FRAXIPARINE 5700 UI anti-factor Xa/0,6 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
FRAXIPARINE 2850 UI anti -factor Xa/0,3 ml soluţie injectabilă
FRAXIPARINE 3800 UI anti -factor Xa/0,4 ml soluţie injectabilă
FRAXIPARINE 5700 UI anti -factor Xa/0,6 ml soluţie injectabilă
FRAXIPARINE 7600 UI anti -factor Xa/0,8 ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fraxiparine 2850 UI anti -factor Xa/0,3 ml , soluţie injectabilă
0,3 ml soluţie injectabilă conţin nadroparină calcică 2850 UI anti -factor Xa.
Fraxiparine 3800 UI anti -factor Xa/0,4 ml , soluţie injectabilă
0,4 ml soluţie injectabilă conţin nadroparină calcică 3800 UI anti -factor Xa.
Fraxiparine 5700 UI anti -factor Xa/0,6 ml , soluţie injectabilă
0,6 ml soluţie injectabilă conţin nadroparină calcică 5700 UI anti -factor Xa.
Fraxipari ne 7600 UI anti -factor Xa/0,8 ml , soluţie injectabilă
0,8 ml soluţie injectabilă conţin nadroparină calcică 7600 UI anti -factor Xa.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie apoasă limpede pâ nă la slab opalescentă, incoloră până la uşor gălbuie
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Profilaxia tulburărilor tromboembolice cum sunt:
- cele asociate chirurgiei generale sau ortopedice
- cele asociate pacienţilor cu risc medical crescut (i nsuficienţă respiratorie şi/sau infecţii
respiratorii şi/sau insuficienţă cardiacă), spitalizaţi în unităţi de terapie intensivă.
• Tratamentul tulburărilor tromboembolice.
• Prevenţia coagulării în timpul hemodializei.
• Tratamentul anginei pectorale instabile şi al infarctului de miocard fără undă Q.
4.2 Doze şi mod de administrare
O atenţie deosebită trebuie acordată recomandărilor specifice de dozare, pentru fiecare heparină cu
greutate moleculară mică, deoarece fiecare producător utilizează sisteme de măsură diferite pentru
exprimarea dozelor (unităţi sau miligrame). Din această cauză, nadroparina nu trebuie înlocuită cu altă
heparină cu greutate moleculară mică în timpul tratamentului. În plus, trebuie utilizată cu atenţie
2
formularea corectă de nadroparină (Fraxiparine sau Fraxodi), deoarece aceasta va influenţa schema
terapeutică.
Seringile gradate sunt destinate utilizării atunci când este necesară ajustarea dozei la greutatea
corporală.
Nadroparina nu este indicată pentru injectare intramusculară.
Pe parcursul întregului tratament cu nadroparină este necesară monitorizarea numărului de trombocite
(vezi pct. 4.4 ).
Trebuie urmate recomandările specifice cu privire la momentul de dozare al nadroparinei în cazul
anesteziei rahidiene/epidurale sau a pu ncţiei spinale lombare (vezi pct. 4.4).
În cazul administrării subcutanate, locul uzual de injectare este peretele abdominal anterolateral, pe
partea dreapt ă sau pe partea stângă, dar, ca alternativă, injectarea se poate realiza şi la nivelul coapsei.
Pen tru a evita pierderea de soluţie în cazul utilizării seringilor preumplute, aerul nu trebuie eliminat
din seringă înainte de injectare. Acul trebuie introdus perpendicular într -un pliu cutanat , care trebuie
menţinut ferm până la terminarea injectării. Locul în care s -a efectuat injectarea nu trebuie masat.
Adulţi
PROFILAXIA TULBURĂRILOR TROMBOEMBOLICE
Chirurgi e generală
Doza recomandată de nadroparină este 0,3 ml (2850 UI anti -factor Xa) administrată subcutanat cu 2
până la 4 ore înainte de intervenţia ch irurgicală şi, ulterior, o dată pe zi , în zilele următoare.
Tratamentul trebuie continuat cel puţin şapte zile şi de- a lungul întregii perioade de risc, până la
mobilizarea pacientului.
Chirurgi e ortopedică
Nadroparina se administrează subcutanat , iar doz a se ajustează în funcţie de greutate, conform
tabelului de mai jos. Această recomandare are la bază o doză de 38 UI anti -factor Xa/kg, doză care va
fi crescută apoi cu 50% , din a patra zi postoperator. Doza iniţială se administrează cu 12 ore înainte de
i ntervenţia chirurgicală şi o a doua doză se administrează la 12 ore după intervenţia chirurgicală.
Ulterior, t ratamentul este continuat cu o administrare pe zi , pe parcursul întregii perioade de risc şi
până la mobilizarea pacientului. Durata minimă de tra tament este de 10 zile.
Greutate (kg)
12 ore înainte şi după intervenţia
chirurgicală, apoi o dată pe zi, până
în a 3-a zi postoperator
Începând din a 4- a zi postoperator
Volumul
injectat (ml) UI anti-factor Xa Volumul
injectat (ml) UI anti-factor Xa
< 50 0,2 1900 0,3 2850
50-69 0,3 2850 0,4 3800
≥ 70 0,4 3800 0,6 5700
Pacienţi cu risc medical crescut, din unităţile de terapie intensivă (insuficienţă respiratorie şi/sau
infecţii respiratorii şi/sau insuficienţă cardiacă)
Nadroparina se administrează subcutanat , o dată pe zi. Doza trebuie ajustată în funcţie de greutate,
conform tabelului de mai jos. Tratamentul trebuie continuat pe parcursul întregii perioade cu risc
tromboembolic.
Greutate (kg )
O dată pe zi
Volumul injectat (ml) UI anti-factor Xa
≤ 70 0,4 3800
> 70 0,6 5700
3
TRATAMENTUL TULBURĂRILOR TROMBOEMBOLICE
În tratamentul tulburărilor tromboembolice, terapia cu anticoagulante orale trebuie începută cât mai
curând posibil, dacă nu există contraindicaţii. Tratamentul cu nadroparină nu trebuie întrerupt înainte
de atingerea valorilor INR (International Normalised Ratio) dorite.
Se recomandă administrarea nadroparinei subcutanat de două ori pe zi (la interval de 12 ore), pentru o
perioadă recomandată de timp de 10 zile. D oza trebuie ajustat ă în funcţie de greutate , conform
tabelului de mai jos, recomandarea având la bază o doză de 86 UI anti -factor Xa /kg.
Greutate (kg )
Volumul de Fraxiparine
administrat subcutanat de două ori pe zi,
timp de 10 zile
UI anti-Xa de Fraxiparine
administrate subcutanat,
de două ori pe zi, timp de 10 zile
< 50
50- 59
60- 69
70- 79
80- 89
≥ 90
0,4 ml
0,5 ml
0,6 ml
0,7 ml
0,8 ml
0,9 ml
3800
4750
5700
6650
7600
8550
PREVENŢIA COAGULĂRII ÎN TIMPUL HEMODIALIZEI
În prevenţia coagulării în timpul he modializei, doza de nadroparină trebuie stabilită pentru fiecare
pacient în parte, ţinându- se cont în acelaşi timp şi de particularităţile tehnice ale sistemului de dializă.
Uzual, nadroparina se administrează în doză unică, în linia arterială, la început ul fiecărei şedinţe.
La pacienţii fără risc hemoragic crescut sunt propuse următoarele doze iniţiale, raportate la greutate şi
care, de regulă , sunt suficiente pentru o şedinţă de dializă cu durata de patru ore:
Greutate (kg )
Volumul de Fraxiparine administrat
în linia arterială a circuitului de
dializă
UI anti-Xa de Fraxiparine administrat
în linia arterială a circuitului de dializă
< 50
50-69
≥ 70
0,3 ml
0,4 ml
0,6 ml
2850
3800
5700
Dozele trebuie reduse la jumătate la pacienţii cu risc crescut de hemoragi e.
În cazul şedinţelor de dializă care durează mai mult de patru ore, în timpul dializei poate fi
administrată o doză suplimentară mai mică . Pentru următoarele şedinţe de dializă, doza poate fi
ajustată , dacă este necesar, în funcţie de efectul obs ervat iniţial.
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie de -a lungul fiecărei şedinţe de dializă pentru depistarea
semnelor de sângerare sau de tromboză în circuitul de dializă.
TRATAMENTUL ANGINEI PECTORALE INSTABILE ŞI A INFARCTULUI DE MIOCARD
FĂRĂ UNDĂ Q
Se recomandă administrarea nadroparinei subcutanat , de două ori pe zi (la interval de 12 ore). Durata
uzuală a tratamentului este de şase zile. În studiile clinice efectuate la pacienţi cu angină pectorală
instabilă şi infarct miocardic fără undă Q, nadroparina a fost administrată în asociere cu maxim 325
mg de aspirină pe zi.
Doza iniţială se administrează sub formă de bolus intravenos (i.v.), iar dozele ulterioare se
administrează subcutanat. Doza trebuie ajustată în funcţie de greutate, conform tabelului de mai jos, în
care recomandarea are la bază o doză de 86 UI anti-factor Xa/kg.
4
Greutate (kg) Bolus i.v. iniţial Administrare subcutanată
(la fiecare 12 ore) UI anti-factor Xa
< 50 0,4 ml 0,4 ml 3800
50-59 0,5 ml 0,5 ml 4750
60-69 0,6 ml 0,6 ml 5700
70-79 0,7 ml 0,7 ml 6650
80-89 0,8 ml 0,8 ml 7600
90-99 0,9 ml 0,9 ml 8550
≥ 100 1,0 ml 1,0 ml 9500
Copii şi adolescenţi
Nadroparina nu este recomandat ă la copii şi adolescenţi , din cauza date lor de siguranţă şi eficacitate
insuficiente pentru stabilirea doz elor la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.
Vârstnici
Ajustarea dozelor nu este necesară în cazul persoanelor vârstnice, cu excepţia cazurilor în care există
insuficienţă renală. Se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de începerea tratamentului ( vezi
pct .4.2 şi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Profilaxia tulburărilor tromboembolice
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance- ul creatininei
≥ 50 ml/min).
Insuficienţa renală moderată şi insuficienţa renală severă sunt asociat e cu expunerea crescută la
nadroparină. Aceşti pacienţi prezintă un risc crescut de tromboembolism şi hemoragie.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei ≥ 30 ml/min şi < 50 ml/min),
dacă medicul consideră adecvată o reducere a dozei, aceasta trebuie redusă cu 25 până la 33% ( vezi
pct. 4.4 şi 5.2), luându- se în considerare factorii individuali de risc de hemoragie şi tromboembolism.
Doza trebuie redusă cu 25 până la 33% la pacienţii cu ins uficienţă renală severă (clearance-ul
creatininei < 30 ml/min) ( vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Tratamentul tulburărilor tromboembolice, anginei pectorale instabile şi infarctului miocardic fără
undă Q
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţ ă renal ă uşoară (clearance- ul creatininei ≥
50 ml/min).
Insuficienţa renală moderată şi insuficienţa renală severă sunt asociate cu expunerea crescută la
nadroparină. Aceşti pacienţi prezint ă un risc crescut de tromboembolism şi hemoragie.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei ≥ 30 ml/min şi < 50 ml/min),
dacă medicul consideră adecvată o reducere a dozei, aceasta trebuie redusă cu 25 până la 33% (vezi
pct. 4.4 şi 5.2), luându- se în considerare factorii individuali de risc de hemoragie şi tromboembolism.
Nadroparina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă ( vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu a u fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Controlul activităţii anti- factor Xa
În general , nu este necesară monitorizarea de rutină a activităţii anti -factor Xa. Totuşi, monitorizarea
activităţii anti- factor Xa poate fi utilă pentru a controla riscul de sângerare, în mod special la pacienţii
la care riscul de acumulare sau su pradozaj este crescut , cum sunt cei cu insuficienţă renală sau greutate
sub 40 de kg .
4.3 Contraindicaţii
Na droparina este contraindicată în următoarele cazuri:
- hipersensibilitate la nadroparină sau la oricare dintre excipienţi ;
- antecedente de tro mbocitopenie determinată de administrarea de nadroparină (vezi pct. 4.4) ;
5
- sângerare activă sau risc hemoragic în cadrul unor tulburări ale hemostazei, cu excepţia
coagulării intravasculare diseminate care nu a fost indusă de heparină;
- leziuni organice cu risc de sângerare (cum este ulcerul peptic activ) ;
- accident vascular cerebral hemoragic ;
- endocardită infecţioasă acută;
- insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei mai mic de 30 ml/min) la pacienţii trataţi
pentru tulburări tromboembolice , angină pectorală instabilă şi infarct miocardic fără undă Q;
- anestezia loco -regională în intervenţiile chirurgicale planificate este contraindicată în cazul în
care este administrată în scop terapeutic o heparină cu greutate moleculară mică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trombocitopenia indusă de heparină
Din cauza riscului posibil de trombocitopenie indusă de heparină, în timpul tratamentului cu
nadr oparină, este necesar controlul periodic al numărului de trombocite.
S -au rap ortat cazuri rare de trombocitopenie indusă de heparină, ocazional severă; aceasta poate fi
asociată (sau nu) cu tromboză arterială sau venoasă. În cazul când trombocitopenia este asociată cu
tromboza, tratamentul trebuie întrerupt. Acest diagnostic trebui e avut în vedere în următoarele situaţii:
- trombocitopenie;
- orice scădere semnificativă a numărului trombocitelor (30- 50% din valoarea iniţială);
- agravare a trombozei iniţiale , în timpul tratamentului;
- tromboză apărută în timpul tratamentului;
- coagulare intravasculară diseminată.
În aceste cazuri, tratamentul cu nadr oparină trebuie întrerupt.
Aceste reacţii sunt, probabil, de natură imunoalergică, în cazul unui prim tratament fiind raportate mai
ales între zilele 5 -21 de terapie, dar pot să apară mult mai devreme în caz de antecedente de
trombocitopenie indusă de heparină.
Dacă există antecedente de trombocitopenie indusă de heparină (heparină standard sau heparine cu
greutate moleculară mică) şi administrarea de heparină este necesară, poate fi luat în considerare un
tratament cu nad roparină. În acest caz, supravegherea clinică atentă şi numărarea trombocitelor trebuie
efectuate cel puţin zilnic. Dacă apare trombocitopenie, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
În cazul apariţiei trombocitopeni ei în timpul tratamentului cu heparină (heparină standard sau heparine
cu greutate moleculară mică), trebuie luată în considerare substituţia cu un medicament antitrombotic
din altă clasă. Dacă nu este disponibil alt medicament antitrombotic, dar administr area de heparină
este necesară, poate fi luată în considerare înlocuirea cu o altă heparină cu greutate moleculară mică.
În acest caz, numărarea trombocitelor se va efectua cel puţin zilnic, iar tratamentul trebuie întrerupt cât
mai curând posibil, deoarec e s-au descris cazuri de trombocitopenie, care s-a menţinut după înlocuirea
heparinei ( vezi pct. 4.3).
Testele de agregare plachetară in vitro au doar o valoare limitată în diagnosticarea trombocitopeniei
induse de heparină .
În următoarele cazuri, din cauza asocierii unui risc crescut de sângerare, a dministrarea de
nadr oparină se va efectua cu prudenţă:
- insuficienţă hepatică;
- hipertensiune arterială severă ;
- antecedente de ulcer gastro -duodenal sau de alte leziuni organice cu risc de sângerare;
- afecţiuni vasculare corio -retiniene ;
- în perioada post -operatorie după intervenţii chirurgicale pe creier, coloana vertebrală sau ochi.
Insuficienţă renală
Nadroparina este ex cretată în principal de către rinichi, ceea ce determină o expunere crescută la
nadroparină la pacienţi i cu insuficienţă renală ( vezi pct. 5.2). Pacienţii cu insuficienţă renală prezintă
risc crescut de sângerare şi trebuie trataţi cu precauţie.
6
Decizia de reducere a dozei la pacienţii cu clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 50 ml/min
trebuie luată de către medic, pe baza evaluării riscului de sângerare comparativ cu riscul de
tromboembolism , pentru fiecare pacient în parte ( vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.3).
Hiperkaliemie
Heparina poate inhiba secreţia de aldosteron , ceea ce determină hiperkaliemie consecutivă. Acest efect
apare în special în caz de hiperkaliemie preexistentă sau risc de hiperkaliemie – de exemplu la
pacienţii cu diabet zaha rat, insuficienţă renală cronică, acidoză metabolică preexistentă sau la cei
trataţi cu medicamente care pot creşte kaliemia (de ex emplu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (IECA) , antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) , săruri de potasiu, diuretice care
economisesc potasiu l, inhibitori ai angiotensinei II, ciclosporină, tacrolimus, trimetoprim ).
Riscul de hiperkaliemie pare să crească odată cu creşterea duratei tratamentului. Hiperkaliemia este, în
general , reversibilă.
La pacienţii cu risc trebuie monitorizată potasemia .
Anestezie epidurală, rahianestezie, puncţii lombare şi medicamente administrate concomitent
La pacienţii supuşi anesteziei epidurale sau rahianesteziei, utilizarea heparinelor cu greutate
moleculară mică poate fi asoci ată în cazuri rare cu hematoame, ceea ce poate conduce la paralizie
prelungită sau permanentă. Riscul de hematoame spinale/epidurale este mai mare când se utilizează
catetere epidurale sau în cazul administrării concomitente a altor medicamente care pot af ecta
hemostaza, cum sunt antiinflamatoarele nesteroidiene, antiagregantele plachetare sau alte
anticoagulante. De asemenea, riscul poate fi crescut când se fac puncţii epidurale sau spinale
traumatizante sau repetate.
În consecinţă, în urmatoarele situaţii , asocierea anesteziei generale cu tratamentul anticoagulant
trebuie decisă după o evaluare atentă, individualizată , a raportului beneficiu/risc:
- la pacienţii trataţi deja cu un anticoagulant, beneficiile anesteziei generale trebuie evaluate atent,
compa rativ cu riscurile;
- la pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale cu anestezie generală,
beneficiile tratamentului anticoagulant trebuie evaluate atent , comparativ cu riscurile.
În caz de puncţie lombară, rahianestezie sau anest ezie epidurală, trebuie să existe un interval de minim
12 ore între momentul administrării nadroparinei în doze profilactice, respectiv 24 ore în cazul
administrării dozelor terapeutice şi inserţia sau retragerea cateterului sau a acului spinal/epidural ,
l uând în considerare caracteristicile produsului şi profilul pacientului . Pentru pacienţii cu insuficienţă
renală, trebuie luate în considerare intervale de timp mai mari. Dozele următoare trebuie administrate
după un interval de cel puţin patru ore. Reluar ea administrării dozelor de nadroparină trebuie amânată
până când procedura chirurgicală este finalizată.
Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru observarea precoce a semnelor şi simptome lor de
afectare neurologică, ca de exemplu durere lombară, de ficienţe motorii şi senzoriale (amorţeală şi
slăbiciune la nivelul membrelor inferioare), disfuncţie intestinală şi/sau a vezicii urinare. În cazul
depistării unui deficit neurologic, tratamentul acestuia trebuie început de urgenţă. Asistentele medicale
tr ebuie să fie instruite în scopul detectării acestor semne şi simptome. Pacienţii trebuie instruiţi să- şi
informeze imediat medicul dacă observă astfel de manifestări.
În cazul în care se suspectează semne sau simptome de hematoame spinale, trebuie stabili t urgent
diagnosticul şi iniţiat tratamentul, incluzând decompresia măduvei spinării.
Dacă în timpul inserţiei cateterului apare hemoragie evidentă sau semnificativă, trebuie făcută o
evaluare a raportului beneficiu/risc înainte de iniţierea/reluarea trat amentului cu heparină.
Salicilaţi, antiinflamatoare nesteroidiene şi antiagregante plachetare
În cazul profilaxiei sau tratamentului tulburărilor tromboembolice şi în cazul prevenţiei coagulării în
timpul hemodializei, nu se recomandă administrarea concomitentă a nadr oparinei cu acid acetilsalicilic
7
(sau alţi salicilaţi), antiinflamatoare nesteroidiene sau a antiagregante plachetare, deoarece acestea pot
creşte riscul hemoragic.
Dacă asemenea asoci eri nu pot fi evitate, trebuie efectuată o supraveghere cl inică şi biologică atentă.
În studiile clinice efectuate pentru utilizarea nadroparinei în angina instabilă şi în infarctul miocardic
fără undă Q, nadroparina a fost administrată în asociere cu 325 mg acid acetilsalicilic zilnic ( vezi pct.
4.2 şi 4.5).
N ecroză cutanată
Necroza cutanată a fost raportată foarte rar. Este precedată de purpură sau placarde eritematoase
dureroase sau infiltrate , însoţite sau nu de tulburări sistemice. În astfel de cazuri, tratamentul trebuie
întrerupt imediat.
Creştere a riscului de sângerare
Ca urmarea a administrării nadroparinei, poate creşte r iscul de apariţie a hemoragiilor severe la
pacienţii cu insuficienţă renală, vârstnici sau pacienţi cu greutate corporală mică. De asemenea, riscul
de sângerare poate fi crescut atun ci când este prelungită durata tratamentului cu nadroparină sau atunci
când nadroparina este administrată concomitent cu alte medicamente care pot creşte riscul de
sângerare. În aceste cazuri, s e recomandă monitorizare a atentă a pacienţilor .
Alergie la latex
Teaca protectoare a a cului de la seringa preumplută poate conţin e cauciuc natural uscat , din latex, care
poate provoca reacţii alergice la persoanele cu hipersensibilitate la latex.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Na droparina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale,
glucocorticoizi sistemici şi dextrani. Dacă se iniţiază un tratament cu anticoagulante orale la pacienţii
trataţi cu nadroparină, administrarea de heparină va fi co ntinuată până când INR (International
Normalisation Ratio) este stabilizat la valoarea dorită.
N u se recomandă administrarea concomitentă a nadroparinei cu acid acetilsalicilic (sau alţi salicilaţi),
antiinflamatoare nesteroidiene sau a antiagregante plachetare, deoarece acestea pot creşte riscul
hemoragic (vezi pct. 4.4) .
În studiile clinice efectuate pentru utilizarea nadroparinei în angina instabilă şi în infarctul miocardic
fără undă Q, nadroparina a fost administrată în asociere cu 325 mg acid aceti lsalicilic zilnic (vezi pct.
4.2 şi 4.4).
Heparina poate inhiba secreţia de aldosteron, ceea ce determină hiperkaliemie consecutivă. Acest efect
apare în special în caz de hiperkaliemie preexistentă sau risc de hiperkaliemie – de exemplu, în cazul
adminis trării concomiten te cu medicamente care pot creşte kaliemia (de exemplu inhibitori ai enzimei
de conversie, antiinflamatoare nesteroidiene, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul,
inhibitori ai angiotensinei II, ciclosporină, tacrolimus, tr imetoprim).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Fertilitatea
Nu există studii clinice cu privire la efectul nadroparinei asupra fertilităţii.
Sarcina
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene sau fetotoxice. În orice caz,
infor maţiile clinice privind traversarea placentei sunt limitate.
Utilizarea nadroparinei în timpul sarcinii nu este recomandată, cu excepţia cazului în care beneficiile
terapeutice materne depăşesc riscurile potenţiale la făt.
8
Alăptarea
Datele privind excreţia nadroparinei în laptele matern sunt limitate. În consecinţă, utilizarea
nadroparinei în timpul alăptării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţi ile adverse sunt prezentate în continuare, pe baza convenţiei MedDRA privind frecvenţa şi
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe.
Frecvenţele sunt definite ca: foar te frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) , rare (≥1/10000 şi <1/1000) , foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile) .
Tulburări hematologice şi limfatic e
Foarte frecvente: manifestări hemoragice cu diferite localizări (incluzând cazuri de hematoame
spinale) , mai frecvent la pacienţii cu alţi factori de risc asociaţi (vezi pct. 4.3 şi 4. 4)
Rare : trombocitopenie (incluzând trombocitopenia indusă de heparină) (vezi pct. 4.4), trombocitoză
Foarte rare : eozinofilie, reversibilă după întreruperea tratamentului
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare : reacţii generalizate de hipersensibilitate ( incluzând angioedem şi reacţii cutanate), reacţii
anafilactoi de
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare : hiperkaliemie reversibilă, determinată de inhibarea secreţiei aldosteronului de către
heparină, îndeosebi la pacienţii cu factori de risc asociaţi (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: cr eştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice, de obicei tranzitorie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare : priapism
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare : erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, eritem, prurit
Foarte rare : necroză cutanată, de regulă la nivelul locului de administrare (vezi pct. 4.4).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: hematoame mici la nivelul locului de administrare
În unele cazuri, poate fi observată formarea unor noduli de consistenţă fermă, care nu semnifică
acumularea locală a heparinei. Aceşti noduli dispar , de regulă, după câteva zile.
Frecvente: reacţii la nivelul locului de administrare
Rare : calcinoză la nivelul locului de administrare. Calci noza apare mai frecvent la pacienţii cu
concentraţii plasmatice mari de fosfat calcic, de exemplu în cazul unei insuficienţe renale cronice.
4.9 Supradozaj
Hemoragia este semnul clinic major al supradozajului cu nadroparină administrată subcutanat sau
i ntravenos. În astfel de cazuri, trebuie efectuată numărătoarea trombocitelor şi evaluarea altor
parametrii ai coagulării. Sângerarea minoră necesită rareori tratament specific; de regulă, este
suficientă micşorarea dozelor de nadroparină sau creşterea intervalului dintre administrări.
Utilizarea de sulfat de protamină trebuie luată în considerare numai în cazurile grave. Acesta
neutralizează în mare măsură efectul anticoagulant al nadroparinei, dar o parte din activitatea anti -
9
factor Xa persistă. 0,6 ml sulfat de protamină neutralizează aproximativ 950 UI anti-factor Xa. La
stabilirea dozei de protamină care trebuie administrată se va ţine seama de timpul scurs de la
administrarea heparinei ; în funcţie de aceasta, poate fi necesară micşorarea dozelor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice, heparine, codul ATC: B01AB06
Nadroparina este o heparină cu greutate moleculară mică, obţinută prin depolimerizarea heparinei
standard. Este un glicozaminoglican cu o masă moleculară medie de aproximativ 4300 daltoni.
Nadroparina are o mare afinitate de legare de proteinele plasmatice anti -trombină III (AT III). Ace astă
legare în proporţie mare determină o inhibare mai rapidă a factorului Xa, care co ntribuie la potenţialul
antitrombotic mare al nadroparinei.
Alte mecanisme care contribuie la activitatea antitrombotică a nadroparinei includ stimularea
inhibitorului căii factorului tisular TFP1, activarea fibrinolizei prin eliberarea directă a activator ului
plasminogenului tisular din celulele endoteliale şi modificarea parametrilor hemo -reologici (scădere a
vâscozităţii sanguine şi creştere a fluidităţii membranare pentru trombocite şi granulocite).
Raportul dintre activitatea anti -factor Xa şi activita tea anti-factor IIa este mare. Efectul antitrombotic
este imediat şi prelungit.
În comparaţie cu heparina nefracţionată, nadroparina are un efect mai mic asupra agregării şi funcţiei
trombocitare, având doar un efect uşor asupra hemostazei primare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic a fost determinat prin măsurarea activităţii plasmatice anti -factor Xa.
Activitatea anti -factor Xa maximă (C
max) este atinsă după aproximativ 3 -5 ore (Tmax) de la
administrarea subcutanată.
Biodisponibi litatea este aproape completă (aproximativ 88%).
După administrarea i.v., activitatea anti -factor Xa maximă este atinsă după mai puţin de 10 minute, iar
timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 2 ore.
Timpul de înjumătăţire plasmatică în cond iţiile administrării subcutanate este de aproximativ 3,5 ore.
În orice caz, activitatea anti -factor Xa este detectabilă pentru cel puţin 18 ore după administrarea a
1900 UI anti -factor Xa.
Vârstnici
În general, funcţia renală scade cu vârsta, astfel încât eliminarea este mai redusă la această grupă
specială de pacienţi (vezi pct. 5.2). Posibilitatea unei insuficienţe renale la acest grup de vârstă trebuie
luată în considerare, iar dozele se vor ajusta adecvat (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală
În tr-un studiu clinic care a investigat farmacocinetica nadroparinei administrată intravenos la pacienţi
cu grade diferite de insuficienţă renală, a fost evidenţiată o corelaţie între clearance- ul nadroparinei şi
clearance- ul creatininei. La pacienţii cu ins uficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei cuprins
între 36 şi 43 ml/min), atât ASC medie, cât şi timpul de injumătăţire plasmatică erau crescute cu 52%,
respectiv 39% , comparativ cu voluntarii sănătoşi. La aceşti pacienţi, clearance-ul plasmatic mediu al
nadroparinei a scăzut la 63% din valoarea normală. În studiu a fost observată o mare variabilitate
inter -individuală. La persoanele cu insuficienţă renal ă severă (clearance- ul creatininei între 10 şi 20
ml/min), atât ASC medie, cât şi timpul de în jumătăţire plasmatică au crescut cu 95 %, respectiv 112%,
comparativ cu voluntarii sănătoşi. Clearance- ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă renală severă a
scăzut la 50% , faţă de cel observat la pacienţii cu funcţie renală normală. La pacienţii cu insu ficienţă
renală severă (clearance- ul creatininei între 3 şi 6 ml/min), hemo dializ aţi, atât ASC medie, cât şi
timpul de înjumătăţire plasmatică au crescut cu 62 % şi, respectiv 65%, comparativ cu voluntarii
sănătoşi. Clearance- ul plasmatic la pacienţii hemod ializaţi, cu insuficienţă renală severă, a scăzut la
67% faţă de cel observat la pacienţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
10
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza st udiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Soluţie de hidroxid de calciu pentru ajustarea pH -ului
Acid clorhidric diluat pentru ajustarea pH -ului
A pă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii s peciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30° C.
A nu se congela. A nu se păstra în frigider (administrarea dozelor reci poate fi dureroasă).
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fraxiparine 2850 UI anti -factor Xa/0,3 ml , soluţie injectabi lă
:
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă, a câte 0,3 ml soluţie injectabilă
Fraxiparine 3800 UI anti-factor Xa/0,4 ml , soluţie injectabilă:
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă, a câte 0,4 ml soluţie injectabilă
Fraxiparine 5700 UI anti-factor Xa/0,6 ml , soluţie injectabilă:
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă, a câte 0,6 ml soluţie injectabilă
Fraxiparine 7600 UI anti-factor Xa/0,8 ml , soluţie injectabilă:
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă, a câte 0,8 ml soluţie injectabilă
Fiecare seringă este ambalată în blister individual.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Vezi pct. 4.2.
S oluţi a injectabilă trebuie inspectată vizual pentru observarea oricăror particule sau a modificări lor de
culoare ale soluţiei. Dacă este observată orice modificare, soluţia trebuie aruncată.
Seringile în care este furnizată soluţia injectabilă de Fraxiparine sunt de unică folosinţă; acestea şi
orice rest de soluţie rămas trebuie aruncate, în conformita te cu reglementările locale.
Soluţiile nu trebuie amestecate cu alte medicamente sau reutilizate.
După administrare, acul expus trebuie acoperit complet cu manşonul de siguranţă. Seringa poate fi
apoi aruncată, în conformitate cu reglementările locale.
11
7. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive, C itywest Business Campus,
Dublin 24, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fraxiparine 2850 UI anti -factor Xa/0,3 ml , soluţie injectabilă :
2518/2010/01
Fraxiparine 3800 UI anti -factor Xa/0,4 ml , soluţie injectabilă :
2519/2010/01
Fraxiparine 5700 UI anti -factor Xa/0,6 ml , soluţie injectabilă :
2520/2010/01
Fraxiparine 7600 UI anti -factor Xa/0,8 ml , soluţie injectabilă :
2521/2010/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiilor : Aprilie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
FRAXIPARINE 2850 UI anti -factor Xa/0,3 ml soluţie injectabilă
FRAXIPARINE 3800 UI anti -factor Xa/0,4 ml soluţie injectabilă
FRAXIPARINE 5700 UI anti -factor Xa/0,6 ml soluţie injectabilă
FRAXIPARINE 7600 UI anti -factor Xa/0,8 ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fraxiparine 2850 UI anti -factor Xa/0,3 ml , soluţie injectabilă
0,3 ml soluţie injectabilă conţin nadroparină calcică 2850 UI anti -factor Xa.
Fraxiparine 3800 UI anti -factor Xa/0,4 ml , soluţie injectabilă
0,4 ml soluţie injectabilă conţin nadroparină calcică 3800 UI anti -factor Xa.
Fraxiparine 5700 UI anti -factor Xa/0,6 ml , soluţie injectabilă
0,6 ml soluţie injectabilă conţin nadroparină calcică 5700 UI anti -factor Xa.
Fraxipari ne 7600 UI anti -factor Xa/0,8 ml , soluţie injectabilă
0,8 ml soluţie injectabilă conţin nadroparină calcică 7600 UI anti -factor Xa.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie apoasă limpede pâ nă la slab opalescentă, incoloră până la uşor gălbuie
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Profilaxia tulburărilor tromboembolice cum sunt:
- cele asociate chirurgiei generale sau ortopedice
- cele asociate pacienţilor cu risc medical crescut (i nsuficienţă respiratorie şi/sau infecţii
respiratorii şi/sau insuficienţă cardiacă), spitalizaţi în unităţi de terapie intensivă.
• Tratamentul tulburărilor tromboembolice.
• Prevenţia coagulării în timpul hemodializei.
• Tratamentul anginei pectorale instabile şi al infarctului de miocard fără undă Q.
4.2 Doze şi mod de administrare
O atenţie deosebită trebuie acordată recomandărilor specifice de dozare, pentru fiecare heparină cu
greutate moleculară mică, deoarece fiecare producător utilizează sisteme de măsură diferite pentru
exprimarea dozelor (unităţi sau miligrame). Din această cauză, nadroparina nu trebuie înlocuită cu altă
heparină cu greutate moleculară mică în timpul tratamentului. În plus, trebuie utilizată cu atenţie
2
formularea corectă de nadroparină (Fraxiparine sau Fraxodi), deoarece aceasta va influenţa schema
terapeutică.
Seringile gradate sunt destinate utilizării atunci când este necesară ajustarea dozei la greutatea
corporală.
Nadroparina nu este indicată pentru injectare intramusculară.
Pe parcursul întregului tratament cu nadroparină este necesară monitorizarea numărului de trombocite
(vezi pct. 4.4 ).
Trebuie urmate recomandările specifice cu privire la momentul de dozare al nadroparinei în cazul
anesteziei rahidiene/epidurale sau a pu ncţiei spinale lombare (vezi pct. 4.4).
În cazul administrării subcutanate, locul uzual de injectare este peretele abdominal anterolateral, pe
partea dreapt ă sau pe partea stângă, dar, ca alternativă, injectarea se poate realiza şi la nivelul coapsei.
Pen tru a evita pierderea de soluţie în cazul utilizării seringilor preumplute, aerul nu trebuie eliminat
din seringă înainte de injectare. Acul trebuie introdus perpendicular într -un pliu cutanat , care trebuie
menţinut ferm până la terminarea injectării. Locul în care s -a efectuat injectarea nu trebuie masat.
Adulţi
PROFILAXIA TULBURĂRILOR TROMBOEMBOLICE
Chirurgi e generală
Doza recomandată de nadroparină este 0,3 ml (2850 UI anti -factor Xa) administrată subcutanat cu 2
până la 4 ore înainte de intervenţia ch irurgicală şi, ulterior, o dată pe zi , în zilele următoare.
Tratamentul trebuie continuat cel puţin şapte zile şi de- a lungul întregii perioade de risc, până la
mobilizarea pacientului.
Chirurgi e ortopedică
Nadroparina se administrează subcutanat , iar doz a se ajustează în funcţie de greutate, conform
tabelului de mai jos. Această recomandare are la bază o doză de 38 UI anti -factor Xa/kg, doză care va
fi crescută apoi cu 50% , din a patra zi postoperator. Doza iniţială se administrează cu 12 ore înainte de
i ntervenţia chirurgicală şi o a doua doză se administrează la 12 ore după intervenţia chirurgicală.
Ulterior, t ratamentul este continuat cu o administrare pe zi , pe parcursul întregii perioade de risc şi
până la mobilizarea pacientului. Durata minimă de tra tament este de 10 zile.
Greutate (kg)
12 ore înainte şi după intervenţia
chirurgicală, apoi o dată pe zi, până
în a 3-a zi postoperator
Începând din a 4- a zi postoperator
Volumul
injectat (ml) UI anti-factor Xa Volumul
injectat (ml) UI anti-factor Xa
< 50 0,2 1900 0,3 2850
50-69 0,3 2850 0,4 3800
≥ 70 0,4 3800 0,6 5700
Pacienţi cu risc medical crescut, din unităţile de terapie intensivă (insuficienţă respiratorie şi/sau
infecţii respiratorii şi/sau insuficienţă cardiacă)
Nadroparina se administrează subcutanat , o dată pe zi. Doza trebuie ajustată în funcţie de greutate,
conform tabelului de mai jos. Tratamentul trebuie continuat pe parcursul întregii perioade cu risc
tromboembolic.
Greutate (kg )
O dată pe zi
Volumul injectat (ml) UI anti-factor Xa
≤ 70 0,4 3800
> 70 0,6 5700
3
TRATAMENTUL TULBURĂRILOR TROMBOEMBOLICE
În tratamentul tulburărilor tromboembolice, terapia cu anticoagulante orale trebuie începută cât mai
curând posibil, dacă nu există contraindicaţii. Tratamentul cu nadroparină nu trebuie întrerupt înainte
de atingerea valorilor INR (International Normalised Ratio) dorite.
Se recomandă administrarea nadroparinei subcutanat de două ori pe zi (la interval de 12 ore), pentru o
perioadă recomandată de timp de 10 zile. D oza trebuie ajustat ă în funcţie de greutate , conform
tabelului de mai jos, recomandarea având la bază o doză de 86 UI anti -factor Xa /kg.
Greutate (kg )
Volumul de Fraxiparine
administrat subcutanat de două ori pe zi,
timp de 10 zile
UI anti-Xa de Fraxiparine
administrate subcutanat,
de două ori pe zi, timp de 10 zile
< 50
50- 59
60- 69
70- 79
80- 89
≥ 90
0,4 ml
0,5 ml
0,6 ml
0,7 ml
0,8 ml
0,9 ml
3800
4750
5700
6650
7600
8550
PREVENŢIA COAGULĂRII ÎN TIMPUL HEMODIALIZEI
În prevenţia coagulării în timpul he modializei, doza de nadroparină trebuie stabilită pentru fiecare
pacient în parte, ţinându- se cont în acelaşi timp şi de particularităţile tehnice ale sistemului de dializă.
Uzual, nadroparina se administrează în doză unică, în linia arterială, la început ul fiecărei şedinţe.
La pacienţii fără risc hemoragic crescut sunt propuse următoarele doze iniţiale, raportate la greutate şi
care, de regulă , sunt suficiente pentru o şedinţă de dializă cu durata de patru ore:
Greutate (kg )
Volumul de Fraxiparine administrat
în linia arterială a circuitului de
dializă
UI anti-Xa de Fraxiparine administrat
în linia arterială a circuitului de dializă
< 50
50-69
≥ 70
0,3 ml
0,4 ml
0,6 ml
2850
3800
5700
Dozele trebuie reduse la jumătate la pacienţii cu risc crescut de hemoragi e.
În cazul şedinţelor de dializă care durează mai mult de patru ore, în timpul dializei poate fi
administrată o doză suplimentară mai mică . Pentru următoarele şedinţe de dializă, doza poate fi
ajustată , dacă este necesar, în funcţie de efectul obs ervat iniţial.
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie de -a lungul fiecărei şedinţe de dializă pentru depistarea
semnelor de sângerare sau de tromboză în circuitul de dializă.
TRATAMENTUL ANGINEI PECTORALE INSTABILE ŞI A INFARCTULUI DE MIOCARD
FĂRĂ UNDĂ Q
Se recomandă administrarea nadroparinei subcutanat , de două ori pe zi (la interval de 12 ore). Durata
uzuală a tratamentului este de şase zile. În studiile clinice efectuate la pacienţi cu angină pectorală
instabilă şi infarct miocardic fără undă Q, nadroparina a fost administrată în asociere cu maxim 325
mg de aspirină pe zi.
Doza iniţială se administrează sub formă de bolus intravenos (i.v.), iar dozele ulterioare se
administrează subcutanat. Doza trebuie ajustată în funcţie de greutate, conform tabelului de mai jos, în
care recomandarea are la bază o doză de 86 UI anti-factor Xa/kg.
4
Greutate (kg) Bolus i.v. iniţial Administrare subcutanată
(la fiecare 12 ore) UI anti-factor Xa
< 50 0,4 ml 0,4 ml 3800
50-59 0,5 ml 0,5 ml 4750
60-69 0,6 ml 0,6 ml 5700
70-79 0,7 ml 0,7 ml 6650
80-89 0,8 ml 0,8 ml 7600
90-99 0,9 ml 0,9 ml 8550
≥ 100 1,0 ml 1,0 ml 9500
Copii şi adolescenţi
Nadroparina nu este recomandat ă la copii şi adolescenţi , din cauza date lor de siguranţă şi eficacitate
insuficiente pentru stabilirea doz elor la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.
Vârstnici
Ajustarea dozelor nu este necesară în cazul persoanelor vârstnice, cu excepţia cazurilor în care există
insuficienţă renală. Se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de începerea tratamentului ( vezi
pct .4.2 şi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Profilaxia tulburărilor tromboembolice
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance- ul creatininei
≥ 50 ml/min).
Insuficienţa renală moderată şi insuficienţa renală severă sunt asociat e cu expunerea crescută la
nadroparină. Aceşti pacienţi prezintă un risc crescut de tromboembolism şi hemoragie.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei ≥ 30 ml/min şi < 50 ml/min),
dacă medicul consideră adecvată o reducere a dozei, aceasta trebuie redusă cu 25 până la 33% ( vezi
pct. 4.4 şi 5.2), luându- se în considerare factorii individuali de risc de hemoragie şi tromboembolism.
Doza trebuie redusă cu 25 până la 33% la pacienţii cu ins uficienţă renală severă (clearance-ul
creatininei < 30 ml/min) ( vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Tratamentul tulburărilor tromboembolice, anginei pectorale instabile şi infarctului miocardic fără
undă Q
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţ ă renal ă uşoară (clearance- ul creatininei ≥
50 ml/min).
Insuficienţa renală moderată şi insuficienţa renală severă sunt asociate cu expunerea crescută la
nadroparină. Aceşti pacienţi prezint ă un risc crescut de tromboembolism şi hemoragie.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei ≥ 30 ml/min şi < 50 ml/min),
dacă medicul consideră adecvată o reducere a dozei, aceasta trebuie redusă cu 25 până la 33% (vezi
pct. 4.4 şi 5.2), luându- se în considerare factorii individuali de risc de hemoragie şi tromboembolism.
Nadroparina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă ( vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu a u fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Controlul activităţii anti- factor Xa
În general , nu este necesară monitorizarea de rutină a activităţii anti -factor Xa. Totuşi, monitorizarea
activităţii anti- factor Xa poate fi utilă pentru a controla riscul de sângerare, în mod special la pacienţii
la care riscul de acumulare sau su pradozaj este crescut , cum sunt cei cu insuficienţă renală sau greutate
sub 40 de kg .
4.3 Contraindicaţii
Na droparina este contraindicată în următoarele cazuri:
- hipersensibilitate la nadroparină sau la oricare dintre excipienţi ;
- antecedente de tro mbocitopenie determinată de administrarea de nadroparină (vezi pct. 4.4) ;
5
- sângerare activă sau risc hemoragic în cadrul unor tulburări ale hemostazei, cu excepţia
coagulării intravasculare diseminate care nu a fost indusă de heparină;
- leziuni organice cu risc de sângerare (cum este ulcerul peptic activ) ;
- accident vascular cerebral hemoragic ;
- endocardită infecţioasă acută;
- insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei mai mic de 30 ml/min) la pacienţii trataţi
pentru tulburări tromboembolice , angină pectorală instabilă şi infarct miocardic fără undă Q;
- anestezia loco -regională în intervenţiile chirurgicale planificate este contraindicată în cazul în
care este administrată în scop terapeutic o heparină cu greutate moleculară mică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trombocitopenia indusă de heparină
Din cauza riscului posibil de trombocitopenie indusă de heparină, în timpul tratamentului cu
nadr oparină, este necesar controlul periodic al numărului de trombocite.
S -au rap ortat cazuri rare de trombocitopenie indusă de heparină, ocazional severă; aceasta poate fi
asociată (sau nu) cu tromboză arterială sau venoasă. În cazul când trombocitopenia este asociată cu
tromboza, tratamentul trebuie întrerupt. Acest diagnostic trebui e avut în vedere în următoarele situaţii:
- trombocitopenie;
- orice scădere semnificativă a numărului trombocitelor (30- 50% din valoarea iniţială);
- agravare a trombozei iniţiale , în timpul tratamentului;
- tromboză apărută în timpul tratamentului;
- coagulare intravasculară diseminată.
În aceste cazuri, tratamentul cu nadr oparină trebuie întrerupt.
Aceste reacţii sunt, probabil, de natură imunoalergică, în cazul unui prim tratament fiind raportate mai
ales între zilele 5 -21 de terapie, dar pot să apară mult mai devreme în caz de antecedente de
trombocitopenie indusă de heparină.
Dacă există antecedente de trombocitopenie indusă de heparină (heparină standard sau heparine cu
greutate moleculară mică) şi administrarea de heparină este necesară, poate fi luat în considerare un
tratament cu nad roparină. În acest caz, supravegherea clinică atentă şi numărarea trombocitelor trebuie
efectuate cel puţin zilnic. Dacă apare trombocitopenie, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
În cazul apariţiei trombocitopeni ei în timpul tratamentului cu heparină (heparină standard sau heparine
cu greutate moleculară mică), trebuie luată în considerare substituţia cu un medicament antitrombotic
din altă clasă. Dacă nu este disponibil alt medicament antitrombotic, dar administr area de heparină
este necesară, poate fi luată în considerare înlocuirea cu o altă heparină cu greutate moleculară mică.
În acest caz, numărarea trombocitelor se va efectua cel puţin zilnic, iar tratamentul trebuie întrerupt cât
mai curând posibil, deoarec e s-au descris cazuri de trombocitopenie, care s-a menţinut după înlocuirea
heparinei ( vezi pct. 4.3).
Testele de agregare plachetară in vitro au doar o valoare limitată în diagnosticarea trombocitopeniei
induse de heparină .
În următoarele cazuri, din cauza asocierii unui risc crescut de sângerare, a dministrarea de
nadr oparină se va efectua cu prudenţă:
- insuficienţă hepatică;
- hipertensiune arterială severă ;
- antecedente de ulcer gastro -duodenal sau de alte leziuni organice cu risc de sângerare;
- afecţiuni vasculare corio -retiniene ;
- în perioada post -operatorie după intervenţii chirurgicale pe creier, coloana vertebrală sau ochi.
Insuficienţă renală
Nadroparina este ex cretată în principal de către rinichi, ceea ce determină o expunere crescută la
nadroparină la pacienţi i cu insuficienţă renală ( vezi pct. 5.2). Pacienţii cu insuficienţă renală prezintă
risc crescut de sângerare şi trebuie trataţi cu precauţie.
6
Decizia de reducere a dozei la pacienţii cu clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 50 ml/min
trebuie luată de către medic, pe baza evaluării riscului de sângerare comparativ cu riscul de
tromboembolism , pentru fiecare pacient în parte ( vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.3).
Hiperkaliemie
Heparina poate inhiba secreţia de aldosteron , ceea ce determină hiperkaliemie consecutivă. Acest efect
apare în special în caz de hiperkaliemie preexistentă sau risc de hiperkaliemie – de exemplu la
pacienţii cu diabet zaha rat, insuficienţă renală cronică, acidoză metabolică preexistentă sau la cei
trataţi cu medicamente care pot creşte kaliemia (de ex emplu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (IECA) , antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) , săruri de potasiu, diuretice care
economisesc potasiu l, inhibitori ai angiotensinei II, ciclosporină, tacrolimus, trimetoprim ).
Riscul de hiperkaliemie pare să crească odată cu creşterea duratei tratamentului. Hiperkaliemia este, în
general , reversibilă.
La pacienţii cu risc trebuie monitorizată potasemia .
Anestezie epidurală, rahianestezie, puncţii lombare şi medicamente administrate concomitent
La pacienţii supuşi anesteziei epidurale sau rahianesteziei, utilizarea heparinelor cu greutate
moleculară mică poate fi asoci ată în cazuri rare cu hematoame, ceea ce poate conduce la paralizie
prelungită sau permanentă. Riscul de hematoame spinale/epidurale este mai mare când se utilizează
catetere epidurale sau în cazul administrării concomitente a altor medicamente care pot af ecta
hemostaza, cum sunt antiinflamatoarele nesteroidiene, antiagregantele plachetare sau alte
anticoagulante. De asemenea, riscul poate fi crescut când se fac puncţii epidurale sau spinale
traumatizante sau repetate.
În consecinţă, în urmatoarele situaţii , asocierea anesteziei generale cu tratamentul anticoagulant
trebuie decisă după o evaluare atentă, individualizată , a raportului beneficiu/risc:
- la pacienţii trataţi deja cu un anticoagulant, beneficiile anesteziei generale trebuie evaluate atent,
compa rativ cu riscurile;
- la pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale cu anestezie generală,
beneficiile tratamentului anticoagulant trebuie evaluate atent , comparativ cu riscurile.
În caz de puncţie lombară, rahianestezie sau anest ezie epidurală, trebuie să existe un interval de minim
12 ore între momentul administrării nadroparinei în doze profilactice, respectiv 24 ore în cazul
administrării dozelor terapeutice şi inserţia sau retragerea cateterului sau a acului spinal/epidural ,
l uând în considerare caracteristicile produsului şi profilul pacientului . Pentru pacienţii cu insuficienţă
renală, trebuie luate în considerare intervale de timp mai mari. Dozele următoare trebuie administrate
după un interval de cel puţin patru ore. Reluar ea administrării dozelor de nadroparină trebuie amânată
până când procedura chirurgicală este finalizată.
Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru observarea precoce a semnelor şi simptome lor de
afectare neurologică, ca de exemplu durere lombară, de ficienţe motorii şi senzoriale (amorţeală şi
slăbiciune la nivelul membrelor inferioare), disfuncţie intestinală şi/sau a vezicii urinare. În cazul
depistării unui deficit neurologic, tratamentul acestuia trebuie început de urgenţă. Asistentele medicale
tr ebuie să fie instruite în scopul detectării acestor semne şi simptome. Pacienţii trebuie instruiţi să- şi
informeze imediat medicul dacă observă astfel de manifestări.
În cazul în care se suspectează semne sau simptome de hematoame spinale, trebuie stabili t urgent
diagnosticul şi iniţiat tratamentul, incluzând decompresia măduvei spinării.
Dacă în timpul inserţiei cateterului apare hemoragie evidentă sau semnificativă, trebuie făcută o
evaluare a raportului beneficiu/risc înainte de iniţierea/reluarea trat amentului cu heparină.
Salicilaţi, antiinflamatoare nesteroidiene şi antiagregante plachetare
În cazul profilaxiei sau tratamentului tulburărilor tromboembolice şi în cazul prevenţiei coagulării în
timpul hemodializei, nu se recomandă administrarea concomitentă a nadr oparinei cu acid acetilsalicilic
7
(sau alţi salicilaţi), antiinflamatoare nesteroidiene sau a antiagregante plachetare, deoarece acestea pot
creşte riscul hemoragic.
Dacă asemenea asoci eri nu pot fi evitate, trebuie efectuată o supraveghere cl inică şi biologică atentă.
În studiile clinice efectuate pentru utilizarea nadroparinei în angina instabilă şi în infarctul miocardic
fără undă Q, nadroparina a fost administrată în asociere cu 325 mg acid acetilsalicilic zilnic ( vezi pct.
4.2 şi 4.5).
N ecroză cutanată
Necroza cutanată a fost raportată foarte rar. Este precedată de purpură sau placarde eritematoase
dureroase sau infiltrate , însoţite sau nu de tulburări sistemice. În astfel de cazuri, tratamentul trebuie
întrerupt imediat.
Creştere a riscului de sângerare
Ca urmarea a administrării nadroparinei, poate creşte r iscul de apariţie a hemoragiilor severe la
pacienţii cu insuficienţă renală, vârstnici sau pacienţi cu greutate corporală mică. De asemenea, riscul
de sângerare poate fi crescut atun ci când este prelungită durata tratamentului cu nadroparină sau atunci
când nadroparina este administrată concomitent cu alte medicamente care pot creşte riscul de
sângerare. În aceste cazuri, s e recomandă monitorizare a atentă a pacienţilor .
Alergie la latex
Teaca protectoare a a cului de la seringa preumplută poate conţin e cauciuc natural uscat , din latex, care
poate provoca reacţii alergice la persoanele cu hipersensibilitate la latex.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Na droparina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale,
glucocorticoizi sistemici şi dextrani. Dacă se iniţiază un tratament cu anticoagulante orale la pacienţii
trataţi cu nadroparină, administrarea de heparină va fi co ntinuată până când INR (International
Normalisation Ratio) este stabilizat la valoarea dorită.
N u se recomandă administrarea concomitentă a nadroparinei cu acid acetilsalicilic (sau alţi salicilaţi),
antiinflamatoare nesteroidiene sau a antiagregante plachetare, deoarece acestea pot creşte riscul
hemoragic (vezi pct. 4.4) .
În studiile clinice efectuate pentru utilizarea nadroparinei în angina instabilă şi în infarctul miocardic
fără undă Q, nadroparina a fost administrată în asociere cu 325 mg acid aceti lsalicilic zilnic (vezi pct.
4.2 şi 4.4).
Heparina poate inhiba secreţia de aldosteron, ceea ce determină hiperkaliemie consecutivă. Acest efect
apare în special în caz de hiperkaliemie preexistentă sau risc de hiperkaliemie – de exemplu, în cazul
adminis trării concomiten te cu medicamente care pot creşte kaliemia (de exemplu inhibitori ai enzimei
de conversie, antiinflamatoare nesteroidiene, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul,
inhibitori ai angiotensinei II, ciclosporină, tacrolimus, tr imetoprim).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Fertilitatea
Nu există studii clinice cu privire la efectul nadroparinei asupra fertilităţii.
Sarcina
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene sau fetotoxice. În orice caz,
infor maţiile clinice privind traversarea placentei sunt limitate.
Utilizarea nadroparinei în timpul sarcinii nu este recomandată, cu excepţia cazului în care beneficiile
terapeutice materne depăşesc riscurile potenţiale la făt.
8
Alăptarea
Datele privind excreţia nadroparinei în laptele matern sunt limitate. În consecinţă, utilizarea
nadroparinei în timpul alăptării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţi ile adverse sunt prezentate în continuare, pe baza convenţiei MedDRA privind frecvenţa şi
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe.
Frecvenţele sunt definite ca: foar te frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) , rare (≥1/10000 şi <1/1000) , foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile) .
Tulburări hematologice şi limfatic e
Foarte frecvente: manifestări hemoragice cu diferite localizări (incluzând cazuri de hematoame
spinale) , mai frecvent la pacienţii cu alţi factori de risc asociaţi (vezi pct. 4.3 şi 4. 4)
Rare : trombocitopenie (incluzând trombocitopenia indusă de heparină) (vezi pct. 4.4), trombocitoză
Foarte rare : eozinofilie, reversibilă după întreruperea tratamentului
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare : reacţii generalizate de hipersensibilitate ( incluzând angioedem şi reacţii cutanate), reacţii
anafilactoi de
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare : hiperkaliemie reversibilă, determinată de inhibarea secreţiei aldosteronului de către
heparină, îndeosebi la pacienţii cu factori de risc asociaţi (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: cr eştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice, de obicei tranzitorie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare : priapism
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare : erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, eritem, prurit
Foarte rare : necroză cutanată, de regulă la nivelul locului de administrare (vezi pct. 4.4).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: hematoame mici la nivelul locului de administrare
În unele cazuri, poate fi observată formarea unor noduli de consistenţă fermă, care nu semnifică
acumularea locală a heparinei. Aceşti noduli dispar , de regulă, după câteva zile.
Frecvente: reacţii la nivelul locului de administrare
Rare : calcinoză la nivelul locului de administrare. Calci noza apare mai frecvent la pacienţii cu
concentraţii plasmatice mari de fosfat calcic, de exemplu în cazul unei insuficienţe renale cronice.
4.9 Supradozaj
Hemoragia este semnul clinic major al supradozajului cu nadroparină administrată subcutanat sau
i ntravenos. În astfel de cazuri, trebuie efectuată numărătoarea trombocitelor şi evaluarea altor
parametrii ai coagulării. Sângerarea minoră necesită rareori tratament specific; de regulă, este
suficientă micşorarea dozelor de nadroparină sau creşterea intervalului dintre administrări.
Utilizarea de sulfat de protamină trebuie luată în considerare numai în cazurile grave. Acesta
neutralizează în mare măsură efectul anticoagulant al nadroparinei, dar o parte din activitatea anti -
9
factor Xa persistă. 0,6 ml sulfat de protamină neutralizează aproximativ 950 UI anti-factor Xa. La
stabilirea dozei de protamină care trebuie administrată se va ţine seama de timpul scurs de la
administrarea heparinei ; în funcţie de aceasta, poate fi necesară micşorarea dozelor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice, heparine, codul ATC: B01AB06
Nadroparina este o heparină cu greutate moleculară mică, obţinută prin depolimerizarea heparinei
standard. Este un glicozaminoglican cu o masă moleculară medie de aproximativ 4300 daltoni.
Nadroparina are o mare afinitate de legare de proteinele plasmatice anti -trombină III (AT III). Ace astă
legare în proporţie mare determină o inhibare mai rapidă a factorului Xa, care co ntribuie la potenţialul
antitrombotic mare al nadroparinei.
Alte mecanisme care contribuie la activitatea antitrombotică a nadroparinei includ stimularea
inhibitorului căii factorului tisular TFP1, activarea fibrinolizei prin eliberarea directă a activator ului
plasminogenului tisular din celulele endoteliale şi modificarea parametrilor hemo -reologici (scădere a
vâscozităţii sanguine şi creştere a fluidităţii membranare pentru trombocite şi granulocite).
Raportul dintre activitatea anti -factor Xa şi activita tea anti-factor IIa este mare. Efectul antitrombotic
este imediat şi prelungit.
În comparaţie cu heparina nefracţionată, nadroparina are un efect mai mic asupra agregării şi funcţiei
trombocitare, având doar un efect uşor asupra hemostazei primare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic a fost determinat prin măsurarea activităţii plasmatice anti -factor Xa.
Activitatea anti -factor Xa maximă (C
max) este atinsă după aproximativ 3 -5 ore (Tmax) de la
administrarea subcutanată.
Biodisponibi litatea este aproape completă (aproximativ 88%).
După administrarea i.v., activitatea anti -factor Xa maximă este atinsă după mai puţin de 10 minute, iar
timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 2 ore.
Timpul de înjumătăţire plasmatică în cond iţiile administrării subcutanate este de aproximativ 3,5 ore.
În orice caz, activitatea anti -factor Xa este detectabilă pentru cel puţin 18 ore după administrarea a
1900 UI anti -factor Xa.
Vârstnici
În general, funcţia renală scade cu vârsta, astfel încât eliminarea este mai redusă la această grupă
specială de pacienţi (vezi pct. 5.2). Posibilitatea unei insuficienţe renale la acest grup de vârstă trebuie
luată în considerare, iar dozele se vor ajusta adecvat (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală
În tr-un studiu clinic care a investigat farmacocinetica nadroparinei administrată intravenos la pacienţi
cu grade diferite de insuficienţă renală, a fost evidenţiată o corelaţie între clearance- ul nadroparinei şi
clearance- ul creatininei. La pacienţii cu ins uficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei cuprins
între 36 şi 43 ml/min), atât ASC medie, cât şi timpul de injumătăţire plasmatică erau crescute cu 52%,
respectiv 39% , comparativ cu voluntarii sănătoşi. La aceşti pacienţi, clearance-ul plasmatic mediu al
nadroparinei a scăzut la 63% din valoarea normală. În studiu a fost observată o mare variabilitate
inter -individuală. La persoanele cu insuficienţă renal ă severă (clearance- ul creatininei între 10 şi 20
ml/min), atât ASC medie, cât şi timpul de în jumătăţire plasmatică au crescut cu 95 %, respectiv 112%,
comparativ cu voluntarii sănătoşi. Clearance- ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă renală severă a
scăzut la 50% , faţă de cel observat la pacienţii cu funcţie renală normală. La pacienţii cu insu ficienţă
renală severă (clearance- ul creatininei între 3 şi 6 ml/min), hemo dializ aţi, atât ASC medie, cât şi
timpul de înjumătăţire plasmatică au crescut cu 62 % şi, respectiv 65%, comparativ cu voluntarii
sănătoşi. Clearance- ul plasmatic la pacienţii hemod ializaţi, cu insuficienţă renală severă, a scăzut la
67% faţă de cel observat la pacienţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
10
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza st udiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Soluţie de hidroxid de calciu pentru ajustarea pH -ului
Acid clorhidric diluat pentru ajustarea pH -ului
A pă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii s peciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30° C.
A nu se congela. A nu se păstra în frigider (administrarea dozelor reci poate fi dureroasă).
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fraxiparine 2850 UI anti -factor Xa/0,3 ml , soluţie injectabi lă
:
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă, a câte 0,3 ml soluţie injectabilă
Fraxiparine 3800 UI anti-factor Xa/0,4 ml , soluţie injectabilă:
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă, a câte 0,4 ml soluţie injectabilă
Fraxiparine 5700 UI anti-factor Xa/0,6 ml , soluţie injectabilă:
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă, a câte 0,6 ml soluţie injectabilă
Fraxiparine 7600 UI anti-factor Xa/0,8 ml , soluţie injectabilă:
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă, a câte 0,8 ml soluţie injectabilă
Fiecare seringă este ambalată în blister individual.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Vezi pct. 4.2.
S oluţi a injectabilă trebuie inspectată vizual pentru observarea oricăror particule sau a modificări lor de
culoare ale soluţiei. Dacă este observată orice modificare, soluţia trebuie aruncată.
Seringile în care este furnizată soluţia injectabilă de Fraxiparine sunt de unică folosinţă; acestea şi
orice rest de soluţie rămas trebuie aruncate, în conformita te cu reglementările locale.
Soluţiile nu trebuie amestecate cu alte medicamente sau reutilizate.
După administrare, acul expus trebuie acoperit complet cu manşonul de siguranţă. Seringa poate fi
apoi aruncată, în conformitate cu reglementările locale.
11
7. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive, C itywest Business Campus,
Dublin 24, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fraxiparine 2850 UI anti -factor Xa/0,3 ml , soluţie injectabilă :
2518/2010/01
Fraxiparine 3800 UI anti -factor Xa/0,4 ml , soluţie injectabilă :
2519/2010/01
Fraxiparine 5700 UI anti -factor Xa/0,6 ml , soluţie injectabilă :
2520/2010/01
Fraxiparine 7600 UI anti -factor Xa/0,8 ml , soluţie injectabilă :
2521/2010/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiilor : Aprilie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2014
