DAYLLA ZILNIC
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Daylla Zilnic 3 mg/0,02 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine drospirenonă 3 mg şi etinilestradiol 0,02 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut : fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 48,53 mg şi lecitină
din soia 0,070 mg.
Comprimate filmate placebo (inactive ):
Comprimatul nu conţine substanţe active.
Excipienţi cu efect cunoscut :
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 37,26 mg şi galben amurg 0,003 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatul activ este c omprimat filmat rotund, biconvex, de culoare alb ă sau aproape albă, c u
diametrul de aproximativ 6 mm, marcat pe o faţă cu „G 73” , iar cealaltǎ faţǎ este nemarcată.
Comprimatul placebo este comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare verde, cu diametrul de
aproximativ 6 mm, nemarcat .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terap eutice
Contracepţie orală .
Decizia de a prescrie Daylla Zilnic trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei,
în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi nivelul de risc de apari ţie a TEV în cazul
administrării Daylla Zilnic comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Cum se utilizează Daylla Zilnic
Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră, dacă este necesar cu puţin
lichid , în ordinea indicată pe blister. Administrarea comprimatelor este continuă. Se administr ea ză câte
un comprimat zilnic, timp de 28 zile consecutiv. Fiecare blister ulterior se începe în ziua succesivă
administrării ultimului comprimat din blisterul precedent. S ângerarea de întrerupere apare, de obicei,
2
la 2-3 zile după iniţierea administrării comprimatelor placebo şi este posibil să nu se oprească înaintea
începerii următorului blister.
Cum se începe tratamentul cu Daylla Zilnic
• În cazul în care nu s -a utiliza t anterior contracepţie hormonală (în ultima lună )
Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată din prima zi a ciclului menstrual (adică prima zi de
sânger are menstrual ă).
• În cazul în care se trece de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat
( COC ), inel vaginal , plasture transdermic)
Femeia trebuie să înceapă administrarea Daylla Zilnic preferabil în ziua următoare după
administrarea ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care conţine substanţe active) din
COC utilizat anterior , dar nu mai târziu de ziua următoare intervalului obişnuit în care nu s -au
administrat comprimate sau în care s- au administrat comprimate placebo, din cadrul
tratamentului anterior cu COC .
În cazul în care femeia a utilizat inel vaginal sau plasture t ransdermic, administrarea Daylla
Zilnic trebuie să înceapă, de preferat , în ziua îndepărtării acestora, dar nu mai târziu de data
când ar fi trebuit să se efectueze următoarea aplicare.
• În cazul în care se trece de la o metodă contraceptivă numai cu proge stativ (comprimat care
conţine numai progestativ, soluţii injectabile , implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU)
cu eliberare de progestativ.
Femeia poate să treacă oricând de la administrarea unui comprimat care conţine numai
progestativ (de la un implant sau un DIU în ziua în care acesta este îndepărtat sau de la
administrarea unei forme injectabile, în ziua în care este programată următoarea injecţie) dar, în
toate aceste cazuri, se recomandă utilizarea unor metode suplimentare de contracepţie în primele
7 zile de la începerea administrării comprimatului.
• După avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe imediat administrarea Daylla Zilnic . Când se procedează astfel, pacienta nu
trebuie să folosească metode contraceptive suplimenta re.
• După naştere sau un avort în al doilea trimestru de sarcină
Femeile trebuie să înceapă administrarea Daylla Zilnic din ziua 21 până la ziua 28 după naştere
sau după avortul din trimestrul doi de sarcină. Când administrarea este iniţiată mai târziu,
f emeia trebuie sfǎtuită să folosească o metodă contraceptivă suplimentară tip barieră în primele
7 zile de administrare a comprimatelor . Totuşi , dacă a avut loc un contact sexual înainte de
începerea administrǎrii contraceptivelor orale combinate (COC), tre buie mai întâi exclusă
sarcina sau pacienta va aştepta prima sângerare menstruală.
Pentru femeile care alăptează vezi pct. 4.6.
Abordarea terapeuticǎ în cazul comprimatelor omise
Comprimatele verzi sunt comprimate placebo; din această cauză, omiterea lor poate fi ignorată . Cu
toate acestea, ele trebui e eliminate, pentru a se evita prelungirea accidentală a intervalului de utilizare
a comprimatelor placebo. Următoarele recomandări se referă numai la comprimatele active albe
omise :
Dacă utilizatoarea întâr zie administrarea oricǎrui comprimat cu mai puţin de 12 ore, protecţia
contraceptivă nu este redusǎ. Pacienta trebuie să administreze comprimatul cât mai curând posibil,
imediat ce şi-a amintit, utilizând următorul comprimat la ora obişnuită.
3
Dacă utilizatoarea întârzie administrarea oricǎr ui comprimat cu mai mult de 12 ore , protecţia
contraceptivă poate fi redusă. Abordarea terapeuticǎ în cazul comprimatelor omise se poate baza pe
urmǎtoarele douǎ reguli de bazǎ :
1. administrarea comprimatelor nu trebuie înt reruptă niciodată mai mult de 7 zile ;
2. pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo -hipofizo- ovarian sunt necesare 7 zile de
administrare neîntreruptă.
În concordanţă cu acestea, pot fi luate următoarele recomandǎri:
• Săptămâna 1
Femeia trebuie s ă utilizeze comprimatul omis imediat ce îşi aminteşte, chiar dacă aceasta înseamnă să
administreze două comprimate odată. Ulterior, va administra celelalte comprimate la ora obişnuită. În
plus, în următoarele 7 zile trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă tip barieră, cum este
prezervativul . Dacă în cele 7 zile precedente a avut loc un contact sexual neprotejat, trebuie luată în
considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de sarcină este cu atât mai mare cu cât s -au omis mai
multe comprimate şi cu acestea sunt mai aproape de intervalul de administrare a comprimatelor
placebo.
• Săptămâna a 2- a
Femeia trebuie să utilizeze comprimatul omis imediat ce -şi aminteşte, chiar dacă aceasta înseamnă să
administreze două comprimate odată . Ulterior, va administr a celelalte comprimate la ora obişnuită.
Presupunând că femeia a utilizat corect comprimatele în primele 7 zile şi apoi a omis o administrare ,
nu este nevoie să folosească o metodă contraceptivă suplimentară. Totuşi , dacă a omis mai mult de un
comprimat, pacienta trebuie sfătuită să folosească o metodă contraceptivă suplimentară în următoarele
7 zile.
• Săptămâna a 3- a
Riscul reducerii efic ienţei este iminent, din cauza apropierii intervalului următor de 7 zile de
administrare a comprimatelor placebo. Totuşi , prin ajustarea schemei de administrare a comprimatelor
poate fi prevenită reducerea protecţiei contraceptive .
Prin respectarea uneia dintre cele două opţiuni de mai jos, nu mai este nevoie să se folosească o
metodă contraceptivă suplimentară, cu condiţia ca în cele 7 zile care au precedat doza omisă pacienta
să fi utilizat corect toate comprimatele . Dacă nu s-a procedat în acest mod , femeia trebuie să urmeze
prima dintre aceste două opţiuni şi, de asemenea, să folosească o metodă suplimentară de protecţie
pentru următoarele 7 zile.
1. Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă
aceasta implică administrarea a două comprimate în acelaşi timp. După aceea se va continua
administrarea comprimatelor la ora obişnuită , până la epuizarea comprimatelor active.
Ultimele 7 comprimate , verzi (comprimate placebo ), trebuie eliminate . Următorul blister
trebuie început imediat. Este puţin probabil ca utilizatoarea să prezinte o sângerare de
întrerupere înainte de utilizarea completă a comprimatelor active din al doilea blister, însă
pot să apară pete sau sângerări intermenstruale în zilele în care sunt administrate
comprimatele.
2. De asemenea, femeia poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor active din
blisterul u tilizat. În acest caz ea trebuie să utilizeze comprimatele verzi (comprimatele
placebo) timp de până la 7 zile, incluzând zilele în care a omis să ia comprimatele, şi apoi să
continue cu blisterul următor .
Dacă pacienta a omis administrarea comprimatelor şi ulterior nu a mai prezentat sângerarea de
întrerupere în timpul intervalului de administrare a comprimatelor placebo, trebuie luată în considerare
posibilitatea unei sarcini.
4
Recomandări în cazul tulburărilor gastro- intestinale
În caz de tulburări ga stro-intestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate să nu fie
completă şi trebuie utilizate măsuri de contracepţie suplimentare.
Dacă apar vărsături la 3-4 ore de la administrarea comprimatului activ, trebuie utilizat un alt
comprima t activ (de înlocuire) cât mai curând posibil. Noul comprimat trebuie administrat , dacă este
posibil, în mai puţin de 12 ore , faţǎ de ora obişnuitǎ de administrare a comprimatului. În cazul în care
se omite administrarea comprimatului timp de mai mult de 12 ore, se aplică recoma ndările prezentate
la pct. 4.2, „Abordarea terapeuticǎ în cazul comprimatelor omise ”. Dacă pacienta nu vrea să modifice
schema uzuală de administrare a comprimatelor, trebuie să utilizeze comprimate din alt blister.
Cum se amânǎ apa riţia sângerării menstruale
Pentru a amâna apariţia sângerării menstruale, femeia trebuie să continue administrarea Daylla Zilnic
cu un blister nou, fără a mai lua comprimatele placebo din blisterul utilizat. Prelungirea perioadei
poate fi continuată oricâ t se doreşte, până la terminarea comprimatelor active din al doilea blister. Pe
parcursul administrării celui de al doilea blister pot să apară pete sau sângerări intermenstruale.
Administrarea Daylla Zilnic revine la normal după perioada de admini strare a comprimatelor placebo.
Pentru a schimba apariţia sângerării menstruale în altă zi a săptămânii decât cea obişnuitǎ conform
schemei de administrare a comprimatelor , femeia poate fi sfătuită să scurteze perioada de administrare
a comprimatelor placebo cu c âte zile doreşte . Cu cât intervalul de pauz ă este mai scurt , cu atât este mai
mare riscul ca ea sǎ nu prezinte sângerare de întrerupere , ci sǎ prezinte sângerări intermenstruale sau
pete în timpul administrării comprimatelor din blisterul ulterior (aşa cum se întâmplă când se amânǎ
apariţia sângerării menstruale).
Mod de administrare
A dministrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele orale combinate (CO C) nu trebuie utilizate în prezenţa uneia dintre următoarele
situaţii prezentate mai jos. Dacă un a dintre aceste condiţii apare pentru prima dată în timpul
administrării contraceptivului oral combinat , administrarea acestuia trebuie întreruptă imediat :
• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
• Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
- Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente
(de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
- Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pent ru tromboembolism venos, cum
sunt rezistenţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de
antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
- Intervenţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
- Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4) ;
• Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
- Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arteria l (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecţiune prodromală
(de exemplu, angină pectorală)
- Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident
vascular cerebral sau o afecţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzit or
(AIT))
- Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum
sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic)
- Antecedente de migrenă cu simptome neurologice fo cale
- Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4) sau a prezenţei unui factor de risc grav, cum ar fi:
- diabet ul zaharat cu simptome vasculare
- hipertensiune a arterială severă
5
- dislipoproteinemie severă;
• Afecţiuni hepatice severe prezente sau în antecedente, atât timp cât funcţia hepatică nu a revenit
în limita valorilor normale ;
• Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută ;
• Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente ;
• Tumori maligne dependente de hormonii sexuali cunoscute sau suspectate (de exemplu la
nivelul aparatului genital sau sânilor );
• Sângerări vaginale de etiologie necunoscută.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
Atenţionări
În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Daylla Zilnic.
În eventualitatea agravării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Daylla Zilnic.
• Tulburări circulatorii
În cazul administrării tratamentului cu anticoagulante (cumarinice) trebuie iniţiată contracepţia
alternativă adecvată din cauza teratogenităţii acestui tratament anticoagulant.
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creşterea riscului de tromboembolism
venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.
Medicamentele care conţin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai
scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Daylla Zilnic pot prezenta un nivel de risc de
până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul
dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia
respectivă, pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu Daylla Zilnic , modul
în care factorii săi de risc curenţi influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai
crescut în primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este
crescut atunci când administrarea CHC est e reiniţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni
sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de
factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).
Se estimează
1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine drospirenonă, la un număr
cuprins între 9 şi 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62
femei dintre cele care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel.
În ambele cazuri, numărul de apariţii a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat
la femei în timpul sarcinii sau în perioada post- partum.
În 1 -2% din cazuri, TEV poate fi letal.
1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pen tru diferite produse,
comparate cu CHC care conţin levonorgestrel.
1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pen tru diferite produse,
comparate cu CHC care conţin levonorgestrel.
2 Punctul de mijloc al intervalului de 5 -7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin
levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3 -3,6
6
Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an
Extrem de rar s -a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge , de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale sau r etiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte
substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multip li
(vezi tabelul).
Daylla Zilnic este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa
unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai
mult de un factor de risc, est e posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea
riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră
că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3 ).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observaţie
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2)
Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare
dacă sunt prezenţi şi alţi factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenţie chirurgicală
majoră, orice fel de intervenţie chirurgicală la
nivelul picioarelor sau al pelvisului, intervenţie
neuro- chirurgicală sau traumatism major
Notă: imobilizarea temporară din cauza unei
deplasări pe calea aerului > 4 ore poate
reprezenta, de asemenea, un factor de risc de
TEV, în special la femeile cu alţi factori de risc
În aceste situaţii se recomandă întreruperea
utilizării plasturelui/pilulei/inelului (în cazul
intervenţiei chirurgicale de elecţie cu cel puţin
patru săptămâni înainte) şi nereluarea acesteia
până la două săptămâni după remobilizarea
completă. Trebuie utilizată o altă metodă
contraceptivă pentru a evita apariţia unei sarcini
nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul
antitrombotic d acă nu a fost întreruptă în prealabil
utilizarea Daylla Zilnic.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de
exemplu, tromboembolism venos prezent
vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre
părinţi, în special la o vârstă relativ tânără,
Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a se decide în legătură cu
utilizarea oricărui CHC.
Număr de evenimente TEV
Număr de evenimente TEV
Persoane care nu utilizează
COC (2 evenimente)
COC care conţin levonorgestrel
(5-7 evenimente)
COC care conţin drospirenonă
(9 -12 evenimente)
7
înainte de vârsta de 50 ani).
Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) şi
anemie falciformă.
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani.
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce priveşte debutul sau progresia tr ombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind sarc ina şi alăptarea vezi pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţi i că iau un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umflare unilaterală a membrului inferior şi /sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în
ortostatism sau în timpul mersului ;
- senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot inc lude:
- debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide;
- tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie;
- durere toracică ascuţită;
- vertij sau ameţeală severe;
- ritm rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu : senzaţia de lipsă de aer , tusea ) sunt nespecifice şi pot fi
interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu:
infecţii de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru
a unei extremităţi.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la înceţoşarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzi tor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vez i tabelul). Daylla Zilnic este contraindicat dacă o femeie
prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui
risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai m ult de un
factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în
acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc
beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
8
Factor de risc Observaţie
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc
să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste
35 ani care conti nuă să fumeze trebuie sfătuite cu
insistenţă să utilizeze o metodă contraceptivă
diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2)
Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de
exemplu, tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre
părinţi, în special la o vârstă relativ tânără,
înainte de vârsta de 50 ani).
Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a se decide în legătură cu
utilizarea oricărui CHC .
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în
timpul ut ilizării CHC (care poate reprezenta un
prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate
reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a
utilizării acestuia.
Alte afecţiuni medicale asociate cu evenimente
adverse de natură vasculară
Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia,
cardiopatia valvulară şi fibrilaţia atrială,
dislipoproteinemia şi lupusul eritematos sistemic
Simptome de TEA
În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul s ănătăţii că iau un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariţia bruscă de probleme la mers, ameţeală, pierderea echilibrul ui sau coordonării;
- apariţia bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere;
- apariţia bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierderea cunoştinţei sau leşin , cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul
toracelui, braţului sau sub stern;
- senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ , stomac;
- senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare;
- transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeală;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lip să de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
• Tumori
În unele studii epidemiologice s -a raportat un risc crescut de neoplasm de col uterin la femeile care
utilizează o perioadă îndelungată COC ( > 5 ani), dar persistă o controvers ă în ceea ce priveşte gr adul
în care această constatare este atribuibilă efectelor de confuzie ale comportamentului sexual şi altor
factori, cum este virusul papiloma uman (HPV).
O metaanaliză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ
(RR = 1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent COC.
9
Riscul crescut scade progresiv în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării C OC. Deoarece
incidenţa neoplasmului mamar este rarǎ la femeile cu vârsta sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri
de neoplasm mamar diagnosticat la femeile care au utilizat recent sau care utilizează în prezent C OC
este mic în comparaţie cu riscul general de cancer mamar. Aceste studii nu oferă dovezi privind
cauzalitatea. Modelul observat de creştere a riscului se poate datora unui diagnostic precoce al
cancerului mamar la femeile care utilizează CO C, efectelor biologice ale C OC sau a unei combinaţii a
celor douǎ . Cancerele mamare diagnosticate la fiecare femeie care utilizează C OC ti nd să fie mai puţin
avansate clinic decât cele diagnosticate la femeile care nu utilizează C OC.
În cazuri rare , la femeile care utilizează CO C, au fost raportate tumori hepatice benigne şi , mult mai
rar, tumori hepatice maligne. În cazuri izolate , aceste tumori au determinat hemoragii intraabdominale
care au pus viaţa în pericol. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cazul unui diagnostic
diferenţia l atunci când , la femeile care utilizează C OC, apar dureri severe în etajul abdominal superior,
hepatomegalie sau semne de hemoragie intraabdominalǎ.
Riscul de cancer endometrial şi ovarian este redus când se utilizează contraceptive orale combinate cu
doze mai mari (50 μg etinilestradiol). Rămâne de confirmat dacă această situaţie se aplică, de
asem enea, în cazul C OC cu doze mai mici.
• Alte afecţiuni
Componenta progestativǎ a acestui medicament este un antagonist al aldosteronului cu proprietăţi de
economisire a potasiului. În majoritatea cazurilor , nu este de aşteptat o creştere a potasemiei. Totuş i,
într -un studiu clinic , la unele paciente cu insuficienţă renală uşoară sau moderată care utilizau
concomitent medicamente care economisesc potasiul, potasemia a crescut uşor, dar nu semnificativ
clinic, în cursul administrării de drospirenonă. Ca urmare , se recomandă evaluarea potasemiei în
timpul primului ciclu de tratament la pacientele cu insuficienţă renală care prezintă valori ale
potasemiei la limita superioară a intervalului de referinţǎ, mai ales dacă utilizează concomitent
medicamente care econo misesc potasiul . Vezi şi pct. 4.5.
Femeile cu hipertriglicerid emie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta
un risc crescut de pancreatit ă în cazul în care utilizează COC.
Deşi, la multe femei care utilizează C OC, au fost ra portate creşteri uşoare ale tensiunii arteriale ,
cazurile relevante clinic sunt rare. Doar în ceste cazuri rare , este justificată întreruperea imediată a
administrării C OC. Dacǎ, în timpul utilizǎrii contraceptivelor orale combinate, în condiţiile
hiperten siunii arteriale preexistente, valorile tensiunii arteriale constant crescute sau creşterea
semnificativǎ a tensiunii arteriale nu rǎs pund în mod adecvat la tratamentul antihipertensiv,
administrarea contraceptivelor orale combinate trebuie întreruptǎ. Cân d se considerǎ necesar,
utilizarea C OC poate fi reluatǎ dacǎ prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea
tensiunii arteriale.
Următoarele afecţiuni au fost raportate că pot să apară sau se pot agrava atât odată cu sarcina, cât şi cu
utilizarea C OC, dar dovada unei asocieri cu utilizarea C OC este neconcludentă: icter şi/sau prurit
asociate cu colestază, litiază biliară , porfirie , lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic ,
coree Sydenham , herpes gestaţional , pierde re a auzului legată de otoscleroză.
La femeile cu angioedem ereditar, estrogeni i exogeni pot induce sau exacerba simptomele
angioedemului .
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatic e pot necesita întreruperea utilizării COC , până când
testele fun cţiei hepatice revin la valorile normale. Recurenţa icterului colestatic şi/sau pruritului
asociat cu colestază, care au apărut anterior în timpul sarcinii sau utilizării anterioare a steroizilor
sexuali , necesită întreruperea CO C.
Deşi C OC pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi toleranţei la glucoză, nu există
nicio dovadă privind necesitatea modificării schemei terapeutice la pacientele cu diabet zaharat care
10
utilizează CO C cu doze mici de estrogeni (conţinând etinilestradiol <0,05 m g). Totuşi, femeile cu
diabet zaharat trebuie supravegheate cu atenţie în timpul utilizării COC, în special la iniţierea
tratamentului.
În timpul utilizării C OC a fost raportată agravarea : depresiei, epilepsiei, bolii Crohn şi colitei
ulceroase .
Ocaziona l, poate să apară cloasmă, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile
cu predispoziţie la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii ultraviolete în timpul
utilizării C OC.
Comprimatele filmate active conţin lactoză monohidrat 48,53 mg per comprimat filmat , iar cele
inactive conţin lactoză anhidră 37,26 mg per comprimat filmat. Pacientele cu afec ţiuni ereditare rare
de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză
nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Comprimatele filmate active conţin lecitină din soia 0,070 mg per comprimat filmat. Pacientele cu
hipersensibilitate la alune sau soia nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Comprimate filmate placebo conţin colora ntul galben amurg 0,003 mg per comprimat filmat , care
poate provoca reacţii alergice.
Consult medical/examene medicale
Înainte de iniţier ea sau reinstituirea utilizării Daylla Zilnic , trebuie efectuată o anamneză completă
( incluzând antecedentele heredocolaterale ) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcin i. Trebuie măsurată
tensiunea arterială şi trebuie efectuat un exam en fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi
atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenţia femeii asupra inform aţiilor despre
tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Daylla Zilnic comparativ cu al altor CHC, simptomele
de TEV şi TEA, factorii de risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei
tromboze.
De asemenea, femeia trebuie in struită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandăril e
furnizate . Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebui e informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţie împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
Eficacitatea C OC poate fi redusă de exemplu, în cazul în care se omit comprimate (vezi pct. 4.2), în
caz de tulburări gastrointestinale (vezi pct. 4.2), sau în cazul unui tratament medicamentos
concomitent (vezi pct. 4.5).
Controlul redus al ciclului menstrual
Similar tuturor contraceptivelor orale combinate, pot să ap ară sângerări neregulate (pete sau sângerări
intermenstruale), în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări
neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare, de aproximativ 3 cicluri de tratament.
Dacă sângerările neregula te persistă sau apar după cicluri menstruale anterioare regulate, trebuie luate
în considerare cauze non-hormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic, care să excludă
prezenţa malignităţii sau sarcina . Acestea pot include chiuretajul biopsic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară pe parcursul intervalului în care se
administreazǎ comprimate placebo. În cazul în care C OC au fost utilizate conform indicaţiilor de la
pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Totuşi, în cazul în care C OC nu au fost
administrate în conformitate cu aceste indicaţii, înainte ca prima sângerare de întrerupere sǎ fie
absentǎ , sau dacǎ sunt absente 2 sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini, înainte
de a continua administrarea C OC.
11
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: în vederea identificării potenţialelor interacţiuni , trebuie consultate informaţiile de prescriere cu
privire la medicamentele administrate concomitent.
• Influe nţa altor medicamente asupra combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol
Interacţiuni le dintre alte medicamente şi COC pot duce la sângerări intermenstruale şi/sau eşecul
efectului contraceptiv. Următoarele interacţiuni au fost raportate în datele din literatură.
Metabolizare hepatică
Pot apare interac ţiuni cu medicamente care induc enzimele hepatice, putând avea ca rezultat un
clearance crescut al hormonilor sexuali [de exemplu: fenitoină, barbiturice, primidonă, carbamazepină ,
rifampicină ; bosentan şi medicamente pentru tratamentul infecţiei HIV (de exemplu ritonavir,
nevirapină) şi , de asemenea, posibil şi oxcarbazepina, topiramatul, felbamatul, griseofluvina şi
preparatele pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare ( Hypericum perforatum )].
În gener al, inducţia enzimatică maximă este observată în aproximativ 10 zile dar poate fi menţinută
pentru cel puţin 4 săptămâni după întreruperea tratamentului.
Interferen ţa cu circulaţia enterohepatică
Eşecuri contraceptive au fost , de asemenea, raportate în ca zul utilizării concomitente cu antibiotice ,
cum sunt penicilinele şi tetraciclinele. Mecanismul acestui efect nu a fost încă elucidat.
Controlul interacţiunilor
Femeile care urmează un tratament de scurtă durată cu oricare dintre clasele de medicamente
me nţionate mai sus sau cu alte medicamente care conţin acele substanţe active (inductori ai enzimelor
hepatice) exceptând rifampicina, trebuie să utilizeze temporar o metodă contraceptivă tip barieră,
suplimentar faţă de administrarea C OC, adică în timpul tr atamentului concomitent respectiv şi încă 7
zile după întreruperea utilizării acestuia.
Pentru femeile tratate cu rifampicină trebuie utilizată o metodă contraceptivă tip barieră suplimentar
faţă de CO C în timpul administrării rifampicinei şi încă 28 zile după întreruperea utilizării acesteia.
Pentru femeil e cărora li se administrează un tratament îndelungat cu medicamente cu efect inductor al
enzimelor hepatice, este recomandată o altă metodă de contracepţie non-hormonală mai sigură.
Femeile care utiliz ează antibiotice (exceptând rifampicina , vezi mai sus) trebuie să utilizeze o metodă
contraceptivă tip barieră încă 7 zile după întreruperea utilizării acestora.
Dacă administrarea concomitentă a medicamentului depăşeşte perioada de administrare a
comprim atelor active din blisterul de COC, trebuie eliminate comprimatele placebo şi trebuie începută
imediat administrarea comprimatelor din blisterul următor de COC.
În plasma umană, metaboliţii principali ai drospirenonei sunt obţinuţi fără implicarea sistem ului
enzimatic al citocromului P450. Ca urmare, este puţin probabil ca substanţele cu efect inhibitor asupra
acestui sistem de enzime să influenţeze metabolizarea drospirenonei.
• Influenţa combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol asupra altor medicamente
C ontraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. Astfel , concentraţia
plasmatică şi concentraţiile tisulare ale acestora pot fie să crească (de exemplu ciclosporina) , fie să
descrească (de exemplu lamotrigina).
Pe baza studiilor inhibitorii in vitro şi a studiilor de interacţiune in vivo efectuate la voluntare, folosind
omeprazol, simvastatină şi midazolam ca indicatori de substrat, este improbabilă o interacţiune a
drospirenonei la dozele de 3 mg cu metabolizarea altor substanţe active.
• Alte interacţiuni
12
La pacientele care nu prezintă insuficienţă renală, administrarea concomitentă de drospirenonă cu
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antiinflamatoare nesteroidiene , nu a
determinat o creştere semnificativă a potasemiei . Totuşi, nu a fost studiată utilizarea concomitentă a
combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol cu antagonişti ai aldosteronului sau cu diuretice care
economisesc potasiu l. În acest caz, în timpul primului ciclu de tratament trebuie monitoriza tă kaliemi a.
Vezi , de asemenea, pct . 4.4.
• Teste de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator, incluzând
parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidei, renale şi suprarenale , concentraţiile plasmatice ale
proteinelor (transportoare), cum este globulina care leagă corticosteroizii şi fracţiunile
lipidice/lipoproteinice , parametrii metabolismului glucidic , parametrii coagulării şi fibrinolizei. În
general, modificările sunt în limitele valorilor normale.
Drospirenona produce o creştere a activităţii reninei plasmatice şi a aldosteronului plasmatic, indusǎ
de activitatea sa anti mineralocorticoidǎ uşoarǎ .
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea combinaţiei drospirenonă/et inilestradiol nu este indicată în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu combinaţia drospirenonă/etinilestradiol , administrarea
trebuie întreruptă imediat. Studiile epidemiologice extinse nu au evidenţiat nici un risc crescut de
def ecte la naştere la nou-născuţii femeilor care anterior sarcinii au utilizat COC şi niciun efect
teratogen atunci când C OC au fost utilizate inadecvat în timpul sarcinii.
Studiile la animale au arătat reacţii adverse în timpul sarcinii şi alăptării (vezi p ct. 5.3). Pe baza acestor
date obţinute la animale, nu pot fi excluse efectele adverse determinate de acţiunea hormonală a
substanţelor active. Cu toate acestea, până în prezent, experienţa generală cu privire la administrarea în
timpul sarcinii a C OC nu a oferit dovezi privind reacţiile adverse la oameni.
Datele disponibile cu privi re la utilizarea combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol în timpul sarcinii
sunt prea limitate pentru a permite stabilirea unor concluzii cu privire la efectele adverse ale
co mbinaţiei drospirenonă/etinilestradiol asupra sarcinii, sănătăţii fătului sau a nou-născutului. Până în
prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Daylla Zilnic î n perioada
post partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de C OC, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica
compoziţia laptelui matern. De aceea, în general, utilizarea C OC nu este recomandată până când
mama care alăptează nu şi-a înţărcat complet copilul. Mici cantităţi din steroizii contraceptivi şi/sau
din metaboliţii lor pot fi excretate în laptele matern în timpul utilizării C OC. Aceste cantităţi pot afecta
copilul.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduc e vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Nu au fost observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje la
utilizatoarele de COC.
4.8 Reacţii adverse
Pentru reacţiile adverse grave la utilizatoarele de CO C, vezi şi pct. 4.4.
13
Următoarele reacţii adverse ale medicamentului au fost raportate în timpul utilizării combinaţiei
drospirenonă /etinilestradiol:
Tabelul 1: Regimul 21+7 zile cu combinaţia drospirenonă/etinilestradiol 3 mg/0,02 mg.
Frecvenţele se bazează pe date din studii clinice.
Clasificarea pe aparate,
organe şi sisteme
Frecvenţele reacţiilor adverse
Frecvente
≥1/100 şi <1/10
Mai puţin frecvente
≥1/1000 şi <1/100
Rare
≥1/10000 şi
<1/1000
Infecţii şi infestări candidoză
herpes simplex
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii alergice astm bronşic
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
apetit alimentar crescut
Tulburări psihice labilitate emoţională depresie
nervozitate
tulburări ale somnului
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee parestezie
vertij
Tulburări oculare tulburări vizuale
Tulburări acustice şi
vestibulare
hipoacuzie
Tulburări cardiace extrasistole
tahicardie
Tulburări vasculare embolism pulmonar
hipertensiune arterială
hipotensiune arterială
migrenă
vene varicoase
tromboembolism
venos sau arterial
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
faringită
Tulburări gastro-
intestinale
durere abdominală greaţă
vărsături
gastroente rită
diaree
constipaţie
tulburări gastro-
intestinale
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
acnee angioedem
alopecie
eczemă
prurit
erupţii cutanate
tranzitorii
xerodermie
seboree
afecţiuni cutanate
eritem nodos
eritem polimorf
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
dureri cervicale
durere la nivelul
extremităţilor
crampe musculare
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
cistită
14
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului
mastodinie
mărire a sânilor
tensiune la nivelul
sânilor
dismenoree
metroragie
neoplasm mamar
sân fibrochistic
galactoree
chist ovarian
bufeuri
tulburări menstruale
amenoree
menoragie
candidoză vaginală
vaginită
scurgeri vaginale
afecţiuni vulvo-vaginale
uscarea mucoasei
vaginului
durere pelviană
test P apanicolau suspect
libido scăzut
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
edem
astenie
durere
sete excesivă
hipersudoraţie
Investigaţii diagnostice creştere în greutate scădere în greutate
P entru a descrie o anumită reacţie, sinonimel e ei şi afecţiunile asociate este utilizat cel mai adecvat
termen MedDRA.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S -a observat un risc crescut de evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă şi
embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
La femeile care utilizează CO C au fost raportate următoarele evenimente adverse grave, care sunt
prezentate la pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare :
- hipertensiune arterială ;
- tumori hepatice ;
- apariţia sau agravarea unor afecţiuni , pentru care asocierea cu administrarea C OC nu este
concludentă : boala Crohn, colită ulcerativă, epilepsie , miom uterin, porfirie, lupus eritematos
sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic;
- cloasmă ;
- tulburări acute sau cronice ale funcţiei hepatice, care pot necesita întreruperea utilizării CO C
până când valorile testelor funcţiilor hepatice revin în limita valorilor normale;
- la femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele
angioedemului.
Frecvenţa diagnosticării cancerului mamar este foarte uşor crescută la utilizatoarele de COC . Având în
vedere că frecvenţa apariţiei cancer mamar este rară la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul
suplimentar de cazuri diagnosticate este mic comparativ cu riscul general de cancer mamar. Legătura
de cauzalitate cu utilizarea COC nu e ste cunoscută. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
15
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro .
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul cu combinaţia
drospirenonă /etinilestradiol. Pe baza experienţei generale cu contraceptivele orale combinate,
simptomele care este posibil să apară în cazul supradozajului cu comprimate active sunt: greaţă ,
vărsături şi, la fetele tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu existǎ antidoturi , iar tratamentul ulterior
trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: hormonii sexuali şi modulatorii sistemului genital, progestogeni şi
estrogen i în combinaţii fixe , codul ATC: G03AA12.
Indicele Pearl pentru eşecul metodei : 0,11 (limita superioară bilateralǎ a intervalului de încredere 95%:
0,60) .
Indicele Pearl general (eşecul metodei + eşecul pacientei): 0,31 ( limita superioară bilateralǎ a
intervalului de încredere 95%: 0,91).
Mecanism de acţiune
Efectul contr aceptiv al combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol se bazează pe interacţiunea mai multor
factori , dintre care cei mai importanţi sunt inhibarea ovulaţiei şi modificările la nivelul endometrului.
Daylla Zilnic este un contraceptiv oral combinat care conţ ine etinilestradiol şi progestogenul
drospirenonă. La doze terapeutice, drospirenona prezintă şi proprietăţi antiandrogenice şi
antimineralocorticoide uşoare . Este lipsită de orice activitate estrogenică, glucocorticoidă şi
antiglucocorticoidă. Acestea conferă drospirenonei un profil farmacologic foarte asemănător cu cel al
progesteronului natural.
Din studiile clinice, existǎ explicaţii privind faptul că proprietăţile uşoare antimineralocorticoide ale
combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol implicǎ un uşor efect antimineralocorticoid.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
• Drospirenonă
Absorbţie
După administrarea orală, drospirenona este absorbită rapid şi aproape complet. După o singură
administrare, concentraţia plasmatică maximă de aproximativ 38 ng/ml se atinge după 1-2 ore de la
ingestie. Biodisponibilitatea drospirenonei este cuprinsă între 76 şi 85%. Ingestia concomitentă de
alimente nu influenţează biodisponibilitatea drospirenonei.
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţia plasmatică a dros pirenonei scade cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 31 ore. Drospirenona se leagă de albumina plasmatică şi nu se leagă de
globulinele care leagă hormonii sexuali (sex hormone binding globulin, SHBG) sau de globulinele
care leagă corticoizii (corticoid binding globulin, CBG ). Numai 3 -5% din concentraţia plasmatică
totală a substanţei active este prezentă sub formă de steroid liber. Creşterea SHBG, indusǎ de
etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele plasmatice. Volumul mediu aparent
de distribuţie al drospirenonei este de 3,7 ± 1,2 1 /kg.
Metabolizare
16
După administrare orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. Metaboliţii principali din
plasmă sunt reprezentaţi de forma acidă a drospirenonei, gener ată de ruperea inelului lactonei şi
4,5- dihidro- drospirenonă -3 sulfat , ambii fiind formaţi fără implicarea sistemului enzimatic al
citocromului P450. Drospirenona este metabolizată în proporţie mică prin intermediul izoenzimei 3A4
a citocromului P450 şi, in vitro, a demonstrat o capacitate de inhibare a acestei enzime, precum şi a
izoenzimei 1A1 a citocromului P450, a izoenzimei 2C9 a citocromului P450 şi a izoenzimei 2C19 a
citocromului P450.
Eliminare
Rata clearance- ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/min ut şi kg.
Drospirenona se excretă în cantităţi foarte mici sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt
excretaţi prin materiile fecale şi în urină, într-un raport de excreţie de aproximativ 1,2 la 1,4. Timpul
de înjum ătăţire plasmatică prin eliminare în cazul excreţiei metaboliţilor prin urină şi materii fecale
este de aproximativ 40 ore.
Condiţii la starea de echilibru
Pe parcursul unui ciclu de tratament concentraţiile plasmatice maxime la starea de echilibru ale
dr ospirenonei , de aproximativ 70 ng/ml , sunt atinse după aproximativ 8 zile de tratament.
Drospirenona se acumulează în plasmă cu un factor de aproximativ 3, ca urmare a raportului dintre
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi intervalul de doza re.
Grupe speciale de pacienţi
Efectul insuficienţei renale
Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru la pacientele cu insuficienţă renală
uşoară ( Clcr 50 -80 ml/min ut) au fost comparabil e cu cele ale pacientelor care au o funcţie renală
normală. Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost în medie cu 37% mai mari la femeile cu
insuficienţă renală moderată ( Clcr 30- 50 ml/min ut), comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie renală
normală. De asemenea, tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat de către femeile cu insuficienţă
renală uşoară până la moderată. Tratamentul cu drospirenonă nu a evidenţiat un efect clinic
semnificativ asupra concentraţiei plasmatice a potasiului .
Efect ul insuficienţei hepatice
Într -un studiu clinic cu administrare orală a unei doze unice , clearance- ul oral (Cl/f ) a fost redus cu
aproximativ 50% la voluntarele cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cel al voluntarelor cu
funcţie hepatică normală. Scăderea clearance- ului drospirenonei la voluntarele cu insuficienţă hepatică
moderată nu a determinat nicio diferenţă aparentă în ceea ce priveşte potasemia.
Chiar şi în cazul pacientelor cu diabet zaharat şi al tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi
factori care pot predispune pacienta la hiperpotasemie), nu s -a observat o creştere a potasemiei peste
limita superioară a intervalului de valori normale. Se poate trage concluzia că drospirenona este bine
tolerată de pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Plug B).
Grupuri etnice
Nu s -au observat diferenţe semnificative clinic în privinţa proprietăţilor farmacocinetice ale
drospirenonei sau etinilestradiolului între femeile japoneze şi caucaziene.
• Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestradiolul administrat oral se ab soarbe rapid şi aproape complet. C oncentraţiile plasmatice
maxime de aproximativ 33 pg/ml sunt atinse într -un interval de 1-2 ore , după administrare a unei doze
orale unice. Biodisponibilitatea absolută , ca rezultat al conjugării presistemice şi metabolizăr ii la
nivelul primului pasaj hepatic este de aproximativ 60%. Ingestia concomitentă a alimentelor a redus
biodisponibilitatea etinilestradiolului la aproximativ 25% dintre subiecţii investigaţi, în timp ce la
ceilalţi nu s -au observat modificări.
Distribu ţie
17
Concentraţiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze, faza de eliminare terminală fiind
caracterizată de un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 24 ore. Etinilestradiolul este legat
în proporţie mare, dar nespecific, de albumina ser ică (aproximativ 98,5%) şi determină o creştere a
concentraţiilor plasmatice de SHBG şi de CBG (globulina de legare a cortizolului). S -a determinat un
volum aparent de distribuţie de aproximativ 5 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este supus conjugării presistemice, atât la nivelul mucoasei intestinului subţire , cât şi
în ficat. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, dar se formează o
varietate mare de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, iar aceştia sunt prezenţi sub formă de metaboliţi
liberi şi metaboliţi conjugaţi cu glucuronizi şi sulfat. Rata clearance -ului metabolic al
etinilestradiolului este de aproximativ 5 ml/minut şi kg.
Eliminare
Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemodificată în cantitate semni ficativă. Metaboliţii
etinilestradiolului sunt excretaţi într -un raport urină:bilă de 4:6. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
excreţiei metaboliţilor este de aproximativ 1 zi.
Condiţii la starea de echilibru
Condiţiile stării de echilibru sunt atinse în timpul celei de-a doua jumătăţi a ciclului de tratament şi
concentraţiile plasmatice de etinilestradiol se cumulează cu un factor de aproximativ 2,0 până la 2,3.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi ale etinilestradiolului se limitează la cele asociate
cu acţiunea farmacologică recunoscută. În particular, studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere au evidenţiat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, care au fost considerate
specifice spec iei. La expuneri superioare celor ale persoanelor care utilizează combinaţia
drospirenonă /etinilestradiol , s-au observat efecte asupra diferenţierii sexuale la fetuşii de şobolan, dar
nu şi la fetuşii de maimuţă .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista ex cipienţilor
Nucleu (comprimate active)
Lactoză m onohidrat
Amidon de porumb
Amidon de porumb pregelatinizat
Copolimer grefat de macrogol şi alcool polivinilic
Stearat de magneziu
Film (comprimate active)
Alcool polivinilic
Dioxid de titan ( E 171)
Talc
Macrogol 3350
Lecitină (din soia)
Nucleu (comprimate placebo )
Celuloză microcristalină
Lactoză anhidră
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
18
Film (comprimate placebo)
Alcool polivinilic
Dioxid de titan ( E 171 )
Macrogol 3350
Talc
Indigotină (E 132)
Galben de chinolină (E 104)
Oxid negru de fer (E 172)
Galben amurg FCF (E 110) .
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la te mperaturi sub 25 °C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Daylla Zilnic 3 mg/0,02 mg comprimate filmate sunt ambalate în blistere din PVC -PE -PV dC/Al.
Blisterele sunt ambalate într -o cutie rabatabilă care conţine prospectul şi un etui de ambalare, inclus e
în fiecare cutie.
Mărimi de ambalaj:
1x(21+ 7) comprimate filmate
3x(21+7) comprimate filmate
6x(21+7) comprimate filmate
13x(21+7) comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Este de aşteptat ca etinilestradiolu l să reprezinte un risc pentru mediul acvatic, în special pentru
populaţia de peşti.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105, 540306 Târgu- Mureş
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6989/20 14/01- 04
19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Daylla Zilnic 3 mg/0,02 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine drospirenonă 3 mg şi etinilestradiol 0,02 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut : fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 48,53 mg şi lecitină
din soia 0,070 mg.
Comprimate filmate placebo (inactive ):
Comprimatul nu conţine substanţe active.
Excipienţi cu efect cunoscut :
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 37,26 mg şi galben amurg 0,003 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatul activ este c omprimat filmat rotund, biconvex, de culoare alb ă sau aproape albă, c u
diametrul de aproximativ 6 mm, marcat pe o faţă cu „G 73” , iar cealaltǎ faţǎ este nemarcată.
Comprimatul placebo este comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare verde, cu diametrul de
aproximativ 6 mm, nemarcat .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terap eutice
Contracepţie orală .
Decizia de a prescrie Daylla Zilnic trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei,
în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi nivelul de risc de apari ţie a TEV în cazul
administrării Daylla Zilnic comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Cum se utilizează Daylla Zilnic
Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră, dacă este necesar cu puţin
lichid , în ordinea indicată pe blister. Administrarea comprimatelor este continuă. Se administr ea ză câte
un comprimat zilnic, timp de 28 zile consecutiv. Fiecare blister ulterior se începe în ziua succesivă
administrării ultimului comprimat din blisterul precedent. S ângerarea de întrerupere apare, de obicei,
2
la 2-3 zile după iniţierea administrării comprimatelor placebo şi este posibil să nu se oprească înaintea
începerii următorului blister.
Cum se începe tratamentul cu Daylla Zilnic
• În cazul în care nu s -a utiliza t anterior contracepţie hormonală (în ultima lună )
Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată din prima zi a ciclului menstrual (adică prima zi de
sânger are menstrual ă).
• În cazul în care se trece de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat
( COC ), inel vaginal , plasture transdermic)
Femeia trebuie să înceapă administrarea Daylla Zilnic preferabil în ziua următoare după
administrarea ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care conţine substanţe active) din
COC utilizat anterior , dar nu mai târziu de ziua următoare intervalului obişnuit în care nu s -au
administrat comprimate sau în care s- au administrat comprimate placebo, din cadrul
tratamentului anterior cu COC .
În cazul în care femeia a utilizat inel vaginal sau plasture t ransdermic, administrarea Daylla
Zilnic trebuie să înceapă, de preferat , în ziua îndepărtării acestora, dar nu mai târziu de data
când ar fi trebuit să se efectueze următoarea aplicare.
• În cazul în care se trece de la o metodă contraceptivă numai cu proge stativ (comprimat care
conţine numai progestativ, soluţii injectabile , implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU)
cu eliberare de progestativ.
Femeia poate să treacă oricând de la administrarea unui comprimat care conţine numai
progestativ (de la un implant sau un DIU în ziua în care acesta este îndepărtat sau de la
administrarea unei forme injectabile, în ziua în care este programată următoarea injecţie) dar, în
toate aceste cazuri, se recomandă utilizarea unor metode suplimentare de contracepţie în primele
7 zile de la începerea administrării comprimatului.
• După avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe imediat administrarea Daylla Zilnic . Când se procedează astfel, pacienta nu
trebuie să folosească metode contraceptive suplimenta re.
• După naştere sau un avort în al doilea trimestru de sarcină
Femeile trebuie să înceapă administrarea Daylla Zilnic din ziua 21 până la ziua 28 după naştere
sau după avortul din trimestrul doi de sarcină. Când administrarea este iniţiată mai târziu,
f emeia trebuie sfǎtuită să folosească o metodă contraceptivă suplimentară tip barieră în primele
7 zile de administrare a comprimatelor . Totuşi , dacă a avut loc un contact sexual înainte de
începerea administrǎrii contraceptivelor orale combinate (COC), tre buie mai întâi exclusă
sarcina sau pacienta va aştepta prima sângerare menstruală.
Pentru femeile care alăptează vezi pct. 4.6.
Abordarea terapeuticǎ în cazul comprimatelor omise
Comprimatele verzi sunt comprimate placebo; din această cauză, omiterea lor poate fi ignorată . Cu
toate acestea, ele trebui e eliminate, pentru a se evita prelungirea accidentală a intervalului de utilizare
a comprimatelor placebo. Următoarele recomandări se referă numai la comprimatele active albe
omise :
Dacă utilizatoarea întâr zie administrarea oricǎrui comprimat cu mai puţin de 12 ore, protecţia
contraceptivă nu este redusǎ. Pacienta trebuie să administreze comprimatul cât mai curând posibil,
imediat ce şi-a amintit, utilizând următorul comprimat la ora obişnuită.
3
Dacă utilizatoarea întârzie administrarea oricǎr ui comprimat cu mai mult de 12 ore , protecţia
contraceptivă poate fi redusă. Abordarea terapeuticǎ în cazul comprimatelor omise se poate baza pe
urmǎtoarele douǎ reguli de bazǎ :
1. administrarea comprimatelor nu trebuie înt reruptă niciodată mai mult de 7 zile ;
2. pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo -hipofizo- ovarian sunt necesare 7 zile de
administrare neîntreruptă.
În concordanţă cu acestea, pot fi luate următoarele recomandǎri:
• Săptămâna 1
Femeia trebuie s ă utilizeze comprimatul omis imediat ce îşi aminteşte, chiar dacă aceasta înseamnă să
administreze două comprimate odată. Ulterior, va administra celelalte comprimate la ora obişnuită. În
plus, în următoarele 7 zile trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă tip barieră, cum este
prezervativul . Dacă în cele 7 zile precedente a avut loc un contact sexual neprotejat, trebuie luată în
considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de sarcină este cu atât mai mare cu cât s -au omis mai
multe comprimate şi cu acestea sunt mai aproape de intervalul de administrare a comprimatelor
placebo.
• Săptămâna a 2- a
Femeia trebuie să utilizeze comprimatul omis imediat ce -şi aminteşte, chiar dacă aceasta înseamnă să
administreze două comprimate odată . Ulterior, va administr a celelalte comprimate la ora obişnuită.
Presupunând că femeia a utilizat corect comprimatele în primele 7 zile şi apoi a omis o administrare ,
nu este nevoie să folosească o metodă contraceptivă suplimentară. Totuşi , dacă a omis mai mult de un
comprimat, pacienta trebuie sfătuită să folosească o metodă contraceptivă suplimentară în următoarele
7 zile.
• Săptămâna a 3- a
Riscul reducerii efic ienţei este iminent, din cauza apropierii intervalului următor de 7 zile de
administrare a comprimatelor placebo. Totuşi , prin ajustarea schemei de administrare a comprimatelor
poate fi prevenită reducerea protecţiei contraceptive .
Prin respectarea uneia dintre cele două opţiuni de mai jos, nu mai este nevoie să se folosească o
metodă contraceptivă suplimentară, cu condiţia ca în cele 7 zile care au precedat doza omisă pacienta
să fi utilizat corect toate comprimatele . Dacă nu s-a procedat în acest mod , femeia trebuie să urmeze
prima dintre aceste două opţiuni şi, de asemenea, să folosească o metodă suplimentară de protecţie
pentru următoarele 7 zile.
1. Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă
aceasta implică administrarea a două comprimate în acelaşi timp. După aceea se va continua
administrarea comprimatelor la ora obişnuită , până la epuizarea comprimatelor active.
Ultimele 7 comprimate , verzi (comprimate placebo ), trebuie eliminate . Următorul blister
trebuie început imediat. Este puţin probabil ca utilizatoarea să prezinte o sângerare de
întrerupere înainte de utilizarea completă a comprimatelor active din al doilea blister, însă
pot să apară pete sau sângerări intermenstruale în zilele în care sunt administrate
comprimatele.
2. De asemenea, femeia poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor active din
blisterul u tilizat. În acest caz ea trebuie să utilizeze comprimatele verzi (comprimatele
placebo) timp de până la 7 zile, incluzând zilele în care a omis să ia comprimatele, şi apoi să
continue cu blisterul următor .
Dacă pacienta a omis administrarea comprimatelor şi ulterior nu a mai prezentat sângerarea de
întrerupere în timpul intervalului de administrare a comprimatelor placebo, trebuie luată în considerare
posibilitatea unei sarcini.
4
Recomandări în cazul tulburărilor gastro- intestinale
În caz de tulburări ga stro-intestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate să nu fie
completă şi trebuie utilizate măsuri de contracepţie suplimentare.
Dacă apar vărsături la 3-4 ore de la administrarea comprimatului activ, trebuie utilizat un alt
comprima t activ (de înlocuire) cât mai curând posibil. Noul comprimat trebuie administrat , dacă este
posibil, în mai puţin de 12 ore , faţǎ de ora obişnuitǎ de administrare a comprimatului. În cazul în care
se omite administrarea comprimatului timp de mai mult de 12 ore, se aplică recoma ndările prezentate
la pct. 4.2, „Abordarea terapeuticǎ în cazul comprimatelor omise ”. Dacă pacienta nu vrea să modifice
schema uzuală de administrare a comprimatelor, trebuie să utilizeze comprimate din alt blister.
Cum se amânǎ apa riţia sângerării menstruale
Pentru a amâna apariţia sângerării menstruale, femeia trebuie să continue administrarea Daylla Zilnic
cu un blister nou, fără a mai lua comprimatele placebo din blisterul utilizat. Prelungirea perioadei
poate fi continuată oricâ t se doreşte, până la terminarea comprimatelor active din al doilea blister. Pe
parcursul administrării celui de al doilea blister pot să apară pete sau sângerări intermenstruale.
Administrarea Daylla Zilnic revine la normal după perioada de admini strare a comprimatelor placebo.
Pentru a schimba apariţia sângerării menstruale în altă zi a săptămânii decât cea obişnuitǎ conform
schemei de administrare a comprimatelor , femeia poate fi sfătuită să scurteze perioada de administrare
a comprimatelor placebo cu c âte zile doreşte . Cu cât intervalul de pauz ă este mai scurt , cu atât este mai
mare riscul ca ea sǎ nu prezinte sângerare de întrerupere , ci sǎ prezinte sângerări intermenstruale sau
pete în timpul administrării comprimatelor din blisterul ulterior (aşa cum se întâmplă când se amânǎ
apariţia sângerării menstruale).
Mod de administrare
A dministrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele orale combinate (CO C) nu trebuie utilizate în prezenţa uneia dintre următoarele
situaţii prezentate mai jos. Dacă un a dintre aceste condiţii apare pentru prima dată în timpul
administrării contraceptivului oral combinat , administrarea acestuia trebuie întreruptă imediat :
• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
• Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
- Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente
(de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
- Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pent ru tromboembolism venos, cum
sunt rezistenţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de
antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
- Intervenţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
- Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4) ;
• Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
- Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arteria l (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecţiune prodromală
(de exemplu, angină pectorală)
- Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident
vascular cerebral sau o afecţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzit or
(AIT))
- Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum
sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic)
- Antecedente de migrenă cu simptome neurologice fo cale
- Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenţei de factori de risc multipli
(vezi pct. 4.4) sau a prezenţei unui factor de risc grav, cum ar fi:
- diabet ul zaharat cu simptome vasculare
- hipertensiune a arterială severă
5
- dislipoproteinemie severă;
• Afecţiuni hepatice severe prezente sau în antecedente, atât timp cât funcţia hepatică nu a revenit
în limita valorilor normale ;
• Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută ;
• Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente ;
• Tumori maligne dependente de hormonii sexuali cunoscute sau suspectate (de exemplu la
nivelul aparatului genital sau sânilor );
• Sângerări vaginale de etiologie necunoscută.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
Atenţionări
În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Daylla Zilnic.
În eventualitatea agravării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Daylla Zilnic.
• Tulburări circulatorii
În cazul administrării tratamentului cu anticoagulante (cumarinice) trebuie iniţiată contracepţia
alternativă adecvată din cauza teratogenităţii acestui tratament anticoagulant.
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creşterea riscului de tromboembolism
venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.
Medicamentele care conţin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai
scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Daylla Zilnic pot prezenta un nivel de risc de
până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul
dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia
respectivă, pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu Daylla Zilnic , modul
în care factorii săi de risc curenţi influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai
crescut în primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este
crescut atunci când administrarea CHC est e reiniţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni
sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de
factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).
Se estimează
1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine drospirenonă, la un număr
cuprins între 9 şi 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62
femei dintre cele care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel.
În ambele cazuri, numărul de apariţii a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat
la femei în timpul sarcinii sau în perioada post- partum.
În 1 -2% din cazuri, TEV poate fi letal.
1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pen tru diferite produse,
comparate cu CHC care conţin levonorgestrel.
1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pen tru diferite produse,
comparate cu CHC care conţin levonorgestrel.
2 Punctul de mijloc al intervalului de 5 -7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin
levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3 -3,6
6
Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an
Extrem de rar s -a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge , de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale sau r etiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte
substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multip li
(vezi tabelul).
Daylla Zilnic este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa
unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai
mult de un factor de risc, est e posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea
riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră
că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3 ).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observaţie
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2)
Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare
dacă sunt prezenţi şi alţi factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenţie chirurgicală
majoră, orice fel de intervenţie chirurgicală la
nivelul picioarelor sau al pelvisului, intervenţie
neuro- chirurgicală sau traumatism major
Notă: imobilizarea temporară din cauza unei
deplasări pe calea aerului > 4 ore poate
reprezenta, de asemenea, un factor de risc de
TEV, în special la femeile cu alţi factori de risc
În aceste situaţii se recomandă întreruperea
utilizării plasturelui/pilulei/inelului (în cazul
intervenţiei chirurgicale de elecţie cu cel puţin
patru săptămâni înainte) şi nereluarea acesteia
până la două săptămâni după remobilizarea
completă. Trebuie utilizată o altă metodă
contraceptivă pentru a evita apariţia unei sarcini
nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul
antitrombotic d acă nu a fost întreruptă în prealabil
utilizarea Daylla Zilnic.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de
exemplu, tromboembolism venos prezent
vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre
părinţi, în special la o vârstă relativ tânără,
Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a se decide în legătură cu
utilizarea oricărui CHC.
Număr de evenimente TEV
Număr de evenimente TEV
Persoane care nu utilizează
COC (2 evenimente)
COC care conţin levonorgestrel
(5-7 evenimente)
COC care conţin drospirenonă
(9 -12 evenimente)
7
înainte de vârsta de 50 ani).
Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) şi
anemie falciformă.
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani.
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce priveşte debutul sau progresia tr ombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind sarc ina şi alăptarea vezi pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţi i că iau un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umflare unilaterală a membrului inferior şi /sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în
ortostatism sau în timpul mersului ;
- senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot inc lude:
- debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide;
- tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie;
- durere toracică ascuţită;
- vertij sau ameţeală severe;
- ritm rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu : senzaţia de lipsă de aer , tusea ) sunt nespecifice şi pot fi
interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu:
infecţii de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru
a unei extremităţi.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la înceţoşarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzi tor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vez i tabelul). Daylla Zilnic este contraindicat dacă o femeie
prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui
risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai m ult de un
factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în
acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc
beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
8
Factor de risc Observaţie
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc
să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste
35 ani care conti nuă să fumeze trebuie sfătuite cu
insistenţă să utilizeze o metodă contraceptivă
diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2)
Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de
exemplu, tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre
părinţi, în special la o vârstă relativ tânără,
înainte de vârsta de 50 ani).
Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară,
femeia trebuie trimisă la un specialist pentru
recomandări înainte de a se decide în legătură cu
utilizarea oricărui CHC .
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în
timpul ut ilizării CHC (care poate reprezenta un
prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate
reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a
utilizării acestuia.
Alte afecţiuni medicale asociate cu evenimente
adverse de natură vasculară
Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia,
cardiopatia valvulară şi fibrilaţia atrială,
dislipoproteinemia şi lupusul eritematos sistemic
Simptome de TEA
În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată
şi să informeze profesionistul din domeniul s ănătăţii că iau un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariţia bruscă de probleme la mers, ameţeală, pierderea echilibrul ui sau coordonării;
- apariţia bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere;
- apariţia bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierderea cunoştinţei sau leşin , cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul
toracelui, braţului sau sub stern;
- senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ , stomac;
- senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare;
- transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeală;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lip să de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
• Tumori
În unele studii epidemiologice s -a raportat un risc crescut de neoplasm de col uterin la femeile care
utilizează o perioadă îndelungată COC ( > 5 ani), dar persistă o controvers ă în ceea ce priveşte gr adul
în care această constatare este atribuibilă efectelor de confuzie ale comportamentului sexual şi altor
factori, cum este virusul papiloma uman (HPV).
O metaanaliză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ
(RR = 1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent COC.
9
Riscul crescut scade progresiv în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării C OC. Deoarece
incidenţa neoplasmului mamar este rarǎ la femeile cu vârsta sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri
de neoplasm mamar diagnosticat la femeile care au utilizat recent sau care utilizează în prezent C OC
este mic în comparaţie cu riscul general de cancer mamar. Aceste studii nu oferă dovezi privind
cauzalitatea. Modelul observat de creştere a riscului se poate datora unui diagnostic precoce al
cancerului mamar la femeile care utilizează CO C, efectelor biologice ale C OC sau a unei combinaţii a
celor douǎ . Cancerele mamare diagnosticate la fiecare femeie care utilizează C OC ti nd să fie mai puţin
avansate clinic decât cele diagnosticate la femeile care nu utilizează C OC.
În cazuri rare , la femeile care utilizează CO C, au fost raportate tumori hepatice benigne şi , mult mai
rar, tumori hepatice maligne. În cazuri izolate , aceste tumori au determinat hemoragii intraabdominale
care au pus viaţa în pericol. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cazul unui diagnostic
diferenţia l atunci când , la femeile care utilizează C OC, apar dureri severe în etajul abdominal superior,
hepatomegalie sau semne de hemoragie intraabdominalǎ.
Riscul de cancer endometrial şi ovarian este redus când se utilizează contraceptive orale combinate cu
doze mai mari (50 μg etinilestradiol). Rămâne de confirmat dacă această situaţie se aplică, de
asem enea, în cazul C OC cu doze mai mici.
• Alte afecţiuni
Componenta progestativǎ a acestui medicament este un antagonist al aldosteronului cu proprietăţi de
economisire a potasiului. În majoritatea cazurilor , nu este de aşteptat o creştere a potasemiei. Totuş i,
într -un studiu clinic , la unele paciente cu insuficienţă renală uşoară sau moderată care utilizau
concomitent medicamente care economisesc potasiul, potasemia a crescut uşor, dar nu semnificativ
clinic, în cursul administrării de drospirenonă. Ca urmare , se recomandă evaluarea potasemiei în
timpul primului ciclu de tratament la pacientele cu insuficienţă renală care prezintă valori ale
potasemiei la limita superioară a intervalului de referinţǎ, mai ales dacă utilizează concomitent
medicamente care econo misesc potasiul . Vezi şi pct. 4.5.
Femeile cu hipertriglicerid emie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta
un risc crescut de pancreatit ă în cazul în care utilizează COC.
Deşi, la multe femei care utilizează C OC, au fost ra portate creşteri uşoare ale tensiunii arteriale ,
cazurile relevante clinic sunt rare. Doar în ceste cazuri rare , este justificată întreruperea imediată a
administrării C OC. Dacǎ, în timpul utilizǎrii contraceptivelor orale combinate, în condiţiile
hiperten siunii arteriale preexistente, valorile tensiunii arteriale constant crescute sau creşterea
semnificativǎ a tensiunii arteriale nu rǎs pund în mod adecvat la tratamentul antihipertensiv,
administrarea contraceptivelor orale combinate trebuie întreruptǎ. Cân d se considerǎ necesar,
utilizarea C OC poate fi reluatǎ dacǎ prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea
tensiunii arteriale.
Următoarele afecţiuni au fost raportate că pot să apară sau se pot agrava atât odată cu sarcina, cât şi cu
utilizarea C OC, dar dovada unei asocieri cu utilizarea C OC este neconcludentă: icter şi/sau prurit
asociate cu colestază, litiază biliară , porfirie , lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic ,
coree Sydenham , herpes gestaţional , pierde re a auzului legată de otoscleroză.
La femeile cu angioedem ereditar, estrogeni i exogeni pot induce sau exacerba simptomele
angioedemului .
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatic e pot necesita întreruperea utilizării COC , până când
testele fun cţiei hepatice revin la valorile normale. Recurenţa icterului colestatic şi/sau pruritului
asociat cu colestază, care au apărut anterior în timpul sarcinii sau utilizării anterioare a steroizilor
sexuali , necesită întreruperea CO C.
Deşi C OC pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi toleranţei la glucoză, nu există
nicio dovadă privind necesitatea modificării schemei terapeutice la pacientele cu diabet zaharat care
10
utilizează CO C cu doze mici de estrogeni (conţinând etinilestradiol <0,05 m g). Totuşi, femeile cu
diabet zaharat trebuie supravegheate cu atenţie în timpul utilizării COC, în special la iniţierea
tratamentului.
În timpul utilizării C OC a fost raportată agravarea : depresiei, epilepsiei, bolii Crohn şi colitei
ulceroase .
Ocaziona l, poate să apară cloasmă, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile
cu predispoziţie la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii ultraviolete în timpul
utilizării C OC.
Comprimatele filmate active conţin lactoză monohidrat 48,53 mg per comprimat filmat , iar cele
inactive conţin lactoză anhidră 37,26 mg per comprimat filmat. Pacientele cu afec ţiuni ereditare rare
de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză
nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Comprimatele filmate active conţin lecitină din soia 0,070 mg per comprimat filmat. Pacientele cu
hipersensibilitate la alune sau soia nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Comprimate filmate placebo conţin colora ntul galben amurg 0,003 mg per comprimat filmat , care
poate provoca reacţii alergice.
Consult medical/examene medicale
Înainte de iniţier ea sau reinstituirea utilizării Daylla Zilnic , trebuie efectuată o anamneză completă
( incluzând antecedentele heredocolaterale ) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcin i. Trebuie măsurată
tensiunea arterială şi trebuie efectuat un exam en fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi
atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenţia femeii asupra inform aţiilor despre
tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Daylla Zilnic comparativ cu al altor CHC, simptomele
de TEV şi TEA, factorii de risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei
tromboze.
De asemenea, femeia trebuie in struită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandăril e
furnizate . Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebui e informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţie împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
Eficacitatea C OC poate fi redusă de exemplu, în cazul în care se omit comprimate (vezi pct. 4.2), în
caz de tulburări gastrointestinale (vezi pct. 4.2), sau în cazul unui tratament medicamentos
concomitent (vezi pct. 4.5).
Controlul redus al ciclului menstrual
Similar tuturor contraceptivelor orale combinate, pot să ap ară sângerări neregulate (pete sau sângerări
intermenstruale), în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări
neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare, de aproximativ 3 cicluri de tratament.
Dacă sângerările neregula te persistă sau apar după cicluri menstruale anterioare regulate, trebuie luate
în considerare cauze non-hormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic, care să excludă
prezenţa malignităţii sau sarcina . Acestea pot include chiuretajul biopsic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară pe parcursul intervalului în care se
administreazǎ comprimate placebo. În cazul în care C OC au fost utilizate conform indicaţiilor de la
pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Totuşi, în cazul în care C OC nu au fost
administrate în conformitate cu aceste indicaţii, înainte ca prima sângerare de întrerupere sǎ fie
absentǎ , sau dacǎ sunt absente 2 sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini, înainte
de a continua administrarea C OC.
11
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: în vederea identificării potenţialelor interacţiuni , trebuie consultate informaţiile de prescriere cu
privire la medicamentele administrate concomitent.
• Influe nţa altor medicamente asupra combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol
Interacţiuni le dintre alte medicamente şi COC pot duce la sângerări intermenstruale şi/sau eşecul
efectului contraceptiv. Următoarele interacţiuni au fost raportate în datele din literatură.
Metabolizare hepatică
Pot apare interac ţiuni cu medicamente care induc enzimele hepatice, putând avea ca rezultat un
clearance crescut al hormonilor sexuali [de exemplu: fenitoină, barbiturice, primidonă, carbamazepină ,
rifampicină ; bosentan şi medicamente pentru tratamentul infecţiei HIV (de exemplu ritonavir,
nevirapină) şi , de asemenea, posibil şi oxcarbazepina, topiramatul, felbamatul, griseofluvina şi
preparatele pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare ( Hypericum perforatum )].
În gener al, inducţia enzimatică maximă este observată în aproximativ 10 zile dar poate fi menţinută
pentru cel puţin 4 săptămâni după întreruperea tratamentului.
Interferen ţa cu circulaţia enterohepatică
Eşecuri contraceptive au fost , de asemenea, raportate în ca zul utilizării concomitente cu antibiotice ,
cum sunt penicilinele şi tetraciclinele. Mecanismul acestui efect nu a fost încă elucidat.
Controlul interacţiunilor
Femeile care urmează un tratament de scurtă durată cu oricare dintre clasele de medicamente
me nţionate mai sus sau cu alte medicamente care conţin acele substanţe active (inductori ai enzimelor
hepatice) exceptând rifampicina, trebuie să utilizeze temporar o metodă contraceptivă tip barieră,
suplimentar faţă de administrarea C OC, adică în timpul tr atamentului concomitent respectiv şi încă 7
zile după întreruperea utilizării acestuia.
Pentru femeile tratate cu rifampicină trebuie utilizată o metodă contraceptivă tip barieră suplimentar
faţă de CO C în timpul administrării rifampicinei şi încă 28 zile după întreruperea utilizării acesteia.
Pentru femeil e cărora li se administrează un tratament îndelungat cu medicamente cu efect inductor al
enzimelor hepatice, este recomandată o altă metodă de contracepţie non-hormonală mai sigură.
Femeile care utiliz ează antibiotice (exceptând rifampicina , vezi mai sus) trebuie să utilizeze o metodă
contraceptivă tip barieră încă 7 zile după întreruperea utilizării acestora.
Dacă administrarea concomitentă a medicamentului depăşeşte perioada de administrare a
comprim atelor active din blisterul de COC, trebuie eliminate comprimatele placebo şi trebuie începută
imediat administrarea comprimatelor din blisterul următor de COC.
În plasma umană, metaboliţii principali ai drospirenonei sunt obţinuţi fără implicarea sistem ului
enzimatic al citocromului P450. Ca urmare, este puţin probabil ca substanţele cu efect inhibitor asupra
acestui sistem de enzime să influenţeze metabolizarea drospirenonei.
• Influenţa combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol asupra altor medicamente
C ontraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. Astfel , concentraţia
plasmatică şi concentraţiile tisulare ale acestora pot fie să crească (de exemplu ciclosporina) , fie să
descrească (de exemplu lamotrigina).
Pe baza studiilor inhibitorii in vitro şi a studiilor de interacţiune in vivo efectuate la voluntare, folosind
omeprazol, simvastatină şi midazolam ca indicatori de substrat, este improbabilă o interacţiune a
drospirenonei la dozele de 3 mg cu metabolizarea altor substanţe active.
• Alte interacţiuni
12
La pacientele care nu prezintă insuficienţă renală, administrarea concomitentă de drospirenonă cu
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antiinflamatoare nesteroidiene , nu a
determinat o creştere semnificativă a potasemiei . Totuşi, nu a fost studiată utilizarea concomitentă a
combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol cu antagonişti ai aldosteronului sau cu diuretice care
economisesc potasiu l. În acest caz, în timpul primului ciclu de tratament trebuie monitoriza tă kaliemi a.
Vezi , de asemenea, pct . 4.4.
• Teste de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator, incluzând
parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidei, renale şi suprarenale , concentraţiile plasmatice ale
proteinelor (transportoare), cum este globulina care leagă corticosteroizii şi fracţiunile
lipidice/lipoproteinice , parametrii metabolismului glucidic , parametrii coagulării şi fibrinolizei. În
general, modificările sunt în limitele valorilor normale.
Drospirenona produce o creştere a activităţii reninei plasmatice şi a aldosteronului plasmatic, indusǎ
de activitatea sa anti mineralocorticoidǎ uşoarǎ .
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea combinaţiei drospirenonă/et inilestradiol nu este indicată în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu combinaţia drospirenonă/etinilestradiol , administrarea
trebuie întreruptă imediat. Studiile epidemiologice extinse nu au evidenţiat nici un risc crescut de
def ecte la naştere la nou-născuţii femeilor care anterior sarcinii au utilizat COC şi niciun efect
teratogen atunci când C OC au fost utilizate inadecvat în timpul sarcinii.
Studiile la animale au arătat reacţii adverse în timpul sarcinii şi alăptării (vezi p ct. 5.3). Pe baza acestor
date obţinute la animale, nu pot fi excluse efectele adverse determinate de acţiunea hormonală a
substanţelor active. Cu toate acestea, până în prezent, experienţa generală cu privire la administrarea în
timpul sarcinii a C OC nu a oferit dovezi privind reacţiile adverse la oameni.
Datele disponibile cu privi re la utilizarea combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol în timpul sarcinii
sunt prea limitate pentru a permite stabilirea unor concluzii cu privire la efectele adverse ale
co mbinaţiei drospirenonă/etinilestradiol asupra sarcinii, sănătăţii fătului sau a nou-născutului. Până în
prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Daylla Zilnic î n perioada
post partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de C OC, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica
compoziţia laptelui matern. De aceea, în general, utilizarea C OC nu este recomandată până când
mama care alăptează nu şi-a înţărcat complet copilul. Mici cantităţi din steroizii contraceptivi şi/sau
din metaboliţii lor pot fi excretate în laptele matern în timpul utilizării C OC. Aceste cantităţi pot afecta
copilul.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduc e vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Nu au fost observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje la
utilizatoarele de COC.
4.8 Reacţii adverse
Pentru reacţiile adverse grave la utilizatoarele de CO C, vezi şi pct. 4.4.
13
Următoarele reacţii adverse ale medicamentului au fost raportate în timpul utilizării combinaţiei
drospirenonă /etinilestradiol:
Tabelul 1: Regimul 21+7 zile cu combinaţia drospirenonă/etinilestradiol 3 mg/0,02 mg.
Frecvenţele se bazează pe date din studii clinice.
Clasificarea pe aparate,
organe şi sisteme
Frecvenţele reacţiilor adverse
Frecvente
≥1/100 şi <1/10
Mai puţin frecvente
≥1/1000 şi <1/100
Rare
≥1/10000 şi
<1/1000
Infecţii şi infestări candidoză
herpes simplex
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii alergice astm bronşic
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
apetit alimentar crescut
Tulburări psihice labilitate emoţională depresie
nervozitate
tulburări ale somnului
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee parestezie
vertij
Tulburări oculare tulburări vizuale
Tulburări acustice şi
vestibulare
hipoacuzie
Tulburări cardiace extrasistole
tahicardie
Tulburări vasculare embolism pulmonar
hipertensiune arterială
hipotensiune arterială
migrenă
vene varicoase
tromboembolism
venos sau arterial
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
faringită
Tulburări gastro-
intestinale
durere abdominală greaţă
vărsături
gastroente rită
diaree
constipaţie
tulburări gastro-
intestinale
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
acnee angioedem
alopecie
eczemă
prurit
erupţii cutanate
tranzitorii
xerodermie
seboree
afecţiuni cutanate
eritem nodos
eritem polimorf
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
dureri cervicale
durere la nivelul
extremităţilor
crampe musculare
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
cistită
14
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului
mastodinie
mărire a sânilor
tensiune la nivelul
sânilor
dismenoree
metroragie
neoplasm mamar
sân fibrochistic
galactoree
chist ovarian
bufeuri
tulburări menstruale
amenoree
menoragie
candidoză vaginală
vaginită
scurgeri vaginale
afecţiuni vulvo-vaginale
uscarea mucoasei
vaginului
durere pelviană
test P apanicolau suspect
libido scăzut
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
edem
astenie
durere
sete excesivă
hipersudoraţie
Investigaţii diagnostice creştere în greutate scădere în greutate
P entru a descrie o anumită reacţie, sinonimel e ei şi afecţiunile asociate este utilizat cel mai adecvat
termen MedDRA.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S -a observat un risc crescut de evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă şi
embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
La femeile care utilizează CO C au fost raportate următoarele evenimente adverse grave, care sunt
prezentate la pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare :
- hipertensiune arterială ;
- tumori hepatice ;
- apariţia sau agravarea unor afecţiuni , pentru care asocierea cu administrarea C OC nu este
concludentă : boala Crohn, colită ulcerativă, epilepsie , miom uterin, porfirie, lupus eritematos
sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic;
- cloasmă ;
- tulburări acute sau cronice ale funcţiei hepatice, care pot necesita întreruperea utilizării CO C
până când valorile testelor funcţiilor hepatice revin în limita valorilor normale;
- la femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele
angioedemului.
Frecvenţa diagnosticării cancerului mamar este foarte uşor crescută la utilizatoarele de COC . Având în
vedere că frecvenţa apariţiei cancer mamar este rară la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul
suplimentar de cazuri diagnosticate este mic comparativ cu riscul general de cancer mamar. Legătura
de cauzalitate cu utilizarea COC nu e ste cunoscută. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
15
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro .
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul cu combinaţia
drospirenonă /etinilestradiol. Pe baza experienţei generale cu contraceptivele orale combinate,
simptomele care este posibil să apară în cazul supradozajului cu comprimate active sunt: greaţă ,
vărsături şi, la fetele tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu existǎ antidoturi , iar tratamentul ulterior
trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: hormonii sexuali şi modulatorii sistemului genital, progestogeni şi
estrogen i în combinaţii fixe , codul ATC: G03AA12.
Indicele Pearl pentru eşecul metodei : 0,11 (limita superioară bilateralǎ a intervalului de încredere 95%:
0,60) .
Indicele Pearl general (eşecul metodei + eşecul pacientei): 0,31 ( limita superioară bilateralǎ a
intervalului de încredere 95%: 0,91).
Mecanism de acţiune
Efectul contr aceptiv al combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol se bazează pe interacţiunea mai multor
factori , dintre care cei mai importanţi sunt inhibarea ovulaţiei şi modificările la nivelul endometrului.
Daylla Zilnic este un contraceptiv oral combinat care conţ ine etinilestradiol şi progestogenul
drospirenonă. La doze terapeutice, drospirenona prezintă şi proprietăţi antiandrogenice şi
antimineralocorticoide uşoare . Este lipsită de orice activitate estrogenică, glucocorticoidă şi
antiglucocorticoidă. Acestea conferă drospirenonei un profil farmacologic foarte asemănător cu cel al
progesteronului natural.
Din studiile clinice, existǎ explicaţii privind faptul că proprietăţile uşoare antimineralocorticoide ale
combinaţiei drospirenonă/etinilestradiol implicǎ un uşor efect antimineralocorticoid.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
• Drospirenonă
Absorbţie
După administrarea orală, drospirenona este absorbită rapid şi aproape complet. După o singură
administrare, concentraţia plasmatică maximă de aproximativ 38 ng/ml se atinge după 1-2 ore de la
ingestie. Biodisponibilitatea drospirenonei este cuprinsă între 76 şi 85%. Ingestia concomitentă de
alimente nu influenţează biodisponibilitatea drospirenonei.
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţia plasmatică a dros pirenonei scade cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 31 ore. Drospirenona se leagă de albumina plasmatică şi nu se leagă de
globulinele care leagă hormonii sexuali (sex hormone binding globulin, SHBG) sau de globulinele
care leagă corticoizii (corticoid binding globulin, CBG ). Numai 3 -5% din concentraţia plasmatică
totală a substanţei active este prezentă sub formă de steroid liber. Creşterea SHBG, indusǎ de
etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele plasmatice. Volumul mediu aparent
de distribuţie al drospirenonei este de 3,7 ± 1,2 1 /kg.
Metabolizare
16
După administrare orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. Metaboliţii principali din
plasmă sunt reprezentaţi de forma acidă a drospirenonei, gener ată de ruperea inelului lactonei şi
4,5- dihidro- drospirenonă -3 sulfat , ambii fiind formaţi fără implicarea sistemului enzimatic al
citocromului P450. Drospirenona este metabolizată în proporţie mică prin intermediul izoenzimei 3A4
a citocromului P450 şi, in vitro, a demonstrat o capacitate de inhibare a acestei enzime, precum şi a
izoenzimei 1A1 a citocromului P450, a izoenzimei 2C9 a citocromului P450 şi a izoenzimei 2C19 a
citocromului P450.
Eliminare
Rata clearance- ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/min ut şi kg.
Drospirenona se excretă în cantităţi foarte mici sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt
excretaţi prin materiile fecale şi în urină, într-un raport de excreţie de aproximativ 1,2 la 1,4. Timpul
de înjum ătăţire plasmatică prin eliminare în cazul excreţiei metaboliţilor prin urină şi materii fecale
este de aproximativ 40 ore.
Condiţii la starea de echilibru
Pe parcursul unui ciclu de tratament concentraţiile plasmatice maxime la starea de echilibru ale
dr ospirenonei , de aproximativ 70 ng/ml , sunt atinse după aproximativ 8 zile de tratament.
Drospirenona se acumulează în plasmă cu un factor de aproximativ 3, ca urmare a raportului dintre
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi intervalul de doza re.
Grupe speciale de pacienţi
Efectul insuficienţei renale
Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru la pacientele cu insuficienţă renală
uşoară ( Clcr 50 -80 ml/min ut) au fost comparabil e cu cele ale pacientelor care au o funcţie renală
normală. Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost în medie cu 37% mai mari la femeile cu
insuficienţă renală moderată ( Clcr 30- 50 ml/min ut), comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie renală
normală. De asemenea, tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat de către femeile cu insuficienţă
renală uşoară până la moderată. Tratamentul cu drospirenonă nu a evidenţiat un efect clinic
semnificativ asupra concentraţiei plasmatice a potasiului .
Efect ul insuficienţei hepatice
Într -un studiu clinic cu administrare orală a unei doze unice , clearance- ul oral (Cl/f ) a fost redus cu
aproximativ 50% la voluntarele cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cel al voluntarelor cu
funcţie hepatică normală. Scăderea clearance- ului drospirenonei la voluntarele cu insuficienţă hepatică
moderată nu a determinat nicio diferenţă aparentă în ceea ce priveşte potasemia.
Chiar şi în cazul pacientelor cu diabet zaharat şi al tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi
factori care pot predispune pacienta la hiperpotasemie), nu s -a observat o creştere a potasemiei peste
limita superioară a intervalului de valori normale. Se poate trage concluzia că drospirenona este bine
tolerată de pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Plug B).
Grupuri etnice
Nu s -au observat diferenţe semnificative clinic în privinţa proprietăţilor farmacocinetice ale
drospirenonei sau etinilestradiolului între femeile japoneze şi caucaziene.
• Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestradiolul administrat oral se ab soarbe rapid şi aproape complet. C oncentraţiile plasmatice
maxime de aproximativ 33 pg/ml sunt atinse într -un interval de 1-2 ore , după administrare a unei doze
orale unice. Biodisponibilitatea absolută , ca rezultat al conjugării presistemice şi metabolizăr ii la
nivelul primului pasaj hepatic este de aproximativ 60%. Ingestia concomitentă a alimentelor a redus
biodisponibilitatea etinilestradiolului la aproximativ 25% dintre subiecţii investigaţi, în timp ce la
ceilalţi nu s -au observat modificări.
Distribu ţie
17
Concentraţiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze, faza de eliminare terminală fiind
caracterizată de un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 24 ore. Etinilestradiolul este legat
în proporţie mare, dar nespecific, de albumina ser ică (aproximativ 98,5%) şi determină o creştere a
concentraţiilor plasmatice de SHBG şi de CBG (globulina de legare a cortizolului). S -a determinat un
volum aparent de distribuţie de aproximativ 5 l/kg.
Metabolizare
Etinilestradiolul este supus conjugării presistemice, atât la nivelul mucoasei intestinului subţire , cât şi
în ficat. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, dar se formează o
varietate mare de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, iar aceştia sunt prezenţi sub formă de metaboliţi
liberi şi metaboliţi conjugaţi cu glucuronizi şi sulfat. Rata clearance -ului metabolic al
etinilestradiolului este de aproximativ 5 ml/minut şi kg.
Eliminare
Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemodificată în cantitate semni ficativă. Metaboliţii
etinilestradiolului sunt excretaţi într -un raport urină:bilă de 4:6. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
excreţiei metaboliţilor este de aproximativ 1 zi.
Condiţii la starea de echilibru
Condiţiile stării de echilibru sunt atinse în timpul celei de-a doua jumătăţi a ciclului de tratament şi
concentraţiile plasmatice de etinilestradiol se cumulează cu un factor de aproximativ 2,0 până la 2,3.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi ale etinilestradiolului se limitează la cele asociate
cu acţiunea farmacologică recunoscută. În particular, studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere au evidenţiat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, care au fost considerate
specifice spec iei. La expuneri superioare celor ale persoanelor care utilizează combinaţia
drospirenonă /etinilestradiol , s-au observat efecte asupra diferenţierii sexuale la fetuşii de şobolan, dar
nu şi la fetuşii de maimuţă .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista ex cipienţilor
Nucleu (comprimate active)
Lactoză m onohidrat
Amidon de porumb
Amidon de porumb pregelatinizat
Copolimer grefat de macrogol şi alcool polivinilic
Stearat de magneziu
Film (comprimate active)
Alcool polivinilic
Dioxid de titan ( E 171)
Talc
Macrogol 3350
Lecitină (din soia)
Nucleu (comprimate placebo )
Celuloză microcristalină
Lactoză anhidră
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
18
Film (comprimate placebo)
Alcool polivinilic
Dioxid de titan ( E 171 )
Macrogol 3350
Talc
Indigotină (E 132)
Galben de chinolină (E 104)
Oxid negru de fer (E 172)
Galben amurg FCF (E 110) .
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la te mperaturi sub 25 °C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Daylla Zilnic 3 mg/0,02 mg comprimate filmate sunt ambalate în blistere din PVC -PE -PV dC/Al.
Blisterele sunt ambalate într -o cutie rabatabilă care conţine prospectul şi un etui de ambalare, inclus e
în fiecare cutie.
Mărimi de ambalaj:
1x(21+ 7) comprimate filmate
3x(21+7) comprimate filmate
6x(21+7) comprimate filmate
13x(21+7) comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Este de aşteptat ca etinilestradiolu l să reprezinte un risc pentru mediul acvatic, în special pentru
populaţia de peşti.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105, 540306 Târgu- Mureş
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6989/20 14/01- 04
19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014.
