ACTONEL 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Actonel 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine risedronat de sodiu 75 mg (echivalent cu acid risedronic 69,6 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat oval, de culoare roz, cu dimensiunea de 11,7 x 5,8 mm, marcat cu „RSN” pe o faţă
şi cu „75 mg” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză cu risc crescut de fracturi
(vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
La adulţi, doza recomandată este de un comprimat de 75 mg, administrat oral, două zile consecutive
pe lună. Primul comprimat trebuie administrat în aceeaşi zi a fiecărei luni, urmat de al doilea
comprimat în ziua următoare.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea au fost
similare la vârstnici (cu vârsta peste 60 de ani) şi la subiecţii mai tineri.
Acest fapt s-a demonstrat şi la pacientele foarte vârstnice, cu vârsta de 75 de ani şi peste, aflate în
perioada de postmenopauză.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală de la uşoară la moderată nu este necesară ajustarea dozelor. La
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei mai mic de 30 ml/min)
este contraindicată administrarea de risedronat de sodiu (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Risedronatul de sodiu nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani,
din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi şi pct. 5.1).
2
Mod de administrare
Absorbţia risedronatului de sodiu este influenţată de prezenţa alimentelor şi a cationilor
polivalenţi (vezi pct. 4.5) şi, ca urmare, pentru a asigura o absorbţie adecvată, pacientele
trebuie să utilizeze Actonel 75 mg înainte de micul dejun, cu cel puţin 30 de minute înainte de
orice aliment, alt medicament sau băutură (exceptând apa plată) din ziua respectivă. Apa plată
este singura băutură cu care trebuie luat comprimatul de Actonel 75 mg. Trebuie luat în
considerare faptul că unele tipuri de apă minerală pot avea o concentraţie mare de calciu şi, de
aceea, nu trebuie folosite (vezi pct. 5.2).
În cazul în care se omite o doză, pacientele trebuie instruite să ia comprimatul de Actonel
75 mg în dimineaţa imediat următoare zilei în care şi-au amintit, doar în cazul în care perioada
de timp până la administrarea dozelor programate în următoarea lună nu este mai mică de 7
zile. Ulterior, pacientele vor relua administrarea comprimatului de Actonel 75 mg în două zile
consecutive pe lună, din ziua în care se făcea în mod obişnuit administrarea.
Dacă perioada până la administrarea dozelor de Actonel 75 mg programate în luna următoare
este mai mică de 7 zile, atunci pacientele trebuie să aştepte până la momentul administrării
dozelor din luna următoare şi apoi să continue administrarea Actonel 75 mg, în două zile
consecutive ale fiecărei luni, conform schemei terapeutice iniţiale.
Nu trebuie administrate trei comprimate în aceeaşi săptămână.
Comprimatul trebuie înghiţit întreg şi nu trebuie supt sau mestecat. Pentru a favoriza tranzitul
comprimatului până în stomac, Actonel 75 mg trebuie administrat în ortostatism, cu un pahar cu apă
plată (≥120 ml). Pacientele nu trebuie să se aşeze în clinostatism timp de 30 de minute după
administrarea comprimatului (vezi pct. 4.4).
Administrarea suplimentară de calciu şi vitamina D trebuie luată în considerare, dacă aportul alimentar
este inadecvat.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării risedronatului, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
Sarcină şi alăptare.
Insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei 80 de ani), dovezile în sprijinul eficacităţii bifosfonaţilor,
incluzând risedronatul de sodiu, sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonaţii au fost asociaţi cu esofagită, gastrită, ulceraţii esofagiene şi ulceraţii gastro-duodenale. De
aceea, este necesară prudenţă:
la pacientele cu antecedente de afecţiuni esofagiene, care întârzie tranzitul sau golirea
esofagiană, cum sunt stricturile esofagiene sau acalazia.
la pacientele care nu pot sta în ortostatism timp de cel puţin 30 de minute după administrarea
comprimatului.
3
dacă se administrează risedronat la pacienţi cu afecţiuni esofagiene sau ale tractului gastro-
intestinal superior, active sau recente (inclusiv esofag Barrett diagnosticat).
Medicii curanţi trebuie să atenţioneze pacientele asupra importanţei respectării instrucţiunilor de
administrare şi alertării în cazul apariţiei semnelor sau simptomelor unei posibile reacţii esofagiene.
Pacientele trebuie sfătuite să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care dezvoltă simptome de
iritaţie esofagiană, cum sunt disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau
agravat.
Hipocalcemia trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Actonel 75 mg. Alte tulburări ale
metabolismului osos sau mineral (de exemplu disfuncţie paratiroidiană, hipovitaminoză D) trebuie
tratate în momentul începerii terapiei cu Actonel 75 mg.
Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau infecţie locală (incluzând
osteomielită), a fost raportată la pacienţii cu neoplasm care utilizau scheme de tratament ce conţineau
bifosfonaţi cu administrare, în principal, intravenoasă. De asemenea, mulţi dintre aceşti pacienţi
utilizau chimioterapie şi tratament cu corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de
asemenea, la pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi administraţi pe cale orală.
La pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm, chimioterapie, radioterapie, tratament cu
corticosteroizi, igienă orală deficitară), înaintea începerii tratamentului cu bifosfonaţi, trebuie luată în
considerare o examinare dentară şi măsuri preventive stomatologice adecvate.
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile stomatologice
invazive. La pacienţii care dezvoltă osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate exacerba afecţiunea. Nu există date disponibile care să susţină că întreruperea
administrării de bifosfonaţi va minimaliza riscul de osteonecroză de maxilar la pacienţii care necesită
intervenţii chirurgicale stomatologice. Planul de măsuri terapeutice pentru fiecare pacient trebuie
ghidat de judecata clinică a medicului curant, în funcţie de evaluarea individuală a raportului
risc/beneficiu.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, frecvent asociată cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt frecvent
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi, la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie
sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care
prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase, însă în cursul studiilor clinice
efectuate nu s-au raportat interacţiuni semnificative clinic cu alte medicamente.
Administrarea concomitentă de medicamente care conţin cationi polivalenţi (de exemplu calciu,
magneziu, fier şi aluminiu) va interfera cu absorbţia risedronatului de sodiu (vezi pct. 4.4).
Risedronatul de sodiu nu se metabolizează sistemic, nu este inductor enzimatic al citocromului P450 şi
se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice.
În studiile de fază III efectuate cu risedronat de sodiu, administrat zilnic la pacienţii cu osteoporoză, a
fost raportată utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la
4
33%, respectiv 45% dintre pacienţi. În studiul de fază III care compara administrarea de risedronat de
sodiu în doză de 75 mg, două zile consecutive pe lună cu utilizarea zilnică a dozei de risedronat de
sodiu 5 mg la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză, utilizarea acidului
acetilsalicilic sau a altor AINS a fost raportată la 54,8% dintre paciente. Un procent similar de paciente
au prezentat evenimente adverse gastro-intestinale superioare, necorelate cu utilizarea de AINS sau
acid acetilsalicilic.
Dacă se consideră necesar, risedronatul de sodiu se poate administra concomitent cu un tratament de
substituţie cu estrogen.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate cu privire la administrarea risedronatului de sodiu la gravide. Studiile
efectuate la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial la om nu este cunoscut. Studiile efectuate la animale arată că o cantitate mică de risedronat
de sodiu trece în laptele uman.
Risedronatul de sodiu nu trebuie administrat în timpul sarcinii sau la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Actonel nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Risedronatul de sodiu a fost studiat în studii clinice de fază III, care au inclus peste 15000 de pacienţi.
Majoritatea reacţiilor adverse observate în studiile clinice au fost de intensitate uşoară până la
moderată şi nu au necesitat, de obicei, întreruperea tratamentului.
Evenimentele adverse raportate în studiile clinice de fază III efectuate la femei cu osteoporoză aflate
în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat timp de 36 luni risedronat de sodiu în doză de
5 mg pe zi (n=5020) sau placebo (n=5048) şi considerate posibil sau probabil corelate cu risedronatul
de sodiu, sunt prezentate mai jos, utilizând următoarea convenţie (incidenţele comparativ cu placebo
sunt prezentate în paranteze): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee (1,8% comparativ cu 1,4%)
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: irită*
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipaţie (5,0% comparativ cu 4,8%), dispepsie (4,5% comparativ cu 4,1%), greaţă (4,3%
comparativ cu 4,0%), dureri abdominale (3,5% comparativ cu 3,3%), diaree (3,0%
comparativ cu 2,7%)
Mai puţin frecvente: gastrită (0,9% comparativ cu 0,7%), esofagită (0,9% comparativ cu 0,9%),
disfagie (0,4% comparativ cu 0,2%), duodenită (0,2% comparativ cu 0,1%),
ulceraţii esofagiene (0,2% comparativ cu 0,2%)
Rare: glosită (<0,1% comparativ cu 0,1%), strictură esofagiană (<0,1% comparativ cu 0,0%)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: durere musculo-scheletică (2,1% comparativ cu 1,9%)
Investigaţii diagnostice:
Rare: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice*
5
*Fără incidenţe relevante în studiile de fază III pentru osteoporoză; frecvenţa se bazează pe
evenimentele adverse/datele de laborator/reevaluările rezultatelor din studiile clinice anterioare.
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de urmărire de doi ani, care a comparat administrarea
de risedronat de sodiu în doză de 5 mg pe zi (n=613) şi administrarea de risedronat de sodiu în doză de
75 mg, în două zile consecutive ale lunii (n=616), la femei cu osteoporoză aflate în perioada de
postmenopauză, profilul general de siguranţă a fost similar. Au fost raportate următoarele evenimente
adverse suplimentare, considerate de către investigatori ca posibil sau probabil corelate cu
medicamentul (incidenţa a fost mai mare în grupul de tratament cu risedronat de sodiu 75 mg
comparativ cu grupul de tratament cu risedronat de sodiu 5 mg):
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: gastrită erozivă (1,5% comparativ cu 0,8%), vărsături (1,3% comparativ cu 1,1%),
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: artralgii (1,5% comparativ cu 1,0 %), dureri osoase (1,1% comparativ cu 0,5%) şi dureri la
nivelul extremităţilor (1,1% comparativ cu 0,5%).
Tulburări generale:
Mai puţin frecvente: reacţii de fază acută, cum sunt febră şi/sau sindrom pseudo-gripal (în perioada de
5 zile consecutivă administrării primei doze) (0,6% comparativ cu 0%).
Investigaţii diagnostice:
La unii pacienţi s-a raportat scăderea precoce, tranzitorie, asimptomatică şi uşoară a concentraţiilor
plasmatice ale calciului şi fosfatului.
După punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare (cu frecvenţă
necunoscută):
Tulburări oculare:
irită, uveită
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
osteonecroză de maxilar
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
hipersensibilitate şi reacţii cutanate, incluzând angioedem, erupţie generalizată, urticarie şi reacţii
buloase, unele severe, incluzând cazuri izolate de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică
toxică şi vasculită leucocitoclastică.
alopecie
Tulburări ale sistemului imunitar:
reacţie anafilactică
Tulburări hepatobiliare:
tulburări hepatice grave. În cele mai multe dintre cazurile raportate, pacienţii au fost trataţi şi cu alte
medicamente cunoscute că determină afecţiuni hepatice.
Din punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (frecvenţă rară):
Fracturi femurale subtrohanterice şi fracture de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice
clasei bifosfonaţilor).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
6
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu risedronat de sodiu.
Consecutiv supradozajului marcat, sunt de aşteptat scăderi ale calcemiei. De asemenea, la unii dintre
aceşti pacienţi pot să apară semne şi simptome de hipocalcemie.
Trebuie să se administreze lapte sau antiacide care conţin magneziu, calciu sau aluminiu, pentru a lega
risedronatul de sodiu şi a-i reduce absorbţia. În cazul supradozajului marcat, poate fi luat în
considerare lavajul gastric, pentru îndepărtarea risedronatului de sodiu neabsorbit.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente ce
influenţează structura osoasă şi mineralizarea, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA07.
Mecanism de acţiune
Risedronatul de sodiu este un piridinil-bifosfonat care se leagă de hidroxiapatita osoasă şi inhibă
resorbţia osoasă mediată de osteoclaste. Turn-over-ul osos este redus, în timp ce activitatea
osteoblastelor şi mineralizarea osoasă sunt menţinute.
Efecte farmacodinamice
În studiile nonclinice, risedronatul de sodiu a demonstrat o puternică activitate anti-osteoclastică şi
anti-resorbtivă şi a crescut masa osoasă şi forţa biomecanică musculo-scheletică, în mod dependent de
doză. Activitatea risedronatului de sodiu a fost confirmată prin măsurarea markerilor biochimici ai
turn-over-ului osos în cursul studiilor farmacodinamice şi clinice. În cadrul studiilor efectuate la
femeile aflate în perioada de postmenopauză, scăderea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos s-a
observat în decurs de o lună şi a atins un maxim în 3-6 luni. Într-un studiu cu durata de urmărire de
2 ani, scăderile valorilor markerilor biochimici ai turn-over-ului osos (N-telopeptidul cross-linkat
urinar al colagenului şi fosfataza alcalină serică specifică osului) au fost similare la 24 de luni, pentru
comprimatele de risedronat de sodiu 75 mg, administrate în două zile consecutive pe lună şi pentru
comprimatele de risedronat de sodiu 5 mg, administrate zilnic.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Tratamentul osteoporozei postmenopauză
Factorii de risc asociaţi cu osteoporoza postmenopauză includ masa osoasă scăzută, densitatea
minerală osoasă scăzută, existenţa fracturilor în antecedente, menopauza precoce, antecedentele
tabagice şi antecedentele familiale de osteoporoză. Consecinţa clinică a osteoporozei este apariţia
fracturilor. Riscul de apariţie a fracturilor creşte odată cu numărul factorilor de risc.
Într-un studiu dublu-orb, multicentric, cu durata de urmărire de doi ani, efectuat la femei cu
osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză, pe baza efectelor asupra creşterii medii a densităţii
minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare, s-a dovedit că risedronatul de sodiu
75 mg (n=524) administrat două zile consecutive pe lună este echivalent cu risedronat de sodiu 5 mg
administrat zilnic (n=527). În ceea ce priveşte densitatea minerală osoasă (DMO) la nivelul coloanei
vertebrale lombare, ambele grupuri de tratament au prezentat creşteri procentuale medii semnificative,
începând cu momentul iniţial până în luna 6, 12, 24 şi la final.
Programul de cercetare clinică a studiat efectul risedronatului de sodiu, administrat o dată pe zi, asupra
riscului producerii de fracturi de şold şi de fracturi vertebrale şi a inclus femei intrate recent sau aflate
mai demult în postmenopauză, cu şi fără fracturi. Au fost studiate dozele zilnice de 2,5 mg şi 5 mg şi
7
la toate grupurile, incluzând grupurile control, s-a administrat calciu şi vitamina D (dacă valorile
iniţiale erau scăzute). Riscurile absolut şi relativ de noi fracturi vertebrale şi noi fracturi de şold au fost
evaluate utilizând analiza intervalului de timp până la producerea primului eveniment.
Două studii controlate cu placebo (n=3661) au inclus femei în postmenopauză cu vârsta sub 85 de
ani, care prezentau fracturi vertebrale la includere. Risedronatul de sodiu 5 mg pe zi, administrat
timp de 3 ani, a redus riscul de noi fracturi vertebrale, comparativ cu grupul de control. La femeile
care au avut cel puţin una sau cel puţin două fracturi vertebrale, reducerea riscului relativ a fost de
41%, respectiv de 49% (incidenţa de noi fracturi vertebrale în timpul tratamentului cu risedronat
de sodiu a fost de 11,3%, respectiv de 18,1%, iar în cazul administrării placebo de 16,3%,
respectiv de 29,0%). Eficacitatea tratamentului s-a observat încă de la sfârşitul primului an de
administrare. Beneficii au fost demonstrate şi la femeile cu multiple fracturi vertebrale la
includere. Risedronatul de sodiu, administrat în doză de 5 mg pe zi, a redus, de asemenea,
scăderea anuală în înălţime, comparativ cu grupul de control.
Alte două studii controlate cu placebo au inclus femei în postmenopauză cu vârsta peste 70 de ani,
cu sau fără fracturi vertebrale la includere. Au fost incluse şi femei cu vârsta cuprinsă între 70 şi
79 de ani, cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural <-3 DS (intervalul producătorului, anume
-2,5 DS după NHANES III) [National Health and Nutrition Examination Survey]) şi cu cel puţin
un factor de risc adiţional. Femeile cu vârsta peste 80 de ani au putut fi incluse, pe baza existenţei
a cel puţin unui factor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de şold sau a unei DMO
scăzute la nivelul colului femural. Semnificaţia statistică a eficacităţii risedronatului de sodiu
comparativ cu placebo se atinge numai dacă cele două grupuri de tratament (cu risedronat 2,5 mg
şi 5 mg) sunt analizate împreună. Următoarele rezultate se bazează numai pe analiza a posteriori a
subgrupurilor definite de practica clinică şi de definiţia actuală a osteoporozei:
- La subgrupul de paciente cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural <-2,5 DS
(NHANES III) şi cu cel puţin o fractură vertebrală la includere, risedronatul de sodiu,
administrat timp de 3 ani, a redus riscul relativ de fracturi de şold cu 46%, comparativ cu
grupul de control (incidenţa fracturilor de şold la grupurile de tratament cu risedronat
2,5 mg şi 5 mg analizate împreună a fost de 3,8%, comparativ cu 7,4% la grupul la care s-a
administrat placebo).
- Datele sugerează că la femeile foarte vârstnice (>80 de ani) se poate observa o protecţie
mult mai limitată decât cea menţionată mai sus. Aceasta poate fi determinată de faptul că,
odată cu vârsta, creşte importanţa factorilor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de
şold.
- În aceste studii, datele analizate pentru criteriul secundar de evaluare au indicat o scădere a
riscului de noi fracturi vertebrale la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural,
fără fracturi vertebrale şi la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural, cu sau
fără fracturi vertebrale.
Comparativ cu grupul de control, risedronatul de sodiu administrat timp de 3 ani în doză de 5 mg
pe zi a crescut densitatea minerală osoasă (DMO) la nivelul coloanei lombare, colului femural,
trohanterului şi pumnului şi a prevenit pierderea osoasă la nivelul mijlocului diafizei radiusului.
După întreruperea unui tratament de 3 ani cu risedronat de sodiu administrat în doză de 5 mg pe zi,
la pacientele urmărite timp de un an, s-a constatat o rapidă reversibilitate a efectului supresor al
risedronatului de sodiu asupra turn-over-ului osos.
Biopsiile osoase prelevate de la femei aflate în perioada de postmenopauză tratate cu risedronat de
sodiu 5 mg pe zi, timp de 2 până la 3 ani, au demonstrat o reducere moderată, aşa cum se anticipa,
a ratei remodelării osoase. Osul format în cursul tratamentului cu risedronat de sodiu a avut atât
structura lamelară cât şi mineralizarea normale. La femeile cu osteoporoză, aceste date, împreună
cu scăderea incidenţei fracturilor la nivel vertebral de cauză osteoporotică, par să indice că nu
există niciun efect negativ asupra calităţii osului.
Rezultatele endoscopice obţinute de la pacientele care au prezentat reacţii adverse gastro-intestinale
moderate până la severe, atât din grupul tratat cu risedronat de sodiu cât şi din grupul de control, nu au
pus în evidenţă ulcere gastrice, duodenale sau esofagiene provocate de tratament, în niciunul dintre
grupuri, cu toate că în grupul tratat cu risedronat s-au observat, mai puţin frecvent, duodenite.
8
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea risedronatului de sodiu au fost evaluate într-un studiu cu durata de 3 ani
(studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, pe grupuri paralele, cu durata de un
an, urmat de o perioadă de 2 ani cu tratament deschis), efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 4 ani sub 16 ani, cu osteogenesis imperfecta uşoară sau moderată. În acest studiu,
pacienţii cu greutatea cuprinsă între 10-30 kg au fost trataţi cu risedronat în doză de 2,5 mg pe zi, iar
pacienţii cu greutatea peste 30 kg au fost trataţi cu risedronat în doză de 5 mg pe zi.
După finalizarea fazei cu durata de un an, randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo, s-a
demonstrat o creştere semnificativă statistic a DMO în grupul tratat cu risedronat, comparativ cu
grupul tratat cu placebo; cu toate acestea, în grupul tratat cu risedronat a fost observat un număr
crescut de pacienţi care au prezentat cel puţin 1 fractură vertebrală morfometrică nouă (identificată
radiologic), comparativ cu placebo. În timpul perioadei dublu-orb, cu durata de un an, procentul de
pacienţi la care s-au raportat fracturi clinice a fost de 30,9% în grupul tratat cu risedronat şi de 49,0%
în grupul tratat cu placebo. În perioada de tratament deschis, atunci când toţi pacienţii au fost trataţi cu
risedronat (din luna a 12-a până în luna a 36-a), fracturile clinice au fost raportate de către 65,3% din
pacienţii randomizaţi iniţial în grupul tratat cu placebo şi de către 52,9% din pacienţii randomizaţi
iniţial în grupul tratat cu risedronat.
În general, rezultatele nu susţin utilizarea risedronatului de sodiu la copii şi adolescenţi cu
osteogenesis imperfecta uşoară sau moderată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a unei doze, absorbţia este relativ rapidă (timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime - t
max este aproximativ 1 oră) şi este independentă de doză în intervalul studiat
(studii cu administrare de doză unică, doze de 2,5 mg până la 30 mg; studii cu administrare de doze
repetate, doze de 2,5 mg până la 5 mg zilnic şi doze de până la 75 mg în două zile consecutive pe
lună). Biodisponibilitatea orală medie a comprimatului este 0,63% şi scade atunci când risedronatul de
sodiu se administrează concomitent cu alimente. Comparativ cu un repaus alimentar de 4 ore după
administrarea dozei, biodisponibilitatea a scăzut cu aproximativ 50%, respectiv 30%, atunci când
micul dejun a fost luat la 30 de minute sau 1 oră după administrarea comprimatului de risedronat. S-a
arătat că înghiţirea comprimatului de 75 mg cu apă dură a scăzut biodisponibilitatea cu aproximativ
60%, comparativ cu apa simplă. Biodisponibilitatea a fost similară la bărbaţi şi la femei.
Distribuţie
La om, volumul aparent de distribuţie mediu la starea de echilibru este de 6,3 l/kg. Legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 24%.
Metabolizare
Nu există dovezi care să indice că risedronatul de sodiu este metabolizat sistemic.
Eliminare
Aproximativ o jumătate din doza absorbită se elimină prin urină în decurs de 24 de ore; 85% din doza
administrată intravenos se regăseşte în urină după 28 zile. Clearance-ul renal mediu este de
105 ml/min, iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min, diferenţa fiind atribuită, probabil,
clearance-ului prin adsorbţie osoasă. Clearance-ul renal nu este dependent de concentraţie şi există o
relaţie liniară între clearance-ul renal şi clearance-ul creatininei. Risedronatul de sodiu neabsorbit se
elimină nemodificat prin materiile fecale. După administrare orală, curba concentraţie-timp indică trei
faze de eliminare, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 480 de ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:
Nu este necesară ajustarea dozei.
9
Pacienţi care utilizează acid acetilsalicilic/AINS:
La pacienţii care utilizează în mod regulat acid acetilsalicilic sau AINS (3 sau mai multe zile pe
săptămână), incidenţa evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost
similară la cei trataţi cu risedronat de sodiu, comparativ cu pacienţii din grupul de control (vezi pct.
4.5).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate efectuate la şobolan şi câine s-au observat efecte toxice hepatice ale
risedronatului de sodiu, dependente de doză, în special creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
enzimelor, asociate cu modificări histologice la şobolan. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este
cunoscută. La şobolan şi câine s-a observat toxicitate testiculară la expuneri considerate superioare
expunerii care rezultă prin utilizarea dozelor terapeutice la om. La rozătoare au fost frecvent semnalate
iritaţii ale căilor respiratorii superioare, dependente de doză. Efecte similare s-au observat şi cu alţi
bifosfonaţi. Efectele asupra tractului respirator inferior s-au semnalat şi în studiile pe termen lung
efectuate la rozătoare, cu toate că semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este clară. Studiile de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere, la expuneri apropiate de expunerea clinică, au pus în
evidenţă modificări de osificare la nivelul sternului şi/sau craniului fetuşilor şobolanilor trataţi şi
hipocalcemie şi mortalitate la femelele gestante care au fost lăsate să nască. Nu s-au evidenţiat efecte
teratogene la doze de 3,2 mg/kg şi zi la şobolan, respectiv de 10 mg/kg şi zi la iepure, cu toate că
datele disponibile provin doar de la un număr mic de iepuri. Toxicitatea maternă a împiedicat testarea
unor doze mai mari. Studiile de genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc particular
pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
celuloză microcristalină,
crospovidonă A,
stearat de magneziu.
Film:
hipromeloză,
macrogol 400,
macrogol 8000,
hidroxipropilceluloză,
dioxid de siliciu coloidal anhidru,
dioxid de titan (E171),
oxid roşu de fer (E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
10
Cutii cu blistere din PVC transparent/aluminiu
Cutie cu un blister a 2 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere a câte 2 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere a câte 2 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere a câte 2 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður, Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5122/2012/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2009
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Actonel 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine risedronat de sodiu 75 mg (echivalent cu acid risedronic 69,6 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat oval, de culoare roz, cu dimensiunea de 11,7 x 5,8 mm, marcat cu „RSN” pe o faţă
şi cu „75 mg” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză cu risc crescut de fracturi
(vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
La adulţi, doza recomandată este de un comprimat de 75 mg, administrat oral, două zile consecutive
pe lună. Primul comprimat trebuie administrat în aceeaşi zi a fiecărei luni, urmat de al doilea
comprimat în ziua următoare.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea au fost
similare la vârstnici (cu vârsta peste 60 de ani) şi la subiecţii mai tineri.
Acest fapt s-a demonstrat şi la pacientele foarte vârstnice, cu vârsta de 75 de ani şi peste, aflate în
perioada de postmenopauză.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală de la uşoară la moderată nu este necesară ajustarea dozelor. La
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei mai mic de 30 ml/min)
este contraindicată administrarea de risedronat de sodiu (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Risedronatul de sodiu nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani,
din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi şi pct. 5.1).
2
Mod de administrare
Absorbţia risedronatului de sodiu este influenţată de prezenţa alimentelor şi a cationilor
polivalenţi (vezi pct. 4.5) şi, ca urmare, pentru a asigura o absorbţie adecvată, pacientele
trebuie să utilizeze Actonel 75 mg înainte de micul dejun, cu cel puţin 30 de minute înainte de
orice aliment, alt medicament sau băutură (exceptând apa plată) din ziua respectivă. Apa plată
este singura băutură cu care trebuie luat comprimatul de Actonel 75 mg. Trebuie luat în
considerare faptul că unele tipuri de apă minerală pot avea o concentraţie mare de calciu şi, de
aceea, nu trebuie folosite (vezi pct. 5.2).
În cazul în care se omite o doză, pacientele trebuie instruite să ia comprimatul de Actonel
75 mg în dimineaţa imediat următoare zilei în care şi-au amintit, doar în cazul în care perioada
de timp până la administrarea dozelor programate în următoarea lună nu este mai mică de 7
zile. Ulterior, pacientele vor relua administrarea comprimatului de Actonel 75 mg în două zile
consecutive pe lună, din ziua în care se făcea în mod obişnuit administrarea.
Dacă perioada până la administrarea dozelor de Actonel 75 mg programate în luna următoare
este mai mică de 7 zile, atunci pacientele trebuie să aştepte până la momentul administrării
dozelor din luna următoare şi apoi să continue administrarea Actonel 75 mg, în două zile
consecutive ale fiecărei luni, conform schemei terapeutice iniţiale.
Nu trebuie administrate trei comprimate în aceeaşi săptămână.
Comprimatul trebuie înghiţit întreg şi nu trebuie supt sau mestecat. Pentru a favoriza tranzitul
comprimatului până în stomac, Actonel 75 mg trebuie administrat în ortostatism, cu un pahar cu apă
plată (≥120 ml). Pacientele nu trebuie să se aşeze în clinostatism timp de 30 de minute după
administrarea comprimatului (vezi pct. 4.4).
Administrarea suplimentară de calciu şi vitamina D trebuie luată în considerare, dacă aportul alimentar
este inadecvat.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării risedronatului, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
Sarcină şi alăptare.
Insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei 80 de ani), dovezile în sprijinul eficacităţii bifosfonaţilor,
incluzând risedronatul de sodiu, sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonaţii au fost asociaţi cu esofagită, gastrită, ulceraţii esofagiene şi ulceraţii gastro-duodenale. De
aceea, este necesară prudenţă:
la pacientele cu antecedente de afecţiuni esofagiene, care întârzie tranzitul sau golirea
esofagiană, cum sunt stricturile esofagiene sau acalazia.
la pacientele care nu pot sta în ortostatism timp de cel puţin 30 de minute după administrarea
comprimatului.
3
dacă se administrează risedronat la pacienţi cu afecţiuni esofagiene sau ale tractului gastro-
intestinal superior, active sau recente (inclusiv esofag Barrett diagnosticat).
Medicii curanţi trebuie să atenţioneze pacientele asupra importanţei respectării instrucţiunilor de
administrare şi alertării în cazul apariţiei semnelor sau simptomelor unei posibile reacţii esofagiene.
Pacientele trebuie sfătuite să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care dezvoltă simptome de
iritaţie esofagiană, cum sunt disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau
agravat.
Hipocalcemia trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Actonel 75 mg. Alte tulburări ale
metabolismului osos sau mineral (de exemplu disfuncţie paratiroidiană, hipovitaminoză D) trebuie
tratate în momentul începerii terapiei cu Actonel 75 mg.
Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau infecţie locală (incluzând
osteomielită), a fost raportată la pacienţii cu neoplasm care utilizau scheme de tratament ce conţineau
bifosfonaţi cu administrare, în principal, intravenoasă. De asemenea, mulţi dintre aceşti pacienţi
utilizau chimioterapie şi tratament cu corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de
asemenea, la pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi administraţi pe cale orală.
La pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm, chimioterapie, radioterapie, tratament cu
corticosteroizi, igienă orală deficitară), înaintea începerii tratamentului cu bifosfonaţi, trebuie luată în
considerare o examinare dentară şi măsuri preventive stomatologice adecvate.
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile stomatologice
invazive. La pacienţii care dezvoltă osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate exacerba afecţiunea. Nu există date disponibile care să susţină că întreruperea
administrării de bifosfonaţi va minimaliza riscul de osteonecroză de maxilar la pacienţii care necesită
intervenţii chirurgicale stomatologice. Planul de măsuri terapeutice pentru fiecare pacient trebuie
ghidat de judecata clinică a medicului curant, în funcţie de evaluarea individuală a raportului
risc/beneficiu.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, frecvent asociată cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt frecvent
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi, la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie
sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care
prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase, însă în cursul studiilor clinice
efectuate nu s-au raportat interacţiuni semnificative clinic cu alte medicamente.
Administrarea concomitentă de medicamente care conţin cationi polivalenţi (de exemplu calciu,
magneziu, fier şi aluminiu) va interfera cu absorbţia risedronatului de sodiu (vezi pct. 4.4).
Risedronatul de sodiu nu se metabolizează sistemic, nu este inductor enzimatic al citocromului P450 şi
se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice.
În studiile de fază III efectuate cu risedronat de sodiu, administrat zilnic la pacienţii cu osteoporoză, a
fost raportată utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la
4
33%, respectiv 45% dintre pacienţi. În studiul de fază III care compara administrarea de risedronat de
sodiu în doză de 75 mg, două zile consecutive pe lună cu utilizarea zilnică a dozei de risedronat de
sodiu 5 mg la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză, utilizarea acidului
acetilsalicilic sau a altor AINS a fost raportată la 54,8% dintre paciente. Un procent similar de paciente
au prezentat evenimente adverse gastro-intestinale superioare, necorelate cu utilizarea de AINS sau
acid acetilsalicilic.
Dacă se consideră necesar, risedronatul de sodiu se poate administra concomitent cu un tratament de
substituţie cu estrogen.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate cu privire la administrarea risedronatului de sodiu la gravide. Studiile
efectuate la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial la om nu este cunoscut. Studiile efectuate la animale arată că o cantitate mică de risedronat
de sodiu trece în laptele uman.
Risedronatul de sodiu nu trebuie administrat în timpul sarcinii sau la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Actonel nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Risedronatul de sodiu a fost studiat în studii clinice de fază III, care au inclus peste 15000 de pacienţi.
Majoritatea reacţiilor adverse observate în studiile clinice au fost de intensitate uşoară până la
moderată şi nu au necesitat, de obicei, întreruperea tratamentului.
Evenimentele adverse raportate în studiile clinice de fază III efectuate la femei cu osteoporoză aflate
în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat timp de 36 luni risedronat de sodiu în doză de
5 mg pe zi (n=5020) sau placebo (n=5048) şi considerate posibil sau probabil corelate cu risedronatul
de sodiu, sunt prezentate mai jos, utilizând următoarea convenţie (incidenţele comparativ cu placebo
sunt prezentate în paranteze): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee (1,8% comparativ cu 1,4%)
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: irită*
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipaţie (5,0% comparativ cu 4,8%), dispepsie (4,5% comparativ cu 4,1%), greaţă (4,3%
comparativ cu 4,0%), dureri abdominale (3,5% comparativ cu 3,3%), diaree (3,0%
comparativ cu 2,7%)
Mai puţin frecvente: gastrită (0,9% comparativ cu 0,7%), esofagită (0,9% comparativ cu 0,9%),
disfagie (0,4% comparativ cu 0,2%), duodenită (0,2% comparativ cu 0,1%),
ulceraţii esofagiene (0,2% comparativ cu 0,2%)
Rare: glosită (<0,1% comparativ cu 0,1%), strictură esofagiană (<0,1% comparativ cu 0,0%)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: durere musculo-scheletică (2,1% comparativ cu 1,9%)
Investigaţii diagnostice:
Rare: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice*
5
*Fără incidenţe relevante în studiile de fază III pentru osteoporoză; frecvenţa se bazează pe
evenimentele adverse/datele de laborator/reevaluările rezultatelor din studiile clinice anterioare.
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de urmărire de doi ani, care a comparat administrarea
de risedronat de sodiu în doză de 5 mg pe zi (n=613) şi administrarea de risedronat de sodiu în doză de
75 mg, în două zile consecutive ale lunii (n=616), la femei cu osteoporoză aflate în perioada de
postmenopauză, profilul general de siguranţă a fost similar. Au fost raportate următoarele evenimente
adverse suplimentare, considerate de către investigatori ca posibil sau probabil corelate cu
medicamentul (incidenţa a fost mai mare în grupul de tratament cu risedronat de sodiu 75 mg
comparativ cu grupul de tratament cu risedronat de sodiu 5 mg):
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: gastrită erozivă (1,5% comparativ cu 0,8%), vărsături (1,3% comparativ cu 1,1%),
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: artralgii (1,5% comparativ cu 1,0 %), dureri osoase (1,1% comparativ cu 0,5%) şi dureri la
nivelul extremităţilor (1,1% comparativ cu 0,5%).
Tulburări generale:
Mai puţin frecvente: reacţii de fază acută, cum sunt febră şi/sau sindrom pseudo-gripal (în perioada de
5 zile consecutivă administrării primei doze) (0,6% comparativ cu 0%).
Investigaţii diagnostice:
La unii pacienţi s-a raportat scăderea precoce, tranzitorie, asimptomatică şi uşoară a concentraţiilor
plasmatice ale calciului şi fosfatului.
După punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare (cu frecvenţă
necunoscută):
Tulburări oculare:
irită, uveită
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
osteonecroză de maxilar
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
hipersensibilitate şi reacţii cutanate, incluzând angioedem, erupţie generalizată, urticarie şi reacţii
buloase, unele severe, incluzând cazuri izolate de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică
toxică şi vasculită leucocitoclastică.
alopecie
Tulburări ale sistemului imunitar:
reacţie anafilactică
Tulburări hepatobiliare:
tulburări hepatice grave. În cele mai multe dintre cazurile raportate, pacienţii au fost trataţi şi cu alte
medicamente cunoscute că determină afecţiuni hepatice.
Din punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (frecvenţă rară):
Fracturi femurale subtrohanterice şi fracture de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice
clasei bifosfonaţilor).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
6
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu risedronat de sodiu.
Consecutiv supradozajului marcat, sunt de aşteptat scăderi ale calcemiei. De asemenea, la unii dintre
aceşti pacienţi pot să apară semne şi simptome de hipocalcemie.
Trebuie să se administreze lapte sau antiacide care conţin magneziu, calciu sau aluminiu, pentru a lega
risedronatul de sodiu şi a-i reduce absorbţia. În cazul supradozajului marcat, poate fi luat în
considerare lavajul gastric, pentru îndepărtarea risedronatului de sodiu neabsorbit.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente ce
influenţează structura osoasă şi mineralizarea, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA07.
Mecanism de acţiune
Risedronatul de sodiu este un piridinil-bifosfonat care se leagă de hidroxiapatita osoasă şi inhibă
resorbţia osoasă mediată de osteoclaste. Turn-over-ul osos este redus, în timp ce activitatea
osteoblastelor şi mineralizarea osoasă sunt menţinute.
Efecte farmacodinamice
În studiile nonclinice, risedronatul de sodiu a demonstrat o puternică activitate anti-osteoclastică şi
anti-resorbtivă şi a crescut masa osoasă şi forţa biomecanică musculo-scheletică, în mod dependent de
doză. Activitatea risedronatului de sodiu a fost confirmată prin măsurarea markerilor biochimici ai
turn-over-ului osos în cursul studiilor farmacodinamice şi clinice. În cadrul studiilor efectuate la
femeile aflate în perioada de postmenopauză, scăderea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos s-a
observat în decurs de o lună şi a atins un maxim în 3-6 luni. Într-un studiu cu durata de urmărire de
2 ani, scăderile valorilor markerilor biochimici ai turn-over-ului osos (N-telopeptidul cross-linkat
urinar al colagenului şi fosfataza alcalină serică specifică osului) au fost similare la 24 de luni, pentru
comprimatele de risedronat de sodiu 75 mg, administrate în două zile consecutive pe lună şi pentru
comprimatele de risedronat de sodiu 5 mg, administrate zilnic.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Tratamentul osteoporozei postmenopauză
Factorii de risc asociaţi cu osteoporoza postmenopauză includ masa osoasă scăzută, densitatea
minerală osoasă scăzută, existenţa fracturilor în antecedente, menopauza precoce, antecedentele
tabagice şi antecedentele familiale de osteoporoză. Consecinţa clinică a osteoporozei este apariţia
fracturilor. Riscul de apariţie a fracturilor creşte odată cu numărul factorilor de risc.
Într-un studiu dublu-orb, multicentric, cu durata de urmărire de doi ani, efectuat la femei cu
osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză, pe baza efectelor asupra creşterii medii a densităţii
minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare, s-a dovedit că risedronatul de sodiu
75 mg (n=524) administrat două zile consecutive pe lună este echivalent cu risedronat de sodiu 5 mg
administrat zilnic (n=527). În ceea ce priveşte densitatea minerală osoasă (DMO) la nivelul coloanei
vertebrale lombare, ambele grupuri de tratament au prezentat creşteri procentuale medii semnificative,
începând cu momentul iniţial până în luna 6, 12, 24 şi la final.
Programul de cercetare clinică a studiat efectul risedronatului de sodiu, administrat o dată pe zi, asupra
riscului producerii de fracturi de şold şi de fracturi vertebrale şi a inclus femei intrate recent sau aflate
mai demult în postmenopauză, cu şi fără fracturi. Au fost studiate dozele zilnice de 2,5 mg şi 5 mg şi
7
la toate grupurile, incluzând grupurile control, s-a administrat calciu şi vitamina D (dacă valorile
iniţiale erau scăzute). Riscurile absolut şi relativ de noi fracturi vertebrale şi noi fracturi de şold au fost
evaluate utilizând analiza intervalului de timp până la producerea primului eveniment.
Două studii controlate cu placebo (n=3661) au inclus femei în postmenopauză cu vârsta sub 85 de
ani, care prezentau fracturi vertebrale la includere. Risedronatul de sodiu 5 mg pe zi, administrat
timp de 3 ani, a redus riscul de noi fracturi vertebrale, comparativ cu grupul de control. La femeile
care au avut cel puţin una sau cel puţin două fracturi vertebrale, reducerea riscului relativ a fost de
41%, respectiv de 49% (incidenţa de noi fracturi vertebrale în timpul tratamentului cu risedronat
de sodiu a fost de 11,3%, respectiv de 18,1%, iar în cazul administrării placebo de 16,3%,
respectiv de 29,0%). Eficacitatea tratamentului s-a observat încă de la sfârşitul primului an de
administrare. Beneficii au fost demonstrate şi la femeile cu multiple fracturi vertebrale la
includere. Risedronatul de sodiu, administrat în doză de 5 mg pe zi, a redus, de asemenea,
scăderea anuală în înălţime, comparativ cu grupul de control.
Alte două studii controlate cu placebo au inclus femei în postmenopauză cu vârsta peste 70 de ani,
cu sau fără fracturi vertebrale la includere. Au fost incluse şi femei cu vârsta cuprinsă între 70 şi
79 de ani, cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural <-3 DS (intervalul producătorului, anume
-2,5 DS după NHANES III) [National Health and Nutrition Examination Survey]) şi cu cel puţin
un factor de risc adiţional. Femeile cu vârsta peste 80 de ani au putut fi incluse, pe baza existenţei
a cel puţin unui factor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de şold sau a unei DMO
scăzute la nivelul colului femural. Semnificaţia statistică a eficacităţii risedronatului de sodiu
comparativ cu placebo se atinge numai dacă cele două grupuri de tratament (cu risedronat 2,5 mg
şi 5 mg) sunt analizate împreună. Următoarele rezultate se bazează numai pe analiza a posteriori a
subgrupurilor definite de practica clinică şi de definiţia actuală a osteoporozei:
- La subgrupul de paciente cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural <-2,5 DS
(NHANES III) şi cu cel puţin o fractură vertebrală la includere, risedronatul de sodiu,
administrat timp de 3 ani, a redus riscul relativ de fracturi de şold cu 46%, comparativ cu
grupul de control (incidenţa fracturilor de şold la grupurile de tratament cu risedronat
2,5 mg şi 5 mg analizate împreună a fost de 3,8%, comparativ cu 7,4% la grupul la care s-a
administrat placebo).
- Datele sugerează că la femeile foarte vârstnice (>80 de ani) se poate observa o protecţie
mult mai limitată decât cea menţionată mai sus. Aceasta poate fi determinată de faptul că,
odată cu vârsta, creşte importanţa factorilor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de
şold.
- În aceste studii, datele analizate pentru criteriul secundar de evaluare au indicat o scădere a
riscului de noi fracturi vertebrale la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural,
fără fracturi vertebrale şi la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural, cu sau
fără fracturi vertebrale.
Comparativ cu grupul de control, risedronatul de sodiu administrat timp de 3 ani în doză de 5 mg
pe zi a crescut densitatea minerală osoasă (DMO) la nivelul coloanei lombare, colului femural,
trohanterului şi pumnului şi a prevenit pierderea osoasă la nivelul mijlocului diafizei radiusului.
După întreruperea unui tratament de 3 ani cu risedronat de sodiu administrat în doză de 5 mg pe zi,
la pacientele urmărite timp de un an, s-a constatat o rapidă reversibilitate a efectului supresor al
risedronatului de sodiu asupra turn-over-ului osos.
Biopsiile osoase prelevate de la femei aflate în perioada de postmenopauză tratate cu risedronat de
sodiu 5 mg pe zi, timp de 2 până la 3 ani, au demonstrat o reducere moderată, aşa cum se anticipa,
a ratei remodelării osoase. Osul format în cursul tratamentului cu risedronat de sodiu a avut atât
structura lamelară cât şi mineralizarea normale. La femeile cu osteoporoză, aceste date, împreună
cu scăderea incidenţei fracturilor la nivel vertebral de cauză osteoporotică, par să indice că nu
există niciun efect negativ asupra calităţii osului.
Rezultatele endoscopice obţinute de la pacientele care au prezentat reacţii adverse gastro-intestinale
moderate până la severe, atât din grupul tratat cu risedronat de sodiu cât şi din grupul de control, nu au
pus în evidenţă ulcere gastrice, duodenale sau esofagiene provocate de tratament, în niciunul dintre
grupuri, cu toate că în grupul tratat cu risedronat s-au observat, mai puţin frecvent, duodenite.
8
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea risedronatului de sodiu au fost evaluate într-un studiu cu durata de 3 ani
(studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, pe grupuri paralele, cu durata de un
an, urmat de o perioadă de 2 ani cu tratament deschis), efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 4 ani sub 16 ani, cu osteogenesis imperfecta uşoară sau moderată. În acest studiu,
pacienţii cu greutatea cuprinsă între 10-30 kg au fost trataţi cu risedronat în doză de 2,5 mg pe zi, iar
pacienţii cu greutatea peste 30 kg au fost trataţi cu risedronat în doză de 5 mg pe zi.
După finalizarea fazei cu durata de un an, randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo, s-a
demonstrat o creştere semnificativă statistic a DMO în grupul tratat cu risedronat, comparativ cu
grupul tratat cu placebo; cu toate acestea, în grupul tratat cu risedronat a fost observat un număr
crescut de pacienţi care au prezentat cel puţin 1 fractură vertebrală morfometrică nouă (identificată
radiologic), comparativ cu placebo. În timpul perioadei dublu-orb, cu durata de un an, procentul de
pacienţi la care s-au raportat fracturi clinice a fost de 30,9% în grupul tratat cu risedronat şi de 49,0%
în grupul tratat cu placebo. În perioada de tratament deschis, atunci când toţi pacienţii au fost trataţi cu
risedronat (din luna a 12-a până în luna a 36-a), fracturile clinice au fost raportate de către 65,3% din
pacienţii randomizaţi iniţial în grupul tratat cu placebo şi de către 52,9% din pacienţii randomizaţi
iniţial în grupul tratat cu risedronat.
În general, rezultatele nu susţin utilizarea risedronatului de sodiu la copii şi adolescenţi cu
osteogenesis imperfecta uşoară sau moderată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a unei doze, absorbţia este relativ rapidă (timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime - t
max este aproximativ 1 oră) şi este independentă de doză în intervalul studiat
(studii cu administrare de doză unică, doze de 2,5 mg până la 30 mg; studii cu administrare de doze
repetate, doze de 2,5 mg până la 5 mg zilnic şi doze de până la 75 mg în două zile consecutive pe
lună). Biodisponibilitatea orală medie a comprimatului este 0,63% şi scade atunci când risedronatul de
sodiu se administrează concomitent cu alimente. Comparativ cu un repaus alimentar de 4 ore după
administrarea dozei, biodisponibilitatea a scăzut cu aproximativ 50%, respectiv 30%, atunci când
micul dejun a fost luat la 30 de minute sau 1 oră după administrarea comprimatului de risedronat. S-a
arătat că înghiţirea comprimatului de 75 mg cu apă dură a scăzut biodisponibilitatea cu aproximativ
60%, comparativ cu apa simplă. Biodisponibilitatea a fost similară la bărbaţi şi la femei.
Distribuţie
La om, volumul aparent de distribuţie mediu la starea de echilibru este de 6,3 l/kg. Legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 24%.
Metabolizare
Nu există dovezi care să indice că risedronatul de sodiu este metabolizat sistemic.
Eliminare
Aproximativ o jumătate din doza absorbită se elimină prin urină în decurs de 24 de ore; 85% din doza
administrată intravenos se regăseşte în urină după 28 zile. Clearance-ul renal mediu este de
105 ml/min, iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min, diferenţa fiind atribuită, probabil,
clearance-ului prin adsorbţie osoasă. Clearance-ul renal nu este dependent de concentraţie şi există o
relaţie liniară între clearance-ul renal şi clearance-ul creatininei. Risedronatul de sodiu neabsorbit se
elimină nemodificat prin materiile fecale. După administrare orală, curba concentraţie-timp indică trei
faze de eliminare, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 480 de ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:
Nu este necesară ajustarea dozei.
9
Pacienţi care utilizează acid acetilsalicilic/AINS:
La pacienţii care utilizează în mod regulat acid acetilsalicilic sau AINS (3 sau mai multe zile pe
săptămână), incidenţa evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost
similară la cei trataţi cu risedronat de sodiu, comparativ cu pacienţii din grupul de control (vezi pct.
4.5).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate efectuate la şobolan şi câine s-au observat efecte toxice hepatice ale
risedronatului de sodiu, dependente de doză, în special creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
enzimelor, asociate cu modificări histologice la şobolan. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este
cunoscută. La şobolan şi câine s-a observat toxicitate testiculară la expuneri considerate superioare
expunerii care rezultă prin utilizarea dozelor terapeutice la om. La rozătoare au fost frecvent semnalate
iritaţii ale căilor respiratorii superioare, dependente de doză. Efecte similare s-au observat şi cu alţi
bifosfonaţi. Efectele asupra tractului respirator inferior s-au semnalat şi în studiile pe termen lung
efectuate la rozătoare, cu toate că semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este clară. Studiile de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere, la expuneri apropiate de expunerea clinică, au pus în
evidenţă modificări de osificare la nivelul sternului şi/sau craniului fetuşilor şobolanilor trataţi şi
hipocalcemie şi mortalitate la femelele gestante care au fost lăsate să nască. Nu s-au evidenţiat efecte
teratogene la doze de 3,2 mg/kg şi zi la şobolan, respectiv de 10 mg/kg şi zi la iepure, cu toate că
datele disponibile provin doar de la un număr mic de iepuri. Toxicitatea maternă a împiedicat testarea
unor doze mai mari. Studiile de genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc particular
pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
celuloză microcristalină,
crospovidonă A,
stearat de magneziu.
Film:
hipromeloză,
macrogol 400,
macrogol 8000,
hidroxipropilceluloză,
dioxid de siliciu coloidal anhidru,
dioxid de titan (E171),
oxid roşu de fer (E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
10
Cutii cu blistere din PVC transparent/aluminiu
Cutie cu un blister a 2 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere a câte 2 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere a câte 2 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere a câte 2 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður, Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5122/2012/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2009
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
