmacocinetică PK
2002, 5 din 14 subiecţi au avut v ârst a de la 2 p ân ă la < 18 ani ( vârsta 2-11 ani n=3; vârsta 12 -16 ani
n=2; vârsta 17 până la 18 ani n=0).
Subiec ţii cu v ârsta sub 16 ani au avut un timp de î njumătăţ ire plasmatică mai scurt şi un clearance mai
rapid (timp de î njumătăţ ire plasmatică : 5,7±1,00 z ile; clearance: 0,291±0,12 ml/ oră/kg) î n compara ţie
cu adul ţii (timp de înjum ătăţ ire plasmatică: 7,1 ± 2,74 zile, clearance: 0,22 ± 0,07 ml/ oră/kg).
Medicamentul are un timp de î njumătăţ ire plasmatică mai scurt şi un clearance mai rapid la copii şi
adoles cenţi, î n compara ţie cu adul ţii. Totu şi, din moment ce la toate grupele de v ârst ă doza este
determinat ă individual pe baza greut ăţii subiectului şi ajustat ă în funcţie de valoarea minim ă a
acti vităţii FXIII, nu este necesar ă o schemă terapeutică specifică î n funcţie de vârst ă.
7
5.3
Date preclinice de siguranţă
Proteinele con ţinute în Cluvot au ca surs ă plasma uman ă ş i ac ţioneaz ă ca şi proteinele din plasma
uman ă.
Studiile de toxicitate efectuate la animale , cu doză unic ă ş i doze repetate, nu au arătat u n poten ţial
toxic pentru Cluvot .
Nu au fost efectuate studii asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării embrio- fetale.
6.
PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1
Lista excipienţilor
P ulbere :
Albumină umană
Gluco ză monohidrat
Clorură de sodiu
NaOH ( pentru ajustar ea pH -ului )
Solvent:
Apă pentru preparate injectabile
6.2
Incompatibilităţi
Cluvot nu trebuie amestecat cu alte medicamente, dilu anţi sau solven ţi, cu excep ţia celor mentiona ţi la
punctul 6.6 ş i trebuie administrat pe o linie de perfuzie separat ă.
6.3
Perioada de valabilitate
3 ani
A nu se utiliza dup ă data de expirare î nscrisă pe cutie ş i flacon.
Stabilitatea fizico -chimic ă cu flaconul în uz s -a demonstrat pentru 24 ore la ≤ 25 °C. Din punct de
vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dac ă nu se administreaz ă imediat , timpul
de pă strare nu trebuie s ă dep ăşească 4 ore la temperatura camerei . Solu ţia reconstituit ă: a nu se păstra
la frigider sau congela.
6.4
Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (temperatur i între +2 şi +8 °C).
A nu se congela.
A se păstra flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5
Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane :
250 UI
8
P ulbere : flacon din sticl ă incolor ă, sigilat cu dop d in cauciuc (bromobut ilic), cu capac d in aluminiu ş i
capsă din pla stic .
Solvent ( apă pentru preparate injectabile ): flacon din sticl ă incolor ă
1250 UI
P ulbere: flacon din sticl ă incolor ă, sigilat cu dop d in cauciuc (bromobutilic), cu capac d in aluminiu ş i
capsă din pla stic.
Solvent (apă pentru preparate injectabile): flacon din sticl ă incolor ă
Pre zentare:
Ambalaj Cluvot 250 UI
1 f lacon cu pulbere
1 flacon cu 4 ml apă pentru preparate injectabile
1 dispozitiv de tra nsfer cu filtru 20/20 (Mix2Vial)
Ambalaj Cluvot 1250 UI
1 f lacon cu pulbere
1 flacon cu 20 ml apă pentru preparate injectabile
1 dispozitiv de transfer cu filtru 20/20 (Mix2Vial)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6
Pr ecauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Instruc ţiuni generale
Soluţia preparată trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă. După filtrare sau extragere (vezi mai
jos), înainte de administrare, soluţia trebuie ve rificată vizual pentru observarea particulelor mici sau a
modificărilor de culoare. A nu se utiliza soluţia dacă este vizibil tulbure sau conţine flocoane sau
particule.
Reconstituirea şi extragerea din flacon trebuie realizată în condiţii de asepsie.
Rec onstitutire
Se a duce solventul la temperatura camerei. Se î nlătură cu atenţie capacele protectoare ale flaconului cu
medicament şi flaconului cu solvent şi dopurile d in cauciuc se curăţă cu o soluţie antiseptică şi se
usucă înainte de a deschide pachetul Mix2Vial.
1
1. Se deschide ambalajul Mix2Vial prin
îndepărtarea capacului. Nu se scoate Mix2Vial
din folia protectoare !
2
2. Se aşează flaconul cu solvent pe o suprafaţă
plană , curată şi se ţine flaconul strâns. Se ia
Mix2Vial împreună cu folia protectoare şi se
împinge acul adaptorului albastru drept în jos,
prin dopul flaconului cu solvent.
9
3
3. Se înlătură cu atenţie folia protectoare a setului
Mix2Vial, ţinând de margine şi trăgând vertical ,
în sus . Se va asigura faptul că se înlătur ă doar
folia protectoare , nu şi setul Mix2Vial.
4
4. Se aşează flaconul cu pulbere pe o suprafaţă
plană, curată. Se î ntoarce flaconul cu solvent
împreună cu setul Mix2Vial ataşat şi se împinge
acul adaptorului transparent drept în jos, prin
dopul fl aconului cu substanţă activă. Solventul va
curge automat în flaconul cu substanţă activă.
5
5. Se apucă cu o mână partea care conţine
medicamentul a setului Mix2Vial şi cu cealaltă
partea cu solvent şi se deşurubează setul cu
atenţie, în două componente .
Se înlătur ă flaconul cu solvent, împreună cu
adaptorul albastru Mix2Vial ataşat.
6
6. Se agită cu blândeţe flaconul care conţine
medicamentul cu adaptorul transparent ataşat,
până când substanţa activă se dizolvă complet. A
nu se scutura.
7
7. Se trage aer într-o seringă goală, sterilă. În timp
ce flaconul cu medicament este în poziţie
verticală, se conect ează seringa la fitingul Luer
Lock al Mix2Vial. Se i njectează aer în flaconul cu
medicament.
Extragere şi administrare
8
8. În timp ce pistonul seringii se ţine apăsat, se
întoarce invers sistemul şi se extrage soluţia în
seringă, trăgând lent pistonul, înapoi.
10
9
9. Acum soluţia a fost transferată în seringă, se
ţine ferm corpul seringii (cu pistonul seringii
îndreptat în jos) şi se deconect ează de la seringă
adaptorul transparent Mix2Vial.
Trebuie luate măsuri de precauţie pentru nu pătrunde sânge în seringa cu care se administrează
medicamentul , deoarece exist ă riscul ca sâ ngele să coaguleze î n seringă ş i ch eagurile de fibrin ă s ă fie
apoi administrate pacientului .
Solu ţia reconstituit ă trebuie utilizată intravenos, printr-o injectare /perfuzare pe o linie separată, prin
administrare lentă , cu o viteză care nu trebuie s ă dep ăşească 4 ml pe minut .
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7.
DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PI AŢĂ
CSL Behring GmbH
Emil -von -Behring- Strasse 76
35041 Marburg
Germania
8.
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZ AŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7157/2014/01
7158/2014/01
9.
DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2014
10.
DATA REVIZUIRII TEXT ULUI
Noiembrie 2014
