CLOPIDOGREL/ACID ACETILSALICILIC BILLEV 75 mg/100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopidogrel/Acid acetilsalicilic Billev 75 mg/75 mg comprimate filmate
Clopidogrel/Acid acetilsalicilic Billev 75 mg/100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de hidroge nosulfat de clopidogrel ) şi
acid acetilsalicilic (AAS) 75 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de hidrogenosulfat de clopidogrel ) şi
acid acetilsalicilic (AAS) 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 108 mg.
Fiecare comp rimat filmat conţine lactoză monohidrat 124 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
C omprimate filmate de culoare galbenă, sub formă de capsule, netede pe ambele feţe. Comprimatele
filmate au lungi mea de 14 mm şi lăţimea de 6,8 mm.
Comprimate filmate de culoare roz deschis până la roz, sub formă de capsul e, netede pe ambele feţe.
Comprimatele filmate au lungimea de 14 mm şi lăţimea de 6,8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Clopidogrel /Acid acetilsalicilic Billev este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la
pacienţi adulţi care deja utilizează clopidogrel şi acid acetilsalicilic (AAS). Clopidogrel/Acid
acetilsalicilic Billev este un medicament de tip combinaţie în doză fixă pentru continuarea
tratamentului în caz de:
• Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non- Q), incluzând pacienţi la care s -a efectuat implantare de stent după
intervenţie coronar iană percutanată
• Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST la pacienţii trataţi medical, eligibili
pentru tratamentul trombolitic
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Adulţi şi persoane vâ rstnice
Clopidogrel/Acid acetilsalicilic Billev trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg/75 mg.
Clopidogrel/Acid acetilsalicilic Billev trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg/100 mg.
Clopidogrel/Acid acetilsalicilic Billev este utilizat după iniţierea tratamentului cu clopidogrel şi AAS
administrate în monoterapie.
- La pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală
instabilă sau infarct miocardic non -Q): durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu
exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a
fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1). În cazul în care utilizarea asocierii clopidogrel şi acid
acetilsalicilic este întreruptă, pacie nţii pot beneficia de continuarea tratamentului cu un
medicament antiplachetar.
- La pacienţii cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: tratamentul trebuie
început cât mai curând posibil după debutul simptomelor şi continuat timp de cel puţin patru
săptămâni. Beneficiul administrării combinaţiei în doză fixă clopidogrel cu AAS mai mult de
patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1). În cazul în care utilizarea
combinaţiei în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsali cilic este întreruptă, pacienţii pot beneficia
de continuarea tratamentului cu un medicament antiplachetar.
Dacă este omisă o doză:
- În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să
ia următoarea doză la ora stabilită.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu
trebuie dublată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrel şi acid acetilsalicilic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 1 8 ani nu
au fost stabilite. Combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic nu este recomandată la
această grupă de vârstă.
Pacienţi cu i nsuficienţă renală
Combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic nu trebuie utilizată la pac ienţi cu insuficienţă
renală severă (vezi pct. 4.3). Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată este limitată (vezi pct. 4.4). Prin urmare, combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid
acetilsalicilic trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi.
Pacienţi cu i nsuficienţă hepatică
Combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic nu trebuie utilizată la pacienţi cu insuficienţă
hepatică severă (vezi pct. 4.3). Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuf icienţă hepatică moderată,
care pot avea diateză hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4). Prin urmare, combinaţia în doză fixă
clopidogrel şi acid acetilsalicilic trebuie utilizat ă cu precauţie la aceşti pacienţi.
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale orală.
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindica ţii
Din cauza prezenţei ambelor componente ale medicamentului, combinaţia în doză fixă clopidogrel şi
acid acetilsalicilic este contraindicată în caz de:
• Hipersens ibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Insuficienţă hepatică severă.
• Leziune hemoragică acută, cum este ulcerul gastro -duodenal sau hemoragia intracraniană.
În plus, din cauza prezenţei AAS, utilizar ea sa este, de asemenea, contraindicată în:
3
•
Hipersensibilitate la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi la pacienţii cu
sindrom astmatiform, rinită şi polipi nazali. Pacienţi cu mastocitoză pre -existentă, la care
utilizarea acidului ace tilsalicilic poate provoca reacţii severe de hipersensibilitate (inclusiv şoc
circulator, asociat cu hiperemie facială tranzitorie, hipotensiune arterială, tahicardie şi vărsături).
• Insuficienţă renală severă.
• Al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări hemoragice şi hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie luată în considerare
efectuarea promptă a hemogramei şi/sau a altor teste ade cvate, ori de câte ori apar simptome clinice
care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Deoarece este un antiagregant
plachetar dublu, asocierea clopidogrel şi acid acetilsalicilic trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care
pot prezenta un risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul
altor condiţii patologice şi la pacienţii trataţi cu alte AINS, incluzând inhibitori ai COX -2, heparină,
inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa, inhi bitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau trombolitice.
Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru oricare semne de sângerare, incluzând hemoragii oculte, în
special în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri cardiologice invazive sau intervenţii
chirurgicale. Administrarea concomitentă a combinaţiei în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic
cu anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea
sângerării (vezi pct. 4.5).
Pacienţii tre buie să informeze medicii şi stomatologii că urmează tratament cu combinaţia în doză fixă
clopidogrel şi acid acetilsalicilic, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a
lua orice medicament nou. Atunci când este luată în considerare chirurgia electivă, trebuie revizuită
necesitatea tratamentului antiplachetar dual şi trebuie luată în considerare utilizarea unui singur
medicament antiplachetar. Dacă pacienţii trebuie să întrerupă temporar terapia antiplachetară,
tratamentul cu co mbinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic trebuie întrerupt cu 7 zile
înainte de intervenţia chirurgicală.
Combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie
utilizat cu prudenţă la pacie nţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro- intestinale şi
intraoculare).
De asemenea, pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid
acetilsalicilic poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului curant
în cazul oricărei sângerări anormale (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Au fost raportate foarte rar cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de
clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie
şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, disfuncţie renală sau febră.
PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt, incluzând
plasmafereză.
Hemofilie dobândită
După utilizarea clopidogrelului, s -a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată,
confirmată, a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), asociată sau nu cu sângerare, trebuie
luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienţii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită
trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie
întreruptă.
Accident ischemic tranzitor recent sau accident vascular cerebral
La pacienţii cu accident ischemic tranzitor recent sau accident vascular cerebral care au risc înalt de
evenimente ischemice recurente, s- a demonstrat că asocierea AAS cu clopidogrel creşte riscul de
4
sâng
erare majoră. Prin urmare, în afara situaţiilor clinice în care asocierea s -a dovedit benefică,
adăugarea acestui medicament la schema terapeutică trebuie efectuată cu precauţie.
Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metab olizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are
un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C1 9 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
plasmatice scăzute de metabolit act iv al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este
clară. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau
moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).
Reacţii încrucişate între tienopiridine
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt
ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacţii încrucişate între tienopir idine (vezi pct.
4.8). Pacienţii care au dezvoltat anterior hipersensibilitate la alte tienopiridine trebuie supravegheaţi cu
atenţie pentru apariţia semnelor de hipersensibilitate la clopidogrel în timpul tratamentului.
Din cauza prezenţei AAS este neces ară prudenţă
• La pacienţii cu istoric de astm bronşic sau tulburări alergice, deoarece aceştia prezintă risc
crescut de reacţii de hipersensibilitate.
• La pacienţii cu gută, deoarece dozele mici de AAS cresc concentraţia plasmatică de uraţi.
• La copi i cu vârsta sub 18 ani este posibilă asocierea între AAS şi sindromul Reye. Sindromul
Reye este o boală foarte rară, care poate fi letală.
Aparat digestic (tract gastrointestinal - GI)
Combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic trebuie ad ministrată cu prudenţă la pacienţi
cu istoric de ulcer gastro -intestinal, hemoragie gastro -duodenală sau simptome minore la nivelul
tractului GI superior, deoarece este posibil ca acestea să fie determinate de o ulceraţie gastrică, care
poate duce la hemor agie gastrică. Pot să apară reacţii adverse GI, incluzând dureri gastrice, pirozis,
greaţă, vărsături şi hemoragie GI. Simptome minore la nivelul tractului GI superior, cum este
dispepsia, sunt frecvente şi pot să apară în orice moment în cursul terapiei. Medicul trebuie să rămână
în alertă în ceea ce priveşte semnele unei ulceraţii sau sângerări GI, chiar în absenţa unor simptome GI
anterioare. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele şi simptomele unor reacţii adverse GI şi
măsurile care trebuie luate d acă acestea apar. (Vezi pct. 4.8.)
Excipienţi
Clopidogrel/Acid acetilsalicilic Billev conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale : administrarea combinaţiei în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic
concomitent cu anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece poate creşte intensitatea sângerării
(vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea clopidogrelului în doză de 75 mg/zi nu a modificat
farmacocinetica warfarinei S sau International Normalised Ratio (INR) la pacienţii la care s -a
administrat tratament cu warfarină pe termen lung, administrarea concomitentă de clopidogrel şi
warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa : combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsal icilic trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct.
4.4).
5
Heparină: într
-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare indusă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între asocierea clopidogrel şi acid
acetilsalicilic şi heparină, care determină o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea
concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice : siguranţa administrării concomitente de clopid ogrel, medicamente trombolitice
fibrino -specifice sau nonfibrino -specifice şi heparine a fost evaluată la pacienţii cu infarct miocardic
acut. Incidenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării
concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8). Siguranţa administrării
concomitente a asocierii clopidogrel şi acid acetilsalicilic cu alte medicamente trombolitice nu a fost
stabilită cu exactitate şi trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
AINS : un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de
clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro -intestinale oculte. Prin urmare, nu este
recomandată utilizarea concomitentă cu AINS, i ncluzând inhibitori ai COX-2 (vezi pct. 4.4).
Date experimentale sugerează că ibuprofenul inhibă efectul dozei mici de acid acetilsalicilic asupra
agregării plachetare atunci când aceste substanţe sunt dozate concomitent. Cu toate acestea, limitele
acesto r date, precum şi incertitudinile privind extrapolarea datelor ex vivo la situaţia clinică implică
faptul că nu poate fi luată nicio decizie fermă cu privire la utilizarea regulată a ibuprofenului şi niciun
efect clinic relevant nu este considerat a fi pr obabil în cazul utilizării ocazionale a ibuprofenului (vezi
pct. 5.1).
I nhibitor i selectiv i al recaptarii serotoninei (ISRS ): deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi
cresc riscul de sângerare, administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel tr ebuie efectuată cu
prudenţă.
Inhibitori ai CYP2C19 : deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în
metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei
enzime să determine concentraţii p lasmatice scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa
clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea
concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina,
moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina,
oxcarbazepina şi cloramfenicolul.
Inhibitori de pompă de prot oni (IPP):
Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într -un
interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de încărcare) ş i 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o
reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării
plachetare. Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidog relul.
Din studiile clinice şi observaţionale au fost raportate date inconsistente privind implicaţiile clinice ale
acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, t rebuie descurajată utilizarea concomitentă de
omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentraţiile plasmatic e ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare)
şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% şi,
6
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu
pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 (cu
excepţia cimetid inei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele, influenţează activitatea
antiplachetară a clopidogrelului.
Alte medicamente: au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele
interacţiuni farmacodinamice şi farmacoci netice (FC) dintre clopidogrel şi alte medicamente
administrate concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic
atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele -
atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată
semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că fenitoina şi tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9,
pot fi administrate în siguranţă concomitent cu clopidogrel.
Interacţiuni ale AAS cu alte medicamente : au fost raportate interacţiuni ale AAS cu următoarele
medicamente:
Uricozurice (benzbromaronă, probenecid, sulfinpirazonă): este necesară prudenţă, deoarece AAS
poate inhiba efectul medicamentelor uricozurice, pr in eliminare competitivă cu acidul uric.
Metotrexat: din cauza prezenţei AAS, metotrexatul administrat în doze mai mari de 20 mg/săptămână
trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu asocierea clopidogrel şi acid acetilsalicilic, deoarece acesta
poate inh iba clearance- ul renal al metotrexatului, ceea ce poate determina toxicitate la nivelul măduvei
osoase.
Alte interacţiuni ale AAS: de asemenea, au fost raportate interacţiuni ale următoarelor medicamente cu
AAS administrate în doze mari (anti -inflamatorii ): inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
(ECA), acetazolamidă, anticonvulsivante (fenitoină şi acid valproic), beta -blocante, diuretice şi
medicamente antidiabetice orale.
Alte interacţiuni ale clopidogrelului şi ale AAS: mai mult de 30000 de pacienţi au fost incluşi în
studiile clinice efectuate cu clopidogrel plus AAS administrat în doze de întreţinere mai mici sau egale
cu 325 mg şi care au utilizat numeroase tratamente asociate incluzând diuretice, beta -blocante,
inhibitori ai ECA, blocant e ale canalelor de calciu, medicamente hipocolesterolemiante,
vasodilatatoare coronariene, medicamente antidiabetice (incluzând insulina), medicamente
antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase
semnificative clinic.
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice prezentate mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre asocierea clopidogrel şi acid acetilsalicilic şi alte
medicamente utilizate în mod curent la pacienţii cu boală aterotrombotică.
4.6 Fertilitatea , sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date despre expunerea la combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic
în timpul sarcinii.
Combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid ac etilsalicilic nu trebuie utilizată în primele două trimestre
de sarcină, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu clopidogrel/AAS.
7
Din cauza prezenţei AAS, combinaţia în doză
fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic este contraindicată
în cel de al treilea trimestru de sarcină.
Clopidogrel:
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este de preferat să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studii le la animale nu au evidenţiat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii , dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3).
AAS:
Doze mici (până la 100 mg pe zi):
Studiile clinice indică faptul că administrarea unor doze de până la 100 mg pe zi, pentru utilizare
limitată în obstetrică, care necesită monitorizare de specialitate, pare a fi sigură.
Doze de 100- 500 mg pe zi:
Experienţa clinică privind utilizarea dozelor mai mari de 100 mg pe zi până la 500 mg pe z i este
limitată. Prin urmare, pentru acest interval de doze se aplică, de asemenea, recomandările de mai jos
pentru doze de 500 mg pe zi şi mai mari.
Doze de 500 mg pe zi şi mai mari:
Inhibarea sintezei de prostaglandine poate influenţa în mod negativ sar cina şi/sau dezvoltarea embrio-
fetală. Date din studii epidemiologice sugerează un risc crescut de avort, malformaţii cardiace şi
gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii. Riscul
absolut de malformaţi i cardio-vasculare a fost crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%.
Se crede că riscul creşte odată cu doza şi durata tratamentului. La animale, s -a demonstrat că
administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine are efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Până la săptămâna 24 de amenoree (luna a -5 -a de sarcină), acidul
acetilsalicilic nu trebuie administrat, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. În cazul în care
acidul acetilsalicilic este utilizat d e către o femeie care încearcă să rămână gravidă sau până la
săptămâna 24 de amenoree (luna a -5 -a de sarcină), doza trebuie să fie cât mai mică şi durata
tratamentului cât mai scurtă posibil.
De la începutul celei de a şasea luni de sarcină, toţi inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune:
• fătul la:
- toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune
pulmonară);
- disfuncţie renală, care poate progresa către insuficienţă renală cu oligo- hidroamnios;
• mama şi noul născut, la sfârşitul sarcinii, la:
- prelungirea posibilă a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate să apară chiar
şi la doze foarte mici;
- inhibarea contracţiilor uterine, determinând întârzierea sau prelungirea travaliului.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă clopidogrelul se excretă în laptele uman.
Datele toxicologice disponibile din studiile la animale au evidenţiat excreţia clopidogrelului şi/sau a
metaboliţilor săi în lapte (pentru detalii, vezi pct. 5.3).
AAS şi metaboliţii săi sunt excretaţi în cantităţi limitate în laptele uman.
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu asocierea clopidogrel şi acid acetilsalicilic.
Fertilitatea
Pentru combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic nu există date c u privire la fertilitate.
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat că afectează fertilitatea. Nu se cunoaşte dacă
AAS afectează fertilitatea.
8
4.7
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic nu are nicio influenţă sau are influenţă
neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 42000 de pacienţi care au participat în studii
clinice, incluzând peste 30000 de pacienţi trataţi cu clopidogrel plus AAS şi peste 9000 de pacienţi
trataţi timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în 4 mari st udii,
studiul CAPRIE (un studiu care compară clopidogrelul administrat în monoterapie cu AAS) şi studiile
CURE, CLARITY şi COMMIT (studii care compară clopidogrelul plus AAS cu AAS administrat în
monoterapie) sunt prezentate în continuare. În general, efec tul clopidogrelului 75 mg pe zi a fost
similar cu efectul AAS 325 mg pe zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă. În
plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai f recventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă, caz în care s- a raportat mai ales în decursul primei luni de tratament.
În studiul CAPRIE, la pacienţii trataţi cu clopidogrel sau cu AAS, incidenţa totală a sânger ărilor de
orice tip a fost de 9,3%. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
În studiul CURE, nu s -a constatat un exces al sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel
plus AAS în primele 7 zile după by -pass coron arian la pacienţii la care s- a întrerupt tratamentul cu mai
mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s -a continuat tratamentul pe
parcursul celor 5 zile dinaintea intervenţiei de by- pass coronarian, frecvenţa evenimentelor
he moragice a fost 9,6% pentru grupul la care s- a administrat clopidogrel plus AAS şi 6,3% pentru
grupul la care s -a administrat AAS în monoterapie.
În studiul CLARITY, a existat o creştere globală a sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel plus
AAS comp arativ cu grupul tratat cu AAS în monoterapie. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară
între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici
iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.
În studiul COMMIT, frecvenţa totală a sângerărilor non -cerebrale majore sau cerebrale a fost mică şi
similară în cele două grupuri.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse care au apărut la clopidogrel administrat în monoterapie, la AAS administrat în
monoterapie * sau la clopidogrel administrat în asociere cu AAS, fie în timpul studiilor clinice, fie au
fost raportate spontan, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea
convenţie: frecvente (≥1/10 0 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie
Neutropenie,
incluzând
neutropenie
severă
Purpură trombotică
trombocitopenică
(PTT) (vezi pct.
4.4), anemie
9
Aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvenţă
necunoscută
aplastică,
pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie
severă,
granulocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Şoc anafilactic*,
boala serului,
reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate
încrucişată
între tienopiridine
(cum sunt
ticlopidina,
prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)**,
agravarea
simptomelor
alergice de
alergie alimentară*
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Hipoglicemie*,
gută* (vezi pct.
4.4)
Tulburări psihice Halucinaţii,
confuzie
Tulburări ale
sistemului nervos
Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee, parestezii,
ameţeli
Tulburări ale
gustului
Tulburări oculare Hemoragie oculară
(conjunctivală,
intraocula ră,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij Pierdere a auzului*
sau tinitus*
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragie a plăgii
operatorii,
vasculită,
hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Hemoragie la
nivelul tractului
respirator
(hemoptizie,
hemoragie
pulmonară),
10
Aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvenţă
necunoscută
bronhospasm,
pneumonită
interstiţială,
edem pulmonar
necardiogen
în cazul utilizării
cronice şi în
contextul unei
reacţii de
hipersensibilitate
provocată de acidul
acetilsalicilic*,
pneumonie
eozinofilică
Tulburări
gastrointestinale
Hemoragie
gastrointestinală,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie
Ulcer gastric şi
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă
Hemoragie
retroperitoneală
Hemoragie
gastrointestinală
şi retroperitoneală
cu evoluţie letală,
pancreatită.
T ulburări ale
tractului gastro -
intestinal
superior (esofagită,
ulceraţii
esofagiene,
perforaţii,
gastrită erozivă,
duodenită erozivă,
ulcer/perforaţie
gastro -uodenale)*;
tulburări ale
t ractului
gastrointestinal
inferior (ulcere de
intestin subţire
[jejun şi ileon] şi
de intestin gros
[colon şi rect],
colită şi perforaţie
intestinală)*;
simptome gastro -
intestinale
superioare* cum
este gastralgia
(vezi pct. 4.4);
aceste reacţii GI
legate d e
utilizarea AAS se
pot sau nu asocia
cu hemoragie, pot
apărea pentru orice
doză de acid
acetilsalicilic şi la
pacienţi cu sau fără
11
Aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvenţă
necunoscută
simptome de
avertizare sau
antecedente
personale de
evenimente GI
grave*.
Colită (inclusiv
colită ulcerativă
sau limfocitară),
stomatită
Tulburări
hepatobiliare
Insuficienţă
hepatică acută,
leziuni hepatice, în
principal
hepatocelulare*,
hepatită,
creşterea valorilor
enzimelor
hepatice*, valori
anormale ale
testelor
funcţiei hepatice
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
hemoragie
cutanată (purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză
epidermică
toxică, sindrom
Stevens Johnson,
eritem polimorf),
angioedem,
sindrom de
hipersensibilitate la
medicamente,
erupţie cutanată la
m edicamente, cu
eozinofilie şi
simptome
sistemice
(DRESS), erupţii
cutanate
eritematoase sau
exfoliative,
urticarie, eczemă,
lichen plan
Tulburări
musculoscheletice
şi ale
ţesutului
conjunctiv
Hemoragii
musculoscheletice
(hemartroză),
artrită, artralgie ,
mialgie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie Insuficienţă renală
acută (în special la
pacienţi cu
insuficienţă renală
preexistentă,
12
Aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvenţă
necunoscută
decompensare
cardiacă, sindrom
nefritic sau
tratament
concomitent
cu diuretice)*,
glomerulonefrită,
creşterea
creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Sângerare la
nivelul locului
de injectare
Febră
Investigaţii
diagnostice
Prelungire a
timpului de
sângerare,
scădere a
numărului de
neutrofile,
scădere a
numărului de
trombocite
* Informaţii raportate în datele publicate pentru AAS cu frecvenţă „necunoscută”.
** Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse su spectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii pri vind supradozajul cu combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic.
Clopidogrel: supradozajul după administrarea clopidogrelului poate duce la prelungirea timpului de
sângerare şi, consecutiv, la complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere
instituirea unui tratament adecvat.
Nu s -a descoperit un antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară
corectarea rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate con tracara
efectele clopidogrelului.
AAS: următoarele simptome sunt asociate intoxicaţiei moderate: ameţeli, cefalee, tinitus, confuzie şi
simptome gastro -intestinale (greaţă, vărsături şi dureri gastrice).
În intoxicaţia severă, apar tulburări grave ale ec hilibrului acido-bazic. Hiperventilaţia iniţială duce la
alcaloză respiratorie. Consecutiv, apare acidoză respiratorie, ca rezultat al efectului inhibitor asupra
centrului respirator. De asemenea, apare o acidoză metabolică, ca urmare a prezenţei salicilaţ ilor.
13
Deoarece copiii, sugarii şi copiii mici sunt diagnosticaţi adesea numai într
-un stadiu avansat al
intoxicaţiei, de regulă, ei vor fi deja în stadiul de acidoză.
De asemenea, pot să apară următoarele simptome: hipertermie şi transpiraţii, ducând la deshidratare,
nelinişte, convulsii, halucinaţii şi hipoglicemie. Deprimarea sistemului nervos poate duce la comă,
colaps cardio -vascular şi stop respirator. Doza letală de acid acetilsalicilic este de 25 -30 g.
Concentraţia plasmatică de salicilat mai mare d e 300 mg/l (1,67 mmol/l) sugerează intoxicaţia.
În cazul supradozajului acut sau cronic cu acid acetilsalicilic, poate apărea edem pulmonar
necardiogen (vezi pct. 4.8).
Dacă a fost ingerată o doză toxică, atunci este necesară internarea în spital. În caz ul intoxicaţiei
moderate, se poate încerca provocarea vărsăturilor; dacă această tentativă nu reuşeşte, este indicat
lavajul gastric. Ulterior, sunt administrate cărbune activat (adsorbant) şi sulfat de sodiu (laxativ). Este
indicată alcalinizarea urinei ( 250 mmol bicarbonat de sodiu timp de 3 ore), concomitent cu
monitorizarea pH -ului urinar. Hemodializa este tratamentul de elecţie în intoxicaţia severă. Alte semne
de intoxicaţie trebuie tratate simptomatic.
Edemul pulmonar non- cardiogen poate apărea în c ondițiile supradozajului acut sau cronic cu acid
acetilsalicilic (vezi pct. 4.8).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC30
Mecanism de acţiune
Clopidogrelul este un pro- medicament, al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a rezulta metabolitul activ care
inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al cl opidogrelului inhibă selectiv legarea
adenozin- difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară mediată de către
ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, inhibând astfel agregarea plachetară. Datorită legării
ireversibile, fu ncţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă
(aproximativ 7- 10 zile), iar refacerea funcţiei trombocitare normale are loc cu o viteză corespunzătoare
duratei turnover -ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de
asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă
polimorfism sau sunt inhibate de că tre alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel adecvat al
inhibării plachetare.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg clopidogrel pe zi a determinat o importantă inhibare a
agregării plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament ; această inhibare a crescut
apoi progresiv şi a atins starea de echilibru între a 3- a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de
75 mg a permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare a agregării plachetare cuprins în tre 40% şi
60%. Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general
într -un interval de 5 zile după întreruperea tratamentului.
Acidul acetilsalicilic inhibă agregarea plachetară prin inhibarea ireversibilă a p rostaglandin
ciclooxigenazei şi, astfel, inhibă generarea de tromboxan A2, un inductor al agregării plachetare şi al
vasoconstricţiei. Acest efect se manifestă pe toată durata de viaţă a trombocitului.
14
Date experimentale sugerează că ibuprofenul inhibă ef
ectul dozei mici de acid acetilsalicilic asupra
agregării plachetare atunci când aceste substanţe sunt dozate concomitent. Într -un studiu, când o doză
unică de ibuprofen 400 mg, a fost utilizată în decurs de 8 ore înainte de sau în decurs de 30 de minute
după administrarea dozei de acid acetilsalicilic cu eliberare imediată (81 mg), a apărut un efect scăzut
al AAS cu privire la formarea de tromboxan sau la agregarea plachetară. Cu toate acestea, limitele
acestor date, precum şi incertitudinile privind extra polarea datelor ex vivo la situaţia clinică implică
faptul că nu poate fi luată nicio decizie fermă cu privire la utilizarea regulată a ibuprofenului şi nu este
considerat a fi probabil niciun efect clinic relevant cu privire la utilizarea ocazională a ibuprofenului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului plus AAS au fost evaluate în trei studii dublu- orb, care au
inclus peste 61900 de pacienţi: studiile CURE, CLARITY şi COMMIT, care au comparat
clopidogrelul plus AAS cu AAS în monoterapie, ambele tratamente fiind administrate în asociere cu
alte tratamente standard.
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non -Q), care s- au prezentat în primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie
creşteri ale v alorilor enzimelor cardiace sau troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât
limita superioară a valorilor normale. Pacienţilor li s -a administrat în mod randomizat clopidogrel
(doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) plus AAS (75 –325 mg o dată pe zi)
sau AAS în monoterapie (N=6303) (75- 325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au
fost trataţi timp de până la un an. În studiul CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent
cu antagonişti ai recept orilor GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90%
dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel plus AAS şi AAS în monoterapie nu a
fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului de evaluare
final principal al studiului [deces din cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi de 719 (11,4%) în
grupul tratat cu AAS, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10%
- 28%; p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel plus AAS [reducerea riscului relativ de
17% la pacie nţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană
transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by -pass arterial coronarian
( coronary artery bypass graft (CABG)]. Apariţia de noi evenimente cardiovascul are (criteriul final
principal de evaluare) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ:
12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul
următoarelor intervale: 0 -1 l ună, 1- 3 luni, 3- 6 luni, 6- 9 luni, respectiv 9 -12 luni. Astfel, după a 3 -a
lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel plus AAS nu a crescut suplimentar, în
timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului de eva luare final compus
(deces din cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în
grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu AAS, ceea ce corespunde
unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu
clopidogrel plus AAS. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a
incidenţei infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel plus AA S şi 363 (5,8%) în
grupul tratat cu AAS]. Nu s -a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină
pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM non- Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele evaluării principale. În mod special, în cadrul unei
15
analize post
-hoc efectuate la 2172 de pacienţi (17% din populaţ ia totală din studiul CURE) la care s-a
efectuat implantarea de stent (Stent- CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo,
clopidogrelul a demonstrat o RRR semnificativă de 26,2%, în favoarea clopidogrelului în ceea ce
priveşte criteriul final prin cipal compus de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular
cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final
principal compus de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau isch emie
refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului la această subgrupă de pacienţi nu a ridicat
nicio problemă deosebită. Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale
ale studiului.
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s -au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţilor li
s -a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) plus AAS
sau AAS în monoterapie (n=1739), (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de
30 de zile. Criteriul final principal compus a fost apariţia pe angiograma de la externare a ocl uziei
arterei implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La pacienţii
la care nu s- a efectuat angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic
recurent până în ziua 8 sau până la externare. Grupele de pacienţi au inclus 19,7% femei şi 29,2%
pacienţi ≥65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au fost trataţi cu fibrinolitice (fibrino- specifice: 68,7%
şi non- fibrino-specifice 31,1%), 89,5% cu o heparină, 78,7% cu beta blocante, 54,7% cu inhi bitori ai
ECA şi 63% cu statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi 21,7% din
cei din grupul tratat cu AAS în monoterapie au atins criteriul final principal de evaluare, ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea
clopidogrelului (IÎ 95%: 24 - 47%; p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a
arterei implicate în infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate su bgrupurile prespecificate, inclusiv
cele referitoare la vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de
heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu protocol factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s -au prezentat în pr imele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţilor
li s -a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) plus AAS ( 162 mg pe zi) sau AAS în
monoterapie (162 mg pe zi) (n=22891), timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale
principale compuse de evaluare au fost decesul de orice cauză şi prima apariţie a reinfarctării, a
accidentului vascular cerebral sau a decesului. Grupele de pacienţi au inclus 27,8% femei, 58,4%
pacienţi ≥60 de ani (26% ≥70 de ani) şi 54,5% pacienţi trataţi cu fibrinolitice.
Clopidogrelul plus AAS a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029)
şi riscul relativ al asocierii reinfarctării, accidentului vascular cerebral sau decesului cu 9%
(p = 0,002), ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv 0,9%. Acest
beneficiu a fost similar indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau făr ă fibrinolitice; acest beneficiu a
fost observat încă din primele 24 de ore.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicament elor a acordat o derogare de la obligaţia de de punere a rezultatel or
studiilor efectuate cu combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic la toate subgrupele de
copii şi adolescenţi în tratamentul aterosclerozei coronariene (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
16
Clopidogrel:
Absorbţie
Clopidogr elul este absorbit rapid după administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi.
Media concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2- 2,5 ng/ml
după o doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) a fost ati nsă la aproximativ 45 minute după
administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia
acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se l eagă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este
saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrelul este metabolizat în proporţie mare la nivel ul ficatului. In vitro şi in vivo, clopidogrelul
este metabolizat prin intermediul a două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze
şi care duce la hidroliza în derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi), iar
cealaltă m ediată de enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la
produsul intermediar 2- oxo-clopidogrel. Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2- oxo-
clopidogrel duce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogre lului. In vitro,
această cale metabolică este mediată de către CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6.
Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro , se leagă rapid şi ireversibil de receptorii
plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară.
C
max a me tabolitului activ este de două ori mai mare după o doză unică de încărcare de 300 mg
clopidogrel faţă de cea atinsă după patru zile cu doză de întreţinere de 75 mg. C
max este atinsă după
aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză
s -a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin materiile fecale, într -un interval de 120 de ore după
administrare. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 75 mg, clopidogrelul are un timp
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei
doze uni ce, cât şi după administrarea de doze repetate.
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a metabolitului intermediar
2- oxo -clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antipla chetare,
aşa cum au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul
CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3
corespund metabolizării nefuncţionale. Ale lele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea
alelelor cu funcţie redusă la metabolizatorii cu activitate lentă caucazieni (85%) şi asiatici (99%).
Celelalte alele asociate cu metabolizare absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ
CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8. Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lentă va avea
două alele cu funcţie pierdută aşa cum se defineşte mai sus. Frecvenţele publicate pentru
genotipurile metabolizatorilor cu activitate lentă pe calea CYP2C19 sunt de apr oximativ 2%
pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste
pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele pa tru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatică ultrarapidă, completă, intermediară şi lentă), a
evaluat răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de 300 mg urmată de o doză de
75 mg/zi şi o doză de 600 mg urmată de o doză de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de
17
echilibru). Nu au fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă,
completă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agr egării
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu
63- 71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După regimul de doze 300 mg/75 mg,
răspunsurile antiplachetare s- au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24% (24
ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58%
(ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60%
(ziua 5 ) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatorii cu activitate lentă au
fost trataţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare faţă de
regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), care a fost mai
mare faţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s -a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg
şi au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s -a administrat regimul de
doze 300 mg/75 mg. Nu s -a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un regim adecvat de doze
pentru acest grup de pacienţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într -o meta -analiză incluzând 6 studii efectuate la 335
subiecţi trataţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a
scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% şi , respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate completă.
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a
fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există
rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28 (n=227),
TRITON -TIMI 38 ( n=1477) şi ACTIVE -A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.
În studiul clinic TRITON -TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie d e metabolizator cu activitate
lentă a avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă.
În studiul clinic CHARISMA ş i unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o rată
crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă când s- a comparat cu
metabolizatorii cu activitate completă.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE -A şi un ul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu
a fost observată o rată crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul
metaboliz atorilor cu activitate lentă.
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance
al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP -induse a fost mai
mic (25%) decât cel observat la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a fost
similară celei î nregistrate la subiecţii sănătoşi cărora li s- a administrat o doză de 75 mg de clopidogrel
pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienţ i cu insuficienţă hepatică
severă, inhibarea agregării plachetare ADP -induse a fost similară cu cea observată la subiecţii
sănătoşi. Media prelungirii timpului de sângerare a fost, de asemenea, similară în cele două grupuri.
18
Rasă
Prevalenţa alelelor CYP2C 19 care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19
este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţia asiatică, pentru a putea evalua implicaţiile clin ice ale variabilităţii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
Acidul acetilsalicilic (AAS):
Absorbţie
După absorbţie, AAS din compoziţia asocierii clopidogrel şi acid acetilsalicilic este hidrolizat la acid
salicilic, atingând concentraţia plasmatică maximă de acid salicilic în decurs de 1 oră de la
administrare, astfel încât concentraţiile plasmatice de AAS sunt, practic, nedetectabile la 1,5 –3 ore
după administrare.
Distribuţie
AAS se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de distribuţie este mic
(10 l). Metabolitul său, acidul salicilic, se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, dar
legarea sa este dependentă de concentraţie (neliniară). La concentraţii mici (80%. După doze
terapeutice, aproximativ 10% se găseşte în urină ca acid salicilic, 75% ca acid saliciluric, 10% ca
glucuronid fenolic şi 5% ca acil -glucuronide ale acidului salicilic.
Interacţiunile farmacocinetice semnificative clinic sunt puţin pro babile, din cauza caracteristicilor
farmacocinetice şi metabolice ale ambelor componente.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Clopidogrel: în cadrul studiilor non- clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent
observate au fost modificări le hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de
cel puţin 25 de ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani cărora li s -a administrat doza
terapeutică de 75 mg/zi şi au fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice im plicate în
metabolizare. La subiecţii umani cărora li s -a administrat clopidogrel în doza terapeutică nu a fost
observat niciun efect asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost rapor tată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
19
Nu s
-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni la
şoarece şi de 104 săptămâni la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25
de ori expunerea unui subiect uman căruia i se administrează doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
ge notoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate
nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a
determinat o uşoară întârziere în dezv oltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin
lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modi ficarea gustului
laptelui) nu pot fi excluse.
Acid acetilsalicilic: studiile cu doză unică au arătat că toxicitatea AAS după administrarea pe cale
orală este mică. Studiile cu administrare de doze repetate au arătat că dozele de până la 200 mg/kg şi zi
su nt bine tolerate la şobolan; câinii par să fie mai sensibili, probabil datorită sensibilităţii mai mari a
rasei canine la efectele ulcerogene ale AINS. Nu au fost găsite motive de îngrijorare privind
genotoxicitatea şi clastogenicitate în cazul AAS. Deşi n u au fost efectuate studii oficiale de
carcinogenitate cu AAS, s -a dovedit că acesta nu este un promotor tumoral.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au arătat că AAS este teratogen la câteva specii de
animale de laborator.
La animale, s-a demonstrat că administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine duce la
pierdere crescută pre - şi post -nidare şi letalitate embrio -fetală. În plus, creşterea incidenţei diferitelor
malformaţii, inclusiv cardiovasculare, a fost raportată la ani malele la care s-a administrat un inhibitor
al sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista expienţilor
Nucleu :
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză Crospovidonă (tip A)
Acid stearic
Croscarmeloză sodică
Ulei vegetal hidrogenat (tip I)
Laurilsulfat de sodiu
Film :
75 mg/75 mg
Hipromeloză 15 cP
Polidextroză Dioxid de titan (E 171)
Galben de chinolină (E 104)
TalcMaltodextrină
Trigliceride cu lanţ mediu
Oxid galben de fer (E 172)
75 mg/100 mg
Hipromeloză 15 cP
PolidextrozăDioxid de titan (E 171)
Talc Maltodextrină
Trigliceride cu lanţ mediu
20
Oxid galben de fer (E 172)
Carmin (E 120)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilit ate
18 luni
După prima deschidere : 30 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi
de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
75 mg/75 mg
Blistere din Al +desicant/Al. Cutii a câte 14, 28 şi 84 comprimate filmate.
Flacoane din PEÎD de culoare albă cu sistem de închidere securizat pentru copii (PP) de culoare verde.
Cutii a câte 30 comprimate filmate.
Flacoane din PEÎD pluristratificat de cul oare albă cu sistem de închidere securizat pentru copii (PP) de
culoare verde. C utii a câte 30 comprimate filmate.
75 mg/100 mg
Blistere din Al +desicant/Al/ C utii a câte 10, 14, 28, 30, 50, 90 şi 100 comprimate filmate.
Flacoane din PEÎD de culoare albă cu sistem de închidere securizat pentru copii (PP) de culoare verde.
Cutii a câte 30 comprimate filmate.
Flacoane din PEÎD pluristratificat de culoare albă cu sistem de închidere securizat pentru copii (PP) de
culoare verde. Cutii a câte 30 comprimate filma te.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BILLEV PHARMA ApS
Fuglebækgaard, Elmegårdsvej 1A, Tørslev
3630 Jægerspris
Danemarca
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7002/2014/01- 05
7003/2014/01- 09
21
9.
DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIE I
Autorizare - Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopidogrel/Acid acetilsalicilic Billev 75 mg/75 mg comprimate filmate
Clopidogrel/Acid acetilsalicilic Billev 75 mg/100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de hidroge nosulfat de clopidogrel ) şi
acid acetilsalicilic (AAS) 75 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de hidrogenosulfat de clopidogrel ) şi
acid acetilsalicilic (AAS) 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 108 mg.
Fiecare comp rimat filmat conţine lactoză monohidrat 124 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
C omprimate filmate de culoare galbenă, sub formă de capsule, netede pe ambele feţe. Comprimatele
filmate au lungi mea de 14 mm şi lăţimea de 6,8 mm.
Comprimate filmate de culoare roz deschis până la roz, sub formă de capsul e, netede pe ambele feţe.
Comprimatele filmate au lungimea de 14 mm şi lăţimea de 6,8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Clopidogrel /Acid acetilsalicilic Billev este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la
pacienţi adulţi care deja utilizează clopidogrel şi acid acetilsalicilic (AAS). Clopidogrel/Acid
acetilsalicilic Billev este un medicament de tip combinaţie în doză fixă pentru continuarea
tratamentului în caz de:
• Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non- Q), incluzând pacienţi la care s -a efectuat implantare de stent după
intervenţie coronar iană percutanată
• Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST la pacienţii trataţi medical, eligibili
pentru tratamentul trombolitic
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Adulţi şi persoane vâ rstnice
Clopidogrel/Acid acetilsalicilic Billev trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg/75 mg.
Clopidogrel/Acid acetilsalicilic Billev trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg/100 mg.
Clopidogrel/Acid acetilsalicilic Billev este utilizat după iniţierea tratamentului cu clopidogrel şi AAS
administrate în monoterapie.
- La pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală
instabilă sau infarct miocardic non -Q): durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu
exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a
fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1). În cazul în care utilizarea asocierii clopidogrel şi acid
acetilsalicilic este întreruptă, pacie nţii pot beneficia de continuarea tratamentului cu un
medicament antiplachetar.
- La pacienţii cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: tratamentul trebuie
început cât mai curând posibil după debutul simptomelor şi continuat timp de cel puţin patru
săptămâni. Beneficiul administrării combinaţiei în doză fixă clopidogrel cu AAS mai mult de
patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1). În cazul în care utilizarea
combinaţiei în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsali cilic este întreruptă, pacienţii pot beneficia
de continuarea tratamentului cu un medicament antiplachetar.
Dacă este omisă o doză:
- În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să
ia următoarea doză la ora stabilită.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu
trebuie dublată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrel şi acid acetilsalicilic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 1 8 ani nu
au fost stabilite. Combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic nu este recomandată la
această grupă de vârstă.
Pacienţi cu i nsuficienţă renală
Combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic nu trebuie utilizată la pac ienţi cu insuficienţă
renală severă (vezi pct. 4.3). Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată este limitată (vezi pct. 4.4). Prin urmare, combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid
acetilsalicilic trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi.
Pacienţi cu i nsuficienţă hepatică
Combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic nu trebuie utilizată la pacienţi cu insuficienţă
hepatică severă (vezi pct. 4.3). Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuf icienţă hepatică moderată,
care pot avea diateză hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4). Prin urmare, combinaţia în doză fixă
clopidogrel şi acid acetilsalicilic trebuie utilizat ă cu precauţie la aceşti pacienţi.
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale orală.
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindica ţii
Din cauza prezenţei ambelor componente ale medicamentului, combinaţia în doză fixă clopidogrel şi
acid acetilsalicilic este contraindicată în caz de:
• Hipersens ibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Insuficienţă hepatică severă.
• Leziune hemoragică acută, cum este ulcerul gastro -duodenal sau hemoragia intracraniană.
În plus, din cauza prezenţei AAS, utilizar ea sa este, de asemenea, contraindicată în:
3
•
Hipersensibilitate la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi la pacienţii cu
sindrom astmatiform, rinită şi polipi nazali. Pacienţi cu mastocitoză pre -existentă, la care
utilizarea acidului ace tilsalicilic poate provoca reacţii severe de hipersensibilitate (inclusiv şoc
circulator, asociat cu hiperemie facială tranzitorie, hipotensiune arterială, tahicardie şi vărsături).
• Insuficienţă renală severă.
• Al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări hemoragice şi hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie luată în considerare
efectuarea promptă a hemogramei şi/sau a altor teste ade cvate, ori de câte ori apar simptome clinice
care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Deoarece este un antiagregant
plachetar dublu, asocierea clopidogrel şi acid acetilsalicilic trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care
pot prezenta un risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul
altor condiţii patologice şi la pacienţii trataţi cu alte AINS, incluzând inhibitori ai COX -2, heparină,
inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa, inhi bitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau trombolitice.
Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru oricare semne de sângerare, incluzând hemoragii oculte, în
special în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri cardiologice invazive sau intervenţii
chirurgicale. Administrarea concomitentă a combinaţiei în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic
cu anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea
sângerării (vezi pct. 4.5).
Pacienţii tre buie să informeze medicii şi stomatologii că urmează tratament cu combinaţia în doză fixă
clopidogrel şi acid acetilsalicilic, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a
lua orice medicament nou. Atunci când este luată în considerare chirurgia electivă, trebuie revizuită
necesitatea tratamentului antiplachetar dual şi trebuie luată în considerare utilizarea unui singur
medicament antiplachetar. Dacă pacienţii trebuie să întrerupă temporar terapia antiplachetară,
tratamentul cu co mbinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic trebuie întrerupt cu 7 zile
înainte de intervenţia chirurgicală.
Combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie
utilizat cu prudenţă la pacie nţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro- intestinale şi
intraoculare).
De asemenea, pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid
acetilsalicilic poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului curant
în cazul oricărei sângerări anormale (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Au fost raportate foarte rar cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de
clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie
şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, disfuncţie renală sau febră.
PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt, incluzând
plasmafereză.
Hemofilie dobândită
După utilizarea clopidogrelului, s -a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată,
confirmată, a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), asociată sau nu cu sângerare, trebuie
luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienţii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită
trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie
întreruptă.
Accident ischemic tranzitor recent sau accident vascular cerebral
La pacienţii cu accident ischemic tranzitor recent sau accident vascular cerebral care au risc înalt de
evenimente ischemice recurente, s- a demonstrat că asocierea AAS cu clopidogrel creşte riscul de
4
sâng
erare majoră. Prin urmare, în afara situaţiilor clinice în care asocierea s -a dovedit benefică,
adăugarea acestui medicament la schema terapeutică trebuie efectuată cu precauţie.
Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metab olizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are
un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C1 9 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
plasmatice scăzute de metabolit act iv al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este
clară. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau
moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).
Reacţii încrucişate între tienopiridine
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt
ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacţii încrucişate între tienopir idine (vezi pct.
4.8). Pacienţii care au dezvoltat anterior hipersensibilitate la alte tienopiridine trebuie supravegheaţi cu
atenţie pentru apariţia semnelor de hipersensibilitate la clopidogrel în timpul tratamentului.
Din cauza prezenţei AAS este neces ară prudenţă
• La pacienţii cu istoric de astm bronşic sau tulburări alergice, deoarece aceştia prezintă risc
crescut de reacţii de hipersensibilitate.
• La pacienţii cu gută, deoarece dozele mici de AAS cresc concentraţia plasmatică de uraţi.
• La copi i cu vârsta sub 18 ani este posibilă asocierea între AAS şi sindromul Reye. Sindromul
Reye este o boală foarte rară, care poate fi letală.
Aparat digestic (tract gastrointestinal - GI)
Combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic trebuie ad ministrată cu prudenţă la pacienţi
cu istoric de ulcer gastro -intestinal, hemoragie gastro -duodenală sau simptome minore la nivelul
tractului GI superior, deoarece este posibil ca acestea să fie determinate de o ulceraţie gastrică, care
poate duce la hemor agie gastrică. Pot să apară reacţii adverse GI, incluzând dureri gastrice, pirozis,
greaţă, vărsături şi hemoragie GI. Simptome minore la nivelul tractului GI superior, cum este
dispepsia, sunt frecvente şi pot să apară în orice moment în cursul terapiei. Medicul trebuie să rămână
în alertă în ceea ce priveşte semnele unei ulceraţii sau sângerări GI, chiar în absenţa unor simptome GI
anterioare. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele şi simptomele unor reacţii adverse GI şi
măsurile care trebuie luate d acă acestea apar. (Vezi pct. 4.8.)
Excipienţi
Clopidogrel/Acid acetilsalicilic Billev conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale : administrarea combinaţiei în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic
concomitent cu anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece poate creşte intensitatea sângerării
(vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea clopidogrelului în doză de 75 mg/zi nu a modificat
farmacocinetica warfarinei S sau International Normalised Ratio (INR) la pacienţii la care s -a
administrat tratament cu warfarină pe termen lung, administrarea concomitentă de clopidogrel şi
warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa : combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsal icilic trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct.
4.4).
5
Heparină: într
-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare indusă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între asocierea clopidogrel şi acid
acetilsalicilic şi heparină, care determină o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea
concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice : siguranţa administrării concomitente de clopid ogrel, medicamente trombolitice
fibrino -specifice sau nonfibrino -specifice şi heparine a fost evaluată la pacienţii cu infarct miocardic
acut. Incidenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării
concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8). Siguranţa administrării
concomitente a asocierii clopidogrel şi acid acetilsalicilic cu alte medicamente trombolitice nu a fost
stabilită cu exactitate şi trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
AINS : un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de
clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro -intestinale oculte. Prin urmare, nu este
recomandată utilizarea concomitentă cu AINS, i ncluzând inhibitori ai COX-2 (vezi pct. 4.4).
Date experimentale sugerează că ibuprofenul inhibă efectul dozei mici de acid acetilsalicilic asupra
agregării plachetare atunci când aceste substanţe sunt dozate concomitent. Cu toate acestea, limitele
acesto r date, precum şi incertitudinile privind extrapolarea datelor ex vivo la situaţia clinică implică
faptul că nu poate fi luată nicio decizie fermă cu privire la utilizarea regulată a ibuprofenului şi niciun
efect clinic relevant nu este considerat a fi pr obabil în cazul utilizării ocazionale a ibuprofenului (vezi
pct. 5.1).
I nhibitor i selectiv i al recaptarii serotoninei (ISRS ): deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi
cresc riscul de sângerare, administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel tr ebuie efectuată cu
prudenţă.
Inhibitori ai CYP2C19 : deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în
metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei
enzime să determine concentraţii p lasmatice scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa
clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea
concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina,
moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina,
oxcarbazepina şi cloramfenicolul.
Inhibitori de pompă de prot oni (IPP):
Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într -un
interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de încărcare) ş i 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o
reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării
plachetare. Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidog relul.
Din studiile clinice şi observaţionale au fost raportate date inconsistente privind implicaţiile clinice ale
acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, t rebuie descurajată utilizarea concomitentă de
omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentraţiile plasmatic e ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare)
şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% şi,
6
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu
pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 (cu
excepţia cimetid inei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele, influenţează activitatea
antiplachetară a clopidogrelului.
Alte medicamente: au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele
interacţiuni farmacodinamice şi farmacoci netice (FC) dintre clopidogrel şi alte medicamente
administrate concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic
atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele -
atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată
semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că fenitoina şi tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9,
pot fi administrate în siguranţă concomitent cu clopidogrel.
Interacţiuni ale AAS cu alte medicamente : au fost raportate interacţiuni ale AAS cu următoarele
medicamente:
Uricozurice (benzbromaronă, probenecid, sulfinpirazonă): este necesară prudenţă, deoarece AAS
poate inhiba efectul medicamentelor uricozurice, pr in eliminare competitivă cu acidul uric.
Metotrexat: din cauza prezenţei AAS, metotrexatul administrat în doze mai mari de 20 mg/săptămână
trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu asocierea clopidogrel şi acid acetilsalicilic, deoarece acesta
poate inh iba clearance- ul renal al metotrexatului, ceea ce poate determina toxicitate la nivelul măduvei
osoase.
Alte interacţiuni ale AAS: de asemenea, au fost raportate interacţiuni ale următoarelor medicamente cu
AAS administrate în doze mari (anti -inflamatorii ): inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
(ECA), acetazolamidă, anticonvulsivante (fenitoină şi acid valproic), beta -blocante, diuretice şi
medicamente antidiabetice orale.
Alte interacţiuni ale clopidogrelului şi ale AAS: mai mult de 30000 de pacienţi au fost incluşi în
studiile clinice efectuate cu clopidogrel plus AAS administrat în doze de întreţinere mai mici sau egale
cu 325 mg şi care au utilizat numeroase tratamente asociate incluzând diuretice, beta -blocante,
inhibitori ai ECA, blocant e ale canalelor de calciu, medicamente hipocolesterolemiante,
vasodilatatoare coronariene, medicamente antidiabetice (incluzând insulina), medicamente
antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase
semnificative clinic.
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice prezentate mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre asocierea clopidogrel şi acid acetilsalicilic şi alte
medicamente utilizate în mod curent la pacienţii cu boală aterotrombotică.
4.6 Fertilitatea , sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date despre expunerea la combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic
în timpul sarcinii.
Combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid ac etilsalicilic nu trebuie utilizată în primele două trimestre
de sarcină, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu clopidogrel/AAS.
7
Din cauza prezenţei AAS, combinaţia în doză
fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic este contraindicată
în cel de al treilea trimestru de sarcină.
Clopidogrel:
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este de preferat să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studii le la animale nu au evidenţiat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii , dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3).
AAS:
Doze mici (până la 100 mg pe zi):
Studiile clinice indică faptul că administrarea unor doze de până la 100 mg pe zi, pentru utilizare
limitată în obstetrică, care necesită monitorizare de specialitate, pare a fi sigură.
Doze de 100- 500 mg pe zi:
Experienţa clinică privind utilizarea dozelor mai mari de 100 mg pe zi până la 500 mg pe z i este
limitată. Prin urmare, pentru acest interval de doze se aplică, de asemenea, recomandările de mai jos
pentru doze de 500 mg pe zi şi mai mari.
Doze de 500 mg pe zi şi mai mari:
Inhibarea sintezei de prostaglandine poate influenţa în mod negativ sar cina şi/sau dezvoltarea embrio-
fetală. Date din studii epidemiologice sugerează un risc crescut de avort, malformaţii cardiace şi
gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii. Riscul
absolut de malformaţi i cardio-vasculare a fost crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%.
Se crede că riscul creşte odată cu doza şi durata tratamentului. La animale, s -a demonstrat că
administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine are efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Până la săptămâna 24 de amenoree (luna a -5 -a de sarcină), acidul
acetilsalicilic nu trebuie administrat, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. În cazul în care
acidul acetilsalicilic este utilizat d e către o femeie care încearcă să rămână gravidă sau până la
săptămâna 24 de amenoree (luna a -5 -a de sarcină), doza trebuie să fie cât mai mică şi durata
tratamentului cât mai scurtă posibil.
De la începutul celei de a şasea luni de sarcină, toţi inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune:
• fătul la:
- toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune
pulmonară);
- disfuncţie renală, care poate progresa către insuficienţă renală cu oligo- hidroamnios;
• mama şi noul născut, la sfârşitul sarcinii, la:
- prelungirea posibilă a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate să apară chiar
şi la doze foarte mici;
- inhibarea contracţiilor uterine, determinând întârzierea sau prelungirea travaliului.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă clopidogrelul se excretă în laptele uman.
Datele toxicologice disponibile din studiile la animale au evidenţiat excreţia clopidogrelului şi/sau a
metaboliţilor săi în lapte (pentru detalii, vezi pct. 5.3).
AAS şi metaboliţii săi sunt excretaţi în cantităţi limitate în laptele uman.
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu asocierea clopidogrel şi acid acetilsalicilic.
Fertilitatea
Pentru combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic nu există date c u privire la fertilitate.
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat că afectează fertilitatea. Nu se cunoaşte dacă
AAS afectează fertilitatea.
8
4.7
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic nu are nicio influenţă sau are influenţă
neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 42000 de pacienţi care au participat în studii
clinice, incluzând peste 30000 de pacienţi trataţi cu clopidogrel plus AAS şi peste 9000 de pacienţi
trataţi timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în 4 mari st udii,
studiul CAPRIE (un studiu care compară clopidogrelul administrat în monoterapie cu AAS) şi studiile
CURE, CLARITY şi COMMIT (studii care compară clopidogrelul plus AAS cu AAS administrat în
monoterapie) sunt prezentate în continuare. În general, efec tul clopidogrelului 75 mg pe zi a fost
similar cu efectul AAS 325 mg pe zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă. În
plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai f recventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă, caz în care s- a raportat mai ales în decursul primei luni de tratament.
În studiul CAPRIE, la pacienţii trataţi cu clopidogrel sau cu AAS, incidenţa totală a sânger ărilor de
orice tip a fost de 9,3%. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
În studiul CURE, nu s -a constatat un exces al sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel
plus AAS în primele 7 zile după by -pass coron arian la pacienţii la care s- a întrerupt tratamentul cu mai
mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s -a continuat tratamentul pe
parcursul celor 5 zile dinaintea intervenţiei de by- pass coronarian, frecvenţa evenimentelor
he moragice a fost 9,6% pentru grupul la care s- a administrat clopidogrel plus AAS şi 6,3% pentru
grupul la care s -a administrat AAS în monoterapie.
În studiul CLARITY, a existat o creştere globală a sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel plus
AAS comp arativ cu grupul tratat cu AAS în monoterapie. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară
între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici
iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.
În studiul COMMIT, frecvenţa totală a sângerărilor non -cerebrale majore sau cerebrale a fost mică şi
similară în cele două grupuri.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse care au apărut la clopidogrel administrat în monoterapie, la AAS administrat în
monoterapie * sau la clopidogrel administrat în asociere cu AAS, fie în timpul studiilor clinice, fie au
fost raportate spontan, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea
convenţie: frecvente (≥1/10 0 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie
Neutropenie,
incluzând
neutropenie
severă
Purpură trombotică
trombocitopenică
(PTT) (vezi pct.
4.4), anemie
9
Aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvenţă
necunoscută
aplastică,
pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie
severă,
granulocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Şoc anafilactic*,
boala serului,
reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate
încrucişată
între tienopiridine
(cum sunt
ticlopidina,
prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)**,
agravarea
simptomelor
alergice de
alergie alimentară*
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Hipoglicemie*,
gută* (vezi pct.
4.4)
Tulburări psihice Halucinaţii,
confuzie
Tulburări ale
sistemului nervos
Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee, parestezii,
ameţeli
Tulburări ale
gustului
Tulburări oculare Hemoragie oculară
(conjunctivală,
intraocula ră,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij Pierdere a auzului*
sau tinitus*
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragie a plăgii
operatorii,
vasculită,
hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Hemoragie la
nivelul tractului
respirator
(hemoptizie,
hemoragie
pulmonară),
10
Aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvenţă
necunoscută
bronhospasm,
pneumonită
interstiţială,
edem pulmonar
necardiogen
în cazul utilizării
cronice şi în
contextul unei
reacţii de
hipersensibilitate
provocată de acidul
acetilsalicilic*,
pneumonie
eozinofilică
Tulburări
gastrointestinale
Hemoragie
gastrointestinală,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie
Ulcer gastric şi
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă
Hemoragie
retroperitoneală
Hemoragie
gastrointestinală
şi retroperitoneală
cu evoluţie letală,
pancreatită.
T ulburări ale
tractului gastro -
intestinal
superior (esofagită,
ulceraţii
esofagiene,
perforaţii,
gastrită erozivă,
duodenită erozivă,
ulcer/perforaţie
gastro -uodenale)*;
tulburări ale
t ractului
gastrointestinal
inferior (ulcere de
intestin subţire
[jejun şi ileon] şi
de intestin gros
[colon şi rect],
colită şi perforaţie
intestinală)*;
simptome gastro -
intestinale
superioare* cum
este gastralgia
(vezi pct. 4.4);
aceste reacţii GI
legate d e
utilizarea AAS se
pot sau nu asocia
cu hemoragie, pot
apărea pentru orice
doză de acid
acetilsalicilic şi la
pacienţi cu sau fără
11
Aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvenţă
necunoscută
simptome de
avertizare sau
antecedente
personale de
evenimente GI
grave*.
Colită (inclusiv
colită ulcerativă
sau limfocitară),
stomatită
Tulburări
hepatobiliare
Insuficienţă
hepatică acută,
leziuni hepatice, în
principal
hepatocelulare*,
hepatită,
creşterea valorilor
enzimelor
hepatice*, valori
anormale ale
testelor
funcţiei hepatice
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
hemoragie
cutanată (purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză
epidermică
toxică, sindrom
Stevens Johnson,
eritem polimorf),
angioedem,
sindrom de
hipersensibilitate la
medicamente,
erupţie cutanată la
m edicamente, cu
eozinofilie şi
simptome
sistemice
(DRESS), erupţii
cutanate
eritematoase sau
exfoliative,
urticarie, eczemă,
lichen plan
Tulburări
musculoscheletice
şi ale
ţesutului
conjunctiv
Hemoragii
musculoscheletice
(hemartroză),
artrită, artralgie ,
mialgie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie Insuficienţă renală
acută (în special la
pacienţi cu
insuficienţă renală
preexistentă,
12
Aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvenţă
necunoscută
decompensare
cardiacă, sindrom
nefritic sau
tratament
concomitent
cu diuretice)*,
glomerulonefrită,
creşterea
creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Sângerare la
nivelul locului
de injectare
Febră
Investigaţii
diagnostice
Prelungire a
timpului de
sângerare,
scădere a
numărului de
neutrofile,
scădere a
numărului de
trombocite
* Informaţii raportate în datele publicate pentru AAS cu frecvenţă „necunoscută”.
** Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse su spectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii pri vind supradozajul cu combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic.
Clopidogrel: supradozajul după administrarea clopidogrelului poate duce la prelungirea timpului de
sângerare şi, consecutiv, la complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere
instituirea unui tratament adecvat.
Nu s -a descoperit un antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară
corectarea rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate con tracara
efectele clopidogrelului.
AAS: următoarele simptome sunt asociate intoxicaţiei moderate: ameţeli, cefalee, tinitus, confuzie şi
simptome gastro -intestinale (greaţă, vărsături şi dureri gastrice).
În intoxicaţia severă, apar tulburări grave ale ec hilibrului acido-bazic. Hiperventilaţia iniţială duce la
alcaloză respiratorie. Consecutiv, apare acidoză respiratorie, ca rezultat al efectului inhibitor asupra
centrului respirator. De asemenea, apare o acidoză metabolică, ca urmare a prezenţei salicilaţ ilor.
13
Deoarece copiii, sugarii şi copiii mici sunt diagnosticaţi adesea numai într
-un stadiu avansat al
intoxicaţiei, de regulă, ei vor fi deja în stadiul de acidoză.
De asemenea, pot să apară următoarele simptome: hipertermie şi transpiraţii, ducând la deshidratare,
nelinişte, convulsii, halucinaţii şi hipoglicemie. Deprimarea sistemului nervos poate duce la comă,
colaps cardio -vascular şi stop respirator. Doza letală de acid acetilsalicilic este de 25 -30 g.
Concentraţia plasmatică de salicilat mai mare d e 300 mg/l (1,67 mmol/l) sugerează intoxicaţia.
În cazul supradozajului acut sau cronic cu acid acetilsalicilic, poate apărea edem pulmonar
necardiogen (vezi pct. 4.8).
Dacă a fost ingerată o doză toxică, atunci este necesară internarea în spital. În caz ul intoxicaţiei
moderate, se poate încerca provocarea vărsăturilor; dacă această tentativă nu reuşeşte, este indicat
lavajul gastric. Ulterior, sunt administrate cărbune activat (adsorbant) şi sulfat de sodiu (laxativ). Este
indicată alcalinizarea urinei ( 250 mmol bicarbonat de sodiu timp de 3 ore), concomitent cu
monitorizarea pH -ului urinar. Hemodializa este tratamentul de elecţie în intoxicaţia severă. Alte semne
de intoxicaţie trebuie tratate simptomatic.
Edemul pulmonar non- cardiogen poate apărea în c ondițiile supradozajului acut sau cronic cu acid
acetilsalicilic (vezi pct. 4.8).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC30
Mecanism de acţiune
Clopidogrelul este un pro- medicament, al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a rezulta metabolitul activ care
inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al cl opidogrelului inhibă selectiv legarea
adenozin- difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară mediată de către
ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, inhibând astfel agregarea plachetară. Datorită legării
ireversibile, fu ncţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă
(aproximativ 7- 10 zile), iar refacerea funcţiei trombocitare normale are loc cu o viteză corespunzătoare
duratei turnover -ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de
asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă
polimorfism sau sunt inhibate de că tre alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel adecvat al
inhibării plachetare.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg clopidogrel pe zi a determinat o importantă inhibare a
agregării plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament ; această inhibare a crescut
apoi progresiv şi a atins starea de echilibru între a 3- a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de
75 mg a permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare a agregării plachetare cuprins în tre 40% şi
60%. Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general
într -un interval de 5 zile după întreruperea tratamentului.
Acidul acetilsalicilic inhibă agregarea plachetară prin inhibarea ireversibilă a p rostaglandin
ciclooxigenazei şi, astfel, inhibă generarea de tromboxan A2, un inductor al agregării plachetare şi al
vasoconstricţiei. Acest efect se manifestă pe toată durata de viaţă a trombocitului.
14
Date experimentale sugerează că ibuprofenul inhibă ef
ectul dozei mici de acid acetilsalicilic asupra
agregării plachetare atunci când aceste substanţe sunt dozate concomitent. Într -un studiu, când o doză
unică de ibuprofen 400 mg, a fost utilizată în decurs de 8 ore înainte de sau în decurs de 30 de minute
după administrarea dozei de acid acetilsalicilic cu eliberare imediată (81 mg), a apărut un efect scăzut
al AAS cu privire la formarea de tromboxan sau la agregarea plachetară. Cu toate acestea, limitele
acestor date, precum şi incertitudinile privind extra polarea datelor ex vivo la situaţia clinică implică
faptul că nu poate fi luată nicio decizie fermă cu privire la utilizarea regulată a ibuprofenului şi nu este
considerat a fi probabil niciun efect clinic relevant cu privire la utilizarea ocazională a ibuprofenului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului plus AAS au fost evaluate în trei studii dublu- orb, care au
inclus peste 61900 de pacienţi: studiile CURE, CLARITY şi COMMIT, care au comparat
clopidogrelul plus AAS cu AAS în monoterapie, ambele tratamente fiind administrate în asociere cu
alte tratamente standard.
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non -Q), care s- au prezentat în primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie
creşteri ale v alorilor enzimelor cardiace sau troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât
limita superioară a valorilor normale. Pacienţilor li s -a administrat în mod randomizat clopidogrel
(doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) plus AAS (75 –325 mg o dată pe zi)
sau AAS în monoterapie (N=6303) (75- 325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au
fost trataţi timp de până la un an. În studiul CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent
cu antagonişti ai recept orilor GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90%
dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel plus AAS şi AAS în monoterapie nu a
fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului de evaluare
final principal al studiului [deces din cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi de 719 (11,4%) în
grupul tratat cu AAS, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10%
- 28%; p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel plus AAS [reducerea riscului relativ de
17% la pacie nţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană
transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by -pass arterial coronarian
( coronary artery bypass graft (CABG)]. Apariţia de noi evenimente cardiovascul are (criteriul final
principal de evaluare) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ:
12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul
următoarelor intervale: 0 -1 l ună, 1- 3 luni, 3- 6 luni, 6- 9 luni, respectiv 9 -12 luni. Astfel, după a 3 -a
lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel plus AAS nu a crescut suplimentar, în
timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului de eva luare final compus
(deces din cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în
grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu AAS, ceea ce corespunde
unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu
clopidogrel plus AAS. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a
incidenţei infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel plus AA S şi 363 (5,8%) în
grupul tratat cu AAS]. Nu s -a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină
pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM non- Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele evaluării principale. În mod special, în cadrul unei
15
analize post
-hoc efectuate la 2172 de pacienţi (17% din populaţ ia totală din studiul CURE) la care s-a
efectuat implantarea de stent (Stent- CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo,
clopidogrelul a demonstrat o RRR semnificativă de 26,2%, în favoarea clopidogrelului în ceea ce
priveşte criteriul final prin cipal compus de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular
cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final
principal compus de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau isch emie
refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului la această subgrupă de pacienţi nu a ridicat
nicio problemă deosebită. Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale
ale studiului.
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s -au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţilor li
s -a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) plus AAS
sau AAS în monoterapie (n=1739), (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de
30 de zile. Criteriul final principal compus a fost apariţia pe angiograma de la externare a ocl uziei
arterei implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La pacienţii
la care nu s- a efectuat angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic
recurent până în ziua 8 sau până la externare. Grupele de pacienţi au inclus 19,7% femei şi 29,2%
pacienţi ≥65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au fost trataţi cu fibrinolitice (fibrino- specifice: 68,7%
şi non- fibrino-specifice 31,1%), 89,5% cu o heparină, 78,7% cu beta blocante, 54,7% cu inhi bitori ai
ECA şi 63% cu statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi 21,7% din
cei din grupul tratat cu AAS în monoterapie au atins criteriul final principal de evaluare, ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea
clopidogrelului (IÎ 95%: 24 - 47%; p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a
arterei implicate în infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate su bgrupurile prespecificate, inclusiv
cele referitoare la vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de
heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu protocol factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s -au prezentat în pr imele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţilor
li s -a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) plus AAS ( 162 mg pe zi) sau AAS în
monoterapie (162 mg pe zi) (n=22891), timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale
principale compuse de evaluare au fost decesul de orice cauză şi prima apariţie a reinfarctării, a
accidentului vascular cerebral sau a decesului. Grupele de pacienţi au inclus 27,8% femei, 58,4%
pacienţi ≥60 de ani (26% ≥70 de ani) şi 54,5% pacienţi trataţi cu fibrinolitice.
Clopidogrelul plus AAS a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029)
şi riscul relativ al asocierii reinfarctării, accidentului vascular cerebral sau decesului cu 9%
(p = 0,002), ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv 0,9%. Acest
beneficiu a fost similar indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau făr ă fibrinolitice; acest beneficiu a
fost observat încă din primele 24 de ore.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicament elor a acordat o derogare de la obligaţia de de punere a rezultatel or
studiilor efectuate cu combinaţia în doză fixă clopidogrel şi acid acetilsalicilic la toate subgrupele de
copii şi adolescenţi în tratamentul aterosclerozei coronariene (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
16
Clopidogrel:
Absorbţie
Clopidogr elul este absorbit rapid după administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi.
Media concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2- 2,5 ng/ml
după o doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) a fost ati nsă la aproximativ 45 minute după
administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia
acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se l eagă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este
saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrelul este metabolizat în proporţie mare la nivel ul ficatului. In vitro şi in vivo, clopidogrelul
este metabolizat prin intermediul a două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze
şi care duce la hidroliza în derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi), iar
cealaltă m ediată de enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la
produsul intermediar 2- oxo-clopidogrel. Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2- oxo-
clopidogrel duce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogre lului. In vitro,
această cale metabolică este mediată de către CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6.
Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro , se leagă rapid şi ireversibil de receptorii
plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară.
C
max a me tabolitului activ este de două ori mai mare după o doză unică de încărcare de 300 mg
clopidogrel faţă de cea atinsă după patru zile cu doză de întreţinere de 75 mg. C
max este atinsă după
aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză
s -a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin materiile fecale, într -un interval de 120 de ore după
administrare. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 75 mg, clopidogrelul are un timp
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei
doze uni ce, cât şi după administrarea de doze repetate.
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a metabolitului intermediar
2- oxo -clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antipla chetare,
aşa cum au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul
CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3
corespund metabolizării nefuncţionale. Ale lele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea
alelelor cu funcţie redusă la metabolizatorii cu activitate lentă caucazieni (85%) şi asiatici (99%).
Celelalte alele asociate cu metabolizare absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ
CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8. Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lentă va avea
două alele cu funcţie pierdută aşa cum se defineşte mai sus. Frecvenţele publicate pentru
genotipurile metabolizatorilor cu activitate lentă pe calea CYP2C19 sunt de apr oximativ 2%
pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste
pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele pa tru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatică ultrarapidă, completă, intermediară şi lentă), a
evaluat răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de 300 mg urmată de o doză de
75 mg/zi şi o doză de 600 mg urmată de o doză de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de
17
echilibru). Nu au fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă,
completă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agr egării
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu
63- 71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După regimul de doze 300 mg/75 mg,
răspunsurile antiplachetare s- au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24% (24
ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58%
(ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60%
(ziua 5 ) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatorii cu activitate lentă au
fost trataţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare faţă de
regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), care a fost mai
mare faţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s -a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg
şi au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s -a administrat regimul de
doze 300 mg/75 mg. Nu s -a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un regim adecvat de doze
pentru acest grup de pacienţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într -o meta -analiză incluzând 6 studii efectuate la 335
subiecţi trataţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a
scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% şi , respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate completă.
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a
fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există
rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28 (n=227),
TRITON -TIMI 38 ( n=1477) şi ACTIVE -A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.
În studiul clinic TRITON -TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie d e metabolizator cu activitate
lentă a avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă.
În studiul clinic CHARISMA ş i unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o rată
crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă când s- a comparat cu
metabolizatorii cu activitate completă.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE -A şi un ul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu
a fost observată o rată crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul
metaboliz atorilor cu activitate lentă.
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance
al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP -induse a fost mai
mic (25%) decât cel observat la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a fost
similară celei î nregistrate la subiecţii sănătoşi cărora li s- a administrat o doză de 75 mg de clopidogrel
pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienţ i cu insuficienţă hepatică
severă, inhibarea agregării plachetare ADP -induse a fost similară cu cea observată la subiecţii
sănătoşi. Media prelungirii timpului de sângerare a fost, de asemenea, similară în cele două grupuri.
18
Rasă
Prevalenţa alelelor CYP2C 19 care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19
este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţia asiatică, pentru a putea evalua implicaţiile clin ice ale variabilităţii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
Acidul acetilsalicilic (AAS):
Absorbţie
După absorbţie, AAS din compoziţia asocierii clopidogrel şi acid acetilsalicilic este hidrolizat la acid
salicilic, atingând concentraţia plasmatică maximă de acid salicilic în decurs de 1 oră de la
administrare, astfel încât concentraţiile plasmatice de AAS sunt, practic, nedetectabile la 1,5 –3 ore
după administrare.
Distribuţie
AAS se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de distribuţie este mic
(10 l). Metabolitul său, acidul salicilic, se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, dar
legarea sa este dependentă de concentraţie (neliniară). La concentraţii mici (80%. După doze
terapeutice, aproximativ 10% se găseşte în urină ca acid salicilic, 75% ca acid saliciluric, 10% ca
glucuronid fenolic şi 5% ca acil -glucuronide ale acidului salicilic.
Interacţiunile farmacocinetice semnificative clinic sunt puţin pro babile, din cauza caracteristicilor
farmacocinetice şi metabolice ale ambelor componente.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Clopidogrel: în cadrul studiilor non- clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent
observate au fost modificări le hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de
cel puţin 25 de ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani cărora li s -a administrat doza
terapeutică de 75 mg/zi şi au fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice im plicate în
metabolizare. La subiecţii umani cărora li s -a administrat clopidogrel în doza terapeutică nu a fost
observat niciun efect asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost rapor tată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
19
Nu s
-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni la
şoarece şi de 104 săptămâni la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25
de ori expunerea unui subiect uman căruia i se administrează doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
ge notoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate
nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a
determinat o uşoară întârziere în dezv oltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin
lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modi ficarea gustului
laptelui) nu pot fi excluse.
Acid acetilsalicilic: studiile cu doză unică au arătat că toxicitatea AAS după administrarea pe cale
orală este mică. Studiile cu administrare de doze repetate au arătat că dozele de până la 200 mg/kg şi zi
su nt bine tolerate la şobolan; câinii par să fie mai sensibili, probabil datorită sensibilităţii mai mari a
rasei canine la efectele ulcerogene ale AINS. Nu au fost găsite motive de îngrijorare privind
genotoxicitatea şi clastogenicitate în cazul AAS. Deşi n u au fost efectuate studii oficiale de
carcinogenitate cu AAS, s -a dovedit că acesta nu este un promotor tumoral.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au arătat că AAS este teratogen la câteva specii de
animale de laborator.
La animale, s-a demonstrat că administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine duce la
pierdere crescută pre - şi post -nidare şi letalitate embrio -fetală. În plus, creşterea incidenţei diferitelor
malformaţii, inclusiv cardiovasculare, a fost raportată la ani malele la care s-a administrat un inhibitor
al sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista expienţilor
Nucleu :
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză Crospovidonă (tip A)
Acid stearic
Croscarmeloză sodică
Ulei vegetal hidrogenat (tip I)
Laurilsulfat de sodiu
Film :
75 mg/75 mg
Hipromeloză 15 cP
Polidextroză Dioxid de titan (E 171)
Galben de chinolină (E 104)
TalcMaltodextrină
Trigliceride cu lanţ mediu
Oxid galben de fer (E 172)
75 mg/100 mg
Hipromeloză 15 cP
PolidextrozăDioxid de titan (E 171)
Talc Maltodextrină
Trigliceride cu lanţ mediu
20
Oxid galben de fer (E 172)
Carmin (E 120)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilit ate
18 luni
După prima deschidere : 30 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi
de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
75 mg/75 mg
Blistere din Al +desicant/Al. Cutii a câte 14, 28 şi 84 comprimate filmate.
Flacoane din PEÎD de culoare albă cu sistem de închidere securizat pentru copii (PP) de culoare verde.
Cutii a câte 30 comprimate filmate.
Flacoane din PEÎD pluristratificat de cul oare albă cu sistem de închidere securizat pentru copii (PP) de
culoare verde. C utii a câte 30 comprimate filmate.
75 mg/100 mg
Blistere din Al +desicant/Al/ C utii a câte 10, 14, 28, 30, 50, 90 şi 100 comprimate filmate.
Flacoane din PEÎD de culoare albă cu sistem de închidere securizat pentru copii (PP) de culoare verde.
Cutii a câte 30 comprimate filmate.
Flacoane din PEÎD pluristratificat de culoare albă cu sistem de închidere securizat pentru copii (PP) de
culoare verde. Cutii a câte 30 comprimate filma te.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BILLEV PHARMA ApS
Fuglebækgaard, Elmegårdsvej 1A, Tørslev
3630 Jægerspris
Danemarca
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7002/2014/01- 05
7003/2014/01- 09
21
9.
DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIE I
Autorizare - Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
