ALOTENDIN 10 mg/10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Alotendin 5 mg/5 mg comprimate
Alotendin 5 mg/ 10 mg comprimate
Alotendin 10 mg/ 5 mg comprimate
Alotendin 10 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Alotendin 5 mg/5 mg comprimate: f iecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg , amlodipină
5 mg (sub formă de besilat de amlodipină ).
Alotendin 5 mg/ 10 mg comprimate: f iecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg ,
amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină ).
Alotendin 10 m g/5 mg comprimate: f iecare comprimat conţine fumarat de bis oprolol 10 mg,
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Alotendin 10 mg/ 10 mg comprimate: f iecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg ,
amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină ).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Alotendin 5 mg/5 mg: comprimate albe sau aproape albe, inodore , având forma alungită, uşor
convexe , cu dimensiunea de 9,5 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă
faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
Alotendin 5 mg/ 10 mg: comprimate albe sau aproape albe, inodore, rotunde, plate , cu margini teşite,
cu dimensiune a de 10 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
Alotendin 10 mg/5 mg: com primate albe sau aproape albe, inodore , având forma ovală, uşor convexe,
cu dimensiune a de 13 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
2
Alotendin 10 mg/10 mg: comprimate albe sau aproape albe, inodore, rotunde uşor convexe , cu
dimensiune a de 10 mm, c u o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a u şura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Alotendin este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale ca terapie de substituţie pentru
pacienţii la care s- au administrat separat medicamentele individuale în acel eaşi doze ca şi în
combinaţi a în doză fixă .
4.2 Doze şi mod de administrare
Alotendin este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială este adecvat controlată prin administrarea
separată a compon entelor medicamentului în aceleaşi doze ca şi combinaţia în doză fixă recomandată .
Doze
Doza zilnică recomandată este de un comprimat corespunzător fiecărei concentraţii. Tratamentul nu
trebuie în trerupt brusc mai ales în cazurile în care pacienţii prezintă şi cardiopatie ischemică. Se
recomandă scăderea treptată a dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
În cazul insuficienţei hepatice metabolizarea amlodipinei poate fi întâ rziată. Nu a fost stabilită exact
doza recomandată în ceea ce priveşte amlo dipina, dar medicamentul trebuie administrat cu precauţie
specială la această gr upă de pacienţi (vezi pct. 4.4).
În cazuri de insuficienţă hepatică gravă doz a zilnică maximă de bisoprolol nu trebuie să depăşească 10
mg.
Pacienţi cu insuficienţă renal ă
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul unei insuficienţe renale uşoare până la moderată.
Amlodipina nu este dializabilă. Amlodipina trebuie administrată cu mare precauţie la pacienţii
dializaţi (vezi pct. 4.4).
În cazul insuficienţei renale severe ( clearance-ul creatininei <20 ml/min) doza zilnică de bisoprolol nu
trebuie să depăşească 10 mg.
Pacien ţi v ârstnici
La pacienţii vârstnici pot fi administrate dozele recomandate ; cu toate acestea este recomandată
precauţie la creşterea dozelor (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Alotendin la copii și adolescen ţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Alotendin trebuie administrat dimineaţa, fără a fi mestecat , cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Legate de amlodipină
- hipotensiune arterială severă
- şoc (inclusiv şoc cardiogen)
- obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică cu grad mare);
- insuficienţă cardiacă hemodinamic instabilă după infarct miocardic acut
3
Legate de bisoprolol:
- insuficienţă cardiacă acută sau în timpul episoadelor de decompensare a insuficienţei cardiace ce
necesită tratament inotrop pozitiv administrat i.v.,
- şoc cardiogen,
- bloc at rio-ventricular (BAV) de gradul II sau III (fără pacemaker),
- sindromul sinusului bolnav,
- bloc sino- atrial,
- bradicardie (frecvenţa cardiacă sub 6 0 bătăi/min), înaintea începerii tratamentului,
- hipotensiune arterială (tensiunea arterială sistolic ă sub 100 mm Hg),
- astm bronşic sever sau bronhopneumopatie obstructivă cronică,
- forme severe ale arteriopatiei obliterante periferice sau forme severe ale sindromului Raynaud,
- feocromocitom netratat (vezi pct. 4.4),
- acidoză metabolică
Legate d e asocierea amlodipină/bisoprolol:
- hipersensibilitate la amlodipină, derivaţi de dihidropiridină, bisoprolol şi/sau la oricare dintre
excipienţi i enumera ţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Legate de amlodipină:
Sig uranţa şi eficacitatea amlodipinei în crizele hipertensive nu a fost stabilită.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată care a
inclus pacienţi cu insuficienţă cardia că severă (grad NYHA III -IV), incidenţa cazurilor de edem
pulmonar raportată a fost mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină decât la grupul tratat cu
placebo, dar aceasta nu a fost asociată cu agravarea insuficienţei cardiace.
Utilizarea la p acienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică
este prelungit; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze . Prin urmare, amlodipina trebuie
administrată cu pre cauţie la aceşti pacienţi.
Utilizarea la pacien ţii v ârstnici
La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie ( vezi pct. 5.2).
Utilizarea la p acienţi cu insuficienţă renală
Amlodipina poate fi administrată în doze normale la aceşti pacienţi. Schimbările concentraţiilor
plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficienţă renală. Amlodipina nu este
dializabilă.
Legate de bisoprolol
Cu excepţia cazurilor în care este neapărat necesară, întreruperea tratamentului cu bisoprolol nu
trebuie făcută brusc, mai ales la pacienţii cu cardiopatie ischemică, deoarece aceasta poate determina
agravarea tranzitorie a afecţiunii inimii (vezi pct. 4.2).
Bisoprololul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu hipertensiune arterială sau ang ină pectorală şi
insuficienţă cardiacă asociată.
Bisoprololul trebuie utilizat cu precauţie în:
- D iabet zaharat ce prezintă fluctuaţii mari ale valorilor glicemiei, pot fi mascate simptomele
hipoglicemiei (de exemplu: tahicardie, palpitaţii sau diafor eză),
- P ost/ dietă strictă,
4
- T erapie de desensibilizare concomitentă. Ca şi în cazul celorlalte β- blocante, bisoprololul poate
potenţa atât sensibilitatea faţă de alergeni cât şi severitatea reacţiilor anafilactice. Tratamentul cu
adrenalină poate să nu aibă în toate cazurile efectul terapeutic aşteptat,
- BAV de gradul I,
- A ngină Prinzmetal,
- A rteriopatie obliterantă periferică (mai ales la începutul tratamentului, poate să apară agravarea
simptomelor),
- L a pacienţii cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis β-blocantele (de exemplu: bisoprolol) pot fi
administrate doar după evaluarea atentă a raportului dintre beneficiile terapeutice şi riscurile posibile.
- Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate în timpul tratamentului cu bisoprolol.
- Bi soprololul nu trebuie administrat la pacienţii cu feocromocitom înainte de realizarea blocadei
receptorilor α.
- La pacienţii aflaţi sub anestezie generală blocada receptorilor β reduce incidenţa aritmiilor şi
ischemiei miocardice în timpul inducţiei şi i ntubaţiei şi în perioada postoperatorie. Se recomandă în
mod curent ca blocada receptorilor β să fie menţinută şi perioperator. Medicul anestezist trebuie să ştie
despre existenţa blocadei receptorilor β datorită potenţialelor interacţiuni cu alte medicamente, ce pot
determina bradiaritmie, diminuarea tahicardiei reflexe şi diminuarea capacităţii de compensare reflexă
a pierderii de sânge.
Dacă se consideră necesară întreruperea tratamentului cu β- blocant înaintea intervenţiei chirurgicale,
aceasta trebuie făcută treptat şi terminată cu 48 ore înaintea intervenţiei chirurgicale.
- În astm bronşic sau bronhopneumopatie obstructiv ă cronic ă, ce pot determina simptome, se
recomandă administrarea concomitentă a tratamentului bronhodilatator. Ocazional, la pacie nţii cu astm
bronşic poate să apară creşterea rezistenţei căilor aeriene, de aceea poate fi necesară creşterea dozei de
β2 stimulante.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legate de amlodipină
- amlodipina poate fi administ rată în siguranţă concomitent cu diureticele tiazidice, β blocantele,
nitraţii cu acţiune prelungită, preparatele de trinitrat de gliceril sublinguale, anti -inflamatoarele non -
steroidiene, antibiotice, h ipoglicemi ante orale.
Efecte ale altor medicamente a supra amlodipinei
- Inhibitori ai CYP3A4: Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau modera ţi ai
CYP3A4 (de ex. inhibitori de protează, antifungice azolice, macrolide cum sunt eritromicina sau
claritromicin a, verapamil sau diltiazem) este de așteptat să determine creșterea concentra ţiilor
plasmatice de amlodipină într -o masură relevantă clinic.
- Inductori ai CYP3A4: nu există informaţii disponibile referitoare la efectul inductorilor CYP3A4
a supra amlodipinei. Administrarea concom itentă a inductorilor CYP3A4 (cum sunt rifampicina,
sunătoarea (Hypericum perforatum) ) poate duce la concentraţii plasmatice reduse ale amlodipinei.
Trebuie luate precauţii la asocierea amlodipinei cu inductorii CYP3A4.
În studiile de interacţiune clinică , sucul de grepfrut, cimetidina, medicamentele care conţin aluminiu
sau magneziu (antiacide) şi sildenafilul nu au afectat farmacocinetica amlodipinei.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Amlodipina poate creşte efectul altor medicamente antih ipertensive.
În studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei, alcoolului (etanol), warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatina : Administrarea concomitentă cu amlodipină poate determina cr eșteri ale concentraţiei
plasmatice de simvastatină. Pacien ţilor trata ţi cu amlodipină nu le sunt recomandate doze de
simvastatină mai mari de 20 mg pe zi.
Nu există nici un efect al amlodipinei asupra testelor de laborator.
5
Legate de bisoprolol:
Asocieri nerecomandate :
- Antagonişti ai calciului din grupa verapamilulu
i şi, în mai mică măsură, din grupa diltiazemului:
Efect inhibitor asupra contractilităţii, conducerii atrio -ventriculare şi tensiunii arteriale. Administrarea
intravenoasă de verapamil l a pacienţii aflaţi sub tratament cu β -blocante poate determina hipotensiune
arterială marcată şi bloc atrio -ventricular .
- Medicamente antihipertensive cu activitate centrală cum sunt clonidina, metildopa, moxonidina,
rilmenidina: Utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive cu acţiune centrală poate
determina scăderea frecvenţei cardiace şi debitului cardiac şi vasodilataţie. Întreruperea bruscă a
administrării acestora poate determina creşterea riscului de apariţie a “hipertensiunii arteria le de
rebound” .
Asocieri ce trebuie utilizate cu precauţie specială:
- Antagonişti ai calciului din grupa dihidropiridinelor cum este nifedipina: Utilizarea concomitentă
poate creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale şi nu poate fi exclusă creşterea riscului
deteriorării suplimentare a funcţiei pompei ventriculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
- Medicamente antiaritmice din clasa I (de exemplu: disopiramidă, chinidină, lidocaină, fenitoină,
flecainidă, propafenonă): Pot fi potenţate efectul asupra timpului de conducere atrio- ventriculară şi
efectul inotrop negativ.
- Medicamente antiaritmice din clasa III (de exemplu: amiodaronă): Poate fi potenţat efectul asupra
timpului de conducere atrio -ventriculară.
- Medicamente parasimpatom imetice: Utilizarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrio-
ventriculară şi riscul de apariţie a bradicardiei.
- Medicamente β- blocante cu administrare locală (de exemplu: picături oftalmice pentru tratamentul
glaucomului): Pot potenţa efecte le sistemice ale bisoprololului.
- Insulină şi antidiabetice orale : Potenţarea efectului de scădere a glicemiei. Blocada receptorilor β
adrenergici poate masca simptomele hipoglicemiei.
- Medicamente anestezice : Diminuarea tahicardiei reflexe şi creşter ea riscului de apariţie a
hipotensiunii arteriale (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.4).
- Glicozide digitalice : reducerea frecvenţei cardiace, creşterea timpului de conducere atrio -
ventriculară.
- Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene ( AINS): AINS pot diminua efectul hipotensor al
bisoprololului.
- Medicamente β -simpatomimetice (de exemplu: isopr enalină, dobutamină): Asocierea cu bisoprolol
poate diminua efectele ambelor medicamente.
- Simpatomimetice ce activează atât receptorii α cât şi β-adrenergici (de exemplu: norepinefrină,
epinefrină ): Asocierea cu bisoprolol poate evidenţia efectele vasoconstrictoare ale acestor
medicament e, mediate de către receptorii α -adrenergici, ce determină creşterea tensiunii arteriale.
Astfel de intera cţiuni sunt considerate a fi mult mai probabile în cazul utilizării β -blocantelor
neselective.
6
- Utilizarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive sau medicamente cu potenţial
hipotensor (de exemplu: antidepresive triciclice, barbiturice, feno tiazine): poate creşte riscul apariţiei
hipotensiunii arteriale.
Asocieri ce trebuie avute în vedere:
- Mefloquină: creşterea riscului de apariţie a bradicardiei.
- Inhibitori ai monoaminooxidazei (cu excepţia IMAO -B): Potenţarea efectului hipotensor al β-
blocantului dar şi creşterea riscului de producere a crizei hipertensive.
- Rifampicina: este posibilă o slabă reducere a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
bisoprololului din cauza inducţiei enzimelor hepatice de metabolizare a m edicamentului. În mod
normal nu este necesară ajustarea dozei.
- derivaţi de ergotamină: exacerbarea tulburărilor circulatorii periferice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Bisoprololul are efecte farmacologice care pot determina efecte dăună toare asupra sarcinii şi/sau
fătului/nou -născut ului. În general, blocantele receptorilor β- adrenergici reduc perfuzia placentară, care
a fost asociată cu întârziere a creşterii, deces intrauterin, avort spontan sau travaliu precoce. Reacţiile
adverse (de exemplu: bradicardie, hipoglicemie) pot să apară şi la făt sau nou -născut. Dacă este
necesar tratamentul cu blocante ale receptorilor β- adrenergici, este de preferat utilizarea blocantelor
selective ale receptorilor β1 -adrenergici.
Siguranţa administrării am lodipinei la femeile gravide nu a fost stabilită.
Studiile la şobolani nu au pus în evidenţă efecte toxice asupra funcţiei de reproducere cu excepţia
întârzierii datei de naştere şi prelungirea perioadei de naştere la doze mai mari de 50 ori decât doz a
maximă recomandat ă pentru om.
Administrarea Alotendin nu este recomandată în perioada de sarcină, decât dacă este neapărat
necesară. Dacă tratamentul cu Alotendin este considerat necesar, se recomandă monitorizarea fluxului
sanguin utero- placentar şi a creşterii fetale. În cazul în care apar efecte dăunătoare asupra sarcinii sau
fătului trebuie avută în vedere utilizarea unui alt tip de tratament. Nou -născutul trebuie monitorizat cu
atenţie. Simptomele hipoglicemiei şi bradicardia sunt de aşteptat să devină manifeste în decursul
primelor 3 zile de viaţă extrauterină.
Alăptare a
La om nu există date referitoare la excreţia bisoprololului sau amlodipinei în lapte. Prin urmare , nu se
recomandă administrarea Alotendin în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu ex istă date privind fertilitatea la om pentru medicamentul sub formă de combinaţie în doză fixă . La
unii pacien ţi trata ţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la spermatozoiz i, cu toate acestea, datele clini ce sunt insuficiente în ceea ce privește
poten ţialul efect al amlodipinei asupra fertilită ţii. .Bisoprolulul nu a avut nicio influen ţă asupra
fertilită ţii sau performan ţei generale de reproducere în studiile pe animale, în timp ce amlodipina a
eviden ţiat, într -un studiu publicat, efecte adverse asupra parametrilor fertilităţ ii masculine (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Amlodipina are o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. La pacienţii care prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de a reacţiona
poate fi afectată. Într -un studiu efectuat la pacienţii cu boală coronariană, bisoprololul nu a afectat
7
capacitatea de a conduce vehicule. Cu toate acestea, din cauza variaţiilor individuale ale reacţiilor la
administrarea medicamentului, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi
afectată.
Ace st lucru poate să apară mai ales la începutul tratamentului, la schimbarea tratamentului şi în cazul
consumului concomitent de alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cursul utilizării separate a celor două componente sunt prezentate
utilizând următoarea convenţie privind frecvenţa:
Foa rte frecvente ( ≥1/10)
Frecvente ( ≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare ( <1/10000)
C u frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Legate de amlodipină:
În timpul studiil or clinice placebo -controlate la pacienţi cu hipertensiune arterială şi angină
pectorală, cele mai frecvente rea cţii adverse raportate au fost: cefalee, edeme (mai ales edeme la
nivelul gleznelor), creşterea stării de oboseală, somnolenţă, greaţă, dureri abdominale, înroşirea feţei,
palpitaţii şi ameţeli.
În cadrul acestor studii clinice nu s- au observat anomalii semnificative ale tes telor de laborator legate
de administrarea amlodipinei.
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte rare: Leucopenie, t rombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar :
Foarte rare Reac ţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte rare: Hiperglicemie
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: Insomnie, schimbări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie
Rare: Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: Cefalee, ameţeli, somnolenţă (mai ales la iniţierea tratamentului)
Mai puţin frecvente: Sincopă, hipoestezie, parestezie, disgeuzie, tremor
Foarte rare: Hipertonie, neuropatie periferică
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: Tulburări vizuale (inclusiv diplopie)
Tulburări acustice şi vestibulare:
Mai puţin frecvente: Tinitus
Tulburări cardiace:
F recvente: Palpitaţii
Foarte rare: Infarct miocardic, aritmie (inclusiv bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare:
Frecvente: Eritem facial tranzitor
Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială
8
Foarte rare: Vas culită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Mai puţin frecvente: Dispnee, rinită
Foarte rare: Tuse
Tulburări gastro -intestinale:
Frecvente: Greaţă, dureri abdominale
Mai puţin frecvente: Vărsături, dispepsie, alterări intestinale (inclu siv diaree şi
constipaţie) , xerostomie
Foarte rare: Gastrită, hiperplazie gingivală, pancreatită
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare: Hepatită*, icter*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Alopecie, purpura, depigmenta re a pielii, hiperhidroză, prurit, erupţie
cutanată tranzitorie , exantem
Foarte rare: Angioedem, eritem mult iform, urticarie, dermatită exfoliativă,
sindrom Stevens -Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: Umflarea gleznelor
Mai puţin frecvente: Artralgie, mialgie, crampe musculare, d orsalgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: Polakiurie, tulburări de micţiune, nicturie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Mai puţin frecvente: Impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare :
Frecvente: Edeme, fatigabilitate
Mai puţin frecvente: Dureri toracice , astenie, durere, stare generală proastă
Investigaţii diagnostice:
M ai puţin frecvente: Creştere în greutate, scădere în greutate
Foarte rare Creşterea valorilor enzimelor hepatice*
*În cele mai multe cazuri cu colestază
Au fost raportate cazuri excep ţionale de sindrom extrapiramidal.
Legate de bisoprolol:
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Rare: Creşterea valorilor serice de trigliceride
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: Depresie
Rare: Coşmaruri, halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: Ameţeli**, cefalee**
Mai puţin frecvente: Tulburări de somn
Rare: Sincopă
Tulburări oculare :
9
Rare: Scăderea secreţiei lacrimale (trebuie avut în vedere dacă pacientul
poartă lentile de contact)
Foarte rare: Conjunctivită
Tulburări ac ustice şi vestibulare:
Rare: Deficienţe de auz
Tulburări cardiace:
Mai puţin frecvente: Tulburări de conducere AV, deteriorare a insuficienţei cardiace pre -
existent e, bradicardie
Tulburări vasculare:
Frecvente: Senzaţie de rece sau amorţeală la nivelul extremităţilor
Mai puţin frecvente: Hipotensiune arte rială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Mai puţin frecvente: Bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau cu afecţiuni obstructive
ale căilor pulmonare în antecedente
Rare: Rinite alergice
Tulburări gastro -intestinale:
Frecvente: Tulburări gastro -intestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree,
constipaţie
Tulburări hepatobiliare:
Rare: Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Rare: Reacţii de hipersensibilitate cum sunt prurit, eritem facial tranzitor,
erupţie cutanată t ranzitorie.
Foarte rare Alopecie . Beta-blocantele pot pr ovoca sau agrava psoriazisul sau pot
provoca reacţii cutanate asemănătoare psoriazisului.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Mai puţin frecvente: Slăbiciune musculară şi cramp e musculare
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Rare: Impotenţă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente: Senzaţie de oboseală**
Mai puţin frecvente: Epuizare**
Investigaţii diagnostice:
Rare: Creşterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT, ASAT)
**Aceste simptome apar mai ales la începutul tratamentului. Sunt în general uşoare şi adesea dispar
după 1- 2 săptămâni.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea m edicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucure şti 011478- RO
10
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Legat de amlodipină:
Exper ienţa supradozajului intenţionat la om este limitată.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate d etermina vasodilataţie periferică excesivă
şi posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică prelungită puternică
până la şoc cu sfârşit letal.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită măsuri de
susţinere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii,
m enţinerea membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi a debitului
urinar.
Un vasoconstrictor poate fi util în restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia să
nu existe nici o contraindicaţie pen tru utilizarea acestuia. Gluconatul de calciu intravenos poate fi
benefic în reversibilitatea efectelor blocării canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntarii sănătoşi utilizarea cărbunelui activat până la
2 ore după administrarea amlodipinei 10 mg a arătat că reduce viteza de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să fie eficientă.
Legat de bisoprolol:
Simptome
Cele mai frecvente semne ale supradozajului cu β -blocante sunt bradicardia, hipotensiunea arterială,
bronhospasmul, insuficienţa cardiacă acută şi hipoglicemia. Au fost raportate câteva cazuri de
supradozaj cu bisoprolol la pacienţi cu hipertensiune arterială şi/sau boală ischemică cardiacă: au fost
semnalate bradicardia şi/sau hipotensiunea arterială. Toţi pacienţii au fost recuperaţi. Există o largă
variabilitate interindividuală a sensibilităţii la administrarea unei doze unice mari de bisoprolol şi este
probabil ca pac ienţii cu insuficienţă cardiacă să fie foarte sensibili la acesta.
Tratament
În general, dacă se produce supradozajul, se recomandă întreruperea tratamentului cu bisoprolol şi
efectuarea tratamentului de susţinere şi simptomatic. Datele limitate sugerează că bisoprololul este
greu dializabil.
Pe baza acţiunilor farmacologice aşteptate şi recomandărilor făcute pentru alte β- blocante, următoarele
măsuri de ordin general pot fi considerate corecte din punct de vedere clinic.
Bradicardie: Se recomandă admini strarea intravenoasă de atropină. Dacă răspunsul terapeutic este
inadecvat, poate fi administrată, cu precauţie, isoprenalină sau alt medicament cu proprietăţi cronotrop
pozitive. În unele cazuri poate fi necesară inserarea transvenoasă a unui pacemaker.
Hipotensiune arterială: Trebuie administrate intravenos fluide şi medicamente vasopresoare. Poate fi
utilă administrarea intravenoasă de glucagon.
Bloc AV (de gradul II sau III): Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze
i soprenalină în perfuzie sau trebuie să li se insereze transvenos un pacemaker.
Agravarea acută a insuficienţei cardiace: Se recomandă administrarea intravenoasă de diuretice,
medicamente inotrop pozitive, medicamente vasodilatatoare.
Bronhospasm: Adminis trarea de medicamente bronhodilatatoare precum: isoprenalina, medicamentele
β2 -simpatomi metice şi/sau aminofilina trebuie administrate .
Hipoglicemie: Administrarea intravenoasă de glucoză.
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente beta-blocante selective şi alte antihipertensive
C odul ATC: C07FB 07
Mecanism ul de acţiune al amlodipinei
Amlodipina inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu mai ales în musculatura netedă
(blocant al canalelor de calciu lent sau antagonist al ionilor de calciu) .
Mecanismul acţiunii antihipertensive se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii
vasculare netede, reducându- se astfel rezistenţa vasculară periferică.
Mecanismul exact prin care am lodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar
următoarele două acţiuni au un rol:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, prin urmare , reduce rezistenţa periferică totală (post
sarcină). Prin urmare nu apare tahicardia reflexă, se reduce consumul de energie al miocardului şi
necesarul de oxigen.
2. Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare , crescând
aportul de oxigen atât în celulele normale cât şi în cele ischemice. Această dilatare creş te aportul de
oxigen în muşchiul cardiac chiar şi în cazurile de spasm al arterelor coronare (angină Prinzmetal).
Efecte farmacodinamice
La pacienţii cu hipertensiune arterială, o singură doză pe zi determină reduceri semnificative clinic ale
tensiunii a rteriale, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism timp de 24 ore. Deoarece efectul
farmacologic al amlodipinei este lent, nu determină hipotensiune arterială bruscă.
La pacienţii cu angină, administrarea unei singure doze de amlodipină zilnic măreşte t impul de efort
total, întârzie apariţia crizelor de angină şi a subdenivelării segmentului ST , şi scade, atât frecvenţa
crizelor de angină, cât şi numărul de comprimate de nitroglicerină.
În timpul tratamentului cu amlodipină nu au fost observate efecte me tabolice, de exemplu asupra
metabolismului lipidelor plasmatice, metabolismului glucidic sau acidului uric plasmatic şi se poate
utiliza la pacienţii cu astm bronșic.
Mecanism ul de acţiune al bisoprolol ului
Bisoprololul este un blocant selectiv al recept orilor β1-adrenergici, lipsit de activitate stimulantă
intrinsecă (ASI) şi cu activitate importantă de stabilizare membranară.
Are afinitate foarte scăzută pentru receptorii β2 -adrenergici din muşchiul neted de la nivelul bronhiilor
şi vaselor precum şi pentru receptorii β2- adrenergici implicaţi în reglarea metabolismului. Prin urmare,
nu este de aşteptat ca bisoprololul să influenţeze rezistenţa căilor respiratorii şi efectele metabolice β2
mediate. β1 selectivitatea se extinde şi în cazul dozelor ce depăşesc intervalul dozelor terapeutice.
Bisoprololul nu are efect inotrop negativ pronunţat.
Bisoprololul îşi manifestă efectul terapeutic maxim după 3- 4 ore de la administrare.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 10- 12 ore asigură eficacita tea terapeutică pentru
intervalul de 24 ore în cazul administrării unice zilnice.
Efectul antihipertensiv maxim al bisoprololului este atins, în general, după 2 săptămâni.
În cazul administrării acute la pacienţii cu boală coronariană fără insuficienţă cronică, bisoprololul
reduce frecvenţa cardiacă şi volumul bătaie, reducând astfel debitul cardiac şi consumul de oxigen. În
cazul administrării cronice scade rezistenţa periferică crescută iniţial.
Printre altele, inhibarea activităţii reninei plasmatice este luată în discuţie ca mecanism responsabil
pentru efectul antihipertensiv al β -blocantelor.
Efectul farmacodinamic al medicamentului sub formă de combinaţie în doză fixă
Această combinaţie în doză fixă permite creşterea eficacităţii antih ipertensive şi efectului anti- anginos
printr -un mec anism de acţiune complementar al celor două componente: efect vasoselectiv al blocării
canalelor de calciu dat de amlodipină (scade rezistenţa periferică) şi bisoprololul care este beta -blocant
selectiv (scade sarcina cardiacă).
12
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Amlodipina:
Absorbţie:
După administrarea orală , amlodipina este bine absorbită cu un maxim al concentraţiei plasmatice
cuprins între 6- 12 ore după administrare . Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influ enţată de aportul
alimentar concomitent . Biodisponibilitatea absolută este estimată la 64 -80%.
Distribuţie:
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru (5 -
15 ng/ml) se atinge după 7- 8 zile după administrarea dozei zilnice consecutive. Studiile in vitro au
arătat că aproximativ 93-98% din amlodipină se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare și eliminare
Amlodipina este intens metabolizată (aproximativ 90%) pe cale hepatică la derivaţi piridinic i inactivi.
10% din compusul iniţial şi 60% din metaboliţii inactiv i sunt excretaţi prin urină, 20-25% prin materii
fecale.
Scăderea concentraţiei plasmatice sugerează caracteristici bifazice. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare este de 35 -50 ore la administrarea unei doze zilnice unice.
Clearance- ul total este de 7 ml/min/kg (în cazul pacienţilor cu o greutate de 60 kg: 25 l/oră). În cazul
pacienţilor vârstnici valoarea este de 19 l/oră.
Utilizarea la pacien ţii vârstnici
Timpul până la at ingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai
tineri. Clearance -ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşteri ale „ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp” (ASC) şi a timpului de înjumăt ăţire plasmatică prin
eliminare la pacienţii vârstnici . În urma studiului la pacienţii vârstnici cu insuficienţă cardiacă
congestivă e ste de aşteptat o creştere a ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
(vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu i nsuficienţă renală
Amlodipina este intens metabolizată în metaboliţi inactivi. 10% este excretată nemodificată în urină.
Modificările concentraţiei de amlodipină nu sunt corelate cu gradul de insuficienţă renală. L a aceşti
pacienţi se poate utiliza doza re comandată de amlodipină . Amlodipina nu este dializabilă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit la pacienţii cu
insuficienţă hepatică.
Bisoprolol:
Absorbţie:
B isoprololul este a bsorbit aproape complet (> 90%) din tractul gastro- intestinal. Din cauza
metabolizării sale reduse la primul pasaj hepatic (aproximativ 10%), are o biodisponibilitate absolută
de aproximativ 90% după administrare orală .
Distribuţie
Volumul aparent de di stribuţie este de 3,5 l/kg. Procentul de legare de proteinele plasmatice este de
aproximativ 30%.
Metabolizare şi eliminare
Bisoprololul este eliminat din organism pe 2 căi: 50% este transformat la nivel hepatic în metaboliţi
inactivi, care sunt elimina ţi pe cale renală. Restul de 50% este excretată sub formă nemodificată pe
cale renală. Având în vedere că eliminarea are loc în rinichi și ficat în aceeași masură, nu este necesară
o ajustare a dozei de bisoprolol la pacienţii cu tulburări uşoare sau mode rate ale funcţiei hepatice sau
renale. Clearance- ul total al medicamentului este de aproximativ 15 l/oră.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 10-12 ore.
13
Bisoprololul are o cinetică lineară, independentă de vârstă.
Medicamentul sub f ormă de combinaţie în doză fixă
Nu au fost făcute studii de int eracţiune farmacocinetică între cei 2 compuşi. Chiar dacă există o
in teracţiune – conform rezultatelor studiilor de bioechivalenţă -extinderea acestei ipotetice interacţiuni
trebuie să fie aceea şi în cazul administrării comprimatelor de Alotendin ca şi în cazul administrării
separate a celor două substanţe în aceleaşi doze ca şi în combinaţi a în doză fixă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Legate de amlodipină:
Carcinogenitate:
Studiile la şobolani şi şoareci trataţi cu maleat de amlodipină pe o perioadă de până la 2 ani la
concentraţii calculate la nivelul dozei zilnice de 0,5, 1,25 şi 2,5 amlodipină mg/kg/zi nu au pus în
evidenţă efecte carcinogene ale medicamentului. Pentru şoarece cele mai mari doze mg/m² au fost
similare cu maximul dozei recomandate pentru om de 10 mg amlodipină /zi. Pentru şobolan cea mai
mare doză mg/ m² a fost echivalentă cu dublul dozei zilnice recomandate pentru om.
Mutagenitate:
Studiile de mutagenitate făcute cu m aleat de amlodipină nu au pus în evidenţă efecte ale
medicamentului atât la nivelul genelor cât şi al cromozomilor.
F ertilit atea
Investiga ţiile standard de fertilitate nu au evidenţ iat niciun efect asupra fertilită ţii şobolani lor trataţi cu
maleat de aml odipină (masculi trataţi 64 zile şi femele tratate timp de 14 zile înainte de împerechere)
în doze de 10 mg/kg/zi (de 8 ori maximul dozei recomandate la om având ca bază de calcul mg/m²).
Cu toate acestea, într -un studiu publicat, în care șobolanii de sex masculin au fost trataţ i cu besilat de
amlodipină timp de 30 de zile, la o doză sim ilară cu doza recomandată la om, pe baza calculului
mg/kg, s -a eviden ţiat o scădere a concentra ţiei hormonului foliculostimulant plasmatic și a
concentraţ iei de testosteron, precum și scăderea densităţ ii spermei și a numarului de spermatide mature
și celule Sertoli.
Legate de bisoprolol:
Datele preclinice nu indică vreun risc special pentru om, pe baza studiilor obişnuite de toxicitate a
dozei unice sau a dozelor repetate, g enotoxicitate, carcinogenitate, toxicitate asupra f uncţiei de
reproducere. Testele privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au arătat că bisoprololul nu a
influenţat fertilitatea sau abilitatea de reproducere.
Ca şi alte β-blocante, bisoprololul a determinat toxicitate maternă (diminuarea aportului alimentar şi a
creşterii în greutate) şi embrio/fetală (creşterea incidenţei resorbţiilor, greutate scăzută a puilor la
naştere, întârzierea dezvoltării fizice), dar nu a avut efect teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Celuloză microcristalină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
14
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C . A se păstra în ambalajul original pentru a fi proteja t de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie de carton cu blister e din OPA -Al -PVC /Al conţinând 28, 30, 56 sau 90 comprimate.
Este p osibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30 -38, H - 1106, Budapesta ,
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7033/ 2014/01- 02-03 -04
7034/201 4/01-02 -03 -04
7035/201 4/01-02 -03 -04
7036/201 4/01-02 -03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Octombrie 2014
10. DATA REVIZUI RII TEXTULUI
Octombrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Alotendin 5 mg/5 mg comprimate
Alotendin 5 mg/ 10 mg comprimate
Alotendin 10 mg/ 5 mg comprimate
Alotendin 10 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Alotendin 5 mg/5 mg comprimate: f iecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg , amlodipină
5 mg (sub formă de besilat de amlodipină ).
Alotendin 5 mg/ 10 mg comprimate: f iecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg ,
amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină ).
Alotendin 10 m g/5 mg comprimate: f iecare comprimat conţine fumarat de bis oprolol 10 mg,
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Alotendin 10 mg/ 10 mg comprimate: f iecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg ,
amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină ).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Alotendin 5 mg/5 mg: comprimate albe sau aproape albe, inodore , având forma alungită, uşor
convexe , cu dimensiunea de 9,5 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă
faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
Alotendin 5 mg/ 10 mg: comprimate albe sau aproape albe, inodore, rotunde, plate , cu margini teşite,
cu dimensiune a de 10 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
Alotendin 10 mg/5 mg: com primate albe sau aproape albe, inodore , având forma ovală, uşor convexe,
cu dimensiune a de 13 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
2
Alotendin 10 mg/10 mg: comprimate albe sau aproape albe, inodore, rotunde uşor convexe , cu
dimensiune a de 10 mm, c u o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a u şura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Alotendin este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale ca terapie de substituţie pentru
pacienţii la care s- au administrat separat medicamentele individuale în acel eaşi doze ca şi în
combinaţi a în doză fixă .
4.2 Doze şi mod de administrare
Alotendin este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială este adecvat controlată prin administrarea
separată a compon entelor medicamentului în aceleaşi doze ca şi combinaţia în doză fixă recomandată .
Doze
Doza zilnică recomandată este de un comprimat corespunzător fiecărei concentraţii. Tratamentul nu
trebuie în trerupt brusc mai ales în cazurile în care pacienţii prezintă şi cardiopatie ischemică. Se
recomandă scăderea treptată a dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
În cazul insuficienţei hepatice metabolizarea amlodipinei poate fi întâ rziată. Nu a fost stabilită exact
doza recomandată în ceea ce priveşte amlo dipina, dar medicamentul trebuie administrat cu precauţie
specială la această gr upă de pacienţi (vezi pct. 4.4).
În cazuri de insuficienţă hepatică gravă doz a zilnică maximă de bisoprolol nu trebuie să depăşească 10
mg.
Pacienţi cu insuficienţă renal ă
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul unei insuficienţe renale uşoare până la moderată.
Amlodipina nu este dializabilă. Amlodipina trebuie administrată cu mare precauţie la pacienţii
dializaţi (vezi pct. 4.4).
În cazul insuficienţei renale severe ( clearance-ul creatininei <20 ml/min) doza zilnică de bisoprolol nu
trebuie să depăşească 10 mg.
Pacien ţi v ârstnici
La pacienţii vârstnici pot fi administrate dozele recomandate ; cu toate acestea este recomandată
precauţie la creşterea dozelor (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Alotendin la copii și adolescen ţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Alotendin trebuie administrat dimineaţa, fără a fi mestecat , cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Legate de amlodipină
- hipotensiune arterială severă
- şoc (inclusiv şoc cardiogen)
- obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică cu grad mare);
- insuficienţă cardiacă hemodinamic instabilă după infarct miocardic acut
3
Legate de bisoprolol:
- insuficienţă cardiacă acută sau în timpul episoadelor de decompensare a insuficienţei cardiace ce
necesită tratament inotrop pozitiv administrat i.v.,
- şoc cardiogen,
- bloc at rio-ventricular (BAV) de gradul II sau III (fără pacemaker),
- sindromul sinusului bolnav,
- bloc sino- atrial,
- bradicardie (frecvenţa cardiacă sub 6 0 bătăi/min), înaintea începerii tratamentului,
- hipotensiune arterială (tensiunea arterială sistolic ă sub 100 mm Hg),
- astm bronşic sever sau bronhopneumopatie obstructivă cronică,
- forme severe ale arteriopatiei obliterante periferice sau forme severe ale sindromului Raynaud,
- feocromocitom netratat (vezi pct. 4.4),
- acidoză metabolică
Legate d e asocierea amlodipină/bisoprolol:
- hipersensibilitate la amlodipină, derivaţi de dihidropiridină, bisoprolol şi/sau la oricare dintre
excipienţi i enumera ţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Legate de amlodipină:
Sig uranţa şi eficacitatea amlodipinei în crizele hipertensive nu a fost stabilită.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată care a
inclus pacienţi cu insuficienţă cardia că severă (grad NYHA III -IV), incidenţa cazurilor de edem
pulmonar raportată a fost mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină decât la grupul tratat cu
placebo, dar aceasta nu a fost asociată cu agravarea insuficienţei cardiace.
Utilizarea la p acienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică
este prelungit; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze . Prin urmare, amlodipina trebuie
administrată cu pre cauţie la aceşti pacienţi.
Utilizarea la pacien ţii v ârstnici
La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie ( vezi pct. 5.2).
Utilizarea la p acienţi cu insuficienţă renală
Amlodipina poate fi administrată în doze normale la aceşti pacienţi. Schimbările concentraţiilor
plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficienţă renală. Amlodipina nu este
dializabilă.
Legate de bisoprolol
Cu excepţia cazurilor în care este neapărat necesară, întreruperea tratamentului cu bisoprolol nu
trebuie făcută brusc, mai ales la pacienţii cu cardiopatie ischemică, deoarece aceasta poate determina
agravarea tranzitorie a afecţiunii inimii (vezi pct. 4.2).
Bisoprololul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu hipertensiune arterială sau ang ină pectorală şi
insuficienţă cardiacă asociată.
Bisoprololul trebuie utilizat cu precauţie în:
- D iabet zaharat ce prezintă fluctuaţii mari ale valorilor glicemiei, pot fi mascate simptomele
hipoglicemiei (de exemplu: tahicardie, palpitaţii sau diafor eză),
- P ost/ dietă strictă,
4
- T erapie de desensibilizare concomitentă. Ca şi în cazul celorlalte β- blocante, bisoprololul poate
potenţa atât sensibilitatea faţă de alergeni cât şi severitatea reacţiilor anafilactice. Tratamentul cu
adrenalină poate să nu aibă în toate cazurile efectul terapeutic aşteptat,
- BAV de gradul I,
- A ngină Prinzmetal,
- A rteriopatie obliterantă periferică (mai ales la începutul tratamentului, poate să apară agravarea
simptomelor),
- L a pacienţii cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis β-blocantele (de exemplu: bisoprolol) pot fi
administrate doar după evaluarea atentă a raportului dintre beneficiile terapeutice şi riscurile posibile.
- Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate în timpul tratamentului cu bisoprolol.
- Bi soprololul nu trebuie administrat la pacienţii cu feocromocitom înainte de realizarea blocadei
receptorilor α.
- La pacienţii aflaţi sub anestezie generală blocada receptorilor β reduce incidenţa aritmiilor şi
ischemiei miocardice în timpul inducţiei şi i ntubaţiei şi în perioada postoperatorie. Se recomandă în
mod curent ca blocada receptorilor β să fie menţinută şi perioperator. Medicul anestezist trebuie să ştie
despre existenţa blocadei receptorilor β datorită potenţialelor interacţiuni cu alte medicamente, ce pot
determina bradiaritmie, diminuarea tahicardiei reflexe şi diminuarea capacităţii de compensare reflexă
a pierderii de sânge.
Dacă se consideră necesară întreruperea tratamentului cu β- blocant înaintea intervenţiei chirurgicale,
aceasta trebuie făcută treptat şi terminată cu 48 ore înaintea intervenţiei chirurgicale.
- În astm bronşic sau bronhopneumopatie obstructiv ă cronic ă, ce pot determina simptome, se
recomandă administrarea concomitentă a tratamentului bronhodilatator. Ocazional, la pacie nţii cu astm
bronşic poate să apară creşterea rezistenţei căilor aeriene, de aceea poate fi necesară creşterea dozei de
β2 stimulante.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legate de amlodipină
- amlodipina poate fi administ rată în siguranţă concomitent cu diureticele tiazidice, β blocantele,
nitraţii cu acţiune prelungită, preparatele de trinitrat de gliceril sublinguale, anti -inflamatoarele non -
steroidiene, antibiotice, h ipoglicemi ante orale.
Efecte ale altor medicamente a supra amlodipinei
- Inhibitori ai CYP3A4: Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau modera ţi ai
CYP3A4 (de ex. inhibitori de protează, antifungice azolice, macrolide cum sunt eritromicina sau
claritromicin a, verapamil sau diltiazem) este de așteptat să determine creșterea concentra ţiilor
plasmatice de amlodipină într -o masură relevantă clinic.
- Inductori ai CYP3A4: nu există informaţii disponibile referitoare la efectul inductorilor CYP3A4
a supra amlodipinei. Administrarea concom itentă a inductorilor CYP3A4 (cum sunt rifampicina,
sunătoarea (Hypericum perforatum) ) poate duce la concentraţii plasmatice reduse ale amlodipinei.
Trebuie luate precauţii la asocierea amlodipinei cu inductorii CYP3A4.
În studiile de interacţiune clinică , sucul de grepfrut, cimetidina, medicamentele care conţin aluminiu
sau magneziu (antiacide) şi sildenafilul nu au afectat farmacocinetica amlodipinei.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Amlodipina poate creşte efectul altor medicamente antih ipertensive.
În studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei, alcoolului (etanol), warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatina : Administrarea concomitentă cu amlodipină poate determina cr eșteri ale concentraţiei
plasmatice de simvastatină. Pacien ţilor trata ţi cu amlodipină nu le sunt recomandate doze de
simvastatină mai mari de 20 mg pe zi.
Nu există nici un efect al amlodipinei asupra testelor de laborator.
5
Legate de bisoprolol:
Asocieri nerecomandate :
- Antagonişti ai calciului din grupa verapamilulu
i şi, în mai mică măsură, din grupa diltiazemului:
Efect inhibitor asupra contractilităţii, conducerii atrio -ventriculare şi tensiunii arteriale. Administrarea
intravenoasă de verapamil l a pacienţii aflaţi sub tratament cu β -blocante poate determina hipotensiune
arterială marcată şi bloc atrio -ventricular .
- Medicamente antihipertensive cu activitate centrală cum sunt clonidina, metildopa, moxonidina,
rilmenidina: Utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive cu acţiune centrală poate
determina scăderea frecvenţei cardiace şi debitului cardiac şi vasodilataţie. Întreruperea bruscă a
administrării acestora poate determina creşterea riscului de apariţie a “hipertensiunii arteria le de
rebound” .
Asocieri ce trebuie utilizate cu precauţie specială:
- Antagonişti ai calciului din grupa dihidropiridinelor cum este nifedipina: Utilizarea concomitentă
poate creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale şi nu poate fi exclusă creşterea riscului
deteriorării suplimentare a funcţiei pompei ventriculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
- Medicamente antiaritmice din clasa I (de exemplu: disopiramidă, chinidină, lidocaină, fenitoină,
flecainidă, propafenonă): Pot fi potenţate efectul asupra timpului de conducere atrio- ventriculară şi
efectul inotrop negativ.
- Medicamente antiaritmice din clasa III (de exemplu: amiodaronă): Poate fi potenţat efectul asupra
timpului de conducere atrio -ventriculară.
- Medicamente parasimpatom imetice: Utilizarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrio-
ventriculară şi riscul de apariţie a bradicardiei.
- Medicamente β- blocante cu administrare locală (de exemplu: picături oftalmice pentru tratamentul
glaucomului): Pot potenţa efecte le sistemice ale bisoprololului.
- Insulină şi antidiabetice orale : Potenţarea efectului de scădere a glicemiei. Blocada receptorilor β
adrenergici poate masca simptomele hipoglicemiei.
- Medicamente anestezice : Diminuarea tahicardiei reflexe şi creşter ea riscului de apariţie a
hipotensiunii arteriale (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.4).
- Glicozide digitalice : reducerea frecvenţei cardiace, creşterea timpului de conducere atrio -
ventriculară.
- Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene ( AINS): AINS pot diminua efectul hipotensor al
bisoprololului.
- Medicamente β -simpatomimetice (de exemplu: isopr enalină, dobutamină): Asocierea cu bisoprolol
poate diminua efectele ambelor medicamente.
- Simpatomimetice ce activează atât receptorii α cât şi β-adrenergici (de exemplu: norepinefrină,
epinefrină ): Asocierea cu bisoprolol poate evidenţia efectele vasoconstrictoare ale acestor
medicament e, mediate de către receptorii α -adrenergici, ce determină creşterea tensiunii arteriale.
Astfel de intera cţiuni sunt considerate a fi mult mai probabile în cazul utilizării β -blocantelor
neselective.
6
- Utilizarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive sau medicamente cu potenţial
hipotensor (de exemplu: antidepresive triciclice, barbiturice, feno tiazine): poate creşte riscul apariţiei
hipotensiunii arteriale.
Asocieri ce trebuie avute în vedere:
- Mefloquină: creşterea riscului de apariţie a bradicardiei.
- Inhibitori ai monoaminooxidazei (cu excepţia IMAO -B): Potenţarea efectului hipotensor al β-
blocantului dar şi creşterea riscului de producere a crizei hipertensive.
- Rifampicina: este posibilă o slabă reducere a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
bisoprololului din cauza inducţiei enzimelor hepatice de metabolizare a m edicamentului. În mod
normal nu este necesară ajustarea dozei.
- derivaţi de ergotamină: exacerbarea tulburărilor circulatorii periferice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Bisoprololul are efecte farmacologice care pot determina efecte dăună toare asupra sarcinii şi/sau
fătului/nou -născut ului. În general, blocantele receptorilor β- adrenergici reduc perfuzia placentară, care
a fost asociată cu întârziere a creşterii, deces intrauterin, avort spontan sau travaliu precoce. Reacţiile
adverse (de exemplu: bradicardie, hipoglicemie) pot să apară şi la făt sau nou -născut. Dacă este
necesar tratamentul cu blocante ale receptorilor β- adrenergici, este de preferat utilizarea blocantelor
selective ale receptorilor β1 -adrenergici.
Siguranţa administrării am lodipinei la femeile gravide nu a fost stabilită.
Studiile la şobolani nu au pus în evidenţă efecte toxice asupra funcţiei de reproducere cu excepţia
întârzierii datei de naştere şi prelungirea perioadei de naştere la doze mai mari de 50 ori decât doz a
maximă recomandat ă pentru om.
Administrarea Alotendin nu este recomandată în perioada de sarcină, decât dacă este neapărat
necesară. Dacă tratamentul cu Alotendin este considerat necesar, se recomandă monitorizarea fluxului
sanguin utero- placentar şi a creşterii fetale. În cazul în care apar efecte dăunătoare asupra sarcinii sau
fătului trebuie avută în vedere utilizarea unui alt tip de tratament. Nou -născutul trebuie monitorizat cu
atenţie. Simptomele hipoglicemiei şi bradicardia sunt de aşteptat să devină manifeste în decursul
primelor 3 zile de viaţă extrauterină.
Alăptare a
La om nu există date referitoare la excreţia bisoprololului sau amlodipinei în lapte. Prin urmare , nu se
recomandă administrarea Alotendin în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu ex istă date privind fertilitatea la om pentru medicamentul sub formă de combinaţie în doză fixă . La
unii pacien ţi trata ţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la spermatozoiz i, cu toate acestea, datele clini ce sunt insuficiente în ceea ce privește
poten ţialul efect al amlodipinei asupra fertilită ţii. .Bisoprolulul nu a avut nicio influen ţă asupra
fertilită ţii sau performan ţei generale de reproducere în studiile pe animale, în timp ce amlodipina a
eviden ţiat, într -un studiu publicat, efecte adverse asupra parametrilor fertilităţ ii masculine (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Amlodipina are o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. La pacienţii care prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de a reacţiona
poate fi afectată. Într -un studiu efectuat la pacienţii cu boală coronariană, bisoprololul nu a afectat
7
capacitatea de a conduce vehicule. Cu toate acestea, din cauza variaţiilor individuale ale reacţiilor la
administrarea medicamentului, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi
afectată.
Ace st lucru poate să apară mai ales la începutul tratamentului, la schimbarea tratamentului şi în cazul
consumului concomitent de alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cursul utilizării separate a celor două componente sunt prezentate
utilizând următoarea convenţie privind frecvenţa:
Foa rte frecvente ( ≥1/10)
Frecvente ( ≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare ( <1/10000)
C u frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Legate de amlodipină:
În timpul studiil or clinice placebo -controlate la pacienţi cu hipertensiune arterială şi angină
pectorală, cele mai frecvente rea cţii adverse raportate au fost: cefalee, edeme (mai ales edeme la
nivelul gleznelor), creşterea stării de oboseală, somnolenţă, greaţă, dureri abdominale, înroşirea feţei,
palpitaţii şi ameţeli.
În cadrul acestor studii clinice nu s- au observat anomalii semnificative ale tes telor de laborator legate
de administrarea amlodipinei.
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte rare: Leucopenie, t rombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar :
Foarte rare Reac ţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte rare: Hiperglicemie
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: Insomnie, schimbări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie
Rare: Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: Cefalee, ameţeli, somnolenţă (mai ales la iniţierea tratamentului)
Mai puţin frecvente: Sincopă, hipoestezie, parestezie, disgeuzie, tremor
Foarte rare: Hipertonie, neuropatie periferică
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: Tulburări vizuale (inclusiv diplopie)
Tulburări acustice şi vestibulare:
Mai puţin frecvente: Tinitus
Tulburări cardiace:
F recvente: Palpitaţii
Foarte rare: Infarct miocardic, aritmie (inclusiv bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare:
Frecvente: Eritem facial tranzitor
Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială
8
Foarte rare: Vas culită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Mai puţin frecvente: Dispnee, rinită
Foarte rare: Tuse
Tulburări gastro -intestinale:
Frecvente: Greaţă, dureri abdominale
Mai puţin frecvente: Vărsături, dispepsie, alterări intestinale (inclu siv diaree şi
constipaţie) , xerostomie
Foarte rare: Gastrită, hiperplazie gingivală, pancreatită
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare: Hepatită*, icter*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Alopecie, purpura, depigmenta re a pielii, hiperhidroză, prurit, erupţie
cutanată tranzitorie , exantem
Foarte rare: Angioedem, eritem mult iform, urticarie, dermatită exfoliativă,
sindrom Stevens -Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: Umflarea gleznelor
Mai puţin frecvente: Artralgie, mialgie, crampe musculare, d orsalgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: Polakiurie, tulburări de micţiune, nicturie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Mai puţin frecvente: Impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare :
Frecvente: Edeme, fatigabilitate
Mai puţin frecvente: Dureri toracice , astenie, durere, stare generală proastă
Investigaţii diagnostice:
M ai puţin frecvente: Creştere în greutate, scădere în greutate
Foarte rare Creşterea valorilor enzimelor hepatice*
*În cele mai multe cazuri cu colestază
Au fost raportate cazuri excep ţionale de sindrom extrapiramidal.
Legate de bisoprolol:
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Rare: Creşterea valorilor serice de trigliceride
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: Depresie
Rare: Coşmaruri, halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: Ameţeli**, cefalee**
Mai puţin frecvente: Tulburări de somn
Rare: Sincopă
Tulburări oculare :
9
Rare: Scăderea secreţiei lacrimale (trebuie avut în vedere dacă pacientul
poartă lentile de contact)
Foarte rare: Conjunctivită
Tulburări ac ustice şi vestibulare:
Rare: Deficienţe de auz
Tulburări cardiace:
Mai puţin frecvente: Tulburări de conducere AV, deteriorare a insuficienţei cardiace pre -
existent e, bradicardie
Tulburări vasculare:
Frecvente: Senzaţie de rece sau amorţeală la nivelul extremităţilor
Mai puţin frecvente: Hipotensiune arte rială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Mai puţin frecvente: Bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau cu afecţiuni obstructive
ale căilor pulmonare în antecedente
Rare: Rinite alergice
Tulburări gastro -intestinale:
Frecvente: Tulburări gastro -intestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree,
constipaţie
Tulburări hepatobiliare:
Rare: Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Rare: Reacţii de hipersensibilitate cum sunt prurit, eritem facial tranzitor,
erupţie cutanată t ranzitorie.
Foarte rare Alopecie . Beta-blocantele pot pr ovoca sau agrava psoriazisul sau pot
provoca reacţii cutanate asemănătoare psoriazisului.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Mai puţin frecvente: Slăbiciune musculară şi cramp e musculare
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Rare: Impotenţă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente: Senzaţie de oboseală**
Mai puţin frecvente: Epuizare**
Investigaţii diagnostice:
Rare: Creşterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT, ASAT)
**Aceste simptome apar mai ales la începutul tratamentului. Sunt în general uşoare şi adesea dispar
după 1- 2 săptămâni.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea m edicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucure şti 011478- RO
10
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Legat de amlodipină:
Exper ienţa supradozajului intenţionat la om este limitată.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate d etermina vasodilataţie periferică excesivă
şi posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică prelungită puternică
până la şoc cu sfârşit letal.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită măsuri de
susţinere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii,
m enţinerea membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi a debitului
urinar.
Un vasoconstrictor poate fi util în restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia să
nu existe nici o contraindicaţie pen tru utilizarea acestuia. Gluconatul de calciu intravenos poate fi
benefic în reversibilitatea efectelor blocării canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntarii sănătoşi utilizarea cărbunelui activat până la
2 ore după administrarea amlodipinei 10 mg a arătat că reduce viteza de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să fie eficientă.
Legat de bisoprolol:
Simptome
Cele mai frecvente semne ale supradozajului cu β -blocante sunt bradicardia, hipotensiunea arterială,
bronhospasmul, insuficienţa cardiacă acută şi hipoglicemia. Au fost raportate câteva cazuri de
supradozaj cu bisoprolol la pacienţi cu hipertensiune arterială şi/sau boală ischemică cardiacă: au fost
semnalate bradicardia şi/sau hipotensiunea arterială. Toţi pacienţii au fost recuperaţi. Există o largă
variabilitate interindividuală a sensibilităţii la administrarea unei doze unice mari de bisoprolol şi este
probabil ca pac ienţii cu insuficienţă cardiacă să fie foarte sensibili la acesta.
Tratament
În general, dacă se produce supradozajul, se recomandă întreruperea tratamentului cu bisoprolol şi
efectuarea tratamentului de susţinere şi simptomatic. Datele limitate sugerează că bisoprololul este
greu dializabil.
Pe baza acţiunilor farmacologice aşteptate şi recomandărilor făcute pentru alte β- blocante, următoarele
măsuri de ordin general pot fi considerate corecte din punct de vedere clinic.
Bradicardie: Se recomandă admini strarea intravenoasă de atropină. Dacă răspunsul terapeutic este
inadecvat, poate fi administrată, cu precauţie, isoprenalină sau alt medicament cu proprietăţi cronotrop
pozitive. În unele cazuri poate fi necesară inserarea transvenoasă a unui pacemaker.
Hipotensiune arterială: Trebuie administrate intravenos fluide şi medicamente vasopresoare. Poate fi
utilă administrarea intravenoasă de glucagon.
Bloc AV (de gradul II sau III): Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze
i soprenalină în perfuzie sau trebuie să li se insereze transvenos un pacemaker.
Agravarea acută a insuficienţei cardiace: Se recomandă administrarea intravenoasă de diuretice,
medicamente inotrop pozitive, medicamente vasodilatatoare.
Bronhospasm: Adminis trarea de medicamente bronhodilatatoare precum: isoprenalina, medicamentele
β2 -simpatomi metice şi/sau aminofilina trebuie administrate .
Hipoglicemie: Administrarea intravenoasă de glucoză.
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente beta-blocante selective şi alte antihipertensive
C odul ATC: C07FB 07
Mecanism ul de acţiune al amlodipinei
Amlodipina inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu mai ales în musculatura netedă
(blocant al canalelor de calciu lent sau antagonist al ionilor de calciu) .
Mecanismul acţiunii antihipertensive se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii
vasculare netede, reducându- se astfel rezistenţa vasculară periferică.
Mecanismul exact prin care am lodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar
următoarele două acţiuni au un rol:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, prin urmare , reduce rezistenţa periferică totală (post
sarcină). Prin urmare nu apare tahicardia reflexă, se reduce consumul de energie al miocardului şi
necesarul de oxigen.
2. Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare , crescând
aportul de oxigen atât în celulele normale cât şi în cele ischemice. Această dilatare creş te aportul de
oxigen în muşchiul cardiac chiar şi în cazurile de spasm al arterelor coronare (angină Prinzmetal).
Efecte farmacodinamice
La pacienţii cu hipertensiune arterială, o singură doză pe zi determină reduceri semnificative clinic ale
tensiunii a rteriale, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism timp de 24 ore. Deoarece efectul
farmacologic al amlodipinei este lent, nu determină hipotensiune arterială bruscă.
La pacienţii cu angină, administrarea unei singure doze de amlodipină zilnic măreşte t impul de efort
total, întârzie apariţia crizelor de angină şi a subdenivelării segmentului ST , şi scade, atât frecvenţa
crizelor de angină, cât şi numărul de comprimate de nitroglicerină.
În timpul tratamentului cu amlodipină nu au fost observate efecte me tabolice, de exemplu asupra
metabolismului lipidelor plasmatice, metabolismului glucidic sau acidului uric plasmatic şi se poate
utiliza la pacienţii cu astm bronșic.
Mecanism ul de acţiune al bisoprolol ului
Bisoprololul este un blocant selectiv al recept orilor β1-adrenergici, lipsit de activitate stimulantă
intrinsecă (ASI) şi cu activitate importantă de stabilizare membranară.
Are afinitate foarte scăzută pentru receptorii β2 -adrenergici din muşchiul neted de la nivelul bronhiilor
şi vaselor precum şi pentru receptorii β2- adrenergici implicaţi în reglarea metabolismului. Prin urmare,
nu este de aşteptat ca bisoprololul să influenţeze rezistenţa căilor respiratorii şi efectele metabolice β2
mediate. β1 selectivitatea se extinde şi în cazul dozelor ce depăşesc intervalul dozelor terapeutice.
Bisoprololul nu are efect inotrop negativ pronunţat.
Bisoprololul îşi manifestă efectul terapeutic maxim după 3- 4 ore de la administrare.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 10- 12 ore asigură eficacita tea terapeutică pentru
intervalul de 24 ore în cazul administrării unice zilnice.
Efectul antihipertensiv maxim al bisoprololului este atins, în general, după 2 săptămâni.
În cazul administrării acute la pacienţii cu boală coronariană fără insuficienţă cronică, bisoprololul
reduce frecvenţa cardiacă şi volumul bătaie, reducând astfel debitul cardiac şi consumul de oxigen. În
cazul administrării cronice scade rezistenţa periferică crescută iniţial.
Printre altele, inhibarea activităţii reninei plasmatice este luată în discuţie ca mecanism responsabil
pentru efectul antihipertensiv al β -blocantelor.
Efectul farmacodinamic al medicamentului sub formă de combinaţie în doză fixă
Această combinaţie în doză fixă permite creşterea eficacităţii antih ipertensive şi efectului anti- anginos
printr -un mec anism de acţiune complementar al celor două componente: efect vasoselectiv al blocării
canalelor de calciu dat de amlodipină (scade rezistenţa periferică) şi bisoprololul care este beta -blocant
selectiv (scade sarcina cardiacă).
12
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Amlodipina:
Absorbţie:
După administrarea orală , amlodipina este bine absorbită cu un maxim al concentraţiei plasmatice
cuprins între 6- 12 ore după administrare . Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influ enţată de aportul
alimentar concomitent . Biodisponibilitatea absolută este estimată la 64 -80%.
Distribuţie:
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru (5 -
15 ng/ml) se atinge după 7- 8 zile după administrarea dozei zilnice consecutive. Studiile in vitro au
arătat că aproximativ 93-98% din amlodipină se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare și eliminare
Amlodipina este intens metabolizată (aproximativ 90%) pe cale hepatică la derivaţi piridinic i inactivi.
10% din compusul iniţial şi 60% din metaboliţii inactiv i sunt excretaţi prin urină, 20-25% prin materii
fecale.
Scăderea concentraţiei plasmatice sugerează caracteristici bifazice. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare este de 35 -50 ore la administrarea unei doze zilnice unice.
Clearance- ul total este de 7 ml/min/kg (în cazul pacienţilor cu o greutate de 60 kg: 25 l/oră). În cazul
pacienţilor vârstnici valoarea este de 19 l/oră.
Utilizarea la pacien ţii vârstnici
Timpul până la at ingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai
tineri. Clearance -ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşteri ale „ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp” (ASC) şi a timpului de înjumăt ăţire plasmatică prin
eliminare la pacienţii vârstnici . În urma studiului la pacienţii vârstnici cu insuficienţă cardiacă
congestivă e ste de aşteptat o creştere a ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
(vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu i nsuficienţă renală
Amlodipina este intens metabolizată în metaboliţi inactivi. 10% este excretată nemodificată în urină.
Modificările concentraţiei de amlodipină nu sunt corelate cu gradul de insuficienţă renală. L a aceşti
pacienţi se poate utiliza doza re comandată de amlodipină . Amlodipina nu este dializabilă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit la pacienţii cu
insuficienţă hepatică.
Bisoprolol:
Absorbţie:
B isoprololul este a bsorbit aproape complet (> 90%) din tractul gastro- intestinal. Din cauza
metabolizării sale reduse la primul pasaj hepatic (aproximativ 10%), are o biodisponibilitate absolută
de aproximativ 90% după administrare orală .
Distribuţie
Volumul aparent de di stribuţie este de 3,5 l/kg. Procentul de legare de proteinele plasmatice este de
aproximativ 30%.
Metabolizare şi eliminare
Bisoprololul este eliminat din organism pe 2 căi: 50% este transformat la nivel hepatic în metaboliţi
inactivi, care sunt elimina ţi pe cale renală. Restul de 50% este excretată sub formă nemodificată pe
cale renală. Având în vedere că eliminarea are loc în rinichi și ficat în aceeași masură, nu este necesară
o ajustare a dozei de bisoprolol la pacienţii cu tulburări uşoare sau mode rate ale funcţiei hepatice sau
renale. Clearance- ul total al medicamentului este de aproximativ 15 l/oră.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 10-12 ore.
13
Bisoprololul are o cinetică lineară, independentă de vârstă.
Medicamentul sub f ormă de combinaţie în doză fixă
Nu au fost făcute studii de int eracţiune farmacocinetică între cei 2 compuşi. Chiar dacă există o
in teracţiune – conform rezultatelor studiilor de bioechivalenţă -extinderea acestei ipotetice interacţiuni
trebuie să fie aceea şi în cazul administrării comprimatelor de Alotendin ca şi în cazul administrării
separate a celor două substanţe în aceleaşi doze ca şi în combinaţi a în doză fixă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Legate de amlodipină:
Carcinogenitate:
Studiile la şobolani şi şoareci trataţi cu maleat de amlodipină pe o perioadă de până la 2 ani la
concentraţii calculate la nivelul dozei zilnice de 0,5, 1,25 şi 2,5 amlodipină mg/kg/zi nu au pus în
evidenţă efecte carcinogene ale medicamentului. Pentru şoarece cele mai mari doze mg/m² au fost
similare cu maximul dozei recomandate pentru om de 10 mg amlodipină /zi. Pentru şobolan cea mai
mare doză mg/ m² a fost echivalentă cu dublul dozei zilnice recomandate pentru om.
Mutagenitate:
Studiile de mutagenitate făcute cu m aleat de amlodipină nu au pus în evidenţă efecte ale
medicamentului atât la nivelul genelor cât şi al cromozomilor.
F ertilit atea
Investiga ţiile standard de fertilitate nu au evidenţ iat niciun efect asupra fertilită ţii şobolani lor trataţi cu
maleat de aml odipină (masculi trataţi 64 zile şi femele tratate timp de 14 zile înainte de împerechere)
în doze de 10 mg/kg/zi (de 8 ori maximul dozei recomandate la om având ca bază de calcul mg/m²).
Cu toate acestea, într -un studiu publicat, în care șobolanii de sex masculin au fost trataţ i cu besilat de
amlodipină timp de 30 de zile, la o doză sim ilară cu doza recomandată la om, pe baza calculului
mg/kg, s -a eviden ţiat o scădere a concentra ţiei hormonului foliculostimulant plasmatic și a
concentraţ iei de testosteron, precum și scăderea densităţ ii spermei și a numarului de spermatide mature
și celule Sertoli.
Legate de bisoprolol:
Datele preclinice nu indică vreun risc special pentru om, pe baza studiilor obişnuite de toxicitate a
dozei unice sau a dozelor repetate, g enotoxicitate, carcinogenitate, toxicitate asupra f uncţiei de
reproducere. Testele privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au arătat că bisoprololul nu a
influenţat fertilitatea sau abilitatea de reproducere.
Ca şi alte β-blocante, bisoprololul a determinat toxicitate maternă (diminuarea aportului alimentar şi a
creşterii în greutate) şi embrio/fetală (creşterea incidenţei resorbţiilor, greutate scăzută a puilor la
naştere, întârzierea dezvoltării fizice), dar nu a avut efect teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Celuloză microcristalină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
14
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C . A se păstra în ambalajul original pentru a fi proteja t de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie de carton cu blister e din OPA -Al -PVC /Al conţinând 28, 30, 56 sau 90 comprimate.
Este p osibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30 -38, H - 1106, Budapesta ,
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7033/ 2014/01- 02-03 -04
7034/201 4/01-02 -03 -04
7035/201 4/01-02 -03 -04
7036/201 4/01-02 -03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Octombrie 2014
10. DATA REVIZUI RII TEXTULUI
Octombrie 2014
