ACTONEL SAPTAMANAL 35 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Actonel Săptămânal 35 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine risedronat de sodiu 35 mg (echivalent cu acid risedronic 32,5 mg).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 126,00 mg (echivalent cu lactoză 119,7 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat oval, de culoare portocaliu-deschis, cu dimensiunea de 11,7 x
5,8 mm, marcat cu
„RSN” pe o faţă şi cu „35 mg” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei postmenopauză pentru a reduce riscul de fracturi vertebrale.
Tratamentul osteoporozei postmenopauză constituite pentru a reduce riscul de fracturi de şold (vezi
pct. 5.1).
Tratamentul osteoporozei la bărbaţi cu risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
La adulţi, doza recomandată este de un comprimat de 35 mg, pe cale orală, o dată pe săptămână.
Comprimatul trebuie administrat în aceeaşi zi în fiecare săptămână.
Mod de administrare
Absorbţia risedronatului de sodiu este influenţată de prezenţa alimentelor, de aceea, pentru a asigura o
absorbţie adecvată, pacientul trebuie să ia Actonel Săptămânal:
înainte de micul dejun: cu cel puţin 30 de minute înainte de orice aliment, alt medicament sau
băutură (exceptând apa plată) din ziua respectivă.
În cazul în care se omite o doză, pacienţii trebuie să fie instruiţi să ia comprimatul de Actonel
Săptămânal în ziua în care şi-au amintit. Ulterior, pacienţii trebuie să revină la administrarea unui
comprimat o dată pe săptămână, în ziua în care luau, în mod obişnuit, comprimatul. Nu trebuie luate 2
comprimate în aceeaşi zi.
Comprimatul trebuie înghiţit întreg şi nu trebuie supt sau mestecat. Pentru a favoriza tranzitul
comprimatului până în stomac, Actonel Săptămânal trebuie administrat în ortostatism, cu un pahar cu
2
apă plată (≥120 ml). Pacienţii nu trebuie să se aşeze în poziţie orizontală timp de 30 de minute după
administrarea comprimatului (vezi pct. 4.4).
Administrarea suplimentară de calciu şi vitamina D trebuie luată în considerare dacă aportul alimentar
este inadecvat.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării risedronatului, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea au fost
similare la vârstnici (cu vârsta peste 60 de ani) şi la subiecţii mai tineri.
Această observaţie a fost făcută şi la pacientele aflate în postmenopauză foarte vârstnice, de 75 de ani
şi mai mult.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozelor. La
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei mai mic de 30 ml/min),
este contraindicată administrarea de risedronat de sodiu (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Risedronatul de sodiu nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani,
din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi şi pct. 5.1).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la risedronat de sodiu sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
Sarcină şi alăptare.
Insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei 80 de ani) sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonaţii au fost asociaţi cu esofagită, gastrită, ulceraţii esofagiene şi ulceraţii gastro-duodenale. De
aceea, este necesară prudenţă:
la pacienţii cu antecedente de afecţiuni esofagiene care întârzie tranzitul sau golirea esofagiană,
cum sunt stenoza sau achalazia.
la pacienţii care nu pot sta în ortostatism cel puţin 30 de minute după ce s-a administrat
comprimatul.
dacă se administrează risedronat la pacienţi cu afecţiuni esofagiene sau ale tractului gastro-
intestinal superior, active sau recente (inclusiv esofag Barret
t diagnosticat)
Medicii prescriptori trebuie să-i atenţioneze pe pacienţi asupra importanţei respectării instrucţiunilor
de administrare şi alertării în cazul apariţiei semnelor sau simptomelor unei posibile reacţii esofagiene.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să ceară imediat asistenţă medicală în cazul în care dezvoltă simptome de
3
iritaţie esofagiană cum sunt disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau
agravat.
Hipocalcemia trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Actonel Săptămânal. Alte tulburări
ale metabolismului osos sau mineral (de exemplu disfuncţie a glandelor paratiroide, hipovitaminoză
D) trebuie tratate în momentul începerii terapiei cu Actonel Săptămânal.
Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau infecţie locală (inclusiv
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu cancer care urmau scheme de tratament ce conţineau
bifosfonaţi cu administrare, în principal, intravenoasă. Mulţi dintre aceşti pacienţi urmau, de
asemenea, chimioterapie şi tratament cu corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de
asemenea, la pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi administraţi pe cale orală.
La pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu cancer, chimioterapie, radioterapie, tratament cu
corticosteroizi, igienă orală deficitară), înaintea începerii tratamentului cu bifosfonaţi, trebuie luată în
considerare o examinare dentară, cu măsuri preventive stomatologice adecvate.
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile stomatologice
invazive. Pentru pacienţii care dezvoltă osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate exacerba afecţiunea. Pentru pacienţii care necesită proceduri stomatologice, nu
există date disponibile care să indice dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi scade riscul de
producere a osteonecrozei de maxilar.
Planul de măsuri terapeutice pentru fiecare pacient trebuie ghidat de judecata clinică a medicului
curant, în funcţie de evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie
sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care
prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza
canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali,
cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a
osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă
simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase, însă în cursul studiilor clinice
efectuate nu s-au raportat interacţiuni semnificative clinic cu alte medicamente.
4
Administrarea concomitentă de medicamente care conţin cationi polivalenţi (de exemplu calciu,
magneziu, fer şi aluminiu) va interfera cu absorbţia risedronatului de sodiu (vezi pct. 4.4).
Risedronatul de sodiu nu se metabolizează sistemic, nu este inductor enzimatic al citocromului P450 şi
se leagă slab de proteinele plasmatice.
În studiile de fază III efectuate cu risedronat de sodiu în administrare zilnică la pacienţii cu
osteoporoză, utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost
raportată la 33%, respectiv 45% dintre pacienţi.
În studiul de fază III efectuat cu risedronat de sodiu cu administrare o dată pe săptămână, la femei cu
osteoporoză postmenopauză, utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS a fost raportată la 57%,
respectiv la 40% din paciente. La pacientele care utilizează regulat acid acetilsalicilic sau AINS (3 sau
mai multe zile pe săptămână), incidenţa reacţiilor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior
a fost similară la pacientele tratate cu risedronat de sodiu şi la cele din grupul de control.
Dacă se consideră necesar, numai la femei, risedronatul de sodiu se poate administra concomitent cu
un tratament de substituţie estrogenică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate cu privire la administrarea risedronatului de sodiu la gravide. Studiile
efectuate la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial la om nu este cunoscut. Studiile efectuate la animale arată că o cantitate mică de risedronat de
sodiu trece în laptele uman.
Risedronatul de sodiu nu trebuie administrat la gravide sau la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Actonel Săptămânal nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Risedronatul de sodiu a fost studiat în studii clinice de fază III care au inclus peste 15000 de pacienţi.
Majoritatea reacţiilor adverse observate în studiile clinice au fost de intensitate uşoară până la
moderată şi nu au necesitat, de obicei, întreruperea tratamentului.
Evenimentele adverse raportate în studiile clinice de fază III efectuate la femei cu osteoporoză aflate în
postmenopauză, tratate timp de 36 de luni cu risedronat de sodiu în doză de 5 mg/zi (n=5020) sau
placebo (n=5048) şi considerate posibil sau probabil corelate cu risedronatul de sodiu, sunt enumerate
mai jos, utilizând următoarea convenţie (incidenţele faţă de placebo sunt prezentate în paranteze):
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), Cu frecvență necunoscută (frecvența lor nu poate fi
estimată din datele disponibile)
.
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee (1,8% față de 1,4%) Frecvente
Tulburări oculare Irită* Mai puțin frecvente
Tulburări gastro-intestinale Constipaţie (5,0% faţă de 4,8%),
dispepsie (4,5% faţă de 4,1%), greaţă
(4,3% faţă de 4,0%), dureri Frecvente
5
abdominale (3,5% faţă de 3,3%),
diaree (3,0% faţă de 2,7%)
Gastrită (0,9% faţă de 0,7%), esofagită
(0,9% faţă de 0,9%), disfagie (0,4%
faţă de 0,2%), duodenită (0,2% faţă de
0,1%), ulcer esofagian (0,2% faţă de
0,2%) Mai puțin frecvente
Glosită (<0,1% faţă de 0,1%), stenoză
esofagiană (<0,1% faţă de 0,0%) Rare
Tulburări acustice și vestibulare Osteonecroza canalului auditiv extern
(reacții adverse specifice clasei
bifosfonaților)Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice și
ale țesutului conjunctiv Durere musculo-scheletică (2,1% față
de 1,9%) Frecvente
Investigații diagnostice Valori anormale ale testelor funcției
hepatice*Rare
*Fără incidenţe relevante în studiile de fază III pentru osteoporoză; frecvenţa se bazează pe
evenimentele adverse/datele de laborator/reevaluările rezultatelor din studiile clinice anterioare.
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de un an, care a comparat administrarea de risedronat
de sodiu în doză de 5 mg/zi (n=480) cu administrarea de risedronat de sodiu în doză de 35
mg/săptămână (n=485), la femei aflate în postmenopauză cu osteoporoză, profilul de siguranţă şi
tolerabilitatea globale au fost similare. Au fost raportate următoarele evenimente adverse suplimentare,
considerate de către investigatori ca posibil sau probabil corelate cu medicamentul (incidenţa a fost
mai mare în grupul cu risedronat de sodiu 35 mg decât în cel cu risedronat de sodiu 5 mg): tulburări
gastro-intestinale (1,6% faţă de 1,0%) şi durere (1,2% faţă de 0,8%).
Într-un studiu cu durata de 2 ani efectuat la bărbaţi cu osteoporoză, profilul de siguranţă şi
tolerabilitatea globale au fost similare în grupul cu tratament faţă de placebo. Evenimentele adverse au
fost în concordanţă cu cele observate anterior în studiile la femei.
Investigaţii diagnostice
La unii pacienţi s-a raportat scăderea precoce, tranzitorie, asimptomatică şi uşoară a concentraţiilor
plasmatice ale calciului şi fosfatului.
După punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare (cu frecvenţă
necunoscută):
Tulburări oculare
Irită, uveită
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Osteonecroză de maxilar
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- Hipersensibilitate şi reacţii cutanate, inclusiv angioedem, erupţie generalizată, urticarie şi
reacţii buloase, unele severe, inclusiv cazuri izolate de sindrom Stevens Johnson, necroliză
epidermică toxică şi vasculită leucocitoclastică.
- Alopecie
Tulburări ale sistemului imunitar
- Reacţie anafilactică
6
Tulburări hepatobiliare
- Tulburări hepatice grave. În cele mai multe dintre cazurile raportate, pacienţii au fost trataţi şi
cu alte medicamente cunoscute că determină tulburări hepatice.
După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă rară)
fracturi subtrohanterice şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu risedronat de sodiu.
Consecutiv supradozajului semnificativ, sunt de aşteptat scăderi ale calcemiei. La unii dintre aceşti
pacienţi pot să apară, de asemenea, semne şi simptome de hipocalcemie.
Trebuie să se administreze lapte sau antiacide care conţin magneziu, calciu sau aluminiu, pentru a lega
risedronatul de sodiu şi a-i reduce absorbţia. În cazul supradozajului marcat, poate fi luat în
considerare lavajul gastric, pentru îndepărtarea risedronatului de sodiu neabsorbit.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente ce
influenţează structura osoasă şi mineralizarea, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA07.
Mecanism de acţiune
Risedronatul de sodiu este un piridinil-bifosfonat care se leagă de hidroxiapatita osoasă şi inhibă
resorbţia osoasă mediată de osteoclaste. Turn-over-ul osos este redus, în timp ce activitatea
osteoblastelor şi mineralizarea osoasă sunt menţinute.
Efecte farmacodinamice
În studiile nonclinice, risedronatul de sodiu a demonstrat o puternică activitate anti-osteoclastică şi
anti-resorbtivă şi a crescut masa osoasă şi forţa biomecanică musculo-scheletică în mod dependent de
doză. Activitatea risedronatului de sodiu a fost confirmată prin măsurarea markerilor biochimici ai
turn-over-ului osos în cursul studiilor de farmacodinamie şi clinice. Scăderea markerilor biochimici ai
turn-over-ului osos a fost observată în decurs de o lună şi a atins un maxim în 3-6 luni. Scăderea
valorilor markerilor biochimici ai turn-over-ului osos a fost similară, la 12 luni, pentru Actonel 5 mg
zilnic şi Actonel Săptămânal.
Într-un studiu efectuat la bărbaţii cu osteoporoză, scăderea valorilor markerilor biochimici ai turn-
over-ului osos s-a observat de la prima evaluare, la 3 luni şi a continuat până la 24 de luni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Tratamentul osteoporozei postmenopauză:
Factorii de risc asociaţi cu osteoporoza postmenopauză includ masa osoasă scăzută, densitatea
minerală osoasă scăzută, menopauza precoce, antecedentele tabagice şi antecedentele familiale de
7
osteoporoză. Consecinţa clinică a osteoporozei este apariţia fracturilor. Riscul de apariţie a fracturilor
creşte odată cu numărul factorilor de risc.
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de un an, efectuat la femei aflate în postmenopauză cu
osteoporoză, pe baza efectelor asupra creşterii medii a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare s-a
dovedit că Actonel Săptămânal 35 mg (n= 485) este echivalent cu Actonel 5 mg zilnic (n=480).
Programul de cercetare clinică a studiat efectul risedronatului de sodiu administrat o dată pe zi asupra
riscului producerii de fracturi de şold şi de fracturi vertebrale şi a inclus femei intrate recent sau mai
demult în menopauză cu şi fără fracturi. Au fost studiate dozele zilnice de 2,5 mg şi 5 mg şi toate
grupurile, inclusiv grupurile control, au primit calciu şi vitamina D (dacă valorile serice iniţiale erau
scăzute). Riscurile absolut şi relativ de producere de noi fracturi vertebrale şi de şold au fost evaluate
utilizând analiza intervalului de timp până la producerea primului eveniment.
Două studii placebo-controlate (n=3661) au inclus femei cu vârsta sub 85 de ani aflate în
postmenopauză, care prezentau fracturi vertebrale la includerea în studiu. Risedronatul de sodiu
5 mg pe zi, administrat timp de 3 ani, a redus riscul de noi fracturi vertebrale, comparativ cu
grupul de control. La femeile care au avut cel puţin una sau cel puţin două fracturi vertebrale,
reducerea riscului relativ a fost de 41%, respectiv de 49% (incidenţa apariţiei de noi fracturi
vertebrale sub tratament cu risedronat de sodiu a fost de 11,3% şi de 18,1%, iar în cazul placebo de
16,3% şi respectiv de 29,0%). Eficacitatea tratamentului s-a observat încă de la sfârşitul primului
an de administrare. Beneficii ale tratamentului au fost demonstrate şi la femei cu multiple fracturi
vertebrale la includerea în studiu. Risedronatul de sodiu, în doză de 5 mg/zi, a diminuat, de
asemenea, scăderea în înălţime pe parcursul unui an, comparativ cu grupul de control.
Alte două studii placebo-controlate au inclus femei aflate în postmenopauză, cu vârsta peste 70 de
ani, cu sau fără fracturi vertebrale la includerea în studiu. Au fost incluse şi femei cu vârsta între
70 şi 79 de ani, cu scorul T al DMO la nivelul colului femural <-3 DS (intervalul producătorului,
anume -2,5 DS utilizând NHANES III [National Health and Nutrition Examination Survey]) şi cu
cel puţin un factor de risc adiţional. Femeile cu vârsta peste 80 de ani au putut fi incluse pe baza
existenţei a cel puţin unui factor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de şold sau a unei
DMO scăzute la nivelul colului femural. Semnificaţia statistică a eficacităţii risedronatului de
sodiu comparativ cu placebo se atinge numai dacă cele două grupuri de tratament (cu risedronat
2,5 mg şi 5 mg) sunt analizate împreună. Următoarele rezultate se bazează numai pe analiza a
posteriori a subgrupurilor definite de practica clinică şi de definiţia actuală a osteoporozei:
- La subgrupul de paciente cu scorul T al DMO la nivelul colului femural <-2,5 DS (NHANES
III) şi cu cel puţin o fractură vertebrală la includerea în studiu, risedronatul de sodiu,
administrat timp de 3 ani, a redus riscul de fracturi de şold cu 46% faţă de grupul de control
(incidenţa apariţiei fracturilor de şold la grupurile risedronat 2,5 mg şi 5 mg analizate
împreună a fost de 3,8%, comparativ cu 7,4% la grupul placebo).
- Datele sugerează că la femeile foarte vârstnice (≥ 80 de ani) se poate observa o protecţie mult
mai limitată decât cea menţionată mai sus. Aceasta se poate datora faptului că, odată cu vârsta,
creşte importanţa factorilor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de şold.
- În aceste studii, datele analizate în funcţie de criteriul secundar au indicat o scădere a riscului
de apariţie de noi fracturi vertebrale la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural,
fără fracturi vertebrale, şi la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural cu sau fără
fracturi vertebrale.
Risedronatul de sodiu în doză de 5 mg pe zi, administrat timp de 3 ani, a crescut DMO,
comparativ cu grupul de control, la nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural,
trohanterului şi a pumnului şi a prevenit pierderea osoasă la nivelul mijlocului diafizei radiusului.
După întreruperea unui tratament cu durata de 3 ani cu risedronat de sodiu în doză de 5 mg pe zi,
la pacientele urmărite timp de un an, s-a constatat o rapidă reversibilitate a efectului supresor al
risedronatului de sodiu asupra turn-over-ului osos.
Biopsiile osoase prelevate de la femei aflate în postmenopauză tratate cu risedronat de sodiu 5 mg
pe zi, timp de 2 până la 3 ani, au demonstrat o reducere moderată, aşa cum se anticipa, a ratei
remodelării osoase. Osul format în cursul tratamentului cu risedronat sodic a avut atât structura
lamelară cât şi mineralizarea normale. Aceste date, împreună cu scăderea incidenţei apariţiei
8
fracturilor de cauză osteoporotică la nivel vertebral, la femeile cu osteoporoză, par să indice că nu
există niciun efect negativ asupra calităţii osului.
Rezultatele endoscopice de la pacienţii care au prezentat diverse acuze gastro-intestinale de intensitate
moderată până la severă, atât din grupul tratat cu risedronat de sodiu cât şi din grupul de control, nu au
pus în evidenţă ulcere gastrice, duodenale sau esofagiene provocate de tratament, în niciunul dintre
grupuri, cu toate că în grupul tratat cu risedronat de sodiu s-au observat, mai puţin frecvent, duodenite.
Tratamentul osteoporozei la bărbaţi
Într-un studiu cu durata de 2 ani, dublu-orb, placebo-controlat, care a inclus 284 de pacienţi (risedronat
de sodiu 35 mg, n=191), risedronatul de sodiu administrat o dată pe săptămână în doză de 35 mg a
demonstrat eficacitate la bărbaţii cu osteoporoză (cu vârste cuprinse între 36 şi 84 de ani). Tuturor
pacienţilor li s-au administrat suplimentar calciu şi vitamina D.
Începând din a 6-a lună de tratament cu risedronat de sodiu s-au observat creşteri ale DMO. După 2 ani
de tratament, risedronatul de sodiu administrat o dată pe săptămână în doză de 35 mg a produs creşteri
medii ale DMO la nivelul coloanei vertabrale lombare, colului femural, trohanterului şi şoldului per
ansamblu, comparativ cu placebo. Acest studiu nu a demonstrat eficacitate anti-fractură.
Efectul risedronatului de sodiu asupra osului (creşterea DMO şi scăderea markerilor turn-overului
osos) este similar la bărbaţi şi la femei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea risedronatului de sodiu a fost evaluată într-un studiu cu durata de 3 ani (studiu
randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, multicentric, pe grupuri paralele, cu durata de un an, urmat
de o perioadă de 2 ani cu tratament deschis), efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4
ani sub 16 ani, cu osteogenesis imperfecta uşoară sau moderată. În acest studiu, pacienţii cu greutatea
cuprinsă între 10-30 kg au fost trataţi cu risedronat în doză de 2,5 mg pe zi, iar pacienţii cu greutatea
peste 30 kg au fost trataţi cu risedronat în doză de 5 mg pe zi.
După finalizarea fazei cu durata de un an, randomizată, dublu-orb, placebo-controlată, s-a demonstrat
o creştere semnificativă statistic a DMO în grupul tratat cu risedronat, comparativ cu grupul tratat cu
placebo; cu toate acestea, în grupul tratat cu risedronat a fost observat un număr crescut de pacienţi
care au prezentat cel puţin 1 fractură vertebrală morfometrică nouă (identificată radiologic),
comparativ cu placebo. În timpul perioadei dublu-orb, cu durata de un an, procentul de pacienţi la care
s-au raportat fracturi clinice a fost de 30,9% în grupul tratat cu risedronat şi de 49,0% în grupul tratat
cu placebo. În perioada de tratament deschis, atunci când toţi pacienţii au fost trataţi cu risedronat (din
luna a 12-a până în luna a 36-a), fracturile clinice au fost raportate de către 65,3% din pacienţii
randomizaţi iniţial în grupul tratat cu placebo şi de către 52,9% din pacienţii randomizaţi iniţial în
grupul tratat cu risedronat. În general, rezultatele nu susţin utilizarea risedronatului de sodiu la copii şi
adolescenţi cu osteogenesis imperfecta uşoară sau moderată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După o doză orală, absorbţia este relativ rapidă (timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime
- t
max este aproximativ 1 oră) şi este independentă de doză în intervalul studiat (studii cu administrare
unică, doze de 2,5 până la 30 mg; studii cu administrare repetată, doze de 2,5 până la 5 mg zilnic şi de
până la 50 mg săptămânal). Biodisponibilitatea orală medie a comprimatului filmat este 0,63% şi scade
atunci când risedronatul de sodiu se administrează concomitent cu alimente. Biodisponibilitatea a fost
similară la bărbaţi şi la femei.
Distribuţie
La om, volumul aparent de distribuţie mediu la starea de echilibru este de 6,3 l/kg. Legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 24%.
Metabolizare
Nu există dovezi care să indice că risedronatul de sodiu este metabolizat sistemic.
9
Eliminare
Aproximativ jumătate din doza absorbită se elimină prin urină în decurs de 24 de ore; 85% din doza
administrată intravenos se regăseşte în urină după 28 zile. Clearance-ul renal mediu este 105 ml/min
iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min, diferenţa fiind probabil atribuită clearance-ului prin
adsorbţie osoasă. Clearance-ul renal nu este dependent de concentraţie şi există o relaţie lineară între
clearance-ul renal şi clearance-ul creatininei. Risedronatul de sodiu neabsorbit se elimină nemodificat
prin fecale. După administrare orală, curba concentraţie-timp indică 3 faze de eliminare, cu un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 480 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi care utilizează acid acetilsalicilic/AINS
La pacienţii care utilizează regulat acid acetilsalicilc sau AINS (3 sau mai multe zile pe săptămână),
incidenţa evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost similară la
pacienţii trataţi cu risedronat de sodiu şi la cei din grupul de control (vezi pct. 4.5).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate efectuate la şobolan şi câine s-au observat efecte toxice hepatice ale
risedronatului de sodiu, dependente de doză, în special creşteri ale valorilor plasmatice ale enzimelor
hepatice, asociate cu modificări histologice la şobolan. Relevanţa clinică a acestor observaţii este
necunoscută. La şobolan şi câine s-a observat toxicitate testiculară la nivele de expunere considerate
superioare expunerii care rezultă prin utilizarea dozelor terapeutice la om. Iritaţii ale căilor respiratorii
superioare, dependente de doză, au fost frecvent semnalate la rozătoare. Efecte similare s-au observat
şi în cazul altor bifosfonaţi. Efecte asupra tractului respirator inferior s-au observat, de asemenea, şi în
studiile pe termen lung la rozătoare, cu toate că semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este clară.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, la expuneri apropiate de expunerea clinică, au pus
în evidenţă modificări de osificare la nivelul sternului şi/sau craniului fetuşilor şobolanilor trataţi şi
hipocalcemie şi mortalitate la femelele gestante care au fost lăsate să nască. Nu s-au evidenţiat efecte
teratogene la doze de 3,2 mg/kg şi zi la şobolan, respectiv 10 mg/kg şi zi la iepure, cu toate că datele
disponibile provin doar de la un număr mic de iepuri. Toxicitatea maternă a împiedicat testarea unor
doze mai mari. Studiile de genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc special pentru
om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu: Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Stearat de magneziu.
Film: Dri-Klear
care conţine Hidroxipropilmetilceluloză 4,8-7,2 cPs
Macrogol 400
Hidroxipropilceluloză
Hidroxipropilmetilceluloză 12-18 cPs
Polietilenglicol 8000
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Chroma-Tone White
care conţine Dioxid de titan (E 171)
Hidroxipropilmetilceluloză 4,8-7,2 cPs
Hidroxipropilmetilceluloză 2,4-3,6 cPs
Oxid galben de fer (E 172)
10
Oxid roşu de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC transparent/aluminiu, în cutii din carton.
Cutie cu un blister a 1 comprimat filmat.
Cutie cu un blister a câte 2 comprimate filmate.
Cutie cu un blister a câte 4 comprimate filmate.
Cutie cu un blister a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 3 blistere a câte 4 comprimate filmate.
Cutie cu 4 blistere a câte 4 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður, Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2853/2010/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Octombrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Actonel Săptămânal 35 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine risedronat de sodiu 35 mg (echivalent cu acid risedronic 32,5 mg).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 126,00 mg (echivalent cu lactoză 119,7 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat oval, de culoare portocaliu-deschis, cu dimensiunea de 11,7 x
5,8 mm, marcat cu
„RSN” pe o faţă şi cu „35 mg” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei postmenopauză pentru a reduce riscul de fracturi vertebrale.
Tratamentul osteoporozei postmenopauză constituite pentru a reduce riscul de fracturi de şold (vezi
pct. 5.1).
Tratamentul osteoporozei la bărbaţi cu risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
La adulţi, doza recomandată este de un comprimat de 35 mg, pe cale orală, o dată pe săptămână.
Comprimatul trebuie administrat în aceeaşi zi în fiecare săptămână.
Mod de administrare
Absorbţia risedronatului de sodiu este influenţată de prezenţa alimentelor, de aceea, pentru a asigura o
absorbţie adecvată, pacientul trebuie să ia Actonel Săptămânal:
înainte de micul dejun: cu cel puţin 30 de minute înainte de orice aliment, alt medicament sau
băutură (exceptând apa plată) din ziua respectivă.
În cazul în care se omite o doză, pacienţii trebuie să fie instruiţi să ia comprimatul de Actonel
Săptămânal în ziua în care şi-au amintit. Ulterior, pacienţii trebuie să revină la administrarea unui
comprimat o dată pe săptămână, în ziua în care luau, în mod obişnuit, comprimatul. Nu trebuie luate 2
comprimate în aceeaşi zi.
Comprimatul trebuie înghiţit întreg şi nu trebuie supt sau mestecat. Pentru a favoriza tranzitul
comprimatului până în stomac, Actonel Săptămânal trebuie administrat în ortostatism, cu un pahar cu
2
apă plată (≥120 ml). Pacienţii nu trebuie să se aşeze în poziţie orizontală timp de 30 de minute după
administrarea comprimatului (vezi pct. 4.4).
Administrarea suplimentară de calciu şi vitamina D trebuie luată în considerare dacă aportul alimentar
este inadecvat.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării risedronatului, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea au fost
similare la vârstnici (cu vârsta peste 60 de ani) şi la subiecţii mai tineri.
Această observaţie a fost făcută şi la pacientele aflate în postmenopauză foarte vârstnice, de 75 de ani
şi mai mult.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozelor. La
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei mai mic de 30 ml/min),
este contraindicată administrarea de risedronat de sodiu (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Risedronatul de sodiu nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani,
din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi şi pct. 5.1).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la risedronat de sodiu sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
Sarcină şi alăptare.
Insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei 80 de ani) sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonaţii au fost asociaţi cu esofagită, gastrită, ulceraţii esofagiene şi ulceraţii gastro-duodenale. De
aceea, este necesară prudenţă:
la pacienţii cu antecedente de afecţiuni esofagiene care întârzie tranzitul sau golirea esofagiană,
cum sunt stenoza sau achalazia.
la pacienţii care nu pot sta în ortostatism cel puţin 30 de minute după ce s-a administrat
comprimatul.
dacă se administrează risedronat la pacienţi cu afecţiuni esofagiene sau ale tractului gastro-
intestinal superior, active sau recente (inclusiv esofag Barret
t diagnosticat)
Medicii prescriptori trebuie să-i atenţioneze pe pacienţi asupra importanţei respectării instrucţiunilor
de administrare şi alertării în cazul apariţiei semnelor sau simptomelor unei posibile reacţii esofagiene.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să ceară imediat asistenţă medicală în cazul în care dezvoltă simptome de
3
iritaţie esofagiană cum sunt disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau
agravat.
Hipocalcemia trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Actonel Săptămânal. Alte tulburări
ale metabolismului osos sau mineral (de exemplu disfuncţie a glandelor paratiroide, hipovitaminoză
D) trebuie tratate în momentul începerii terapiei cu Actonel Săptămânal.
Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau infecţie locală (inclusiv
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu cancer care urmau scheme de tratament ce conţineau
bifosfonaţi cu administrare, în principal, intravenoasă. Mulţi dintre aceşti pacienţi urmau, de
asemenea, chimioterapie şi tratament cu corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de
asemenea, la pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi administraţi pe cale orală.
La pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu cancer, chimioterapie, radioterapie, tratament cu
corticosteroizi, igienă orală deficitară), înaintea începerii tratamentului cu bifosfonaţi, trebuie luată în
considerare o examinare dentară, cu măsuri preventive stomatologice adecvate.
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile stomatologice
invazive. Pentru pacienţii care dezvoltă osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate exacerba afecţiunea. Pentru pacienţii care necesită proceduri stomatologice, nu
există date disponibile care să indice dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi scade riscul de
producere a osteonecrozei de maxilar.
Planul de măsuri terapeutice pentru fiecare pacient trebuie ghidat de judecata clinică a medicului
curant, în funcţie de evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie
sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care
prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza
canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali,
cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a
osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă
simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase, însă în cursul studiilor clinice
efectuate nu s-au raportat interacţiuni semnificative clinic cu alte medicamente.
4
Administrarea concomitentă de medicamente care conţin cationi polivalenţi (de exemplu calciu,
magneziu, fer şi aluminiu) va interfera cu absorbţia risedronatului de sodiu (vezi pct. 4.4).
Risedronatul de sodiu nu se metabolizează sistemic, nu este inductor enzimatic al citocromului P450 şi
se leagă slab de proteinele plasmatice.
În studiile de fază III efectuate cu risedronat de sodiu în administrare zilnică la pacienţii cu
osteoporoză, utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost
raportată la 33%, respectiv 45% dintre pacienţi.
În studiul de fază III efectuat cu risedronat de sodiu cu administrare o dată pe săptămână, la femei cu
osteoporoză postmenopauză, utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS a fost raportată la 57%,
respectiv la 40% din paciente. La pacientele care utilizează regulat acid acetilsalicilic sau AINS (3 sau
mai multe zile pe săptămână), incidenţa reacţiilor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior
a fost similară la pacientele tratate cu risedronat de sodiu şi la cele din grupul de control.
Dacă se consideră necesar, numai la femei, risedronatul de sodiu se poate administra concomitent cu
un tratament de substituţie estrogenică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate cu privire la administrarea risedronatului de sodiu la gravide. Studiile
efectuate la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial la om nu este cunoscut. Studiile efectuate la animale arată că o cantitate mică de risedronat de
sodiu trece în laptele uman.
Risedronatul de sodiu nu trebuie administrat la gravide sau la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Actonel Săptămânal nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Risedronatul de sodiu a fost studiat în studii clinice de fază III care au inclus peste 15000 de pacienţi.
Majoritatea reacţiilor adverse observate în studiile clinice au fost de intensitate uşoară până la
moderată şi nu au necesitat, de obicei, întreruperea tratamentului.
Evenimentele adverse raportate în studiile clinice de fază III efectuate la femei cu osteoporoză aflate în
postmenopauză, tratate timp de 36 de luni cu risedronat de sodiu în doză de 5 mg/zi (n=5020) sau
placebo (n=5048) şi considerate posibil sau probabil corelate cu risedronatul de sodiu, sunt enumerate
mai jos, utilizând următoarea convenţie (incidenţele faţă de placebo sunt prezentate în paranteze):
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), Cu frecvență necunoscută (frecvența lor nu poate fi
estimată din datele disponibile)
.
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee (1,8% față de 1,4%) Frecvente
Tulburări oculare Irită* Mai puțin frecvente
Tulburări gastro-intestinale Constipaţie (5,0% faţă de 4,8%),
dispepsie (4,5% faţă de 4,1%), greaţă
(4,3% faţă de 4,0%), dureri Frecvente
5
abdominale (3,5% faţă de 3,3%),
diaree (3,0% faţă de 2,7%)
Gastrită (0,9% faţă de 0,7%), esofagită
(0,9% faţă de 0,9%), disfagie (0,4%
faţă de 0,2%), duodenită (0,2% faţă de
0,1%), ulcer esofagian (0,2% faţă de
0,2%) Mai puțin frecvente
Glosită (<0,1% faţă de 0,1%), stenoză
esofagiană (<0,1% faţă de 0,0%) Rare
Tulburări acustice și vestibulare Osteonecroza canalului auditiv extern
(reacții adverse specifice clasei
bifosfonaților)Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice și
ale țesutului conjunctiv Durere musculo-scheletică (2,1% față
de 1,9%) Frecvente
Investigații diagnostice Valori anormale ale testelor funcției
hepatice*Rare
*Fără incidenţe relevante în studiile de fază III pentru osteoporoză; frecvenţa se bazează pe
evenimentele adverse/datele de laborator/reevaluările rezultatelor din studiile clinice anterioare.
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de un an, care a comparat administrarea de risedronat
de sodiu în doză de 5 mg/zi (n=480) cu administrarea de risedronat de sodiu în doză de 35
mg/săptămână (n=485), la femei aflate în postmenopauză cu osteoporoză, profilul de siguranţă şi
tolerabilitatea globale au fost similare. Au fost raportate următoarele evenimente adverse suplimentare,
considerate de către investigatori ca posibil sau probabil corelate cu medicamentul (incidenţa a fost
mai mare în grupul cu risedronat de sodiu 35 mg decât în cel cu risedronat de sodiu 5 mg): tulburări
gastro-intestinale (1,6% faţă de 1,0%) şi durere (1,2% faţă de 0,8%).
Într-un studiu cu durata de 2 ani efectuat la bărbaţi cu osteoporoză, profilul de siguranţă şi
tolerabilitatea globale au fost similare în grupul cu tratament faţă de placebo. Evenimentele adverse au
fost în concordanţă cu cele observate anterior în studiile la femei.
Investigaţii diagnostice
La unii pacienţi s-a raportat scăderea precoce, tranzitorie, asimptomatică şi uşoară a concentraţiilor
plasmatice ale calciului şi fosfatului.
După punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare (cu frecvenţă
necunoscută):
Tulburări oculare
Irită, uveită
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Osteonecroză de maxilar
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- Hipersensibilitate şi reacţii cutanate, inclusiv angioedem, erupţie generalizată, urticarie şi
reacţii buloase, unele severe, inclusiv cazuri izolate de sindrom Stevens Johnson, necroliză
epidermică toxică şi vasculită leucocitoclastică.
- Alopecie
Tulburări ale sistemului imunitar
- Reacţie anafilactică
6
Tulburări hepatobiliare
- Tulburări hepatice grave. În cele mai multe dintre cazurile raportate, pacienţii au fost trataţi şi
cu alte medicamente cunoscute că determină tulburări hepatice.
După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă rară)
fracturi subtrohanterice şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu risedronat de sodiu.
Consecutiv supradozajului semnificativ, sunt de aşteptat scăderi ale calcemiei. La unii dintre aceşti
pacienţi pot să apară, de asemenea, semne şi simptome de hipocalcemie.
Trebuie să se administreze lapte sau antiacide care conţin magneziu, calciu sau aluminiu, pentru a lega
risedronatul de sodiu şi a-i reduce absorbţia. În cazul supradozajului marcat, poate fi luat în
considerare lavajul gastric, pentru îndepărtarea risedronatului de sodiu neabsorbit.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente ce
influenţează structura osoasă şi mineralizarea, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA07.
Mecanism de acţiune
Risedronatul de sodiu este un piridinil-bifosfonat care se leagă de hidroxiapatita osoasă şi inhibă
resorbţia osoasă mediată de osteoclaste. Turn-over-ul osos este redus, în timp ce activitatea
osteoblastelor şi mineralizarea osoasă sunt menţinute.
Efecte farmacodinamice
În studiile nonclinice, risedronatul de sodiu a demonstrat o puternică activitate anti-osteoclastică şi
anti-resorbtivă şi a crescut masa osoasă şi forţa biomecanică musculo-scheletică în mod dependent de
doză. Activitatea risedronatului de sodiu a fost confirmată prin măsurarea markerilor biochimici ai
turn-over-ului osos în cursul studiilor de farmacodinamie şi clinice. Scăderea markerilor biochimici ai
turn-over-ului osos a fost observată în decurs de o lună şi a atins un maxim în 3-6 luni. Scăderea
valorilor markerilor biochimici ai turn-over-ului osos a fost similară, la 12 luni, pentru Actonel 5 mg
zilnic şi Actonel Săptămânal.
Într-un studiu efectuat la bărbaţii cu osteoporoză, scăderea valorilor markerilor biochimici ai turn-
over-ului osos s-a observat de la prima evaluare, la 3 luni şi a continuat până la 24 de luni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Tratamentul osteoporozei postmenopauză:
Factorii de risc asociaţi cu osteoporoza postmenopauză includ masa osoasă scăzută, densitatea
minerală osoasă scăzută, menopauza precoce, antecedentele tabagice şi antecedentele familiale de
7
osteoporoză. Consecinţa clinică a osteoporozei este apariţia fracturilor. Riscul de apariţie a fracturilor
creşte odată cu numărul factorilor de risc.
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de un an, efectuat la femei aflate în postmenopauză cu
osteoporoză, pe baza efectelor asupra creşterii medii a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare s-a
dovedit că Actonel Săptămânal 35 mg (n= 485) este echivalent cu Actonel 5 mg zilnic (n=480).
Programul de cercetare clinică a studiat efectul risedronatului de sodiu administrat o dată pe zi asupra
riscului producerii de fracturi de şold şi de fracturi vertebrale şi a inclus femei intrate recent sau mai
demult în menopauză cu şi fără fracturi. Au fost studiate dozele zilnice de 2,5 mg şi 5 mg şi toate
grupurile, inclusiv grupurile control, au primit calciu şi vitamina D (dacă valorile serice iniţiale erau
scăzute). Riscurile absolut şi relativ de producere de noi fracturi vertebrale şi de şold au fost evaluate
utilizând analiza intervalului de timp până la producerea primului eveniment.
Două studii placebo-controlate (n=3661) au inclus femei cu vârsta sub 85 de ani aflate în
postmenopauză, care prezentau fracturi vertebrale la includerea în studiu. Risedronatul de sodiu
5 mg pe zi, administrat timp de 3 ani, a redus riscul de noi fracturi vertebrale, comparativ cu
grupul de control. La femeile care au avut cel puţin una sau cel puţin două fracturi vertebrale,
reducerea riscului relativ a fost de 41%, respectiv de 49% (incidenţa apariţiei de noi fracturi
vertebrale sub tratament cu risedronat de sodiu a fost de 11,3% şi de 18,1%, iar în cazul placebo de
16,3% şi respectiv de 29,0%). Eficacitatea tratamentului s-a observat încă de la sfârşitul primului
an de administrare. Beneficii ale tratamentului au fost demonstrate şi la femei cu multiple fracturi
vertebrale la includerea în studiu. Risedronatul de sodiu, în doză de 5 mg/zi, a diminuat, de
asemenea, scăderea în înălţime pe parcursul unui an, comparativ cu grupul de control.
Alte două studii placebo-controlate au inclus femei aflate în postmenopauză, cu vârsta peste 70 de
ani, cu sau fără fracturi vertebrale la includerea în studiu. Au fost incluse şi femei cu vârsta între
70 şi 79 de ani, cu scorul T al DMO la nivelul colului femural <-3 DS (intervalul producătorului,
anume -2,5 DS utilizând NHANES III [National Health and Nutrition Examination Survey]) şi cu
cel puţin un factor de risc adiţional. Femeile cu vârsta peste 80 de ani au putut fi incluse pe baza
existenţei a cel puţin unui factor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de şold sau a unei
DMO scăzute la nivelul colului femural. Semnificaţia statistică a eficacităţii risedronatului de
sodiu comparativ cu placebo se atinge numai dacă cele două grupuri de tratament (cu risedronat
2,5 mg şi 5 mg) sunt analizate împreună. Următoarele rezultate se bazează numai pe analiza a
posteriori a subgrupurilor definite de practica clinică şi de definiţia actuală a osteoporozei:
- La subgrupul de paciente cu scorul T al DMO la nivelul colului femural <-2,5 DS (NHANES
III) şi cu cel puţin o fractură vertebrală la includerea în studiu, risedronatul de sodiu,
administrat timp de 3 ani, a redus riscul de fracturi de şold cu 46% faţă de grupul de control
(incidenţa apariţiei fracturilor de şold la grupurile risedronat 2,5 mg şi 5 mg analizate
împreună a fost de 3,8%, comparativ cu 7,4% la grupul placebo).
- Datele sugerează că la femeile foarte vârstnice (≥ 80 de ani) se poate observa o protecţie mult
mai limitată decât cea menţionată mai sus. Aceasta se poate datora faptului că, odată cu vârsta,
creşte importanţa factorilor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de şold.
- În aceste studii, datele analizate în funcţie de criteriul secundar au indicat o scădere a riscului
de apariţie de noi fracturi vertebrale la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural,
fără fracturi vertebrale, şi la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural cu sau fără
fracturi vertebrale.
Risedronatul de sodiu în doză de 5 mg pe zi, administrat timp de 3 ani, a crescut DMO,
comparativ cu grupul de control, la nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural,
trohanterului şi a pumnului şi a prevenit pierderea osoasă la nivelul mijlocului diafizei radiusului.
După întreruperea unui tratament cu durata de 3 ani cu risedronat de sodiu în doză de 5 mg pe zi,
la pacientele urmărite timp de un an, s-a constatat o rapidă reversibilitate a efectului supresor al
risedronatului de sodiu asupra turn-over-ului osos.
Biopsiile osoase prelevate de la femei aflate în postmenopauză tratate cu risedronat de sodiu 5 mg
pe zi, timp de 2 până la 3 ani, au demonstrat o reducere moderată, aşa cum se anticipa, a ratei
remodelării osoase. Osul format în cursul tratamentului cu risedronat sodic a avut atât structura
lamelară cât şi mineralizarea normale. Aceste date, împreună cu scăderea incidenţei apariţiei
8
fracturilor de cauză osteoporotică la nivel vertebral, la femeile cu osteoporoză, par să indice că nu
există niciun efect negativ asupra calităţii osului.
Rezultatele endoscopice de la pacienţii care au prezentat diverse acuze gastro-intestinale de intensitate
moderată până la severă, atât din grupul tratat cu risedronat de sodiu cât şi din grupul de control, nu au
pus în evidenţă ulcere gastrice, duodenale sau esofagiene provocate de tratament, în niciunul dintre
grupuri, cu toate că în grupul tratat cu risedronat de sodiu s-au observat, mai puţin frecvent, duodenite.
Tratamentul osteoporozei la bărbaţi
Într-un studiu cu durata de 2 ani, dublu-orb, placebo-controlat, care a inclus 284 de pacienţi (risedronat
de sodiu 35 mg, n=191), risedronatul de sodiu administrat o dată pe săptămână în doză de 35 mg a
demonstrat eficacitate la bărbaţii cu osteoporoză (cu vârste cuprinse între 36 şi 84 de ani). Tuturor
pacienţilor li s-au administrat suplimentar calciu şi vitamina D.
Începând din a 6-a lună de tratament cu risedronat de sodiu s-au observat creşteri ale DMO. După 2 ani
de tratament, risedronatul de sodiu administrat o dată pe săptămână în doză de 35 mg a produs creşteri
medii ale DMO la nivelul coloanei vertabrale lombare, colului femural, trohanterului şi şoldului per
ansamblu, comparativ cu placebo. Acest studiu nu a demonstrat eficacitate anti-fractură.
Efectul risedronatului de sodiu asupra osului (creşterea DMO şi scăderea markerilor turn-overului
osos) este similar la bărbaţi şi la femei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea risedronatului de sodiu a fost evaluată într-un studiu cu durata de 3 ani (studiu
randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, multicentric, pe grupuri paralele, cu durata de un an, urmat
de o perioadă de 2 ani cu tratament deschis), efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4
ani sub 16 ani, cu osteogenesis imperfecta uşoară sau moderată. În acest studiu, pacienţii cu greutatea
cuprinsă între 10-30 kg au fost trataţi cu risedronat în doză de 2,5 mg pe zi, iar pacienţii cu greutatea
peste 30 kg au fost trataţi cu risedronat în doză de 5 mg pe zi.
După finalizarea fazei cu durata de un an, randomizată, dublu-orb, placebo-controlată, s-a demonstrat
o creştere semnificativă statistic a DMO în grupul tratat cu risedronat, comparativ cu grupul tratat cu
placebo; cu toate acestea, în grupul tratat cu risedronat a fost observat un număr crescut de pacienţi
care au prezentat cel puţin 1 fractură vertebrală morfometrică nouă (identificată radiologic),
comparativ cu placebo. În timpul perioadei dublu-orb, cu durata de un an, procentul de pacienţi la care
s-au raportat fracturi clinice a fost de 30,9% în grupul tratat cu risedronat şi de 49,0% în grupul tratat
cu placebo. În perioada de tratament deschis, atunci când toţi pacienţii au fost trataţi cu risedronat (din
luna a 12-a până în luna a 36-a), fracturile clinice au fost raportate de către 65,3% din pacienţii
randomizaţi iniţial în grupul tratat cu placebo şi de către 52,9% din pacienţii randomizaţi iniţial în
grupul tratat cu risedronat. În general, rezultatele nu susţin utilizarea risedronatului de sodiu la copii şi
adolescenţi cu osteogenesis imperfecta uşoară sau moderată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După o doză orală, absorbţia este relativ rapidă (timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime
- t
max este aproximativ 1 oră) şi este independentă de doză în intervalul studiat (studii cu administrare
unică, doze de 2,5 până la 30 mg; studii cu administrare repetată, doze de 2,5 până la 5 mg zilnic şi de
până la 50 mg săptămânal). Biodisponibilitatea orală medie a comprimatului filmat este 0,63% şi scade
atunci când risedronatul de sodiu se administrează concomitent cu alimente. Biodisponibilitatea a fost
similară la bărbaţi şi la femei.
Distribuţie
La om, volumul aparent de distribuţie mediu la starea de echilibru este de 6,3 l/kg. Legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 24%.
Metabolizare
Nu există dovezi care să indice că risedronatul de sodiu este metabolizat sistemic.
9
Eliminare
Aproximativ jumătate din doza absorbită se elimină prin urină în decurs de 24 de ore; 85% din doza
administrată intravenos se regăseşte în urină după 28 zile. Clearance-ul renal mediu este 105 ml/min
iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min, diferenţa fiind probabil atribuită clearance-ului prin
adsorbţie osoasă. Clearance-ul renal nu este dependent de concentraţie şi există o relaţie lineară între
clearance-ul renal şi clearance-ul creatininei. Risedronatul de sodiu neabsorbit se elimină nemodificat
prin fecale. După administrare orală, curba concentraţie-timp indică 3 faze de eliminare, cu un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 480 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi care utilizează acid acetilsalicilic/AINS
La pacienţii care utilizează regulat acid acetilsalicilc sau AINS (3 sau mai multe zile pe săptămână),
incidenţa evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost similară la
pacienţii trataţi cu risedronat de sodiu şi la cei din grupul de control (vezi pct. 4.5).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate efectuate la şobolan şi câine s-au observat efecte toxice hepatice ale
risedronatului de sodiu, dependente de doză, în special creşteri ale valorilor plasmatice ale enzimelor
hepatice, asociate cu modificări histologice la şobolan. Relevanţa clinică a acestor observaţii este
necunoscută. La şobolan şi câine s-a observat toxicitate testiculară la nivele de expunere considerate
superioare expunerii care rezultă prin utilizarea dozelor terapeutice la om. Iritaţii ale căilor respiratorii
superioare, dependente de doză, au fost frecvent semnalate la rozătoare. Efecte similare s-au observat
şi în cazul altor bifosfonaţi. Efecte asupra tractului respirator inferior s-au observat, de asemenea, şi în
studiile pe termen lung la rozătoare, cu toate că semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este clară.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, la expuneri apropiate de expunerea clinică, au pus
în evidenţă modificări de osificare la nivelul sternului şi/sau craniului fetuşilor şobolanilor trataţi şi
hipocalcemie şi mortalitate la femelele gestante care au fost lăsate să nască. Nu s-au evidenţiat efecte
teratogene la doze de 3,2 mg/kg şi zi la şobolan, respectiv 10 mg/kg şi zi la iepure, cu toate că datele
disponibile provin doar de la un număr mic de iepuri. Toxicitatea maternă a împiedicat testarea unor
doze mai mari. Studiile de genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc special pentru
om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu: Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Stearat de magneziu.
Film: Dri-Klear
care conţine Hidroxipropilmetilceluloză 4,8-7,2 cPs
Macrogol 400
Hidroxipropilceluloză
Hidroxipropilmetilceluloză 12-18 cPs
Polietilenglicol 8000
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Chroma-Tone White
care conţine Dioxid de titan (E 171)
Hidroxipropilmetilceluloză 4,8-7,2 cPs
Hidroxipropilmetilceluloză 2,4-3,6 cPs
Oxid galben de fer (E 172)
10
Oxid roşu de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC transparent/aluminiu, în cutii din carton.
Cutie cu un blister a 1 comprimat filmat.
Cutie cu un blister a câte 2 comprimate filmate.
Cutie cu un blister a câte 4 comprimate filmate.
Cutie cu un blister a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 3 blistere a câte 4 comprimate filmate.
Cutie cu 4 blistere a câte 4 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður, Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2853/2010/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Octombrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
