LIPOCOMB 20 mg/10 mg
AUTORIZ AŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7026/2014/01-02-03 -04 -05 -06 -07 Anexa 2
7027/2014/01-02-03 -04- 05-06-07
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCI ALĂ A MEDICAMENTULUI
Lipocomb 10 mg/10 mg capsule
Lipocomb 20 mg/10 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Lipocomb 10 mg/10 mg capsule
Fiecare capsulă conține rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină sare de zinc) și ezetimib 10 mg.
Lipocomb 20 mg/10 mg capsule
Fiecare capsulă conține rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină sare de zinc) și ezetimib 10 mg.
Pentru lista tuturo r excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Lipocomb 10 mg/10 mg capsule : capsule gelatin oase tari, mărimea 0, cu sistem de auto- închidere de tip
Coni Snap, nemarcate, cu cap și corp de culoare galbenă, care conține două comprimate. Lungimea
capsulei este de aproximativ 21,7 mm ( ±0,5 mm).
Lipocomb 20 mg/10 mg capsule : capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu sistem de auto- închidere de tip
Coni Snap, nemarcate, cu cap de culoare caramel și corp de culoare galbenă, care conține două
comprimate. Lungimea capsulei este de aproximativ 21,7 mm ( ±0,5 mm).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţi i terapeutice
Lipocomb este indicat ca adjuvant al regimului alimentar în tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând
hipercolesterolemia heterozigotă familială) la pacienții adulți
• care nu sunt controlați în mod adecvat cu rosuvastatină în monoterapie; s au
• ca terapie de substituție la pacienții controlați în mod adecvat cu substanțele individuale
administrate concomitent, la aceleași concentrații ca și în combinația în doză fixă, dar administrate
separat.
Lipocomb conține rosuvastatină și ezetimib. Rosuvastatina este indicată pentru prevenirea evenimentelor
cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc crescut pentru un prim eveniment
cardiovascular ca tratament adjuvant pentru corectarea altor factori de risc (vezi pct. 5.1). Nu a fost
2
demonstrat beneficiul efectului terapeutic al ezetimibului în ceea ce privește morbiditatea și mortalitatea
de cauză cardiovasculară.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, ia r acesta trebuie continuat pe
durata tratamentului cu Lipocomb.
Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de
rosuvastatină sau amândouă monocomponentele.
Tratamentul trebuie stabilit individual în conco rdanță cu nivelul țintă de lipide, cu scopul recomandat al
tratamentului și cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se țină cont de riscul
potențial al reacțiilor adverse (vezi mai jos).
Dacă este necesară a justarea dozei aceasta trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament.
Doza zilnică recomandată este de 1 capsulă, cu sau fără alimente.
Lipocomb nu este indicat ca tratament de primă intenție.
Lipocomb 10 mg/10 mg și Lipocomb 20 mg/10 mg capsule nu sunt indicate în trata mentul pacienților care
necesită doze de 40 mg de rosuvastatină.
Lipocomb trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui
chelator de acizi biliari.
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea Lipocomb la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a u fost încă stabilit e.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face ni cio recomandare
privind dozele.
Utilizarea la pacienții vârstnici
La pacienţii cu vârsta p este 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză
fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două
monocomponente.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de
rosuvastatină 5 mg.
Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză
fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două
monocomponente.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată administrarea rosuvastatinei, în orice doză.
(vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).
Administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 5 -6).
Tratamentul cu Lipocomb nu este recomandat la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor Child-
Pugh 7 -9) sau severă (scor Child -Pugh >9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Lipocomb este contraindic at la pacienţii
cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Rasă
3
La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii de
origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de rosuvastatină 5 mg. Combinația în
doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție . Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie
inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.
Polimorfisme geneti ce
Este cunoscut faptul că p olimorfismele genetice specifice pot conduce la o creştere a expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme,
se recomandă o doză minimă zilnică de Lipo comb.
Administrarea la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de rosuvastatină 5 mg
(vezi pct. 4.4). Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție . Tratamentul cu
combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor
două monocomponente.
Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare ( de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care Lipocomb este administrat
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza
interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează
ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 şi 4.5). Ori de
câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă
este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Lipocomb. În situaţiile în care administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu Lipocomb este inevitabilă, trebuie să se evalueze cu atenţie
beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Administrare orală
Lipocomb trebuie administrat o dată pe zi, la aceeași oră, cu sau fără alimente. Capsula trebuie înghițită
întreagă, cu o cantitate suficientă de apă.
4.3 Contraindicaţii
Lipocomb este contraindicat :
- la pacienții cu hipersensibilitate la substanţele active (rosuvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre
excip ienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- la pacienţii cu afecţiuni hep atice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
valorilor plasmatice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor plasmatice ale
transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN)
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie.
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
- la pacienţii cu miopatie.
- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină.
(Vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte asupra muşchilor striaţi
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină în orice doză şi în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost
raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză.
4
Din experienţa cu ezetimib , ulterior punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză.
Cu toate acestea , rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimib ul a fost administrat în
monoterapie sau atunci când ezetimibul a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a
prezenta risc crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatie sau
dacă aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei , tratamentul cu ezetimib, orice statină sau
oricare dintre alte substanţe pe care pacientul le utilizează în asociere cu ezetimib trebuie imediat
întrerupt. Toţi pacienţ ii vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri musculare inexplicabile, a
sensibilităţii sau slăbiciunii musculare (vezi pct. 4.8).
Efecte hepatice
În cadrul studiilor clinice controlate, cu administrare concomitentă de ezetimib și o statină, s -au observat
creșteri consecutive a le valorilor transaminazelor ( ≥ 3X limita superioară a normalului [LSN]).
Se recomandă ca testele funcțiilor hepatice să fie efectuate la 3 luni de la inițierea tratamentului cu
rosuvastatină. Tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă în cazul în care
nivelul transaminazelor serice depașește de 3 ori limita superioară a valorilor normale.
La pacienții cu hipercolesterolemie secundară, determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic,
afecțiunea preexistentă trebuie tratată înainte de iniți erea tratamentului cu Lipocomb .
Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib la pacienţi i cu insuficienţă hepat ică
moderată sau severă, Lipocomb nu este recomandat acestor pacienți (vezi pct. 5.2).
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia
proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, în majoritatea
cazurilor cu caracter tranzitoriu sau intermitent. Nu s -a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă pentru
afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8).
Determinarea creatin -kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin -kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în
prezenţa une i cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea
rezultatului. Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea
normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5- 7 zile. Tratamentul nu trebuie început
dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.
Înainte de începerea tratamentului
Lipocomb, similar altor inhibitori ai HMG -Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la pacienţii cu
factori predis pozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
- insuficiență renală
- hipotiroidie
- antecedente personale sau familiale de afecţ iuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG -CoA reductază sau
fibrat
- c onsum de alcool etilic în exces
- vârsta > 70 ani
- situaţii în care poate surveni creşter ea volemiei (vezi pct. 5.2)
- administrarea concomitentă de fibraţi.
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul beneficiului clinic posibil şi se
recomandă monitorizare clinică.
Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice inițiale ale CK sunt semnificativ crescute (> 5
x LSN).
5
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să ra porteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe
musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie
determinată concentraţia plasmatică a CK. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult
crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar
dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN) tratamentul trebuie întrerupt. Nu este necesară
monitorizarea de rutină a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici.
Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după
tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere cli nic prin
sl ăbiciune musculară proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda
întreruperii tratamentului cu statine.
În studiile clinice la un număr mic de pacienţi la care s -a administrat rosuvastatină concomitent cu alte
me dicamente nu s -a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor scheletici.
Cu toate acestea , la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG -CoA reductazei concomitent cu derivaţi de
acid fibric, incluzând gemfibrozil, ciclospori nă, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor
şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei.
Gemfibrozil ul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitor i ai
HMG- CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea Lipocomb cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea Lipocomb cu fibraţii sau
niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere poten ţialele riscuri ale unor astfel de asocieri.
Asocierea dintre ro suvastatină și acid fusidic nu este recomandată. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele
decese) la pacienții aflați în tratament cu această asociere (vezi pct. 4.5).
Lipocomb nu trebuie administrat niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie
sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis,
hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulb urări metabolice, endocrine şi
electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).
Rasă
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi
pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de protează
La subiec ţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu
ritonavir s -a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât
beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizar ea Lipocomb la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc
inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la
iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la acești pacienţi. Nu se recoma ndă utilizarea
concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de Lipocomb este ajustată. (Vezi pct. 4.2
şi 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre
statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt dispnee,
tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). În
cazul în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine
trebuie întrerupt.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit
6
de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmar e, nu există un motiv pentru
întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6
– 6,9 mmol/L, IMC> 30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), trebuie
monitorizaţi a tât clinic cât şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la
rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeu n între 5,6 şi 6,9
mmol/l.
Fibraţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi.
Dacă la un pacient c ăruia i se administrează Lipocomb în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza,
sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Anticoagulante
Dacă Lipocomb este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă ,
trebuie monitorizată adecvat val oarea INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).
Ciclosporină
Vezi pct. 4.3 și 4.5.
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea Lipocomb la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a u fost încă stabilit e, prin
urmare, utilizarea sa nu este recomandată la această grupă de vârstă.
Afecțiune hepatică și consumul de alcool etilic
Lipocomb trebuie utilizat cu precauție la pacienții care consumă cantități mari de alcool etilic și/sau au un
istoric de afecțiuni hepatice.
4.5 Interacţiuni cu a lte medicamente şi alte forme de interacţiune
Contraindicații
Ciclosporină : În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC pentru
rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari i săn ătoşi (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă nu afectează concentrațiile plasmatice de ciclosporină. Lipocomb este
contraindicat la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină (vezi pct. 4.3) .
Î ntr -un studiu efectuat la opt pacienţi c u transplant renal, cu clearance al creatininei >50 ml/min , trataţi cu
doză constantă de ciclosporină, administrarea concomitentă a unei singure doze de 10 mg ezetimib a dus
la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3- 7,9 ori) a ASC medii a ezetimibului, faţă de o populaţie de control
sănătoasă dintr -un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într -un alt studiu , un
pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat concomitent cu ciclosporină şi alte
medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare , în comparaţie cu grupul de
control corespunzător la care s -a administrat ezetimib în monoterapie. Într -un studiu încrucişat cu două
faze , efectuat la doisprezece subiecţi sănătoşi, administrarea zi lnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de
8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg ciclosporină administrată în ziua a 7-a a dus la o creştere
medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori care au prezentat scăder i de 10% şi creşter i de 51%) , faţă de
a dministrarea în monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal nu
a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de
ezetimib şi ciclosporină.
Asocieri nerecomandate
Inhibitori de protează: Cu toate că nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină
(vezi Tabelul de la pct. 4.5). De exemplu, într -un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a
7
10 mg de rosuvastatină şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir /
ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori a ASC pentru
rosuvastatină și respectiv de aproximativ șapte ori pentru Cmax. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei
cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a
ajustărilor dozelor pe baza creşt erii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5
Tabel). Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție .
Tratamentul cu combinația
în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuv astatină sau a celor două
monocomponente.
Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine tran sportoare,
incluzând tra nsportorul hepatic de captare hepatică OATP1B1 și transportorul de eflux BCRP.
Administrar ea concomitentă de Lipocomb și alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor pr oteine
transportor poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină și un risc crescut de
miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5 Tabel).
Gemfibrozil şi alt e medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi
gemfibrozil a determinat o dublare a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor
obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţi uni farmacocinetice relevante cu
fenofibratul, cu toate acestea este posibilă o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc
riscul de miopatie, în cazul admi nistrării concomitente cu inhibitorii de HMG -CoA reductază, probabil din
cauză că aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie.
L a pacienţii cărora li se administrează f enofibrat în asociere cu ezetimib, medicii trebuie să fie conştienţi
de riscul posibil de colelitiază şi afectare a vezicii bilia re (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă la un pacient
c ăruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate
investigaţii la nivelul vezicii b iliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8). Administrarea
concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la o uşoară creştere a concentraţiilor plasmatice de
ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori). Nu a fost st udiată administrarea de ezetimib în
asociere cu alţi fibraţi. Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă, putând duce la apariţia
colelitiazei. În studiile la animale, ezetimib a dus uneori la creşterea cantităţii de colesterol în lichidul
bil ia r din vezica biliară, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen
asociat cu utilizarea terapeutică de ezetimib .
Acid fusidic: Nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic. Similar altor
statine, din experiența de după punerea pe piață, au fost raportate evenimente musculare incluzând
rabdomioliză, în cazul administrării concomitente de rosuvastatină și acid fusidic.
Prin urmare, administrarea rosuvastatinei în asociere cu acid fusidic nu este recomandată. Dacă este
posibil, se recomandă întreruperea temporară a administrării rosuvastatinei. Dacă nu se poate evita,
pacienții trebuie atent monitorizați.
Alte interacțiuni
Antiacide: Administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de
aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
A dministrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect
asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată de absorbţie scăzută nu este considerată s emnificativă
clinic.
8
Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu 20%
a ASC
0- t şi cu 30% a Cmax de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea
mobilităţii intestinale deter minate de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este
nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab
pentru acest e izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezultate din
metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între
rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) s au ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi
CYP3A4).
În studiile preclinice, s -a demonstrat că ezetimib nu are efect inductor asupra enzimel or citocromului
P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni
farmacoci netice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate
prin intermediul citocromilor P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N -acetiltransferaz ei.
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei , iniţierea tratamentului sau
creşterea gradată a dozei de rosuvastatină, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de
exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional
Normalizat ( International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de
rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare
a INR.
Î ntr -un studiu efectuat la doisprezece bărbaţi adulţi săn ătoşi, administrarea concomitentă de ezetimib (10
mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau asupra timpului de
protrombină. Cu toate acestea, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utiliza t ezetimib
concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportat e creşteri ale INR. Dacă Lipocomb este
administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizat ă
adecvat valoarea INR (vezi pct. 4.4).
Contrace ptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil -estradiol şi
norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivele lor plasmatice trebuie avută în vedere
atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru
pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect
similar. C u toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
În studii le de interacţiuni clinice, ezetimib ul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii
contraceptivelor orale (eti nilestradiol şi levonorgestrel).
Coles tiramină: a dministrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba
concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimibul total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu
aproximativ 55%. Accentuarea reducerii concentraţiil or plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate mică
ce conţin colesterol (LDL -C) indusă de administrarea concomitentă de ezetimib şi colestiramină poate fi
mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).
Statine: nu au fost observate interacţi uni farmacocinetice semnificative clinic atunci când ezetimib ul a fost
administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau
rosuvastatină.
Alte medicamente: Pe baza datelor din studii de interacţiune specific e, nu este de aşteptat nicio
interacţiune semnificativă clinic cu digoxina.
În studii le de interacţiuni clinice, ezetimib ul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei,
dextrometorfanului, digoxi nei, glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului , atunci când a fost administrat
concomitent cu acestea. Cimetidina administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra
biodisponibilităţii ezetimib ului.
9
Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul de mai jos):
În cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatină cu alte medicamente cu efect
cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Se începe cu o
doză de 5 mg de rosuvastatină o dată p e zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este
aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie să fie ajustată astfel încât
expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de rosuvastatin ă de 40 mg, utilizată
fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de rosuvastatină cu
gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu o combinaţie de
ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).
Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină (ASC;
în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate
Doza medicamentului cu care
interacționează
Doza de rosuvastatină
Modificare a ASC-ului
rosuvastatinei *
Ciclosporină, de la 75 mg de
două ori pe zi la 200 mg de două
ori pe zi, 6 luni
10 mg o dată pe zi, 10 zile
de 7,1 ori ↑
Atazanavir 300 mg /ritonavir 100
mg o dată pe zi, 8 zile
10 mg, doză unică
de 3,1 ori ↑
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100
mg de două ori pe zi, 17 zile
20 mg o dată pe zi, 7 zile
de 2,1 ori ↑
Clopidogrel 300 mg doza de
încărcare, apoi 75 mg pe zi 20 mg, doză unică
↑ de 2 ori
Gemfibrozil 600 mg de două ori
pe zi, 7 zile
80 mg, doză unică
de 1,9 ori ↑
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi,
10 zile
10 mg, doză unică
de 1,6 ori ↑
Darunavir 600 mg / ritonavir 100
mg de două ori pe zi, 7 zile
10 mg o dată pe zi, 7 zile
de 1,5 ori ↑
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200
mg de două ori pe zi, 11 zile
10 mg, doză unică
de 1,4 ori ↑
Dronedaronă 400 mg de două ori
pe zi
Nu este disponibil
de 1,4 ori ↑
Itraconazol 200 mg o dată pe zi,
5 zile
10 mg, doză unică
de 1,4 ori ↑**
Fosamprenavir 700 mg / ritonavir
100 mg de două ori, 8 zile
10 mg, doză unică
↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silimarină 140 mg de trei ori pe
zi, 5 zile
10 mg, doză unică
↔
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi,
7 zile
10 mg, 7 zile
↔
Rifampina 450 mg o dată pe zi, 7
zile
20 mg, doză unică
↔
Ketoconazol 200 mg de două ori
pe zi, 7 zile
80 mg, doză unică
↔
Fluconazol 200 mg o dată pe zi,
11 zile
80 mg, doză unică
↔
Eritromicină 500 mg de patru ori 80 mg, doză unică 28% ↓
10
pe zi, 7 zile
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi,
14 zile
20 mg, doză unică
47% ↓
*Datele exprimate ca modificare de x - ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul adminis trării rosuvastatinei în monoterapie
Creşterea este indicată prin " ↑", nicio schimbare este indicată prin " ↔", descreşterea este indicată prin
" ↓".
**Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de rosuvastatină; tabelul prezintă
raportul cel mai semnificativ
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție .
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Lipocomb este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării.
Femeile aflate la vârst a fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Sarcina
Rosuvastatină
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial al inhibării HMG -CoA reductazei depăşeşte av antajul tratamentului în timpul sarcinii.
Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul
5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării Lipocomb, tratamentul trebuie întrer upt
imediat.
Ezetimib
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimib în perioada de sarcină. Studiile la animale
referitoare la utilizarea ezetimib ca monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe
sau indirecte asupra sarcinii, a dezvoltării embrio- fetale, a naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct.
5.3).
Alăptarea
Rosuvastatină
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele
uman (vezi pct. 4.3).
Ezetimib
Studiile la şobolani au arătat că ezetimibul este excretat în laptele matern. Nu este cunoscut dacă
ezetimib ul este excretat în laptele matern la om.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la efectele ezetimibului asupra fertil ității umane. Ezetimibul nu
a avut efect asupra fertilității șobolanilor masculi sau femele (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lipocomb nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Nu s -au efectuat studii privind efectele rosuvastatinei și/sau ezetimib ului asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule
sau al folosirii de utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul
tratamentului.
11
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în gene ral, uşoare şi tranzitorii.
În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au retras din cauza
reacţiilor adverse.
În studii clinice cu durata de 112 săptămâni a fost administrat ă zilnic doza de 10 mg ezetimib , fie în
monoterapie la 2396 pacienți, fie în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau cu fenofibrat la 185
pacienţi. Reacţiile adverse au fost , în general , uşoare şi tranzitorii . Incidenţa globală a reacţiilor adverse a
fost similară între ezetimib şi pla cebo. În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului indusă de
apariţia reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo.
Conform datelor disponibile din studii clinice, 1200 pacienți au utilizat rosuvastatină și ezetimib sub
formă de combinație. Conform rapoartelor publicate în literatura de specialitate, cele mai frecvente
evenimente adverse comune legate de tratamentul cu rousauvastatină- ezetimib în asociere, la pacienții cu
hipercolesterolemie sunt valorile crescute ale transaminazelor, problemele gastro -intestinale și durerile
musculare. Acestea sunt reacții adverse cunoscute ale substanțelor active. Cu toate acestea, nu poate fi
exclusă o interacțiune farmacodinamică între rosuvastatină și ezetimib exprimată sub formă de reacții
adverse (vezi pct. 5.2).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Clasificarea în funcț ie de frecvență se face utilizând următoarea conven ție: F recvente (≥1/100 și < 1/10) ,
M ai puț in frecvente (≥1/1000 ș i <1/100), Rare (≥1/10000 ș i <1/1000), Foarte rare (<1/10000) , Cu
frecvență necunoscută (care nu pot fi estimată din datele disponibile).
MedDRA
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
hematologi
ce şi
limfatice
trombocitopenie2
trombocitopenie5
Tulburări
ale
sistemului
imunitar
reacţii de
hipersensibilitate
incluzând
angioedem2
reacții de
hipersensibilitate
(incluzând erupții
cutanate tranzitorii,
urticarie, anafilaxie
și angioedem)5
Tulburări
endocrine
diabet
zaharat1,2
Tulburări
metabolice
şi de
nutriţie
apetit scăzut3
Tulburări
psihice
depresie2,5
Tulburări
ale
cefalee2,4,
amețeli2
parestezie4 polineuropati
e2, pierderea
neuropatie
periferică2, tulburări
12
sistemului
nervos
memoriei2 ale somnului
(incluzând insomnie
și coșmaruri)2,
amețeli5, parestezie5
Tulburări
vasculare
bufeuri3,
hipertensiune
arterială3
Tulburări
respiratorii
, toracice şi
mediastinal
e
tuse3 tuse2, dispnee2,5
Tulburări
gastro-
intestinale
constipație2,
greață2,
dureri
abdominale
2
,3
, diaree3,
flatulență3
dispepsie3, boală
de reflux
gastroesofagian3,
greață3,
xerostomie4,
gastrită4
pancreatită2 diaree2, pancreatită5,
constipație5
Tulburări
hepatobilia
re
creşterea
transaminazelor
hepatice2
icter2,
hepatită2
hepatită5,
colelitiază5,
colecistită5
Afecţiuni
cutanate şi
ale
ţesutului
subcutanat
prurit2,4, erupție
cutanată
tranzitorie2,4,
urticarie2,4
sindrom Stevens-
J oh nson2, er item
polimorf5
Tulburări
musculo -
scheletice şi
ale
ţesutului
conjunctiv
mialgie2,4 artralgie3,
spasme
musculare3,
dureri la nivelul
gâtului
3,
dorsalgie4,
slăbiciune
musculară
4,
dureri la nivelul
extremităților4
miopatie
(incluzând
miozită)2,
rabdomioliză2
artralgie2 miopatie
necrozată
mediată imun2,
afecțiuni ale
tendoanelor uneori
complicate prin
rupturi
2, artralgie5,
mialgie5,
miopatie/rabdomioli
ză5 (vezi pct. 4.4)
Tulburări
renale şi
ale căilor
urinare
hematurie2
Tulburări
ale
aparatului
genita l şi
sânului
ginecomastie2
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administra
re
astenie2,
oboseală3
durere toracică3,
durere
nelocalizată3,
astenie4, edem
perifeic4
edem2, astenie5
Investigaţii
diagnostice
valori
crescute ale
valori crescute
ale concentrației
13
concentrație
i pla smatice
a ALT
ș i/sau AST
4
plasmatice a
ALT și/sau
AST3; valori
crescute ale
concentraț iei
plasmatice a
CPK
3; valori
crescute ale
concentraț iei
plasmatice a
gamma -
glutamiltransfera
zei
3; valori
anormale ale
testelor ce
inves tighează
funcția hepatică3
1Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6 mmol/L,
BMI >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială) – pentru rosuvastatină 2Profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină pe baza datelor din studiile clinice și experiența vastă de
după punerea pe piață
3 Ezetimib administrat în monoterapie. Reac ții le adverse au fost observat e cu o incidență mai mare la
pacien ții trata ți cu ezetimib (N=2396) decât la cei la care s- a administrat placebo (N=1159)
4 Ezetimib administrat în asociere cu o statină. R eacții le adverse au fost observat e cu o inciden ță mai mare
la pacien ții trata ți cu ezetimib în asociere cu o statină (N=11308) decât la cei trata ți cu statină admi nistată
în monoterapie (N=9361)
5 Reacţii adverse suplimentare ale ezetimibului au fost raportate după p unerea pe piaţă. Deoarece aceste
reacţii adverse au fost identificate din rapo rtări spontane, frecvenţele lor reale nu sunt cunoscute şi nu pot
fi estimate.
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Efecte renale
Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick- uri, a fost observată la pacienţii
trataţ i cu rosuvastatină. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la aproximativ 3%
dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într -un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificări ale
proteinelor urinare, de la absenţa acestor a sau urme la ++ sau mai mult. O creştere mică, de la absenţa
acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea cazurilor,
proteinuria scade sau dispare spont an la continuarea tratamentului. Revizuirea datelor obţinute din studiile
clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între
proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile
clinice indică o incidenţă mică a acesteia.
Efecte la nivelul musculaturii striate
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt
mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru
toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
14
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice
ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt
dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu
rosuvastatină, a fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea
cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
• Disfuncţii sexuale
• Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă
durată (vezi pct. 4.4).
Ratele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatic e grave (constând,
în principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doză de 40 mg.
Valori ale testelor de laborator
În studii le clinice controlate , în cadrul cărora s -a utilizat administrarea în monoterapie, incidenţa
creşterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor (AL T şi/sau AS T ≥ 3 X LSN,
consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studii le în cadrul cărora s -a utilizat
administrarea asociată, incidenţa a fos t de 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în asociere cu o
statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au fost în general asimptomatice, nu
au fost asociate cu colestază iar valorile au revenit la valorile iniţia le după întreruperea tratamentului sau
chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4) .
În studii clinice, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de CPK > 10 X LSN au fost raportate la 4 din 1674
(0,2%) pacienţi la care s- a administrat ezetimib în monoterapie , comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienţi
la care s- a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s -a administrat în asociere ezetimib şi
statină comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s -a administrat statină în monoterapie. Nu s-au
înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu
braţul de control corespunzător ( administrare de placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguran ţa şi eficacitatea Lipocomb la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a u fost încă stabilit e
(vezi pct. 5.1).
Rosuvastatină: Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi, timp de 52 de săptămâni, au fost
observate mai frecvent după efort fi zic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice
ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi. Pe
de altă parte profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel
al adulţilor.
Ezetimib : Într-un studiu clinic la care au participat pacienț i adolescenți ( cu vârsta cuprinsă între 10 și 17
ani ), cu hipercolesterolemie heterozigotă familială (n=248), au fost observate creșteri ale con centrației
plasmatice a ALT și/sau AST (≥3X LSN, consecutiv) la 3% (4 pacienți) dintre pacienţii tratați cu
ezetimib/ simvastatină în compara ție cu 2% (2 pacienți) afla ți în grupul pacienț ilor tratați cu simvastatină
în monoterapie ; în ceea ce priveşte creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de CPK , procentele au
fost de 2% (2 pacien ți) dintre pacienţii tratați cu ezetimib/simvastatină ș i de 0% în grupul pacienț ilor
trata ți cu simvastatină în monoterapie (≥ 10X LSN). Nu au fost raportate cazuri de mi opatie. Acest studiu
nu a fost adecvat pentru compararea reacț iilor adverse rare la medicament.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
15
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există date în literatura de specialitate publicată cu privire la supradozajul rosuv astatinei.
Nu există un tratament specific în caz de supradozaj cu rosuvastatină.
În studii le clinice , administrarea de ezetimib în doză de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi , timp de până
la 14 zile sau în doză de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercoles terolemie primară, timp de până la 56 de
zile , a fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după administrarea orală de
doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg la câini.
Au fost raportate c âteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate, însă , cu reacţii
adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe.
În caz de supradozaj trebuie luate măsuri simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
Trebuie monitori zate funcţia hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca
hemodializa să fie benefică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
G rupa farmacoterapeutică: alte medicamente ce modifică concentraţiile lipi delor, inhibitori ai HMG -CoA
reductazei în asociere cu inhibitori ai HMG -CoA reductazei
Codul ATC
: C10BA06
Rosuvastatină
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG -CoA reductazei, enzima limitantă de viteză,
care converteşte 3- hidroxi-3- metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului.
Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pent ru LDL la nivelul suprafaţei celulare, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi
trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non
HDL -C, VLDL -C, VLDL -TG şi creşte ApoA -I (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina reduce, de asemenea,
raporturile LDL -C/HDL -C, C total /HDL -C, non HDL -C/HDL -C şi ApoB/ApoA -I.
Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIA şi IIB)
(variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
16
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţin e un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni se
obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine
ulterior.
Ezetimib
Ezetimib ul este reprezentant al unei clase noi de substanţe hipolipemiante care inhibă selectiv absorbţia
intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimib este activ după
administrarea pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de substanţe
hipocolesterolemian te (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi
stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol Niemann- Pick C1-
Like 1 (NPC1L1) , care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor.
Ezetimib ul se localizează la nivelul marginii ţesutului vilos al intestinului subţire şi inhibă absorbţia
colesterolului , ducând la o scădere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal către ficat; statinele
reduc sinteza h epatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere
complementară a colesterolului. Într -un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la 18
pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54% ,
comparativ cu placebo.
O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimib ului pentru
inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu
14C , fără a avea
niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului,
etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D.
Studii le epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direc t
proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total şi a LDL -colesterolului şi invers proporţional
cu concentraţia plasmatică a HDL -colesterolului. Până în prezent nu a fost demonstrat un efect benefic al
ezetimib ului asupra morbidita ții și mo rtalită ții cardiovasculare.
Rosuvastatină- ezetimib, administrare concomitentă
Eficacitate clinică
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, cu grupuri paralele, cu durata de 6 săptămâni, s -a evaluat
siguranța și eficacitatea ezetimibului (10 mg), adăugat tratamentului de bază cu rosuvastatină, în
comparație cu creșterea dozei de rosuvastatină de la 5 mg la 10 mg sau de la 10 mg la 20 mg (n=440).
Datele cumulate au demonstrat ca ezetimibul adăugat tratamentului stabil cu rosuvastatină 5 mg sau 10
mg, a redus LDL colesterolul cu 21%. În contrast, dublarea dozei de rosuvastatină la 10 mg sau 20 mg a
redus LDL colesterolul cu 5,7% (diferență între grupuri de 15,2%, p <0,001
). Separat, ezetimib asociat cu
rosuvastatină 5 mg, a redus LDL colesterolul mai mult decât l -a redus rosuvastatina 10 mg (diferență
12,3%, p <0,001) și ezetimib asociat cu rosuvastatină 10 mg a redus LDL colesterolul mai mult decât l -a
redus rosuvastatina 20 mg (diferență 17,5%, p <0 ,001).
Un studiu clinic randomizat, cu durata de 6 săp tămâni, a fost conceput pentru a investiga eficacitatea și
siguranța rosuvastatinei 40 mg în monoterapie sau în asociere cu ezetimib 10 mg la pacienții cu risc
crescut de boală coronariană (n=469). Criteriul de evaluare principal final ATP III LDL colester ol a fost
atins în mod semnificativ de mai mulți pacienți care au primit rosuvastatină/ezetimib decât rosuvastatină
în monoterapie (<100 mg/dl, 94,0% față de 79,1%, p <0,001). Rosuvastatina 40 mg a fost eficace în
ameliorarea profilului lipidic aterogen la această populație cu risc ridicat.
17
Un studiu clinic randomizat, deschis, cu durata de 12 săptămâni, a investigat nivelul de reducere a LDL
colesterolului în fiecare braț de tratament (rosuvastatină 10 mg/ ezetimib 10 mg, rosuvastatină 20
mg/ezetimib 20 mg, simvastatină 40 mg/ezetimib 10 mg, simvastatină 80 mg/ezetimib 10 mg). Reducerea
LDL colesterolului față de momentul inițial la administrarea asocierilor rosuvastatinei la doze mici a fost
de 59,7%, semnificativ superioară față de asocierile simvastati nei la doze mici 55,2% (p20% (1558 subiecţi) la includere, criteriul final de
evaluare compus din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a
fost redus semnificativ (p=0,028) în grupul căruia i s -a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul
căruia i s- a administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi -
ani a fost de 8,8. Mortalitatea totală nu s -a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într -o analiză
post -hoc a unui subgrup de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la
includere (extrapolat pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus
din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic s- a redus
semnificativ (p=0,0003) în grupul că ruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s -a
administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi -ani a fost de
5,1. Mortalitatea totală nu s -a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).
Copii și adolescenți
Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Lipocomb la toate subgrupele de copii și adolescenți în t ratamentul
hipercolesterolemiei (vezi pct. 4.2 pen tru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
T ratamentul cu rosuvastatină și ezetimib în asociere
Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg și ezetimib 10 mg a dus la o creștere de 1,2 ori a ASC a
rosuv astatinei la subiecții cu hipercolesterolemie. Nu poate fi exculsă o interacțiune farmacodinamică între
rosuvastatină și ezetimib, sub formă de reacții adverse.
Rosuvastatină
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după ap roximativ 5 ore de la administrarea
orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului şi al
clearance- ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ
90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de met abolizare in vitro,
utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea prin
intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind
implicate într -o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N -demetil şi lactonă.
Metabolitul N -demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma
18
lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă d e peste 90% din activitatea de
inhibare a HMG -CoA reductazei circulante.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale (incluzând
substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat pr in urină. Aproximativ 5% este excretată
urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19
ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de doze mai mari.
Clearance- ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie 21,7%).
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul
membranar OATP -C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Liniaritate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor
farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate.
Grupuri speciale de pacienți
Vârstă şi sex
La a dulţi, nu s -a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii
rosuvastatinei. Profilul farmacocinetic al rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă a fost similar cu cel de l a voluntarii adulţi (vezi mai jos Copii şi adolescenţi)
Rasă
Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi Cmax medii la subiecţii
asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de ras ă caucaziană; asiaticii
indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C
max. mediane. O analiză populaţională de
farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative între grupurile de rasă
caucaziană şi neagră.
Insufic ienţă renală
Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală, insuficienţa renală uşoară şi
moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului
N -demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au prezentat o
creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a concentraţiei plasmatice
a metabolitului N -demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţii le plasmatice la starea de
echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele
înregistrate la voluntari i sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
Într -un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de insu ficiență hepatică nu s -au înregistrat dovezi ale
unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor Child -Pugh ≤ 7. Cu toate
acestea, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child- Pugh 8 şi respectiv, 9 au prezentat o creştere a
expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child- Pugh
mai mic.
Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child- Pugh peste 9.
Polimorfisme genetice
Dispunerea inhibit orilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare
OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2
(BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale SLCO1B1
c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ
cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în
19
practica clinică, dar pentru pacienţii la care s e cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este
recomandată o doză zilnică scăzută de Lipocomb.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10- 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
parametrii farmacocinetici n u au fost complet evaluaţi. Un studiu farmacocinetic cu rosuvastatină
(administrată sub formă de comprimate) efectuat la 18 pacienţi copii şi adolescenţi a demonstrat că
expunerea acestora este comparativă cu expunerea la adulţi. În plus, rezultatele indic ă faptul că o abatere
mare de la proporţionalitatea dozei nu este de aşteaptat.
Ezetimib
Absorbţie: După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă
la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib- glucuronoconjugat) activ din punct de vedere farmacologic .
Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (C
max) se atinge în interval de 1 -2 ore pentru
ezetimib - glucuronoconjugat şi de 4- 12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu
poate fi determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei injectabile.
Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu a
avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimi bului. Ezetimib poate fi administrat cu sau fără
alimente.
Distribuţie: L a om, ezetimib ul şi ezetimib - glucuronoconjugat sunt legate în proporţie de 99,7% şi
respectiv între 88 -92% de proteinele plasmatice.
Metabolizare: E zetimibul este metabolizat în pr imul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin
glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s -a
observat o metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din
medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-
20% şi respectiv 80- 90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi ezetimib-
glucuronoconjugatul sunt eliminaţi lent d in plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero- hepatic
important. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru ezetimib şi ezetimib-
glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore.
Eliminare: D upă administrarea orală de ezetimib -14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a
reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% din radioactivitatea
administrată s -a regăsit în materiile fecale şi 11% din radioactivitatea administrată s -a regăsit în urină, de -
a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate
detectabile în plasmă.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă și sex: La vârstnici ( ≥65 ani), concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximat iv 2 ori
mai mari decât la tineri (18 -45 ani). Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL -colesterolului şi
profilul de siguranţă sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib. Prin urmare, nu este
necesară ajustarea dozei la vârstnici. La femei, concentrațiile plasmatice de ezetimib total sunt ușor mai
ridicate (aproximativ 20%) față de bărbați. Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL -
colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între bărbații şi femeile tratate cu ezetimib. Prin
urmare , nu este neces ară ajustarea dozei în funcție de sex.
Insuficienţă renală : După o singură doză de 10 mg ezetimib administrată la pacienţi cu insuficienţă renală
severă (n=8; clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m2), ASC medie pentru cantitatea totală de
ezetimib a crescut de aproximativ 1,5 ori, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este
considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei.
În acest studiu, un pacient inclus suplimentar (pacient post -transplant renal tratat cu mai multe
medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la doza de ezetimib.
20
Insuficienţă hepatică: După administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru
ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child- Pugh
5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într -un studiu de 14 zile în cadrul căruia s -au administrat doze
rep etate (10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child- Pugh 7-9), ASC medie
pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, în comparaţie cu
subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din cauza
efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată
sau sever ă (scor Child- Pugh >9), Lipocomb nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi p ct. 4.4).
Copii și adolescenți : Absorbţia şi metabolizarea ezetimibului sunt similare la copii, adolescenţi (10- 18
ani) şi adulţi. Pe baza cantităţii totale de ezetimib, nu există diferenţe din punct de vedere farmacocinetic
între adolescenţi şi adulţi. N u sunt disponibile date farmacocinetice pentru populaţia pediatrică cu vârsta
<10 ani. Experienţa clinică în ceea ce priveşte pacienţii copii şi adolescenţi (9- 17 ani) se limitează doar la
pacienţii cu HHoF , HHef, sau sitosterolemie .
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile în care s -a administrat asocierea de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales
cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense
decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt este atribuit
interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au
apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobol ani doar după expunerea la doze care erau de
câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru
statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi).
Într -o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimib ul, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a
prezentat potenţial genotoxic.Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimibului au fost negative.
Administrarea asociată de ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femelele gestante de
iepure a fost observat un număr redus de malformaţii scheletale (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale,
număr redus de vertebre codale).
Rosuvastatină: Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentr u om pe baza studiilor
convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea
şi potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile
adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s- au observat la animale, în cazul expunerii la
doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate, la şoareci,
şobolani s -au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi din cauza acţiunii
farmacologice a rosuvastatinei şi într -o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii biliare la câini, dar nu şi
la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s -a observat toxicitate la nivelul testiculului la maimuţe ş i la câini.
La şobolani, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, manifestându- se prin reducerea
taliei, greutăţii şi supravieţuirii progeniturilor, efectele au fost observate la doze materne toxice, cu
expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
Ezetimib : Studiile cu privire la toxicitate a cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat
organe ţintă pentru efecte toxice. La câini i trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi)
concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5 -3,5. Totuşi,
într -un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s -au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a
fost observată creşterea in cidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepatobiliare. Semnificaţia acestor date
pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a
ezetimibului.
Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la fe melele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat că ar
avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală.
Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au administrat
21
doze repetate de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de
efecte embrioletale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină silicifiată (Celuloză microcristalină și dioxid de siliciu coloidal anhidru)
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Povidonă
Croscarmeloză sodică
Celuloză microc ristalină
Manitol (E421)
Laurilsulfat de sodiu
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Capsul a
Lipocomb 10 mg/10 mg capsule :
Cap și corp : Oxid galben de fer (E172), Dioxid de titan (E171), Gelatină
Lipocomb 20 mg/10 mg capsule :
Cap : Oxid roșu de fer (E172), Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Gelatină
Corp : Oxid galben de fer (E172), Dioxid de titan (E171), Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se p ăstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină și umiditate.
6.5 Natura ş i conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere (OPA -AL -PVC/Al) conținând 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conform itate cu reglementările
locale.
22
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30 -38, 1106 Budapes ta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7026/2014/01- 07
7027/2014/01- 07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data pri mei autorizări: Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
AUTORIZ AŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7026/2014/01-02-03 -04 -05 -06 -07 Anexa 2
7027/2014/01-02-03 -04- 05-06-07
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCI ALĂ A MEDICAMENTULUI
Lipocomb 10 mg/10 mg capsule
Lipocomb 20 mg/10 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Lipocomb 10 mg/10 mg capsule
Fiecare capsulă conține rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină sare de zinc) și ezetimib 10 mg.
Lipocomb 20 mg/10 mg capsule
Fiecare capsulă conține rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină sare de zinc) și ezetimib 10 mg.
Pentru lista tuturo r excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Lipocomb 10 mg/10 mg capsule : capsule gelatin oase tari, mărimea 0, cu sistem de auto- închidere de tip
Coni Snap, nemarcate, cu cap și corp de culoare galbenă, care conține două comprimate. Lungimea
capsulei este de aproximativ 21,7 mm ( ±0,5 mm).
Lipocomb 20 mg/10 mg capsule : capsule gelatinoase tari, mărimea 0, cu sistem de auto- închidere de tip
Coni Snap, nemarcate, cu cap de culoare caramel și corp de culoare galbenă, care conține două
comprimate. Lungimea capsulei este de aproximativ 21,7 mm ( ±0,5 mm).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţi i terapeutice
Lipocomb este indicat ca adjuvant al regimului alimentar în tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând
hipercolesterolemia heterozigotă familială) la pacienții adulți
• care nu sunt controlați în mod adecvat cu rosuvastatină în monoterapie; s au
• ca terapie de substituție la pacienții controlați în mod adecvat cu substanțele individuale
administrate concomitent, la aceleași concentrații ca și în combinația în doză fixă, dar administrate
separat.
Lipocomb conține rosuvastatină și ezetimib. Rosuvastatina este indicată pentru prevenirea evenimentelor
cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc crescut pentru un prim eveniment
cardiovascular ca tratament adjuvant pentru corectarea altor factori de risc (vezi pct. 5.1). Nu a fost
2
demonstrat beneficiul efectului terapeutic al ezetimibului în ceea ce privește morbiditatea și mortalitatea
de cauză cardiovasculară.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, ia r acesta trebuie continuat pe
durata tratamentului cu Lipocomb.
Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de
rosuvastatină sau amândouă monocomponentele.
Tratamentul trebuie stabilit individual în conco rdanță cu nivelul țintă de lipide, cu scopul recomandat al
tratamentului și cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se țină cont de riscul
potențial al reacțiilor adverse (vezi mai jos).
Dacă este necesară a justarea dozei aceasta trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament.
Doza zilnică recomandată este de 1 capsulă, cu sau fără alimente.
Lipocomb nu este indicat ca tratament de primă intenție.
Lipocomb 10 mg/10 mg și Lipocomb 20 mg/10 mg capsule nu sunt indicate în trata mentul pacienților care
necesită doze de 40 mg de rosuvastatină.
Lipocomb trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui
chelator de acizi biliari.
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea Lipocomb la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a u fost încă stabilit e.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face ni cio recomandare
privind dozele.
Utilizarea la pacienții vârstnici
La pacienţii cu vârsta p este 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză
fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două
monocomponente.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de
rosuvastatină 5 mg.
Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză
fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două
monocomponente.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată administrarea rosuvastatinei, în orice doză.
(vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).
Administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 5 -6).
Tratamentul cu Lipocomb nu este recomandat la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor Child-
Pugh 7 -9) sau severă (scor Child -Pugh >9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Lipocomb este contraindic at la pacienţii
cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Rasă
3
La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii de
origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de rosuvastatină 5 mg. Combinația în
doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție . Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie
inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.
Polimorfisme geneti ce
Este cunoscut faptul că p olimorfismele genetice specifice pot conduce la o creştere a expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme,
se recomandă o doză minimă zilnică de Lipo comb.
Administrarea la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de rosuvastatină 5 mg
(vezi pct. 4.4). Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție . Tratamentul cu
combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor
două monocomponente.
Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare ( de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care Lipocomb este administrat
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza
interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează
ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 şi 4.5). Ori de
câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă
este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Lipocomb. În situaţiile în care administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu Lipocomb este inevitabilă, trebuie să se evalueze cu atenţie
beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Administrare orală
Lipocomb trebuie administrat o dată pe zi, la aceeași oră, cu sau fără alimente. Capsula trebuie înghițită
întreagă, cu o cantitate suficientă de apă.
4.3 Contraindicaţii
Lipocomb este contraindicat :
- la pacienții cu hipersensibilitate la substanţele active (rosuvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre
excip ienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- la pacienţii cu afecţiuni hep atice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
valorilor plasmatice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor plasmatice ale
transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN)
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie.
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
- la pacienţii cu miopatie.
- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină.
(Vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte asupra muşchilor striaţi
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină în orice doză şi în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost
raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză.
4
Din experienţa cu ezetimib , ulterior punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză.
Cu toate acestea , rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimib ul a fost administrat în
monoterapie sau atunci când ezetimibul a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a
prezenta risc crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatie sau
dacă aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei , tratamentul cu ezetimib, orice statină sau
oricare dintre alte substanţe pe care pacientul le utilizează în asociere cu ezetimib trebuie imediat
întrerupt. Toţi pacienţ ii vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri musculare inexplicabile, a
sensibilităţii sau slăbiciunii musculare (vezi pct. 4.8).
Efecte hepatice
În cadrul studiilor clinice controlate, cu administrare concomitentă de ezetimib și o statină, s -au observat
creșteri consecutive a le valorilor transaminazelor ( ≥ 3X limita superioară a normalului [LSN]).
Se recomandă ca testele funcțiilor hepatice să fie efectuate la 3 luni de la inițierea tratamentului cu
rosuvastatină. Tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă în cazul în care
nivelul transaminazelor serice depașește de 3 ori limita superioară a valorilor normale.
La pacienții cu hipercolesterolemie secundară, determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic,
afecțiunea preexistentă trebuie tratată înainte de iniți erea tratamentului cu Lipocomb .
Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib la pacienţi i cu insuficienţă hepat ică
moderată sau severă, Lipocomb nu este recomandat acestor pacienți (vezi pct. 5.2).
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia
proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, în majoritatea
cazurilor cu caracter tranzitoriu sau intermitent. Nu s -a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă pentru
afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8).
Determinarea creatin -kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin -kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în
prezenţa une i cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea
rezultatului. Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea
normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5- 7 zile. Tratamentul nu trebuie început
dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.
Înainte de începerea tratamentului
Lipocomb, similar altor inhibitori ai HMG -Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la pacienţii cu
factori predis pozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
- insuficiență renală
- hipotiroidie
- antecedente personale sau familiale de afecţ iuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG -CoA reductază sau
fibrat
- c onsum de alcool etilic în exces
- vârsta > 70 ani
- situaţii în care poate surveni creşter ea volemiei (vezi pct. 5.2)
- administrarea concomitentă de fibraţi.
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul beneficiului clinic posibil şi se
recomandă monitorizare clinică.
Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice inițiale ale CK sunt semnificativ crescute (> 5
x LSN).
5
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să ra porteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe
musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie
determinată concentraţia plasmatică a CK. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult
crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar
dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN) tratamentul trebuie întrerupt. Nu este necesară
monitorizarea de rutină a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici.
Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după
tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere cli nic prin
sl ăbiciune musculară proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda
întreruperii tratamentului cu statine.
În studiile clinice la un număr mic de pacienţi la care s -a administrat rosuvastatină concomitent cu alte
me dicamente nu s -a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor scheletici.
Cu toate acestea , la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG -CoA reductazei concomitent cu derivaţi de
acid fibric, incluzând gemfibrozil, ciclospori nă, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor
şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei.
Gemfibrozil ul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitor i ai
HMG- CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea Lipocomb cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea Lipocomb cu fibraţii sau
niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere poten ţialele riscuri ale unor astfel de asocieri.
Asocierea dintre ro suvastatină și acid fusidic nu este recomandată. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele
decese) la pacienții aflați în tratament cu această asociere (vezi pct. 4.5).
Lipocomb nu trebuie administrat niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie
sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis,
hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulb urări metabolice, endocrine şi
electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).
Rasă
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi
pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de protează
La subiec ţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu
ritonavir s -a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât
beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizar ea Lipocomb la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc
inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la
iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la acești pacienţi. Nu se recoma ndă utilizarea
concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de Lipocomb este ajustată. (Vezi pct. 4.2
şi 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre
statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt dispnee,
tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). În
cazul în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine
trebuie întrerupt.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit
6
de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmar e, nu există un motiv pentru
întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6
– 6,9 mmol/L, IMC> 30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), trebuie
monitorizaţi a tât clinic cât şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la
rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeu n între 5,6 şi 6,9
mmol/l.
Fibraţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi.
Dacă la un pacient c ăruia i se administrează Lipocomb în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza,
sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Anticoagulante
Dacă Lipocomb este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă ,
trebuie monitorizată adecvat val oarea INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).
Ciclosporină
Vezi pct. 4.3 și 4.5.
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea Lipocomb la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a u fost încă stabilit e, prin
urmare, utilizarea sa nu este recomandată la această grupă de vârstă.
Afecțiune hepatică și consumul de alcool etilic
Lipocomb trebuie utilizat cu precauție la pacienții care consumă cantități mari de alcool etilic și/sau au un
istoric de afecțiuni hepatice.
4.5 Interacţiuni cu a lte medicamente şi alte forme de interacţiune
Contraindicații
Ciclosporină : În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC pentru
rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari i săn ătoşi (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă nu afectează concentrațiile plasmatice de ciclosporină. Lipocomb este
contraindicat la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină (vezi pct. 4.3) .
Î ntr -un studiu efectuat la opt pacienţi c u transplant renal, cu clearance al creatininei >50 ml/min , trataţi cu
doză constantă de ciclosporină, administrarea concomitentă a unei singure doze de 10 mg ezetimib a dus
la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3- 7,9 ori) a ASC medii a ezetimibului, faţă de o populaţie de control
sănătoasă dintr -un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într -un alt studiu , un
pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat concomitent cu ciclosporină şi alte
medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare , în comparaţie cu grupul de
control corespunzător la care s -a administrat ezetimib în monoterapie. Într -un studiu încrucişat cu două
faze , efectuat la doisprezece subiecţi sănătoşi, administrarea zi lnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de
8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg ciclosporină administrată în ziua a 7-a a dus la o creştere
medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori care au prezentat scăder i de 10% şi creşter i de 51%) , faţă de
a dministrarea în monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal nu
a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de
ezetimib şi ciclosporină.
Asocieri nerecomandate
Inhibitori de protează: Cu toate că nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină
(vezi Tabelul de la pct. 4.5). De exemplu, într -un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a
7
10 mg de rosuvastatină şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir /
ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori a ASC pentru
rosuvastatină și respectiv de aproximativ șapte ori pentru Cmax. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei
cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a
ajustărilor dozelor pe baza creşt erii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5
Tabel). Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție .
Tratamentul cu combinația
în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuv astatină sau a celor două
monocomponente.
Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine tran sportoare,
incluzând tra nsportorul hepatic de captare hepatică OATP1B1 și transportorul de eflux BCRP.
Administrar ea concomitentă de Lipocomb și alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor pr oteine
transportor poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină și un risc crescut de
miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5 Tabel).
Gemfibrozil şi alt e medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi
gemfibrozil a determinat o dublare a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor
obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţi uni farmacocinetice relevante cu
fenofibratul, cu toate acestea este posibilă o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc
riscul de miopatie, în cazul admi nistrării concomitente cu inhibitorii de HMG -CoA reductază, probabil din
cauză că aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie.
L a pacienţii cărora li se administrează f enofibrat în asociere cu ezetimib, medicii trebuie să fie conştienţi
de riscul posibil de colelitiază şi afectare a vezicii bilia re (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă la un pacient
c ăruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate
investigaţii la nivelul vezicii b iliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8). Administrarea
concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la o uşoară creştere a concentraţiilor plasmatice de
ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori). Nu a fost st udiată administrarea de ezetimib în
asociere cu alţi fibraţi. Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă, putând duce la apariţia
colelitiazei. În studiile la animale, ezetimib a dus uneori la creşterea cantităţii de colesterol în lichidul
bil ia r din vezica biliară, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen
asociat cu utilizarea terapeutică de ezetimib .
Acid fusidic: Nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic. Similar altor
statine, din experiența de după punerea pe piață, au fost raportate evenimente musculare incluzând
rabdomioliză, în cazul administrării concomitente de rosuvastatină și acid fusidic.
Prin urmare, administrarea rosuvastatinei în asociere cu acid fusidic nu este recomandată. Dacă este
posibil, se recomandă întreruperea temporară a administrării rosuvastatinei. Dacă nu se poate evita,
pacienții trebuie atent monitorizați.
Alte interacțiuni
Antiacide: Administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de
aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
A dministrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect
asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată de absorbţie scăzută nu este considerată s emnificativă
clinic.
8
Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu 20%
a ASC
0- t şi cu 30% a Cmax de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea
mobilităţii intestinale deter minate de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este
nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab
pentru acest e izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezultate din
metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între
rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) s au ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi
CYP3A4).
În studiile preclinice, s -a demonstrat că ezetimib nu are efect inductor asupra enzimel or citocromului
P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni
farmacoci netice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate
prin intermediul citocromilor P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N -acetiltransferaz ei.
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei , iniţierea tratamentului sau
creşterea gradată a dozei de rosuvastatină, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de
exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional
Normalizat ( International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de
rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare
a INR.
Î ntr -un studiu efectuat la doisprezece bărbaţi adulţi săn ătoşi, administrarea concomitentă de ezetimib (10
mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau asupra timpului de
protrombină. Cu toate acestea, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utiliza t ezetimib
concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportat e creşteri ale INR. Dacă Lipocomb este
administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizat ă
adecvat valoarea INR (vezi pct. 4.4).
Contrace ptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil -estradiol şi
norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivele lor plasmatice trebuie avută în vedere
atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru
pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect
similar. C u toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
În studii le de interacţiuni clinice, ezetimib ul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii
contraceptivelor orale (eti nilestradiol şi levonorgestrel).
Coles tiramină: a dministrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba
concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimibul total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu
aproximativ 55%. Accentuarea reducerii concentraţiil or plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate mică
ce conţin colesterol (LDL -C) indusă de administrarea concomitentă de ezetimib şi colestiramină poate fi
mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).
Statine: nu au fost observate interacţi uni farmacocinetice semnificative clinic atunci când ezetimib ul a fost
administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau
rosuvastatină.
Alte medicamente: Pe baza datelor din studii de interacţiune specific e, nu este de aşteptat nicio
interacţiune semnificativă clinic cu digoxina.
În studii le de interacţiuni clinice, ezetimib ul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei,
dextrometorfanului, digoxi nei, glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului , atunci când a fost administrat
concomitent cu acestea. Cimetidina administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra
biodisponibilităţii ezetimib ului.
9
Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul de mai jos):
În cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatină cu alte medicamente cu efect
cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Se începe cu o
doză de 5 mg de rosuvastatină o dată p e zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este
aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie să fie ajustată astfel încât
expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de rosuvastatin ă de 40 mg, utilizată
fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de rosuvastatină cu
gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu o combinaţie de
ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).
Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină (ASC;
în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate
Doza medicamentului cu care
interacționează
Doza de rosuvastatină
Modificare a ASC-ului
rosuvastatinei *
Ciclosporină, de la 75 mg de
două ori pe zi la 200 mg de două
ori pe zi, 6 luni
10 mg o dată pe zi, 10 zile
de 7,1 ori ↑
Atazanavir 300 mg /ritonavir 100
mg o dată pe zi, 8 zile
10 mg, doză unică
de 3,1 ori ↑
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100
mg de două ori pe zi, 17 zile
20 mg o dată pe zi, 7 zile
de 2,1 ori ↑
Clopidogrel 300 mg doza de
încărcare, apoi 75 mg pe zi 20 mg, doză unică
↑ de 2 ori
Gemfibrozil 600 mg de două ori
pe zi, 7 zile
80 mg, doză unică
de 1,9 ori ↑
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi,
10 zile
10 mg, doză unică
de 1,6 ori ↑
Darunavir 600 mg / ritonavir 100
mg de două ori pe zi, 7 zile
10 mg o dată pe zi, 7 zile
de 1,5 ori ↑
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200
mg de două ori pe zi, 11 zile
10 mg, doză unică
de 1,4 ori ↑
Dronedaronă 400 mg de două ori
pe zi
Nu este disponibil
de 1,4 ori ↑
Itraconazol 200 mg o dată pe zi,
5 zile
10 mg, doză unică
de 1,4 ori ↑**
Fosamprenavir 700 mg / ritonavir
100 mg de două ori, 8 zile
10 mg, doză unică
↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silimarină 140 mg de trei ori pe
zi, 5 zile
10 mg, doză unică
↔
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi,
7 zile
10 mg, 7 zile
↔
Rifampina 450 mg o dată pe zi, 7
zile
20 mg, doză unică
↔
Ketoconazol 200 mg de două ori
pe zi, 7 zile
80 mg, doză unică
↔
Fluconazol 200 mg o dată pe zi,
11 zile
80 mg, doză unică
↔
Eritromicină 500 mg de patru ori 80 mg, doză unică 28% ↓
10
pe zi, 7 zile
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi,
14 zile
20 mg, doză unică
47% ↓
*Datele exprimate ca modificare de x - ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul adminis trării rosuvastatinei în monoterapie
Creşterea este indicată prin " ↑", nicio schimbare este indicată prin " ↔", descreşterea este indicată prin
" ↓".
**Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de rosuvastatină; tabelul prezintă
raportul cel mai semnificativ
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție .
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Lipocomb este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării.
Femeile aflate la vârst a fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Sarcina
Rosuvastatină
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial al inhibării HMG -CoA reductazei depăşeşte av antajul tratamentului în timpul sarcinii.
Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul
5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării Lipocomb, tratamentul trebuie întrer upt
imediat.
Ezetimib
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimib în perioada de sarcină. Studiile la animale
referitoare la utilizarea ezetimib ca monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe
sau indirecte asupra sarcinii, a dezvoltării embrio- fetale, a naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct.
5.3).
Alăptarea
Rosuvastatină
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele
uman (vezi pct. 4.3).
Ezetimib
Studiile la şobolani au arătat că ezetimibul este excretat în laptele matern. Nu este cunoscut dacă
ezetimib ul este excretat în laptele matern la om.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la efectele ezetimibului asupra fertil ității umane. Ezetimibul nu
a avut efect asupra fertilității șobolanilor masculi sau femele (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lipocomb nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Nu s -au efectuat studii privind efectele rosuvastatinei și/sau ezetimib ului asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule
sau al folosirii de utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul
tratamentului.
11
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în gene ral, uşoare şi tranzitorii.
În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au retras din cauza
reacţiilor adverse.
În studii clinice cu durata de 112 săptămâni a fost administrat ă zilnic doza de 10 mg ezetimib , fie în
monoterapie la 2396 pacienți, fie în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau cu fenofibrat la 185
pacienţi. Reacţiile adverse au fost , în general , uşoare şi tranzitorii . Incidenţa globală a reacţiilor adverse a
fost similară între ezetimib şi pla cebo. În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului indusă de
apariţia reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo.
Conform datelor disponibile din studii clinice, 1200 pacienți au utilizat rosuvastatină și ezetimib sub
formă de combinație. Conform rapoartelor publicate în literatura de specialitate, cele mai frecvente
evenimente adverse comune legate de tratamentul cu rousauvastatină- ezetimib în asociere, la pacienții cu
hipercolesterolemie sunt valorile crescute ale transaminazelor, problemele gastro -intestinale și durerile
musculare. Acestea sunt reacții adverse cunoscute ale substanțelor active. Cu toate acestea, nu poate fi
exclusă o interacțiune farmacodinamică între rosuvastatină și ezetimib exprimată sub formă de reacții
adverse (vezi pct. 5.2).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Clasificarea în funcț ie de frecvență se face utilizând următoarea conven ție: F recvente (≥1/100 și < 1/10) ,
M ai puț in frecvente (≥1/1000 ș i <1/100), Rare (≥1/10000 ș i <1/1000), Foarte rare (<1/10000) , Cu
frecvență necunoscută (care nu pot fi estimată din datele disponibile).
MedDRA
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
hematologi
ce şi
limfatice
trombocitopenie2
trombocitopenie5
Tulburări
ale
sistemului
imunitar
reacţii de
hipersensibilitate
incluzând
angioedem2
reacții de
hipersensibilitate
(incluzând erupții
cutanate tranzitorii,
urticarie, anafilaxie
și angioedem)5
Tulburări
endocrine
diabet
zaharat1,2
Tulburări
metabolice
şi de
nutriţie
apetit scăzut3
Tulburări
psihice
depresie2,5
Tulburări
ale
cefalee2,4,
amețeli2
parestezie4 polineuropati
e2, pierderea
neuropatie
periferică2, tulburări
12
sistemului
nervos
memoriei2 ale somnului
(incluzând insomnie
și coșmaruri)2,
amețeli5, parestezie5
Tulburări
vasculare
bufeuri3,
hipertensiune
arterială3
Tulburări
respiratorii
, toracice şi
mediastinal
e
tuse3 tuse2, dispnee2,5
Tulburări
gastro-
intestinale
constipație2,
greață2,
dureri
abdominale
2
,3
, diaree3,
flatulență3
dispepsie3, boală
de reflux
gastroesofagian3,
greață3,
xerostomie4,
gastrită4
pancreatită2 diaree2, pancreatită5,
constipație5
Tulburări
hepatobilia
re
creşterea
transaminazelor
hepatice2
icter2,
hepatită2
hepatită5,
colelitiază5,
colecistită5
Afecţiuni
cutanate şi
ale
ţesutului
subcutanat
prurit2,4, erupție
cutanată
tranzitorie2,4,
urticarie2,4
sindrom Stevens-
J oh nson2, er item
polimorf5
Tulburări
musculo -
scheletice şi
ale
ţesutului
conjunctiv
mialgie2,4 artralgie3,
spasme
musculare3,
dureri la nivelul
gâtului
3,
dorsalgie4,
slăbiciune
musculară
4,
dureri la nivelul
extremităților4
miopatie
(incluzând
miozită)2,
rabdomioliză2
artralgie2 miopatie
necrozată
mediată imun2,
afecțiuni ale
tendoanelor uneori
complicate prin
rupturi
2, artralgie5,
mialgie5,
miopatie/rabdomioli
ză5 (vezi pct. 4.4)
Tulburări
renale şi
ale căilor
urinare
hematurie2
Tulburări
ale
aparatului
genita l şi
sânului
ginecomastie2
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administra
re
astenie2,
oboseală3
durere toracică3,
durere
nelocalizată3,
astenie4, edem
perifeic4
edem2, astenie5
Investigaţii
diagnostice
valori
crescute ale
valori crescute
ale concentrației
13
concentrație
i pla smatice
a ALT
ș i/sau AST
4
plasmatice a
ALT și/sau
AST3; valori
crescute ale
concentraț iei
plasmatice a
CPK
3; valori
crescute ale
concentraț iei
plasmatice a
gamma -
glutamiltransfera
zei
3; valori
anormale ale
testelor ce
inves tighează
funcția hepatică3
1Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6 mmol/L,
BMI >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială) – pentru rosuvastatină 2Profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină pe baza datelor din studiile clinice și experiența vastă de
după punerea pe piață
3 Ezetimib administrat în monoterapie. Reac ții le adverse au fost observat e cu o incidență mai mare la
pacien ții trata ți cu ezetimib (N=2396) decât la cei la care s- a administrat placebo (N=1159)
4 Ezetimib administrat în asociere cu o statină. R eacții le adverse au fost observat e cu o inciden ță mai mare
la pacien ții trata ți cu ezetimib în asociere cu o statină (N=11308) decât la cei trata ți cu statină admi nistată
în monoterapie (N=9361)
5 Reacţii adverse suplimentare ale ezetimibului au fost raportate după p unerea pe piaţă. Deoarece aceste
reacţii adverse au fost identificate din rapo rtări spontane, frecvenţele lor reale nu sunt cunoscute şi nu pot
fi estimate.
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Efecte renale
Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick- uri, a fost observată la pacienţii
trataţ i cu rosuvastatină. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la aproximativ 3%
dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într -un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificări ale
proteinelor urinare, de la absenţa acestor a sau urme la ++ sau mai mult. O creştere mică, de la absenţa
acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea cazurilor,
proteinuria scade sau dispare spont an la continuarea tratamentului. Revizuirea datelor obţinute din studiile
clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între
proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile
clinice indică o incidenţă mică a acesteia.
Efecte la nivelul musculaturii striate
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt
mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru
toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
14
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice
ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt
dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu
rosuvastatină, a fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea
cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
• Disfuncţii sexuale
• Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă
durată (vezi pct. 4.4).
Ratele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatic e grave (constând,
în principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doză de 40 mg.
Valori ale testelor de laborator
În studii le clinice controlate , în cadrul cărora s -a utilizat administrarea în monoterapie, incidenţa
creşterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor (AL T şi/sau AS T ≥ 3 X LSN,
consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studii le în cadrul cărora s -a utilizat
administrarea asociată, incidenţa a fos t de 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în asociere cu o
statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au fost în general asimptomatice, nu
au fost asociate cu colestază iar valorile au revenit la valorile iniţia le după întreruperea tratamentului sau
chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4) .
În studii clinice, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de CPK > 10 X LSN au fost raportate la 4 din 1674
(0,2%) pacienţi la care s- a administrat ezetimib în monoterapie , comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienţi
la care s- a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s -a administrat în asociere ezetimib şi
statină comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s -a administrat statină în monoterapie. Nu s-au
înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu
braţul de control corespunzător ( administrare de placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguran ţa şi eficacitatea Lipocomb la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a u fost încă stabilit e
(vezi pct. 5.1).
Rosuvastatină: Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi, timp de 52 de săptămâni, au fost
observate mai frecvent după efort fi zic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice
ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi. Pe
de altă parte profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel
al adulţilor.
Ezetimib : Într-un studiu clinic la care au participat pacienț i adolescenți ( cu vârsta cuprinsă între 10 și 17
ani ), cu hipercolesterolemie heterozigotă familială (n=248), au fost observate creșteri ale con centrației
plasmatice a ALT și/sau AST (≥3X LSN, consecutiv) la 3% (4 pacienți) dintre pacienţii tratați cu
ezetimib/ simvastatină în compara ție cu 2% (2 pacienți) afla ți în grupul pacienț ilor tratați cu simvastatină
în monoterapie ; în ceea ce priveşte creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de CPK , procentele au
fost de 2% (2 pacien ți) dintre pacienţii tratați cu ezetimib/simvastatină ș i de 0% în grupul pacienț ilor
trata ți cu simvastatină în monoterapie (≥ 10X LSN). Nu au fost raportate cazuri de mi opatie. Acest studiu
nu a fost adecvat pentru compararea reacț iilor adverse rare la medicament.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
15
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există date în literatura de specialitate publicată cu privire la supradozajul rosuv astatinei.
Nu există un tratament specific în caz de supradozaj cu rosuvastatină.
În studii le clinice , administrarea de ezetimib în doză de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi , timp de până
la 14 zile sau în doză de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercoles terolemie primară, timp de până la 56 de
zile , a fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după administrarea orală de
doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg la câini.
Au fost raportate c âteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate, însă , cu reacţii
adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe.
În caz de supradozaj trebuie luate măsuri simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
Trebuie monitori zate funcţia hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca
hemodializa să fie benefică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
G rupa farmacoterapeutică: alte medicamente ce modifică concentraţiile lipi delor, inhibitori ai HMG -CoA
reductazei în asociere cu inhibitori ai HMG -CoA reductazei
Codul ATC
: C10BA06
Rosuvastatină
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG -CoA reductazei, enzima limitantă de viteză,
care converteşte 3- hidroxi-3- metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului.
Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pent ru LDL la nivelul suprafaţei celulare, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi
trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non
HDL -C, VLDL -C, VLDL -TG şi creşte ApoA -I (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina reduce, de asemenea,
raporturile LDL -C/HDL -C, C total /HDL -C, non HDL -C/HDL -C şi ApoB/ApoA -I.
Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIA şi IIB)
(variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
16
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţin e un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni se
obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine
ulterior.
Ezetimib
Ezetimib ul este reprezentant al unei clase noi de substanţe hipolipemiante care inhibă selectiv absorbţia
intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimib este activ după
administrarea pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de substanţe
hipocolesterolemian te (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi
stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol Niemann- Pick C1-
Like 1 (NPC1L1) , care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor.
Ezetimib ul se localizează la nivelul marginii ţesutului vilos al intestinului subţire şi inhibă absorbţia
colesterolului , ducând la o scădere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal către ficat; statinele
reduc sinteza h epatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere
complementară a colesterolului. Într -un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la 18
pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54% ,
comparativ cu placebo.
O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimib ului pentru
inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu
14C , fără a avea
niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului,
etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D.
Studii le epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direc t
proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total şi a LDL -colesterolului şi invers proporţional
cu concentraţia plasmatică a HDL -colesterolului. Până în prezent nu a fost demonstrat un efect benefic al
ezetimib ului asupra morbidita ții și mo rtalită ții cardiovasculare.
Rosuvastatină- ezetimib, administrare concomitentă
Eficacitate clinică
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, cu grupuri paralele, cu durata de 6 săptămâni, s -a evaluat
siguranța și eficacitatea ezetimibului (10 mg), adăugat tratamentului de bază cu rosuvastatină, în
comparație cu creșterea dozei de rosuvastatină de la 5 mg la 10 mg sau de la 10 mg la 20 mg (n=440).
Datele cumulate au demonstrat ca ezetimibul adăugat tratamentului stabil cu rosuvastatină 5 mg sau 10
mg, a redus LDL colesterolul cu 21%. În contrast, dublarea dozei de rosuvastatină la 10 mg sau 20 mg a
redus LDL colesterolul cu 5,7% (diferență între grupuri de 15,2%, p <0,001
). Separat, ezetimib asociat cu
rosuvastatină 5 mg, a redus LDL colesterolul mai mult decât l -a redus rosuvastatina 10 mg (diferență
12,3%, p <0,001) și ezetimib asociat cu rosuvastatină 10 mg a redus LDL colesterolul mai mult decât l -a
redus rosuvastatina 20 mg (diferență 17,5%, p <0 ,001).
Un studiu clinic randomizat, cu durata de 6 săp tămâni, a fost conceput pentru a investiga eficacitatea și
siguranța rosuvastatinei 40 mg în monoterapie sau în asociere cu ezetimib 10 mg la pacienții cu risc
crescut de boală coronariană (n=469). Criteriul de evaluare principal final ATP III LDL colester ol a fost
atins în mod semnificativ de mai mulți pacienți care au primit rosuvastatină/ezetimib decât rosuvastatină
în monoterapie (<100 mg/dl, 94,0% față de 79,1%, p <0,001). Rosuvastatina 40 mg a fost eficace în
ameliorarea profilului lipidic aterogen la această populație cu risc ridicat.
17
Un studiu clinic randomizat, deschis, cu durata de 12 săptămâni, a investigat nivelul de reducere a LDL
colesterolului în fiecare braț de tratament (rosuvastatină 10 mg/ ezetimib 10 mg, rosuvastatină 20
mg/ezetimib 20 mg, simvastatină 40 mg/ezetimib 10 mg, simvastatină 80 mg/ezetimib 10 mg). Reducerea
LDL colesterolului față de momentul inițial la administrarea asocierilor rosuvastatinei la doze mici a fost
de 59,7%, semnificativ superioară față de asocierile simvastati nei la doze mici 55,2% (p20% (1558 subiecţi) la includere, criteriul final de
evaluare compus din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a
fost redus semnificativ (p=0,028) în grupul căruia i s -a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul
căruia i s- a administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi -
ani a fost de 8,8. Mortalitatea totală nu s -a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într -o analiză
post -hoc a unui subgrup de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la
includere (extrapolat pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus
din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic s- a redus
semnificativ (p=0,0003) în grupul că ruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s -a
administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi -ani a fost de
5,1. Mortalitatea totală nu s -a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).
Copii și adolescenți
Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Lipocomb la toate subgrupele de copii și adolescenți în t ratamentul
hipercolesterolemiei (vezi pct. 4.2 pen tru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
T ratamentul cu rosuvastatină și ezetimib în asociere
Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg și ezetimib 10 mg a dus la o creștere de 1,2 ori a ASC a
rosuv astatinei la subiecții cu hipercolesterolemie. Nu poate fi exculsă o interacțiune farmacodinamică între
rosuvastatină și ezetimib, sub formă de reacții adverse.
Rosuvastatină
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după ap roximativ 5 ore de la administrarea
orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului şi al
clearance- ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ
90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de met abolizare in vitro,
utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea prin
intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind
implicate într -o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N -demetil şi lactonă.
Metabolitul N -demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma
18
lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă d e peste 90% din activitatea de
inhibare a HMG -CoA reductazei circulante.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale (incluzând
substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat pr in urină. Aproximativ 5% este excretată
urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19
ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de doze mai mari.
Clearance- ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie 21,7%).
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul
membranar OATP -C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Liniaritate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor
farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate.
Grupuri speciale de pacienți
Vârstă şi sex
La a dulţi, nu s -a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii
rosuvastatinei. Profilul farmacocinetic al rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă a fost similar cu cel de l a voluntarii adulţi (vezi mai jos Copii şi adolescenţi)
Rasă
Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi Cmax medii la subiecţii
asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de ras ă caucaziană; asiaticii
indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C
max. mediane. O analiză populaţională de
farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative între grupurile de rasă
caucaziană şi neagră.
Insufic ienţă renală
Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală, insuficienţa renală uşoară şi
moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului
N -demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au prezentat o
creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a concentraţiei plasmatice
a metabolitului N -demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţii le plasmatice la starea de
echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele
înregistrate la voluntari i sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
Într -un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de insu ficiență hepatică nu s -au înregistrat dovezi ale
unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor Child -Pugh ≤ 7. Cu toate
acestea, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child- Pugh 8 şi respectiv, 9 au prezentat o creştere a
expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child- Pugh
mai mic.
Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child- Pugh peste 9.
Polimorfisme genetice
Dispunerea inhibit orilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare
OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2
(BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale SLCO1B1
c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ
cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în
19
practica clinică, dar pentru pacienţii la care s e cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este
recomandată o doză zilnică scăzută de Lipocomb.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10- 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
parametrii farmacocinetici n u au fost complet evaluaţi. Un studiu farmacocinetic cu rosuvastatină
(administrată sub formă de comprimate) efectuat la 18 pacienţi copii şi adolescenţi a demonstrat că
expunerea acestora este comparativă cu expunerea la adulţi. În plus, rezultatele indic ă faptul că o abatere
mare de la proporţionalitatea dozei nu este de aşteaptat.
Ezetimib
Absorbţie: După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă
la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib- glucuronoconjugat) activ din punct de vedere farmacologic .
Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (C
max) se atinge în interval de 1 -2 ore pentru
ezetimib - glucuronoconjugat şi de 4- 12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu
poate fi determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei injectabile.
Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu a
avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimi bului. Ezetimib poate fi administrat cu sau fără
alimente.
Distribuţie: L a om, ezetimib ul şi ezetimib - glucuronoconjugat sunt legate în proporţie de 99,7% şi
respectiv între 88 -92% de proteinele plasmatice.
Metabolizare: E zetimibul este metabolizat în pr imul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin
glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s -a
observat o metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din
medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-
20% şi respectiv 80- 90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi ezetimib-
glucuronoconjugatul sunt eliminaţi lent d in plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero- hepatic
important. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru ezetimib şi ezetimib-
glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore.
Eliminare: D upă administrarea orală de ezetimib -14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a
reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% din radioactivitatea
administrată s -a regăsit în materiile fecale şi 11% din radioactivitatea administrată s -a regăsit în urină, de -
a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate
detectabile în plasmă.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă și sex: La vârstnici ( ≥65 ani), concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximat iv 2 ori
mai mari decât la tineri (18 -45 ani). Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL -colesterolului şi
profilul de siguranţă sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib. Prin urmare, nu este
necesară ajustarea dozei la vârstnici. La femei, concentrațiile plasmatice de ezetimib total sunt ușor mai
ridicate (aproximativ 20%) față de bărbați. Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL -
colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între bărbații şi femeile tratate cu ezetimib. Prin
urmare , nu este neces ară ajustarea dozei în funcție de sex.
Insuficienţă renală : După o singură doză de 10 mg ezetimib administrată la pacienţi cu insuficienţă renală
severă (n=8; clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m2), ASC medie pentru cantitatea totală de
ezetimib a crescut de aproximativ 1,5 ori, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este
considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei.
În acest studiu, un pacient inclus suplimentar (pacient post -transplant renal tratat cu mai multe
medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la doza de ezetimib.
20
Insuficienţă hepatică: După administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru
ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child- Pugh
5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într -un studiu de 14 zile în cadrul căruia s -au administrat doze
rep etate (10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child- Pugh 7-9), ASC medie
pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, în comparaţie cu
subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din cauza
efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată
sau sever ă (scor Child- Pugh >9), Lipocomb nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi p ct. 4.4).
Copii și adolescenți : Absorbţia şi metabolizarea ezetimibului sunt similare la copii, adolescenţi (10- 18
ani) şi adulţi. Pe baza cantităţii totale de ezetimib, nu există diferenţe din punct de vedere farmacocinetic
între adolescenţi şi adulţi. N u sunt disponibile date farmacocinetice pentru populaţia pediatrică cu vârsta
<10 ani. Experienţa clinică în ceea ce priveşte pacienţii copii şi adolescenţi (9- 17 ani) se limitează doar la
pacienţii cu HHoF , HHef, sau sitosterolemie .
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile în care s -a administrat asocierea de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales
cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense
decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt este atribuit
interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au
apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobol ani doar după expunerea la doze care erau de
câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru
statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi).
Într -o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimib ul, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a
prezentat potenţial genotoxic.Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimibului au fost negative.
Administrarea asociată de ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femelele gestante de
iepure a fost observat un număr redus de malformaţii scheletale (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale,
număr redus de vertebre codale).
Rosuvastatină: Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentr u om pe baza studiilor
convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea
şi potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile
adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s- au observat la animale, în cazul expunerii la
doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate, la şoareci,
şobolani s -au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi din cauza acţiunii
farmacologice a rosuvastatinei şi într -o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii biliare la câini, dar nu şi
la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s -a observat toxicitate la nivelul testiculului la maimuţe ş i la câini.
La şobolani, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, manifestându- se prin reducerea
taliei, greutăţii şi supravieţuirii progeniturilor, efectele au fost observate la doze materne toxice, cu
expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
Ezetimib : Studiile cu privire la toxicitate a cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat
organe ţintă pentru efecte toxice. La câini i trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi)
concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5 -3,5. Totuşi,
într -un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s -au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a
fost observată creşterea in cidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepatobiliare. Semnificaţia acestor date
pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a
ezetimibului.
Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la fe melele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat că ar
avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală.
Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au administrat
21
doze repetate de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de
efecte embrioletale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină silicifiată (Celuloză microcristalină și dioxid de siliciu coloidal anhidru)
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Povidonă
Croscarmeloză sodică
Celuloză microc ristalină
Manitol (E421)
Laurilsulfat de sodiu
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Capsul a
Lipocomb 10 mg/10 mg capsule :
Cap și corp : Oxid galben de fer (E172), Dioxid de titan (E171), Gelatină
Lipocomb 20 mg/10 mg capsule :
Cap : Oxid roșu de fer (E172), Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Gelatină
Corp : Oxid galben de fer (E172), Dioxid de titan (E171), Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se p ăstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină și umiditate.
6.5 Natura ş i conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere (OPA -AL -PVC/Al) conținând 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conform itate cu reglementările
locale.
22
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30 -38, 1106 Budapes ta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7026/2014/01- 07
7027/2014/01- 07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data pri mei autorizări: Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
