XANEPRA 25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTUL UI
Xanepra 25 mg comprimate filmate .
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat con ţine exemestan 25 mg.
Pentru li sta tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe , de culoare albă, marcate cu “E ” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Xanepra este indicat în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv în stadiu incipient, cu
receptori estrogenici prezenţi, la femei în postmen opauză, după 2-3 ani de tratament adjuvant iniţial cu
tamoxifen.
Xanepra este indicat în tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, la femeile în
postmenopauză fiziologică sau indusă, la care afecţiunea a progresat ca urmare a tratamentului
antiest rogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu receptori estrogenici absenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată de examestan este de un comprimat filmat (25 mg) administrat o dată pe zi, după
masă.
La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu incipient, tratamentul cu examestan trebuie să continue
până la completarea a 5 ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de
examestan ), sau mai devreme dacă apare recidiva tumorii.
La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratamentul cu examestan trebuie continuat până
când este diagnosticată progresia tumorii.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
2
Xanepra este contraindicat :
- la pacientele cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- în premenopauză
- în sarcină şi a lăptare (vezi pct. 4.6) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Xanepra nu trebuie administrat la femei le cu status endocrin de premenopauză. De aceea, atunci când
este necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin evaluarea
concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Xanepra trebuie utilizat cu precauţie la pacientele cu insuficienţă renală sau hepatică.
Xanepra conţine o substanţă interzisă, care poate determina o reacţie fals pozitiv ă în cadrul testelor
pe ntru control ul antidoping.
Exemestanul este o substanţă care scade marcat concentraţia de estrogeni; a fost observată scăderea
densităţii minerale osoase şi creşterea incidenţei fracturilor ca urmare a administrării de exemestan
(vezi pc t. 5.1). În timpul tratamentului adjuvant cu Xanepra, la femeile cu osteoporoză sau cu risc de
osteoporoză trebuie determinată densitatea minerală osoasă utilizând DEXA ( osteodensitometrie cu
raze X) la începutul tratamentului. Deşi nu sunt disponibile dat e adecvate care să demonstreze efectele
tratamentului scăderii densităţii minerale osoase determinate de utilizarea exemestanului , tratamentul
osteoporozei trebuie iniţiat la pacientele cu factori de risc. Pacientele tratate cu exemestan trebuie
monitoriza te atent.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii le in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4 a
citocromului P450 şi aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nicio izoenzimă CYP
importantă. În cadrul unui studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 de către
ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului .
În cadrul unui studiu privind interacţiunile cu rifampic ina, un inductor puternic al CYP450, în urma
administrării unei doze zilnice de 600 mg rifampicină şi a unei doze unice de examestan de 25 mg,
ASC a examestanului a fost redusă cu 54%, iar C
max cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestei
interacţiuni nu a fost evaluată, administrarea concomitentă de medicamente precum rifampicin ă,
anticonvulsivante (de exemplu fenitoină şi carbamazepin ă) şi preparate pe bază de plante care conţin
Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscute ca inductori ai CYP3A4, poate să scadă eficacitatea
exemestanului .
Exemestan trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu medicamente care sunt metabolizate prin
intermediul CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind utilizarea
concomitentă de Xanepra ş i alte medicamente antineoplazice.
Exemestan nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni , deoarece acestea
anulează acţiunea farmacologică a exemestanului.
4.6 Fertilitate, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date c linice referitoare la expunerea gravidelor la examestan . Studiile efectuate la
animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare,
examestanul este contraindicat la gravide.
Alăptarea
3
Nu se cunoaşte dacă examestanul se excretă în laptele uman. Examestan nu trebuie administrat la
femeile care alăptează.
Femei aflate în perimenopauză sau la vîrsta fertilă
Medicul curant trebuie să discute necesitatea utilizării unor metode contraceptive adecvate la femeile
care pot rămâne gravide, incluzând femeile aflate în perimenopauză sau care au intrat recent în
postmenopauză, până când statusul lor în ceea ce priveşte postmenopauza este stabilit complet (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La utilizarea medicamentului au fost raportate hipersomnie , somnolenţă, astenie şi ameţeli. Pacientele
trebuie atenţionate că, dacă apar aceste reacţ ii adverse, capacitatea fizică şi/sau intelectuală de a
conduce vehicule sau de a f olosi utilaje le poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Examestan ul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu examestan în doză
standard de 25 mg pe zi, iar reacţiile adverse au fost, în general, uşoare până la moderate.
Pr ocentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu
neoplasm mamar în stadiu incipient cărora li s -a administrat tratament adjuvant cu examestan după un
tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cel e mai frecven t raportate reacţii adverse au fost bufeurile
(22%), artralgia (18%) şi fatigabilitatea (16%).
Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% dintre pacientele cu
neoplasm mamar în stadiu avansat. Cel e mai frecvent rapo rtate reacţii adverse au fost bufeurile (14%)
şi greaţa (12%).
Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privării de estrogeni
(de exemplu bufeurile).
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în
funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ( ≥1/10), frecvente ( ≥1/100 şi <
1/10), mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <
1/100), rare ( ≥1/10000 şi <1/1000 ), f oarte rare (<1/10000), cu
frecvenţ ă necunoscut ă ( care nu poa te fi estimat ă din datele disponibile).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Tulburări psihice
Foarte frecvente Insomnie
Frecvente Depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli, sindrom de tunel carpian
Mai puţin frecvente Somnolenţă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Bufeuri
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Dureri abdominale, vărsături, constipaţie, dispepsie, diaree
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Hipersudoraţie
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului osos
4
Foarte frecvente Dureri articulare şi musculo-scheletice (*)
Frecvente Osteoporoză, fracturi
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Fatigabilitate
Frecvente Dureri, edeme periferice
Mai puţin frecvente Astenie
(*) Includ: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul membrelor, osteo artri tă, dureri de spate ,
artrită, mialgie şi redoare articulară.
Tulburări hematologice şi limfatice
La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar
raportate. La aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu examestan , în special la pacientele cu
limfopenie preexistentă, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; totuşi, valorile
medii ale numărului de limfocite la aceste paciente nu s -au modificat semnificativ în timp şi nu a fost
observată creş terea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în
cadrul studilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar în stadiu incipient.
Tulburări hepatobiliare
A fost observată creşterea parametrilor testelor funcţiei hep atice, incluzând enzime, bilirubină şi
fosfatază alcalină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi afecţiunilor care au
apărut în cadrul studiului efectuat la femei cu neoplasm mamar în stadiu incipient (studiul IES) ,
indiferent de relaţia de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s- a administrat medicaţia din studiu
şi timp de până la 30 zile de la întreruperea medicaţiei din studiu.
Evenimente adverse şi
afecţiuni
Examestan
(N = 2249)
Tamoxifen
(N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Transpiraţii excesive 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Alte neoplasme primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări vizuale 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
În cadrul studiului IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice în braţele de tratament cu
examestan şi tamoxifen a fost de 4,5% comparativ cu 4,2%. Nu au fost observate diferenţe
semnificative pentru niciun eveniment cardiovascular individual , incluzând hipertensiune arterială
5
(9,9% comparativ cu 8,4%), infarct miocardic (0,6% comparativ cu 0,2%) şi insuficienţă cardiacă
(1,1% comparativ cu 0,7%).
În cadrul studi ului IES, examestan a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei
comparativ cu tamoxifenul (3,7% comparativ cu 2,1%).
Într -un studiu separat, dublu orb, randomizat, efectuat la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar
în stadiu incipient cu risc scăzut, tratate cu examestan (N=73) sau cărora li s -a administrat placebo
(N= 73) timp de 24 de luni, examestanul a fost asociat cu o scădere medie de aproximativ 7 -9% a
concentraţiei plasmatice a HDL -colesterol ului, comparativ cu o creştere de 1% î n cazul placebo. A
fost raportată, de asemenea, scăderea cu 5 -6% a apolipoproteinei A1 în grupul de tratament cu
examestan , comparativ cu 0 -2% pentru grupul placebo. Efectul asupra celorlalte fracţiuni lipidice
analizate (colesterol total, LDL colesterol, trigliceride, apolipoproteina B şi lipoproteina A) a fost
foarte asemănător în cele două grupuri de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este
clară.
În cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul tratat cu
examestan , comparativ cu tamoxifen (0,7% comparativ cu 90%) la o doză de 10- 25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate în postmenopauză,
6
tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu
98%.
Examestanul nu prezintă activitate progestogenică sau estrogenică. În special la doze mari a fost
observată o activitate androgenică slabă determinată, probabil, de 17- hidro derivat. În cadrul studi ilor
clinice efectuate cu doze repetate zilnice, examestan ul nu a prezentat efecte decelabile asupra
biosintezei de cortizol sau aldosteron l a nivelul glandelor suprarenale, măsurată înainte sau după testul
de provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa faţă de alte enzime implicate în sinteza
hormonilor ster oizi.
Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost
observată o creştere uşoară, independentă de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH , chiar şi la
doze mici: acest efect este, totuşi, previzibi l pentru această clasă de medicamente şi este, probabil,
rezultatul feedback -ului la nivel hipofizar ca urmare a scăderii concentraţiei estrogen care stimulează
secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile în postmenopauză.
Tratamentul adjuvant al n eoplasmului mamar incipient
În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu- orb, efectuat la 4724 paciente aflate în
postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi sau neoplasm mamar primar,
pacientele fără semne de boală du pă 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost
randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani examestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20
sau 30 mg pe zi), pentru a efectua în total 5 ani de terapie hormonală.
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o perioadă mediană de urmărire de
aproximativ 52 luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu examestan administrat după 2
până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea cl inică şi statistic
semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentulului
cu tamoxifen. Analizele au arătat că în perioada analizată a studiului, examestan a scăzut riscul de
recurenţă a neoplasmului mamar cu 2 4% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,76; p=0,00015).
Efectele benefice ale examestan ului comparativ cu tamoxifenul în ceea ce priveşte SFSB a u fost
aparent independente de prezenţa metastazelor ganglioare sau chimioterapia anterioară.
De asemenea, examestanul a scăzut semnificativ riscul de apariţie a neoplasmului mamar contralateral
(risc relativ 0,57, p=0,04158).
La toţi pacienţii incluşi în studiu a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale în
cazul examestan (222 dece se) comparativ cu tamoxifen (262 decese) , cu un risc relativ de 0,85 (testul
log- rank: p = 0,07362), reprezentând o scădere cu 15% a riscului de deces în favoarea examestanului .
O scădere semnificativă cu 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru supr avieţuirea generală 0,77;
testul Wald chi pătrat: p = 0,0069) a fost observată pentru examestan comparativ cu tamoxifen atunci
când s -a efectuat ajustarea prespecificată pentru factorii de prognostic (adică prezenţa receptorilor,
prezenţa metastazelor gang lionare, chimioterapie anterioară, utilizarea terapiei de substituţie
hormonală şi a bifosfonaţilor).
Cele mai importante rezultate privind eficacitatea la toate pacientele (populaţia în intenţia de
tratament) şi la pacientele cu receptori pentru estrogen i prezenţi sunt prezentate pe scurt în tabelul de
mai jos:
Populaţia-ţintă
pentru finalizarea
studiului
Examestan
Evenimente/N (%)
Tamoxifen
Evenimente/N (%)
Risc relativ
(IÎ 95%)
Valoarea
p*
Supravieţuire fără semne de boalăa
Toate pacientele 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015
Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030
Neoplasm mamar contralateral
Toate pacientele 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158
7
Paciente RE+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048
Supravieţuire la paciente cu neoplasm mamar vindecat b
Toate pacientele 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041
Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038
Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţă c
Toate pacientele 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621
Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123
Supravieţuire generalăd
Toate pacientele 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362
Paciente RE+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569
* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi; a Supravieţuirea fără semne de boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la
distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză;
b Supravieţuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat se defineşte ca prima apariţie a
recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza
neoplasmului mamar;
c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;
d Supravieţuirea generală se defineşte ca deces de orice cauză.
În analizele suplimentare efectuate asupra subgrupului de paciente cu receptori pentru estrogeni
prezenţi sau status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravieţuirea generală a fost 0,83
(testul log -rank: p = 0,04250) , reprezentând o scădere clinic ă şi statistic semnificativă de 17% a
riscului de deces.
Rezultatele unui substudiu privind efectele osoase au demonstrat că femeile tratate cu examestan după
2 până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat scăderea moderată a densităţii minerale osoase.
În întregul studiu, incidenţa fracturilor care au apărut în timpul tratamentului, evaluată în cursul celor
30 de luni de tratament , a fost mai mare la pacientele tratate cu examestan comparativ c u pacientele
tratate cu tamoxifen (4,5% , respectiv 3,3%, p=0,038).
Rezultatele unui substudiu privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de
tratament, s -a înregistrat o reducere mediană cu 33% a grosimii endometrului la pacientele t ratate cu
examestan comparativ cu absenţa unei diferenţe notabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea
endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normal e (< 5 mm) la 54% dintre
pacientele tratate cu examestan .
Tratamen tul neoplasmului mamar în stadiu avansat
În cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, analizat de către experţi aleşi de sponsor,
administrarea de examestan în doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativ statistică a
supravieţuirii, a timpului până la progresie a tumorii (TPT), a timpului până la eşecul tratamentului
(TET) în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei în
postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat care a progresat după sau în cursul tratamentului
cu tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru neoplasmul în
stadiu avansat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală de examestan comprimate, medicamentul este absorbit rapid. Cantitatea de
medicament absorbit la nivelul tractul gastrointestinal după administrarea dozei este mare.
Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează să fie limitată de
metabolizarea în cantitate mare la nivelul primului pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o
biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. După administrarea unei doze unice de 25 mg,
8
concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml este atinsă după 2 ore de la administrare. Administrarea
concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al examestan ului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este liniară iar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% şi nu este
dependentă de concentraţie. Examestan ul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
Examestan ul nu se acumulează într -un mod neaşteptat, după administrarea de doze repetate.
Metabolizare şi excreţie
Examestanul este metabolizat prin oxidarea grupării metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP
3A4 şi/sau reducerea grupării 17- ceto de către aldocetoreductază, urmată de conjugare. Clearance- ul
examestan ului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală.
Metaboliţii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mică decât în cazul medicamentului
nemetabolizat.
Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În
urină şi materiile fecale s- au eliminat, în decurs de o săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de
examestan marcat radioactiv cu
14C.
Grupe speciale de pacienţi
Vârsta
Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la examestan şi vârsta
subiecţilor.
Insuficienţă renală
La pacientele cu insuficienţă renală severă ( Cl
cr < 30 ml/min), expunerea sistemică la examestan a fost
de două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al examestan ului, nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la examestan a fost de 2 -3 ori
mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al examestanului, nu
este necesară ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii toxicologice
Datele obţinute din studiile toxicologice cu doze repetate efectuate la şobolan şi câine au fost, în
gene ral, atribuite activităţii farmacologice a examestanului, şi au constat în efecte asupra organelor de
reproducere şi a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi sistemului
nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind suficient de mari faţă de
expunerea observată la om, fapt ce indică relevanţa scăzută pentru practica clinică.
Mutagenitate
Examestan ul nu a prezentat genotoxicitate în cadrul testelor efectuate pe bacterii (testul Ames), pe
celule V7 9 de hamster chinezesc, pe hepatocite de şobolan sau în cadrul testului micronucleilor la
şoarece. Deşi examestanul a determinat in vitro efecte clastogene asupra limfocitelor, el nu s- a dovedit
clastogen în cadrul a două studii in vivo.
Toxicitatea asupr a funcţiei de reproducere
Examestan ul a determinat efecte toxice asupra embrionilor de şobolan şi iepure la valori ale expunerii
sistemice similare celor obţinute la om la doze de 25 mg pe zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.
Carcinogenitate
9
În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la femelele de şobolan, nu au fost
observate tumori induse de tratament. La şobolanii masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92,
din cauza deceselor precoce determinate de nefropatia cronică. În cadrul unui studiu de carcinogenitate
cu durata de doi ani efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei neoplasmelor hepatice la
ambele sexe, la dozele intermediare şi mari de medicament (150 şi 450 mg/kg şi zi). Aceste modificări
sunt considerate ca fiind în relaţie cu inducţia enzimelor microzomale hepatice, efect observat la
şoarece, dar nu şi în cadrul studiilor clinice. De asemenea, la masculii de şoarece a fost observată
creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg şi zi). Această
modificare este considerată ca având specificitate de specie şi sex şi a apărut la o doză care determină
o expunere de 63 de ori mai mare decât expunerea care apare la om consecutiv administrării de doze
terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi relevant clinic pentru tratamentul cu
examestan la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Excipienţi intragranulari
Manitol (E 421)
Polisorbat 80
Hipromeloză 5 cp (E 464)
Celuloză microcristalină
Crospovidonă (E 460)
Excipienţi extragranulari
Celuloză microcristalină
Amidonog licolat de sodiu ( Tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Opadry OY -S -9622 care conține :
Hipromeloză 5 cp (E 464)
Di oxid de titan (E 171)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 a ni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie c u 3 blistere PVC -PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere PVC-PE- PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
10
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67 -77
Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucure şti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3761/ 2011/01 -02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie, 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTUL UI
Xanepra 25 mg comprimate filmate .
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat con ţine exemestan 25 mg.
Pentru li sta tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe , de culoare albă, marcate cu “E ” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Xanepra este indicat în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv în stadiu incipient, cu
receptori estrogenici prezenţi, la femei în postmen opauză, după 2-3 ani de tratament adjuvant iniţial cu
tamoxifen.
Xanepra este indicat în tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, la femeile în
postmenopauză fiziologică sau indusă, la care afecţiunea a progresat ca urmare a tratamentului
antiest rogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu receptori estrogenici absenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată de examestan este de un comprimat filmat (25 mg) administrat o dată pe zi, după
masă.
La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu incipient, tratamentul cu examestan trebuie să continue
până la completarea a 5 ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de
examestan ), sau mai devreme dacă apare recidiva tumorii.
La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratamentul cu examestan trebuie continuat până
când este diagnosticată progresia tumorii.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
2
Xanepra este contraindicat :
- la pacientele cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- în premenopauză
- în sarcină şi a lăptare (vezi pct. 4.6) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Xanepra nu trebuie administrat la femei le cu status endocrin de premenopauză. De aceea, atunci când
este necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin evaluarea
concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Xanepra trebuie utilizat cu precauţie la pacientele cu insuficienţă renală sau hepatică.
Xanepra conţine o substanţă interzisă, care poate determina o reacţie fals pozitiv ă în cadrul testelor
pe ntru control ul antidoping.
Exemestanul este o substanţă care scade marcat concentraţia de estrogeni; a fost observată scăderea
densităţii minerale osoase şi creşterea incidenţei fracturilor ca urmare a administrării de exemestan
(vezi pc t. 5.1). În timpul tratamentului adjuvant cu Xanepra, la femeile cu osteoporoză sau cu risc de
osteoporoză trebuie determinată densitatea minerală osoasă utilizând DEXA ( osteodensitometrie cu
raze X) la începutul tratamentului. Deşi nu sunt disponibile dat e adecvate care să demonstreze efectele
tratamentului scăderii densităţii minerale osoase determinate de utilizarea exemestanului , tratamentul
osteoporozei trebuie iniţiat la pacientele cu factori de risc. Pacientele tratate cu exemestan trebuie
monitoriza te atent.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii le in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4 a
citocromului P450 şi aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nicio izoenzimă CYP
importantă. În cadrul unui studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 de către
ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului .
În cadrul unui studiu privind interacţiunile cu rifampic ina, un inductor puternic al CYP450, în urma
administrării unei doze zilnice de 600 mg rifampicină şi a unei doze unice de examestan de 25 mg,
ASC a examestanului a fost redusă cu 54%, iar C
max cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestei
interacţiuni nu a fost evaluată, administrarea concomitentă de medicamente precum rifampicin ă,
anticonvulsivante (de exemplu fenitoină şi carbamazepin ă) şi preparate pe bază de plante care conţin
Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscute ca inductori ai CYP3A4, poate să scadă eficacitatea
exemestanului .
Exemestan trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu medicamente care sunt metabolizate prin
intermediul CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind utilizarea
concomitentă de Xanepra ş i alte medicamente antineoplazice.
Exemestan nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni , deoarece acestea
anulează acţiunea farmacologică a exemestanului.
4.6 Fertilitate, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date c linice referitoare la expunerea gravidelor la examestan . Studiile efectuate la
animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare,
examestanul este contraindicat la gravide.
Alăptarea
3
Nu se cunoaşte dacă examestanul se excretă în laptele uman. Examestan nu trebuie administrat la
femeile care alăptează.
Femei aflate în perimenopauză sau la vîrsta fertilă
Medicul curant trebuie să discute necesitatea utilizării unor metode contraceptive adecvate la femeile
care pot rămâne gravide, incluzând femeile aflate în perimenopauză sau care au intrat recent în
postmenopauză, până când statusul lor în ceea ce priveşte postmenopauza este stabilit complet (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La utilizarea medicamentului au fost raportate hipersomnie , somnolenţă, astenie şi ameţeli. Pacientele
trebuie atenţionate că, dacă apar aceste reacţ ii adverse, capacitatea fizică şi/sau intelectuală de a
conduce vehicule sau de a f olosi utilaje le poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Examestan ul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu examestan în doză
standard de 25 mg pe zi, iar reacţiile adverse au fost, în general, uşoare până la moderate.
Pr ocentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu
neoplasm mamar în stadiu incipient cărora li s -a administrat tratament adjuvant cu examestan după un
tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cel e mai frecven t raportate reacţii adverse au fost bufeurile
(22%), artralgia (18%) şi fatigabilitatea (16%).
Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% dintre pacientele cu
neoplasm mamar în stadiu avansat. Cel e mai frecvent rapo rtate reacţii adverse au fost bufeurile (14%)
şi greaţa (12%).
Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privării de estrogeni
(de exemplu bufeurile).
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în
funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ( ≥1/10), frecvente ( ≥1/100 şi <
1/10), mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <
1/100), rare ( ≥1/10000 şi <1/1000 ), f oarte rare (<1/10000), cu
frecvenţ ă necunoscut ă ( care nu poa te fi estimat ă din datele disponibile).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Tulburări psihice
Foarte frecvente Insomnie
Frecvente Depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli, sindrom de tunel carpian
Mai puţin frecvente Somnolenţă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Bufeuri
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Dureri abdominale, vărsături, constipaţie, dispepsie, diaree
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Hipersudoraţie
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului osos
4
Foarte frecvente Dureri articulare şi musculo-scheletice (*)
Frecvente Osteoporoză, fracturi
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Fatigabilitate
Frecvente Dureri, edeme periferice
Mai puţin frecvente Astenie
(*) Includ: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul membrelor, osteo artri tă, dureri de spate ,
artrită, mialgie şi redoare articulară.
Tulburări hematologice şi limfatice
La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar
raportate. La aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu examestan , în special la pacientele cu
limfopenie preexistentă, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; totuşi, valorile
medii ale numărului de limfocite la aceste paciente nu s -au modificat semnificativ în timp şi nu a fost
observată creş terea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în
cadrul studilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar în stadiu incipient.
Tulburări hepatobiliare
A fost observată creşterea parametrilor testelor funcţiei hep atice, incluzând enzime, bilirubină şi
fosfatază alcalină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi afecţiunilor care au
apărut în cadrul studiului efectuat la femei cu neoplasm mamar în stadiu incipient (studiul IES) ,
indiferent de relaţia de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s- a administrat medicaţia din studiu
şi timp de până la 30 zile de la întreruperea medicaţiei din studiu.
Evenimente adverse şi
afecţiuni
Examestan
(N = 2249)
Tamoxifen
(N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Transpiraţii excesive 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Alte neoplasme primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări vizuale 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
În cadrul studiului IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice în braţele de tratament cu
examestan şi tamoxifen a fost de 4,5% comparativ cu 4,2%. Nu au fost observate diferenţe
semnificative pentru niciun eveniment cardiovascular individual , incluzând hipertensiune arterială
5
(9,9% comparativ cu 8,4%), infarct miocardic (0,6% comparativ cu 0,2%) şi insuficienţă cardiacă
(1,1% comparativ cu 0,7%).
În cadrul studi ului IES, examestan a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei
comparativ cu tamoxifenul (3,7% comparativ cu 2,1%).
Într -un studiu separat, dublu orb, randomizat, efectuat la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar
în stadiu incipient cu risc scăzut, tratate cu examestan (N=73) sau cărora li s -a administrat placebo
(N= 73) timp de 24 de luni, examestanul a fost asociat cu o scădere medie de aproximativ 7 -9% a
concentraţiei plasmatice a HDL -colesterol ului, comparativ cu o creştere de 1% î n cazul placebo. A
fost raportată, de asemenea, scăderea cu 5 -6% a apolipoproteinei A1 în grupul de tratament cu
examestan , comparativ cu 0 -2% pentru grupul placebo. Efectul asupra celorlalte fracţiuni lipidice
analizate (colesterol total, LDL colesterol, trigliceride, apolipoproteina B şi lipoproteina A) a fost
foarte asemănător în cele două grupuri de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este
clară.
În cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul tratat cu
examestan , comparativ cu tamoxifen (0,7% comparativ cu 90%) la o doză de 10- 25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate în postmenopauză,
6
tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu
98%.
Examestanul nu prezintă activitate progestogenică sau estrogenică. În special la doze mari a fost
observată o activitate androgenică slabă determinată, probabil, de 17- hidro derivat. În cadrul studi ilor
clinice efectuate cu doze repetate zilnice, examestan ul nu a prezentat efecte decelabile asupra
biosintezei de cortizol sau aldosteron l a nivelul glandelor suprarenale, măsurată înainte sau după testul
de provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa faţă de alte enzime implicate în sinteza
hormonilor ster oizi.
Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost
observată o creştere uşoară, independentă de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH , chiar şi la
doze mici: acest efect este, totuşi, previzibi l pentru această clasă de medicamente şi este, probabil,
rezultatul feedback -ului la nivel hipofizar ca urmare a scăderii concentraţiei estrogen care stimulează
secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile în postmenopauză.
Tratamentul adjuvant al n eoplasmului mamar incipient
În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu- orb, efectuat la 4724 paciente aflate în
postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi sau neoplasm mamar primar,
pacientele fără semne de boală du pă 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost
randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani examestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20
sau 30 mg pe zi), pentru a efectua în total 5 ani de terapie hormonală.
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o perioadă mediană de urmărire de
aproximativ 52 luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu examestan administrat după 2
până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea cl inică şi statistic
semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentulului
cu tamoxifen. Analizele au arătat că în perioada analizată a studiului, examestan a scăzut riscul de
recurenţă a neoplasmului mamar cu 2 4% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,76; p=0,00015).
Efectele benefice ale examestan ului comparativ cu tamoxifenul în ceea ce priveşte SFSB a u fost
aparent independente de prezenţa metastazelor ganglioare sau chimioterapia anterioară.
De asemenea, examestanul a scăzut semnificativ riscul de apariţie a neoplasmului mamar contralateral
(risc relativ 0,57, p=0,04158).
La toţi pacienţii incluşi în studiu a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale în
cazul examestan (222 dece se) comparativ cu tamoxifen (262 decese) , cu un risc relativ de 0,85 (testul
log- rank: p = 0,07362), reprezentând o scădere cu 15% a riscului de deces în favoarea examestanului .
O scădere semnificativă cu 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru supr avieţuirea generală 0,77;
testul Wald chi pătrat: p = 0,0069) a fost observată pentru examestan comparativ cu tamoxifen atunci
când s -a efectuat ajustarea prespecificată pentru factorii de prognostic (adică prezenţa receptorilor,
prezenţa metastazelor gang lionare, chimioterapie anterioară, utilizarea terapiei de substituţie
hormonală şi a bifosfonaţilor).
Cele mai importante rezultate privind eficacitatea la toate pacientele (populaţia în intenţia de
tratament) şi la pacientele cu receptori pentru estrogen i prezenţi sunt prezentate pe scurt în tabelul de
mai jos:
Populaţia-ţintă
pentru finalizarea
studiului
Examestan
Evenimente/N (%)
Tamoxifen
Evenimente/N (%)
Risc relativ
(IÎ 95%)
Valoarea
p*
Supravieţuire fără semne de boalăa
Toate pacientele 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015
Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030
Neoplasm mamar contralateral
Toate pacientele 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158
7
Paciente RE+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048
Supravieţuire la paciente cu neoplasm mamar vindecat b
Toate pacientele 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041
Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038
Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţă c
Toate pacientele 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621
Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123
Supravieţuire generalăd
Toate pacientele 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362
Paciente RE+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569
* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi; a Supravieţuirea fără semne de boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la
distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză;
b Supravieţuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat se defineşte ca prima apariţie a
recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza
neoplasmului mamar;
c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;
d Supravieţuirea generală se defineşte ca deces de orice cauză.
În analizele suplimentare efectuate asupra subgrupului de paciente cu receptori pentru estrogeni
prezenţi sau status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravieţuirea generală a fost 0,83
(testul log -rank: p = 0,04250) , reprezentând o scădere clinic ă şi statistic semnificativă de 17% a
riscului de deces.
Rezultatele unui substudiu privind efectele osoase au demonstrat că femeile tratate cu examestan după
2 până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat scăderea moderată a densităţii minerale osoase.
În întregul studiu, incidenţa fracturilor care au apărut în timpul tratamentului, evaluată în cursul celor
30 de luni de tratament , a fost mai mare la pacientele tratate cu examestan comparativ c u pacientele
tratate cu tamoxifen (4,5% , respectiv 3,3%, p=0,038).
Rezultatele unui substudiu privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de
tratament, s -a înregistrat o reducere mediană cu 33% a grosimii endometrului la pacientele t ratate cu
examestan comparativ cu absenţa unei diferenţe notabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea
endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normal e (< 5 mm) la 54% dintre
pacientele tratate cu examestan .
Tratamen tul neoplasmului mamar în stadiu avansat
În cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, analizat de către experţi aleşi de sponsor,
administrarea de examestan în doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativ statistică a
supravieţuirii, a timpului până la progresie a tumorii (TPT), a timpului până la eşecul tratamentului
(TET) în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei în
postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat care a progresat după sau în cursul tratamentului
cu tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru neoplasmul în
stadiu avansat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală de examestan comprimate, medicamentul este absorbit rapid. Cantitatea de
medicament absorbit la nivelul tractul gastrointestinal după administrarea dozei este mare.
Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează să fie limitată de
metabolizarea în cantitate mare la nivelul primului pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o
biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. După administrarea unei doze unice de 25 mg,
8
concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml este atinsă după 2 ore de la administrare. Administrarea
concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al examestan ului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este liniară iar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% şi nu este
dependentă de concentraţie. Examestan ul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
Examestan ul nu se acumulează într -un mod neaşteptat, după administrarea de doze repetate.
Metabolizare şi excreţie
Examestanul este metabolizat prin oxidarea grupării metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP
3A4 şi/sau reducerea grupării 17- ceto de către aldocetoreductază, urmată de conjugare. Clearance- ul
examestan ului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală.
Metaboliţii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mică decât în cazul medicamentului
nemetabolizat.
Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În
urină şi materiile fecale s- au eliminat, în decurs de o săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de
examestan marcat radioactiv cu
14C.
Grupe speciale de pacienţi
Vârsta
Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la examestan şi vârsta
subiecţilor.
Insuficienţă renală
La pacientele cu insuficienţă renală severă ( Cl
cr < 30 ml/min), expunerea sistemică la examestan a fost
de două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al examestan ului, nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la examestan a fost de 2 -3 ori
mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al examestanului, nu
este necesară ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii toxicologice
Datele obţinute din studiile toxicologice cu doze repetate efectuate la şobolan şi câine au fost, în
gene ral, atribuite activităţii farmacologice a examestanului, şi au constat în efecte asupra organelor de
reproducere şi a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi sistemului
nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind suficient de mari faţă de
expunerea observată la om, fapt ce indică relevanţa scăzută pentru practica clinică.
Mutagenitate
Examestan ul nu a prezentat genotoxicitate în cadrul testelor efectuate pe bacterii (testul Ames), pe
celule V7 9 de hamster chinezesc, pe hepatocite de şobolan sau în cadrul testului micronucleilor la
şoarece. Deşi examestanul a determinat in vitro efecte clastogene asupra limfocitelor, el nu s- a dovedit
clastogen în cadrul a două studii in vivo.
Toxicitatea asupr a funcţiei de reproducere
Examestan ul a determinat efecte toxice asupra embrionilor de şobolan şi iepure la valori ale expunerii
sistemice similare celor obţinute la om la doze de 25 mg pe zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.
Carcinogenitate
9
În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la femelele de şobolan, nu au fost
observate tumori induse de tratament. La şobolanii masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92,
din cauza deceselor precoce determinate de nefropatia cronică. În cadrul unui studiu de carcinogenitate
cu durata de doi ani efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei neoplasmelor hepatice la
ambele sexe, la dozele intermediare şi mari de medicament (150 şi 450 mg/kg şi zi). Aceste modificări
sunt considerate ca fiind în relaţie cu inducţia enzimelor microzomale hepatice, efect observat la
şoarece, dar nu şi în cadrul studiilor clinice. De asemenea, la masculii de şoarece a fost observată
creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg şi zi). Această
modificare este considerată ca având specificitate de specie şi sex şi a apărut la o doză care determină
o expunere de 63 de ori mai mare decât expunerea care apare la om consecutiv administrării de doze
terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi relevant clinic pentru tratamentul cu
examestan la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Excipienţi intragranulari
Manitol (E 421)
Polisorbat 80
Hipromeloză 5 cp (E 464)
Celuloză microcristalină
Crospovidonă (E 460)
Excipienţi extragranulari
Celuloză microcristalină
Amidonog licolat de sodiu ( Tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Opadry OY -S -9622 care conține :
Hipromeloză 5 cp (E 464)
Di oxid de titan (E 171)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 a ni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie c u 3 blistere PVC -PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere PVC-PE- PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
10
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67 -77
Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucure şti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3761/ 2011/01 -02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie, 2014
