MONTELUKAST CIPLA 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Cipla 5 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast sodic, echivalent cu montelukast 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat masticabil conține 1,2 mg aspartam (E 951).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil.
Comprimate masticabile rotunde, biconvexe, culoare roz, marcate cu „5” pe o faţă şi netede pe
cealaltă faţă. Diametru: 9,5 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu astm
bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător
cu corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea „la nevoie” a beta-agoniştilor cu acţiune de scurtă
durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
De asemenea, Montelukast poate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la administrarea dozelor
mici de corticosteroizi inhalatori, la pacienţi cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care nu au
prezentat în antecedentele recente crize astmatice grave, pentru care a fost necesară administrarea de
corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale
inhalatorie (vezi pct. 4.2).
De asemenea, Montelukast este indicat în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă
predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
4.2 Doze si mod de administrare
Copii şi adolescenţi:
2
Doza pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani este de un comprimat masticabil de
5 mg pe zi, administrat seara. Comprimatele trebuie mestecate înainte de înghițire. Referitor la
asocierea cu alimentele, montelukast trebuie administrat cu o oră înainte sau la 2 ore după consumul de
alimente. Nu este necesară ajustarea dozei la această grupă de vârstă.
Recomandări generale:
Efectul terapeutic al montelukast asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în decursul
primei zile de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu montelukast, atât în
perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în timpul perioadelor de agravare.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică:
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza
este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Montelukast ca o opţiune terapeutică alternativă la administrarea de doze mici de corticosteroizi
inhalatori în tratamentul astmului bronşic persistent forma ușoară :
Montelukast nu este recomandat sub formă de monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de
intensitate moderată. Utilizarea montelukastului sub forma unei opţiuni terapeutice alternative la doze
mici de corticosteroizi inhalatori, la copii cu astm bronşic persistent uşor, trebuie luată în considerare
doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize astmatice grave necesitând
administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de utilizare a
corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1).
Astmul bronşic persistent uşor este definit prin simptome astmatice mai frecvent decât o dată pe
săptămână, dar mai rar decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de două ori pe lună,
dar mai rar decât o dată pe săptămână, cu funcţie pulmonară la parametrii normali între episoade. Dacă
în timpul periodei de urmărire (de obicei, în decursul unei luni) nu se obţine un control satisfăcător al
astmului bronşic, trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit,
ţinând cont de etapele de tratament ale astmul bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în
ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
Tratamentul cu Montelukast în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic:
În cazul în care Montelukast comprimate masticabile este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii
inhalatori, tratamentul cu Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi inhalatori (vezi pct.
4.4).
Adulţi și adolescenți cu vârsta de 15 ani și peste:
Pentru adulţii și adolescenții cu vârsta de 15 ani și peste sunt disponibile comprimate de 10 mg.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi, în acest scop, să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În
3
cazul apariţiei unei crize de astm bronşic, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă
durată.
Dacă sunt necesare mai multe administrări de beta-agonişti inhalatorii cu acţiune de scurtă durată decât
de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului curant cât mai curând posibil.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării în asociere cu montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg-
Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost
asociate de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid
administrat oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să fie asociaţi cu apariţia
sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici confirmată. Medicii trebuie să fie atenţi la
pacienţii care prezintă eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei
pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie
reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Pacienţii cu fenilcetonurie:
Comprimatul conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Pacienţii cu fenilcetonurie trebuie să ia în
considerare faptul că fiecare comprimat masticabil de 5 mg conţine fenilalanină într-o cantitate
echivalentă cu 0,842 mg de fenilalanină per doză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod obișnuit pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante din punct de vedere clinic
asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive
orale (etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9, trebuie luate măsuri de precauţie,
în special la copii, în cazul administrării concomitente a montelukast cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi
2C9, cum sunt fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina.
Studiile in-vitro au evidenţiat faptul că montelukast este un inhibitor potent al CYP 2C8. Cu toate
acestea, datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat
montelukast şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ pentru medicamentele metabolizate în principal
prin intermediul CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă CYP 2C8 in-vivo. Ca urmare, nu
se anticipează ca montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se
realizează prin intermediul acestei enzime (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukastul este un substrat al CYP 2C8 şi în măsură mai mică al
2C9 şi 3A4. Într-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă în cadrul căruia s-au utilizat
montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP2C8 cât şi al 2C9) gemfibrozilul a crescut
expunerea sistemică a montelukast de 4,4 ori. Ajustarea de rutină a dozei de montelukast nu este
4
necesară după administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori puternici ai CYP 2C8, însă
medicul trebuie să cunoască potenţialul de creştere a incidenței reacţiilor adverse.
Pe baza datelor obţinute in vitro, interacţiuni medicamentoase cu inhibitori mai puţin puternici ai
CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) semnificative clinic nu sunt anticipate. Administrarea
concomitentă a montelukast cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP 3A4 nu a dus la creșterea
seminificativă a expunerii sistemice a montelukastului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate, disponibile din bazele de date referitoare la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală
între administrarea de montelukast şi apariţia malformaţiilor congenitale (adică defecte ale
membrelor), care au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.
Montelukast poate fi utilizat în timpul sarcinii numai în cazul în care se consideră că este absolut
necesar.
Alăptarea
Studiile la şobolan au evidenţiat faptul că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukastul se excretă în laptele uman.
Montelukast poate fi utilizat la femei care alăptează, numai în cazul în care se consideră că este absolut
necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca Montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
- comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi, cu vârsta de
15 ani şi peste
- comprimate masticabile de 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
În studiile clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent (≥1/100 şi
<1/10) şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo următoarele reacţii
adverse legate de administrarea medicamentului:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta de
15 ani şi peste
(două studii clinice cu
durata de 12 săptămâni;
n=795)Pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
(un studiu clinic cu durata de 8
săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu durata de 56
săptămâni; n=615)
5
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee
cefalee
Tulburări gastro-intestinale
durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experienţa ulterioară punerii pe piaţă:
Reacţiile adverse raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai
jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi respectând terminologia specifică reacţiilor
adverse. Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe
Termen specific reacţiilor adverseCategorie de frecvenţă*
Infecţii şi infestări infecţii ale tractului respirator
superior†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice
tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate, inclusiv
anafilaxie Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice vise anormale incluzând coşmaruri,
insomnie, somnambulism, anxietate,
agitaţie incluzând comportament
agresiv sau ostilitate, depresie,
hiperactivitate psihomotorie
(incluzând iritabilitate,
nelinişte,
tremor§) Mai puţin frecvente
tulburări de atenţie, deficit de memorie Rare
halucinaţii, dezorientare, ideaţie şi
comportament suicidar (suicidalitate) Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, crize
convulsive Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
Sindrom Churg-Strauss Syndrome
(CSS) (vezi pct. 4.4)Foarte rare
eozinofilie pulmonară Foarte rare
Tulburări gastrointestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale
transaminazelor (ALAT, ASAT) Frecvente
hepatită (inclusiv colestatică,
hepatocelulară şi afecţiune hepatică de
tip mixt) Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupţii cutanate tranzitorii‡Frecvente
tendinţă la echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
6
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe
Termen specific reacţiilor adverseCategorie de frecvenţă*
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv artralgii, mialgii incluzând crampe
musculare Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare pirexie‡Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare generală de
rău, edemMai puţin frecvente
* Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen specific reacţiilor adverse prin incidenţa
raportată în baza de date a studiilor clinice: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).
†Această reacţie adversă, raportată ca foarte comună la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast,
a fost raportată ca foarte comună şi la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiilor
clinice.
†Această reacţie adversă, raportată ca fiind comună la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast,
a fost raportată ca fiind comună şi la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiilor
clinice.
§ Categorie de frecvenţă: Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În cadrul studiilor clinice privind astmul bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor timp
de 22 săptămâni în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp
de aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante
din punct de vedere clinic.
În perioada ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai
frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukast şi au inclus dureri
abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast se elimină prin dializă peritoneală sau hemodializă.
7
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antagonist al receptorilor pentru leucotriene, codul ATC: R03D C03
Mecanism de acţiune
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatorii puternice, eliberate din
diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti importanţi mediatori pro-astmatici se leagă de
receptorii cisteinil-leukotrienelor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi cauzează efecte asupra
căilor respiratorii, incluzând bronhoconstricţie, secreţie mucoasă, permeabilitate vasculară şi
chemotaxis pentru eozinofile.
Efecte farmacodinamice
Montelukast este o substanţă activă, cu administrare orală, care se leagă cu afinitate şi selectivitate
mare de receptorul CysLT
1. În studiile clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de
inhalarea LTD
4, la doze mici precum cele de 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată în cursul primelor
2 ore de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui
produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei, datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast
la pacienţi adulţi şi la pacienţii adolescenţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic.
Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor
din căile respiratorii (conform determinărilor din spută). La pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu
vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic,
comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai
mare comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukast de a avea efect aditiv cu efectul
clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru
beclametazonă administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de beclametazonă:
5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu
beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 micrograme de două ori pe zi cu ajutorul unui
dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pe durata
celor 12 săptămâni de studiu beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare
% faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast comparativ cu beclametazonă: 7,49%
comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea,
un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu
beclometazonă (de exemplu, 50% dintre pacienţii trataţi cu beclametazonă au prezentat o îmbunătăţire
a FEV
1 de aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre
pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Copii şi adolescenţi:
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani,
montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie, comparativ
cu placebo (modificare a FEV
1 faţă de valoarea iniţială de 8,71% comparativ cu 4,16%; modificare
faţă de valoarea iniţială a PEFR înainte de prânz (a.m.) de 27,9 l/min comparativ cu 17,8 l/min) şi a
8
redus utilizarea „la nevoie” de beta-agonişti modificare faţă de valoarea iniţială de -11,7% comparativ
cu +8,2%).
Eficacitate şi siguranţă clinică:
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 luni, la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani prezentând
astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu
cea a fluticazonei administrată inhalator pentru controlul astmului bronșic, montelukast nu a fost
inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul principal final, creşterea procentuală a zilelor fără
utilizarea medicaţiei antiastmatice de criză (RFDs = rescue-free days). După o perioadă medie de
tratament de 12 luni, procentul zilelor fără utilizarea medicaţiei antiastmatice de criză a crescut de la
61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă.
Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului zilelor fără utilizarea medicaţiei
antiastmatice de criză, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8
cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de non-inferioritate clinică. De asemenea,
atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic din punct de vedere al
parametrilor secundari evaluaţi pe toată perioada de tratament de 12 luni:
- FEV
1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV
1, utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 l cu un IÎ 95% de -0,06, 0,02. Creşterea medie
procentuală a FEV
1 faţă de valoarea iniţială a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de
2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor procentuale medii ale FEV
1 faţă de
valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost de -2,2% cu un IÎ 95% de -3,6, -0,7.
- Procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0% la 15,4% în grupul tratat
cu montelukast şi de la 38,5% la 12,8% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri
privind procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda LS, a fost de 2,7 cu
un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
- Procentul de pacienţi cu o criză de astm bronșic (definită printr-o perioadă de agravare a
astmului bronșic care a necesitat tratament cu steroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la
cabinetul medicului, o vizită la secția de primiri urgenţe sau spitalizare) a fost de 32,2% în
grupul tratat cu montelukast şi de 25,6% în grupul tratat cu fluticazonă; beneficiul relativ (IÎ
95%) a fost semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
- Procentul de pacienţi la care s-au administrat corticosteroizi pe cale sistemică (în principal pe
cale orală) în timpul perioadei din studiu a fost de 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi
10,5% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda LS, a fost
semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11,7.
În cadrul unui studiu cu durata de 12 săptămâni la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efortul fizic (EIB) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru
montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita a 5% din FEV
1
înregistrat la momentul iniţial a fost de 44,22 min. comparativ cu 60,64 min.).
Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost, de
asemenea, demonstrată în cadrul unui studiu clinic pe termen scurt efectuat la copii (scădere maximă a
FEV
1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita a 5% din FEV1 înregistrat
la momentul iniţial a fost de 17,76 min. comparativ cu 27,98 min.). În ambele studii clinice efectul a
fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată
pe zi.
9
La pacienţii cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie
şi/sau orală, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronșic (modificare a FEV1 faţă de valoarea iniţială
de 8,55% comparativ cu -1,74% şi scădere a utilizării de totale de beta-agonişti faţă de valoarea iniţială
de -27,78% comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Montelukast este rapid absorbit după administrare orală. Pentru comprimatul filmat de 10 mg, valoarea
medie a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) este atinsă la trei ore (Tmax) după administrare la adult
în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa
şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul alimentaţiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la două ore după administrare la adult în
condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este
scăzută la 63% de un meniu standard.
Distribuţie:
Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukast la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate celelalte
ţesuturi.
Metabolizare:
Montelukast este metabolizat în mod considerabil. În studii cu doze terapeutice, concentraţiile
plasmatice ale metaboliţilor montelukast sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi cât şi la
copii.
Enzima 2C8 a citocromului P450 reprezintă enzima majoră implicată în metabolizarea
montelukastului. În plus, CYP 3A4 şi 2C9 ar putea avea o contribuţie minoră, deşi s-a constatat că
intraconazolul, un inhibitor al 3A4, nu modifică variabilele farmacocinetice ale montelukastului la
subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat doza zilnică de 10 mg de montelukast. În baza studiilor
ulterioare in-vitro utilizând microzomi hepatici umani s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2,
2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice
terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukast este minimă.
Eliminarea:
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukast este 45 ml/min la adultul sănătos. După o doză orală de
montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit în materiile fecale într-un interval de
5 zile şi 9).
10
La administrarea unor doze crescute de montelukast (de 20 şi de 60 de ori mai mari decât doza
recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu
a fost observat la administrarea dozei recomandate, de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale au fost observate modificări biochimice serice minore ale
valorilor ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care s-au dovedit a fi tranzitorii. Semnele
toxicităţii la animale au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi
dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat creşterea expunerii sistemice de
>17 ori faţă de cea observată la doza clinică. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de
150 mg/kg și zi (expunere sistemică de >232 ori mai mare faţă de cea observată la doza clinică). În
studiile efectuate la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa de reproducere la un
nivel de expunere sistemică care a depăşit expunerea sistemică clinică de mai mult de 24 de ori. Într-
un studiu clinic asupra fertilităţii efectuat la femele de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a
greutăţii corporale la puii acestora la doze de 200 mg/kg și zi (>69 de ori faţă de expunerea sistemică
clinică). În studii clinice efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării
incomplete, comparativ cu animalele de control, la expunere sistemică de >24 de ori faţă de expunerea
sistemică clinică. Nu au fost observate anomalii la şobolan. S-a demonstrat că montelukast traversează
bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică
de până la 5000 mg/kg la şoarece şi şobolan (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoarece şi, respectiv,
şobolan), doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 de ori doza zilnică umană
recomandată la adult (calculată pentru un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg și zi (aproximativ >200 de ori faţă de expunerea sistemică).
Montelukast nu s-a dovedit nici mutagen la testele in-vitro şi in-vivo, nici cancerigen, la speciile de
rozătoare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Hidroxipropil celuloză Oxid roşu de fer (E172)
Croscarmeloză sodică
Aromă de cireşe (conţine maltodextrină (porumb)), substanţe aromatizante identic naturale, gumă
arabică, propilen glicol, aromatizanţi şi substanţe aromatizante naturale)
Aspartam (E951)
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
11
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalat în blister din OPA-PVC/Al
Cutii care conţin 10, 14, 28, 56 şi 100 comprimate masticabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Cipla (EU) Limited
Hillbrow House, Hillbrow Road,
Esher, Surrey, KT10 9NW,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7040/2014/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizație Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Cipla 5 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast sodic, echivalent cu montelukast 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat masticabil conține 1,2 mg aspartam (E 951).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil.
Comprimate masticabile rotunde, biconvexe, culoare roz, marcate cu „5” pe o faţă şi netede pe
cealaltă faţă. Diametru: 9,5 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu astm
bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător
cu corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea „la nevoie” a beta-agoniştilor cu acţiune de scurtă
durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
De asemenea, Montelukast poate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la administrarea dozelor
mici de corticosteroizi inhalatori, la pacienţi cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care nu au
prezentat în antecedentele recente crize astmatice grave, pentru care a fost necesară administrarea de
corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale
inhalatorie (vezi pct. 4.2).
De asemenea, Montelukast este indicat în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă
predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
4.2 Doze si mod de administrare
Copii şi adolescenţi:
2
Doza pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani este de un comprimat masticabil de
5 mg pe zi, administrat seara. Comprimatele trebuie mestecate înainte de înghițire. Referitor la
asocierea cu alimentele, montelukast trebuie administrat cu o oră înainte sau la 2 ore după consumul de
alimente. Nu este necesară ajustarea dozei la această grupă de vârstă.
Recomandări generale:
Efectul terapeutic al montelukast asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în decursul
primei zile de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu montelukast, atât în
perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în timpul perioadelor de agravare.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică:
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza
este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Montelukast ca o opţiune terapeutică alternativă la administrarea de doze mici de corticosteroizi
inhalatori în tratamentul astmului bronşic persistent forma ușoară :
Montelukast nu este recomandat sub formă de monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de
intensitate moderată. Utilizarea montelukastului sub forma unei opţiuni terapeutice alternative la doze
mici de corticosteroizi inhalatori, la copii cu astm bronşic persistent uşor, trebuie luată în considerare
doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize astmatice grave necesitând
administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de utilizare a
corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1).
Astmul bronşic persistent uşor este definit prin simptome astmatice mai frecvent decât o dată pe
săptămână, dar mai rar decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de două ori pe lună,
dar mai rar decât o dată pe săptămână, cu funcţie pulmonară la parametrii normali între episoade. Dacă
în timpul periodei de urmărire (de obicei, în decursul unei luni) nu se obţine un control satisfăcător al
astmului bronşic, trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit,
ţinând cont de etapele de tratament ale astmul bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în
ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
Tratamentul cu Montelukast în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic:
În cazul în care Montelukast comprimate masticabile este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii
inhalatori, tratamentul cu Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi inhalatori (vezi pct.
4.4).
Adulţi și adolescenți cu vârsta de 15 ani și peste:
Pentru adulţii și adolescenții cu vârsta de 15 ani și peste sunt disponibile comprimate de 10 mg.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi, în acest scop, să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În
3
cazul apariţiei unei crize de astm bronşic, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă
durată.
Dacă sunt necesare mai multe administrări de beta-agonişti inhalatorii cu acţiune de scurtă durată decât
de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului curant cât mai curând posibil.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării în asociere cu montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg-
Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost
asociate de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid
administrat oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să fie asociaţi cu apariţia
sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici confirmată. Medicii trebuie să fie atenţi la
pacienţii care prezintă eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei
pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie
reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Pacienţii cu fenilcetonurie:
Comprimatul conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Pacienţii cu fenilcetonurie trebuie să ia în
considerare faptul că fiecare comprimat masticabil de 5 mg conţine fenilalanină într-o cantitate
echivalentă cu 0,842 mg de fenilalanină per doză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod obișnuit pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante din punct de vedere clinic
asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive
orale (etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9, trebuie luate măsuri de precauţie,
în special la copii, în cazul administrării concomitente a montelukast cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi
2C9, cum sunt fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina.
Studiile in-vitro au evidenţiat faptul că montelukast este un inhibitor potent al CYP 2C8. Cu toate
acestea, datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat
montelukast şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ pentru medicamentele metabolizate în principal
prin intermediul CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă CYP 2C8 in-vivo. Ca urmare, nu
se anticipează ca montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se
realizează prin intermediul acestei enzime (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukastul este un substrat al CYP 2C8 şi în măsură mai mică al
2C9 şi 3A4. Într-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă în cadrul căruia s-au utilizat
montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP2C8 cât şi al 2C9) gemfibrozilul a crescut
expunerea sistemică a montelukast de 4,4 ori. Ajustarea de rutină a dozei de montelukast nu este
4
necesară după administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori puternici ai CYP 2C8, însă
medicul trebuie să cunoască potenţialul de creştere a incidenței reacţiilor adverse.
Pe baza datelor obţinute in vitro, interacţiuni medicamentoase cu inhibitori mai puţin puternici ai
CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) semnificative clinic nu sunt anticipate. Administrarea
concomitentă a montelukast cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP 3A4 nu a dus la creșterea
seminificativă a expunerii sistemice a montelukastului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate, disponibile din bazele de date referitoare la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală
între administrarea de montelukast şi apariţia malformaţiilor congenitale (adică defecte ale
membrelor), care au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.
Montelukast poate fi utilizat în timpul sarcinii numai în cazul în care se consideră că este absolut
necesar.
Alăptarea
Studiile la şobolan au evidenţiat faptul că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukastul se excretă în laptele uman.
Montelukast poate fi utilizat la femei care alăptează, numai în cazul în care se consideră că este absolut
necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca Montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
- comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi, cu vârsta de
15 ani şi peste
- comprimate masticabile de 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
În studiile clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent (≥1/100 şi
<1/10) şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo următoarele reacţii
adverse legate de administrarea medicamentului:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta de
15 ani şi peste
(două studii clinice cu
durata de 12 săptămâni;
n=795)Pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
(un studiu clinic cu durata de 8
săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu durata de 56
săptămâni; n=615)
5
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee
cefalee
Tulburări gastro-intestinale
durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experienţa ulterioară punerii pe piaţă:
Reacţiile adverse raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai
jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi respectând terminologia specifică reacţiilor
adverse. Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe
Termen specific reacţiilor adverseCategorie de frecvenţă*
Infecţii şi infestări infecţii ale tractului respirator
superior†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice
tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate, inclusiv
anafilaxie Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice vise anormale incluzând coşmaruri,
insomnie, somnambulism, anxietate,
agitaţie incluzând comportament
agresiv sau ostilitate, depresie,
hiperactivitate psihomotorie
(incluzând iritabilitate,
nelinişte,
tremor§) Mai puţin frecvente
tulburări de atenţie, deficit de memorie Rare
halucinaţii, dezorientare, ideaţie şi
comportament suicidar (suicidalitate) Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, crize
convulsive Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
Sindrom Churg-Strauss Syndrome
(CSS) (vezi pct. 4.4)Foarte rare
eozinofilie pulmonară Foarte rare
Tulburări gastrointestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale
transaminazelor (ALAT, ASAT) Frecvente
hepatită (inclusiv colestatică,
hepatocelulară şi afecţiune hepatică de
tip mixt) Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupţii cutanate tranzitorii‡Frecvente
tendinţă la echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
6
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe
Termen specific reacţiilor adverseCategorie de frecvenţă*
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv artralgii, mialgii incluzând crampe
musculare Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare pirexie‡Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare generală de
rău, edemMai puţin frecvente
* Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen specific reacţiilor adverse prin incidenţa
raportată în baza de date a studiilor clinice: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).
†Această reacţie adversă, raportată ca foarte comună la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast,
a fost raportată ca foarte comună şi la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiilor
clinice.
†Această reacţie adversă, raportată ca fiind comună la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast,
a fost raportată ca fiind comună şi la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiilor
clinice.
§ Categorie de frecvenţă: Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În cadrul studiilor clinice privind astmul bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor timp
de 22 săptămâni în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp
de aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante
din punct de vedere clinic.
În perioada ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai
frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukast şi au inclus dureri
abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast se elimină prin dializă peritoneală sau hemodializă.
7
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antagonist al receptorilor pentru leucotriene, codul ATC: R03D C03
Mecanism de acţiune
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatorii puternice, eliberate din
diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti importanţi mediatori pro-astmatici se leagă de
receptorii cisteinil-leukotrienelor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi cauzează efecte asupra
căilor respiratorii, incluzând bronhoconstricţie, secreţie mucoasă, permeabilitate vasculară şi
chemotaxis pentru eozinofile.
Efecte farmacodinamice
Montelukast este o substanţă activă, cu administrare orală, care se leagă cu afinitate şi selectivitate
mare de receptorul CysLT
1. În studiile clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de
inhalarea LTD
4, la doze mici precum cele de 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată în cursul primelor
2 ore de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui
produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei, datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast
la pacienţi adulţi şi la pacienţii adolescenţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic.
Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor
din căile respiratorii (conform determinărilor din spută). La pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu
vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic,
comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai
mare comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukast de a avea efect aditiv cu efectul
clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru
beclametazonă administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de beclametazonă:
5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu
beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 micrograme de două ori pe zi cu ajutorul unui
dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pe durata
celor 12 săptămâni de studiu beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare
% faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast comparativ cu beclametazonă: 7,49%
comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea,
un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu
beclometazonă (de exemplu, 50% dintre pacienţii trataţi cu beclametazonă au prezentat o îmbunătăţire
a FEV
1 de aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre
pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Copii şi adolescenţi:
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani,
montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie, comparativ
cu placebo (modificare a FEV
1 faţă de valoarea iniţială de 8,71% comparativ cu 4,16%; modificare
faţă de valoarea iniţială a PEFR înainte de prânz (a.m.) de 27,9 l/min comparativ cu 17,8 l/min) şi a
8
redus utilizarea „la nevoie” de beta-agonişti modificare faţă de valoarea iniţială de -11,7% comparativ
cu +8,2%).
Eficacitate şi siguranţă clinică:
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 luni, la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani prezentând
astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu
cea a fluticazonei administrată inhalator pentru controlul astmului bronșic, montelukast nu a fost
inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul principal final, creşterea procentuală a zilelor fără
utilizarea medicaţiei antiastmatice de criză (RFDs = rescue-free days). După o perioadă medie de
tratament de 12 luni, procentul zilelor fără utilizarea medicaţiei antiastmatice de criză a crescut de la
61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă.
Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului zilelor fără utilizarea medicaţiei
antiastmatice de criză, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8
cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de non-inferioritate clinică. De asemenea,
atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic din punct de vedere al
parametrilor secundari evaluaţi pe toată perioada de tratament de 12 luni:
- FEV
1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV
1, utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 l cu un IÎ 95% de -0,06, 0,02. Creşterea medie
procentuală a FEV
1 faţă de valoarea iniţială a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de
2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor procentuale medii ale FEV
1 faţă de
valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost de -2,2% cu un IÎ 95% de -3,6, -0,7.
- Procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0% la 15,4% în grupul tratat
cu montelukast şi de la 38,5% la 12,8% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri
privind procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda LS, a fost de 2,7 cu
un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
- Procentul de pacienţi cu o criză de astm bronșic (definită printr-o perioadă de agravare a
astmului bronșic care a necesitat tratament cu steroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la
cabinetul medicului, o vizită la secția de primiri urgenţe sau spitalizare) a fost de 32,2% în
grupul tratat cu montelukast şi de 25,6% în grupul tratat cu fluticazonă; beneficiul relativ (IÎ
95%) a fost semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
- Procentul de pacienţi la care s-au administrat corticosteroizi pe cale sistemică (în principal pe
cale orală) în timpul perioadei din studiu a fost de 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi
10,5% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda LS, a fost
semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11,7.
În cadrul unui studiu cu durata de 12 săptămâni la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efortul fizic (EIB) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru
montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita a 5% din FEV
1
înregistrat la momentul iniţial a fost de 44,22 min. comparativ cu 60,64 min.).
Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost, de
asemenea, demonstrată în cadrul unui studiu clinic pe termen scurt efectuat la copii (scădere maximă a
FEV
1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita a 5% din FEV1 înregistrat
la momentul iniţial a fost de 17,76 min. comparativ cu 27,98 min.). În ambele studii clinice efectul a
fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată
pe zi.
9
La pacienţii cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie
şi/sau orală, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronșic (modificare a FEV1 faţă de valoarea iniţială
de 8,55% comparativ cu -1,74% şi scădere a utilizării de totale de beta-agonişti faţă de valoarea iniţială
de -27,78% comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Montelukast este rapid absorbit după administrare orală. Pentru comprimatul filmat de 10 mg, valoarea
medie a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) este atinsă la trei ore (Tmax) după administrare la adult
în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa
şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul alimentaţiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la două ore după administrare la adult în
condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este
scăzută la 63% de un meniu standard.
Distribuţie:
Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukast la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate celelalte
ţesuturi.
Metabolizare:
Montelukast este metabolizat în mod considerabil. În studii cu doze terapeutice, concentraţiile
plasmatice ale metaboliţilor montelukast sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi cât şi la
copii.
Enzima 2C8 a citocromului P450 reprezintă enzima majoră implicată în metabolizarea
montelukastului. În plus, CYP 3A4 şi 2C9 ar putea avea o contribuţie minoră, deşi s-a constatat că
intraconazolul, un inhibitor al 3A4, nu modifică variabilele farmacocinetice ale montelukastului la
subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat doza zilnică de 10 mg de montelukast. În baza studiilor
ulterioare in-vitro utilizând microzomi hepatici umani s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2,
2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice
terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukast este minimă.
Eliminarea:
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukast este 45 ml/min la adultul sănătos. După o doză orală de
montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit în materiile fecale într-un interval de
5 zile şi 9).
10
La administrarea unor doze crescute de montelukast (de 20 şi de 60 de ori mai mari decât doza
recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu
a fost observat la administrarea dozei recomandate, de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale au fost observate modificări biochimice serice minore ale
valorilor ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care s-au dovedit a fi tranzitorii. Semnele
toxicităţii la animale au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi
dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat creşterea expunerii sistemice de
>17 ori faţă de cea observată la doza clinică. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de
150 mg/kg și zi (expunere sistemică de >232 ori mai mare faţă de cea observată la doza clinică). În
studiile efectuate la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa de reproducere la un
nivel de expunere sistemică care a depăşit expunerea sistemică clinică de mai mult de 24 de ori. Într-
un studiu clinic asupra fertilităţii efectuat la femele de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a
greutăţii corporale la puii acestora la doze de 200 mg/kg și zi (>69 de ori faţă de expunerea sistemică
clinică). În studii clinice efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării
incomplete, comparativ cu animalele de control, la expunere sistemică de >24 de ori faţă de expunerea
sistemică clinică. Nu au fost observate anomalii la şobolan. S-a demonstrat că montelukast traversează
bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică
de până la 5000 mg/kg la şoarece şi şobolan (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoarece şi, respectiv,
şobolan), doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 de ori doza zilnică umană
recomandată la adult (calculată pentru un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg și zi (aproximativ >200 de ori faţă de expunerea sistemică).
Montelukast nu s-a dovedit nici mutagen la testele in-vitro şi in-vivo, nici cancerigen, la speciile de
rozătoare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Hidroxipropil celuloză Oxid roşu de fer (E172)
Croscarmeloză sodică
Aromă de cireşe (conţine maltodextrină (porumb)), substanţe aromatizante identic naturale, gumă
arabică, propilen glicol, aromatizanţi şi substanţe aromatizante naturale)
Aspartam (E951)
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
11
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalat în blister din OPA-PVC/Al
Cutii care conţin 10, 14, 28, 56 şi 100 comprimate masticabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Cipla (EU) Limited
Hillbrow House, Hillbrow Road,
Esher, Surrey, KT10 9NW,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7040/2014/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizație Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
