IZONIAZIDA ARENA 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Izoniazidă Arena 100 mg comprimate
Izoniazidă Arena 300 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine izoniazidă 100 mg.
Fiecare comprimat conţine izoniazidă 300 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Izoniazidă Arena 100 mg comprimate
Comprimate albe sau aproape albe, rotunde, plate, albe, cu diametru de 7 mm, marcată pe una din fețe cu
litera ″ H″.
Izoniazidă Arena 300 mg comprimate
Comprimate albe sau aproape albe, rotunde, plate, albe, cu diametru de 10,5 mm, marcată pe una din fețe cu
litera ″H″.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tuberculozei active pulmonare sau extrapulmonare în asociere cu alte tuberculostatice.
Tratamentul primo -infecţiei tubercu loase simptomatice.
Tratamentul infecţiilor micobacteriene atipice sensibile (sensibilitate determinată prin concentraţia minimă
inhibitorie). Acest tratament se bazează pe o asociere de antibiotice active.
Profilaxia tuberculozei.
Profilaxia secundară la copii şi adolescenţi asimptomatici cu test cutanat tuberculinic pozitiv.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul şi profilaxia tuberculozei se fac conform Programului Naţional de control al Tuberculozei.
2
Un exemplu de dozaj poate fi următorul:
Tra tamentul tuberculozei pulmonare şi extrapulmonare (în asociere cu alte tuberculostatice).
Adulţi: 5- 10 mg /kg şi zi în regimul continuu şi 10- 15 mg/kg şi zi în regimul intermitent.
Doza maximă (mg) de izoniazidă în funcție de regimul terapeutic
7/7 3/7 2/7
300 900 900
Copii: doza recomandată este de 5- 10 mg izoniazidă/kg şi zi, la începutul tratamentului, fără a depăşi 300 mg
pe zi.
Regimuri terapeutice
Forme de boală Categoria şi regimul de tratament
TB pulmonară cu BAAR pozitiv
TB pulmonară cu BAAR negative, dar cu leziuni
parenchimatoase extinse (miliară, opacităţi
segmentare/lobare)
TB extrapulmonară severă (TB diseminată, TB
peritoneală,
TB osteo-articulară, pericardita TB)
Categoria I
2 HRZE7/ 4 HR7 sau 3
(zilnic sau de 3 ori pe săptămână)
Meningita TB Categoria I
2 HRZS7/6-10HR3
TB pulmonară cu BAAR –negativă
microscopic
Categoria III*
2 HRZ7/ 4 HR7 sau 3
(zilnic sau de 3 ori pe săptămână)
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică doza trebuie ajustată.
Ins uficienţă renală severă: la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu trebuie depăşită doza de 300 mg
izoniazidă pe zi. Se va ţine cont de clearance -ul creatininei:
Clearance de creatinină ml/min Doze Frecvenţa
10-50 300 mg La fiecare 24 de ore
<10 200 mg La fiecare 24 de ore
În insuficienţă renală severă, la pacienţii dializaţi, izoniazida trebuie administrată la sfârşitul şedinţei de
hemodializă (vezi şi pct. 4.4.)
Comprimatele se administrează oral, într -o singură priză, dimineaţa, cu 30 de minute înainte de masă.
Izoniazida este utilizată şi în chimioprofilaxie. Chimioprofilaxia constă în monoterapie cu izoniazidă,
administrată zilnic, în doză de 5 mg/Kg şi zi la adulţi, (maxim 300 mg pe zi) şi 10 mg/kg şi zi sau 200
mg/m 2
suprafaţă corporală la copii, timp de cel puţin 6 luni.
La copii, doza maximă (mg/kg) în funcție de regimul de administrare este:
7/7 3/7 2/7
5-10 15 10
3
Nu trebuie administrată la copii cu vârsta sub 6 ani, datorită formei farmaceutice, decât după sfărâmarea şi
dizolvarea comprimatului într -un pahar cu apă; pentru creşterea complianţei, în apă se poate adăuga un
îndulcitor.
Durata tratamentului:
Durata tratamentului este în funcţie de regimul terapeutic ales, starea clinică a pacientului, răspunsul
radiologic, rezultatele o bţinute în urma examinării frotiului şi a culturii, precum şi în funcţie de studiile de
susceptibilitate la Mycobacterium tuberculosis.
Tratamentul nu trebuie întrerupt prematur datorită riscului de apariţie a rezistenţei, precum şi a reactivării
bolii.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la izoniazidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă sau semne clinice şi biologice de hepatită activă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Datorită efectului hepatotoxic al izoniazidei (în special în primele trei luni de tratament şi în asociere cu
rifampicină şi pirazinamidă), se recomandă monitorizarea periodică a funcţiilor hepatice (teste de citoliză),
săptămânal în prima lună, apoi lunar în timpul tratamentului. O creştere moderată a valorilor transaminazelor
(< de 3 x valoarea normală) nu necesită întreruperea tratamentului. Dacă valorile transaminazelor sunt mai
mari (> de 5 x valoarea normală), se impune întreruperea imediată a tratamentului până la normalizarea
rezultatului probelor biologice, după care se reia tratamentul antituberculos. Atitudinea terapeutică trebuie
individualizată pentru fiecare pacient. Se recomandă administrarea tratamentului sub directă supraveghere
medicală pe toata du rata acestuia.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă doze mai mici decât cele uzuale.
Datorită riscului de apariţie a neuropatiei periferice se recomandă examinare neurologică periodică şi
administrarea cu prudenţă în special la pacienţii al coolici. La pacienţii cărora li se administrează concomitent
stavudină, există un risc crescut de neuropatie periferică.
În insuficienţa renală severă este necesară ajustarea dozei în funcţie de clearance -ul de creatinină (vezi şi pct.
4.2).
În cazul supr adozajului sau la pacienţi acetilatori lenţi, izoniazida poate determina convulsii. Se recomandă
supravegherea şi administrarea de anticonvulsivante.
Administrarea izoniazidei trebuie atent monitorizată la pacienţii cu boală hepatică cronică curentă sau
disfuncţie renală severă.
În cazul tratamentului cu izoniazidă pot să apară hepatite severe, uneori letale, chiar după mai multe luni de
tratament. Riscul dezvoltării hepatitei este corelat cu vârsta. De aceea pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
semnele prodromale ale hepatitei, cum sunt fatigabilitate, slăbiciune, stare generală de rău, anorexie, greaţă
sau vărsături. Dacă apar aceste simptome sau se constată semne sugestive de afectare hepatică, tratamentul
cu izoniazidă trebuie întrerupt, deoarece s -a raportat că utilizarea în continuare a medicamentului determină
o formă mai severă de afectare hepatică.
Deoarece la pacienţii cu vârsta peste 35 ani, există o frecvenţă mai mare de apariţie a hepatitei asociate
izoniazidei, la acest grup de vârstă, trebu ie efectuată o determinare iniţială a transaminazelor, apoi, cel puţin
o dată pe lună în cursul tratamentului. Alţi factori asociaţi cu o creştere a riscului de hepatită includ consumul
zilnic de alcool etilic, boală hepatică cronică, utilizarea de droguri cu administrare intravenoasă şi
apartenenţa, în cazul sexului feminin, la rasa neagră sau hispanică.
În timpul tratamentului cu izoniazidă, se recomandă prudenţă la pacienţi vârstnici, malnutriţi, copii alăptaţi la
sân, copii cu dietă carenţială proteică , pacienţi cu afecţiuni care predispun la neuropatii, care pot necesita
4
suplimentarea tratamentului cu vitamina B 6.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece izoniazida are o oarecare activitate inhibitorie a monoamin ooxidazei, pot să apară interacţiuni cu
alimente care conţin tiramină (brânză, vin roşu) De asemenea poate fi inhibată diaminooxidaza, determinând
astfel un răspuns exagerat (de exemplu, cefalee, hiperhidroză, palpitaţii, eritem facial tranzitor, hipotensi une
arterială) la alimente conţinând histamină (de exemplu peşte săritor, ton, alţi peşti tropicali).
Pacienţii cărora li se administrează izoniazidă trebuie să evite alimentele care conţin tiramină şi histamină.
Asocierea izoniazidei cu pirazinamidă de termină creşterea hepatotoxicităţii izoniazidei. Este necesară
monitorizarea clinică şi biologică a funcţiei hepatice. În cazul apariţiei hepatitei trebuie întreruptă
administrarea izoniazidei. Aceleaşi efecte le pot avea şi medicamentele cu rol de inducto ri enzimatici (de
exemplu rifampicina, barbituricele) (vezi şi pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de etionamidă şi izoniazidă a crescut concentraţia serică a izoniazidei atât la
acetilatorii rapizi cât şi la cei lenţi. Dacă administrarea concomitentă este extrem de necesară se va
administra suplimentar piridoxină şi reacţiile adverse ale izoniazidei trebuie monitorizate (nevrită periferică,
hepatotoxicitate, encefalopatie).
Nu se recomandă administrarea izoniazidei în asociere cu carbamazepină (deter mină creşterea concentraţiei
plasmatice a carbamazepinei cu semne de supradozaj în urma inhibării metabolizării hepatice a
carbamazepinei) sau cu disulfiram (tulburări de comportament şi de coordonare).
Izoniazida creşte efectul fenitoinei şi de asemenea inhibă metabolizarea primidonei.
Sărurile şi hidroxidul de aluminiu scad absorbţia digestivă a izoniazidei. Se recomandă un interval de cel
puţin 2 ore între administrarea acestora şi izoniazidă.
Anestezicele volatile halogenate favorizează efectul he patotoxic al izoniazidei, datorită formării în cantităţi
mari a metaboliţilor toxici ai izoniazidei. În cazul unor intervenţii chirurgicale programate, se întrerupe cu
prudenţă tratamentul cu izoniazidă cu o săptămână înaintea intervenţiei şi nu se reia de cât după 15 zile.
Glucocorticoizii scad concentraţia plasmatică a izoniazidei. Mecanismul invocat este creşterea metabolizării
hepatice a izoniazidei şi scăderea metabolizării glucocorticoizilor.
Izoniazida determină scăderea concentraţiei plasmatice a ketoconazolului. Intervalul dintre administrarea
celor două antibiotice trebuie să fie de cel puţin 12 ore. Eventual, se va supraveghea concentraţia plasmatică
a ketoconazolului şi se vor ajusta dozele.
Asocierea izoniazidei cu stavudină creşte riscul apariţiei neuropatiei periferice, prin cumularea reacţiilor
adverse.
La unii pacienţi, în timpul administrării în asociere a izoniazidei cu etionamidă, pot să apară accese
maniacale, delir acut sau depresi e (vezi şi pct. 4.8).
Consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu izoniazidă creşte riscul afectării hepatice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există studii clinice controlate privind administrarea izoniazidei în timpul sarcinii.
Î n timpul sarcinii, la femeile cu tuberculoză, se administrează medicamentele antituberculoase esenţiale (deci
şi izoniazidă), exceptând streptomicină. Gravidei i se va administra 10- 20 mg piridoxină pe zi. Instituirea
tratamentului antituberculos nu reprez intă o indicaţie pentru avortul terapeutic. Nou- născutului i se va
5
administra în mod profilactic izoniazidă timp de cel puţin trei luni după momentul vindecării mamei.
Vaccinarea BCG a nou -născutului trebuie amânată până după terminarea chimioprofilaxiei. Nou -născutului i
se va administra piridoxină.
Izoniazida Arena se excretă în lapte. Alăptarea este permisă, mama neîntrerupând tratamentul antituberculos.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au raportat cazur i de afectare a capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea,
în cazul apariţiei reacţiilor neurologice trebuie manifestată prudenţă.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţa apariţiei reacţiilor adverse la i zoniazida nu este definit ă. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt
cele la nivelul sistemului nervos şi cele hepatice.
Tulburări ale sistemului nervos: neurotoxicitate, datorită deficitului de piridoxină şi care se poate manifesta
prin: neuropatie periferică (parestezii distale, în special la subnutriţi, la alcoolici sau la acetilatorii lenţi),
nevrite, slăbiciune musculară, hiperreflexie, tulburări neuropsihice (hiperreactivitate, euforie, insomnie),
convulsii. Neuropatia periferică este în general corelată cu doza, la o doză z ilnică de 10 mg pe zi incidenţa
este de 10 -20%).
Tulburări psihice: la pacienţii susceptibili, în special în cazul asocierii de etionamidă, pot să apară accese
maniacale, delir acut sau depresie. (vezi şi pct. 4.5).
Tulburări hepatobiliare: a fost observată creşterea relativ frecventă a valorilor serice ale transaminazelor
(creştere moderată în 10 -20% din cazuri), precum şi cazuri rare de hepatită acută (cu sau fără icter), unele
cazuri chiar severe. Hepatotoxicitatea este crescută în urma asocierii cu rifampicină (printr-un mecanism de
inducţie enzimatică) sau cu pirazinamidă. Şi alte medicamente inductoare enzimatice pot avea acelaşi efect
(barbiturice) (vezi şi pct. 4.5). S -au mai raportat hiperbilirubinemie, bilirubinurie, icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: eritem, erupţii cutanate tranzitorii (morbiliforme,
maculopapulare, pruriginoase sau exfoliative), acnee.
Tulburări endocrine: ginecomastie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: hiperglicemie, acidoză metabolică, deficit de piridoxină.
Tulburări gastro- intestinale: anorexie, greaţă, vărsături, dureri epigastrice.
Tulburări hematologice şi limfatice: poate să apară agranulocitoză, anemie (aplastică, hemolitică,
sideroblastică), trombocitopenie, eozinofilie.
Tulburări c ardiace: palpitaţii, tahicardie.
Tulburări vasculare: hipertensiune arterială,vasculită.
Tulburări oculare: vedere înceţoşată, scăderea acuităţii vizuale, nevrită şi atrofie optică.
Alte reacţii: febră, anorexie, mialgii, artralgii, limfadenopatie, s indrom reumatoid, algodistrofie (sindrom
umăr -mână), sindrom lupic, constipaţie, disurie, iritaţii gastrice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
pe rmite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
6
4.9 Supradozaj
Doza letală maximă este 200 mg/kg.
Absorbţia unor doze mari de izoniazidă determină simptome precum g reaţă, vărsături, vertij, tulburări
vizuale, halucinaţii, în intervalul a ½- 3 ore. Se poate instala şi comă convulsivă, cu anoxie care poate fi
letală.
În cazul supradozajului se poate instala acidoză metabolică, cetonurie şi hiperglicemie.
Tratamentul supradozajului necesită internare într -un centru specializat: corectarea acidozei, resuscitare
cardio -respiratorie, administrare de anticonvulsivante şi de doze mari de piridoxină. În cazurile severe,
pacienţii pot fi hemodializaţi.
5. PROPRIETĂŢI FARM ACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicobacteriacee, medicamente pentru tratamentul tuberculozei, hidrazide,
codul ATC: J04AC01.
Izoniazida este hidrazida acidului izonicotinic având o structură similară piridoxinei (vitamina B6) şi o
acţiune micobactericidă selectivă şi intensă, pe bacili intra şi extracelulari aflaţi în diviziune. Acţionează prin
inhibarea sintezei unor acizi graşi cu lanţ lung (acizi micolici), precursori ai acidului izonicotinic,
componenta esenţi ală a peretelui micobacteriilor. Izoniazida este un promedicament, fiind activată de KatG, o
peroxidază micobacteriană. Datorită frecvenţei mari de apariţie a bacililor rezistenţi în condiţiile
tratamentului unic cu izoniazidă, aceasta se administrează în scheme polichimioterapice.
Izoniazida nu prezintă o acţiune antibacteriană semnificativă împotriva microorganismelor, cu excepţia
micobacteriilor.
Prevalenţa rezistenţei bacteriene dobândite poate varia în funcţie de zona geografică şi de timp pentru
anumite specii.
Specii sensibile: Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG,
Mycobacterium tuberculosis.
Specii moderat sensibile: Mycobacterium kansasii.
Specii rezistente: micobacterii atipice, cu excepţia Mycobacterium kansasii.
Mecanism de instalare a rezistenţei:
Atât rezistenţa naturală, cât şi rezistenţa dobândită a M. tuberculosis la izoniazidă a fost demonstrată in vitro
şi in vivo . In vitro, rezistenţa la izoniazidă se dezvoltă treptat. Mecanismul pare că ar avea leg ătură cu
insuficienta penetrare a medicamentului sau cu rezistenţa bacteriană în sine.
Dacă izoniazida este administrată în tratamentului tuberculozei în monoterapie, rezistenţa la speciile iniţial
sensibile se dezvoltă rapid.
5.2 Proprietăţi farmacocine tice
Absorbţie
După administrarea orală, concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 1 -2 ore. După 3 ore, concentraţia
plasmatică eficace este de 1 -2 μg/ml.
Distribuţie
Izoniazida se distribuie bine în ţesuturi, organe, salivă, spută, fecale, la niv el intestinal, la nivel cerebro-
spinal, peritoneal şi pleural.
Izoniazida se leagă în proporţie redusă de proteinele plasmatice, iar excreţia în laptele matern a fost
7
demonstrată de concentraţiile echivalente cu concentraţiile plasmatice materne, ceea ce corespunde unei
ingestii cotidiene de către sugar a 5 mg de izoniazidă (corespunzător unei jumătăţi din doza terapeutică a
copilului).
Metabolizare
Izoniazida este metabolizată în special prin acetilare în acetilizoniazidă. Procesul de acetilare al izoniazidei
prezintă determinism genetic (există acetilatori lenţi şi acetilatori rapizi). Timpul de înjumătăţire plasmatică
poate varia, în aceste condiţii, între 1- 6 ore. Determinarea vitezei acetilării permite administrarea fiecărui
pacient a celei mai mici doze active: această doză este de 3 mg/kg pentru acetilatorii lenţi şi de 6 mg/kg
pentru acetilatorii rapizi.
Izoniazida se leagă în proporţie de 4- 30 % de proteinele plasmatice.
Acetilizoniazida este hidrolizată şi apoi parţial transformată într -un met abolit instabil. Acest metabolit este
responsabil de hepatotoxicitatea izoniazidei.
Excreţie
Excreţia se face sub formă activă în proporţie de 10- 30 % (acetilare rapidă sau lentă) în urină, iar sub formă
metabolizată prin bilă.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu insuficienţă renală severă, timpul de î njumătăţire plasmatică prin
eliminare al izoniazidei poate fi prelungit.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S -a demonstrat că, la un număr de specii de şoareci, izoni azida determină apariţia tumorilor pulmonare. Cu
toate acestea, la om, izoniazida nu are potenţial carcinogen sau tumorigen.
Studii efectuate la şobolan şi iepure au arătat că izoniazida poate fi embriocidă. Izoniazida nu este teratogenă
la şoarece, şobol an sau iepure.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Polividon ă K30
Stearat de magneziu
Laurilsulfat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din film PVC opac/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 5 blistere din film PVC opac/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 150 bliste re din film PVC opac/Al a câte 10 comprimate.
8
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Fără cerinţe speciale la eliminare .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu, nr. 31, Etaj 1, ap.1,
Sec tor 2, Bucureşti, cod 024022, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6950/2014/01- 02-03
6951/2014/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014.
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Izoniazidă Arena 100 mg comprimate
Izoniazidă Arena 300 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine izoniazidă 100 mg.
Fiecare comprimat conţine izoniazidă 300 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Izoniazidă Arena 100 mg comprimate
Comprimate albe sau aproape albe, rotunde, plate, albe, cu diametru de 7 mm, marcată pe una din fețe cu
litera ″ H″.
Izoniazidă Arena 300 mg comprimate
Comprimate albe sau aproape albe, rotunde, plate, albe, cu diametru de 10,5 mm, marcată pe una din fețe cu
litera ″H″.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tuberculozei active pulmonare sau extrapulmonare în asociere cu alte tuberculostatice.
Tratamentul primo -infecţiei tubercu loase simptomatice.
Tratamentul infecţiilor micobacteriene atipice sensibile (sensibilitate determinată prin concentraţia minimă
inhibitorie). Acest tratament se bazează pe o asociere de antibiotice active.
Profilaxia tuberculozei.
Profilaxia secundară la copii şi adolescenţi asimptomatici cu test cutanat tuberculinic pozitiv.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul şi profilaxia tuberculozei se fac conform Programului Naţional de control al Tuberculozei.
2
Un exemplu de dozaj poate fi următorul:
Tra tamentul tuberculozei pulmonare şi extrapulmonare (în asociere cu alte tuberculostatice).
Adulţi: 5- 10 mg /kg şi zi în regimul continuu şi 10- 15 mg/kg şi zi în regimul intermitent.
Doza maximă (mg) de izoniazidă în funcție de regimul terapeutic
7/7 3/7 2/7
300 900 900
Copii: doza recomandată este de 5- 10 mg izoniazidă/kg şi zi, la începutul tratamentului, fără a depăşi 300 mg
pe zi.
Regimuri terapeutice
Forme de boală Categoria şi regimul de tratament
TB pulmonară cu BAAR pozitiv
TB pulmonară cu BAAR negative, dar cu leziuni
parenchimatoase extinse (miliară, opacităţi
segmentare/lobare)
TB extrapulmonară severă (TB diseminată, TB
peritoneală,
TB osteo-articulară, pericardita TB)
Categoria I
2 HRZE7/ 4 HR7 sau 3
(zilnic sau de 3 ori pe săptămână)
Meningita TB Categoria I
2 HRZS7/6-10HR3
TB pulmonară cu BAAR –negativă
microscopic
Categoria III*
2 HRZ7/ 4 HR7 sau 3
(zilnic sau de 3 ori pe săptămână)
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică doza trebuie ajustată.
Ins uficienţă renală severă: la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu trebuie depăşită doza de 300 mg
izoniazidă pe zi. Se va ţine cont de clearance -ul creatininei:
Clearance de creatinină ml/min Doze Frecvenţa
10-50 300 mg La fiecare 24 de ore
<10 200 mg La fiecare 24 de ore
În insuficienţă renală severă, la pacienţii dializaţi, izoniazida trebuie administrată la sfârşitul şedinţei de
hemodializă (vezi şi pct. 4.4.)
Comprimatele se administrează oral, într -o singură priză, dimineaţa, cu 30 de minute înainte de masă.
Izoniazida este utilizată şi în chimioprofilaxie. Chimioprofilaxia constă în monoterapie cu izoniazidă,
administrată zilnic, în doză de 5 mg/Kg şi zi la adulţi, (maxim 300 mg pe zi) şi 10 mg/kg şi zi sau 200
mg/m 2
suprafaţă corporală la copii, timp de cel puţin 6 luni.
La copii, doza maximă (mg/kg) în funcție de regimul de administrare este:
7/7 3/7 2/7
5-10 15 10
3
Nu trebuie administrată la copii cu vârsta sub 6 ani, datorită formei farmaceutice, decât după sfărâmarea şi
dizolvarea comprimatului într -un pahar cu apă; pentru creşterea complianţei, în apă se poate adăuga un
îndulcitor.
Durata tratamentului:
Durata tratamentului este în funcţie de regimul terapeutic ales, starea clinică a pacientului, răspunsul
radiologic, rezultatele o bţinute în urma examinării frotiului şi a culturii, precum şi în funcţie de studiile de
susceptibilitate la Mycobacterium tuberculosis.
Tratamentul nu trebuie întrerupt prematur datorită riscului de apariţie a rezistenţei, precum şi a reactivării
bolii.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la izoniazidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă sau semne clinice şi biologice de hepatită activă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Datorită efectului hepatotoxic al izoniazidei (în special în primele trei luni de tratament şi în asociere cu
rifampicină şi pirazinamidă), se recomandă monitorizarea periodică a funcţiilor hepatice (teste de citoliză),
săptămânal în prima lună, apoi lunar în timpul tratamentului. O creştere moderată a valorilor transaminazelor
(< de 3 x valoarea normală) nu necesită întreruperea tratamentului. Dacă valorile transaminazelor sunt mai
mari (> de 5 x valoarea normală), se impune întreruperea imediată a tratamentului până la normalizarea
rezultatului probelor biologice, după care se reia tratamentul antituberculos. Atitudinea terapeutică trebuie
individualizată pentru fiecare pacient. Se recomandă administrarea tratamentului sub directă supraveghere
medicală pe toata du rata acestuia.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă doze mai mici decât cele uzuale.
Datorită riscului de apariţie a neuropatiei periferice se recomandă examinare neurologică periodică şi
administrarea cu prudenţă în special la pacienţii al coolici. La pacienţii cărora li se administrează concomitent
stavudină, există un risc crescut de neuropatie periferică.
În insuficienţa renală severă este necesară ajustarea dozei în funcţie de clearance -ul de creatinină (vezi şi pct.
4.2).
În cazul supr adozajului sau la pacienţi acetilatori lenţi, izoniazida poate determina convulsii. Se recomandă
supravegherea şi administrarea de anticonvulsivante.
Administrarea izoniazidei trebuie atent monitorizată la pacienţii cu boală hepatică cronică curentă sau
disfuncţie renală severă.
În cazul tratamentului cu izoniazidă pot să apară hepatite severe, uneori letale, chiar după mai multe luni de
tratament. Riscul dezvoltării hepatitei este corelat cu vârsta. De aceea pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
semnele prodromale ale hepatitei, cum sunt fatigabilitate, slăbiciune, stare generală de rău, anorexie, greaţă
sau vărsături. Dacă apar aceste simptome sau se constată semne sugestive de afectare hepatică, tratamentul
cu izoniazidă trebuie întrerupt, deoarece s -a raportat că utilizarea în continuare a medicamentului determină
o formă mai severă de afectare hepatică.
Deoarece la pacienţii cu vârsta peste 35 ani, există o frecvenţă mai mare de apariţie a hepatitei asociate
izoniazidei, la acest grup de vârstă, trebu ie efectuată o determinare iniţială a transaminazelor, apoi, cel puţin
o dată pe lună în cursul tratamentului. Alţi factori asociaţi cu o creştere a riscului de hepatită includ consumul
zilnic de alcool etilic, boală hepatică cronică, utilizarea de droguri cu administrare intravenoasă şi
apartenenţa, în cazul sexului feminin, la rasa neagră sau hispanică.
În timpul tratamentului cu izoniazidă, se recomandă prudenţă la pacienţi vârstnici, malnutriţi, copii alăptaţi la
sân, copii cu dietă carenţială proteică , pacienţi cu afecţiuni care predispun la neuropatii, care pot necesita
4
suplimentarea tratamentului cu vitamina B 6.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece izoniazida are o oarecare activitate inhibitorie a monoamin ooxidazei, pot să apară interacţiuni cu
alimente care conţin tiramină (brânză, vin roşu) De asemenea poate fi inhibată diaminooxidaza, determinând
astfel un răspuns exagerat (de exemplu, cefalee, hiperhidroză, palpitaţii, eritem facial tranzitor, hipotensi une
arterială) la alimente conţinând histamină (de exemplu peşte săritor, ton, alţi peşti tropicali).
Pacienţii cărora li se administrează izoniazidă trebuie să evite alimentele care conţin tiramină şi histamină.
Asocierea izoniazidei cu pirazinamidă de termină creşterea hepatotoxicităţii izoniazidei. Este necesară
monitorizarea clinică şi biologică a funcţiei hepatice. În cazul apariţiei hepatitei trebuie întreruptă
administrarea izoniazidei. Aceleaşi efecte le pot avea şi medicamentele cu rol de inducto ri enzimatici (de
exemplu rifampicina, barbituricele) (vezi şi pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de etionamidă şi izoniazidă a crescut concentraţia serică a izoniazidei atât la
acetilatorii rapizi cât şi la cei lenţi. Dacă administrarea concomitentă este extrem de necesară se va
administra suplimentar piridoxină şi reacţiile adverse ale izoniazidei trebuie monitorizate (nevrită periferică,
hepatotoxicitate, encefalopatie).
Nu se recomandă administrarea izoniazidei în asociere cu carbamazepină (deter mină creşterea concentraţiei
plasmatice a carbamazepinei cu semne de supradozaj în urma inhibării metabolizării hepatice a
carbamazepinei) sau cu disulfiram (tulburări de comportament şi de coordonare).
Izoniazida creşte efectul fenitoinei şi de asemenea inhibă metabolizarea primidonei.
Sărurile şi hidroxidul de aluminiu scad absorbţia digestivă a izoniazidei. Se recomandă un interval de cel
puţin 2 ore între administrarea acestora şi izoniazidă.
Anestezicele volatile halogenate favorizează efectul he patotoxic al izoniazidei, datorită formării în cantităţi
mari a metaboliţilor toxici ai izoniazidei. În cazul unor intervenţii chirurgicale programate, se întrerupe cu
prudenţă tratamentul cu izoniazidă cu o săptămână înaintea intervenţiei şi nu se reia de cât după 15 zile.
Glucocorticoizii scad concentraţia plasmatică a izoniazidei. Mecanismul invocat este creşterea metabolizării
hepatice a izoniazidei şi scăderea metabolizării glucocorticoizilor.
Izoniazida determină scăderea concentraţiei plasmatice a ketoconazolului. Intervalul dintre administrarea
celor două antibiotice trebuie să fie de cel puţin 12 ore. Eventual, se va supraveghea concentraţia plasmatică
a ketoconazolului şi se vor ajusta dozele.
Asocierea izoniazidei cu stavudină creşte riscul apariţiei neuropatiei periferice, prin cumularea reacţiilor
adverse.
La unii pacienţi, în timpul administrării în asociere a izoniazidei cu etionamidă, pot să apară accese
maniacale, delir acut sau depresi e (vezi şi pct. 4.8).
Consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu izoniazidă creşte riscul afectării hepatice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există studii clinice controlate privind administrarea izoniazidei în timpul sarcinii.
Î n timpul sarcinii, la femeile cu tuberculoză, se administrează medicamentele antituberculoase esenţiale (deci
şi izoniazidă), exceptând streptomicină. Gravidei i se va administra 10- 20 mg piridoxină pe zi. Instituirea
tratamentului antituberculos nu reprez intă o indicaţie pentru avortul terapeutic. Nou- născutului i se va
5
administra în mod profilactic izoniazidă timp de cel puţin trei luni după momentul vindecării mamei.
Vaccinarea BCG a nou -născutului trebuie amânată până după terminarea chimioprofilaxiei. Nou -născutului i
se va administra piridoxină.
Izoniazida Arena se excretă în lapte. Alăptarea este permisă, mama neîntrerupând tratamentul antituberculos.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au raportat cazur i de afectare a capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea,
în cazul apariţiei reacţiilor neurologice trebuie manifestată prudenţă.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţa apariţiei reacţiilor adverse la i zoniazida nu este definit ă. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt
cele la nivelul sistemului nervos şi cele hepatice.
Tulburări ale sistemului nervos: neurotoxicitate, datorită deficitului de piridoxină şi care se poate manifesta
prin: neuropatie periferică (parestezii distale, în special la subnutriţi, la alcoolici sau la acetilatorii lenţi),
nevrite, slăbiciune musculară, hiperreflexie, tulburări neuropsihice (hiperreactivitate, euforie, insomnie),
convulsii. Neuropatia periferică este în general corelată cu doza, la o doză z ilnică de 10 mg pe zi incidenţa
este de 10 -20%).
Tulburări psihice: la pacienţii susceptibili, în special în cazul asocierii de etionamidă, pot să apară accese
maniacale, delir acut sau depresie. (vezi şi pct. 4.5).
Tulburări hepatobiliare: a fost observată creşterea relativ frecventă a valorilor serice ale transaminazelor
(creştere moderată în 10 -20% din cazuri), precum şi cazuri rare de hepatită acută (cu sau fără icter), unele
cazuri chiar severe. Hepatotoxicitatea este crescută în urma asocierii cu rifampicină (printr-un mecanism de
inducţie enzimatică) sau cu pirazinamidă. Şi alte medicamente inductoare enzimatice pot avea acelaşi efect
(barbiturice) (vezi şi pct. 4.5). S -au mai raportat hiperbilirubinemie, bilirubinurie, icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: eritem, erupţii cutanate tranzitorii (morbiliforme,
maculopapulare, pruriginoase sau exfoliative), acnee.
Tulburări endocrine: ginecomastie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: hiperglicemie, acidoză metabolică, deficit de piridoxină.
Tulburări gastro- intestinale: anorexie, greaţă, vărsături, dureri epigastrice.
Tulburări hematologice şi limfatice: poate să apară agranulocitoză, anemie (aplastică, hemolitică,
sideroblastică), trombocitopenie, eozinofilie.
Tulburări c ardiace: palpitaţii, tahicardie.
Tulburări vasculare: hipertensiune arterială,vasculită.
Tulburări oculare: vedere înceţoşată, scăderea acuităţii vizuale, nevrită şi atrofie optică.
Alte reacţii: febră, anorexie, mialgii, artralgii, limfadenopatie, s indrom reumatoid, algodistrofie (sindrom
umăr -mână), sindrom lupic, constipaţie, disurie, iritaţii gastrice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
pe rmite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
6
4.9 Supradozaj
Doza letală maximă este 200 mg/kg.
Absorbţia unor doze mari de izoniazidă determină simptome precum g reaţă, vărsături, vertij, tulburări
vizuale, halucinaţii, în intervalul a ½- 3 ore. Se poate instala şi comă convulsivă, cu anoxie care poate fi
letală.
În cazul supradozajului se poate instala acidoză metabolică, cetonurie şi hiperglicemie.
Tratamentul supradozajului necesită internare într -un centru specializat: corectarea acidozei, resuscitare
cardio -respiratorie, administrare de anticonvulsivante şi de doze mari de piridoxină. În cazurile severe,
pacienţii pot fi hemodializaţi.
5. PROPRIETĂŢI FARM ACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicobacteriacee, medicamente pentru tratamentul tuberculozei, hidrazide,
codul ATC: J04AC01.
Izoniazida este hidrazida acidului izonicotinic având o structură similară piridoxinei (vitamina B6) şi o
acţiune micobactericidă selectivă şi intensă, pe bacili intra şi extracelulari aflaţi în diviziune. Acţionează prin
inhibarea sintezei unor acizi graşi cu lanţ lung (acizi micolici), precursori ai acidului izonicotinic,
componenta esenţi ală a peretelui micobacteriilor. Izoniazida este un promedicament, fiind activată de KatG, o
peroxidază micobacteriană. Datorită frecvenţei mari de apariţie a bacililor rezistenţi în condiţiile
tratamentului unic cu izoniazidă, aceasta se administrează în scheme polichimioterapice.
Izoniazida nu prezintă o acţiune antibacteriană semnificativă împotriva microorganismelor, cu excepţia
micobacteriilor.
Prevalenţa rezistenţei bacteriene dobândite poate varia în funcţie de zona geografică şi de timp pentru
anumite specii.
Specii sensibile: Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG,
Mycobacterium tuberculosis.
Specii moderat sensibile: Mycobacterium kansasii.
Specii rezistente: micobacterii atipice, cu excepţia Mycobacterium kansasii.
Mecanism de instalare a rezistenţei:
Atât rezistenţa naturală, cât şi rezistenţa dobândită a M. tuberculosis la izoniazidă a fost demonstrată in vitro
şi in vivo . In vitro, rezistenţa la izoniazidă se dezvoltă treptat. Mecanismul pare că ar avea leg ătură cu
insuficienta penetrare a medicamentului sau cu rezistenţa bacteriană în sine.
Dacă izoniazida este administrată în tratamentului tuberculozei în monoterapie, rezistenţa la speciile iniţial
sensibile se dezvoltă rapid.
5.2 Proprietăţi farmacocine tice
Absorbţie
După administrarea orală, concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 1 -2 ore. După 3 ore, concentraţia
plasmatică eficace este de 1 -2 μg/ml.
Distribuţie
Izoniazida se distribuie bine în ţesuturi, organe, salivă, spută, fecale, la niv el intestinal, la nivel cerebro-
spinal, peritoneal şi pleural.
Izoniazida se leagă în proporţie redusă de proteinele plasmatice, iar excreţia în laptele matern a fost
7
demonstrată de concentraţiile echivalente cu concentraţiile plasmatice materne, ceea ce corespunde unei
ingestii cotidiene de către sugar a 5 mg de izoniazidă (corespunzător unei jumătăţi din doza terapeutică a
copilului).
Metabolizare
Izoniazida este metabolizată în special prin acetilare în acetilizoniazidă. Procesul de acetilare al izoniazidei
prezintă determinism genetic (există acetilatori lenţi şi acetilatori rapizi). Timpul de înjumătăţire plasmatică
poate varia, în aceste condiţii, între 1- 6 ore. Determinarea vitezei acetilării permite administrarea fiecărui
pacient a celei mai mici doze active: această doză este de 3 mg/kg pentru acetilatorii lenţi şi de 6 mg/kg
pentru acetilatorii rapizi.
Izoniazida se leagă în proporţie de 4- 30 % de proteinele plasmatice.
Acetilizoniazida este hidrolizată şi apoi parţial transformată într -un met abolit instabil. Acest metabolit este
responsabil de hepatotoxicitatea izoniazidei.
Excreţie
Excreţia se face sub formă activă în proporţie de 10- 30 % (acetilare rapidă sau lentă) în urină, iar sub formă
metabolizată prin bilă.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu insuficienţă renală severă, timpul de î njumătăţire plasmatică prin
eliminare al izoniazidei poate fi prelungit.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S -a demonstrat că, la un număr de specii de şoareci, izoni azida determină apariţia tumorilor pulmonare. Cu
toate acestea, la om, izoniazida nu are potenţial carcinogen sau tumorigen.
Studii efectuate la şobolan şi iepure au arătat că izoniazida poate fi embriocidă. Izoniazida nu este teratogenă
la şoarece, şobol an sau iepure.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Polividon ă K30
Stearat de magneziu
Laurilsulfat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din film PVC opac/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 5 blistere din film PVC opac/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 150 bliste re din film PVC opac/Al a câte 10 comprimate.
8
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Fără cerinţe speciale la eliminare .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu, nr. 31, Etaj 1, ap.1,
Sec tor 2, Bucureşti, cod 024022, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6950/2014/01- 02-03
6951/2014/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014.
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
