DIENILLE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dienille , comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine dienogest 2 mg şi etinilestradiol 0,03 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat (54,6 mg), glucoză (0, 085 mg) şi lecitină d in soia (0 ,031 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Contracepţie hormonală.
- Tratamentul formelor uşoare până la moderate de acnee refractară la tratament topic, doar la femeile
care doresc contracepţie orală şi care nu prezintă contraindicaţii la administrarea contraceptivelor
orale combinate (COC) .
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrarea Dienille
Compri matele filmate se administrează zilnic la aceeaşi oră (cu puţin lichid dacă este necesar), în ordinea
i ndicată pe blister. Se utilizează câte un comprimat filmat pe zi, timp de 21 de zile consecutiv. Fiecare
dintre blisterele următoare se va începe după 7 zile de pauză ; de obicei în această perioadă apare o
sângerare de întrerupere (sângerare menstruală) . De regulă, aceasta începe în ziua a 2-a sau a 3- a după ce a
fost administrat ultim ul comprimat şi poate fi prezentă până la administrarea primului comprim at filmat
din următorul blister.
Cum se începe administrarea Dienille
Fără administrare anterioară de contraceptive hormonale (în ultima lună)
Se va administra un comprimat filmat începând cu prima zi a ciclului menstrual (se consideră ziua 1 prima
zi a sângerării menstruale).
2
Trecerea de la contraceptive combinate (contraceptive orale combinate, inel vaginal, plasture
transdermic) la contracepţie orală.
Administrarea Dienille trebuie începută în ziua care urmează intervalului fără comprimate sau intervalului
de comprimate inactive al COC utilizat anterior sau în ziua de după administrarea ultim ului comprimat
activ al COC utilizat anterior. În cazul în care a fost utilizat anterior un inel vaginal sau un plasture
transdermic, se recomandă începerea admin istrării Dienille în ziua îndepărtării acestora sau cel târziu în
ziua în care urma să se facă următoarea aplicarea acestora.
Trecerea de la o metodă contraceptivă conţinând numai progestogen ( contraceptiv oral, formă
injectabil ă, implant) sau de la un d ispozitiv cu eliberare intrauterină de progestogen ( DIU )
Femeile care utilizează contraceptive orale conţinând numai progestogen po t trece oricând la
contraceptive orale combinate. Cele care utilizează implanturi sau DIU pot începe administrarea Dienille
în ziua înlăturării acestora. Pentru femeile care au utilizat forme injectabile, administrarea comprimate lor
filmate poate începe în ziua în care trebuia făcută următoarea injecţie. În toate aceste cazuri se impune
utilizarea unei metode contraceptive supl imentare în primele 7 zile de la schimbare.
Administrarea după un avort în primul trimestru de sarcină
Medicamentul poate fi administrat imediat; nu sunt necesare metode contraceptive suplimentare.
Administrarea post -partum şi după un avort în trimest rul al doilea de sarcină
Administrarea medicamentului poate să înceapă la 21 - 28 de zile post-partum sau după un avort în
trimestrul al doilea de sarcină. Dacă începerea administrării este amânată, este necesară utilizarea de
metode contraceptive suplimentare (de exemplu metode tip barieră) în primele 7 zile de administrare a
contraceptivelor orale . Cu toate acestea, dacă înaintea administrării comprimate lor filmate au fost
întreţinute relaţii sexuale , existenţa unei sarcini trebuie exclusă sau administra rea trebuie amânată până la
următorul ciclu menstrual.
Recomandări în cazul omiterii contraceptivelor orale
Dacă comprimatul filmat omis este administrat în mai puţin de 12 ore , nu sunt necesare măsuri
contraceptive suplimentare; medicamentul trebuie admi nistrat cât mai repede posibil şi următoarele
comprimate filmate trebuie utilizate la ora obişnuită.
Dacă administrarea comprimat ului filmat este omisă mai mult de 12 ore, protecţia contraceptivă se poate
reduce. În acest caz vor fi aplicate următoarele reguli:
1. administrarea comprimatului filmat nu trebuie oprit ă pentru mai mult de 7 zile.
2. pentru a se asigura inhibarea adecvată a axului hipotalamo -hipofizo- ovarian, comprimate le filmate
trebuie administrate continuu timp de 7 zile.
Pe baza celor enunţat e, în practică se vor urma indicaţiile de mai jos:
Prima săptămână
Pacienta trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis, chiar dacă aceasta implică administrarea a
două comprimate filmate în aceeaşi zi, după care va continua administrarea comprimatelor filmate la ora
obişnuită. Se recomandă utilizarea de metode contraceptive suplimentare (de exemplu prezervativ) în
următoarele 7 zile. Cu toate acestea , sarcina nu poate fi exclusă dacă au fost întreţinute relaţii sexuale în
decursul a 7 zile înainte de omiterea administrării comprimatului filmat. Riscul unei sarcini creşte
proporţional cu numărul de comprimate filmate omise şi creşte, de asemenea, cu cât „perioada de omi tere”
este mai aproape de perioada fără comprimate de după terminarea unui bliste r.
A doua săptămână
Pacienta trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis, chiar dacă aceasta implică administrarea a
două comprimate filmate în aceeaşi zi, după care se va continua administrarea comprimate lor filmate la
ora obişnuită. Dacă în cele 7 zile care au precedat omiterea comprimatului administrarea a fost continuă ,
nu sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, dacă s-a omis mai mult de un
3
comprimat filmat sau dacă , comprimate le nu au fost administrate în mod regulat (continuu), se impune
folosirea de măsuri contraceptive suplimentare pe parcursul următoarelor 7 zile.
A treia săptămână
În această perioadă riscul ca protecţia contraceptivă să fie incompletă este foarte mare, deoarece perioada
este foarte apropiată de intervalul fără medicament (cele 7 zile de după terminarea unui blister). Cu toate
acestea, poate fi asigurat un anumit nivel de protecţie contraceptivă prin modificarea ordinii în care sunt
administrate comprimate le filmate. În cazul în care utilizarea co mprimatelor filmate s -a făcut fără
întrerupere în cele 7 zile precedente, respectarea protocoalelor de administrare descrise mai jos face ca
folosirea unor metode contraceptive suplimentare să nu fie necesară. În caz contrar, se va alege primul
protocol de administrare de mai jos, utilizând concomitent şi măsuri contraceptive suplimentare în
următoarele 7 zile.
1. Pacienta trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis, chiar dacă aceasta implică
administrarea a două comprimate filmate în aceeaşi zi, după care se va continua administrarea
comprimate lor filmate la ora obişnuită. Administrarea următorului blister se va începe imediat ce a
fost terminat cel curent, adică fără nicio pauză între blistere. Este puţin probabil ca sângerarea de
întrerupere să apară înainte de utilizarea completă a comprimatelor din al doilea blister, însă pot să
apară mici sângerări sau sângerări neregulate în zilele în care sunt administrate comprimatele
filmate.
2. A doua posibilitate este întreruperea administrării comprimatelor din blisterul curent, păstrându- se
un interval de 7 zile fără medicament (incluzând în acest interval ziua în care s- a omis administrarea
comprimat ului filmat), după care se continuă cu un nou blister.
Dacă au fost omise mai multe comprimate filmate din blisterul curent şi nu apare sângerarea de
întrerupere în intervalul fără medicament , nu poate fi exclusă prezenţa unei sarcini.
Tulburări gastro -intestinale
Dacă apar vărsături sau diaree în decurs de 3 -4 ore de la ingestia un ui comprimat filmat, este posibil ca
absorbţia acestuia să nu fie corespunzătoare. În această situaţie se impune administrarea unui comprimat
filmat cât mai curând posibil.După un interval mai mare de 12 ore se vor urma instrucţiunile de la punctul
4.2 legate de omiterea admi nistrării unui comprimat . Dacă pacienta nu vrea să modifice ordinea
comprimate lor din blisterul curent, va trebui să utilizeze un comprimat filmat (sau mai multe) dintr -un
blister de rezervă.
Amânarea sau modificarea zilei apariţiei sângerării menstrual e
Pentru a amâna apariţia sângerării după terminarea blister ului curent, administrarea Dienille trebuie
continuată fără a păstra intervalul fără medicament. Pe parcursul administrării celui de al doilea blister pot
să apară mici sângerări sau sângerări ner egulate în zilele în care sunt administrate comprimatele. După
terminarea celui de al doilea blister trebuie păstrat un interval de 7 zile fără medicament , după care se
continuă administrarea Dienille.
Dacă pacienta doreşte schimbarea zilei din săptămână în care începe sângerarea menstruală, se va scădea
durata intervalului fără medicament atât cât este necesar. Cu toate acestea, cu cât este mai scurt intervalul
fără medicament , cu atât creşte riscul apariţiei de mici sângerări sau sângerări neregulate pe parcursul
administrării comprimatelor din cel de al doilea blister. (Este o situaţie asemănătoare celei în care este
amânată data apariţiei sângerării menstruale).
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea contraceptivelor orale combinate este contraindicată în cazul în care există una dintre afecţiunile
sau situaţiile de mai jos. Dacă vreuna dintre afecţiunile de mai jos apare pentru prima dată în timpul
4
administrării comprimatelor filmate de contraceptive combinate, administrarea acestora trebuie oprită
imediat.
Contraindicaţii pentru utilizarea Dienille:
- hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii comprimatelor filmate;
- tromboze venoase (tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar) prezente sau în antecedente;
- tromboze arte riale (accident vascular cerebral, infarct miocardic) prezente sau în antecedente sau
existenţa unor evenimente prodromale ( cum sunt angina pectorală şi atacul ischemic tranzitoriu );
- prezenţa unui factor de risc sever sau unor factori de risc multipli pe ntru tromboza arterială:
- diabet zaharat cu afectare vasculară;
- hipertensiune arterială severă;
- dislipidemie severă;
- factori biochimici care pot indica predispoziţia ereditară sau dobândită pentru tromboză
venoasă sau arterială, incluzând rezistenţa la PCA (proteina C activată),
hiperhomocisteinemia, deficitul de antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de
proteină S, anticorpi i antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipină, anticoagulant lupic);
- afecţiuni hepatice severe prezente sau în antecedente, dacă nu s-a produs încă normalizarea valorilor
funcţiei hepatice ;
- tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente;
- tumori diagnosticate sau suspicionate dependente de hormonii sexuali (tumori ale organelor genitale
sau tumori mamare);
- sângerări vaginale de etiologie necunoscută;
- migrenă cu simptome neurologice de focar în antecedente;
- pancreatită prezentă sau în antecedente dacă a fost asociată cu hipertrigliceridemie severă;
- insuficienţă renală severă sau insu ficienţă renală acută.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Dacă oricare dintre afecţiunile menţionate mai jos sunt prezente, înainte de utilizarea contraceptivelor
orale combinate trebuie evaluat individual raportul benefic iu terapeutic/risc potenţial pentru fiecare
pacientă în parte şi se va discuta cu aceasta decizia legată de începerea tratamentului. Pacienta trebuie
avertizată să se adreseze imediat medicului în cazul apariţiei, agravării sau exacerbării oricăreia dintre
aceste afecţiuni . Medicul curant va decide dacă administrarea Dienille trebuie sau nu întreruptă.
Afecţiuni vasculare
Înainte de a începe administrarea de Dienille trebuie evaluat cu atenţie raportul beneficiu terapeutic/risc
potenţial al utilizării con traceptivelor orale combinate, din cauza posibilelor afecţiuni severe (vezi pct.4.8)
care pot să apară în cazul administrării acestora la persoane care prezintă factori de risc (cum sunt
varice le, stadiile avansate de flebită şi tromboză, prezenţa afecţiunilor cardiace, obezitatea, tulburările de
coagulare).
Utilizarea oricărui contraceptiv oral combinat (COC) este asociat ă unui risc crescut de apariţi e a
tromboembolismului venos (TEV) comparativ cu neutilizarea COC. Riscul apariţiei TEV este cel mai
crescut pe parcursul primului an de utilizare a unui COC. Riscul de apariţie a TEV în timpul utilizării
COC este mai redus faţă de riscul asociat cu sarcina estimat ca fiind de 60 la 100000 sarcini. TEV poate fi
letal la 1-2% din cazuri . Nu se cunoaşte modul în care administrarea Dienille influenţează riscul de
apariţie a TEV comparativ cu alte COC.
Studiile epidemiologice au evidenţiat că incidenţa TEV la utiliz atoarele de contraceptive orale cu doză
mică de estrogen (<50 μg etinilestradiol) variază între 20 până la 40 de cazuri la 100000 femei -an ual , dar
5
estimarea acestui risc variază în funcţie de cantitatea de progestogen din COC. În cazul neutilizării COC,
incidenţa este de 5 până la 10 cazuri la 100000 femei -an ual .
De asemenea, studiile epidemiologice asociază utilizarea COC unui risc crescut de apariţie a
tromb oembolismului arterial (infarct miocardic, atac ischemic tranzitoriu ).
Incidenţa TEV la utilizatoarele de contraceptive orale cu 30 μg etinilestradiol şi levonorgestrel este de
până la 20 de cazur i la 100000 de femei -an ual . Studiile efectuate nu prezintă date privind existenţa unor
riscuri diferite asociate utilizării dienogest/etinilestradiol faţă de contraceptivele care conţin
levonorgestrel.
La utiliz atoarele de COC s -au raportat foarte rar caz uri de tromboză apărute în alte vene sau artere, de
exemplu la nivel hepatic, mezenteric, renal, cerebral sau retinian. Nu există un consens în ceea ce priveşte
asocierea apariţiei acestor evenimente cu utilizarea contraceptivelor orale combinate.
Simptom ele trombozei arteriale sau venoase sunt:
- dureri neobişnuite şi/sau edeme la nivelul unuia sau a ambelor membre inferioare;
- durere toracică bruscă, severă, care poate iradia sau nu în braţul stâng;
- dispnee cu debut brusc;
- acces de tuse cu debut bru sc;
- orice cefalee neobişnuită, severă şi prelungită;
- pierdere bruscă a vederii parţială sau completă;
- diplopie;
- vorbire nearticulată sau afazie;
- vertij;
- colaps cu sau fără crize epileptice focale ;
- slăbiciune sau senzaţie pronunţată de amorţeală care apare brusc şi afectează o jumătate sau o parte
a corpului;
- tulburări motorii;
- abdomen „ acut”.
Femeile care utilizează contraceptive orale combinate au risc crescut de apariţie a unor complicaţii
tromboembolice venoase în prezenţa următorilor factori:
- vârsta înaintată;
- antecedentele familiale de tromboembolism venos (la o rudă de gradul I la o vârstă relativ tânără).
Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, pacienta trebuie să se adreseze unui specialist pentru
recomandări înainte de a se decide utilizarea oricărui contraceptiv oral combinat;
- imobilizarea prelungită, intervenţiile chirurgicale majore, orice intervenţie chirurgicală la nivelul
membrelor inferioare sau orice traumatism major. În aceste situaţii se recomandă să se între rupă
utilizarea contraceptivelor orale combinate (cu cel puţin 4 săptămâni înaintea unei intervenţii
chirurgicale programate) şi să nu se reia până la 2 săptămâni după remobilizarea completă. Dacă nu
s -a putut realiza întreruperea administrării contracepti vului oral combinat în timp util, se vor lua
măsuri profilactice pentru a preveni apariţia trombozei ;
- obezitatea (indice de masă corporală >30 kg/m
2).
Nu există consens privind rolului posibil al varicelor şi tromboflebitelor superficiale în apariţia sa u
progresia trombozelor venoase profunde.
Femeile care utilizează contraceptive orale combinate au risc mai mare de apariţie a unor complicaţii
tromboembolice arteriale în prezenţa următorilor factori:
- vârstei înaintată;
- dislipoproteinemiei ;
- hipertensiunii arteriale;
- valvulopatiil or;
6
- fibrilaţiei atriale;
- migren ei;
- antecedentel or familiale (trombembolism arterial la o rudă de gradul I la o vârstă relativ tânără).
Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, pacienta trebuie să se adreseze unui specialist pentru
recomandări înainte de a se decide utilizarea oricărui COC;
- obezita ţii (indice de masă corporală peste 30 kg/m
2);
- fumatul ui: fumatul creşte riscul apariţiei unor reacţii adverse cardiovasculare grave (cum sunt
infarctul miocardi c, accidentul vascular cerebral) în cazul utilizării contraceptivelor orale. Riscul
creşte cu cât se fumează mai mult şi odată cu înaintarea în vârstă.
Femeile cu vârsta peste 35 de ani care utilizează contraceptive orale trebuie sfătuite insistent să nu
fumeze. Dacă pacienta nu renunţă la fumat , trebuie utilizate alte metode contraceptive , în special în cazul
în care sunt prezenţi şi alţi factor de risc.
Prezenţa unui/unor factori de risc severi pentru apariţia afecţiunilor arteriale sau venoase poate r eprezenta
o contraindicaţie pentru administrarea Dienille. Se va lua în considerare şi iniţierea unui tratament
anticoagulant. Femeile care utilizează contraceptive orale combinate trebuie sfătuite să se adreseze imediat
medicul ui în cazul în care observă apariţia unui posibil semn c are poate indica prezenţa unei tromboze. În
cazul suspici onării sau diagnosticării unei tromboze, administrarea COC trebuie oprită şi se vor aplica alte
măsuri contraceptive, deoarece tratamentul anticoagulant (bazat pe derivaţi cumarinici) are efecte
teratogene.
De asemenea, trebuie să se ţină cont de faptul că riscul apariţiei tromboembolismului este crescut în
perioada post -partum (vezi pct. 4.6).
Alte afecţiuni care au fost asociate cu evenimente vasculare adverse includ diabet zaharat, lupus
eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic şi boal ă inflamatorie cronică intestinală (boala Crohn sau
colita ulceroasă).
O creştere a frecvenţei sau o accentuare a severităţii migrenei în timpul administrării de contraceptive
oral e combinate (c are poate fi prodromul unui eveniment cerebrovascular) poate fi un motiv pentru
întreruperea imediată a administrării contraceptivelor orale combinate.
Tumori
În unele studii s -a raportat un risc crescut de cancer de col uterin la femeile care utilizează o perioadă
lungă de timp contraceptive orale combinate , dar persistă o controversă în ceea ce priveşte gradul în care
această constatare poate fi atribuită şi efectelor altor factori (cum sunt comportamentul sexual, incidenţa
infecţiei cu p apiloma virusul uman, etc).
O metaanaliză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR = 1,24)
de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent contraceptive orale
combinate. Riscul cres cut dispare gradat în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării contraceptivelor
orale combinate. Pentru informaţii suplimentare vezi punctul 4.8.
Neoplasmul mamar face parte din grupul tumorilor hormono -dependente. Anumiţi factori cum sunt
menarha precoce, menopauza tardivă (după vârsta de 52 de ani), nuliparitatea, ciclurile anovulatorii etc ,
sunt de mult timp cunoscuţi drept factori de risc pentru dezvoltarea neoplasmului mamar . Aceşti factori de
risc sugerează posibilitatea ca efectele hormonilor să joace un rol în patogeneza neoplasmului mamar.
Receptorii hormonali au un rol important în biologia tumorală a neoplasmului mamar . Unii dintre aceştia
sunt responsabili de producerea unor factori de creştere, cum este factorul transformator de creştere alfa
( TGF -alpha).
7
Estrogenii şi progestogenii influenţează proliferarea celulelor tumorale în neoplasmul mamar. Printre
altele, aceasta este una dintre caracteristicile de biologie tumorală pe care se bazează tratamentul
farmacologic al formelor de neopl asm mamar receptor pozitive apărute în post-menopauză.
Câteva studii epidemiologice care au urmărit legătura dintre utilizarea contraceptivelor orale combinate şi
neoplasmul mamar au ajuns la concluzia că dezvoltarea neoplasmului mamar la femeile de vârstă medie
este asociat cu iniţierea precoce şi administrarea îndelungată a contraceptivelor orale combinate. Cu toate
acestea, acesta este doar unul dintre posibilii factori implicaţi .
În cazuri rare au fost raportate tumori hepatice benigne şi mult mai rar , tumori hepatice maligne la
utilizatoarele de lungă durată a contraceptivelor orale. În cazuri izolate, aceste tumori au condus la
hemoragii intra -abdominale care au pus în pericol viaţa pacientelor. Trebuie luat în considerare
diagnosticul diferenţial cu o tumoră hepatică atunci când apar dureri în etajul abdominal superior,
hepatomegalie sau semne de hemoragie intra- abdominală.
Alte afecţiuni
Femeile cu antecedente personale sau heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta un risc crescut
de a pariţie a pancreatitei în cazul utiliz ării contraceptivelor orale combinate .
Deşi la femei le care utilizează contraceptive orale combinate a fost raportat ă frecvent creşterea tensiunii
arteriale, cazurile de hipertensiune arterială relevante clinic sunt rare. Cu toate acestea, dacă apare
hipertensiunea arterială în cursul utilizării contraceptivelor orale combinate, se impune întreruperea
administrării tratamentului şi iniţierea măsurilor de scădere a tensiunii arteriale . Dacă s-a obţinut
normalizarea ten siunii arteriale prin tratamentul antihipertensiv, se poate relua administr area
contraceptivelor orale combinate , dacă medicul curant consideră acest lucru sigur .
Dacă în timpul utilizării de COC la o persoană cunoscută hipertensivă sunt depistate valori c onstant
crescute ale tensiunii arteriale sau apare o creştere semnificativă a valorii tensiunii arteriale, refractar ă la
tratamentul antihipertensiv, se impune întreruperea administrării COC.
În anumite cazuri, administrarea COC poate fi reluată după norm alizarea tensiunii arteriale prin tratament
antihipertensiv.
Deşi nu a fost demonstrată o relaţie cauzală, următoarele boli/afecţiuni se agravează în cazul utilizării
contraceptivelor orale combinate şi în timpul sarcinii: icterul şi/sau pruritul colestatic, litiaza biliară,
porfiria, lupusul eritematos sistemic, sindrom ul hemolitic uremic, corea Sydenham, herpesul gestaţional,
afectarea auzului determinată de otoscleroza urechii medii .
În prezenţa afecţiunilor hepatice acute sau cronice trebuie întreru ptă utilizarea contraceptivelor orale
combinate până când testele funcţiei hepatice revin la valori normale.
Dacă apare icterul datorat sarcinii sau utiliz ării de steroizi sau pruritul colestatic, administrarea
contraceptivelor hormonale trebuie oprită.
Deşi utilizarea contraceptivelor orale combinate poate scădea toleranţa la glucoză şi creşte rezistenţa
periferică la insulină, de obicei nu este necesară modificarea tratamentului antidiabetic la femeile care
utilizează contraceptive orale combinate . Totuşi, aceste paciente trebuie monitorizate cu atenţie, în special
la iniţierea administrării contraceptivului oral.
Apariţia bolii Crohn şi a colitei ulceroase a fost raportată la femei care utilizează contraceptive orale
combinate.
Ocazional, poate să ap ară cloasmă, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu
tendinţă la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul utilizării acestui
medicament .
8
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce apariţia sau exacerbarea simptomelor de
angio edem.
În decursul utilizării COC, au fost raportate cazuri de agravare a depresiilor endogene sau epilepsiei
Utilizarea estrogenilor la fete poate determina închiderea prematură a epifizelor osoase ducând în final la o
înălţime scăzută la vârsta adultă.
Medicamentele care conţin progest ogen pot prezenta proprietăţi antialdosteronice care pot influenţa
semnificativ potase mia.
Examenul/consultul medical
Evaluarea pacientei înainte de începerea sau reluarea utilizării Dienille trebuie să includă o anamneză
completă care să cuprindă antecedentele personale patologice şi antecedentele heredo- colaterale. Trebuie
exclusă prezenţa unei sarcini. Se va măsura tensiunea arterială şi va fi efectuat un examen fizic complet,
ţinând cont de cele descrise la punctele 4.3 şi 4.4. Femeile care utilizează Dienille trebuie sfătuite să
citească cu atenţie prospectul cu informaţii pentru pacient şi să urmeze indicaţiile prezentate în acesta.
Frecvenţa şi natura ac estor evaluări trebuie să se bazeze pe ghidurile curente relevante şi trebuie
individualizate pentru fiecare pacientă în parte.
Femeile trebuie avertizate că administrarea contraceptivului oral nu le protejează împotriva infecţiei HIV
(SIDA) sau a altor boli cu transmitere sexuală.
De asemenea, este importantă o evaluare medicală periodică deoarece anumite contraindicaţii sau factori
de risc pot să apară pentru prima dată în timpul utilizării COC.
Eficacitate scăzută
Eficacitatea contraceptivelor orale combinate poate fi scăzută în următoarele cazuri: dacă pacienta omite
administrarea un uia sau a mai multor comprimate filmate, în caz de vărsături sau diaree severă (vezi pct.
4.2) sau în cazul interacţiunii cu alte medicamente utilizate concomitent (vezi pct. 4.5).
Modificări ale sângerării menstruale
Contraceptivele orale combinate pot determina apariţia de sângerări neregulate (mici sângerări sau
sângerări intermenstruale) , în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei
s ângerări neregulate trebuie amânată până când se ajunge la un echilibru hormonal; de obicei acest fapt
durează 3 cicluri menstruale.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri anterior regulate, trebuie excluse cauzele non-
hormonale cum este prezenţa unei sarcini sau a unei tumori maligne , acestea putând fi indicaţii pentru
măsuri adecvate de diagnostic care pot include chiuretajul.
Ocazional, sângerarea de întrerupere poate să nu apară deloc. Dacă comprimatele filmate au fost utilizate
c orect (conform indicaţiilor de la pct. 4.2.), este puţin posibil ca femeia să fie gravidă . Dacă însă
sângerarea de întrerupere nu apare nici după terminarea celui de al doilea blister sau pacienta nu a urmat
indicaţiile de mai sus, se impune excluderea une i sarcini înainte de a începe administrarea următorului
blister.
Interacţiunile de ordin metabolic care duc la un clearance crescut al hormonilor steroizi sexuali pot
determina apariţia de sângerări neregulate sau pot scădea eficacitatea protecţiei contr aceptive (vezi pct.
4.5).
Preparatele din sunătoare (Hypericum perforatum) nu trebuie administrate concomitent cu Dienille
deoarece pot determina pierederea efectului contraceptiv (vezi pct. 4.5).
9
Dienille
Acest medicament conţine lactoză, glucoză şi lec itină din soia. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţa la galactoză, deficit de lactază (Lapp), sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau reacţii
alergice la arahide şi soia nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni cu medicamente
O serie de medicament e care determină un clearance crescut al hormonilor sexuali pot conduce la apariţia
de sângerări neregulate sau scăderea eficacităţii protecţiei contracept ive. Aceste efecte au fost demonstrate
pentru hidantoină , barbiturice, primidonă, carbamazepină şi rifampicină. Acestea se aplică posibil şi
pentru rifabutin ă, efavirenz, nevirapină , oxcarbazepină, topiramat, felbamat, ritonavir, nelvinafir,
griseofulvină şi produsele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Aceste medicamente
au efect inductor asupra enzimelor hepatice .
S -a suspicionat că unele antibiotice (cum sunt ampicilina sau tetraciclina) reduc eficacitatea
contraceptivelor orale co mbinate. Mecanismul acestui efect advers nu a fost elucidat încă.
Femeile care urmează un tratament pe termen scurt (maxim o săptămână) cu oricare dintre clasele de
medicamente menţionate mai sus trebuie să utilizeze metode contraceptive suplimentare (de exemplu
metode tip barieră) pe perioada administrării concomitente a medicamentului respectiv şi încă 7 zile după
întreruperea utilizării acestuia.
În cazul administrării de rifampicină trebuie utilizate metode contraceptive suplimentare (de exemplu
meto de tip barieră) pe perioada administrării concomitente şi încă 4 săptămâni după întreruperea utilizării
acesteia. Dacă administrarea concomitentă a altui medicament durează până după terminarea unui blister
de Dienille, administrarea următorului blister va fi începută fără să se mai facă pauza obişnuită.
În cazul administrării unui tratament de lungă durată cu medicamente inductoare ale enzimelor hepatice,
se recomandă creşterea dozelor de steroizi contraceptivi. Dacă acest fapt duce la apariţia unor reacţii
adverse (de exemplu sângerări neregulate) sau metoda pare ineficientă, se recomandă utilizarea altor
metode contraceptive non- hormonale.
Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. Astfel, concentraţia
plasmatică şi tis ulară a acestora fie poate creşte ( de exemplu ciclosporin a) fie poate scădea (de exemplu
lamotrigina).
Componenta progestativă poate interacţiona cu inhibitorii ACE, antagoniştii receptorilor angiotensinei II,
diureticele care economisesc potasiu, antagon iştii de aldosteron sau antiinflamatoarele nesteroidiene.
În studiile in vitro , dienogest nu a inhibat funcţia sistemului enzimatic al citocromului P450 la dozele
administrate, prin urmare poate fi exclusă interacţiunea dintre dienogest şi alte medicament e a căror
metabolizare depinde de acest sistem enzimatic.
Teste de laborator
Utilizarea steroizilor poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator. Printre acestea se numără:
parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidei, glandei suprarena le şi funcţiei renale, concentraţiile
plasmatice ale proteinelor (cum este globulina care leagă corticosteroizii) şi fracţiunile
lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului glucidic şi parametrii coagulării şi fibrinolizei. Cu toate
acestea, modificăr ile sunt în limitele valorilor normale.
Notă: Trebuie citite informaţiile din Rezumatul caracteristicelor produsului celorlalte medicamente
prescrise concomitent pentru a identifica posibilele interacţiuni cu acestea.
10
4.6 Sarcina şi alăptarea
Administrar ea Dienille nu este indicată în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu contraceptive orale, administrarea acestora trebuie întreruptă
imediat. Pe baza unor studii epidemiologice extinse s -a demonstrat că descendenţii femeilor care au
utilizat contraceptive orale combinate înainte de sarcină nu prezintă risc mai mare de apariţie a
malformaţiilor congenitale şi că acestea nu au efecte teratogene în cazul în care sunt administrate în fazele
precoce ale sarcinii înainte de depistarea acesteia. Nu au fost realizate astfel de studii utilizând Dienille.
Deoarece există doar date limitate în legătură cu utilizarea Dienille în cursul sarcinii, posibilele efecte
nocive ale acest uia asupra sarcinii, fătului şi nou- născutului nu pot fi stabilite, neexistând date
epidemiologice în acest sens.
Studiile experimentale la animale au demonstrat toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a
medicamentului în cursul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3). Efectele la om sunt necunoscute. Pe baza
studiilor disponibile, administrarea de contraceptive orale combinate în timpul sarcinii nu implică efecte
teratogene.
Utilizarea de contraceptive orale combinate în cursul alăptării poate avea ca efect reducerea cantitativă şi
modificarea calitativă a laptelui matern. Cantităţi minime ale substanţelor active şi/sau ale excipienţilor
sunt e liminate în laptele matern, ceea ce poate afecta nou -născutul. Mamele care alăptează sunt sfătuite să
nu utilizeze Dienille.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicu le şi de a folosi utilaje
Dienille nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Există un risc crescut de apariţie a trombembolismului arterial sau venos (de exemplu tromboză venoasă,
embol ism pulmonar, accident vascular cerebral, infarct miocardic) la femeile care utilizează contraceptive
orale combinate. Anumiţi factori de risc , cum sunt fumatul, hipertensiunea arterială, tulburările de
coagulare, tulburările metabolismului lipidic, obezit atea severă, varicele, flebita avansată şi tromboza, pot
creşte riscul apariţiei tromboembolismului arterial sau venos. Cele mai severe reacţii adverse apărute la
administrarea de contraceptive orale combinate sunt prezentate la punctul 4.4.
În tabelul ur mător sunt prezentate reacţiile adverse ale administrării comprimatelor cu care conţin
dienogest 2 mg / etinilestradiol 0,03 mg, în ordinea descrescătoare a frecvenţei. Au fost luate în
considerare frecvenţele de apariţie a reacţiilor adverse observate în cadrul studiilor clinice cu
comprimate le cu dienogest 2 mg / etinilestradiol 0,03 mg (la aceste studii au participat un număr total de
3590 de femei); apariţia acestor reacţii adverse poate fi corelată cu administrarea de Dienille. Din moment
ce toate reacţiile adverse au fost mai rare de 1/10 cazuri, niciuna dintre acestea nu apare „ foarte frecvent”.
Pentru a specifica frecvenţa reacţiilor adverse s- a utilizat următoarea clasificare:
Foarte frecvente ( ≥ 1/10)
Frecvente ( ≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecv ente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rar e ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rar e (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul studiilor efectuate cu dienogest 2 mg / etinilestradiol 0,03 mg au fost raportate următoarele
reacţii adverse pentru Dienille :
11
Aparate, sisteme şi
organe
Frecvenţa reacţiilor adverse
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Migrenă, crampe musculare la
nivelul membrelor inferioare
Tulburări psihice Dispoziţie depresivă,
nervozitate
Anorexie, scăderea
libidoului, reacţii agresive,
indiferenţă
Tulburări oculare Simptome oftalmologice Tulburări de vedere,
conjunctivită, intoleranţă la
lentilele de contact
Tulburări acustice
şi vestibulare
Hipoacuzie
Tulburări cardiace Hiper sau hipotensiune
arterială
Tahicardie, probleme
cardiace
Tulburări vasculare Afecţiuni ale sistemului venos Tromboflebită,
tromboză/embolie
pulmonară, hematoame,
afecţiuni vasculare cerebrale
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Sinuzită, astm bronşic,
infecţii ale căilor respiratorii
superioare
Tulburări gastro-
intestinale
Dureri abdominale Greaţă, vărsături Diaree
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Acnee/dermatită
asemănătoare acneei ,
exantem, eczemă, tulburări la
nivel cutanat , cloasmă,
alopecie
Eritem polimorf, prurit
Tulburări endocrine Hipertricoză, virilism
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Infecţii de tract urinar
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Sensibilitate la nivelul
sânului sau mastalgie
Sângerări neregulate, absenţa
sângerărilor de întrerupere,
dismenoree, mărirea sânilor,
dezvoltarea de chiste
ovariene, dispareunie ,
vaginită /vulvovaginită ,
modificarea aspectului
secreţiilor vaginale
Oligomenoree, mastită,
boală fibrochistică mamară,
secreţie mamară, leiomiom,
endometrioză, salpingită
Infecţii şi infestări Candidoză vaginală sau alte
infecţii fungice
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare
Bufeuri, fatigabilitate/senzaţie
de slăbiciune, indispoziţie,
dorsalgii, modificări ale
Reacţii alergice, simptome
asemănătoare gripei
12
greutăţii corporale, apetit
alimentar crescut, edeme
La pacientele care utilizează contraceptive orale combinate au fost raportate următoarele reacţii adverse:
- trombembolism venos sau arterial;
- hipertensiunea arterială;
- tumori hepatice;
- apariţi e sau agravare a unor afecţiuni la administrarea contraceptivelor orale combinate , cum sunt
boala Crohn, colita ulcerativă , porfiria, lupusul eritematos sistemic, herpesul gestaţional, coreea
Sydenham, sindromul hemolitic uremic, icterul colestatic;
- cloasm ă.
Riscul apariţiei neoplasmului mamar este uşor crescut la femeile care utilizează contraceptive orale
combinate. Cu to ate acestea, datorită faptului că riscul apariţiei neoplasmului mamar este scăzut la femeile
cu vârsta sub 40 de ani, riscul de apariţie a neoplasmului mamar este redus comparativ cu riscul total.
Pentru informaţii s uplimentare vezi pct. 4.3 şi 4.4.
La fe meile cu angio edem ereditar, estrogenii exogeni pot induce apariţia simptomelor de angioedem sau le
pot exacerba.
Pentru informaţii s uplimentare vezi punctele 4.3 şi 4.4.
4.9 Supradozaj
Toxicitatea orală acută a dienogestului şi a etinilestradiolului este m ică. Dacă o cantitate semnificativă de
Dienille a fost ingerată de un copil mic posibilitatea apariţiei unor simptome toxice este redusă.
Supradozajul poate determina greaţă, vărsături şi la fetele tinere,sângerare de întrerupere. Nu este necesar
un tratam ent special. La nevoie, se va aplica un tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni, combinaţii fixe, codul ATC: G03AA.
Dienille este un contraceptiv oral com binat cu efecte antiandrogenice; component a estrogenică este
etinilestradiolul şi component a progestativ ă este dienogestul.
Efectul contraceptiv al Dienille se bazează pe mai mulţi factori. Mecanismul de acţiune principal este
inhibarea ovulaţiei şi alter area calităţii mucusului cervical.
Pe baza unui studiul clinic observaţional extins, indexul Pearl neajustat este 0 ,14, iar valoarea ajustată este
0,09.
Efectul antiandrogenic al combinaţiei de etinilestradiol şi dienogest se bazează, printre altele, pe scăderea
valorilor concentraţiei serice a androgenilor. În cadrul unui studiu multicentric care a inclus 1040 de
paciente cu vârsta între 16 şi 40 de ani , cu forme uşoare până la moderate de acnee papulo- pustuloasă,
administrarea de comprimate filmate cu dienogest 2 mg / etinilestradiol 0,03 mg nu a prezentat rezultate
terapeutice inferioare administrării unui COC trifazic de referinţă care conţinea etinilestradiol şi
norgestimat, priv ind îmbunătăţirea per total a numărului de leziuni şi a leziunilor inflam atorii după 6
cicluri de tratament.
13
Dienogestul este un derivat de nortestosteron. In vitro se leagă de receptorii de progesteron cu o afinitate
de 10- 30 de ori mai scăzută decât a altor progestogeni sintetici. In vivo, dienogestul nu prezintă niciun
efect semnificativ androgenic, mineralocorticoid sau glucocorticoid.
Dienogestul inhibă singur ovulaţia la o doză de 1 mg pe zi.
Contraceptivele care conţin doze mai mari de etinilestradiol ( de exemplu 50 μg) reduc substanţial riscul
apariţiei anumitor form e de neoplasm (de exemplu neoplasm ovarian şi neoplasm endometrial). Nu se
cunoaşte dacă acest avantaj apare sau nu şi în cazul contraceptivelor orale combinate cu conţinut mai
scăzut de etinilestradiol.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Etinilestradiol
Absor bţia
După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet. După ingestia de Dienille
concentraţia plasmatică maximă de aproximativ 67 pg/ml este atinsă la 1 ,5-4 ore de la administrare. După
absorbţie şi metabolizare la nivelul primului pasaj hepatic , etinilestradiolul este metabolizat în mare parte,
biodisponibilitatea medie la administrarea orală fiind de aproximativ 44%.
Distribuţia
Etinilestradiolul se leagă în proporţie mare (aproximativ 98%), dar nespecific de albumina plasmatică şi
induce creşterea valorilor concentraţiei plasmatice a globulinei care leagă hormonii sexuali ( SHBG).
Volumul aparent de distribuţie al etinilestradiolului este de aproximativ 2,8- 8,6 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este conjugat atât la nivelul mucoasei intestinului subţire cât şi în ficat. Etinilestradiolul
este metabolizat îndeosebi prin hidroxilare aromatică cu formarea unei varietăţi largi de metaboliţi
hidroxilaţi şi metilaţi; aceştia fiind prezenţi ca metaboliţi liberi sau glucuronoconjugaţ i sau
sulfonoconjugaţi. Clearance- ul plasmatic al etinilestradiolului a fost determinat ca fiind de aproximativ
2,3- 7 ml/min şi kg.
Excreţia
Valorile concentraţiei plasmatice a etinilestradiolului scad în două faze caracterizate prin timpi de
înjumătăţire plasmatică de 1 oră, respectiv 10- 20 de ore. Etinilestradiolul nu este excretat sub formă
nemetabolizată. Metaboliţii etinilestradiolului sunt excretaţi pe care urinară şi biliar ă la un raport de 4:6 cu
un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 zi.
Starea de echilibru
Starea de echilibru este realizată în timpul celei de a doua jumătăţi a unui ciclu de tratament, când valoarea
concentraţiei serice este dublă celei corespunzătoare unei doze unice.
Dienogest
Absorbţia
După administrare orală, dienogestul este absorbit rapid şi aproape complet. După ingestia de Dienille,
concentraţia plasmatică maximă de aproximativ 51 pg/ml este atinsă în 2,5 ore. Biodisponibilitatea medie
în combinaţie cu etinilestradiolul este de aproximativ 96 %.
Distribuţia
Dienogestul se leagă de albumina serică, dar nu se leagă de SHBG sau globulina care leagă hormonii
corticosteroizi ( CBG). 10% din concentraţia plasmatică o reprezintă forma liberă , iar 90% o reprezintă
forma legat ă nespecific de albumina serică. Volumul a parent de distribuţie al dienogestului este de
aproximativ 37- 45 l.
14
Metabolizare
Dienogestul este metabolizat în principal prin hidroxilare; cu toate acestea, conjugarea joacă un rol
important în producerea de metaboliţi inactivi din punct de vedere endoc rinologic. Aceşti metaboliţi sunt
eliminaţi rapid din plasmă, prin urmare, pe lângă dienogestul nemetabolizat, nu pot fi puse în evidenţă
cantităţi semnificative ale metaboliţilor săi în plasmă. După o doză unică clearance -ul total a fost de
3,6 l/oră (Cl /F).
Excreţia
Dienogestul are un timp de înjumătăţire plasmatică de 8,5-10,8 ore. La nivel renal sunt excretate doar
cantităţi nesemnificative de dienogest în formă nemetabolizată. După administrarea unei doze de
0,1 mg/kg, excreţia renală raportată la c ea fecală a fost de 3:1. După administrarea orală, 86% din doza
administrată este eliminată în decurs de 6 zile; o mare parte din aceasta este excretată în primele 24 de ore,
în principal prin urină.
Starea de echilibru
Farmacocinetica dienogestului nu este influenţată de valoarea concentraţiei serice a proteinelor SHBG. La
administrarea zilnică, valoarea concentraţiei serice a dienogestului creşte până la de 1 ,5 ori şi starea de
echilibru este atinsă după 4 zile.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În stu diile la animale, efectele etinilestradiolului şi dienogestului au fost limitate la proprietăţile
farmacologice ale substanţelor active.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a dienogestului au demonstrat efecte
progestogenice tipice: creşterea numărului de anomalii pre - şi post -implantare, prelungirea perioadei de
gestaţie, creşterea mortalităţii puilor nou-născuţi. La administrarea de doze mari de dienogest la animale în
ultimele faze ale gestaţiei şi în cursul alăptării, s -a obser vat apariţia de tulburări de fertilitate la
descendenţi.
Etinilestradiolul este componenta estrogenic ă în majoritatea contraceptivelor orale combinate. În doze
mari a avut efect embriotoxic şi a afectat negativ diferenţierea organelor urogenitale.
Nu ex istă date preclinice de toxicitate rezultate din studii convenţionale care să sugereze că administrarea
repetată a medicamentului reprezintă un factor de risc special în ceea ce priveşte genotoxicitatea şi
carcinogenitatea, în plus faţă de cele care apare în mod obişnuit în legătură cu utilizarea contraceptivelor
orale combinate, prezentat e anterior.
Trebuie reţinut însă faptul că hormonii sexuali pot favoriza dezvoltare unor ţesuturi şi tumori specifice,
hormono -dependente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat, stearat de magneziu, amidon de porumb, povidonă K 30, talc
Film
Opaglos 2 clear care conţine: croscarmeloză sodică, glucoză monohidrat , maltodextrină, citrat de sodiu
dihidrat , lecitină de soia.
15
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC/PVD C-Al , mărimi de ambalaj: 21 şi 3x21 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
PharmaSwiss Česká republika s. r.o.
Jankovcova 1569/2c
170 00, Praha 7,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6904/20 14/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decem brie 2008
Reautorizare – Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 201 4
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dienille , comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine dienogest 2 mg şi etinilestradiol 0,03 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat (54,6 mg), glucoză (0, 085 mg) şi lecitină d in soia (0 ,031 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Contracepţie hormonală.
- Tratamentul formelor uşoare până la moderate de acnee refractară la tratament topic, doar la femeile
care doresc contracepţie orală şi care nu prezintă contraindicaţii la administrarea contraceptivelor
orale combinate (COC) .
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrarea Dienille
Compri matele filmate se administrează zilnic la aceeaşi oră (cu puţin lichid dacă este necesar), în ordinea
i ndicată pe blister. Se utilizează câte un comprimat filmat pe zi, timp de 21 de zile consecutiv. Fiecare
dintre blisterele următoare se va începe după 7 zile de pauză ; de obicei în această perioadă apare o
sângerare de întrerupere (sângerare menstruală) . De regulă, aceasta începe în ziua a 2-a sau a 3- a după ce a
fost administrat ultim ul comprimat şi poate fi prezentă până la administrarea primului comprim at filmat
din următorul blister.
Cum se începe administrarea Dienille
Fără administrare anterioară de contraceptive hormonale (în ultima lună)
Se va administra un comprimat filmat începând cu prima zi a ciclului menstrual (se consideră ziua 1 prima
zi a sângerării menstruale).
2
Trecerea de la contraceptive combinate (contraceptive orale combinate, inel vaginal, plasture
transdermic) la contracepţie orală.
Administrarea Dienille trebuie începută în ziua care urmează intervalului fără comprimate sau intervalului
de comprimate inactive al COC utilizat anterior sau în ziua de după administrarea ultim ului comprimat
activ al COC utilizat anterior. În cazul în care a fost utilizat anterior un inel vaginal sau un plasture
transdermic, se recomandă începerea admin istrării Dienille în ziua îndepărtării acestora sau cel târziu în
ziua în care urma să se facă următoarea aplicarea acestora.
Trecerea de la o metodă contraceptivă conţinând numai progestogen ( contraceptiv oral, formă
injectabil ă, implant) sau de la un d ispozitiv cu eliberare intrauterină de progestogen ( DIU )
Femeile care utilizează contraceptive orale conţinând numai progestogen po t trece oricând la
contraceptive orale combinate. Cele care utilizează implanturi sau DIU pot începe administrarea Dienille
în ziua înlăturării acestora. Pentru femeile care au utilizat forme injectabile, administrarea comprimate lor
filmate poate începe în ziua în care trebuia făcută următoarea injecţie. În toate aceste cazuri se impune
utilizarea unei metode contraceptive supl imentare în primele 7 zile de la schimbare.
Administrarea după un avort în primul trimestru de sarcină
Medicamentul poate fi administrat imediat; nu sunt necesare metode contraceptive suplimentare.
Administrarea post -partum şi după un avort în trimest rul al doilea de sarcină
Administrarea medicamentului poate să înceapă la 21 - 28 de zile post-partum sau după un avort în
trimestrul al doilea de sarcină. Dacă începerea administrării este amânată, este necesară utilizarea de
metode contraceptive suplimentare (de exemplu metode tip barieră) în primele 7 zile de administrare a
contraceptivelor orale . Cu toate acestea, dacă înaintea administrării comprimate lor filmate au fost
întreţinute relaţii sexuale , existenţa unei sarcini trebuie exclusă sau administra rea trebuie amânată până la
următorul ciclu menstrual.
Recomandări în cazul omiterii contraceptivelor orale
Dacă comprimatul filmat omis este administrat în mai puţin de 12 ore , nu sunt necesare măsuri
contraceptive suplimentare; medicamentul trebuie admi nistrat cât mai repede posibil şi următoarele
comprimate filmate trebuie utilizate la ora obişnuită.
Dacă administrarea comprimat ului filmat este omisă mai mult de 12 ore, protecţia contraceptivă se poate
reduce. În acest caz vor fi aplicate următoarele reguli:
1. administrarea comprimatului filmat nu trebuie oprit ă pentru mai mult de 7 zile.
2. pentru a se asigura inhibarea adecvată a axului hipotalamo -hipofizo- ovarian, comprimate le filmate
trebuie administrate continuu timp de 7 zile.
Pe baza celor enunţat e, în practică se vor urma indicaţiile de mai jos:
Prima săptămână
Pacienta trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis, chiar dacă aceasta implică administrarea a
două comprimate filmate în aceeaşi zi, după care va continua administrarea comprimatelor filmate la ora
obişnuită. Se recomandă utilizarea de metode contraceptive suplimentare (de exemplu prezervativ) în
următoarele 7 zile. Cu toate acestea , sarcina nu poate fi exclusă dacă au fost întreţinute relaţii sexuale în
decursul a 7 zile înainte de omiterea administrării comprimatului filmat. Riscul unei sarcini creşte
proporţional cu numărul de comprimate filmate omise şi creşte, de asemenea, cu cât „perioada de omi tere”
este mai aproape de perioada fără comprimate de după terminarea unui bliste r.
A doua săptămână
Pacienta trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis, chiar dacă aceasta implică administrarea a
două comprimate filmate în aceeaşi zi, după care se va continua administrarea comprimate lor filmate la
ora obişnuită. Dacă în cele 7 zile care au precedat omiterea comprimatului administrarea a fost continuă ,
nu sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, dacă s-a omis mai mult de un
3
comprimat filmat sau dacă , comprimate le nu au fost administrate în mod regulat (continuu), se impune
folosirea de măsuri contraceptive suplimentare pe parcursul următoarelor 7 zile.
A treia săptămână
În această perioadă riscul ca protecţia contraceptivă să fie incompletă este foarte mare, deoarece perioada
este foarte apropiată de intervalul fără medicament (cele 7 zile de după terminarea unui blister). Cu toate
acestea, poate fi asigurat un anumit nivel de protecţie contraceptivă prin modificarea ordinii în care sunt
administrate comprimate le filmate. În cazul în care utilizarea co mprimatelor filmate s -a făcut fără
întrerupere în cele 7 zile precedente, respectarea protocoalelor de administrare descrise mai jos face ca
folosirea unor metode contraceptive suplimentare să nu fie necesară. În caz contrar, se va alege primul
protocol de administrare de mai jos, utilizând concomitent şi măsuri contraceptive suplimentare în
următoarele 7 zile.
1. Pacienta trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis, chiar dacă aceasta implică
administrarea a două comprimate filmate în aceeaşi zi, după care se va continua administrarea
comprimate lor filmate la ora obişnuită. Administrarea următorului blister se va începe imediat ce a
fost terminat cel curent, adică fără nicio pauză între blistere. Este puţin probabil ca sângerarea de
întrerupere să apară înainte de utilizarea completă a comprimatelor din al doilea blister, însă pot să
apară mici sângerări sau sângerări neregulate în zilele în care sunt administrate comprimatele
filmate.
2. A doua posibilitate este întreruperea administrării comprimatelor din blisterul curent, păstrându- se
un interval de 7 zile fără medicament (incluzând în acest interval ziua în care s- a omis administrarea
comprimat ului filmat), după care se continuă cu un nou blister.
Dacă au fost omise mai multe comprimate filmate din blisterul curent şi nu apare sângerarea de
întrerupere în intervalul fără medicament , nu poate fi exclusă prezenţa unei sarcini.
Tulburări gastro -intestinale
Dacă apar vărsături sau diaree în decurs de 3 -4 ore de la ingestia un ui comprimat filmat, este posibil ca
absorbţia acestuia să nu fie corespunzătoare. În această situaţie se impune administrarea unui comprimat
filmat cât mai curând posibil.După un interval mai mare de 12 ore se vor urma instrucţiunile de la punctul
4.2 legate de omiterea admi nistrării unui comprimat . Dacă pacienta nu vrea să modifice ordinea
comprimate lor din blisterul curent, va trebui să utilizeze un comprimat filmat (sau mai multe) dintr -un
blister de rezervă.
Amânarea sau modificarea zilei apariţiei sângerării menstrual e
Pentru a amâna apariţia sângerării după terminarea blister ului curent, administrarea Dienille trebuie
continuată fără a păstra intervalul fără medicament. Pe parcursul administrării celui de al doilea blister pot
să apară mici sângerări sau sângerări ner egulate în zilele în care sunt administrate comprimatele. După
terminarea celui de al doilea blister trebuie păstrat un interval de 7 zile fără medicament , după care se
continuă administrarea Dienille.
Dacă pacienta doreşte schimbarea zilei din săptămână în care începe sângerarea menstruală, se va scădea
durata intervalului fără medicament atât cât este necesar. Cu toate acestea, cu cât este mai scurt intervalul
fără medicament , cu atât creşte riscul apariţiei de mici sângerări sau sângerări neregulate pe parcursul
administrării comprimatelor din cel de al doilea blister. (Este o situaţie asemănătoare celei în care este
amânată data apariţiei sângerării menstruale).
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea contraceptivelor orale combinate este contraindicată în cazul în care există una dintre afecţiunile
sau situaţiile de mai jos. Dacă vreuna dintre afecţiunile de mai jos apare pentru prima dată în timpul
4
administrării comprimatelor filmate de contraceptive combinate, administrarea acestora trebuie oprită
imediat.
Contraindicaţii pentru utilizarea Dienille:
- hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii comprimatelor filmate;
- tromboze venoase (tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar) prezente sau în antecedente;
- tromboze arte riale (accident vascular cerebral, infarct miocardic) prezente sau în antecedente sau
existenţa unor evenimente prodromale ( cum sunt angina pectorală şi atacul ischemic tranzitoriu );
- prezenţa unui factor de risc sever sau unor factori de risc multipli pe ntru tromboza arterială:
- diabet zaharat cu afectare vasculară;
- hipertensiune arterială severă;
- dislipidemie severă;
- factori biochimici care pot indica predispoziţia ereditară sau dobândită pentru tromboză
venoasă sau arterială, incluzând rezistenţa la PCA (proteina C activată),
hiperhomocisteinemia, deficitul de antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de
proteină S, anticorpi i antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipină, anticoagulant lupic);
- afecţiuni hepatice severe prezente sau în antecedente, dacă nu s-a produs încă normalizarea valorilor
funcţiei hepatice ;
- tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente;
- tumori diagnosticate sau suspicionate dependente de hormonii sexuali (tumori ale organelor genitale
sau tumori mamare);
- sângerări vaginale de etiologie necunoscută;
- migrenă cu simptome neurologice de focar în antecedente;
- pancreatită prezentă sau în antecedente dacă a fost asociată cu hipertrigliceridemie severă;
- insuficienţă renală severă sau insu ficienţă renală acută.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Dacă oricare dintre afecţiunile menţionate mai jos sunt prezente, înainte de utilizarea contraceptivelor
orale combinate trebuie evaluat individual raportul benefic iu terapeutic/risc potenţial pentru fiecare
pacientă în parte şi se va discuta cu aceasta decizia legată de începerea tratamentului. Pacienta trebuie
avertizată să se adreseze imediat medicului în cazul apariţiei, agravării sau exacerbării oricăreia dintre
aceste afecţiuni . Medicul curant va decide dacă administrarea Dienille trebuie sau nu întreruptă.
Afecţiuni vasculare
Înainte de a începe administrarea de Dienille trebuie evaluat cu atenţie raportul beneficiu terapeutic/risc
potenţial al utilizării con traceptivelor orale combinate, din cauza posibilelor afecţiuni severe (vezi pct.4.8)
care pot să apară în cazul administrării acestora la persoane care prezintă factori de risc (cum sunt
varice le, stadiile avansate de flebită şi tromboză, prezenţa afecţiunilor cardiace, obezitatea, tulburările de
coagulare).
Utilizarea oricărui contraceptiv oral combinat (COC) este asociat ă unui risc crescut de apariţi e a
tromboembolismului venos (TEV) comparativ cu neutilizarea COC. Riscul apariţiei TEV este cel mai
crescut pe parcursul primului an de utilizare a unui COC. Riscul de apariţie a TEV în timpul utilizării
COC este mai redus faţă de riscul asociat cu sarcina estimat ca fiind de 60 la 100000 sarcini. TEV poate fi
letal la 1-2% din cazuri . Nu se cunoaşte modul în care administrarea Dienille influenţează riscul de
apariţie a TEV comparativ cu alte COC.
Studiile epidemiologice au evidenţiat că incidenţa TEV la utiliz atoarele de contraceptive orale cu doză
mică de estrogen (<50 μg etinilestradiol) variază între 20 până la 40 de cazuri la 100000 femei -an ual , dar
5
estimarea acestui risc variază în funcţie de cantitatea de progestogen din COC. În cazul neutilizării COC,
incidenţa este de 5 până la 10 cazuri la 100000 femei -an ual .
De asemenea, studiile epidemiologice asociază utilizarea COC unui risc crescut de apariţie a
tromb oembolismului arterial (infarct miocardic, atac ischemic tranzitoriu ).
Incidenţa TEV la utilizatoarele de contraceptive orale cu 30 μg etinilestradiol şi levonorgestrel este de
până la 20 de cazur i la 100000 de femei -an ual . Studiile efectuate nu prezintă date privind existenţa unor
riscuri diferite asociate utilizării dienogest/etinilestradiol faţă de contraceptivele care conţin
levonorgestrel.
La utiliz atoarele de COC s -au raportat foarte rar caz uri de tromboză apărute în alte vene sau artere, de
exemplu la nivel hepatic, mezenteric, renal, cerebral sau retinian. Nu există un consens în ceea ce priveşte
asocierea apariţiei acestor evenimente cu utilizarea contraceptivelor orale combinate.
Simptom ele trombozei arteriale sau venoase sunt:
- dureri neobişnuite şi/sau edeme la nivelul unuia sau a ambelor membre inferioare;
- durere toracică bruscă, severă, care poate iradia sau nu în braţul stâng;
- dispnee cu debut brusc;
- acces de tuse cu debut bru sc;
- orice cefalee neobişnuită, severă şi prelungită;
- pierdere bruscă a vederii parţială sau completă;
- diplopie;
- vorbire nearticulată sau afazie;
- vertij;
- colaps cu sau fără crize epileptice focale ;
- slăbiciune sau senzaţie pronunţată de amorţeală care apare brusc şi afectează o jumătate sau o parte
a corpului;
- tulburări motorii;
- abdomen „ acut”.
Femeile care utilizează contraceptive orale combinate au risc crescut de apariţie a unor complicaţii
tromboembolice venoase în prezenţa următorilor factori:
- vârsta înaintată;
- antecedentele familiale de tromboembolism venos (la o rudă de gradul I la o vârstă relativ tânără).
Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, pacienta trebuie să se adreseze unui specialist pentru
recomandări înainte de a se decide utilizarea oricărui contraceptiv oral combinat;
- imobilizarea prelungită, intervenţiile chirurgicale majore, orice intervenţie chirurgicală la nivelul
membrelor inferioare sau orice traumatism major. În aceste situaţii se recomandă să se între rupă
utilizarea contraceptivelor orale combinate (cu cel puţin 4 săptămâni înaintea unei intervenţii
chirurgicale programate) şi să nu se reia până la 2 săptămâni după remobilizarea completă. Dacă nu
s -a putut realiza întreruperea administrării contracepti vului oral combinat în timp util, se vor lua
măsuri profilactice pentru a preveni apariţia trombozei ;
- obezitatea (indice de masă corporală >30 kg/m
2).
Nu există consens privind rolului posibil al varicelor şi tromboflebitelor superficiale în apariţia sa u
progresia trombozelor venoase profunde.
Femeile care utilizează contraceptive orale combinate au risc mai mare de apariţie a unor complicaţii
tromboembolice arteriale în prezenţa următorilor factori:
- vârstei înaintată;
- dislipoproteinemiei ;
- hipertensiunii arteriale;
- valvulopatiil or;
6
- fibrilaţiei atriale;
- migren ei;
- antecedentel or familiale (trombembolism arterial la o rudă de gradul I la o vârstă relativ tânără).
Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, pacienta trebuie să se adreseze unui specialist pentru
recomandări înainte de a se decide utilizarea oricărui COC;
- obezita ţii (indice de masă corporală peste 30 kg/m
2);
- fumatul ui: fumatul creşte riscul apariţiei unor reacţii adverse cardiovasculare grave (cum sunt
infarctul miocardi c, accidentul vascular cerebral) în cazul utilizării contraceptivelor orale. Riscul
creşte cu cât se fumează mai mult şi odată cu înaintarea în vârstă.
Femeile cu vârsta peste 35 de ani care utilizează contraceptive orale trebuie sfătuite insistent să nu
fumeze. Dacă pacienta nu renunţă la fumat , trebuie utilizate alte metode contraceptive , în special în cazul
în care sunt prezenţi şi alţi factor de risc.
Prezenţa unui/unor factori de risc severi pentru apariţia afecţiunilor arteriale sau venoase poate r eprezenta
o contraindicaţie pentru administrarea Dienille. Se va lua în considerare şi iniţierea unui tratament
anticoagulant. Femeile care utilizează contraceptive orale combinate trebuie sfătuite să se adreseze imediat
medicul ui în cazul în care observă apariţia unui posibil semn c are poate indica prezenţa unei tromboze. În
cazul suspici onării sau diagnosticării unei tromboze, administrarea COC trebuie oprită şi se vor aplica alte
măsuri contraceptive, deoarece tratamentul anticoagulant (bazat pe derivaţi cumarinici) are efecte
teratogene.
De asemenea, trebuie să se ţină cont de faptul că riscul apariţiei tromboembolismului este crescut în
perioada post -partum (vezi pct. 4.6).
Alte afecţiuni care au fost asociate cu evenimente vasculare adverse includ diabet zaharat, lupus
eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic şi boal ă inflamatorie cronică intestinală (boala Crohn sau
colita ulceroasă).
O creştere a frecvenţei sau o accentuare a severităţii migrenei în timpul administrării de contraceptive
oral e combinate (c are poate fi prodromul unui eveniment cerebrovascular) poate fi un motiv pentru
întreruperea imediată a administrării contraceptivelor orale combinate.
Tumori
În unele studii s -a raportat un risc crescut de cancer de col uterin la femeile care utilizează o perioadă
lungă de timp contraceptive orale combinate , dar persistă o controversă în ceea ce priveşte gradul în care
această constatare poate fi atribuită şi efectelor altor factori (cum sunt comportamentul sexual, incidenţa
infecţiei cu p apiloma virusul uman, etc).
O metaanaliză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR = 1,24)
de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent contraceptive orale
combinate. Riscul cres cut dispare gradat în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării contraceptivelor
orale combinate. Pentru informaţii suplimentare vezi punctul 4.8.
Neoplasmul mamar face parte din grupul tumorilor hormono -dependente. Anumiţi factori cum sunt
menarha precoce, menopauza tardivă (după vârsta de 52 de ani), nuliparitatea, ciclurile anovulatorii etc ,
sunt de mult timp cunoscuţi drept factori de risc pentru dezvoltarea neoplasmului mamar . Aceşti factori de
risc sugerează posibilitatea ca efectele hormonilor să joace un rol în patogeneza neoplasmului mamar.
Receptorii hormonali au un rol important în biologia tumorală a neoplasmului mamar . Unii dintre aceştia
sunt responsabili de producerea unor factori de creştere, cum este factorul transformator de creştere alfa
( TGF -alpha).
7
Estrogenii şi progestogenii influenţează proliferarea celulelor tumorale în neoplasmul mamar. Printre
altele, aceasta este una dintre caracteristicile de biologie tumorală pe care se bazează tratamentul
farmacologic al formelor de neopl asm mamar receptor pozitive apărute în post-menopauză.
Câteva studii epidemiologice care au urmărit legătura dintre utilizarea contraceptivelor orale combinate şi
neoplasmul mamar au ajuns la concluzia că dezvoltarea neoplasmului mamar la femeile de vârstă medie
este asociat cu iniţierea precoce şi administrarea îndelungată a contraceptivelor orale combinate. Cu toate
acestea, acesta este doar unul dintre posibilii factori implicaţi .
În cazuri rare au fost raportate tumori hepatice benigne şi mult mai rar , tumori hepatice maligne la
utilizatoarele de lungă durată a contraceptivelor orale. În cazuri izolate, aceste tumori au condus la
hemoragii intra -abdominale care au pus în pericol viaţa pacientelor. Trebuie luat în considerare
diagnosticul diferenţial cu o tumoră hepatică atunci când apar dureri în etajul abdominal superior,
hepatomegalie sau semne de hemoragie intra- abdominală.
Alte afecţiuni
Femeile cu antecedente personale sau heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta un risc crescut
de a pariţie a pancreatitei în cazul utiliz ării contraceptivelor orale combinate .
Deşi la femei le care utilizează contraceptive orale combinate a fost raportat ă frecvent creşterea tensiunii
arteriale, cazurile de hipertensiune arterială relevante clinic sunt rare. Cu toate acestea, dacă apare
hipertensiunea arterială în cursul utilizării contraceptivelor orale combinate, se impune întreruperea
administrării tratamentului şi iniţierea măsurilor de scădere a tensiunii arteriale . Dacă s-a obţinut
normalizarea ten siunii arteriale prin tratamentul antihipertensiv, se poate relua administr area
contraceptivelor orale combinate , dacă medicul curant consideră acest lucru sigur .
Dacă în timpul utilizării de COC la o persoană cunoscută hipertensivă sunt depistate valori c onstant
crescute ale tensiunii arteriale sau apare o creştere semnificativă a valorii tensiunii arteriale, refractar ă la
tratamentul antihipertensiv, se impune întreruperea administrării COC.
În anumite cazuri, administrarea COC poate fi reluată după norm alizarea tensiunii arteriale prin tratament
antihipertensiv.
Deşi nu a fost demonstrată o relaţie cauzală, următoarele boli/afecţiuni se agravează în cazul utilizării
contraceptivelor orale combinate şi în timpul sarcinii: icterul şi/sau pruritul colestatic, litiaza biliară,
porfiria, lupusul eritematos sistemic, sindrom ul hemolitic uremic, corea Sydenham, herpesul gestaţional,
afectarea auzului determinată de otoscleroza urechii medii .
În prezenţa afecţiunilor hepatice acute sau cronice trebuie întreru ptă utilizarea contraceptivelor orale
combinate până când testele funcţiei hepatice revin la valori normale.
Dacă apare icterul datorat sarcinii sau utiliz ării de steroizi sau pruritul colestatic, administrarea
contraceptivelor hormonale trebuie oprită.
Deşi utilizarea contraceptivelor orale combinate poate scădea toleranţa la glucoză şi creşte rezistenţa
periferică la insulină, de obicei nu este necesară modificarea tratamentului antidiabetic la femeile care
utilizează contraceptive orale combinate . Totuşi, aceste paciente trebuie monitorizate cu atenţie, în special
la iniţierea administrării contraceptivului oral.
Apariţia bolii Crohn şi a colitei ulceroase a fost raportată la femei care utilizează contraceptive orale
combinate.
Ocazional, poate să ap ară cloasmă, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu
tendinţă la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul utilizării acestui
medicament .
8
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce apariţia sau exacerbarea simptomelor de
angio edem.
În decursul utilizării COC, au fost raportate cazuri de agravare a depresiilor endogene sau epilepsiei
Utilizarea estrogenilor la fete poate determina închiderea prematură a epifizelor osoase ducând în final la o
înălţime scăzută la vârsta adultă.
Medicamentele care conţin progest ogen pot prezenta proprietăţi antialdosteronice care pot influenţa
semnificativ potase mia.
Examenul/consultul medical
Evaluarea pacientei înainte de începerea sau reluarea utilizării Dienille trebuie să includă o anamneză
completă care să cuprindă antecedentele personale patologice şi antecedentele heredo- colaterale. Trebuie
exclusă prezenţa unei sarcini. Se va măsura tensiunea arterială şi va fi efectuat un examen fizic complet,
ţinând cont de cele descrise la punctele 4.3 şi 4.4. Femeile care utilizează Dienille trebuie sfătuite să
citească cu atenţie prospectul cu informaţii pentru pacient şi să urmeze indicaţiile prezentate în acesta.
Frecvenţa şi natura ac estor evaluări trebuie să se bazeze pe ghidurile curente relevante şi trebuie
individualizate pentru fiecare pacientă în parte.
Femeile trebuie avertizate că administrarea contraceptivului oral nu le protejează împotriva infecţiei HIV
(SIDA) sau a altor boli cu transmitere sexuală.
De asemenea, este importantă o evaluare medicală periodică deoarece anumite contraindicaţii sau factori
de risc pot să apară pentru prima dată în timpul utilizării COC.
Eficacitate scăzută
Eficacitatea contraceptivelor orale combinate poate fi scăzută în următoarele cazuri: dacă pacienta omite
administrarea un uia sau a mai multor comprimate filmate, în caz de vărsături sau diaree severă (vezi pct.
4.2) sau în cazul interacţiunii cu alte medicamente utilizate concomitent (vezi pct. 4.5).
Modificări ale sângerării menstruale
Contraceptivele orale combinate pot determina apariţia de sângerări neregulate (mici sângerări sau
sângerări intermenstruale) , în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei
s ângerări neregulate trebuie amânată până când se ajunge la un echilibru hormonal; de obicei acest fapt
durează 3 cicluri menstruale.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri anterior regulate, trebuie excluse cauzele non-
hormonale cum este prezenţa unei sarcini sau a unei tumori maligne , acestea putând fi indicaţii pentru
măsuri adecvate de diagnostic care pot include chiuretajul.
Ocazional, sângerarea de întrerupere poate să nu apară deloc. Dacă comprimatele filmate au fost utilizate
c orect (conform indicaţiilor de la pct. 4.2.), este puţin posibil ca femeia să fie gravidă . Dacă însă
sângerarea de întrerupere nu apare nici după terminarea celui de al doilea blister sau pacienta nu a urmat
indicaţiile de mai sus, se impune excluderea une i sarcini înainte de a începe administrarea următorului
blister.
Interacţiunile de ordin metabolic care duc la un clearance crescut al hormonilor steroizi sexuali pot
determina apariţia de sângerări neregulate sau pot scădea eficacitatea protecţiei contr aceptive (vezi pct.
4.5).
Preparatele din sunătoare (Hypericum perforatum) nu trebuie administrate concomitent cu Dienille
deoarece pot determina pierederea efectului contraceptiv (vezi pct. 4.5).
9
Dienille
Acest medicament conţine lactoză, glucoză şi lec itină din soia. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţa la galactoză, deficit de lactază (Lapp), sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau reacţii
alergice la arahide şi soia nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni cu medicamente
O serie de medicament e care determină un clearance crescut al hormonilor sexuali pot conduce la apariţia
de sângerări neregulate sau scăderea eficacităţii protecţiei contracept ive. Aceste efecte au fost demonstrate
pentru hidantoină , barbiturice, primidonă, carbamazepină şi rifampicină. Acestea se aplică posibil şi
pentru rifabutin ă, efavirenz, nevirapină , oxcarbazepină, topiramat, felbamat, ritonavir, nelvinafir,
griseofulvină şi produsele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Aceste medicamente
au efect inductor asupra enzimelor hepatice .
S -a suspicionat că unele antibiotice (cum sunt ampicilina sau tetraciclina) reduc eficacitatea
contraceptivelor orale co mbinate. Mecanismul acestui efect advers nu a fost elucidat încă.
Femeile care urmează un tratament pe termen scurt (maxim o săptămână) cu oricare dintre clasele de
medicamente menţionate mai sus trebuie să utilizeze metode contraceptive suplimentare (de exemplu
metode tip barieră) pe perioada administrării concomitente a medicamentului respectiv şi încă 7 zile după
întreruperea utilizării acestuia.
În cazul administrării de rifampicină trebuie utilizate metode contraceptive suplimentare (de exemplu
meto de tip barieră) pe perioada administrării concomitente şi încă 4 săptămâni după întreruperea utilizării
acesteia. Dacă administrarea concomitentă a altui medicament durează până după terminarea unui blister
de Dienille, administrarea următorului blister va fi începută fără să se mai facă pauza obişnuită.
În cazul administrării unui tratament de lungă durată cu medicamente inductoare ale enzimelor hepatice,
se recomandă creşterea dozelor de steroizi contraceptivi. Dacă acest fapt duce la apariţia unor reacţii
adverse (de exemplu sângerări neregulate) sau metoda pare ineficientă, se recomandă utilizarea altor
metode contraceptive non- hormonale.
Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. Astfel, concentraţia
plasmatică şi tis ulară a acestora fie poate creşte ( de exemplu ciclosporin a) fie poate scădea (de exemplu
lamotrigina).
Componenta progestativă poate interacţiona cu inhibitorii ACE, antagoniştii receptorilor angiotensinei II,
diureticele care economisesc potasiu, antagon iştii de aldosteron sau antiinflamatoarele nesteroidiene.
În studiile in vitro , dienogest nu a inhibat funcţia sistemului enzimatic al citocromului P450 la dozele
administrate, prin urmare poate fi exclusă interacţiunea dintre dienogest şi alte medicament e a căror
metabolizare depinde de acest sistem enzimatic.
Teste de laborator
Utilizarea steroizilor poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator. Printre acestea se numără:
parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidei, glandei suprarena le şi funcţiei renale, concentraţiile
plasmatice ale proteinelor (cum este globulina care leagă corticosteroizii) şi fracţiunile
lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului glucidic şi parametrii coagulării şi fibrinolizei. Cu toate
acestea, modificăr ile sunt în limitele valorilor normale.
Notă: Trebuie citite informaţiile din Rezumatul caracteristicelor produsului celorlalte medicamente
prescrise concomitent pentru a identifica posibilele interacţiuni cu acestea.
10
4.6 Sarcina şi alăptarea
Administrar ea Dienille nu este indicată în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu contraceptive orale, administrarea acestora trebuie întreruptă
imediat. Pe baza unor studii epidemiologice extinse s -a demonstrat că descendenţii femeilor care au
utilizat contraceptive orale combinate înainte de sarcină nu prezintă risc mai mare de apariţie a
malformaţiilor congenitale şi că acestea nu au efecte teratogene în cazul în care sunt administrate în fazele
precoce ale sarcinii înainte de depistarea acesteia. Nu au fost realizate astfel de studii utilizând Dienille.
Deoarece există doar date limitate în legătură cu utilizarea Dienille în cursul sarcinii, posibilele efecte
nocive ale acest uia asupra sarcinii, fătului şi nou- născutului nu pot fi stabilite, neexistând date
epidemiologice în acest sens.
Studiile experimentale la animale au demonstrat toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a
medicamentului în cursul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3). Efectele la om sunt necunoscute. Pe baza
studiilor disponibile, administrarea de contraceptive orale combinate în timpul sarcinii nu implică efecte
teratogene.
Utilizarea de contraceptive orale combinate în cursul alăptării poate avea ca efect reducerea cantitativă şi
modificarea calitativă a laptelui matern. Cantităţi minime ale substanţelor active şi/sau ale excipienţilor
sunt e liminate în laptele matern, ceea ce poate afecta nou -născutul. Mamele care alăptează sunt sfătuite să
nu utilizeze Dienille.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicu le şi de a folosi utilaje
Dienille nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Există un risc crescut de apariţie a trombembolismului arterial sau venos (de exemplu tromboză venoasă,
embol ism pulmonar, accident vascular cerebral, infarct miocardic) la femeile care utilizează contraceptive
orale combinate. Anumiţi factori de risc , cum sunt fumatul, hipertensiunea arterială, tulburările de
coagulare, tulburările metabolismului lipidic, obezit atea severă, varicele, flebita avansată şi tromboza, pot
creşte riscul apariţiei tromboembolismului arterial sau venos. Cele mai severe reacţii adverse apărute la
administrarea de contraceptive orale combinate sunt prezentate la punctul 4.4.
În tabelul ur mător sunt prezentate reacţiile adverse ale administrării comprimatelor cu care conţin
dienogest 2 mg / etinilestradiol 0,03 mg, în ordinea descrescătoare a frecvenţei. Au fost luate în
considerare frecvenţele de apariţie a reacţiilor adverse observate în cadrul studiilor clinice cu
comprimate le cu dienogest 2 mg / etinilestradiol 0,03 mg (la aceste studii au participat un număr total de
3590 de femei); apariţia acestor reacţii adverse poate fi corelată cu administrarea de Dienille. Din moment
ce toate reacţiile adverse au fost mai rare de 1/10 cazuri, niciuna dintre acestea nu apare „ foarte frecvent”.
Pentru a specifica frecvenţa reacţiilor adverse s- a utilizat următoarea clasificare:
Foarte frecvente ( ≥ 1/10)
Frecvente ( ≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecv ente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rar e ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rar e (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul studiilor efectuate cu dienogest 2 mg / etinilestradiol 0,03 mg au fost raportate următoarele
reacţii adverse pentru Dienille :
11
Aparate, sisteme şi
organe
Frecvenţa reacţiilor adverse
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Migrenă, crampe musculare la
nivelul membrelor inferioare
Tulburări psihice Dispoziţie depresivă,
nervozitate
Anorexie, scăderea
libidoului, reacţii agresive,
indiferenţă
Tulburări oculare Simptome oftalmologice Tulburări de vedere,
conjunctivită, intoleranţă la
lentilele de contact
Tulburări acustice
şi vestibulare
Hipoacuzie
Tulburări cardiace Hiper sau hipotensiune
arterială
Tahicardie, probleme
cardiace
Tulburări vasculare Afecţiuni ale sistemului venos Tromboflebită,
tromboză/embolie
pulmonară, hematoame,
afecţiuni vasculare cerebrale
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Sinuzită, astm bronşic,
infecţii ale căilor respiratorii
superioare
Tulburări gastro-
intestinale
Dureri abdominale Greaţă, vărsături Diaree
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Acnee/dermatită
asemănătoare acneei ,
exantem, eczemă, tulburări la
nivel cutanat , cloasmă,
alopecie
Eritem polimorf, prurit
Tulburări endocrine Hipertricoză, virilism
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Infecţii de tract urinar
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Sensibilitate la nivelul
sânului sau mastalgie
Sângerări neregulate, absenţa
sângerărilor de întrerupere,
dismenoree, mărirea sânilor,
dezvoltarea de chiste
ovariene, dispareunie ,
vaginită /vulvovaginită ,
modificarea aspectului
secreţiilor vaginale
Oligomenoree, mastită,
boală fibrochistică mamară,
secreţie mamară, leiomiom,
endometrioză, salpingită
Infecţii şi infestări Candidoză vaginală sau alte
infecţii fungice
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare
Bufeuri, fatigabilitate/senzaţie
de slăbiciune, indispoziţie,
dorsalgii, modificări ale
Reacţii alergice, simptome
asemănătoare gripei
12
greutăţii corporale, apetit
alimentar crescut, edeme
La pacientele care utilizează contraceptive orale combinate au fost raportate următoarele reacţii adverse:
- trombembolism venos sau arterial;
- hipertensiunea arterială;
- tumori hepatice;
- apariţi e sau agravare a unor afecţiuni la administrarea contraceptivelor orale combinate , cum sunt
boala Crohn, colita ulcerativă , porfiria, lupusul eritematos sistemic, herpesul gestaţional, coreea
Sydenham, sindromul hemolitic uremic, icterul colestatic;
- cloasm ă.
Riscul apariţiei neoplasmului mamar este uşor crescut la femeile care utilizează contraceptive orale
combinate. Cu to ate acestea, datorită faptului că riscul apariţiei neoplasmului mamar este scăzut la femeile
cu vârsta sub 40 de ani, riscul de apariţie a neoplasmului mamar este redus comparativ cu riscul total.
Pentru informaţii s uplimentare vezi pct. 4.3 şi 4.4.
La fe meile cu angio edem ereditar, estrogenii exogeni pot induce apariţia simptomelor de angioedem sau le
pot exacerba.
Pentru informaţii s uplimentare vezi punctele 4.3 şi 4.4.
4.9 Supradozaj
Toxicitatea orală acută a dienogestului şi a etinilestradiolului este m ică. Dacă o cantitate semnificativă de
Dienille a fost ingerată de un copil mic posibilitatea apariţiei unor simptome toxice este redusă.
Supradozajul poate determina greaţă, vărsături şi la fetele tinere,sângerare de întrerupere. Nu este necesar
un tratam ent special. La nevoie, se va aplica un tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni, combinaţii fixe, codul ATC: G03AA.
Dienille este un contraceptiv oral com binat cu efecte antiandrogenice; component a estrogenică este
etinilestradiolul şi component a progestativ ă este dienogestul.
Efectul contraceptiv al Dienille se bazează pe mai mulţi factori. Mecanismul de acţiune principal este
inhibarea ovulaţiei şi alter area calităţii mucusului cervical.
Pe baza unui studiul clinic observaţional extins, indexul Pearl neajustat este 0 ,14, iar valoarea ajustată este
0,09.
Efectul antiandrogenic al combinaţiei de etinilestradiol şi dienogest se bazează, printre altele, pe scăderea
valorilor concentraţiei serice a androgenilor. În cadrul unui studiu multicentric care a inclus 1040 de
paciente cu vârsta între 16 şi 40 de ani , cu forme uşoare până la moderate de acnee papulo- pustuloasă,
administrarea de comprimate filmate cu dienogest 2 mg / etinilestradiol 0,03 mg nu a prezentat rezultate
terapeutice inferioare administrării unui COC trifazic de referinţă care conţinea etinilestradiol şi
norgestimat, priv ind îmbunătăţirea per total a numărului de leziuni şi a leziunilor inflam atorii după 6
cicluri de tratament.
13
Dienogestul este un derivat de nortestosteron. In vitro se leagă de receptorii de progesteron cu o afinitate
de 10- 30 de ori mai scăzută decât a altor progestogeni sintetici. In vivo, dienogestul nu prezintă niciun
efect semnificativ androgenic, mineralocorticoid sau glucocorticoid.
Dienogestul inhibă singur ovulaţia la o doză de 1 mg pe zi.
Contraceptivele care conţin doze mai mari de etinilestradiol ( de exemplu 50 μg) reduc substanţial riscul
apariţiei anumitor form e de neoplasm (de exemplu neoplasm ovarian şi neoplasm endometrial). Nu se
cunoaşte dacă acest avantaj apare sau nu şi în cazul contraceptivelor orale combinate cu conţinut mai
scăzut de etinilestradiol.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Etinilestradiol
Absor bţia
După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet. După ingestia de Dienille
concentraţia plasmatică maximă de aproximativ 67 pg/ml este atinsă la 1 ,5-4 ore de la administrare. După
absorbţie şi metabolizare la nivelul primului pasaj hepatic , etinilestradiolul este metabolizat în mare parte,
biodisponibilitatea medie la administrarea orală fiind de aproximativ 44%.
Distribuţia
Etinilestradiolul se leagă în proporţie mare (aproximativ 98%), dar nespecific de albumina plasmatică şi
induce creşterea valorilor concentraţiei plasmatice a globulinei care leagă hormonii sexuali ( SHBG).
Volumul aparent de distribuţie al etinilestradiolului este de aproximativ 2,8- 8,6 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este conjugat atât la nivelul mucoasei intestinului subţire cât şi în ficat. Etinilestradiolul
este metabolizat îndeosebi prin hidroxilare aromatică cu formarea unei varietăţi largi de metaboliţi
hidroxilaţi şi metilaţi; aceştia fiind prezenţi ca metaboliţi liberi sau glucuronoconjugaţ i sau
sulfonoconjugaţi. Clearance- ul plasmatic al etinilestradiolului a fost determinat ca fiind de aproximativ
2,3- 7 ml/min şi kg.
Excreţia
Valorile concentraţiei plasmatice a etinilestradiolului scad în două faze caracterizate prin timpi de
înjumătăţire plasmatică de 1 oră, respectiv 10- 20 de ore. Etinilestradiolul nu este excretat sub formă
nemetabolizată. Metaboliţii etinilestradiolului sunt excretaţi pe care urinară şi biliar ă la un raport de 4:6 cu
un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 zi.
Starea de echilibru
Starea de echilibru este realizată în timpul celei de a doua jumătăţi a unui ciclu de tratament, când valoarea
concentraţiei serice este dublă celei corespunzătoare unei doze unice.
Dienogest
Absorbţia
După administrare orală, dienogestul este absorbit rapid şi aproape complet. După ingestia de Dienille,
concentraţia plasmatică maximă de aproximativ 51 pg/ml este atinsă în 2,5 ore. Biodisponibilitatea medie
în combinaţie cu etinilestradiolul este de aproximativ 96 %.
Distribuţia
Dienogestul se leagă de albumina serică, dar nu se leagă de SHBG sau globulina care leagă hormonii
corticosteroizi ( CBG). 10% din concentraţia plasmatică o reprezintă forma liberă , iar 90% o reprezintă
forma legat ă nespecific de albumina serică. Volumul a parent de distribuţie al dienogestului este de
aproximativ 37- 45 l.
14
Metabolizare
Dienogestul este metabolizat în principal prin hidroxilare; cu toate acestea, conjugarea joacă un rol
important în producerea de metaboliţi inactivi din punct de vedere endoc rinologic. Aceşti metaboliţi sunt
eliminaţi rapid din plasmă, prin urmare, pe lângă dienogestul nemetabolizat, nu pot fi puse în evidenţă
cantităţi semnificative ale metaboliţilor săi în plasmă. După o doză unică clearance -ul total a fost de
3,6 l/oră (Cl /F).
Excreţia
Dienogestul are un timp de înjumătăţire plasmatică de 8,5-10,8 ore. La nivel renal sunt excretate doar
cantităţi nesemnificative de dienogest în formă nemetabolizată. După administrarea unei doze de
0,1 mg/kg, excreţia renală raportată la c ea fecală a fost de 3:1. După administrarea orală, 86% din doza
administrată este eliminată în decurs de 6 zile; o mare parte din aceasta este excretată în primele 24 de ore,
în principal prin urină.
Starea de echilibru
Farmacocinetica dienogestului nu este influenţată de valoarea concentraţiei serice a proteinelor SHBG. La
administrarea zilnică, valoarea concentraţiei serice a dienogestului creşte până la de 1 ,5 ori şi starea de
echilibru este atinsă după 4 zile.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În stu diile la animale, efectele etinilestradiolului şi dienogestului au fost limitate la proprietăţile
farmacologice ale substanţelor active.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a dienogestului au demonstrat efecte
progestogenice tipice: creşterea numărului de anomalii pre - şi post -implantare, prelungirea perioadei de
gestaţie, creşterea mortalităţii puilor nou-născuţi. La administrarea de doze mari de dienogest la animale în
ultimele faze ale gestaţiei şi în cursul alăptării, s -a obser vat apariţia de tulburări de fertilitate la
descendenţi.
Etinilestradiolul este componenta estrogenic ă în majoritatea contraceptivelor orale combinate. În doze
mari a avut efect embriotoxic şi a afectat negativ diferenţierea organelor urogenitale.
Nu ex istă date preclinice de toxicitate rezultate din studii convenţionale care să sugereze că administrarea
repetată a medicamentului reprezintă un factor de risc special în ceea ce priveşte genotoxicitatea şi
carcinogenitatea, în plus faţă de cele care apare în mod obişnuit în legătură cu utilizarea contraceptivelor
orale combinate, prezentat e anterior.
Trebuie reţinut însă faptul că hormonii sexuali pot favoriza dezvoltare unor ţesuturi şi tumori specifice,
hormono -dependente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat, stearat de magneziu, amidon de porumb, povidonă K 30, talc
Film
Opaglos 2 clear care conţine: croscarmeloză sodică, glucoză monohidrat , maltodextrină, citrat de sodiu
dihidrat , lecitină de soia.
15
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC/PVD C-Al , mărimi de ambalaj: 21 şi 3x21 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
PharmaSwiss Česká republika s. r.o.
Jankovcova 1569/2c
170 00, Praha 7,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6904/20 14/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decem brie 2008
Reautorizare – Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 201 4
