DARIZOL 10 mg
Substanta activa: DONEPEZILUMClasa ATC: N06DA02Forma farmaceutica: COMPR. ORODISPERSABILE
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 2 blist. Al/Al x 14 compr. orodispersabile
Producator: GENEPHARM SA - ROMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Darizol 5 mg comprimate orodispersabile
Darizol 10 mg comprimate orodispersabile
2. COMP OZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Darizol 5 mg: fiecare comprimat orodispersabil conţine 5 mg clorhidrat de donepezil monohidrat .
Darizol 10 mg: fiecare comprimat orodispersabil conţine 10 mg clorhidrat de donepezil monohidrat .
Excipien ţi:
Darizol 5 mg
F iecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 5,00 mg, lactoză monohidrat 131,25 mg .
Darizol 10 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 10,00 mg, lactoz ă monohidrat 262,50 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil .
Darizol 5 mg: c omprimate rotunde, aplatizate, albe până la aproape albe, marcate pe o faţă cu 5 şi
netede pe cealaltă faţă .
Darizol 10 mg : comprimate rotunde, aplatizate, albe până la aproape albe, marcate pe o fa ţă cu 10 şi
netede pe cealaltă fa ţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Darizol este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat -severe de
demenţă Alzheimer .
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi/vârstnici
Doza i niţială este de 5 mg donepezil pe zi (administrată în doză unică). Donepezil trebuie administrat
oral, seara, imediat înainte de culcare. Comprimatul trebuie plasat şi ţinut pe limbă, până se dizolvă,
după care se înghite cu sau fără apă, după preferinţele pacientului . Doza de 5 mg pe zi trebuie
2
menţinută timp de cel puţin o lună, pentru atingerea concentraţiei plasmatice de donepezil la starea de
echilibru şi pentru evaluarea eficacităţii tratamentului. După evaluarea clinică a eficacităţii
tratamentului c u 5 mg donepezil pe zi timp de o lună , doza zilnică de Darizol se poate creşte la 10 mg
donepezil pe zi ( administrată în doză unică). Doza zilnică maximă recomandată este de 10 mg .
În studiile clinice nu au fost studiate doze zilnice de peste 10 mg .
Tra tamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul
demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de exemplu, DSM
IV, ICD 10). Tratamentul trebuie iniţiat numai în condiţ iile existenţei unei persoane însoţitoare care va
monitoriza periodic administrarea medicamentului la pacient. Tratamentul de întreţinere poate fi
continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al
donepezilului trebuie reevaluat la intervale periodice de timp. Întreruperea tratamentului trebuie avută
în vedere când nu mai există dovada efectului terapeutic. Răspunsul individual la tratamentul cu
donepezil nu poate fi anticipat .
La întreruperea tratam entului, se observă o scădere treptată a efectelor benefice ale Darizol.
Insuficienţă renală şi hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi aplicată o schemă de tratament similară, deoarece
c learance- ul clorhidratului de donepezil nu este afec tat de această afecţiune.
Datorită posibilităţii expunerii crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu există date
disponibile pentru pac ienţii cu insuficienţă hepatică severă.
C opii şi adolescen ţi:
Utilizarea Darizol nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
4.3 Contraindicaţii
Darizol este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la clorhidrat de donepezil,
derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţi .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost studiată utilizarea donepezilului la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri de
demenţă sau alte tipuri de afectare a memoriei (de exemplu, declinul cognitiv datorat vârstei) .
Anestezie
Donepezil , fiind inhibitor de colinesterază, poate creşte relaxarea musculară de tip succinilcolinic în
timpul anesteziei generale .
Tulburări cardiovasculare
Datorită acţi unii farmacologice , inhibitorii de colinesterază pot avea un efect vagotonic asupra
frecvenţei cardiace (de exemplu, bradi cardie). Posibilitatea apariţiei acestui efect poate fi deosebit de
important ă pentru pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulb urări supraventriculare de conducere
cardiacă, ca blocul sinoatrial sau atrioventricular .
A u fost raportate cazuri de si ncopă şi convulsii . La investigarea acestor pacienţi, trebuie luată în
considerare posibilitatea apariţie i blocul ui cardiac şi a pauze lor sinusale lungi .
Tulburări gastro- intestinale
Pacienţii cu risc crescut de a dezvolta ulcer de exemplu pacienţii cu ulcer în antecedente sau în
tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizaţi cu atenţie, chiar dacă studiile
cli nice cu donepezil nu au evidenţiat creşterea incidenţei ulcerului gastro- duodenal sau a hemoragiilor
gastro -intestinale .
3
Aparatul urogenital
Deşi nu a fost observată în studiile clinice cu donepezil, colinomimetic ele pot determina obstrucţie
urinară.
T ulburări neurologice
Convulsii: Colinomimeticele pot induce convulsii generalizate; totuşi, aceste simptome pot fi, de
asemenea, manifestări ale bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidal e.
Tulburări respiratorii
Datorită acţiunii colinomimetic e, inhibitorii de colinestera ză trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii
cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive .
Clorhidratul de donepezil nu trebuie administrat concomi tent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază,
agonişti sau antagonişti colinergici .
Insuficienţă hepatică severă
N u există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică sever ă.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
A u fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile
NINDS -AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS -AIREN
sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie datorată exclusiv unor cauze
vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, incidenţa mortalităţii a
fost de 2/198 (1,0%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 5/206 (2,4%) la administrarea a
10 m g clorhidrat de donepezil şi 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În cel de -al doilea studiu,
incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 3/215
(1,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. În
cel de- al treilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost 11/648 (1,7%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de
donepezil şi 0/326 (0%) la administrarea placebo. La centralizarea datelor din cele trei studii DV,
incide nţa mortalităţii în grupul la care s -a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric
(1,7%), comparativ cu grupul la care s -a administrat placebo (1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost
semnificativă statistic. Majoritatea deceselor survenite, fie la pacienţii cărora li s -a administrat
clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s-a administrat placebo, par a fi determinate de diferite cauze
de natură vasculară , care pot fi anticipate la populaţia vârst nică cu afecţiuni vasculare subiacent e. O
analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale şi neletale, nu a evidenţiat nicio diferenţă între
incidenţe, în grupul la care s -a administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s- a
administrat placebo .
În studiile combinate cu privire la boala Alzheimer (n= 4146) şi în studiile cu privire la boala
Alzheimer combinate cu alte studii de demenţă, incluzând demenţa vasculară (n total = 6888),
incidenţa mortalităţi în grupurile la care s -a administrat placebo a depăşit numeric incidenţa în
grupurile la care s- a administrat clorhidrat de donepezil .
Informaţii importante privind unele componente ale Darizol
Aspartam: reprezintă o sursă de feni lalanină. Poate fi dăunător persoanelor cu fenilc etonurie.
Lactoză monohidrat: pacienţ ii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sindromul neuroleptic malign (SNM):
SNM, o afecţiune potenţial letală caracte rizată prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate
autonomă, alterarea stării de conştienţă şi creşterea concentraţiilor creatin- fosfokinazei, a fost raportată
în cazuri foarte rare în asociere cu donepezilul, în special la pacienţii cărora li se administrează
4
concomitent antipsihotice. Semnele suplimentare pot include mioglobinurie (rabdomioliză) şi
insuficienţă renală acută. În cazul în care un pacient dezvoltă semne şi simptome ce indică SNM sau
prezintă temperatură ridicată de origine neexplicată fără manifestări clinice suplimentare ale SNM,
tratamentul trebuie întrerupt.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, c lorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei, warfarinei,
c imetidinei sau digoxinei. Administrarea concomitentă a cimetidinei sau digoxinei nu influenţează
metabolizarea clorhidratului de donepezil .
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele hepatice ale citocromului P450, în special izoenzima 3A4 şi,
într -o măsu ră mai mică, izoenzima 2D6, sunt implicate în metabolizarea donepezilului.
Studiile de
interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că, ketoconazolul şi chinidina, inhibitori
ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea clorhidratului d e donepezil Prin urmare, aceştia
şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum este
fluoxetina, pot inhiba metabolizarea clorhidratului de donepezi
l . Într -un studiu realizat la voluntari
sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de clorhidrat de donepezil cu
aproximativ 30%. Inductori enzim atici cum sunt rifampicină, fenitoină, carbamazepină şi alcoolul
etilic pot scădea valorile concentraţi ei plasmatic e de donepezil. Deoarece nu se c unoaşte amploarea
efectului inductor sau inhibi tor, astfel de asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu prudenţă .
Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice . De
asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente,
cum sunt succinilcolina, alte blocante neuromusculare, agonişti colinergici sau beta -blocante care
acţionează asupra conducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de donepezilului la femeile gravide.
Studi ile la animal e nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicita te perinatal ă şi postnatal ă
(vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut .
Darizol nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar .
Alăptarea
Clorhidratul de d onepezil este excretat în laptele femelelor de şobolani. Nu se cunoaşte dacă
clorhidratul de donepezil se excret ă în laptele uman şi ni ci nu există studii la femeile care alăptează.
Prin urmare, femeile în tratament cu donepezil, nu trebuie să alăpteze .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacit ăţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În plus, medicamentul
poate determina fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la începutul tratamentului sau la
creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea pacienţilor cu boală Alzheimer
aflaţi în tratament cu donepezil de a conduc e vehicule sau de a folos i utilaje .
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături şi
insomnie .
5
Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât un caz izolat sunt prezentate mai jos clasificate pe
aparate şi sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: f recvente (≥1/100 şi
<1/10), m ai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare ( ≥1/10000 şi <1/1000) , foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datale disponibile) .
Aparate şi sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte
rare
Infecţii şi infestări Coriză
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Tulburări ale
sistemului nervos
Sincopă*
Ameţeli
Insomnie
Convulsii* Simptome
extrapiramidale
Sindrom
neuroleptic
malign
Tulburări cardiace Bradicardie Bloc sinoatrial
Bloc
atrioventricular
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă
Vărsături
Tulburări
abdominale
Hemoragie
gastro-intestinală
Ulcere gastrice şi
duodenale
Tulburări hepatobiliare Disfuncţii hepatice,
inclusiv
hepatită***
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii
Prurit
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Cefalee Fatigabilitate
Durere
Investigaţii diagnostice Creştere uşoară a
concentraţiei
plasmatice a
creatin kinazei
musculare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
Accident
* La examinarea pacienţilor cu sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei
blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
** Cazurile raportate de halucinaţii, agitaţie şi comportament agresiv s-au remis odată cu reducerea
dozei sau la întreruperea tratamentului .
*** În caz de disfuncţie hepatică inexplicabilă, trebuie luată în considerare întreruperea administrării
donepezil ului.
6
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani este de 45 şi, respectiv, 32 mg/kg greutate corporală, sau de a proximativ 225 şi,
respectiv, 160 ori mai mare decât doza maximă recom andată la om, de 10 mg pe zi. La animale au fost
observate semne clinice de stimulare colinergică dependente de doză şi includ reducerea mişcărilor
spontane , poziţie de decubit dorsal , mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, depr imare respiratorie,
salivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, c aracterizate prin greaţă,
vărsături, salivaţie, transpiraţii, bradicardie, hipotensiune art erială, deprimare respiratorie, colaps şi
convulsii . De asemenea, poate apărea creşterea slăbiciunii musculare; în cazul în care muşchii
respiratori sunt afectaţi, se poate ajunge până la deces.
În cazul supradozajului, trebuie aplicate măsuri generale de susţinere cu monitorizarea funcţiilor vitale
ale pacientului. Anticolinergicele terţiare, cum este atropina pot fi utilizate ca antidot în caz de
supradozaj cu donepezil . Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până
la apar iţia efectului dorit :o doză iniţială de 1 până la 2 mg administrată intravenos, cu doze ulterioare
de întreţinere ajustate în funcţie de răspunsul clinic . În cazul administrării concomitente de
colinomimetice şi anticolinergice cuaternare, cum este glicopi rolatul, s-a raportat un efect atipic al
tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil sau metaboliţii
săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare) .
5. PROPRIETĂŢI FARMA COLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02.
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific, reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă la nivel cerebral . Testele in vitro au arătat că clorhidratul de donepezil are o activitate
inhibitorie asupra acetilcolinesterazei de 1000 de ori mai puternică decât asupra butirilcolinesterazei,
care predomină în afara sistemului nervos central .
Demenţa A zheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studiile clinice, administrarea de donepezil în doză unică
de 5 mg sau 10 mg, o dată pe zi (în cazul atingerii concentraţiilor la starea de echilibru) a inhibat
activitatea acetilcolines terazei din membrana eritrocitelor cu 63,6%, respectiv cu 77,3. S -a demonstrat
că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) produsă de clorhidratul de donepezil în eritrocite, se
corelează cu modificările ADAS -cog ,
o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte ale funcţiei
cognitive . Nu a fost studiat potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica evoluţia
mecanismului neuropatologic de bază. Astfel, se poate considera că donepezilul nu prezintă niciun
efect asupra progresiei bolii .
Eficacitatea tra tamentului cu donepezil a fost evaluată în patru studii placebo- controlate, 2 studii cu
durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor cu durata de 6 luni, a fost făcută o analiză asupra eficacităţii tratamentului cu
donepezil, utili zând o asociere a trei criterii de eficacitate: ADAS -cog (aprecierea performanţei
cognitive), CIBIC ( interviul clinic bazat pe impresia modificărilor observate de persoana care
îngrijeşte bolnavul - aprecierea funcţiei globale) şi subscala activităţilor co tidiene din cadrul scalei de
evaluare a demenţei clinice (aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a
activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală) .
7
Pacienţii care au îndeplinit criteriile enumerate mai jos au fost consi deraţi pacienţii care au răspuns la
tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS -Cog cu cel puţin 4 puncte
Fără deteriorare a CIBIC
Fără deteriorare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei
clinice .
% Răspuns
Pacienţi în intenţia de
tratament
n=365
Pacienţi care au fost evaluaţi
n=352
Grupul placebo 10% 10%
Grupul donepezil 5 mg 18%* 18%*
Grupul donepezil 10 mg 21%* 22%**
* p<0,05
** p<0,01
Donepezil a produs o creştere semnificativă statistic, dependentă de doză, a procentului de pacienţi
care au răspuns la tratament .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore după administrare .
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţi ei în funcţie de timp sunt proporţionale cu
doza . Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de a proximativ 70 ore, astfel încât administrarea
repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de echilibru . Concentraţia
plasmatică la starea de echilibru este atin să după trei săptămâni de la iniţierea tratamentului. Odată
atinsă starea de echilibru, concentraţiile plasmatice de clorhidrat de donepezil, precum şi activitatea
f armacod inamic ă corespunzătoare, prezintă o variabilitate mi nimă în decurs de 24 ore.
Absorbţia clorhidratului de donepezil nu este afectată de alimente .
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de 95% de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele
plasmatice a metabolitului activ 6 -O -demeti ldonepezil nu este cunoscută. Distribuţia clorhidratului de
donepezil în ţesuturi nu a fost complet studiată. Cu toate acestea, într -un studiu de echilibru al
maselor, efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin, la 240 ore după administrarea unei doze unice
de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat radioactiv cu C
14, aproximativ 28% din substanţa marcată nu a
fost regăsită. Aceasta sugerează că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot persista în
organism mai mult de 10 zile .
Metabolizare /Excreţie
Clorhidratul de donepezil se excretă prin urină atât sub formă nemodificată, cât şi sub formă de
metaboliţi, care nu au fost complet identificaţi, în urma acţiunii sistemului enzimatic citocrom P450.
După administra rea unei doze unice de 5 mg c lorhidrat de donepezil marcat radioactiv cu
14C,
radioactivit atea plasmatică, exprimată procentual faţă de doza administrată, a arătat prezenţa formei
clorhidratului de donepezil sub formă nemodificată (30%), 6 -O -desmet ildonepezil (11% - singurul
metabolit care exercită o acţiune similară clorhidratului de donepezil), donepezil -cis- N-oxid (9%), 5-
O -desmet ildonepezil (7%) şi derivatul glucuroni c al 5-O-desmet il-donepezil (3%). A proximativ 57%
din cantitatea de substanţă marcată radioactiv a fost regasită î n urină (17% ca donepezil sub formă
nemodificată ), şi 14,5% a fost reg ăsită î n fecale, sug erând că metabolizarea şi excreţia urinară
8
reprezintă calea principală de elimina re. Nu sunt date care să evidenţieze o recirculare enterohepatică a
clorhidratului de donepe zil şi /sau a metaboliţilor acestuia.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 ore.
Sexul, rasa şi antecedentele de fum ător nu prezintă o influenţă clinic semnificativă asupra
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de donepezil. La persoanele vârstnice sănătoase, la
pacienţii cu boală Alzheimer sau cu demenţă vasculară, nu s -a studi at farmacocinetica clorhidratului
de donezepil . Cu toate acestea, valorile plasmatice medii la aceşti pacienţi au fost aproape aceleaşi cu
ale voluntarilor sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat o creştere a concentraţiilor
plasmatice de donepezil la starea de echilibru: valori medii ale ASC mai mari cu 48 % şi valori medii
ale C
max mai mar i cu 39% (vezi pct. 4.2) .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că acest compus prezintă puţine efecte
suplimentare faţă de efectele farmacologice intenţionate, de stimulant colinergic (vezi pct. 4 .9).
Donepezil nu este mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de
mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogenice la concentraţii mai mari decât cele de
toxicitate celulară şi de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. Nu
au fost observate efecte clastogenice sau alte tipuri de efecte genotoxice pe modelul in vivo de
micronuclei de şoarece. Nu există dovezi privind potenţialul carcinogen în studiile de carcinogenitate
de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani .
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu s -a dovedit teratogen la
şobolani sau iepuri , dar a prezentat un uşor efect asupra parturiţiei cu pui născuţi morţi şi asupra
viabilităţii puilor născuţi prematur la administrarea la femelele gestante de şobolan a unor doze de 50
ori mai mari decât dozele recomandate la om (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Polacrilin potasic
Celuloză microcr istalină
Lactoză monohidrat
Citrat monosodic anhidru
Aspartam
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu colloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani .
6.4 Precauţii speciale de păstrare
Făr ă condiţii speciale .
9
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC -PCTFE (Aclar)/Al a câte 14 comprimate orodispersabile
Cutie cu 3 blistere din PVC -PCTFE (Aclar)/Al a câte 10 comprimate orodispersabile
Cutie cu 7 blistere din PVC -PCTFE (Aclar)/Al a câte 14 comprimate orodispersabile
Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate orodispersabile
Cutie cu 3 blistere din Al/Al a câte 10 comprimate orodispersabile
Cutie cu 7 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate orodispersabile
Cuti e cu 2 blistere din PVC -PCTFE (Aclar)/folie de Al detaşabilă a câte 14 comprimate
orodispersabile
Cutie cu 3 blistere din PVC -PCTFE (Aclar)/folie de Al detaşabilă a câte 10 comprimate
orodispersabile
Cutie cu 7 blistere din PVC-PCTFE (Aclar)/folie de Al de taşabilă a câte 14 comprimate
orodispersabile
Cutie cu 2 blistere din Al/folie de Al detaşabilă a câte 14 comprimate orodispersabile
Cutie cu 3 blistere din Al/folie de Al detaşabilă a câte 10 comprimate orodispersabile
Cutie cu 7 blistere din Al/folie d e Al detaşabilă a câte 14 comprimate orodispersabile
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67 -77
Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucure şti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3479/2011/01- 12
3480/2011/01- 12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXT ULUI
M artie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Darizol 5 mg comprimate orodispersabile
Darizol 10 mg comprimate orodispersabile
2. COMP OZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Darizol 5 mg: fiecare comprimat orodispersabil conţine 5 mg clorhidrat de donepezil monohidrat .
Darizol 10 mg: fiecare comprimat orodispersabil conţine 10 mg clorhidrat de donepezil monohidrat .
Excipien ţi:
Darizol 5 mg
F iecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 5,00 mg, lactoză monohidrat 131,25 mg .
Darizol 10 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 10,00 mg, lactoz ă monohidrat 262,50 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil .
Darizol 5 mg: c omprimate rotunde, aplatizate, albe până la aproape albe, marcate pe o faţă cu 5 şi
netede pe cealaltă faţă .
Darizol 10 mg : comprimate rotunde, aplatizate, albe până la aproape albe, marcate pe o fa ţă cu 10 şi
netede pe cealaltă fa ţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Darizol este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat -severe de
demenţă Alzheimer .
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi/vârstnici
Doza i niţială este de 5 mg donepezil pe zi (administrată în doză unică). Donepezil trebuie administrat
oral, seara, imediat înainte de culcare. Comprimatul trebuie plasat şi ţinut pe limbă, până se dizolvă,
după care se înghite cu sau fără apă, după preferinţele pacientului . Doza de 5 mg pe zi trebuie
2
menţinută timp de cel puţin o lună, pentru atingerea concentraţiei plasmatice de donepezil la starea de
echilibru şi pentru evaluarea eficacităţii tratamentului. După evaluarea clinică a eficacităţii
tratamentului c u 5 mg donepezil pe zi timp de o lună , doza zilnică de Darizol se poate creşte la 10 mg
donepezil pe zi ( administrată în doză unică). Doza zilnică maximă recomandată este de 10 mg .
În studiile clinice nu au fost studiate doze zilnice de peste 10 mg .
Tra tamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul
demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de exemplu, DSM
IV, ICD 10). Tratamentul trebuie iniţiat numai în condiţ iile existenţei unei persoane însoţitoare care va
monitoriza periodic administrarea medicamentului la pacient. Tratamentul de întreţinere poate fi
continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al
donepezilului trebuie reevaluat la intervale periodice de timp. Întreruperea tratamentului trebuie avută
în vedere când nu mai există dovada efectului terapeutic. Răspunsul individual la tratamentul cu
donepezil nu poate fi anticipat .
La întreruperea tratam entului, se observă o scădere treptată a efectelor benefice ale Darizol.
Insuficienţă renală şi hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi aplicată o schemă de tratament similară, deoarece
c learance- ul clorhidratului de donepezil nu este afec tat de această afecţiune.
Datorită posibilităţii expunerii crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu există date
disponibile pentru pac ienţii cu insuficienţă hepatică severă.
C opii şi adolescen ţi:
Utilizarea Darizol nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
4.3 Contraindicaţii
Darizol este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la clorhidrat de donepezil,
derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţi .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost studiată utilizarea donepezilului la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri de
demenţă sau alte tipuri de afectare a memoriei (de exemplu, declinul cognitiv datorat vârstei) .
Anestezie
Donepezil , fiind inhibitor de colinesterază, poate creşte relaxarea musculară de tip succinilcolinic în
timpul anesteziei generale .
Tulburări cardiovasculare
Datorită acţi unii farmacologice , inhibitorii de colinesterază pot avea un efect vagotonic asupra
frecvenţei cardiace (de exemplu, bradi cardie). Posibilitatea apariţiei acestui efect poate fi deosebit de
important ă pentru pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulb urări supraventriculare de conducere
cardiacă, ca blocul sinoatrial sau atrioventricular .
A u fost raportate cazuri de si ncopă şi convulsii . La investigarea acestor pacienţi, trebuie luată în
considerare posibilitatea apariţie i blocul ui cardiac şi a pauze lor sinusale lungi .
Tulburări gastro- intestinale
Pacienţii cu risc crescut de a dezvolta ulcer de exemplu pacienţii cu ulcer în antecedente sau în
tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizaţi cu atenţie, chiar dacă studiile
cli nice cu donepezil nu au evidenţiat creşterea incidenţei ulcerului gastro- duodenal sau a hemoragiilor
gastro -intestinale .
3
Aparatul urogenital
Deşi nu a fost observată în studiile clinice cu donepezil, colinomimetic ele pot determina obstrucţie
urinară.
T ulburări neurologice
Convulsii: Colinomimeticele pot induce convulsii generalizate; totuşi, aceste simptome pot fi, de
asemenea, manifestări ale bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidal e.
Tulburări respiratorii
Datorită acţiunii colinomimetic e, inhibitorii de colinestera ză trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii
cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive .
Clorhidratul de donepezil nu trebuie administrat concomi tent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază,
agonişti sau antagonişti colinergici .
Insuficienţă hepatică severă
N u există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică sever ă.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
A u fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile
NINDS -AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS -AIREN
sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie datorată exclusiv unor cauze
vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, incidenţa mortalităţii a
fost de 2/198 (1,0%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 5/206 (2,4%) la administrarea a
10 m g clorhidrat de donepezil şi 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În cel de -al doilea studiu,
incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 3/215
(1,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. În
cel de- al treilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost 11/648 (1,7%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de
donepezil şi 0/326 (0%) la administrarea placebo. La centralizarea datelor din cele trei studii DV,
incide nţa mortalităţii în grupul la care s -a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric
(1,7%), comparativ cu grupul la care s -a administrat placebo (1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost
semnificativă statistic. Majoritatea deceselor survenite, fie la pacienţii cărora li s -a administrat
clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s-a administrat placebo, par a fi determinate de diferite cauze
de natură vasculară , care pot fi anticipate la populaţia vârst nică cu afecţiuni vasculare subiacent e. O
analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale şi neletale, nu a evidenţiat nicio diferenţă între
incidenţe, în grupul la care s -a administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s- a
administrat placebo .
În studiile combinate cu privire la boala Alzheimer (n= 4146) şi în studiile cu privire la boala
Alzheimer combinate cu alte studii de demenţă, incluzând demenţa vasculară (n total = 6888),
incidenţa mortalităţi în grupurile la care s -a administrat placebo a depăşit numeric incidenţa în
grupurile la care s- a administrat clorhidrat de donepezil .
Informaţii importante privind unele componente ale Darizol
Aspartam: reprezintă o sursă de feni lalanină. Poate fi dăunător persoanelor cu fenilc etonurie.
Lactoză monohidrat: pacienţ ii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sindromul neuroleptic malign (SNM):
SNM, o afecţiune potenţial letală caracte rizată prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate
autonomă, alterarea stării de conştienţă şi creşterea concentraţiilor creatin- fosfokinazei, a fost raportată
în cazuri foarte rare în asociere cu donepezilul, în special la pacienţii cărora li se administrează
4
concomitent antipsihotice. Semnele suplimentare pot include mioglobinurie (rabdomioliză) şi
insuficienţă renală acută. În cazul în care un pacient dezvoltă semne şi simptome ce indică SNM sau
prezintă temperatură ridicată de origine neexplicată fără manifestări clinice suplimentare ale SNM,
tratamentul trebuie întrerupt.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, c lorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei, warfarinei,
c imetidinei sau digoxinei. Administrarea concomitentă a cimetidinei sau digoxinei nu influenţează
metabolizarea clorhidratului de donepezil .
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele hepatice ale citocromului P450, în special izoenzima 3A4 şi,
într -o măsu ră mai mică, izoenzima 2D6, sunt implicate în metabolizarea donepezilului.
Studiile de
interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că, ketoconazolul şi chinidina, inhibitori
ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea clorhidratului d e donepezil Prin urmare, aceştia
şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum este
fluoxetina, pot inhiba metabolizarea clorhidratului de donepezi
l . Într -un studiu realizat la voluntari
sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de clorhidrat de donepezil cu
aproximativ 30%. Inductori enzim atici cum sunt rifampicină, fenitoină, carbamazepină şi alcoolul
etilic pot scădea valorile concentraţi ei plasmatic e de donepezil. Deoarece nu se c unoaşte amploarea
efectului inductor sau inhibi tor, astfel de asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu prudenţă .
Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice . De
asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente,
cum sunt succinilcolina, alte blocante neuromusculare, agonişti colinergici sau beta -blocante care
acţionează asupra conducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de donepezilului la femeile gravide.
Studi ile la animal e nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicita te perinatal ă şi postnatal ă
(vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut .
Darizol nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar .
Alăptarea
Clorhidratul de d onepezil este excretat în laptele femelelor de şobolani. Nu se cunoaşte dacă
clorhidratul de donepezil se excret ă în laptele uman şi ni ci nu există studii la femeile care alăptează.
Prin urmare, femeile în tratament cu donepezil, nu trebuie să alăpteze .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacit ăţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În plus, medicamentul
poate determina fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la începutul tratamentului sau la
creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea pacienţilor cu boală Alzheimer
aflaţi în tratament cu donepezil de a conduc e vehicule sau de a folos i utilaje .
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături şi
insomnie .
5
Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât un caz izolat sunt prezentate mai jos clasificate pe
aparate şi sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: f recvente (≥1/100 şi
<1/10), m ai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare ( ≥1/10000 şi <1/1000) , foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datale disponibile) .
Aparate şi sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte
rare
Infecţii şi infestări Coriză
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Tulburări ale
sistemului nervos
Sincopă*
Ameţeli
Insomnie
Convulsii* Simptome
extrapiramidale
Sindrom
neuroleptic
malign
Tulburări cardiace Bradicardie Bloc sinoatrial
Bloc
atrioventricular
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă
Vărsături
Tulburări
abdominale
Hemoragie
gastro-intestinală
Ulcere gastrice şi
duodenale
Tulburări hepatobiliare Disfuncţii hepatice,
inclusiv
hepatită***
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii
Prurit
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Cefalee Fatigabilitate
Durere
Investigaţii diagnostice Creştere uşoară a
concentraţiei
plasmatice a
creatin kinazei
musculare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
Accident
* La examinarea pacienţilor cu sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei
blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
** Cazurile raportate de halucinaţii, agitaţie şi comportament agresiv s-au remis odată cu reducerea
dozei sau la întreruperea tratamentului .
*** În caz de disfuncţie hepatică inexplicabilă, trebuie luată în considerare întreruperea administrării
donepezil ului.
6
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani este de 45 şi, respectiv, 32 mg/kg greutate corporală, sau de a proximativ 225 şi,
respectiv, 160 ori mai mare decât doza maximă recom andată la om, de 10 mg pe zi. La animale au fost
observate semne clinice de stimulare colinergică dependente de doză şi includ reducerea mişcărilor
spontane , poziţie de decubit dorsal , mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, depr imare respiratorie,
salivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, c aracterizate prin greaţă,
vărsături, salivaţie, transpiraţii, bradicardie, hipotensiune art erială, deprimare respiratorie, colaps şi
convulsii . De asemenea, poate apărea creşterea slăbiciunii musculare; în cazul în care muşchii
respiratori sunt afectaţi, se poate ajunge până la deces.
În cazul supradozajului, trebuie aplicate măsuri generale de susţinere cu monitorizarea funcţiilor vitale
ale pacientului. Anticolinergicele terţiare, cum este atropina pot fi utilizate ca antidot în caz de
supradozaj cu donepezil . Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până
la apar iţia efectului dorit :o doză iniţială de 1 până la 2 mg administrată intravenos, cu doze ulterioare
de întreţinere ajustate în funcţie de răspunsul clinic . În cazul administrării concomitente de
colinomimetice şi anticolinergice cuaternare, cum este glicopi rolatul, s-a raportat un efect atipic al
tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil sau metaboliţii
săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare) .
5. PROPRIETĂŢI FARMA COLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02.
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific, reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă la nivel cerebral . Testele in vitro au arătat că clorhidratul de donepezil are o activitate
inhibitorie asupra acetilcolinesterazei de 1000 de ori mai puternică decât asupra butirilcolinesterazei,
care predomină în afara sistemului nervos central .
Demenţa A zheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studiile clinice, administrarea de donepezil în doză unică
de 5 mg sau 10 mg, o dată pe zi (în cazul atingerii concentraţiilor la starea de echilibru) a inhibat
activitatea acetilcolines terazei din membrana eritrocitelor cu 63,6%, respectiv cu 77,3. S -a demonstrat
că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) produsă de clorhidratul de donepezil în eritrocite, se
corelează cu modificările ADAS -cog ,
o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte ale funcţiei
cognitive . Nu a fost studiat potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica evoluţia
mecanismului neuropatologic de bază. Astfel, se poate considera că donepezilul nu prezintă niciun
efect asupra progresiei bolii .
Eficacitatea tra tamentului cu donepezil a fost evaluată în patru studii placebo- controlate, 2 studii cu
durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor cu durata de 6 luni, a fost făcută o analiză asupra eficacităţii tratamentului cu
donepezil, utili zând o asociere a trei criterii de eficacitate: ADAS -cog (aprecierea performanţei
cognitive), CIBIC ( interviul clinic bazat pe impresia modificărilor observate de persoana care
îngrijeşte bolnavul - aprecierea funcţiei globale) şi subscala activităţilor co tidiene din cadrul scalei de
evaluare a demenţei clinice (aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a
activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală) .
7
Pacienţii care au îndeplinit criteriile enumerate mai jos au fost consi deraţi pacienţii care au răspuns la
tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS -Cog cu cel puţin 4 puncte
Fără deteriorare a CIBIC
Fără deteriorare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei
clinice .
% Răspuns
Pacienţi în intenţia de
tratament
n=365
Pacienţi care au fost evaluaţi
n=352
Grupul placebo 10% 10%
Grupul donepezil 5 mg 18%* 18%*
Grupul donepezil 10 mg 21%* 22%**
* p<0,05
** p<0,01
Donepezil a produs o creştere semnificativă statistic, dependentă de doză, a procentului de pacienţi
care au răspuns la tratament .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore după administrare .
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţi ei în funcţie de timp sunt proporţionale cu
doza . Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de a proximativ 70 ore, astfel încât administrarea
repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de echilibru . Concentraţia
plasmatică la starea de echilibru este atin să după trei săptămâni de la iniţierea tratamentului. Odată
atinsă starea de echilibru, concentraţiile plasmatice de clorhidrat de donepezil, precum şi activitatea
f armacod inamic ă corespunzătoare, prezintă o variabilitate mi nimă în decurs de 24 ore.
Absorbţia clorhidratului de donepezil nu este afectată de alimente .
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de 95% de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele
plasmatice a metabolitului activ 6 -O -demeti ldonepezil nu este cunoscută. Distribuţia clorhidratului de
donepezil în ţesuturi nu a fost complet studiată. Cu toate acestea, într -un studiu de echilibru al
maselor, efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin, la 240 ore după administrarea unei doze unice
de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat radioactiv cu C
14, aproximativ 28% din substanţa marcată nu a
fost regăsită. Aceasta sugerează că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot persista în
organism mai mult de 10 zile .
Metabolizare /Excreţie
Clorhidratul de donepezil se excretă prin urină atât sub formă nemodificată, cât şi sub formă de
metaboliţi, care nu au fost complet identificaţi, în urma acţiunii sistemului enzimatic citocrom P450.
După administra rea unei doze unice de 5 mg c lorhidrat de donepezil marcat radioactiv cu
14C,
radioactivit atea plasmatică, exprimată procentual faţă de doza administrată, a arătat prezenţa formei
clorhidratului de donepezil sub formă nemodificată (30%), 6 -O -desmet ildonepezil (11% - singurul
metabolit care exercită o acţiune similară clorhidratului de donepezil), donepezil -cis- N-oxid (9%), 5-
O -desmet ildonepezil (7%) şi derivatul glucuroni c al 5-O-desmet il-donepezil (3%). A proximativ 57%
din cantitatea de substanţă marcată radioactiv a fost regasită î n urină (17% ca donepezil sub formă
nemodificată ), şi 14,5% a fost reg ăsită î n fecale, sug erând că metabolizarea şi excreţia urinară
8
reprezintă calea principală de elimina re. Nu sunt date care să evidenţieze o recirculare enterohepatică a
clorhidratului de donepe zil şi /sau a metaboliţilor acestuia.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 ore.
Sexul, rasa şi antecedentele de fum ător nu prezintă o influenţă clinic semnificativă asupra
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de donepezil. La persoanele vârstnice sănătoase, la
pacienţii cu boală Alzheimer sau cu demenţă vasculară, nu s -a studi at farmacocinetica clorhidratului
de donezepil . Cu toate acestea, valorile plasmatice medii la aceşti pacienţi au fost aproape aceleaşi cu
ale voluntarilor sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat o creştere a concentraţiilor
plasmatice de donepezil la starea de echilibru: valori medii ale ASC mai mari cu 48 % şi valori medii
ale C
max mai mar i cu 39% (vezi pct. 4.2) .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că acest compus prezintă puţine efecte
suplimentare faţă de efectele farmacologice intenţionate, de stimulant colinergic (vezi pct. 4 .9).
Donepezil nu este mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de
mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogenice la concentraţii mai mari decât cele de
toxicitate celulară şi de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. Nu
au fost observate efecte clastogenice sau alte tipuri de efecte genotoxice pe modelul in vivo de
micronuclei de şoarece. Nu există dovezi privind potenţialul carcinogen în studiile de carcinogenitate
de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani .
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu s -a dovedit teratogen la
şobolani sau iepuri , dar a prezentat un uşor efect asupra parturiţiei cu pui născuţi morţi şi asupra
viabilităţii puilor născuţi prematur la administrarea la femelele gestante de şobolan a unor doze de 50
ori mai mari decât dozele recomandate la om (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Polacrilin potasic
Celuloză microcr istalină
Lactoză monohidrat
Citrat monosodic anhidru
Aspartam
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu colloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani .
6.4 Precauţii speciale de păstrare
Făr ă condiţii speciale .
9
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC -PCTFE (Aclar)/Al a câte 14 comprimate orodispersabile
Cutie cu 3 blistere din PVC -PCTFE (Aclar)/Al a câte 10 comprimate orodispersabile
Cutie cu 7 blistere din PVC -PCTFE (Aclar)/Al a câte 14 comprimate orodispersabile
Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate orodispersabile
Cutie cu 3 blistere din Al/Al a câte 10 comprimate orodispersabile
Cutie cu 7 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate orodispersabile
Cuti e cu 2 blistere din PVC -PCTFE (Aclar)/folie de Al detaşabilă a câte 14 comprimate
orodispersabile
Cutie cu 3 blistere din PVC -PCTFE (Aclar)/folie de Al detaşabilă a câte 10 comprimate
orodispersabile
Cutie cu 7 blistere din PVC-PCTFE (Aclar)/folie de Al de taşabilă a câte 14 comprimate
orodispersabile
Cutie cu 2 blistere din Al/folie de Al detaşabilă a câte 14 comprimate orodispersabile
Cutie cu 3 blistere din Al/folie de Al detaşabilă a câte 10 comprimate orodispersabile
Cutie cu 7 blistere din Al/folie d e Al detaşabilă a câte 14 comprimate orodispersabile
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67 -77
Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucure şti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3479/2011/01- 12
3480/2011/01- 12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXT ULUI
M artie 2015
