ROPINIROL ARENA 0,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ropirinol Arena 0,25 mg comprimate filmate
Ropirinol Arena 0,5 mg comprimate filmate
Ropirinol Arena 1 mg comprimate filmate
Ropirinol Arena 2 mg comprimate filmate
Ropirinol Arena 5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ropinirol 0, 25 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat conţine ropinirol 0,5 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat conţine ropinirol 1 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comp rimat conţine ropinirol 2 mg (sub formă de clorhidrat) .
Fiecare comprimat conţine ropinirol 5 mg (sub formă de clorhidrat) .
Excipienţi cu efect cunoscut :
Fiecare comprimat filmat de ropirinol 0,25 mg , 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg conţine lactoză monohidrat
30 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Ropirinol Arena 0,25 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă .
Ropirinol Arena 0,5 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă .
Ropirinol Arena 1 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare verde.
Ropirinol Arena 2 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare slab portocaliu .
Ropirinol Arena 5 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albastră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii t erapeutice
Tratamentul bolii Parkinson , în următoarele situaţii:
- Tratament iniţial în monoterapie, pentru a întârzia necesitatea iniţierii terapiei cu levodopa.
2
- Ca tratament adjuvant la terapia cu levodopa pe parcursul bolii, atunci când efectul levodopa
dispare sau devine inconstant şi atunci când apar fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii de
tip „sfârşit de doză” sau efecte de tip „ on-off”)
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.Se recomandă stabilirea treptată a dozei, pentru fie care pacient în parte, în funcţie
de eficacitate şi tolerabilitate.
Adulți
Ropinirolul trebuie administrat de trei ori pe zi, de preferat în timpul mesei pentru a ameliora toleranţa
digestivă.
Tratamentul de iniţiere
Doza iniţială recomandată este de 0,25 mg, de 3 ori pe zi, în prima săptămână. Ulterior, doza este
mărită cu 0,25 mg per priză, de 3 ori pe zi, conform tabelului 1 de mai jos:
Tabel 1 – Stabilirea dozelor de ropinirol (Boala Parkinson)
Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4
Doza de riponirol per priză (mg) 0,25 0,5 0,75 1,0
Doza zilnică totală de ropinirol
(mg)
0,75 1,5 2,25 3,0
Schema terapeutică
După faza iniţială de stabilire treptată a dozelor, doza poate fi mărită prin creşteri săptămânale de câte
0,5 până la 1 mg per doză, de 3 ori pe zi (adică 1,5 până la 3 mg pe zi).
Un răspuns terapeutic poate fi observat la doze cuprinse între 3 şi 9 mg pe zi. Dacă nu este obţinut sau
nu este menţinut un control adecvat al simptomelor, poate fi continuată creşterea dozei de ropini rol
până la 24 mg pe zi. Doze mai mari de 24 mg pe zi nu au fost testate în studiile clinice şi aceste doze
nu trebuie depăşite.
Dacă tratamentul este întrerupt pentru una sau mai multe zile , trebuie luată în considerare repetarea
ini ţierii tratamentului , prin stabilirea treptată a dozei (vezi mai sus).
Atunci când ropinirolul este utilizat ca adjuvant la tratamentul cu levodopa, doza concomitentă de
levodopa poate fi redusă gradat, cu un total de aproximativ 20%.
La schimbarea tratamentului de la alt agonist dopaminergic la ropinirol, trebuie urmate indicaţiile
producătorului, privind întreruperea tratamentului înainte de iniţierea tratamentului cu ropinirol.
Similar altor agonişti dopaminergici, este necesară întreruperea gradată a tratamentului cu ropinirol,
prin scăderea dozei zilnice, pe parcursul unei perioade de o săptămână.
Copii şi adolescenţi
Ropinirol Arena nu este recomandat pentru utilizare la copii ş i adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din
cauza lipsei datelor privind siguranţa şi efica citatea.
Vârstnici
Clearance- ul ropinirolului este scăzut la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. Creşterea dozei trebuie
făcută treptat şi stabilirea treptată a dozei va fi efectuată în funcţie de răspunsul terapeutic.
Insuficien ţă renală
La pacien ţii cu insuficien ţă renală uşoară până la moderată (clearance- ul creatininei între 30 şi 50
ml/min) nu a fost observată o schimbare a clearance- ului ropinirolului, acest lucru indicând că, la
aceste persoane, nu este necesară ajustarea dozelor.
3
4.3 Contraindi caţii
Hipersensibilitate la ropinirol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 .
Insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei <30 ml/min).
Insuficienţă hepatică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ropinirolul a fost asociat cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului, în special la
pacienţii cu boală Parkinson (vezi pct. 4.8) . Mai puţin frecvent, au fost raportate cazuri de instalare
bruscă a somnului , în timpul activităţilor zilnice, în unele cazur i neaşteptat, fără ca pacientul să-şi dea
seama sau fără semne de avertizare. Pacien ţii trebuie informa ţi despre această posibilitate şi sfătui ţi să
fie atenţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, pe durata tratamentului cu ropinirol.
Pacienţi i care au prezentat somnolenţă şi /sau un episod de instalare bruscă a somnului, trebuie să evite
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Poate fi luată în considerare o reducere a dozei sau
întreruperea tratamentului.
Pacien ţii care prezintă tulburări psihice sau psihotice majore , sau au antecedente de asemenea
tulburări, trebuie trata ţi cu agonişti dopaminergici doar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile .
La pacien ţii trata ţi cu agonişti dopaminergici, incluzând ropinirolul, în special la pacienţii trataţi
pentru boala Parkinson, au fost raportate tulburări compulsive, incluzând dependenţa patologică de
jocuri le de noroc, hipersexualitate şi creştere a libidoului. Aceste tulburări au fost raportate în special
la doze mari şi, în general, au fost reversibile, după reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului.
În anumite cazuri, au existat factori de risc, cum sunt antecedentele de comportament compulsiv (vezi
pct. 4.8).
Din cauza riscului de hipotensiune arterială, este recomandată mo nitorizarea tensiunii arteriale, în
special la începutul tratamentului, la pacienţii cu boli cardiovasculare severe (în special insuficien ţă
coronariană).
Ropirinol Arena conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu există interacţiuni farmacocinetice între ropinirol şi levodopa sau dom peridonă, care să necesite
ajustarea dozelor acestor medicamente.
Neurolepticele şi alţi antagonişti dopaminergici cu acţiune centrală, cum sunt sulpirida sau
metoclopramida , pot diminua eficacitatea ropinirolului, astfel încât utilizarea concomitentă a acestor
medicamente cu ropirinolul trebuie evitată.
La pacienţii trataţi cu doze mari de estrogeni s -a observat creşterea concentraţiilor plasmatice de
ropinirol. La pacienţii care utilizează deja terapie de substituţie hormonală (TSH), tratamentul cu
ropinirol trebuie iniţiat conform schemei terapeutice uzuale. Dac ă se întrerupe sau se începe TSH în
cursul tratamentului cu ropinirol, poate fi necesară ajustarea dozei de ropinirol.
Ropinirolul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei
CYP1A2 a citocromului P450.
Un studiu de farmacocinetică ( efectuat cu o doză de 2 mg ropinirol, administrată de trei ori pe zi, la
pacienţii cu boala Parkinson) a arătat că ciprofloxacina a crescut Cmax şi ASC ale ropinirolului cu 60%
şi respectiv 84%, cu un risc potenţial de evenimente adverse. Prin urmare, la pacienţii care sunt trataţi
deja cu ropinirol, poate fi necesară ajustarea dozei de ropinirol , atunci când medicamentele cunoscute
că au efect inhibitor asupra izoenzimei CYP1A2, de exemplu ciprofloxacin a, enoxacina sau
fluvoxamina, sunt introduse în schema terapeutică sau tratamentul cu acestea este întrerupt.
4
Un studiu privind interacţiunile farmacocinetice dintre ropinirol (la o doză de 2 mg ropinirol, de trei
ori pe zi) şi teofilină, un substrat pent ru CYP1A2, nu a evidenţiat nicio modificare a parametrilor
farmacocinetici atât ai ropinirolului cât şi ai teofilinei. Ca urmare, nu este de aşteptat ca ropinirolul să
intre în competiţie cu alte medicamente metabolizate prin intermediul CYP1A2.
Este cun oscut faptul că fumatul induce metabolizarea prin intermediul CYP1A2 şi, de aceea, poate fi
necesară o ajustare a dozei de ropinirol, dacă pacienţii încep sau renunţă la fumat în timpul
tratamentului cu ropinirol.
Nu există date disponibile privind potenţ iala interacţiune dintre ropinirol şi alcoolul etilic. Similar altor
medicamente cu acţiune centrală, pacienţii trebuie avertizaţi ca în timpul tratamentului cu ropirinol să
nu consume alcool etilic.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există d ate adecvate cu privire la utilizarea ropinirolului la gravide.
Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Deoarece nu se cunoaşte riscul potenţial la om, nu se recomandă utilizarea ropinirolului în timpul
sarcinii , decât dacă beneficiul matern potenţial depăşeşte riscul potenţial la făt.
Alăptarea
Ropinirolul nu trebuie administrat la femeile care alăptează, deoarece poate inhiba lactaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ropinirolul poate avea o influențî majoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Pacienţii trataţi cu ropinirol şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă,
trebuie informaţi să ev ite conducerea vehiculelor sau activităţile în cadrul cărora afectarea vigilenţei îi
poate pune pe ei sau pe alţii în pericol de rănire gravă sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până
când dispar episoadele recurente şi somnolenţa (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos pe clase de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie
de frecvenţă. Aceste reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice efectuate cu ropinirol
administrat în monotera pie sau ca tratament adjudvant la terapia cu levodopa
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate în studiile clinice cu ropinirol sub formă de comprimate filmate administrat
în boala Parkinson în doze de până la 24 mg pe zi
Monoterapie Terapie adjuvantă
Tulburări psihice
Frecvente Halucinaţii Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Somnolenţă, sincopă Diskinezie
5
La pacienţii cu boală Parkinson
avansată, dis kineziile pot să apară în
timpul perioadei de stabilire treptat ă
a dozei de ropinirol. Studiile clinice
au demonstrat că disk inezia poate fi
ameliorată prin scăderea dozei de
levodopa (vezi pct.4. 2.).
Frecvente Ameţeli (incluzând vertij) Somnolenţă, ameţeli (incluzând
vertij)
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Constipaţie Greaţă, constipaţie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice Edeme periferice
Suplimentar faţă de reacţiile adverse prezentate mai sus, în timpul studiilor cl inice efectuate cu
ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată, administrat în tratamentul bolii Parkinson (în
doze de până la 24 mg pe zi) şi/sau din experien ţa după punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele
evenimente:
Monoterapie Terapie adjuvantă
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută
Reacţii de hipersensibilitate (incluzând urticarie,angioedem, erupţii cutanate
tranzitorii, prurit)
Tulburări psihice
Frecvente Confuzie
Mai puţin frecvente Reacţii psihotice (altele decât
halucinaţiile), incluzând delir, iluzii,
paranoia
Reacţii psihotice (altele decât
halucinaţiile), incluzând delir, iluzii,
paranoia
Cu frecvenţă
necunoscută
După punerea pe piaţă au fost raportate tulburări compulsive, incluzând
dependenţa patologică de jocurile de noroc şi hipersexualitate, precum şi
libido crescut (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Sincopă Somnolenţă
Mai puţin frecvente Episoade de somn cu instalare bruscă,
somnolenţă diurnă excesivă
Episoade de somn cu instalare
bruscă, somnolenţă diurnă
excesivă
Ropinirolul este asociat cu somnolenţa şi, mai puţin frecvent, a fost asociat cu
somnolenţă diurnă excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiunea arterială ortostatică sau hipotensiunea arterială sunt rar severe.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Vărsături, pirozis, dureri abdominale Pirozis
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă
necunoscută
Reacţii hepatice, mai ales valori serice crescute ale enzimelor hepatice
6
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme ale membrelor inferioare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www. anm.ro.
4.9 Supradozaj
Se anticipează că simptomele de supradozaj cu ropinirol sunt legate de acţiunea sa dopaminergicică.
Aceste simptome pot fi ameliorate prin tratament corespunzător cu antagonişti dopaminergici, cum
sunt neurolepticele sau metoclop ramida.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: m edicamente antiparkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC:
N04BC04.
Ropinirolul este un agonist non- ergolinic D
2/D3 al dopaminei, care stimulează rec eptorii
dopaminergici de la nivelul corpului striat.
Ropinirol ul ameliorează consecinţele deficitului de dopamină, caracteristic bolii Parkinson, prin
stimularea receptorilor dopaminergici de la nivelul corpului striat.
Ropinirolul acţionează la nivelul hipotalamusului şi glandei hipofize, inhibând secreţia de prolactină.
Eficacitate clinică
Un studiu dublu- orb, efectuat cu ropinirol administrat în monoterapie, cu trei perioade de încrucişare,
cu o durată de 36 săptămâni, care a inclus 161 de pacienţi c u boală Parkinson în fază incipientă, a
demonstrat similaritatea dintre ropinirol sub formă de comprimate filmate , comparativ cu ropinirol sub
formă de comprimate cu eliberare imediată, din punct de vedere al criteriului final principal de
evaluare, care a constat în diferenţa dintre valoarea scorului motor din cadrul Scorul total al Scalei
Unificate de Apreciere a Bolii Parkinson - UPRDS, la schimbarea tratamentului faţă de tratamentul
iniţial (a fost stabilită o marjă de 3 puncte în cazul studiului de non- inferioritate). Media ajustată a
diferenţei dintre ropirinol sub formă de comprimate filmate şi ropinirol sub formă de comprimate cu
eliberare imediată, a fost la finalul studiului de - 0,7 puncte (ÎI 95%: [-1,51;0,10], p=0,0842).
În urma schimbării tratamentului de la o zi la alta , cu o doză similară dintr -o formă farmaceutică
alternativă, nu a fost observată nicio diferenţă a profilului reacţii lor adverse ş i mai puţin de 3% dintre
pacienţi au necesitat o ajustare a dozei (toate ajustările dozelor au fost făcute prin creşterea unei doze.
Niciun pacient nu a necesitat scăderea dozei).
Un studiu dublu- orb, placebo controlat, cu o durată de 24 săptămâni, cu grupuri de studiu paralele, în
cadrul căruia s- a administrat ropinirol sub formă de comprimate filmate la pacienţi cu boală Parkinson
a căror simp tomatologie nu a fost optim controlată cu levodopa, a demonstrat o superioritate clinică
relevantă şi semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al criteriului final
principal de evaluare, modificarea faţă de valoarea de bază pe timpul perioadei de veghe "off"
(diferenţa medie ajustată în func ţie de tratament -1,7 ore (ÎI 95%: [ -2.34, - 1.09], p1,06;2,33], p<0,0001) şi timpului total de
7
veghe "on" fără tulburări dischinetice (+1,5 ore (ÎI 95%: [0,85;2,13], p<0,0001). De menţionat că nu
au existat semne ale unei creşte ri faţă de valoarea de bază a timpului total de veghe "on" cu tulburări
dischinetice, din datele de jurnal sau din punctele de pe scala UPDRS.
Studiu privind efectul ropinirolului asupra repolarizării cardiace
Un studiu aprofundat care a evaluat modificările segmentului QT, efectuat la voluntari sănătoşi de sex
masculin şi feminin, la care s-au administrat o dată pe zi doze de 0,5, 1, 2 şi 4 mg de ropinirol, sub
forma farmaceutică de comprimate filmate (cu eliberare imediată) , a arătat o creştere maximă a duratei
intervalului QT de până la 3,46 milisecunde la doza de 1 mg (estimare punctuală ), comparativ cu
placebo.
La limita superioară a intervalului de încredere IÎ 95% pentru efectul mediu, cea mai mare valoare a
duratei intervalului QT a fost de 7,5 mili secunde. Efectul ropinirolului la doze mai mari nu a fost
evaluat sistematic.
Datele clinice disponibile dintr -un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT nu indică un risc de
prelungire a intervalului QT, la doze zilnice de ropinirol de până la 4 mg pe zi. Un risc de prelungire a
intervalului QT nu poate fi exclus, deşi nu s -a efectuat un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT
în cazul administrării de doze mai mari , de până la 24 mg pe zi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodispon ibilitatea ropinirolului este de aproximativ 50% (36% până la 57%), cu Cmax atinsă în medie
la 1,5 ore după administrarea dozei. În prezenţa alimentelor, atingerea C
max este întârziată cu
aproximativ 2,6 ore şi concentraţia plasmatică maximă scade cu 25%, fără a avea efect cantitativ
asupra biodisponibilităţii. S -a observat o mare variabilitate interindividuală a biodisponibilităţii
ropinirolului.
Distribuţie
Legarea ropinirolului de proteinele plasmatice nu se face în proporţie mare (10- 40%), fără a avea efect
asupra distribuţiei, care este foarte largă (volum de distribuţie de ordinul a 7 l/kg).
Metabolizare
Ropinirolul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P450.
Niciunul dintre multipli metaboliţi formaţi nu es te implicat în acţiunea medicamentului, iar în
modelele animale în care s- a studiat funcţia dopaminergică, metabolitul principal este de 100 de ori
mai puţin potent decât ropinirolul.
Pe baza studiilor efectuate in vitro ropinirolul are un efect inhibitor redus asupra citocromului P450, la
doze terapeutice mici. Prin urmare, administrarea de doze terapeutice mici de ropinirol este improbabil
să afecteze farmacocinetica altor medicamente metabolizate prin intermediul citocromoului P450.
Eliminare
Ropinir olul nemetabolizat şi metaboliţii săi se excretă, în principal, pe cale renală. În medie, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ropinirolului este de 6 ore (3 - 10).
Liniaritate
După administrarea în doză unică şi în doze repetate, farmacoc inetica ropinirolului a fost, în general,
liniară (C
max şi ASC), în intervalul terapeutic cuprins între 0,25 mg şi 4 mg.
Caracteristici legate de grupurile speciale de pacienţi
La pacienţii cu vârsta mai mare de 65 de ani este posibilă o scădere a clear ance-ului sistemic al
ropinirolului cu aproximativ 30%.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance -ul creatininei între 30 şi 50
ml/min), nu s -a observat vreo modificare în farmacocinetica ropinirolului. Nu există date disponi bile
la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
8
Copii și adolescen ți
Datele farmacocinetice limitate obținute la adolescen ți (12- 17 ani, n=9) au ar ătat c ă expunerea
sistemic ă dup ă doze unice de 0,125mg ș i 0,25 mg a fost similar ă celei observate la adul ți (vezi ș i
pct.4.2 paragraful
“Copii și adolescen ți “)
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Administrarea ropinirolului la femelele de şobolan gestante, în doze toxice pentru mame, a determinat
scăderea greutăţii fetuşilor la doza de 60 mg/kg şi zi (aproximativ echivalent cu ASC la doza maximă
recomandată la om), creşterea mortalităţii fetuşilor la doza de 90 mg/kg şi zi (expunere de aproximativ
3 ori mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la om) şi malformaţii ale degetelor la doza de
150 mg/kg şi zi (expunere de aproximativ 5 ori mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la
om).
La şobolan, nu au existat efecte teratogene, la doze de 120 mg/kg şi zi (expunere de aproximativ 4 ori
mai mare decât ASC la doza ma ximă recomandată la om) şi nu s -au evidenţiat efecte asupra
dezvoltării la iepuri.
Toxicologie
Profilul toxicologic este determinat, în principal, de acţiunea farmacologică a ropinirolului: modificări
ale comportamentului, hipoprolactinemie, scădere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace, ptoză şi
salivaţie. Doar în cazul şobolanului albinos, a fost observată o degenerescenţă retiniană într-un studiu
de lungă durată , în cadrul căruia s -au administrat cele mai mari doze (50 mg/kg şi zi), probabil
asociată cu o expunere crescută la lumină.
Genotoxicitate
Nu a fost observată genotoxicitate într-o serie de teste uzuale efectuate in vitro şi in
vivo.
Carcinogenitate
În studiile cu durata de doi ani, efectuate la şoarece şi şobolan, cu doze de până la 50 mg/kg şi zi, nu a
fost evidenţiat vreun efect carcinogen la şoarece. La şobolan, singurele modificări legate de
administrarea ropinirolului, au fost hiperplazie a celulelor Leydig şi adenom testicular, determinate de
hipoprolactinemia indusă de ropinirol . Aceste leziuni sunt considerate a fi un fenomen specific speciei
şi nu constituie un risc pentru utilizarea clinică a ropinirolului.
Studii farmacologice de siguranţă
Studiile in vitro au arătat că ropinirolul inhibă fluxurile ionice mediate de hERG. IC50 este de 5 ori mai
mare decât concentraţia plasmatică maximă anticipată la pacienţii trataţi cu cea mai mare doză
recomandată ( 24 mg pe zi), vezi pct. 5.1.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Microcelac 100
La ctoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
DL Metionină
Dioxid de siliciu coloidal
Stearat de magneziu
9
Film:
Ropirinol Arena 0,25 mg:
Opadry OY -LS -28908 (hipromeloză 15cP, hipromeloză 3cP, hipromeloz ă 50cP, lactoză monohidrat,
macrogol 4000, dioxid de titan (E 171))
Ropirinol Arena 0,5 mg:
Opadry OY-SR -6497 (hipromeloz ă 5cP, dioxid de titan (E 171) , macrogol 6000, talc, oxid galben de
fier
(E 172) )
Ropirinol Arena 1 mg:
Opadry 03B21094 (hipromeloză 6cP, dioxid de titan (E 171) , macrogol 400, indigo carmin , lac de
aluminiu (E 132), oxid galben de fer (E 172) )
Ropirinol Arena 2 mg:
Opadry OY-S -33016 (hipromeloză 3cP, hipromeloză 6cP, dioxid de titan (E 171) , macrogol 4000,
galben amurg FCF, lac de aluminiu (E 110) , indigo carmin, lac de aluminiu (E 132) , oxid roşu de fer
(E 172)).
Ropirinol Arena 5 mg:
Opadry YS-1 -4256 (hipromeloză 3cP, hipromeloză 6cP, dioxid de titan (E 171) , macrogol 400, indigo
carmin, lac de aluminiu (E 132) , polisorbat 80).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 a ni
Flacon PEÎD: 60 zile după prima deschidere a flaconului
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 sau 3 blistere din PVC-A clar/Al a câte 10 comprimate filmate .
Cutie cu un flacon flacon şi dop din PE ÎD alb opac, cu silicagel şi închidere securizată a 84
comprimate filmate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ARENA GROUP S.A.
S tr Ş tefan Mihăileanu , Nr. 31, S ector 2, B ucureşti ,
cod 024022, România .
10
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7009/201 4/01-03
7010/201 4/01-03
7011/201 4/01-03
7012/201 4/01-03
7013/2014/01- 03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢ IEI
Data primei autorizări: Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ropirinol Arena 0,25 mg comprimate filmate
Ropirinol Arena 0,5 mg comprimate filmate
Ropirinol Arena 1 mg comprimate filmate
Ropirinol Arena 2 mg comprimate filmate
Ropirinol Arena 5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ropinirol 0, 25 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat conţine ropinirol 0,5 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat conţine ropinirol 1 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comp rimat conţine ropinirol 2 mg (sub formă de clorhidrat) .
Fiecare comprimat conţine ropinirol 5 mg (sub formă de clorhidrat) .
Excipienţi cu efect cunoscut :
Fiecare comprimat filmat de ropirinol 0,25 mg , 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg conţine lactoză monohidrat
30 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Ropirinol Arena 0,25 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă .
Ropirinol Arena 0,5 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă .
Ropirinol Arena 1 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare verde.
Ropirinol Arena 2 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare slab portocaliu .
Ropirinol Arena 5 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albastră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii t erapeutice
Tratamentul bolii Parkinson , în următoarele situaţii:
- Tratament iniţial în monoterapie, pentru a întârzia necesitatea iniţierii terapiei cu levodopa.
2
- Ca tratament adjuvant la terapia cu levodopa pe parcursul bolii, atunci când efectul levodopa
dispare sau devine inconstant şi atunci când apar fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii de
tip „sfârşit de doză” sau efecte de tip „ on-off”)
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.Se recomandă stabilirea treptată a dozei, pentru fie care pacient în parte, în funcţie
de eficacitate şi tolerabilitate.
Adulți
Ropinirolul trebuie administrat de trei ori pe zi, de preferat în timpul mesei pentru a ameliora toleranţa
digestivă.
Tratamentul de iniţiere
Doza iniţială recomandată este de 0,25 mg, de 3 ori pe zi, în prima săptămână. Ulterior, doza este
mărită cu 0,25 mg per priză, de 3 ori pe zi, conform tabelului 1 de mai jos:
Tabel 1 – Stabilirea dozelor de ropinirol (Boala Parkinson)
Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4
Doza de riponirol per priză (mg) 0,25 0,5 0,75 1,0
Doza zilnică totală de ropinirol
(mg)
0,75 1,5 2,25 3,0
Schema terapeutică
După faza iniţială de stabilire treptată a dozelor, doza poate fi mărită prin creşteri săptămânale de câte
0,5 până la 1 mg per doză, de 3 ori pe zi (adică 1,5 până la 3 mg pe zi).
Un răspuns terapeutic poate fi observat la doze cuprinse între 3 şi 9 mg pe zi. Dacă nu este obţinut sau
nu este menţinut un control adecvat al simptomelor, poate fi continuată creşterea dozei de ropini rol
până la 24 mg pe zi. Doze mai mari de 24 mg pe zi nu au fost testate în studiile clinice şi aceste doze
nu trebuie depăşite.
Dacă tratamentul este întrerupt pentru una sau mai multe zile , trebuie luată în considerare repetarea
ini ţierii tratamentului , prin stabilirea treptată a dozei (vezi mai sus).
Atunci când ropinirolul este utilizat ca adjuvant la tratamentul cu levodopa, doza concomitentă de
levodopa poate fi redusă gradat, cu un total de aproximativ 20%.
La schimbarea tratamentului de la alt agonist dopaminergic la ropinirol, trebuie urmate indicaţiile
producătorului, privind întreruperea tratamentului înainte de iniţierea tratamentului cu ropinirol.
Similar altor agonişti dopaminergici, este necesară întreruperea gradată a tratamentului cu ropinirol,
prin scăderea dozei zilnice, pe parcursul unei perioade de o săptămână.
Copii şi adolescenţi
Ropinirol Arena nu este recomandat pentru utilizare la copii ş i adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din
cauza lipsei datelor privind siguranţa şi efica citatea.
Vârstnici
Clearance- ul ropinirolului este scăzut la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. Creşterea dozei trebuie
făcută treptat şi stabilirea treptată a dozei va fi efectuată în funcţie de răspunsul terapeutic.
Insuficien ţă renală
La pacien ţii cu insuficien ţă renală uşoară până la moderată (clearance- ul creatininei între 30 şi 50
ml/min) nu a fost observată o schimbare a clearance- ului ropinirolului, acest lucru indicând că, la
aceste persoane, nu este necesară ajustarea dozelor.
3
4.3 Contraindi caţii
Hipersensibilitate la ropinirol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 .
Insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei <30 ml/min).
Insuficienţă hepatică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ropinirolul a fost asociat cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului, în special la
pacienţii cu boală Parkinson (vezi pct. 4.8) . Mai puţin frecvent, au fost raportate cazuri de instalare
bruscă a somnului , în timpul activităţilor zilnice, în unele cazur i neaşteptat, fără ca pacientul să-şi dea
seama sau fără semne de avertizare. Pacien ţii trebuie informa ţi despre această posibilitate şi sfătui ţi să
fie atenţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, pe durata tratamentului cu ropinirol.
Pacienţi i care au prezentat somnolenţă şi /sau un episod de instalare bruscă a somnului, trebuie să evite
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Poate fi luată în considerare o reducere a dozei sau
întreruperea tratamentului.
Pacien ţii care prezintă tulburări psihice sau psihotice majore , sau au antecedente de asemenea
tulburări, trebuie trata ţi cu agonişti dopaminergici doar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile .
La pacien ţii trata ţi cu agonişti dopaminergici, incluzând ropinirolul, în special la pacienţii trataţi
pentru boala Parkinson, au fost raportate tulburări compulsive, incluzând dependenţa patologică de
jocuri le de noroc, hipersexualitate şi creştere a libidoului. Aceste tulburări au fost raportate în special
la doze mari şi, în general, au fost reversibile, după reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului.
În anumite cazuri, au existat factori de risc, cum sunt antecedentele de comportament compulsiv (vezi
pct. 4.8).
Din cauza riscului de hipotensiune arterială, este recomandată mo nitorizarea tensiunii arteriale, în
special la începutul tratamentului, la pacienţii cu boli cardiovasculare severe (în special insuficien ţă
coronariană).
Ropirinol Arena conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu există interacţiuni farmacocinetice între ropinirol şi levodopa sau dom peridonă, care să necesite
ajustarea dozelor acestor medicamente.
Neurolepticele şi alţi antagonişti dopaminergici cu acţiune centrală, cum sunt sulpirida sau
metoclopramida , pot diminua eficacitatea ropinirolului, astfel încât utilizarea concomitentă a acestor
medicamente cu ropirinolul trebuie evitată.
La pacienţii trataţi cu doze mari de estrogeni s -a observat creşterea concentraţiilor plasmatice de
ropinirol. La pacienţii care utilizează deja terapie de substituţie hormonală (TSH), tratamentul cu
ropinirol trebuie iniţiat conform schemei terapeutice uzuale. Dac ă se întrerupe sau se începe TSH în
cursul tratamentului cu ropinirol, poate fi necesară ajustarea dozei de ropinirol.
Ropinirolul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei
CYP1A2 a citocromului P450.
Un studiu de farmacocinetică ( efectuat cu o doză de 2 mg ropinirol, administrată de trei ori pe zi, la
pacienţii cu boala Parkinson) a arătat că ciprofloxacina a crescut Cmax şi ASC ale ropinirolului cu 60%
şi respectiv 84%, cu un risc potenţial de evenimente adverse. Prin urmare, la pacienţii care sunt trataţi
deja cu ropinirol, poate fi necesară ajustarea dozei de ropinirol , atunci când medicamentele cunoscute
că au efect inhibitor asupra izoenzimei CYP1A2, de exemplu ciprofloxacin a, enoxacina sau
fluvoxamina, sunt introduse în schema terapeutică sau tratamentul cu acestea este întrerupt.
4
Un studiu privind interacţiunile farmacocinetice dintre ropinirol (la o doză de 2 mg ropinirol, de trei
ori pe zi) şi teofilină, un substrat pent ru CYP1A2, nu a evidenţiat nicio modificare a parametrilor
farmacocinetici atât ai ropinirolului cât şi ai teofilinei. Ca urmare, nu este de aşteptat ca ropinirolul să
intre în competiţie cu alte medicamente metabolizate prin intermediul CYP1A2.
Este cun oscut faptul că fumatul induce metabolizarea prin intermediul CYP1A2 şi, de aceea, poate fi
necesară o ajustare a dozei de ropinirol, dacă pacienţii încep sau renunţă la fumat în timpul
tratamentului cu ropinirol.
Nu există date disponibile privind potenţ iala interacţiune dintre ropinirol şi alcoolul etilic. Similar altor
medicamente cu acţiune centrală, pacienţii trebuie avertizaţi ca în timpul tratamentului cu ropirinol să
nu consume alcool etilic.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există d ate adecvate cu privire la utilizarea ropinirolului la gravide.
Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Deoarece nu se cunoaşte riscul potenţial la om, nu se recomandă utilizarea ropinirolului în timpul
sarcinii , decât dacă beneficiul matern potenţial depăşeşte riscul potenţial la făt.
Alăptarea
Ropinirolul nu trebuie administrat la femeile care alăptează, deoarece poate inhiba lactaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ropinirolul poate avea o influențî majoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Pacienţii trataţi cu ropinirol şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă,
trebuie informaţi să ev ite conducerea vehiculelor sau activităţile în cadrul cărora afectarea vigilenţei îi
poate pune pe ei sau pe alţii în pericol de rănire gravă sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până
când dispar episoadele recurente şi somnolenţa (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos pe clase de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie
de frecvenţă. Aceste reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice efectuate cu ropinirol
administrat în monotera pie sau ca tratament adjudvant la terapia cu levodopa
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate în studiile clinice cu ropinirol sub formă de comprimate filmate administrat
în boala Parkinson în doze de până la 24 mg pe zi
Monoterapie Terapie adjuvantă
Tulburări psihice
Frecvente Halucinaţii Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Somnolenţă, sincopă Diskinezie
5
La pacienţii cu boală Parkinson
avansată, dis kineziile pot să apară în
timpul perioadei de stabilire treptat ă
a dozei de ropinirol. Studiile clinice
au demonstrat că disk inezia poate fi
ameliorată prin scăderea dozei de
levodopa (vezi pct.4. 2.).
Frecvente Ameţeli (incluzând vertij) Somnolenţă, ameţeli (incluzând
vertij)
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Constipaţie Greaţă, constipaţie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice Edeme periferice
Suplimentar faţă de reacţiile adverse prezentate mai sus, în timpul studiilor cl inice efectuate cu
ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată, administrat în tratamentul bolii Parkinson (în
doze de până la 24 mg pe zi) şi/sau din experien ţa după punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele
evenimente:
Monoterapie Terapie adjuvantă
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută
Reacţii de hipersensibilitate (incluzând urticarie,angioedem, erupţii cutanate
tranzitorii, prurit)
Tulburări psihice
Frecvente Confuzie
Mai puţin frecvente Reacţii psihotice (altele decât
halucinaţiile), incluzând delir, iluzii,
paranoia
Reacţii psihotice (altele decât
halucinaţiile), incluzând delir, iluzii,
paranoia
Cu frecvenţă
necunoscută
După punerea pe piaţă au fost raportate tulburări compulsive, incluzând
dependenţa patologică de jocurile de noroc şi hipersexualitate, precum şi
libido crescut (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Sincopă Somnolenţă
Mai puţin frecvente Episoade de somn cu instalare bruscă,
somnolenţă diurnă excesivă
Episoade de somn cu instalare
bruscă, somnolenţă diurnă
excesivă
Ropinirolul este asociat cu somnolenţa şi, mai puţin frecvent, a fost asociat cu
somnolenţă diurnă excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiunea arterială ortostatică sau hipotensiunea arterială sunt rar severe.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Vărsături, pirozis, dureri abdominale Pirozis
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă
necunoscută
Reacţii hepatice, mai ales valori serice crescute ale enzimelor hepatice
6
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme ale membrelor inferioare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www. anm.ro.
4.9 Supradozaj
Se anticipează că simptomele de supradozaj cu ropinirol sunt legate de acţiunea sa dopaminergicică.
Aceste simptome pot fi ameliorate prin tratament corespunzător cu antagonişti dopaminergici, cum
sunt neurolepticele sau metoclop ramida.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: m edicamente antiparkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC:
N04BC04.
Ropinirolul este un agonist non- ergolinic D
2/D3 al dopaminei, care stimulează rec eptorii
dopaminergici de la nivelul corpului striat.
Ropinirol ul ameliorează consecinţele deficitului de dopamină, caracteristic bolii Parkinson, prin
stimularea receptorilor dopaminergici de la nivelul corpului striat.
Ropinirolul acţionează la nivelul hipotalamusului şi glandei hipofize, inhibând secreţia de prolactină.
Eficacitate clinică
Un studiu dublu- orb, efectuat cu ropinirol administrat în monoterapie, cu trei perioade de încrucişare,
cu o durată de 36 săptămâni, care a inclus 161 de pacienţi c u boală Parkinson în fază incipientă, a
demonstrat similaritatea dintre ropinirol sub formă de comprimate filmate , comparativ cu ropinirol sub
formă de comprimate cu eliberare imediată, din punct de vedere al criteriului final principal de
evaluare, care a constat în diferenţa dintre valoarea scorului motor din cadrul Scorul total al Scalei
Unificate de Apreciere a Bolii Parkinson - UPRDS, la schimbarea tratamentului faţă de tratamentul
iniţial (a fost stabilită o marjă de 3 puncte în cazul studiului de non- inferioritate). Media ajustată a
diferenţei dintre ropirinol sub formă de comprimate filmate şi ropinirol sub formă de comprimate cu
eliberare imediată, a fost la finalul studiului de - 0,7 puncte (ÎI 95%: [-1,51;0,10], p=0,0842).
În urma schimbării tratamentului de la o zi la alta , cu o doză similară dintr -o formă farmaceutică
alternativă, nu a fost observată nicio diferenţă a profilului reacţii lor adverse ş i mai puţin de 3% dintre
pacienţi au necesitat o ajustare a dozei (toate ajustările dozelor au fost făcute prin creşterea unei doze.
Niciun pacient nu a necesitat scăderea dozei).
Un studiu dublu- orb, placebo controlat, cu o durată de 24 săptămâni, cu grupuri de studiu paralele, în
cadrul căruia s- a administrat ropinirol sub formă de comprimate filmate la pacienţi cu boală Parkinson
a căror simp tomatologie nu a fost optim controlată cu levodopa, a demonstrat o superioritate clinică
relevantă şi semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al criteriului final
principal de evaluare, modificarea faţă de valoarea de bază pe timpul perioadei de veghe "off"
(diferenţa medie ajustată în func ţie de tratament -1,7 ore (ÎI 95%: [ -2.34, - 1.09], p1,06;2,33], p<0,0001) şi timpului total de
7
veghe "on" fără tulburări dischinetice (+1,5 ore (ÎI 95%: [0,85;2,13], p<0,0001). De menţionat că nu
au existat semne ale unei creşte ri faţă de valoarea de bază a timpului total de veghe "on" cu tulburări
dischinetice, din datele de jurnal sau din punctele de pe scala UPDRS.
Studiu privind efectul ropinirolului asupra repolarizării cardiace
Un studiu aprofundat care a evaluat modificările segmentului QT, efectuat la voluntari sănătoşi de sex
masculin şi feminin, la care s-au administrat o dată pe zi doze de 0,5, 1, 2 şi 4 mg de ropinirol, sub
forma farmaceutică de comprimate filmate (cu eliberare imediată) , a arătat o creştere maximă a duratei
intervalului QT de până la 3,46 milisecunde la doza de 1 mg (estimare punctuală ), comparativ cu
placebo.
La limita superioară a intervalului de încredere IÎ 95% pentru efectul mediu, cea mai mare valoare a
duratei intervalului QT a fost de 7,5 mili secunde. Efectul ropinirolului la doze mai mari nu a fost
evaluat sistematic.
Datele clinice disponibile dintr -un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT nu indică un risc de
prelungire a intervalului QT, la doze zilnice de ropinirol de până la 4 mg pe zi. Un risc de prelungire a
intervalului QT nu poate fi exclus, deşi nu s -a efectuat un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT
în cazul administrării de doze mai mari , de până la 24 mg pe zi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodispon ibilitatea ropinirolului este de aproximativ 50% (36% până la 57%), cu Cmax atinsă în medie
la 1,5 ore după administrarea dozei. În prezenţa alimentelor, atingerea C
max este întârziată cu
aproximativ 2,6 ore şi concentraţia plasmatică maximă scade cu 25%, fără a avea efect cantitativ
asupra biodisponibilităţii. S -a observat o mare variabilitate interindividuală a biodisponibilităţii
ropinirolului.
Distribuţie
Legarea ropinirolului de proteinele plasmatice nu se face în proporţie mare (10- 40%), fără a avea efect
asupra distribuţiei, care este foarte largă (volum de distribuţie de ordinul a 7 l/kg).
Metabolizare
Ropinirolul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P450.
Niciunul dintre multipli metaboliţi formaţi nu es te implicat în acţiunea medicamentului, iar în
modelele animale în care s- a studiat funcţia dopaminergică, metabolitul principal este de 100 de ori
mai puţin potent decât ropinirolul.
Pe baza studiilor efectuate in vitro ropinirolul are un efect inhibitor redus asupra citocromului P450, la
doze terapeutice mici. Prin urmare, administrarea de doze terapeutice mici de ropinirol este improbabil
să afecteze farmacocinetica altor medicamente metabolizate prin intermediul citocromoului P450.
Eliminare
Ropinir olul nemetabolizat şi metaboliţii săi se excretă, în principal, pe cale renală. În medie, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ropinirolului este de 6 ore (3 - 10).
Liniaritate
După administrarea în doză unică şi în doze repetate, farmacoc inetica ropinirolului a fost, în general,
liniară (C
max şi ASC), în intervalul terapeutic cuprins între 0,25 mg şi 4 mg.
Caracteristici legate de grupurile speciale de pacienţi
La pacienţii cu vârsta mai mare de 65 de ani este posibilă o scădere a clear ance-ului sistemic al
ropinirolului cu aproximativ 30%.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance -ul creatininei între 30 şi 50
ml/min), nu s -a observat vreo modificare în farmacocinetica ropinirolului. Nu există date disponi bile
la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
8
Copii și adolescen ți
Datele farmacocinetice limitate obținute la adolescen ți (12- 17 ani, n=9) au ar ătat c ă expunerea
sistemic ă dup ă doze unice de 0,125mg ș i 0,25 mg a fost similar ă celei observate la adul ți (vezi ș i
pct.4.2 paragraful
“Copii și adolescen ți “)
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Administrarea ropinirolului la femelele de şobolan gestante, în doze toxice pentru mame, a determinat
scăderea greutăţii fetuşilor la doza de 60 mg/kg şi zi (aproximativ echivalent cu ASC la doza maximă
recomandată la om), creşterea mortalităţii fetuşilor la doza de 90 mg/kg şi zi (expunere de aproximativ
3 ori mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la om) şi malformaţii ale degetelor la doza de
150 mg/kg şi zi (expunere de aproximativ 5 ori mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la
om).
La şobolan, nu au existat efecte teratogene, la doze de 120 mg/kg şi zi (expunere de aproximativ 4 ori
mai mare decât ASC la doza ma ximă recomandată la om) şi nu s -au evidenţiat efecte asupra
dezvoltării la iepuri.
Toxicologie
Profilul toxicologic este determinat, în principal, de acţiunea farmacologică a ropinirolului: modificări
ale comportamentului, hipoprolactinemie, scădere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace, ptoză şi
salivaţie. Doar în cazul şobolanului albinos, a fost observată o degenerescenţă retiniană într-un studiu
de lungă durată , în cadrul căruia s -au administrat cele mai mari doze (50 mg/kg şi zi), probabil
asociată cu o expunere crescută la lumină.
Genotoxicitate
Nu a fost observată genotoxicitate într-o serie de teste uzuale efectuate in vitro şi in
vivo.
Carcinogenitate
În studiile cu durata de doi ani, efectuate la şoarece şi şobolan, cu doze de până la 50 mg/kg şi zi, nu a
fost evidenţiat vreun efect carcinogen la şoarece. La şobolan, singurele modificări legate de
administrarea ropinirolului, au fost hiperplazie a celulelor Leydig şi adenom testicular, determinate de
hipoprolactinemia indusă de ropinirol . Aceste leziuni sunt considerate a fi un fenomen specific speciei
şi nu constituie un risc pentru utilizarea clinică a ropinirolului.
Studii farmacologice de siguranţă
Studiile in vitro au arătat că ropinirolul inhibă fluxurile ionice mediate de hERG. IC50 este de 5 ori mai
mare decât concentraţia plasmatică maximă anticipată la pacienţii trataţi cu cea mai mare doză
recomandată ( 24 mg pe zi), vezi pct. 5.1.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Microcelac 100
La ctoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
DL Metionină
Dioxid de siliciu coloidal
Stearat de magneziu
9
Film:
Ropirinol Arena 0,25 mg:
Opadry OY -LS -28908 (hipromeloză 15cP, hipromeloză 3cP, hipromeloz ă 50cP, lactoză monohidrat,
macrogol 4000, dioxid de titan (E 171))
Ropirinol Arena 0,5 mg:
Opadry OY-SR -6497 (hipromeloz ă 5cP, dioxid de titan (E 171) , macrogol 6000, talc, oxid galben de
fier
(E 172) )
Ropirinol Arena 1 mg:
Opadry 03B21094 (hipromeloză 6cP, dioxid de titan (E 171) , macrogol 400, indigo carmin , lac de
aluminiu (E 132), oxid galben de fer (E 172) )
Ropirinol Arena 2 mg:
Opadry OY-S -33016 (hipromeloză 3cP, hipromeloză 6cP, dioxid de titan (E 171) , macrogol 4000,
galben amurg FCF, lac de aluminiu (E 110) , indigo carmin, lac de aluminiu (E 132) , oxid roşu de fer
(E 172)).
Ropirinol Arena 5 mg:
Opadry YS-1 -4256 (hipromeloză 3cP, hipromeloză 6cP, dioxid de titan (E 171) , macrogol 400, indigo
carmin, lac de aluminiu (E 132) , polisorbat 80).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 a ni
Flacon PEÎD: 60 zile după prima deschidere a flaconului
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 sau 3 blistere din PVC-A clar/Al a câte 10 comprimate filmate .
Cutie cu un flacon flacon şi dop din PE ÎD alb opac, cu silicagel şi închidere securizată a 84
comprimate filmate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ARENA GROUP S.A.
S tr Ş tefan Mihăileanu , Nr. 31, S ector 2, B ucureşti ,
cod 024022, România .
10
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7009/201 4/01-03
7010/201 4/01-03
7011/201 4/01-03
7012/201 4/01-03
7013/2014/01- 03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢ IEI
Data primei autorizări: Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
