ATORVASTATINA AUROBINDO 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atorvastatină Aurobindo 10 mg comprimate filmate
Atorvastatină Aurobindo 20 mg comprimate filmate
Atorvastatină Aurobindo 40 mg comprimate filmate
Atorvastatină Aurobindo 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: Lactoză monohidrat și lecitină de soia
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conține lactoză monohidrat 43.75 mg și lecitină de soia 0,061 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conține lactoză monohidrat 87.5 mg și lecitină de soia 0,122 mg.
Fiecare comprimat filmat de 40 mg conține lactoză monohidrat 175 mg și lecitină de soia 0,244 mg.
Fiecare comprimat filmat de 80 mg conține lactoză monohidrat 350 mg și lecitină de soia 0.488 mg.
3.FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Atorvastatină Aurobindo 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare albă, ovale [9,8 mm x 5,2 mm], marcate cu "Y" pe o faţă și cu "77" pe
cealaltă faţă.
Atorvastatină Aurobindo 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare albă, ovale [12.3 mm x 6.5 mm] , marcate cu "Y" pe o faţă și cu "78" pe
cealaltă faţă.
2
Atorvastatină Aurobindo 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare albă, ovale [15.5 mm x 8.1 mm] , marcate cu "Y" pe o faţă și cu "79" pe
cealaltă faţă.
Atorvastatină Aurobindo 80 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare albă, ovale [19.4 mm x 10.4 mm] , marcate cu "Y" pe o faţă și cu "72" pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Atorvastatina Aurobindo este indicată ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor
concentraţiilor plasmatice crescute ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C),
apolipoproteinei–B şi trigliceridelor, la pacienţii adulţi, copii și adolescenţi cu vârsta de 10 ani sau mai
mult cu hipercolesterolemie primară, inclusiv hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau
hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson) atunci când
regimul alimentar şi alte măsuri non-farmacologice nu au un efect satisfăcător.
De asemenea, Atorvastatina Aurobindo este indicată pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului total şi LDL-C la pacienţii adulţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie
adjuvantă la tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţia afecţiunii cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu risc estimat crescut pentru un prim eveniment
cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Atorvastatinei Aurobindo, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar
standard de scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, regim care trebuie continuată în timpul
tratamentului cu Atorvastatină Aurobindo.
Dozele trebuie individualizate, corespunzător valorilor iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului, obiectivului terapiei şi răspunsului terapeutic al fiecărui pacient în parte.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la
intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia mixtă (combinată)
Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea atorvastatinei 10 mg o dată pe zi. Răspunsul
terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în
decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
3
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Tratamentul trebuie iniţiat cu Atorvastatină Aurobindo 10 mg zilnic.Dozele trebuie individualizate şi
ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg atorvastatină. Ulterior, fie se creşte doza
până la o doză maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg
atorvastatină pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţia afecţiunii cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori ale
concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor clinice
curente, pot fi necesare doze mai mari.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).
Insuficienţă hepatică
Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Atorvastatina Aurobindo este contraindicată la pacienţi cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la pacienţi vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă la dozele recomandate sunt
similare cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia:
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată numai de către medici cu experiență în tratamentul
hiperlipidemiei la copii și adolescenți, iar pacienții trebuie re-evaluți în mod regulat pentru a evalua
progresul.
Pentru pacienții cu vârsta de 10 ani și peste, doza inițială recomandată de atorvastatin este de 10 mg pe zi,
cu creștere treptată până la 20 mg pe zi. Titrarea trebuie să se desfășoare în funcție de răspunsul individual
și de tolerabilitatea la copii si adolescenti. Informații referitoare la siguranță pentru pacienții pediatrici
tratați cu doze mai mari de 20 mg, ce corespunzând la circa 0,5 mg / kg, sunt limitate.
Există experiență limitată la copii între 6-10 ani (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu este indicată în
tratamentul pacienților cu vârsta sub 10 ani.
Alte forme farmaceutice / concentrații ar putea fi mai potrivite pentru această populație
Mod de administrare
Atorvastatina Aurobindo este pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se
administrează nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa
alimentelor.
4
4.3 Contraindicaţii
Atorvastatina Aurobindo este contraindicată la pacienţii:
cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.
cu afecţiuni hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor
serice ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioară a valorile normale.
în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace
contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La
pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o disfuncţie
hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale
transaminazelor trebuie ţinuţi sub observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o creştere
a valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN)
se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Atorvastatină Aurobindo (vezi pct.
4.8).
Atorvastatina Aurobindo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile
de alcool etilic şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL –
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără afecţiune coronariană,
care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o
incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul
cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special, la pacienţii care
la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral
lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente,
raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit, şi riscul potenţial
al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului
(vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta musculatura
scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune
care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale
creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate duce la insuficienţă
renală.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
5
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.
Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii
tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
Insuficienţă renală
Hipotiroidism
Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat
Antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în
considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză
Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de
pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite,
recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul nu trebuie început.
Determinarea creatin kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în
prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece
astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK
sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile, pentru
confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau
febră.
Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul trebuie întrerupt;
Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului;
Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal,
10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă
rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
6
Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente
care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau
proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol,
ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir,
lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin
administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, eritromicină, niacină şi ezetimibă.
Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul
acestor medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu medicamente
care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai
mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai
CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, ca urmare întreruperea
temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul terapiei cu acid fusidic
(vezi pct. 4.5).
Copii și adolescenți
Siguranță de dezvoltare la copii și adolescenți nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
Boala pulmonară interstiţială
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în cazul
terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorare a stării generale (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a
dezvoltat bola pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.
Diabetul zaharat
Unele dovezi sugereaza ca statinele ca un agent de creștere a glucozei din sange și la unii pacienti, cu risc
ridicat de unviitor diabet zaharat, poate produce un nivel de hiperglicemie, unde ingrijirea formală a
diabetului zaharat este necesară. Cu toate acestea, acest risc, este depășit de reducerea de risc vascular cu
statine și, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. La pacienții cu
risc (glicemia a jeun 5.6-6.9 mmol / L, IMC> 30kg/m
2, nivel ridicat de trigliceride, hipertensiune) ar trebui
să fie monitorizate atât clinic și biochimic în conformitate cu ghidurile naționale.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să să utilizeze acest
medicament.
Atorvastatina Aurobindo conține lecitină de soia, vezi pct. 4.3
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, de exemplu transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate
7
determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea,
acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au
un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de
protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate
înconsiderare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut
de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care
să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi
verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea
concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la
administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă
mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului. Se recomandă
monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A
şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a
atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei
a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea,
efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă
administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la
eficacitate.
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii sistemice
la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra
concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).
8
Ezetimibă
Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca
urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimibă cu
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu aproximativ
25%) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu Atorvastatină Aurobindo. Cu toate acestea, efectele
hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi Atorvastatină Aurobindo,
comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic
Nu au fost realizate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine, din
experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, incluzând rabdomioliză, în
cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic. Mecanismul acestei interacţiuni nu este
cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi poate fi adecvată întreruperea temporară a tratamentului
cu atorvastatină.
Colchicina
Cu toate că nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicina, au fost raportate cazuri
de miopatie cu atorvastatina administrată concomitent cu colchicina, și se recomandă prudență atunci când
se prescrie atorvastatină cu colchicină.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de Atorvastatină Aurobindo şi contraceptive orale a determinat creşterea
concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de
aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire
la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar
cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment
cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării
de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că
nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină
stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod
obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice.Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se
întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante,
tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină.
9
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă la adulti. Dimensiunea interacțiunilor la copii și
adolescenți nu este cunoscută. Interacțiunile menționate mai sus pentru adulți și atenționările de la pct. 4.4
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitent şi doza
Atorvastatină
Doza (mg) Modificare a
ASC&
Recomandări clinice#
Tipranavir 500 mg de două
ori pe zi/ Ritonavir 200 mg
de două ori pe zi , 8 zile
(zilele 14 -21) 40 mg în ziua 1, 10 mg
în ziua 20 ↑ 9.4 ori În cazurile în care
administrarea
concomitentă cu
atorvastatină este
necesară, a nu se depăşi
doza de 10 mg
atorvastină pe zi. Se
recomandă
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Telaprevir 750 q8h mg, 10
zile
20 mg, o dată pe zi ↑ 7.9 ori
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi
zi, doză stabilă 10 mg o dată pe zi,
timp de 28 de zile
↑ 8.7 ori
Lopinavir 400 mg de două
ori pe zi / Ritonavir 100
mg de două ori pe zi , 14
zile 20 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile ↑ 5.9 ori În cazurile în care
administrarea
concomitentă cu
atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de
întreţinere mai mici. La
doze care depăşesc 20
mg atorvastatină, se
recomandă
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Claritromicină 500 mg de
două ori pe zi , 9 zile 80 mg o dată pe zi,
timp de 8 zile ↑ 4.4 ori
Saquinavir 400 mg de două
ori pe zi / Ritonavir (300
mg de două ori pe zi de la
zilele 5-7, doză crescută
până la 400 mg de două ori
pe zi în ziua 8), zilele 4-18,
30 minute după
administrarea de
atorvastatină 40 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile
↑ 3.9 ori În cazurile în care
administrarea
concomitentă cu
atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de
întreţinere mai mici. La
doze care depăşesc 40
10
mg atorvastatină, se
recomandă
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Darunavir 300 mg de două
ori pe zi/
Ritonavir 100 mg de două
ori pe zi , 9 zile 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile
↑ 3.3 ori
Itraconazol 200 mg o dată
pe zi , 4 zile
40 mg, doză unică
↑ 3.3 ori
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi/Ritonavir
100 mg de două ori pe zi ,
14 zile 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile ↑ 2.5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi , 14 zile 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile ↑ 2.3 ori
Nelfinavir 1250 mg de
două ori pe zi , 14 zile 10 mg o dată pe zi,
timp de 28 zile ↑ 1.7 ori^ Fără recomandări
specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml o
dată pe zi * 40 mg, doză unică ↑ 37% Nu este recomandată
administrarea
concomitentă de
cantităţi mari de suc de
grepfrut şi
atorvastatină.
.
Diltiazem 240 mg o dată pe
zi, 28 de zile 40 mg, doză unică ↑ 51% După iniţierea
tratamentului sau după
modificarea dozelor de
diltiazem, se
recomandă
monitorizarea clinică
adecvată a acestor
pacienţi.
Eritromicină 500 mg de
patru ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică ↑ 33%^ Se recomandă doze
maxime mai mici şi
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză
unică 80 mg, doză unică ↑ 18% Fără recomandări
specifice
Cimetidină 300 mg de
patru ori pe zi , 2
săptămâni 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 săptămâni ↓ mai puţin de
1%^ Fără recomandări
specifice.
Suspensie antiacidă de
hidroxid de magneziu şi
aluminium, 30 ml de patru
ori pe zi , 2 săptămâni 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 săptămâni ↓ 35%^ Fără recomandări
specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe
zi, 14 zile 10 mg, timp de 3 zile ↓ 41% Fără recomandări
specifice.
Rifampicină 600 mg o dată
pe zi, 7 zile (administrare 40 mg, doză unică ↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă nu poate
11
în acelaşi timp) fi evitată, se recomandă
administrarea
simultană de
rifampicină şi
atorvastatină sub
monitorizare clinică
Rifampicină 600 mg o dată
pe zi, 5 zile (doze separate) 40 mg, doză unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de
două ori pe zi , 7 zile 40 mg doză unică ↑ 35% Se recomandă o doză
iniţială mai mică şi
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată
pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 3% Se recomandă o doză
iniţială mai mică şi
monitorizarea clinică
acestor pacienţi
&Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie (de
exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă
diferenţa procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de
exemplu 0% = nicio modificare)
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De
asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a
ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut
(peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei
şi a ASC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activatea echivalentă atorvastatinei totale
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de
atorvastatină
Medicament administrat concomitent
Medicament/Doză (mg)
Modificare
a ASC &
Recomandări Clinice
80 mg o dată pe zi,
timp de 10 zile Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,
20 de zile ↑ 15% Pacienţii care utilizează digoxină
trebuie monitorizaţi adecvat.
40 mg o dată pe zi,
timp de 22 de zile Contraceptiv oral o dată pe zi,
2 luni
- noretindronă 1 mg
- etinilestradiolul 35 μg ↑ 28%
↑ 19% Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe zi,
timp de 15 zile * Fenazonă, 600 mg doză
unică ↑ 3% Fără recomandări specifice.
10 mg, o dată pe zi Tipranavir 500 mg de două
ori pe zi /ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 7 zile
Nicio
schimbare Fără recomandări specifice.
10 mg, dată pe zi
timp de 4 zile
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi, 14 zile
27% Fără recomandări specifice.
10 mg , dată pe zi Fosamprenavir 700 mg de Nicio Fără recomandări specifice.
12
timp de 4 zile două ori pe zi /ritonavir 100
mg de două ori pe zi, 14 zile
schimbare
&Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ cu
administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Atorvastatina Aurobindo este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la
gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au
fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-
CoA reductază.Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un
precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a
medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe
termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, Atorvastatina Aurobindo nu trebuie utilizată la gravide, femei care
încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Atorvastatină Aurobindo trebuie
întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile
plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct.
5.3). Datorită potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează atorvastatină nu
trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct.
4.3).
Fertilitatea
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atorvastatina Aurobindo are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus 16066
pacienţi (8755 trataţi cu atorvastatină comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi pe o
13
perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din
cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la atorvastatină prezentate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000).
Cu frecvență necunoscută (nu pot fi estimate din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Frecvente: rinofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente:ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.
Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,
pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
14
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,
durere lombară.
Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon.
Cu frecvenţă necunoscută: Miopatie necrotizantă mediată imun (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin
kinazei.
Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au fost
raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu
au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a valorilor
normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
atorvastatină Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii cărora
li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor
normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK),. La 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat atorvastatină,creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi
pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Baza de date cu privire la siguranţa clinică include date de siguranță pentru 249 de copii si adolescenţi
care au primit atorvastatin, dintre care 7 pacienți au fost <6 ani, 14 de pacienti au fost în intervalul de
vârstă de la 6 la 9 ani, si 228 de pacienti au fost în intervalul de vârstă de la 10 la 17.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale
15
Investigații
Frecvente: Alanin aminotransferaza crescută, nivelul creatinfosfokinazei sanguine a crescut
Pe baza datelor disponibile, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii şi adolescenţi sunt de
așteptat să fie aceleasi ca la adulți. În prezent, există experiență limitată cu privire la siguranța de lungă
durată la copii și adolescenți.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale.
Depresie
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4)
Diabet zaharat: Frecvență va depinde de prezența sau absența factorilor de risc (
glucoza a jeun _ 5,6 mmol / L, IMC> 30kg/m
2, nivel ridicat de trigliceride, antecedente de
hipertensiune arterială
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale.
Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Din cauza legării în
proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o
creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori ai
HMG-CoA-reductazei, codul ATC: C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
16
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate
foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu
densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin intermediul
receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii particulelor
LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente
hipolipemiante.
În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total
(30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%-33%)
şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei
A
1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-
ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat non-
insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază de
extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi
ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie
procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul
hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şiefectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg
asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în cursul
angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric şi
controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502 pacienţi. În grupul cu
atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului (criteriul
principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7%
(p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele
atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive
asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic
non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
17
În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l +
0,8 (78,9 mg/dl + 30comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul iniţial,
iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,85
mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial
(p6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment
cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi
pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină, fie pe
atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
18
Eveniment Reducerea
riscului
relativ
(%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo) Reducerea
riscului absolut
(%)
1 Valoarea
p
BC letală plus IM non-letal
36% 100 comparativ
cu 154
1.1% 0.0005
Totalul evenimentelor
cardiovasculare şi al procedurilor
de revascularizare
20% 389 comparativ
cu 483
1.9% 0.0008
Totalul evenimentelor coronariene
29% 178 comparativ
cu 247
1.4% 0.0006
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3 ani.
BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212
evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în
funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar
nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil datorită frecvenţei mici de evenimente în subgrupul de sex
feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38
comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost semnificative statistic. A existat
o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază. Criteriul de
evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii
trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-
1,17), p=0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat
într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu
Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu
diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară şi cu
LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut
cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie,
microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410)
pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului relativ
(%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină faţă
de placebo) Reducerea
riscului absolut
(%)
1 Valoarea
p
Evenimente cardiovasculare majore
(IMA letal şi non-letal, IM silenţios,
deces prin BC acută, angină instabilă, 37% 83 comparativ cu
127 3.2%
0.0010
19
BAC, ACTP, revascularizare, accident
vascular cerebral)
IM (IMA letal şi non-letal, IM silenţios)
42% 38 comparativ cu
64 1.9% 0.0070
Accident vascular cerebral (letal şi non-
letal)
48% 21 comparativ cu
39 1.4% 0.0163 1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire
de 3,9 ani.
IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau valoarea
iniţială a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82
de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul
administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au
avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau
antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta între 21 –
92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a LDL colesterolului de 133 mg/dl
(3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul
tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo. Durată
mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal sau
non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03 după
ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365)
pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral
ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu
placebo.
r cerebral hemoragic în antecedente,
riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină
comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru accidentul
vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină
comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 – 9,82).
Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu
4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular
20
cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru
placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular
cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu
atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4%
(5/48) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în
antecedente. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină
comparativ cu 9,1% (64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în
antecedente.
Copii și adolescenți
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii,
siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi cu valoarea iniţială concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului ≥4 mmol/l. În total au fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani. În Cohorta A au fost incluşi 15 copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au
fost incluşi 24 copii, cu vârsta între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner ≥2.
În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, administrată sub formă de comprimate
masticabile, iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi, administrată sub forma de comprimate.
Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă a concentraţiei
plasmatice a LDL-colesterol 3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a
scăzut în mod semnificativ concentraţia plasmatică a colesterolului total, LDL-colesterolului,
trigliceridelor şi apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul
pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolui a
fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul
pacienţilor la care s-a administrat placebo.
21
Un studiu adiţional efectuat la copii şi adolescenţi, care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în
tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că
atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului
la săptămâna 26 (p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă
(incluzând hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu
atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg
atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului au scăzut
cu 36%.
Eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în ceea ce priveşte
reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatele
studiilor efectuate cu atorvastatinei la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 6 ani, în tratamentul
hipercolesterolemiei hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei
primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii si adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind
atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină.După
administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%,
comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-
intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent
de minimum 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin
glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto- şi
para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a
HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu
toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire
plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore,
datorită contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi
22
Vârstnici: la persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor
săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la
pacienţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţii copii şi adolescenţi
i în stadiu Tanner ≥2 (N=24), cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului ≥4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg, administrată sub formă de
comprimate masticabile sau respectiv atorvastatină 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, o
dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional
farmacocinetic al atorvastatinei.Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii copii şi adolescenţi
a reieşit similar cu cel observat la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea
corporală.Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale LDL-
lor la atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină.
Sex: concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ
20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe nu au
semnificaţie clinică,rezultand inexistenta unor diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul
asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.
Insuficienţa renală: afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele
hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică: concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt
crescute marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice
cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).
Polimorfism SLOC1B1: captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina,
implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere
crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul
genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină
de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti
pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei i. Consecinţele posibile
asupra eficacităţii sunt necunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen şi
clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute (care au
determinat ASC
0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au
determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta
dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra
fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la
şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă,
ină. A fost dovedit transferul placentar la
şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu
se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.
23
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Manitol (E 421)
Copovidonă
Carbonat de sodiu anhidru
Croscarmeloză sodică
Celuloză microcristalină silicifiată (conține dioxid de siliciu coloidal și celuloză microcristalină)
Lactoză monohidrat
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
Film:
Alcool polivinilic parțial hidrolizat
Dioxid de titan
Talc
Lecitină (soia)
Gumă de xantan.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister din PA-Al-PVC/Al şi flacon din PEÎD:
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Blister din PVC/PE/PVdC-Al
(doar pentru40 mg și 80 mg):
A se păstra la temperaturi sub 30 C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pentru 10 mg, 20 mg, 40 mg și 80 mg:
AtorvastatinăAurobindo comprimate filmate sunt disponibile în cutii cu blistere din
Poliamidă -Al - PVC/Al și flacoane PEÎD cu capac din polipropilenă.
Flaconul conține gel de siliciu ca agent deshidratant
Pentru 40 mg și 80 mg:
AtorvastatinăAurobindo comprimate filmate sunt disponibile în cutii cu blistere din
PVC/PE/PVdC – Al
24
Mărimi de ambalaj:
Blister: 14, 28, 30, 50, 56, 90, 100 și 500 comprimate filmate
Flacon PEID: 30, 90, 100, 200 şi 250 comprimate filmate (pentru 10 mg, 20 mg și 40 mg)
Flacon PEID: 30 şi 200 comprimate filmate (pentru 80 mg)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7076/2014/01-13
7077/2014/01-13
7078/2014/01-21
7079/2014/01-18
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atorvastatină Aurobindo 10 mg comprimate filmate
Atorvastatină Aurobindo 20 mg comprimate filmate
Atorvastatină Aurobindo 40 mg comprimate filmate
Atorvastatină Aurobindo 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: Lactoză monohidrat și lecitină de soia
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conține lactoză monohidrat 43.75 mg și lecitină de soia 0,061 mg.
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conține lactoză monohidrat 87.5 mg și lecitină de soia 0,122 mg.
Fiecare comprimat filmat de 40 mg conține lactoză monohidrat 175 mg și lecitină de soia 0,244 mg.
Fiecare comprimat filmat de 80 mg conține lactoză monohidrat 350 mg și lecitină de soia 0.488 mg.
3.FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Atorvastatină Aurobindo 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare albă, ovale [9,8 mm x 5,2 mm], marcate cu "Y" pe o faţă și cu "77" pe
cealaltă faţă.
Atorvastatină Aurobindo 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare albă, ovale [12.3 mm x 6.5 mm] , marcate cu "Y" pe o faţă și cu "78" pe
cealaltă faţă.
2
Atorvastatină Aurobindo 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare albă, ovale [15.5 mm x 8.1 mm] , marcate cu "Y" pe o faţă și cu "79" pe
cealaltă faţă.
Atorvastatină Aurobindo 80 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare albă, ovale [19.4 mm x 10.4 mm] , marcate cu "Y" pe o faţă și cu "72" pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Atorvastatina Aurobindo este indicată ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor
concentraţiilor plasmatice crescute ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C),
apolipoproteinei–B şi trigliceridelor, la pacienţii adulţi, copii și adolescenţi cu vârsta de 10 ani sau mai
mult cu hipercolesterolemie primară, inclusiv hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau
hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson) atunci când
regimul alimentar şi alte măsuri non-farmacologice nu au un efect satisfăcător.
De asemenea, Atorvastatina Aurobindo este indicată pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului total şi LDL-C la pacienţii adulţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie
adjuvantă la tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţia afecţiunii cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu risc estimat crescut pentru un prim eveniment
cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Atorvastatinei Aurobindo, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar
standard de scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, regim care trebuie continuată în timpul
tratamentului cu Atorvastatină Aurobindo.
Dozele trebuie individualizate, corespunzător valorilor iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului, obiectivului terapiei şi răspunsului terapeutic al fiecărui pacient în parte.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la
intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia mixtă (combinată)
Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea atorvastatinei 10 mg o dată pe zi. Răspunsul
terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în
decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
3
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Tratamentul trebuie iniţiat cu Atorvastatină Aurobindo 10 mg zilnic.Dozele trebuie individualizate şi
ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg atorvastatină. Ulterior, fie se creşte doza
până la o doză maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg
atorvastatină pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţia afecţiunii cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori ale
concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor clinice
curente, pot fi necesare doze mai mari.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).
Insuficienţă hepatică
Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Atorvastatina Aurobindo este contraindicată la pacienţi cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la pacienţi vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă la dozele recomandate sunt
similare cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia:
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată numai de către medici cu experiență în tratamentul
hiperlipidemiei la copii și adolescenți, iar pacienții trebuie re-evaluți în mod regulat pentru a evalua
progresul.
Pentru pacienții cu vârsta de 10 ani și peste, doza inițială recomandată de atorvastatin este de 10 mg pe zi,
cu creștere treptată până la 20 mg pe zi. Titrarea trebuie să se desfășoare în funcție de răspunsul individual
și de tolerabilitatea la copii si adolescenti. Informații referitoare la siguranță pentru pacienții pediatrici
tratați cu doze mai mari de 20 mg, ce corespunzând la circa 0,5 mg / kg, sunt limitate.
Există experiență limitată la copii între 6-10 ani (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu este indicată în
tratamentul pacienților cu vârsta sub 10 ani.
Alte forme farmaceutice / concentrații ar putea fi mai potrivite pentru această populație
Mod de administrare
Atorvastatina Aurobindo este pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se
administrează nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa
alimentelor.
4
4.3 Contraindicaţii
Atorvastatina Aurobindo este contraindicată la pacienţii:
cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.
cu afecţiuni hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor
serice ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioară a valorile normale.
în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace
contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La
pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o disfuncţie
hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale
transaminazelor trebuie ţinuţi sub observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o creştere
a valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN)
se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Atorvastatină Aurobindo (vezi pct.
4.8).
Atorvastatina Aurobindo trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile
de alcool etilic şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL –
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără afecţiune coronariană,
care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o
incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul
cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special, la pacienţii care
la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral
lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente,
raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit, şi riscul potenţial
al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului
(vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta musculatura
scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune
care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale
creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate duce la insuficienţă
renală.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
5
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.
Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii
tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
Insuficienţă renală
Hipotiroidism
Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat
Antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în
considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză
Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de
pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite,
recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul nu trebuie început.
Determinarea creatin kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în
prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece
astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK
sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile, pentru
confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau
febră.
Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul trebuie întrerupt;
Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului;
Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal,
10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă
rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
6
Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente
care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau
proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol,
ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir,
lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin
administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, eritromicină, niacină şi ezetimibă.
Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul
acestor medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu medicamente
care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai
mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai
CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, ca urmare întreruperea
temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul terapiei cu acid fusidic
(vezi pct. 4.5).
Copii și adolescenți
Siguranță de dezvoltare la copii și adolescenți nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
Boala pulmonară interstiţială
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în cazul
terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorare a stării generale (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a
dezvoltat bola pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.
Diabetul zaharat
Unele dovezi sugereaza ca statinele ca un agent de creștere a glucozei din sange și la unii pacienti, cu risc
ridicat de unviitor diabet zaharat, poate produce un nivel de hiperglicemie, unde ingrijirea formală a
diabetului zaharat este necesară. Cu toate acestea, acest risc, este depășit de reducerea de risc vascular cu
statine și, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. La pacienții cu
risc (glicemia a jeun 5.6-6.9 mmol / L, IMC> 30kg/m
2, nivel ridicat de trigliceride, hipertensiune) ar trebui
să fie monitorizate atât clinic și biochimic în conformitate cu ghidurile naționale.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să să utilizeze acest
medicament.
Atorvastatina Aurobindo conține lecitină de soia, vezi pct. 4.3
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, de exemplu transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate
7
determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea,
acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au
un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de
protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate
înconsiderare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut
de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care
să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi
verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea
concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la
administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă
mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului. Se recomandă
monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A
şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a
atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei
a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea,
efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă
administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la
eficacitate.
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii sistemice
la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra
concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).
8
Ezetimibă
Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca
urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimibă cu
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu aproximativ
25%) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu Atorvastatină Aurobindo. Cu toate acestea, efectele
hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi Atorvastatină Aurobindo,
comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic
Nu au fost realizate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine, din
experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, incluzând rabdomioliză, în
cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic. Mecanismul acestei interacţiuni nu este
cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi poate fi adecvată întreruperea temporară a tratamentului
cu atorvastatină.
Colchicina
Cu toate că nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicina, au fost raportate cazuri
de miopatie cu atorvastatina administrată concomitent cu colchicina, și se recomandă prudență atunci când
se prescrie atorvastatină cu colchicină.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de Atorvastatină Aurobindo şi contraceptive orale a determinat creşterea
concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de
aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire
la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar
cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment
cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării
de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că
nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină
stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod
obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice.Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se
întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante,
tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină.
9
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă la adulti. Dimensiunea interacțiunilor la copii și
adolescenți nu este cunoscută. Interacțiunile menționate mai sus pentru adulți și atenționările de la pct. 4.4
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitent şi doza
Atorvastatină
Doza (mg) Modificare a
ASC&
Recomandări clinice#
Tipranavir 500 mg de două
ori pe zi/ Ritonavir 200 mg
de două ori pe zi , 8 zile
(zilele 14 -21) 40 mg în ziua 1, 10 mg
în ziua 20 ↑ 9.4 ori În cazurile în care
administrarea
concomitentă cu
atorvastatină este
necesară, a nu se depăşi
doza de 10 mg
atorvastină pe zi. Se
recomandă
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Telaprevir 750 q8h mg, 10
zile
20 mg, o dată pe zi ↑ 7.9 ori
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi
zi, doză stabilă 10 mg o dată pe zi,
timp de 28 de zile
↑ 8.7 ori
Lopinavir 400 mg de două
ori pe zi / Ritonavir 100
mg de două ori pe zi , 14
zile 20 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile ↑ 5.9 ori În cazurile în care
administrarea
concomitentă cu
atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de
întreţinere mai mici. La
doze care depăşesc 20
mg atorvastatină, se
recomandă
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Claritromicină 500 mg de
două ori pe zi , 9 zile 80 mg o dată pe zi,
timp de 8 zile ↑ 4.4 ori
Saquinavir 400 mg de două
ori pe zi / Ritonavir (300
mg de două ori pe zi de la
zilele 5-7, doză crescută
până la 400 mg de două ori
pe zi în ziua 8), zilele 4-18,
30 minute după
administrarea de
atorvastatină 40 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile
↑ 3.9 ori În cazurile în care
administrarea
concomitentă cu
atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de
întreţinere mai mici. La
doze care depăşesc 40
10
mg atorvastatină, se
recomandă
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Darunavir 300 mg de două
ori pe zi/
Ritonavir 100 mg de două
ori pe zi , 9 zile 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile
↑ 3.3 ori
Itraconazol 200 mg o dată
pe zi , 4 zile
40 mg, doză unică
↑ 3.3 ori
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi/Ritonavir
100 mg de două ori pe zi ,
14 zile 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile ↑ 2.5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi , 14 zile 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile ↑ 2.3 ori
Nelfinavir 1250 mg de
două ori pe zi , 14 zile 10 mg o dată pe zi,
timp de 28 zile ↑ 1.7 ori^ Fără recomandări
specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml o
dată pe zi * 40 mg, doză unică ↑ 37% Nu este recomandată
administrarea
concomitentă de
cantităţi mari de suc de
grepfrut şi
atorvastatină.
.
Diltiazem 240 mg o dată pe
zi, 28 de zile 40 mg, doză unică ↑ 51% După iniţierea
tratamentului sau după
modificarea dozelor de
diltiazem, se
recomandă
monitorizarea clinică
adecvată a acestor
pacienţi.
Eritromicină 500 mg de
patru ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică ↑ 33%^ Se recomandă doze
maxime mai mici şi
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză
unică 80 mg, doză unică ↑ 18% Fără recomandări
specifice
Cimetidină 300 mg de
patru ori pe zi , 2
săptămâni 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 săptămâni ↓ mai puţin de
1%^ Fără recomandări
specifice.
Suspensie antiacidă de
hidroxid de magneziu şi
aluminium, 30 ml de patru
ori pe zi , 2 săptămâni 10 mg o dată pe zi,
timp de 4 săptămâni ↓ 35%^ Fără recomandări
specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe
zi, 14 zile 10 mg, timp de 3 zile ↓ 41% Fără recomandări
specifice.
Rifampicină 600 mg o dată
pe zi, 7 zile (administrare 40 mg, doză unică ↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă nu poate
11
în acelaşi timp) fi evitată, se recomandă
administrarea
simultană de
rifampicină şi
atorvastatină sub
monitorizare clinică
Rifampicină 600 mg o dată
pe zi, 5 zile (doze separate) 40 mg, doză unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de
două ori pe zi , 7 zile 40 mg doză unică ↑ 35% Se recomandă o doză
iniţială mai mică şi
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată
pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 3% Se recomandă o doză
iniţială mai mică şi
monitorizarea clinică
acestor pacienţi
&Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie (de
exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă
diferenţa procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de
exemplu 0% = nicio modificare)
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De
asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a
ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut
(peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei
şi a ASC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activatea echivalentă atorvastatinei totale
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de
atorvastatină
Medicament administrat concomitent
Medicament/Doză (mg)
Modificare
a ASC &
Recomandări Clinice
80 mg o dată pe zi,
timp de 10 zile Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,
20 de zile ↑ 15% Pacienţii care utilizează digoxină
trebuie monitorizaţi adecvat.
40 mg o dată pe zi,
timp de 22 de zile Contraceptiv oral o dată pe zi,
2 luni
- noretindronă 1 mg
- etinilestradiolul 35 μg ↑ 28%
↑ 19% Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe zi,
timp de 15 zile * Fenazonă, 600 mg doză
unică ↑ 3% Fără recomandări specifice.
10 mg, o dată pe zi Tipranavir 500 mg de două
ori pe zi /ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 7 zile
Nicio
schimbare Fără recomandări specifice.
10 mg, dată pe zi
timp de 4 zile
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi, 14 zile
27% Fără recomandări specifice.
10 mg , dată pe zi Fosamprenavir 700 mg de Nicio Fără recomandări specifice.
12
timp de 4 zile două ori pe zi /ritonavir 100
mg de două ori pe zi, 14 zile
schimbare
&Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ cu
administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Atorvastatina Aurobindo este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la
gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au
fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-
CoA reductază.Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un
precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a
medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe
termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, Atorvastatina Aurobindo nu trebuie utilizată la gravide, femei care
încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Atorvastatină Aurobindo trebuie
întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile
plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct.
5.3). Datorită potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează atorvastatină nu
trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct.
4.3).
Fertilitatea
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atorvastatina Aurobindo are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus 16066
pacienţi (8755 trataţi cu atorvastatină comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi pe o
13
perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din
cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la atorvastatină prezentate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000).
Cu frecvență necunoscută (nu pot fi estimate din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Frecvente: rinofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente:ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.
Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,
pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
14
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,
durere lombară.
Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon.
Cu frecvenţă necunoscută: Miopatie necrotizantă mediată imun (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin
kinazei.
Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au fost
raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu
au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a valorilor
normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
atorvastatină Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii cărora
li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor
normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK),. La 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat atorvastatină,creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi
pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Baza de date cu privire la siguranţa clinică include date de siguranță pentru 249 de copii si adolescenţi
care au primit atorvastatin, dintre care 7 pacienți au fost <6 ani, 14 de pacienti au fost în intervalul de
vârstă de la 6 la 9 ani, si 228 de pacienti au fost în intervalul de vârstă de la 10 la 17.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale
15
Investigații
Frecvente: Alanin aminotransferaza crescută, nivelul creatinfosfokinazei sanguine a crescut
Pe baza datelor disponibile, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii şi adolescenţi sunt de
așteptat să fie aceleasi ca la adulți. În prezent, există experiență limitată cu privire la siguranța de lungă
durată la copii și adolescenți.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
Disfuncţii sexuale.
Depresie
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4)
Diabet zaharat: Frecvență va depinde de prezența sau absența factorilor de risc (
glucoza a jeun _ 5,6 mmol / L, IMC> 30kg/m
2, nivel ridicat de trigliceride, antecedente de
hipertensiune arterială
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale.
Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Din cauza legării în
proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o
creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori ai
HMG-CoA-reductazei, codul ATC: C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
16
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate
foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu
densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin intermediul
receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii particulelor
LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente
hipolipemiante.
În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total
(30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%-33%)
şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei
A
1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-
ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat non-
insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază de
extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi
ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie
procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul
hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şiefectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg
asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în cursul
angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric şi
controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502 pacienţi. În grupul cu
atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului (criteriul
principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7%
(p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele
atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive
asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic
non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
17
În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l +
0,8 (78,9 mg/dl + 30comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul iniţial,
iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,85
mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial
(p6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment
cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi
pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină, fie pe
atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
18
Eveniment Reducerea
riscului
relativ
(%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo) Reducerea
riscului absolut
(%)
1 Valoarea
p
BC letală plus IM non-letal
36% 100 comparativ
cu 154
1.1% 0.0005
Totalul evenimentelor
cardiovasculare şi al procedurilor
de revascularizare
20% 389 comparativ
cu 483
1.9% 0.0008
Totalul evenimentelor coronariene
29% 178 comparativ
cu 247
1.4% 0.0006
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3 ani.
BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212
evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în
funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar
nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil datorită frecvenţei mici de evenimente în subgrupul de sex
feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38
comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost semnificative statistic. A existat
o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază. Criteriul de
evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii
trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-
1,17), p=0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat
într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu
Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu
diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară şi cu
LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut
cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie,
microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410)
pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului relativ
(%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină faţă
de placebo) Reducerea
riscului absolut
(%)
1 Valoarea
p
Evenimente cardiovasculare majore
(IMA letal şi non-letal, IM silenţios,
deces prin BC acută, angină instabilă, 37% 83 comparativ cu
127 3.2%
0.0010
19
BAC, ACTP, revascularizare, accident
vascular cerebral)
IM (IMA letal şi non-letal, IM silenţios)
42% 38 comparativ cu
64 1.9% 0.0070
Accident vascular cerebral (letal şi non-
letal)
48% 21 comparativ cu
39 1.4% 0.0163 1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire
de 3,9 ani.
IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau valoarea
iniţială a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82
de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul
administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au
avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau
antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta între 21 –
92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a LDL colesterolului de 133 mg/dl
(3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul
tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo. Durată
mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal sau
non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03 după
ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365)
pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral
ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu
placebo.
r cerebral hemoragic în antecedente,
riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină
comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru accidentul
vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină
comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 – 9,82).
Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu
4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular
20
cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru
placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular
cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu
atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4%
(5/48) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în
antecedente. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină
comparativ cu 9,1% (64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în
antecedente.
Copii și adolescenți
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii,
siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi cu valoarea iniţială concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului ≥4 mmol/l. În total au fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani. În Cohorta A au fost incluşi 15 copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au
fost incluşi 24 copii, cu vârsta între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner ≥2.
În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, administrată sub formă de comprimate
masticabile, iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi, administrată sub forma de comprimate.
Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă a concentraţiei
plasmatice a LDL-colesterol 3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a
scăzut în mod semnificativ concentraţia plasmatică a colesterolului total, LDL-colesterolului,
trigliceridelor şi apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul
pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolui a
fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul
pacienţilor la care s-a administrat placebo.
21
Un studiu adiţional efectuat la copii şi adolescenţi, care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în
tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că
atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului
la săptămâna 26 (p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă
(incluzând hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu
atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg
atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului au scăzut
cu 36%.
Eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în ceea ce priveşte
reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatele
studiilor efectuate cu atorvastatinei la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 6 ani, în tratamentul
hipercolesterolemiei hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei
primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii si adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind
atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină.După
administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%,
comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-
intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent
de minimum 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin
glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto- şi
para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a
HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu
toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire
plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore,
datorită contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi
22
Vârstnici: la persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor
săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la
pacienţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţii copii şi adolescenţi
i în stadiu Tanner ≥2 (N=24), cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului ≥4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg, administrată sub formă de
comprimate masticabile sau respectiv atorvastatină 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, o
dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional
farmacocinetic al atorvastatinei.Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii copii şi adolescenţi
a reieşit similar cu cel observat la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea
corporală.Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale LDL-
lor la atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină.
Sex: concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ
20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe nu au
semnificaţie clinică,rezultand inexistenta unor diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul
asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.
Insuficienţa renală: afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele
hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică: concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt
crescute marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice
cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).
Polimorfism SLOC1B1: captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina,
implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere
crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul
genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină
de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti
pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei i. Consecinţele posibile
asupra eficacităţii sunt necunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen şi
clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute (care au
determinat ASC
0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au
determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta
dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra
fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la
şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă,
ină. A fost dovedit transferul placentar la
şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu
se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.
23
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Manitol (E 421)
Copovidonă
Carbonat de sodiu anhidru
Croscarmeloză sodică
Celuloză microcristalină silicifiată (conține dioxid de siliciu coloidal și celuloză microcristalină)
Lactoză monohidrat
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
Film:
Alcool polivinilic parțial hidrolizat
Dioxid de titan
Talc
Lecitină (soia)
Gumă de xantan.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister din PA-Al-PVC/Al şi flacon din PEÎD:
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Blister din PVC/PE/PVdC-Al
(doar pentru40 mg și 80 mg):
A se păstra la temperaturi sub 30 C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pentru 10 mg, 20 mg, 40 mg și 80 mg:
AtorvastatinăAurobindo comprimate filmate sunt disponibile în cutii cu blistere din
Poliamidă -Al - PVC/Al și flacoane PEÎD cu capac din polipropilenă.
Flaconul conține gel de siliciu ca agent deshidratant
Pentru 40 mg și 80 mg:
AtorvastatinăAurobindo comprimate filmate sunt disponibile în cutii cu blistere din
PVC/PE/PVdC – Al
24
Mărimi de ambalaj:
Blister: 14, 28, 30, 50, 56, 90, 100 și 500 comprimate filmate
Flacon PEID: 30, 90, 100, 200 şi 250 comprimate filmate (pentru 10 mg, 20 mg și 40 mg)
Flacon PEID: 30 şi 200 comprimate filmate (pentru 80 mg)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7076/2014/01-13
7077/2014/01-13
7078/2014/01-21
7079/2014/01-18
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
