SOBYCOMBI 5 mg/5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sobycombi 5 mg /5 mg comprimate
Sobycombi 5 mg /10 mg comprimate
Sobycombi 10 mg/5 mg comprimate
Sobycombi 10 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Sobycombi 5 mg /5 mg comprimate
Fiecare comprim at conţine fumarat de bisoprolol 5 mg şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de
amlodipină ).
Sobycombi 5 mg /10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de
amlodipină ).
Sobycombi 10 mg/5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de
amlodipină ).
Sobycombi 10 mg/10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg ş i amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de
amlodipină ).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Sobycombi 5 mg/5 mg : comprimate de culoare albă , rotunde, biconvexe, cu margini teşite (diametrul:
6,9–7,1 mm, grosimea: 3,0 –5,0 mm).
Sobycombi 5 mg/10 mg : com primate de culoare albă , rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite şi
marcate cu CS pe o faţă (diametrul: 10,0– 10,2 mm, grosimea: 3,4 –5,0 mm).
Sobycombi 10 mg/5 mg: comprimate de culoare albă , ovale, biconvexe, cu linie mediană pe o faţă
(lungime a; 13,0–13,3 mm, lă ţimea: 8 mm, grosimea: 3,4–5,0 mm). Linia mediană nu este destinată ruperii
comprimatului.
2
Sobycombi 10 mg/10 mg: comprimate de culoare albă , rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite şi cu
linie mediană pe o faţă (diametrul: 10,0–10,2 mm, grosimea: 3,4– 5,0 mm). Linia mediană nu este
destinată ruperii comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Sobycombi este indicat în tratament ul hipertensiunii arteriale esen ţial e ş i/ sau bolii coronariene cronice
stabile, ca terapie de substitu ţie la pacien ţii a căror afecţiune este controlată corespunzător prin
administra rea concomitentă de bisoprolol şi amlodipină, la aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Sobycombi este de 1 comprimat pe zi.
Combi naţia în doză fixă nu este recomandată ca terapie ini ţială .
Înainte de trecerea la tratamentul cu Sobycombi, starea clinică a pacienţilor trebuie control ată adecvat prin
administrarea separată a componentelor medicamentului în doze stabile . Doza de Sobycombi trebuie să fie
aceeaş i cu doza componentelor individuale ale medicamentului administrată în momentul modificării
terapiei .
Dacă este necesară modificarea dozei oricărei substan ţe active din combina ţia fixă, indiferent de motiv ( de
exemplu, diagnostica rea unor afecţiuni asociate noi , modificări ale stării clinice a pacientului sau din
cauza unor interac ţiuni medicamentoase), t rebuie utilizate din nou componentele individual e, pentru a
putea fi determinate dozele necesare.
Tratamentul nu trebuie întreru pt brusc, deoarece acest lucru poate duce la deteriorarea stării clinice.
Vârstnici
N u este necesară ajustarea dozelor .
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul unei insuficienţe renale uşoare până la moderată.
Amlod ipina nu este dializabilă. Amlodipina trebuie administrată cu mare precauţie la pacienţii care
efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.4).
În cazul insuficienţei renale severe (clearance- ul creatininei <20 ml/min) doza zilnică de bisoprolol nu
trebuie să depăşească 10 mg.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacien ţii cu insuficienţă hepatică uş oară până la moderată, nu au fost stabilite recomandări cu privire la
doză .
Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în cazurile de insuficien ţă hepati că severă.
În cazuri de insuficienţă hepatică gravă, doza zilnică maximă de bisoprolol nu trebuie să depăşească 10
mg .
3
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Sobycombi la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost
stabilite . Sobycombi nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18
ani .
M od de administrare
Sobycombi comprimate trebuie administrat dimineaţa, cu sau fără alimente . Comprimatele trebuie
administrate cu lichid, fără a fi mestecate .
4.3 Contraindica ţii
L egate de bisoprolol
- insuficienţă cardiacă acută sau în timpul episoadelor de insuficienţă cardiacă decompensată, ce
necesită tratament inotrop administrat pe cale i.v.
- şoc cardiogen
- bloc atrio- ventricular (AV) de gradul II sau III (fără pacemaker)
- sindrom de sinus bolnav
- bloc sino- atrial
- bradicardie simptomatică
- hipotensiune arterială simptomatică
- astm bronşic sever sau boală pulmonară obstructivă cronică severă
- forme severe de boală ocluzivă arterială periferică sau forme severe de sindrom Raynaud
- feocromocitom netratat (vezi secţiunea 4.4)
- acidoză metabolică.
L egate de amlodipină
- hipotensiune arterială severă
- şoc (inclu siv şoc cardiogen ).
- obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică cu grad mare)
- insuficienţă cardiacă hemodinamic instabilă după infarct miocardic acut .
Legate de asocierea Sobycombi
- hipersensibilitate la bisoprolol, amlodipină, derivaţi de dihidropiridină sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul cu Sobycombi nu trebuie întrerupt brusc, mai ales la pacienţii cu boală cardiacă ischemică,
decât dacă este clar indicat acest lucru, deoarece poate determina o agravare a st ării clinice, cauzată de
bisoprolol.
Iniţierea şi întreruperea tratamentului cu Sobycombi necesită monitorizare regulată, din cauza
componentei bisoprolol .
Din cauza componentei bisoprolol , Sobycombi trebuie utilizat cu precauţie în :
- bronhospasm (astm bronşic, boală obstructivă a căilor respiratorii)
- diabet zaharat cu variaţii mari ale valorilor glicemiei. Simptomele hipoglicemiei pot fi mascate
- diete alimentare restrictive severe
- tratament de desensibilizare în desfăşurare. Similar altor beta -blocante, bisoprololul poate creşte atât
sensibilitatea la alergeni cât şi severitatea reacţiilor anafilactice. Tratamentul cu epinefrină nu dă
întotdeauna rezultatele terapeutice aşteptate.
- bloc atrio- ventricular de gradul I
4
- angină Printzmetal
- boală ocluzivă arterială periferică . Agravarea simptomelor poate aparea în special la începutul
tratamentului
- anestezie g enerală.
Utilizarea concomitentă a bisoprololului cu antagonişti de calciu, de tipul verapamilului sau diltiazemului,
cu medicamente ant iaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive cu acţiune centrală nu este, în
general, recomandată; pentru detalii, vezi pct. 4.5.
Pacien ţi cărora urmează să li se efectueze anestezie general ă
La pacienţii cărora li se efectuează anestezie generală, blocarea receptorilor beta reduce incidenţa
aritmiilor şi a ischemiei miocardice în timpul inducţiei şi intubării şi în perioada post- operatorie.
Perioperator, este recomandată în mod frecvent menţinerea blocării receptorilor beta. Anestezistul trebuie
să ştie de blocarea receptorilor beta, din cauza potenţialelor interacţiuni cu alte medicamente, din care pot
rezulta bradiaritmii, atenuarea tahicardiei reflexe şi scăderea capacităţii reflexe de compensare a pierderii
de sânge. Dacă se consideră neces ară întreruperea tratamentului cu beta- blocante înainte de intervenţia
chirurgicală, aceasta trebuie făcută treptat şi încheiată cu 48 de ore înainte de anestezie.
Pacien ţi cu astm bronşic sau altă boală pulmonară obstructivă cronică
În astmul bronşic sau altă boală pulmonară obstructivă cronică simptomatică, este recomandat tratament
concomitent cu bronhodilatatoare. Ocazional, la pacienţii cu astm bronşic poate apărea o creştere a
rezistenţei căilor respiratorii, prin urmare poate fi necesară creşterea d ozei de beta2- stimulante .
Pacien ţi cu psoriasis
Pacienţilor cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis nu trebuie să li se administreze beta- blocante (de
exemplu bisoprolol), decât după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.
Pacien ţi cu feocro mocitom
La pacienţii cu feocromocitom, bisoprololul nu trebuie administrat înainte de blocarea receptorilor alfa .
T ireotoxico ză
În timpul tratamentului cu bisoprolol, simptomele tireotoxicozei pot fi mascate .
Crize hi pertensive
Siguranţa ş i eficacitatea amlodipinei în crizele hi pertensive nu au fost stabilite.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într -un studiu de lungă durată , controlat cu
placebo , la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA III şi IV), incidenţa raportată a edemului
pulmonar a fost mai mare la grupul tratat cu amlodipină decât la cel tratat cu placebo . Blocantele canalelor
de c alciu , inclu siv amlodipină , trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu insuficie nţă cardiacă
congestivă, deoarece pot creşte riscul unor evenimente ulterioare cardiovasculare şi mortalitatea
cardiovasculară.
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit, iar valorile ASC sunt
crescute la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost încă stabilite recomandări de doză , prin urmare,
amlodipina trebuie administrată în doze iniţiale scăzute şi este necesară precauţie atât în timpul
tratamentului iniţial, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară
creşterea înceată a dozelor şi monitorizare atentă.
Utilizare în insuficienţă renală
La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doze normale. Modificările concentraţiilor
5
plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legate de bisoprolol
Asocieri nerecomandate
Antagonişti ai canalelor de calciu de tip verapamil şi, într -o măsură mai mică, de tip diltiazem : Influenţă
negativă asupra contractilităţii şi conducerii atrio -ventriculare. Administrarea intravenoasă de verapamil la
pacienţii sub tratament cu beta -blocante poate determina hipotensiune arterială marcată şi bloc atrio -
ventricular .
Medicamentele ce acţionează la nivel central (de exemplu clonidina, metildopa, moxonidina, rilmenidina)
Utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive cu acţiune centrală poate scădea t onusul
central simpatic (reducerea ritmului şi debitului cardiac, vasodilataţie). Întreruperea bruscă a acestora, mai
ales dacă este efectuată înaintea întreruperii beta- blocantelor, poate creşte riscul efectului de "rebound" al
hipertensiunii arteriale.
Asocieri care trebuie utilizate cu precauţie
Antagonişti ai canalelor de calciu de tip dihidropiridină (de exemplu: nifedipină, felodipină şi
amlodipină) : Administrarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune arterială şi nu poate fi
exclusă o cr eştere a riscului de deteriorare ulterioară a funcţiei de pompă a ventriculului la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă. .
Medicamente antiaritmice din clasa I ( de exemplu, chinidină , disopiramid ă; lidocain ă, feni toină;
flecainid ă, propafenon ă): e fectul asup ra timpului de conducere atrio- ventricular poate fi potenţat şi efectul
inotropic negativ poate cre şte .
Medicamente antiaritmice din clasa a III-a (de exemplu, amiodaronă ): efectul asupra timpului de
conducere atrio- ventricular poate fi potenţat .
Beta -bl ocanţii topici (de exemplu picături de ochi pentru tratamentul glaucomului) : pot potenţa efectul
sistemic al bisoprololului .
Medicamente parasimpatomimetice : utilizarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrio -
ventricular şi riscul de bradicardie.
Insulină şi medicamente antidiabetice orale : c reşte efectul scăderii glicemiei. Blocada beta-
adrenoreceptorilor poate masca simptomele hipoglicemiei .
Anestezice : atenuarea tahicardiei reflexe şi creşterea riscului de hipotensiune arterială (pentru informaţii
suplimentare despre anestezia generală vezi pct. 4.4).
Glicozide digitalice : scăderea ritmului cardiac, creşterea timpul de conducere atrio -ventricular .
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) : AINS pot reduce efectul hipotensiv al
bis oprololului.
Medicamente beta -simpatomimetice (de exemplu: isoprenalina, dobutamina) : utilizarea concomitentă cu
bisoprolol poate scădea efectul ambelor medicamente..
6
Simpatomimetice care activează adrenoreceptorii alfa şi beta (de exemplu: noradrenalina, adrenalina:
a socierea cu bisoprolol poate determina efecte vasoconstrictoare mediate prin receptorii alfa- adrenergici,
ce pot determina creşterea tensiunii arteriale şi exacerbarea claudicaţiei intermitente. Aceste interacţiuni
pot apărea mai ales în caz ul beta-blocantelor neselective.
Administrarea concomitentă cu medicamente antihipertensive sau cu alte medicamente cu efect potenţial
de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu: antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine) poate creşte
riscul de hipotensiune arterială.
Asocieri ce trebuie luate în considerare
Meflochină
Risc crescut de bradicardie.
Inhibitori ai monoaminoxidazei (cu excepţia inhibitorilor MAO -B)
Efect hipotensor accentuat al beta- blocantelor dar, de asemenea, risc de producer e al puseului hipertensiv.
Legate de amlodipină
Efectele altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitorii CYP3A4: la utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai
enzimei CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice de tip azolic, macrolide, cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem), pot determina creşterea concentraţiei plasmatice a amlodipinei.
Aceste modificări farmacocinetice pot fi mai mari la vârstnici. Prin urmare , pot fi necesare monitorizarea
clinică şi ajustarea dozelor.
Inductorii CYP3A4: nu există date despre efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Utilizarea
concomitentă de inductori CYP3A4 (cum sunt rifampicina, sunătoarea) pot determina scăderea
concentraţiei plasmatice a a mlodipinei. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în administrare
co ncomitentă cu inductorii CYP3A4.
Efectele amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele hipotensive ale amlodipinei se sumează efectelor de reducere ale tensiunii arteriale ale altor
medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii atorvastatinului,
digoxinei, alcoolului etilic, warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatină : administrarea concomitentă d e doze multiple de amlodipină 10 mg în asociere cu
simvastatină 80 mg a determinat o creştere de 77% a concentraţiilor simvastatinei, comparativ cu
monoterapia cu simvastatină. La pacienţii în tratament cu amlodipină, doza de simvastatină trebuie
limitată la 20 mg pe zi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Sobycombi nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar , dacă nu
există o alternativă de tratament mai sigur şi când boala reprezintă un risc cre scut pentru mamă şi făt .
Efectele farmacologice ale bisoprololului pot fi dăunătoare asupra sarcinii şi/sau asupra fătului/nou-
7
născutului. În general, blocanţii receptorilor beta adrenergici reduc irigarea placentei, efect asociat cu
retard de creştere, d eces intrauterină, avort sau naştere prematură. La fetus sau la nou născut pot apărea
reacţii adverse (de exemplu hipoglicemia şi bradicardia). Dacă tratamentul cu blocante ale receptorilor
beta adrenergici este necesar, se preferă blocanţi selectivi ai re ceptorilor beta-1.
Bisoprololul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Dacă
tratamentul este indicat, trebuie monitorizat fluxul sanguin uteroplacentar şi creşterea fetală.
În cazul efectelor dăunătoar e asupra sarcinii sau fătului, trebuie luat în considerare un tratament alternativ.
Nou -născutul trebuie atent monitorizat. În primele 3 zile de tratament, pot apărea simptome de
hipoglicemie şi bradicardie .
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării amlodi pinei în timpul sarcinii la om. În studiile la animale,
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la administrarea unor doze mari, (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată numai dacă nu există alternative mai sigur e şi dacă boala
prezintă un risc crescut pentru mamă şi făt..
Alăptarea
În timpul administrării Sobycombi, alăptarea nu este recomandată. Nu există date disponibile cu privire la
excreţia bisoprololului sau amlodipinei în laptele matern uman .
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost observate modificări biochimice
reversibile în capul spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra
fertilităţii sunt insuficiente. Într -un studiu l a şobolan, au fost observate efecte adverse asupra fertilităţii
masculine (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Sobycombi poate avea o influen ţă minoră sau moderată asupra capacităţ ii de a conduce veh icule sau de a
folosi si utilaje .
Într -un studiu efectuat la pacienţi cu boală coronariană, bisoprololul nu a afectat capacitatea de a conduce
vehicule. Cu toate acestea, în funcţie de răspunsul individual al pacienţilor la tratament, nu pot fi excluse
ef ecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Acestea trebuie luate în considerare
mai ales la iniţierea tratamentului şi după schimbarea medicaţiei, precum şi în cazul consumului
concomitent de alcool etilic .
Amlodipina poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi a
folosi utilaje. Dacă la pacienţii care iau amlodipină apar ameţeli, cefalee, astenie sau greaţă, capacitatea de
reacţie poate fi afectată. Se recomandă prec auţie.
4.8 Reacţii adverse
- Foarte frecvente ( ≥1/10)
- Frecvente ( ≥1/100 la <1/10)
- Mai puţin frecvente ( ≥ 1/,000 la <1/100)
- Rare ( ≥1/10000 la <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000).
- Cu frecven ţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
8
Lista r eacţiilor adverse sub formă de tabel
Clasificarea MedDRA
pe aparate, s isteme şi
organe
Reacţii adverse
Frecvenţă
Bisoprolol Amlodipină
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Leucocitopenie, trombocitopenie
– Foarte rare
Tulburări ale
sistemului imunita r Reacţii alergice
– Foarte rare
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Hiperglicemie
– Foarte rare
Tulburări psihice Tulburări ale somnului (insomnie),
depresie
Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Coşmaruri, halucinaţii Rare –
modificări ale dispoziţiei (incluzând
anxietate) – Mai puţin
frecvente
Confusion Rare
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli, cefalee Frecvente Frecvente
Sincopă Rare Mai puţin
frecvente
Somnolenţă – Frecvente
Tremor, disgeuzie, hipoestezie,
parestezie – Mai puţin
frecvente
Hipertonie, neuropatie periferică
– Foarte rare
Tulburări oculare Reducerea secreţiei lacrimale (trebuie
luată în considerare dacă pacientul poartă
lentile de contact)
Rare –
Conjunctivită Foarte rare –
Tulburări vizuale (incluzând diplopie) – Mai puţin
frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Tulburări de auz Rare –
Tinitus – Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiace
Bradicardie Mai puţin
frecvente –
Agravarea insuficienţei cardiace Mai puţin
frecvente –
Tulburări ale conducerii AV Mai puţin
frecvente –
Palpita ţii – Mai puţin
frecvente
Infarct miocardic, aritmie (incluzând
bradicardie, tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială)
– Foarte rare
Tulburări vasculare Ssenzaţie de frig sau amorţeală a
extremităţilor Frecvente –
Eritem – Frecvente
Hipotensiune arterială ortostatică Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Vasculită – Foarte rare
9
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic
sau antecedente de boală pulmonară
obstructivă
Mai puţin
frecvente –
Rinită alergică Rare –
Dispnee, rinită
– Mai puţin
frecvente
Tuse – Foarte rare
Tulburări gastro-
intestinale Vărsături, tulburări ale motilităţii
intestinale (inclusiv diaree şi constipaţie) Frecvente Mai puţin
frecvente
Durere abdominală – Frecvente
Greaţă Frecvente Frecvente
Dispepsie, xerostomie – Mai puţin
frecvente
Pancreatită, gastrită, hiperplazie
gingivală – Foarte rare
Tulburări
hepatobiliare Hepatită Rare Foarte rare
Icter, creşterea concentraţiilor enzimelor
hepatice (cel mai adesea în asociere cu
colestaza)
– Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Reacţii de hipersensibilitate (prurit,
eritem facial tranzitoriu) Rare –
Alopecie (beta-blocantele pot determina
agravare a psoriazis ului sau pot induce o
erupţie asemănătoare psoriazisului)
Foarte rare Mai pu
ţin
frecvente
Purpură, decolorarea pielii, hiperhidroză,
prurit, exantem – Mai puţin
frecvente
Angioedem, eritem polimorf, urticarie,
dermatită exfoliativă, sindrom Stevens -
Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate
– Foarte rare
Erupţie cutanată tranzitorie Rare Mai puţin
frecvente
Tulburări musculo -
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Slăbiciune musculară
Mai puţin
frecvente –
Tumefactie a gleznei – Frecvente
Artralgie, mialgie, durere de spate – Mai puţin
frecvente
Crampe musculare Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Tulburări ale micţiunii,
nicturie, creşterea
frecvenţei urinare – Mai pu
ţin
frecvente
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Tulburări ale poten
ţei ( impotenţă ) Rare Mai puţin
frecvente
Ginecomastie – Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Astenie
Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Fatigabilitate Frecvente Frecvente
Edem – Frecvente
Durere toracică, durere, indispozi ţie – Mai puţin
frecvente
Investigaţii creşterea trigliceridemiei, creşterea Rare –
10
diagnostice concentraţiilor enzimelor hepatice
(ALAT, ASAT).
Creşterea greutăţii corporale, scăderea
greutăţii corporale – Mai puţin
frecvente
La utilizarea amlodipinei, au fost raportate excepţional cazuri de sindrom extrapiramidal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este import antă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănă tăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medic ale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu bisoprolol (de exemplu, doze zilnice de 15 mg în locul dozei de 7,5 mg) au fost
raportate bloc AV de gradul III, bradicardie şi ameţeli. În general, cele mai frecvente semne ale
supradoz ajului sunt bradicardia, hipotensiunea arterială, bronhospasmul, insuficienţa cardiacă acută şi
hipoglicemia . Până în prezent, s -au raportat câteva cazuri de supradozaj (doză maximă: 2000 mg) cu
bisoprolol, la pacienţi cu hipertensiune arterială şi/sau ischemie coronariană, care au prezentat bradicardie
şi/sau hipotensiune arterială; toţi pacienţii s -au recuperat.
Există o variaţie mare de sensibilitate individuală la administrarea unei doze unice mari de bisoprolol, iar
pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt, probabil, foarte sensibili .
Datele disponibile sugerează că supradozajul poate determina o vasodilataţie periferică excesivă şi,
posibil, tahicardie reflexă. A mai fost raportată o hipotensiune arterială sistemică marcată şi, probabil,
prelungită, care poate ajunge/determina şoc cu risc vital.
Tratament
În cazul de supradozaj se recomandă întreruperea tratamentului cu Sobycombi şi administrarea unei terapii
simptomatice şi de susţinere .
Pe baza acţiunilor farmacologice şi ale recomandărilor pentru alte beta -blocante, trebuie luate în
considerare măsurile generale de susţinere, când sunt justificate din punct de vedere clinic:
Bradicardie : administrarea intravenoasă de atropină. Dacă răspunsul nu este adecvat, poate fi administrată
ca măsură de precauţie isoprenalina sau alt medicament cu efect cronotrop pozitiv. În unele situaţii,
i nserţia transvenoasă a unui pacemaker poate fi necesară.
Hipotensiune arterială : trebuie administrate intravenos fluide şi vasopresoare. Administrarea intravenoasă
de glucagon poate fi utilă . Hipotensiunea arterială clinic semnificativă necesită suport ca rdiovascular
activ, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi
echilibrarea volumului circulator şi a volumului urinar . Pentru restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, dacă nu există contraindicaţii, se poate utiliza un vasoconstrictor. Administrarea intravenoasă de
gluconat de calciu poate fi utilă pentru contracararea efectelor blocării canalelor de calciu.
11
Bloc atrio -ventricular de gradul II sau III : Pacienţii trebuie atent monitor izaţi şi trataţi cu isoprenalină în
perfuzie sau aplicarea temporară a unui pacemaker .
Agravarea temporară a insuficienţei cardiace : Administrarea intravenoasă de diuretice, medicamente
inotrope, medicamente vasodilatatoare.
Bronhospasm : Administrarea d e medicamente bronhodilatatoare, cum sunt isoprenalina, beta2-
simpatomimeticele sau aminofilina.
Hipoglicemie : Administrare intravenoasă de glucoză .
Lavajul gastric poate fi util în anumite cazuri de supradozaj . La voluntarii sănătoşi s-a observat că
utilizarea cărbunelui activat într -o perioadă de până la 2 ore de la ingestia amlodipinei în doză de 10 mg,
reduce viteza de absorbţie a amlodipinei .
Datele limitate indică faptul că bisoprololul este greu dializabil .
Amlodipina se leagă de proteinele pla smatice în proporţie mare, de aceea nu poate fi eliminată prin
dializă .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Betablocante ; betablocante selective, alte medicamente antihipertensive, codul
ATC: C07FB07.
Mecanism de acţiune
Bisoprolol
Bisoprololul este un blocant selectiv potent al receptorilor beta1 adrenergici, lipsit de activitate
simpatomimetică intrinsecă şi fără activitate relevantă de stabilizare membranară. Are afinitate scăzută
pentru receptorii beta
2 din muşchii netezi de la nivelul bronhiilor şi vaselor, precum şi pentru receptorii
beta
2 implicaţi în reglarea metabolismului. Prin urmare, nu este de aşteptat ca bisoprololul să influenţeze
rezistenţa căilor respiratorii şi efectele metabolice med iate beta
2. Selectivitatea beta1 depăşeşte intervalul
dozelor terapeutice.
Amlodipină
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinei (blocant al canalelor
lente sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu în fibrele
musculare netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul principal de acţiune antihipertensivă se datorează unui efect direct relaxant asupra
musculaturii netede vasculare. Mecanismul exact al acţiunii antiangin oase a amlodipinei nu este cunoscut
pe deplin, însă sunt recunoscute următoarele două efecte antiischemice:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, scade rezistenţa periferică totală (postsarcina),
împotriva căreia acţionează inima. Deoare ce frecvenţa cardiacă nu se modifică, scăderea sarcinii cardiace
reduce consumul miocardic de energie şi necesarul de oxigen.
2. Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor coronare principale şi arteriolelor coronare
atât în zonele norma le, cât şi în cele ischemice . Dilatarea determină şi creşterea aportului de oxigen către
miocard la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină Prinzmetal).
12
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea o dată pe zi asigură reduceri semnifi cative clinic ale
tensiunii arteriale (atât în poziţie culcată, cât şi în poziţie şezând) pentru o perioadă de 24 ore. Datorită
acţiunii lente, la administrarea amlodipinei nu apare hipotensiune arterială.
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea z ilnică în doză unică a amlodipinei prelungeşte timpul total
de efort şi întârzie apariţia crizei de angină pectorală şi a subdenivelării segmentului ST cu 1mm şi scade
atât frecvenţa crizelor anginoase cât şi consumul de comprimate de nitroglicerină.
Aml odipina nu a fost asociată cu niciun efect advers metabolic sau modificări ale lipidemiei şi se poate
utiliza la pacienţii cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută .
Efectul farmacodinamic al combina ţiei în doză fixă
Combina ţia în doză fixă determină cre şterea efectului antihipertensiv prin ac ţiunea complementară a celor
două componente active: efect vasoselectiv al blocantului canalelor de calciu - amlodipină (scăderea
rezisten ţei periferice) şi beta -blocantul selectiv bisoprolol (scăderea debitului cardia c).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie , distribuţie
Bisoprolol
După administrare orală, bisoprololul este bine absorbit şi are o biodisponibilitate de aproximativ 90% .
Volumul aparent de distribuţie este de 3,5 l/kg. Legarea de proteinele plasmat ice a bisoprololului este de
aproximativ 30%.
Amlodipină
Dup ă administrarea orală a unor doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită din tractul gastro-
intestinal, cu valori maxime ale concentraţiei plasmatice la 6 -12 ore după administrare. Biodisponibilitatea
absolută a fost estimată la 64 până la 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg greutate
corporală . Studiile in vitro studies au arătat că amlodipina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
până la 97,5% .
Biodisponibilit atea amlodipinei nu este afectată de ingestia de alimente .
Metabolizare/Eliminare
Bisoprolol
Bisoprololul este eliminat din organism pe 2 căi: 50% este metabolizat la nivel hepatic în metaboliţi
inactivi, care sunt eliminaţi pe cale renală; restul de 50% este excretat sub formă nemodificată pe cale
renală. Clearance- ul total este de aproximativ 15 l/oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
(10- 12 ore) asigură o eficacitate de 24 de ore după administrarea unei doze zilnice unice.
Amlodipină
T impul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore, corespunzător
administrării zilnice unice. La nivel hepatic, amlodipina este metabolizată extensiv în metaboliţi inactivi şi
este eliminată pe cale renală sub formă nemodificată (10%) şi sub formă de metaboliţi (60%).
Linearitate /non-linearitate
Cinetica bisoprololului este lineară şi independentă de vârstă.
Utilizare în insuficienţă hepatică şi r enală
Deoarece eliminarea se face în aceeaşi proporţie pe cale renală şi hepatică, la pacienţii cu insuficienţă
hepatică sau renală nu este necesară ajustarea dozei .
13
Datele clinice privind administrarea amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă o scădere a clearance-ului amlodipinei, ceea ce determină
prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi creşterea ASC cu aproximativ 40-60%.
Utilizare la vârstnici
Timpul de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime al amlodipinei este similar la pac ienţii vârstnici şi
pacienţii mai tineri. La pacienţii vârstnici clearance- ul amlodipinei tinde să fie mai scăzut decât la
pacienţii mai tineri. ceea ce determină creşterea ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC)
şi a timpului de înjumătă ţire plasmatică prin eliminare.
În studiul efectuat, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă respectivă.
5.3 Date preclinice d e siguranţă
Bisoprolol
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau
carcinogenitatea. Similar altor beta -blocante, bisoprololul a determinat toxicitate maternă (diminuarea
aportului alimentar şi scăderea în greutate) şi embrio/fetală (creşterea incidenţei resorbţiilor, greutate
scăzută a puilor la naştere, întârziere a dezvoltării fizice) în cazul utilizării dozelor mari, dar nu a avut
efect teratogen.
Amlodipină
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea fătării, prelungirea
travaliului şi scăderea viabilităţii puilor la d oze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă
recomandată la om, calculată la mg pe kg greutate corporală.
Afectarea fertilităţii
Nu s -au observat efecte asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii timp de 64 zile şi
femelele, timp de 14 zile înainte de coit) la doze de până la 10 mg kg greutate corporală şi zi (de 8 ori*
mai mult decât doza maximă recomandată la om de 10 mg, calculată la mg pe m
2 suprafaţă corporală).
Într -un alt studiu la şobolani în care masculii au fost trataţi cu amlodipină besilat timp de 30 zile, cu o
doză comparabilă cu doza terapeutică la om, calculată la mg pe kg greutate corporală, a fost observată
scăderea concentraţiilor hormonului foliculo- stimulant şi a testosteronului, precum şi scăderea densi tăţii
spermei şi a numărului de spermii adulte şi a celulelor Sertoli .
Carcinogeneza, mutageneza
Şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină administrată în alimente pentru o perioadă de 2 ani, la
concentraţii calculate pentru valori zilnice ale dozelor de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg pe kg greutate corporală şi zi,
nu au evidenţiat apariţia vreunui efect carcinogen. Doza cea mai mare administrată (la şoareci similară, iar
la şobolani de două ori mai mare * decât doza maximă recomandată la om de 10 mg, calculată l a mg pe
m
2 suprafaţă corporală) a fost apropiată de doza maximă tolerată de şoareci, dar nu şi de şobolani.
Studiile de evaluare a mutagenităţii nu au evidenţiat efecte care depind de medicament la nivel de gene
sau cromozomi.
*în funcţie de greutatea p acientului de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
14
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină tip 112
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de va labilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30° C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA -Al -PVC/Al): cutie cu 28, 30, 56, 60, 84 ş i 90 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru păstrare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6996/2014/01- 06
6997/2014/01- 06
6998/2014/01- 06
6999/2014/01 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2014
15
10. DATA REVIZ UIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sobycombi 5 mg /5 mg comprimate
Sobycombi 5 mg /10 mg comprimate
Sobycombi 10 mg/5 mg comprimate
Sobycombi 10 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Sobycombi 5 mg /5 mg comprimate
Fiecare comprim at conţine fumarat de bisoprolol 5 mg şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de
amlodipină ).
Sobycombi 5 mg /10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de
amlodipină ).
Sobycombi 10 mg/5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de
amlodipină ).
Sobycombi 10 mg/10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg ş i amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de
amlodipină ).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Sobycombi 5 mg/5 mg : comprimate de culoare albă , rotunde, biconvexe, cu margini teşite (diametrul:
6,9–7,1 mm, grosimea: 3,0 –5,0 mm).
Sobycombi 5 mg/10 mg : com primate de culoare albă , rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite şi
marcate cu CS pe o faţă (diametrul: 10,0– 10,2 mm, grosimea: 3,4 –5,0 mm).
Sobycombi 10 mg/5 mg: comprimate de culoare albă , ovale, biconvexe, cu linie mediană pe o faţă
(lungime a; 13,0–13,3 mm, lă ţimea: 8 mm, grosimea: 3,4–5,0 mm). Linia mediană nu este destinată ruperii
comprimatului.
2
Sobycombi 10 mg/10 mg: comprimate de culoare albă , rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite şi cu
linie mediană pe o faţă (diametrul: 10,0–10,2 mm, grosimea: 3,4– 5,0 mm). Linia mediană nu este
destinată ruperii comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Sobycombi este indicat în tratament ul hipertensiunii arteriale esen ţial e ş i/ sau bolii coronariene cronice
stabile, ca terapie de substitu ţie la pacien ţii a căror afecţiune este controlată corespunzător prin
administra rea concomitentă de bisoprolol şi amlodipină, la aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Sobycombi este de 1 comprimat pe zi.
Combi naţia în doză fixă nu este recomandată ca terapie ini ţială .
Înainte de trecerea la tratamentul cu Sobycombi, starea clinică a pacienţilor trebuie control ată adecvat prin
administrarea separată a componentelor medicamentului în doze stabile . Doza de Sobycombi trebuie să fie
aceeaş i cu doza componentelor individuale ale medicamentului administrată în momentul modificării
terapiei .
Dacă este necesară modificarea dozei oricărei substan ţe active din combina ţia fixă, indiferent de motiv ( de
exemplu, diagnostica rea unor afecţiuni asociate noi , modificări ale stării clinice a pacientului sau din
cauza unor interac ţiuni medicamentoase), t rebuie utilizate din nou componentele individual e, pentru a
putea fi determinate dozele necesare.
Tratamentul nu trebuie întreru pt brusc, deoarece acest lucru poate duce la deteriorarea stării clinice.
Vârstnici
N u este necesară ajustarea dozelor .
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul unei insuficienţe renale uşoare până la moderată.
Amlod ipina nu este dializabilă. Amlodipina trebuie administrată cu mare precauţie la pacienţii care
efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.4).
În cazul insuficienţei renale severe (clearance- ul creatininei <20 ml/min) doza zilnică de bisoprolol nu
trebuie să depăşească 10 mg.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacien ţii cu insuficienţă hepatică uş oară până la moderată, nu au fost stabilite recomandări cu privire la
doză .
Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în cazurile de insuficien ţă hepati că severă.
În cazuri de insuficienţă hepatică gravă, doza zilnică maximă de bisoprolol nu trebuie să depăşească 10
mg .
3
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Sobycombi la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost
stabilite . Sobycombi nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18
ani .
M od de administrare
Sobycombi comprimate trebuie administrat dimineaţa, cu sau fără alimente . Comprimatele trebuie
administrate cu lichid, fără a fi mestecate .
4.3 Contraindica ţii
L egate de bisoprolol
- insuficienţă cardiacă acută sau în timpul episoadelor de insuficienţă cardiacă decompensată, ce
necesită tratament inotrop administrat pe cale i.v.
- şoc cardiogen
- bloc atrio- ventricular (AV) de gradul II sau III (fără pacemaker)
- sindrom de sinus bolnav
- bloc sino- atrial
- bradicardie simptomatică
- hipotensiune arterială simptomatică
- astm bronşic sever sau boală pulmonară obstructivă cronică severă
- forme severe de boală ocluzivă arterială periferică sau forme severe de sindrom Raynaud
- feocromocitom netratat (vezi secţiunea 4.4)
- acidoză metabolică.
L egate de amlodipină
- hipotensiune arterială severă
- şoc (inclu siv şoc cardiogen ).
- obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică cu grad mare)
- insuficienţă cardiacă hemodinamic instabilă după infarct miocardic acut .
Legate de asocierea Sobycombi
- hipersensibilitate la bisoprolol, amlodipină, derivaţi de dihidropiridină sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul cu Sobycombi nu trebuie întrerupt brusc, mai ales la pacienţii cu boală cardiacă ischemică,
decât dacă este clar indicat acest lucru, deoarece poate determina o agravare a st ării clinice, cauzată de
bisoprolol.
Iniţierea şi întreruperea tratamentului cu Sobycombi necesită monitorizare regulată, din cauza
componentei bisoprolol .
Din cauza componentei bisoprolol , Sobycombi trebuie utilizat cu precauţie în :
- bronhospasm (astm bronşic, boală obstructivă a căilor respiratorii)
- diabet zaharat cu variaţii mari ale valorilor glicemiei. Simptomele hipoglicemiei pot fi mascate
- diete alimentare restrictive severe
- tratament de desensibilizare în desfăşurare. Similar altor beta -blocante, bisoprololul poate creşte atât
sensibilitatea la alergeni cât şi severitatea reacţiilor anafilactice. Tratamentul cu epinefrină nu dă
întotdeauna rezultatele terapeutice aşteptate.
- bloc atrio- ventricular de gradul I
4
- angină Printzmetal
- boală ocluzivă arterială periferică . Agravarea simptomelor poate aparea în special la începutul
tratamentului
- anestezie g enerală.
Utilizarea concomitentă a bisoprololului cu antagonişti de calciu, de tipul verapamilului sau diltiazemului,
cu medicamente ant iaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive cu acţiune centrală nu este, în
general, recomandată; pentru detalii, vezi pct. 4.5.
Pacien ţi cărora urmează să li se efectueze anestezie general ă
La pacienţii cărora li se efectuează anestezie generală, blocarea receptorilor beta reduce incidenţa
aritmiilor şi a ischemiei miocardice în timpul inducţiei şi intubării şi în perioada post- operatorie.
Perioperator, este recomandată în mod frecvent menţinerea blocării receptorilor beta. Anestezistul trebuie
să ştie de blocarea receptorilor beta, din cauza potenţialelor interacţiuni cu alte medicamente, din care pot
rezulta bradiaritmii, atenuarea tahicardiei reflexe şi scăderea capacităţii reflexe de compensare a pierderii
de sânge. Dacă se consideră neces ară întreruperea tratamentului cu beta- blocante înainte de intervenţia
chirurgicală, aceasta trebuie făcută treptat şi încheiată cu 48 de ore înainte de anestezie.
Pacien ţi cu astm bronşic sau altă boală pulmonară obstructivă cronică
În astmul bronşic sau altă boală pulmonară obstructivă cronică simptomatică, este recomandat tratament
concomitent cu bronhodilatatoare. Ocazional, la pacienţii cu astm bronşic poate apărea o creştere a
rezistenţei căilor respiratorii, prin urmare poate fi necesară creşterea d ozei de beta2- stimulante .
Pacien ţi cu psoriasis
Pacienţilor cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis nu trebuie să li se administreze beta- blocante (de
exemplu bisoprolol), decât după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.
Pacien ţi cu feocro mocitom
La pacienţii cu feocromocitom, bisoprololul nu trebuie administrat înainte de blocarea receptorilor alfa .
T ireotoxico ză
În timpul tratamentului cu bisoprolol, simptomele tireotoxicozei pot fi mascate .
Crize hi pertensive
Siguranţa ş i eficacitatea amlodipinei în crizele hi pertensive nu au fost stabilite.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într -un studiu de lungă durată , controlat cu
placebo , la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA III şi IV), incidenţa raportată a edemului
pulmonar a fost mai mare la grupul tratat cu amlodipină decât la cel tratat cu placebo . Blocantele canalelor
de c alciu , inclu siv amlodipină , trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu insuficie nţă cardiacă
congestivă, deoarece pot creşte riscul unor evenimente ulterioare cardiovasculare şi mortalitatea
cardiovasculară.
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit, iar valorile ASC sunt
crescute la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost încă stabilite recomandări de doză , prin urmare,
amlodipina trebuie administrată în doze iniţiale scăzute şi este necesară precauţie atât în timpul
tratamentului iniţial, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară
creşterea înceată a dozelor şi monitorizare atentă.
Utilizare în insuficienţă renală
La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doze normale. Modificările concentraţiilor
5
plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legate de bisoprolol
Asocieri nerecomandate
Antagonişti ai canalelor de calciu de tip verapamil şi, într -o măsură mai mică, de tip diltiazem : Influenţă
negativă asupra contractilităţii şi conducerii atrio -ventriculare. Administrarea intravenoasă de verapamil la
pacienţii sub tratament cu beta -blocante poate determina hipotensiune arterială marcată şi bloc atrio -
ventricular .
Medicamentele ce acţionează la nivel central (de exemplu clonidina, metildopa, moxonidina, rilmenidina)
Utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive cu acţiune centrală poate scădea t onusul
central simpatic (reducerea ritmului şi debitului cardiac, vasodilataţie). Întreruperea bruscă a acestora, mai
ales dacă este efectuată înaintea întreruperii beta- blocantelor, poate creşte riscul efectului de "rebound" al
hipertensiunii arteriale.
Asocieri care trebuie utilizate cu precauţie
Antagonişti ai canalelor de calciu de tip dihidropiridină (de exemplu: nifedipină, felodipină şi
amlodipină) : Administrarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune arterială şi nu poate fi
exclusă o cr eştere a riscului de deteriorare ulterioară a funcţiei de pompă a ventriculului la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă. .
Medicamente antiaritmice din clasa I ( de exemplu, chinidină , disopiramid ă; lidocain ă, feni toină;
flecainid ă, propafenon ă): e fectul asup ra timpului de conducere atrio- ventricular poate fi potenţat şi efectul
inotropic negativ poate cre şte .
Medicamente antiaritmice din clasa a III-a (de exemplu, amiodaronă ): efectul asupra timpului de
conducere atrio- ventricular poate fi potenţat .
Beta -bl ocanţii topici (de exemplu picături de ochi pentru tratamentul glaucomului) : pot potenţa efectul
sistemic al bisoprololului .
Medicamente parasimpatomimetice : utilizarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrio -
ventricular şi riscul de bradicardie.
Insulină şi medicamente antidiabetice orale : c reşte efectul scăderii glicemiei. Blocada beta-
adrenoreceptorilor poate masca simptomele hipoglicemiei .
Anestezice : atenuarea tahicardiei reflexe şi creşterea riscului de hipotensiune arterială (pentru informaţii
suplimentare despre anestezia generală vezi pct. 4.4).
Glicozide digitalice : scăderea ritmului cardiac, creşterea timpul de conducere atrio -ventricular .
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) : AINS pot reduce efectul hipotensiv al
bis oprololului.
Medicamente beta -simpatomimetice (de exemplu: isoprenalina, dobutamina) : utilizarea concomitentă cu
bisoprolol poate scădea efectul ambelor medicamente..
6
Simpatomimetice care activează adrenoreceptorii alfa şi beta (de exemplu: noradrenalina, adrenalina:
a socierea cu bisoprolol poate determina efecte vasoconstrictoare mediate prin receptorii alfa- adrenergici,
ce pot determina creşterea tensiunii arteriale şi exacerbarea claudicaţiei intermitente. Aceste interacţiuni
pot apărea mai ales în caz ul beta-blocantelor neselective.
Administrarea concomitentă cu medicamente antihipertensive sau cu alte medicamente cu efect potenţial
de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu: antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine) poate creşte
riscul de hipotensiune arterială.
Asocieri ce trebuie luate în considerare
Meflochină
Risc crescut de bradicardie.
Inhibitori ai monoaminoxidazei (cu excepţia inhibitorilor MAO -B)
Efect hipotensor accentuat al beta- blocantelor dar, de asemenea, risc de producer e al puseului hipertensiv.
Legate de amlodipină
Efectele altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitorii CYP3A4: la utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai
enzimei CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice de tip azolic, macrolide, cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem), pot determina creşterea concentraţiei plasmatice a amlodipinei.
Aceste modificări farmacocinetice pot fi mai mari la vârstnici. Prin urmare , pot fi necesare monitorizarea
clinică şi ajustarea dozelor.
Inductorii CYP3A4: nu există date despre efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Utilizarea
concomitentă de inductori CYP3A4 (cum sunt rifampicina, sunătoarea) pot determina scăderea
concentraţiei plasmatice a a mlodipinei. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în administrare
co ncomitentă cu inductorii CYP3A4.
Efectele amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele hipotensive ale amlodipinei se sumează efectelor de reducere ale tensiunii arteriale ale altor
medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii atorvastatinului,
digoxinei, alcoolului etilic, warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatină : administrarea concomitentă d e doze multiple de amlodipină 10 mg în asociere cu
simvastatină 80 mg a determinat o creştere de 77% a concentraţiilor simvastatinei, comparativ cu
monoterapia cu simvastatină. La pacienţii în tratament cu amlodipină, doza de simvastatină trebuie
limitată la 20 mg pe zi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Sobycombi nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar , dacă nu
există o alternativă de tratament mai sigur şi când boala reprezintă un risc cre scut pentru mamă şi făt .
Efectele farmacologice ale bisoprololului pot fi dăunătoare asupra sarcinii şi/sau asupra fătului/nou-
7
născutului. În general, blocanţii receptorilor beta adrenergici reduc irigarea placentei, efect asociat cu
retard de creştere, d eces intrauterină, avort sau naştere prematură. La fetus sau la nou născut pot apărea
reacţii adverse (de exemplu hipoglicemia şi bradicardia). Dacă tratamentul cu blocante ale receptorilor
beta adrenergici este necesar, se preferă blocanţi selectivi ai re ceptorilor beta-1.
Bisoprololul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Dacă
tratamentul este indicat, trebuie monitorizat fluxul sanguin uteroplacentar şi creşterea fetală.
În cazul efectelor dăunătoar e asupra sarcinii sau fătului, trebuie luat în considerare un tratament alternativ.
Nou -născutul trebuie atent monitorizat. În primele 3 zile de tratament, pot apărea simptome de
hipoglicemie şi bradicardie .
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării amlodi pinei în timpul sarcinii la om. În studiile la animale,
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la administrarea unor doze mari, (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată numai dacă nu există alternative mai sigur e şi dacă boala
prezintă un risc crescut pentru mamă şi făt..
Alăptarea
În timpul administrării Sobycombi, alăptarea nu este recomandată. Nu există date disponibile cu privire la
excreţia bisoprololului sau amlodipinei în laptele matern uman .
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost observate modificări biochimice
reversibile în capul spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra
fertilităţii sunt insuficiente. Într -un studiu l a şobolan, au fost observate efecte adverse asupra fertilităţii
masculine (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Sobycombi poate avea o influen ţă minoră sau moderată asupra capacităţ ii de a conduce veh icule sau de a
folosi si utilaje .
Într -un studiu efectuat la pacienţi cu boală coronariană, bisoprololul nu a afectat capacitatea de a conduce
vehicule. Cu toate acestea, în funcţie de răspunsul individual al pacienţilor la tratament, nu pot fi excluse
ef ecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Acestea trebuie luate în considerare
mai ales la iniţierea tratamentului şi după schimbarea medicaţiei, precum şi în cazul consumului
concomitent de alcool etilic .
Amlodipina poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi a
folosi utilaje. Dacă la pacienţii care iau amlodipină apar ameţeli, cefalee, astenie sau greaţă, capacitatea de
reacţie poate fi afectată. Se recomandă prec auţie.
4.8 Reacţii adverse
- Foarte frecvente ( ≥1/10)
- Frecvente ( ≥1/100 la <1/10)
- Mai puţin frecvente ( ≥ 1/,000 la <1/100)
- Rare ( ≥1/10000 la <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000).
- Cu frecven ţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
8
Lista r eacţiilor adverse sub formă de tabel
Clasificarea MedDRA
pe aparate, s isteme şi
organe
Reacţii adverse
Frecvenţă
Bisoprolol Amlodipină
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Leucocitopenie, trombocitopenie
– Foarte rare
Tulburări ale
sistemului imunita r Reacţii alergice
– Foarte rare
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Hiperglicemie
– Foarte rare
Tulburări psihice Tulburări ale somnului (insomnie),
depresie
Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Coşmaruri, halucinaţii Rare –
modificări ale dispoziţiei (incluzând
anxietate) – Mai puţin
frecvente
Confusion Rare
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli, cefalee Frecvente Frecvente
Sincopă Rare Mai puţin
frecvente
Somnolenţă – Frecvente
Tremor, disgeuzie, hipoestezie,
parestezie – Mai puţin
frecvente
Hipertonie, neuropatie periferică
– Foarte rare
Tulburări oculare Reducerea secreţiei lacrimale (trebuie
luată în considerare dacă pacientul poartă
lentile de contact)
Rare –
Conjunctivită Foarte rare –
Tulburări vizuale (incluzând diplopie) – Mai puţin
frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Tulburări de auz Rare –
Tinitus – Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiace
Bradicardie Mai puţin
frecvente –
Agravarea insuficienţei cardiace Mai puţin
frecvente –
Tulburări ale conducerii AV Mai puţin
frecvente –
Palpita ţii – Mai puţin
frecvente
Infarct miocardic, aritmie (incluzând
bradicardie, tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială)
– Foarte rare
Tulburări vasculare Ssenzaţie de frig sau amorţeală a
extremităţilor Frecvente –
Eritem – Frecvente
Hipotensiune arterială ortostatică Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Vasculită – Foarte rare
9
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic
sau antecedente de boală pulmonară
obstructivă
Mai puţin
frecvente –
Rinită alergică Rare –
Dispnee, rinită
– Mai puţin
frecvente
Tuse – Foarte rare
Tulburări gastro-
intestinale Vărsături, tulburări ale motilităţii
intestinale (inclusiv diaree şi constipaţie) Frecvente Mai puţin
frecvente
Durere abdominală – Frecvente
Greaţă Frecvente Frecvente
Dispepsie, xerostomie – Mai puţin
frecvente
Pancreatită, gastrită, hiperplazie
gingivală – Foarte rare
Tulburări
hepatobiliare Hepatită Rare Foarte rare
Icter, creşterea concentraţiilor enzimelor
hepatice (cel mai adesea în asociere cu
colestaza)
– Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Reacţii de hipersensibilitate (prurit,
eritem facial tranzitoriu) Rare –
Alopecie (beta-blocantele pot determina
agravare a psoriazis ului sau pot induce o
erupţie asemănătoare psoriazisului)
Foarte rare Mai pu
ţin
frecvente
Purpură, decolorarea pielii, hiperhidroză,
prurit, exantem – Mai puţin
frecvente
Angioedem, eritem polimorf, urticarie,
dermatită exfoliativă, sindrom Stevens -
Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate
– Foarte rare
Erupţie cutanată tranzitorie Rare Mai puţin
frecvente
Tulburări musculo -
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Slăbiciune musculară
Mai puţin
frecvente –
Tumefactie a gleznei – Frecvente
Artralgie, mialgie, durere de spate – Mai puţin
frecvente
Crampe musculare Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Tulburări ale micţiunii,
nicturie, creşterea
frecvenţei urinare – Mai pu
ţin
frecvente
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Tulburări ale poten
ţei ( impotenţă ) Rare Mai puţin
frecvente
Ginecomastie – Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Astenie
Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Fatigabilitate Frecvente Frecvente
Edem – Frecvente
Durere toracică, durere, indispozi ţie – Mai puţin
frecvente
Investigaţii creşterea trigliceridemiei, creşterea Rare –
10
diagnostice concentraţiilor enzimelor hepatice
(ALAT, ASAT).
Creşterea greutăţii corporale, scăderea
greutăţii corporale – Mai puţin
frecvente
La utilizarea amlodipinei, au fost raportate excepţional cazuri de sindrom extrapiramidal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este import antă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănă tăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medic ale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu bisoprolol (de exemplu, doze zilnice de 15 mg în locul dozei de 7,5 mg) au fost
raportate bloc AV de gradul III, bradicardie şi ameţeli. În general, cele mai frecvente semne ale
supradoz ajului sunt bradicardia, hipotensiunea arterială, bronhospasmul, insuficienţa cardiacă acută şi
hipoglicemia . Până în prezent, s -au raportat câteva cazuri de supradozaj (doză maximă: 2000 mg) cu
bisoprolol, la pacienţi cu hipertensiune arterială şi/sau ischemie coronariană, care au prezentat bradicardie
şi/sau hipotensiune arterială; toţi pacienţii s -au recuperat.
Există o variaţie mare de sensibilitate individuală la administrarea unei doze unice mari de bisoprolol, iar
pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt, probabil, foarte sensibili .
Datele disponibile sugerează că supradozajul poate determina o vasodilataţie periferică excesivă şi,
posibil, tahicardie reflexă. A mai fost raportată o hipotensiune arterială sistemică marcată şi, probabil,
prelungită, care poate ajunge/determina şoc cu risc vital.
Tratament
În cazul de supradozaj se recomandă întreruperea tratamentului cu Sobycombi şi administrarea unei terapii
simptomatice şi de susţinere .
Pe baza acţiunilor farmacologice şi ale recomandărilor pentru alte beta -blocante, trebuie luate în
considerare măsurile generale de susţinere, când sunt justificate din punct de vedere clinic:
Bradicardie : administrarea intravenoasă de atropină. Dacă răspunsul nu este adecvat, poate fi administrată
ca măsură de precauţie isoprenalina sau alt medicament cu efect cronotrop pozitiv. În unele situaţii,
i nserţia transvenoasă a unui pacemaker poate fi necesară.
Hipotensiune arterială : trebuie administrate intravenos fluide şi vasopresoare. Administrarea intravenoasă
de glucagon poate fi utilă . Hipotensiunea arterială clinic semnificativă necesită suport ca rdiovascular
activ, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi
echilibrarea volumului circulator şi a volumului urinar . Pentru restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, dacă nu există contraindicaţii, se poate utiliza un vasoconstrictor. Administrarea intravenoasă de
gluconat de calciu poate fi utilă pentru contracararea efectelor blocării canalelor de calciu.
11
Bloc atrio -ventricular de gradul II sau III : Pacienţii trebuie atent monitor izaţi şi trataţi cu isoprenalină în
perfuzie sau aplicarea temporară a unui pacemaker .
Agravarea temporară a insuficienţei cardiace : Administrarea intravenoasă de diuretice, medicamente
inotrope, medicamente vasodilatatoare.
Bronhospasm : Administrarea d e medicamente bronhodilatatoare, cum sunt isoprenalina, beta2-
simpatomimeticele sau aminofilina.
Hipoglicemie : Administrare intravenoasă de glucoză .
Lavajul gastric poate fi util în anumite cazuri de supradozaj . La voluntarii sănătoşi s-a observat că
utilizarea cărbunelui activat într -o perioadă de până la 2 ore de la ingestia amlodipinei în doză de 10 mg,
reduce viteza de absorbţie a amlodipinei .
Datele limitate indică faptul că bisoprololul este greu dializabil .
Amlodipina se leagă de proteinele pla smatice în proporţie mare, de aceea nu poate fi eliminată prin
dializă .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Betablocante ; betablocante selective, alte medicamente antihipertensive, codul
ATC: C07FB07.
Mecanism de acţiune
Bisoprolol
Bisoprololul este un blocant selectiv potent al receptorilor beta1 adrenergici, lipsit de activitate
simpatomimetică intrinsecă şi fără activitate relevantă de stabilizare membranară. Are afinitate scăzută
pentru receptorii beta
2 din muşchii netezi de la nivelul bronhiilor şi vaselor, precum şi pentru receptorii
beta
2 implicaţi în reglarea metabolismului. Prin urmare, nu este de aşteptat ca bisoprololul să influenţeze
rezistenţa căilor respiratorii şi efectele metabolice med iate beta
2. Selectivitatea beta1 depăşeşte intervalul
dozelor terapeutice.
Amlodipină
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinei (blocant al canalelor
lente sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu în fibrele
musculare netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul principal de acţiune antihipertensivă se datorează unui efect direct relaxant asupra
musculaturii netede vasculare. Mecanismul exact al acţiunii antiangin oase a amlodipinei nu este cunoscut
pe deplin, însă sunt recunoscute următoarele două efecte antiischemice:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, scade rezistenţa periferică totală (postsarcina),
împotriva căreia acţionează inima. Deoare ce frecvenţa cardiacă nu se modifică, scăderea sarcinii cardiace
reduce consumul miocardic de energie şi necesarul de oxigen.
2. Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor coronare principale şi arteriolelor coronare
atât în zonele norma le, cât şi în cele ischemice . Dilatarea determină şi creşterea aportului de oxigen către
miocard la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină Prinzmetal).
12
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea o dată pe zi asigură reduceri semnifi cative clinic ale
tensiunii arteriale (atât în poziţie culcată, cât şi în poziţie şezând) pentru o perioadă de 24 ore. Datorită
acţiunii lente, la administrarea amlodipinei nu apare hipotensiune arterială.
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea z ilnică în doză unică a amlodipinei prelungeşte timpul total
de efort şi întârzie apariţia crizei de angină pectorală şi a subdenivelării segmentului ST cu 1mm şi scade
atât frecvenţa crizelor anginoase cât şi consumul de comprimate de nitroglicerină.
Aml odipina nu a fost asociată cu niciun efect advers metabolic sau modificări ale lipidemiei şi se poate
utiliza la pacienţii cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută .
Efectul farmacodinamic al combina ţiei în doză fixă
Combina ţia în doză fixă determină cre şterea efectului antihipertensiv prin ac ţiunea complementară a celor
două componente active: efect vasoselectiv al blocantului canalelor de calciu - amlodipină (scăderea
rezisten ţei periferice) şi beta -blocantul selectiv bisoprolol (scăderea debitului cardia c).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie , distribuţie
Bisoprolol
După administrare orală, bisoprololul este bine absorbit şi are o biodisponibilitate de aproximativ 90% .
Volumul aparent de distribuţie este de 3,5 l/kg. Legarea de proteinele plasmat ice a bisoprololului este de
aproximativ 30%.
Amlodipină
Dup ă administrarea orală a unor doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită din tractul gastro-
intestinal, cu valori maxime ale concentraţiei plasmatice la 6 -12 ore după administrare. Biodisponibilitatea
absolută a fost estimată la 64 până la 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg greutate
corporală . Studiile in vitro studies au arătat că amlodipina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
până la 97,5% .
Biodisponibilit atea amlodipinei nu este afectată de ingestia de alimente .
Metabolizare/Eliminare
Bisoprolol
Bisoprololul este eliminat din organism pe 2 căi: 50% este metabolizat la nivel hepatic în metaboliţi
inactivi, care sunt eliminaţi pe cale renală; restul de 50% este excretat sub formă nemodificată pe cale
renală. Clearance- ul total este de aproximativ 15 l/oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
(10- 12 ore) asigură o eficacitate de 24 de ore după administrarea unei doze zilnice unice.
Amlodipină
T impul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore, corespunzător
administrării zilnice unice. La nivel hepatic, amlodipina este metabolizată extensiv în metaboliţi inactivi şi
este eliminată pe cale renală sub formă nemodificată (10%) şi sub formă de metaboliţi (60%).
Linearitate /non-linearitate
Cinetica bisoprololului este lineară şi independentă de vârstă.
Utilizare în insuficienţă hepatică şi r enală
Deoarece eliminarea se face în aceeaşi proporţie pe cale renală şi hepatică, la pacienţii cu insuficienţă
hepatică sau renală nu este necesară ajustarea dozei .
13
Datele clinice privind administrarea amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă o scădere a clearance-ului amlodipinei, ceea ce determină
prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi creşterea ASC cu aproximativ 40-60%.
Utilizare la vârstnici
Timpul de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime al amlodipinei este similar la pac ienţii vârstnici şi
pacienţii mai tineri. La pacienţii vârstnici clearance- ul amlodipinei tinde să fie mai scăzut decât la
pacienţii mai tineri. ceea ce determină creşterea ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC)
şi a timpului de înjumătă ţire plasmatică prin eliminare.
În studiul efectuat, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă respectivă.
5.3 Date preclinice d e siguranţă
Bisoprolol
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau
carcinogenitatea. Similar altor beta -blocante, bisoprololul a determinat toxicitate maternă (diminuarea
aportului alimentar şi scăderea în greutate) şi embrio/fetală (creşterea incidenţei resorbţiilor, greutate
scăzută a puilor la naştere, întârziere a dezvoltării fizice) în cazul utilizării dozelor mari, dar nu a avut
efect teratogen.
Amlodipină
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea fătării, prelungirea
travaliului şi scăderea viabilităţii puilor la d oze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă
recomandată la om, calculată la mg pe kg greutate corporală.
Afectarea fertilităţii
Nu s -au observat efecte asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii timp de 64 zile şi
femelele, timp de 14 zile înainte de coit) la doze de până la 10 mg kg greutate corporală şi zi (de 8 ori*
mai mult decât doza maximă recomandată la om de 10 mg, calculată la mg pe m
2 suprafaţă corporală).
Într -un alt studiu la şobolani în care masculii au fost trataţi cu amlodipină besilat timp de 30 zile, cu o
doză comparabilă cu doza terapeutică la om, calculată la mg pe kg greutate corporală, a fost observată
scăderea concentraţiilor hormonului foliculo- stimulant şi a testosteronului, precum şi scăderea densi tăţii
spermei şi a numărului de spermii adulte şi a celulelor Sertoli .
Carcinogeneza, mutageneza
Şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină administrată în alimente pentru o perioadă de 2 ani, la
concentraţii calculate pentru valori zilnice ale dozelor de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg pe kg greutate corporală şi zi,
nu au evidenţiat apariţia vreunui efect carcinogen. Doza cea mai mare administrată (la şoareci similară, iar
la şobolani de două ori mai mare * decât doza maximă recomandată la om de 10 mg, calculată l a mg pe
m
2 suprafaţă corporală) a fost apropiată de doza maximă tolerată de şoareci, dar nu şi de şobolani.
Studiile de evaluare a mutagenităţii nu au evidenţiat efecte care depind de medicament la nivel de gene
sau cromozomi.
*în funcţie de greutatea p acientului de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
14
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină tip 112
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de va labilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30° C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA -Al -PVC/Al): cutie cu 28, 30, 56, 60, 84 ş i 90 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru păstrare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6996/2014/01- 06
6997/2014/01- 06
6998/2014/01- 06
6999/2014/01 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2014
15
10. DATA REVIZ UIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
