NORIFAZ 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Norifaz 75 mg comprimate filmate
2 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține risedronat sodic 75 mg (echivalent cu acid risedronic 69,6 mg).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 286,24 mg (vezi pct.
4.4).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz deschis, cu diametrul de 11,5 mm, gravate cu
„75“ pe una din fețe.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul osteop orozei la femeile aflate în postmenopauză cu risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Doza recomandată pentru adulți este un comprimat de 75 mg administrat oral, în două zile consecutive
pe lună. Primul comprimat trebuie luat întotdeauna la aceeași dată în fiecare lună, urmat de al doilea
comprimat în ziua următoare.
Mod de administrare
• Absorbția risedronatului sodic este modificată de alimente și de cationii polivalenți (vezi pct.
4.5); astfel, pentru a asigura absorbți a adecvată, pacienții trebuie să ia Norifaz 75 mg înainte de
micul dejun: cu cel puțin 30 de minute înainte de a ingera orice alimente, alte medicamente sau
băuturi (cu excepția apei plate) în ziua respectivă. Comprimatul de Norifaz 75 mg trebuie luat
doar cu apă plată. Vă rugăm să rețineți că unele tipuri de apă minerală pot avea o concentrație
mai mare de calciu, de aceea nu trebuie utilizate (vezi pct. 5.2).
• Pacienții trebuie instruiți ca, atunci când omit o doză de Norifaz 75 mg, să ia un comprimat de
N orifaz 75 mg în dimineața următoare zilei în care și -au amintit, cu excepția cazului în care
dozele programate pentru luna următoare trebuie luate în următoarele 7 zile. După aceea,
pacienții trebuie să revină la administrarea comprimatelor de Norifaz 75 mg în două zile
consecutive pe lună, la data la care trebuie să ia comprimatul în mod normal.
• În cazul în care dozele de Norifaz 75 mg programate pentru luna următoare trebuie luate în
următoarele 7 zile, pacienții trebuie să aștepte până la dozele programa te pentru luna următoare
și apoi să continue să ia Norifaz 75 mg în două zile consecutive în fiecare lună, conform
schemei inițiale.
2
• Nu trebuie administrate trei comprimate în aceeași săptămână.
Comprimatul trebuie înghițit întreg și nu supt sau mestecat. Pentru a favoriza tranzitul comprimatului
până în stomac, Norifaz 75 mg trebuie administrat în ortostatism, cu un pahar cu apă plată ( >
120 ml).
Pacienții nu trebuie să stea în clinostatism timp de 30 de minute după administrarea comprimatului
(vezi pct. 4.4).
Administrarea suplimentară de calciu și vitamina D trebuie luată în considerare în cazul în care aportul
alimentar este inadecvat.
Durata optimă a tratamentului cu bifosfonați pentru osteoporoză nu a fost stabilită. Necesitatea
continuării tratament ului trebuie reevaluată periodic, în funcție de beneficiile și riscurile potențiale ale
administrării risedronatului pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulți ani de utilizare.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajust area dozei, deoarece biodisponibilitatea, distribuția și eliminarea au fost similare
la pacienții vârstnici (cu vârsta >60 de ani) cu cele observate pentru subiecții tineri.
Acest lucru a fost demonstrat și pentru pacientele foarte vârstnice, cu vârsta de 75 de ani și peste,
aflate în postmenopauză.
Insuficiență renală
Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul pacienților cu insuficiență renală ușoară până la
moderată. Utilizarea risedronatului sodic este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă
(clearance creatinină sub 30 ml/min) (vezi pct. 4.3 și 5.2).
Copii și adolescenți
Risedronatul sodic nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani,
deoarece nu există date suficiente privind siguranța și eficacitatea (vezi și pct. 5.1).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
Sarcină și alăptare.
Insuficiență renală severă (clearance creatinină 80
ani) sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonații au fost asociați cu esofagită, gastrită, ulcerații esofagiene și ulcerații gastroduodenale. De
aceea, este necesară prudență:
• La pacienții cu antecedente de tulburări esofagiene care întârzie tranzitul sau golirea esofagiană,
de exemplu stricturi sau acalazie.
• La pacienții care nu pot sta în ortostatism cel puțin 30 de minute după ce iau comprimatul.
• În cazu l administrării risedronatului la pacienți cu afecţiuni esofagiene active sau recente sau cu
probleme ale tractului digestiv superior (inclusiv cazurile diagnosticate cu esofag Barrett).
3
Medicii care prescriu medicamentul trebuie să le atragă atenția pacienților asupra importanței
respectării instrucțiunilor pentru administrare și asupra depistării oricăror semne și simptome ale unei
posibile reacții esofagiene. Pacienții trebuie instruiți să solicite consult medical imediat dacă prezintă
simptome de iritație esofagiană precum disfagie, durere la înghițire, durere retrosternală sau pirozis
nou apărut/agravat.
Hipocalcemia trebuie tratată înainte de inițierea tratamentului cu Norifaz 75 mg. Alte tulburări ale
metabolismului osos și mineral (de exemplu disfuncție paratiroidiană, hipovitaminoza D) trebuie
tratate în momentul inițierii tratamentului cu Norifaz 75 mg.
S -a raportat osteonecroza maxilarului, în general asociată cu o extracție dentară și/sau infecție locală
(inclusiv osteomielită), la pacienții cu neoplasm care utilizau scheme de tratament ce includeau
bifosfonați cu administrare în principal intravenoasă. Mulți dintre acești pacienți efectuau și
chimioterapie și tratament cu corticosteroizi. De asemenea, a fost raportată osteonecroza maxilarului l a
pacienții cu osteoporoză cărora li s -au administrat bifosfonați pe cale orală.
La pacienții cu factori de risc asociați (de exemplu neoplasm, chimioterapie, radioterapie, tratament cu
corticosteroizi, igienă orală deficitară), înaintea începerii tratam entului cu bifosfonați trebuie efectuată
o examinare dentară cu măsuri preventive stomatologice adecvate.
În timpul tratamentului, acești pacienți trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile dentare invazive.
În cazul pacienților care dezvoltă oste onecroza maxilarului în timpul tratamentului cu bifosfonați,
chirurgia dentară poate exacerba afecțiunea. Nu există date disponibile care să sugereze faptul că, în
cazul pacienților care necesită intervenții dentare, întreruperea tratamentului cu bifosfonaț i reduce
riscul de osteonecroză a maxilarului. Abordarea terapeutică pentru fiecare pacient trebuie să se bazeze
pe aprecierea clinică a medicului curant, în funcție de evaluarea raportului beneficiu/risc a fiecărui
pacient în parte.
Fracturi de femur a tipice
În timpul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate fracturi subtrohanteriene și de diafiză femurală
atipice, în special la pacienții care urmează un tratament pentru osteoporoză pe termen lung. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte p ot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absența unui traumatism, iar unii pacienți prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariția unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienții tratați cu bifosfon ați la care s-a confirmat apariția unei fracturi de
diafiză femurală trebuie examinat femurul contralateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea
incompletă a acestor fracturi. La pacienții la care este suspectată apariția unei fracturi de femur atipic e,
până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonați pe
baza evaluării raportului risc/beneficiu în cazul fiecărui pacient.
În timpul tratamentului cu bifosfonați, pacienții trebuie sfătuiți să raporteze apariția durerii la nivelul
coapsei, șoldului sau inghinal, iar fiecare pacient care prezintă asemenea simptome trebuie evaluat
pentru diagnosticarea apariției unei fracturi de femur incomplete.
Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare cum sunt intoleranța la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție de glucoză -galactoză nu trebuie să ia acest
medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu au fost efectuate studii formale privind int eracțiunea, însă în timpul desfășurării studiilor clinice nu
au fost raportate interacțiuni semnificative clinic cu alte medicamente.
Ingerarea concomitentă a medicamentelor care conțin cationi polivalenți (de exemplu calciu,
magneziu, fier și aluminiu) influențează absorbția risedronatului sodic (vezi pct. 4.4).
4
Risedronatul sodic nu este metabolizat la nivel sistemic, nu se comportă ca un inductor al enzimelor
citocromului P450 și se leagă în proporție mică de proteinele plasmatice.
În cadrul studiilor de fază III referitoare la osteoporoză, efectuate cu risedronat sodic administrat
zilnic, utilizarea concomitentă a acidului acetilsalicilic sau a antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS)
a fost raportată de către 33% și respectiv 45% dintre pacienți. În cadrul unui studiu de fază III care a
comparat administrarea dozei de risedronat sodic 75 mg în două zile consecutive pe lună cu
administrarea dozei de risedronat sodic 5 mg pe zi la femei aflate în postmenopauză, utilizarea
acidului acetilsalicilic sau a AINS a fost raportată de către 54,8% dintre pacienți. Procentaje similare
de pacienți au manifestat evenimente adverse la nivelul tractului digestiv superior, indiferent de
utilizarea AINS și a acidului acetilsalicilic .
Dacă este considerat adecvat, risedronatul sodic poate fi administrat concomitent cu terapia de
suplimentare estrogenică.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Nu există date adecvate privind utilizarea risedronatului sodic la gravide . Studiile efectuate la animale
au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om nu
este cunoscut. Studiile efectuate la animale indică faptul că risedronatul sodic trece în laptele matern în
cantități mici.
Risedronatul sodic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau de către femei care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Norifaz nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și
de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Risedronatul sodic a fost studiat în studii clinice de fază III care au inclus mai mult de 15000 de
pacienți. Majoritatea reacțiilor adverse observate în cadrul studiilor clinice au fost de severitate ușoară
până la moderată și în general nu au necesitat î ncetarea tratamentului.
Reacțiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice de fază III efectuate la femei aflate în
postmenopauză cu osteoporoză cărora li s- au administrat timp de 36 de luni doze de risedronat sodic 5
mg pe zi (n=5020) sau placebo (n =5048) și considerate a fi în mod posibil sau probabil asociate cu
risedronatul sodic sunt enumerate mai jos, utilizând următoarea convenție (incidențele față de placebo
sunt prezentate între paranteze): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10 ); mai puțin
frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10.000 și <1/1000); foarte rare (<1/10.000).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee (1,8% comparativ cu 1,4%)
Tulburări oculare
Mai puțin frecvente: irită*
Tulburări gastrointestinale
Frec vente: constipație (5,0% comparativ cu 4,8%), dispepsie (4,5% comparativ cu 4,1%), greață (4,3%
comparativ cu 4,0%), dureri abdominale (3,5% comparativ cu 3,3%), diaree (3,0%
comparativ cu 2,7%)
Mai puțin frecvente: gastrită (0,9% comparativ cu 0,7%), esof agită (0,9% comparativ cu 0,9%),
disfagie (0,4% comparativ cu 0,2%), duodenită (0,2% comparativ cu 0,1%), ulcer
esofagian (0,2% comparativ cu 0,2%)
Rare: glosită (<0,1% comparativ cu 0,1%), strictură esofagiană (<0,1% comparativ cu 0,0%)
Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv
5
Frecvente: dureri musculo-scheletice (2,1% comparativ cu 1,9%)
Investigații diagnostice
Rare: valori anormale ale analizelor funcției ficatului*
*Fără incidențe relevante în studiile de osteoporoză de fază III; fre cvența se bazează pe evenimente
adverse/investigații de laborator/reevaluarea rezultatelor din cadrul studiilor clinice anterioare.
În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani, dublu- orb, multicentric, care a comparat administrarea dozei
de risedronat sodic 5 mg pe zi (n=613) cu utilizarea dozei de risedronat sodic 75 mg comprimate în
două zile consecutive pe lună (n=616) la femei aflate în postmenopauză cu osteoporoză, profilurile
generale de siguranță au fost similare. Au fost raportate următoarele evenimen te adverse suplimentare,
considerate de către investigatori ca fiind în mod posibil sau probabil asociate cu medicamentul
(incidență mai mare în grupul tratat cu doza de risedronat sodic 75 mg decât în grupul tratat cu doza de
risedronat sodic 5 mg)
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: gastrită erozivă (1,5% comparativ cu 0,8%), vărsături (1,3% comparativ cu 1,1%)
Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv
Frecvente: artralgie (1,5% comparativ cu 1,0%) dureri osoase (1,1% comparativ cu 0,5%) și dureri la
nivelul extremităților (1,1% comparativ cu 0,5%)
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Mai puțin frecvente: reacții de fază acută, precum febră și/sau simptome pseudo- gripale (în intervalul
de 5 zile de la prima doză) (0,6% comparativ cu 0,0%)
Investigații diagnostice
La unii pacienți au fost observate scăderi ușoare, premature, tranzitorii și asimptomatice ale
concentrațiilor serice de calciu și fosfați.
Următoarele reacții adverse suplimentare au fost raportate în ti mpul utilizării ulterioare punerii pe
piață (cu frecvență necunoscută):
Tulburări oculare
irită, uveită
Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv
osteonecroza maxilarului
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
hipersensibilitate ș i reacții cutanate, inclusiv angioedem, erupție generalizată, urticarie și reacții
cutanate buloase, dintre care unele severe, inclusiv raportări izolate de sindrom Stevens -Johnson,
necroliză epidermică toxică și vasculită leucocitoclastică.
căderea părulu i
Tulburări ale sistemului imunitar
reacție anafilactică
Tulburări hepatobiliare
tulburări hepatice grave. În majoritatea cazurilor raportate, pacienții au fost tratați concomitent cu alte
medicamente cunoscute că determină tulburări hepatice.
Următoare le reacții adverse au fost raportate în timpul utilizării ulterioare punerii pe piață (cu
frecvență rară):
Fracturi subtrohanteriene și de diafiză femurală atipice (reacție adversă specifică clasei bifosfonaților).
6
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informații specifice privind tratamentul supradozajului cu risedronat sodic.
În urma unui supradozaj semnificativ sunt de așteptat scăderi ale concentrației serice a calciului. De
asemenea, la unii pacienți pot apărea semne și simptome ale hipocalcemiei.
Pentru a lega risedronatul și a reduce absorbția de risedronat sodic trebuie administrate lapte sau
antiacide care conțin magneziu, calciu sau aluminiu. În cazurile de supradozaj semnificativ, se poate
lua în considera re lavajul gastric, pentru îndepărtarea risedronatului sodic care nu a fost absorbit.
5 PROPRIETĂȚI FARMACOL OGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: bifosfonați, codul ATC: M05BA07.
Mecanismul de acțiune
Risedronatul sodic este un bi fosfonat piridinilic, care se leagă de hidroxiapatita osoasă și inhibă
resorbția osoasă mediată de osteoclaste. Turnoverul osos este redus, în timp ce se mențin activitatea
osteoblastelor și mineralizarea osoasă.
Efecte farmacodinamice
În cadrul studiilor preclinice, risedronatul sodic a demonstrat o puternică activitate antiosteoclastică și
antiresorbtivă, precum și o creștere dependentă de doză a masei osoase și a rezistenței biomecanice a
scheletului. Acțiunea risedronatului sodic a fost confirmată prin măsurarea markerilor biochimici
pentru turnoverul osos în timpul studiilor clinice și farmacodinamice. În cadrul studiilor clinice
efectuate la femei aflate în postmenopauză, reducerea markerilor biochimici ai turnoverului osos a fost
observată în decurs de 1 lună și a atins valoarea maximă în 3 -6 luni. În cadrul unui studiu cu durata de
2 ani, scăderea valorilor markerilor biochimici ai turnoverului osos (telopeptida N -terminală legată
încrucișat de colagenul urinar și fosfataza alcalină serică specifică osoasă) a fost similară în cazul
utilizării dozei de risedronat sodic 75 mg comprimate în două zile consecutive pe lună și a dozei de
risedronat sodic 5 mg comprimate în fiecare zi, după 24 de luni.
Eficacitate și siguranță clinică
Tratamentul osteoporoze i postmenopauză
O serie de factori de risc sunt asociați cu osteoporoza postmenopauză, inclusiv scăderea masei osoase,
scăderea densității minerale osoase, existența fracturilor în antecedente, menopauză precoce,
antecedente tabagice, consum de alcool și istoric familial de osteoporoză. Consecința clinică a
osteoporozei sunt fracturile. Riscul de fracturi crește direct proporțional cu numărul de factori de risc.
În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani, dublu- orb, multicentric, efectuat la femei aflate în
postmenopauză cu osteoporoză, pe baza efectelor asupra modificării procentuale medii a DMO la
nivelul coloanei vertebrale lombare, s -a demonstrat că administrarea dozei de risedronat sodic 75 mg
(n=524) în două zile consecutive pe lună este echivalentă cu administrarea dozei de risedronat sodic 5
mg (n=527) pe zi. Ambele grupuri au prezentat creșteri procentuale medii ale DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare semnificative statistic față de valoarea de referință în lunile 6, 12, 24 și la
momentul fina l de evaluare .
7
Programul de cercetare clinică pentru risedronatul sodic administrat o dată pe zi a studiat efectul
risedronatului sodic asupra riscului producerii de fracturi de șold și vertebrale și a inclus femei intrate
în postmenopauză prematur sau tardiv, cu și fără fracturi. A fost studiată administrarea zilnică de doze
de 2,5 mg și 5 mg și toate grupurile, inclusiv grupurile de control, au utilizat calciu și vitamina D (dacă
valorile concentrațiilor plasmatice inițiale erau scăzute). Riscul absolut ș i riscul relativ de producere de
noi fracturi vertebrale și de șold a fost estimat prin utilizarea unei analize a timpului până la
producerea primului eveniment.
• Două studii controlate cu placebo (n=3661) au inclus femei aflate în postmenopauză cu vârst a
sub 85 de ani cu fracturi vertebrale la momentul inițial. Doza de r isedronat sodic 5 mg pe zi
administrat ă timp de 3 ani a redus riscul de fracturi vertebrale noi , comparativ cu grupul de
control. La femeile cu cel puțin 2 sau cel puțin 1 fractură vertebrală, reducerea riscului relativ a
fost de 49% și respectiv de 41% (incidența de fracturi vertebrale noi în grupul de tratament cu
risedronat sodic a fost de 18,1% și respectiv 11,3%, iar în grupul la care s -a administrat placebo
a fost de 29,0% și respect iv 16,3% ). Efectul tratamentului a fost observat încă de la sfârșitul
primului an de tratament. Beneficiile au fost demonstrate și la femeile cu fracturi multiple la
momentul inițial. Administrarea dozei de risedronat sodic 5 mg pe zi a redus și pierderea anuală
de înălțime comparativ cu grupul de control.
• Alte două studii controlate cu placebo au inclus femei aflate în postmenopauză cu vârsta peste
70 de ani, cu sau fără fracturi vertebrale la momentul inițial. Au fost înscrise femei cu vârsta
între 70 și 79 ani cu scorul T DMO < -3 x abatere standard la nivelul colului femural (media
producătorului, adică - 2,5 x abatere standard folosind NHANES III (National Health and
Nutrition Examination Survey)) și cel puțin un factor de risc suplimentar. Femeile cu vâ rsta >
80
ani au putut fi înscrise pe baza existenței a cel puțin unui factor de risc non- scheletic pentru
fractură de șold sau pe baza densității minerale osoase scăzute la nivelul colului femural.
Semnificația statistică de eficacitate a risedronatului co mparativ cu placebo este atinsă doar
atunci când cele două grupuri de tratament cu doza de risedronat sodic 2,5 mg și respectiv cu
doza de risedronat sodic 5 mg sunt analizate împreună. Următoarele rezultate sunt bazate numai
pe o analiză ulterioară a subg rupurilor definite de practica clinică și de definiția actuală a
osteoporozei:
- În subgrupul de pacienți cu scorul T DMO <-2,5 x abatere standard la nivelul colului femural
(NHANES III) și cel puțin o fractură vertebrală la momentul inițial, risedronatul sodic
administrat timp de 3 ani a redus riscul fracturilor de șold cu 46% față de grupul de control
(incidența fracturilor de șold în grupurile de tratament cu dozele de risedronat sodic de 2,5 mg
și 5 mg analizate împreună a fost de 3,8%, comparativ cu 7,4% în grupul la care s-a
administrat placebo);
- Datele sugerează că la pacienții foarte vârstnici (≥80 ani) poate fi observată o protecție mult
mai limitată decât cea descrisă. Aceasta poate fi determinată de importanța crescută a
factorilor non -scheletici pe ntru fractura de șold, odată cu înaintarea în vârstă.
- În aceste studii, datele analizate drept criteriu de evaluare secundar au indicat o scădere a
riscului de fracturi vertebrale noi la pacienții cu DMO redusă la nivelul colului femural, fără
fracturi ver tebrale, și la pacienții cu DMO redusă la nivelul colului femural, cu sau fără
fracturi vertebrale.
• Doza de risedronat sodic 5 mg pe zi administrată timp de 3 ani a crescut densitatea minerală
osoasă (DMO) față de grupul de control la nivelul coloanei vert ebrale lombare, colului femural,
trohanterului și încheieturii mâinii și a menținut normală densitatea osoasă la nivelul porțiunii
mediane a diafizei radiusului.
• În cadrul unei urmăriri după oprirea tratamentului efectuat timp de 3 ani cu doza de risedron at
sodic 5 mg pe zi a fost observată reversibilitatea rapidă a efectului risedronatului sodic de
supresie a turnoverului osos.
• Probele de biopsie osoasă recoltate de la femei aflate în postmenopauză tratate cu doza de
risedronat sodic 5 mg pe zi timp de 2- 3 ani au arătat o scădere moderată, anticipată, a
turnoverului osos. Osul format în timpul tratamentului cu risedronat sodic a o avut structură
lamelară și o mineralizare a osului normale. Aceste date, împreună cu incidența scăzută a
fracturilor vertebrale asociate osteoporozei la femei cu osteoporoză nu par să indice efecte
negative asupra calității osoase.
8
Rezultatele endoscopice provenite de la un număr de pacienți cu simptomatologie gastrointestinală
moderată până la severă, atât în grupul de pacienți tratați cu risedronat sodic, cât și în grupul de
control, nu au evidențiat ulcer gastric, ulcer duodenal sau leziuni esofagiene asociate tratamentului,
deși duodenita a fost observată mai puțin frecvent la grupul la care s -a administrat risedronat sodic.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea risedronatului sodic au fost investigate în cadrul unui studiu cu durata de 3 ani
(studiu randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, multicentric, cu grupuri paralele, cu durata de 1
an, urmat de tratament î n regim deschis cu durata de 2 ani) efectuat la copii și adolescenți cu vârsta
cuprinsă între 4 și 16 ani cu osteogenesis imperfecta ușoară până la moderată. În cadrul acestui studiu,
pacienții având greutatea corporală între 10 și 30 kg au fost trataţi cu doza de risedronat 2,5 mg pe zi,
iar pacienții având greutatea corporală peste 30 kg au fost trataţi cu doza de risedronat 5 mg pe zi.
După încheierea etapei de tratament randomizat, dublu -orb, controlat cu placebo cu durata de un an, a
fost demonstrat ă o creștere semnificativă statistic a DMO la nivelul coloanei lombare în grupul tratat
cu risedronat comparativ cu grupul căruia i s -a administrat placebo; cu toate acestea, a fost observat un
număr crescut de pacienți cu cel puțin o fractură vertebrală m orfometrică nouă (identificată prin
radiografie) în grupul tratat cu risedronat comparativ cu grupul căruia i s -a administrat placebo. În
etapa de tratament dublu -orb cu durata de un an, procentajul de pacienți care au raportat fracturi
clinice a fost de 3 0,9% în grupul tratat cu risedronat și respectiv 49,0% în grupul căruia i s -a
administrat placebo. În etapa de tratament în regim deschis, în care toți pacienții au fost tratați cu
risedronat (din luna 12 până în luna 36), au fost raportate fracturi clinic e de către 65,3% dintre
pacienții randomizați inițial în grupul căruia i s -a administrat placebo, respectiv de către 52,9% dintre
pacienții randomizați inițial în grupul tratat cu risedronat. În general, rezultatele nu susțin utilizarea
risedronatului sodi c la copii și adolescenți cu osteogenesis imperfecta ușoară până la moderată.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
Absorbția după administrarea orală a unei doze este relativ rapidă (tmax ~1 oră) și este independentă de
doză pentru intervalul de doze s tudiat (studiu cu doză unică de 2,5 mg până la 30 mg; studii cu doze
repetate de 2,5 mg până la 5 mg pe zi și până la 75 mg în două zile consecutive pe lună).
Biodisponibilitatea medie în cazul administrării orale a unui comprimat este de 0,63% și scade at unci
când risedronatul sodic este administrat cu alimente. Comparativ cu repausul alimentar timp de 4 ore
după administrare, biodisponibilitatea a scăzut cu aproximativ 50% și respectiv 30% atunci când
pacientul a luat micul dejun la 30 de minute sau 1 oră de la administrarea unui comprimat de
risedronat. S -a demonstrat că înghițirea unui comprimat de 75 mg cu apă minerală a scăzut
biodisponibilitatea cu aproximativ 60%, comparativ cu administrarea cu apă plată . Biodisponibilitatea
este similară la femei și la bărbați.
Distribuție
La om, volumul mediu de distribuție la starea de echilibru este de 6,3 l/kg. Legarea de proteinele
plasmatice se face în proporție de aproximativ 24%.
Metabolizare
Nu există dovezi privind metabolizarea sistemică a risedronatul ui sodic.
Eliminare
Aproximativ jumătate din doza absorbită este excretată în urină în decurs de 24 de ore, iar 85% din
doza administrată intravenos se regăsește în urină după 28 de zile. Clearance- ul renal mediu este de
105 ml/min, iar clearance -ul total mediu este de 122 ml/min, diferența fiind atribuită probabil
clearance- ului determinat de adsorbția osoasă. Clearance -ul renal nu este dependent de concentrația
plasmatică și există o relație liniară între clearance- ul renal și clearance-ul creatininei. Risedronatul
sodic neabsorbit este eliminat nemodificat prin materiile fecale. Profilul concentrație plasmatică- timp
în urma administrării orale indică trei faze de eliminare, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin
eliminare de 480 de ore.
9
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei.
Utilizatori de acid acetilsalicilic/AINS
În cazul pacienților tratați cu risedronat sodic care utilizează concomitent, în mod regulat, acid
acetilsalicilic sau AINS (3 sau mai multe zile p e săptămână), incidența evenimentelor adverse la
nivelul tractului digestiv superior a fost similară cu cea observată la pacienții din grupul de control
(vezi pct. 4.5).
5.3 Date preclinice de siguranță
În studiile de toxicitate efectuate la șobolan și câine au fost observate efecte toxice la nivelul ficatului,
dependente de doză, evidențiate în principal prin creșteri ale valorilor enzimelor hepatice, asociate cu
modificări histologice la șobolan. Relevanța clinică a acestor observații nu este cunoscută. Tox icitatea
la nivelul testiculelor s -a observat la șobolan și câine la expuneri considerate cu mult mai mari față de
expunerea terapeutică la om. La rozătoare a fost observată frecvent iritaţie la nivelul căilor respiratorii
superioare, dependentă de doză. E fecte similare au fost observate și în cazul utilizării altor bifosfonați.
De asemenea, în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare, au fost observate efecte nocive la
nivelul tractului respirator inferior, deși semnificația clinică a acestor constatări nu este clară. În
studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, la expuneri similare cu expunerea clinică,
au fost observate modificări de osificare la nivelul sternului și/sau craniului fetal la șobolanii tratați, și
hipocalcemie și mortalitate la femelele gestante care au fost lăsate să nască. Nu a existat nicio dovadă
de teratogeneză în cazul administrării de doze de 3,2 mg/kg şi zi la șobolan și de doze de 10 mg/kg şi
zi la iepure, deși datele sunt disponibile numai pentru un număr m ic de iepuri. Toxicitatea maternă a
împiedicat testarea de doze mai mari. Studiile privind genotoxicitatea și carcinogeneza nu au
evidențiat nici un risc special pentru om.
6 PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleu:
celuloză microcristalină (tip 101)
lactoză monohidrat
crospovidonă (tip A)
stearat de magneziu
Film:
hipromeloză 4,8- 7,2 cP
hidroxipropilceluloză
macrogol 400
macrogol 8000
dioxid de titan (E 171)
dioxid de siliciu coloidal anhidru
oxid roșu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilități
N u este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
10
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blistere din PVC/PVDC laminată și folie din aluminiu, ambalate într-o cutie de carton.
Blistere le conțin 2, respectiv 6 comprimate filmate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PI AȚĂ
Zakład Farmaceutyczny Adamed Pharma S.A.
ul. Szkolna 33, Ksawerów, Postcode: 95- 054, Polonia
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZ AȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
6962/2014/01- 02
9 DATE PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Autorizare – Septembrie 2014.
10 DATA REVIZIEI TEXTUL UI
Septembrie 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Norifaz 75 mg comprimate filmate
2 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține risedronat sodic 75 mg (echivalent cu acid risedronic 69,6 mg).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 286,24 mg (vezi pct.
4.4).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz deschis, cu diametrul de 11,5 mm, gravate cu
„75“ pe una din fețe.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul osteop orozei la femeile aflate în postmenopauză cu risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Doza recomandată pentru adulți este un comprimat de 75 mg administrat oral, în două zile consecutive
pe lună. Primul comprimat trebuie luat întotdeauna la aceeași dată în fiecare lună, urmat de al doilea
comprimat în ziua următoare.
Mod de administrare
• Absorbția risedronatului sodic este modificată de alimente și de cationii polivalenți (vezi pct.
4.5); astfel, pentru a asigura absorbți a adecvată, pacienții trebuie să ia Norifaz 75 mg înainte de
micul dejun: cu cel puțin 30 de minute înainte de a ingera orice alimente, alte medicamente sau
băuturi (cu excepția apei plate) în ziua respectivă. Comprimatul de Norifaz 75 mg trebuie luat
doar cu apă plată. Vă rugăm să rețineți că unele tipuri de apă minerală pot avea o concentrație
mai mare de calciu, de aceea nu trebuie utilizate (vezi pct. 5.2).
• Pacienții trebuie instruiți ca, atunci când omit o doză de Norifaz 75 mg, să ia un comprimat de
N orifaz 75 mg în dimineața următoare zilei în care și -au amintit, cu excepția cazului în care
dozele programate pentru luna următoare trebuie luate în următoarele 7 zile. După aceea,
pacienții trebuie să revină la administrarea comprimatelor de Norifaz 75 mg în două zile
consecutive pe lună, la data la care trebuie să ia comprimatul în mod normal.
• În cazul în care dozele de Norifaz 75 mg programate pentru luna următoare trebuie luate în
următoarele 7 zile, pacienții trebuie să aștepte până la dozele programa te pentru luna următoare
și apoi să continue să ia Norifaz 75 mg în două zile consecutive în fiecare lună, conform
schemei inițiale.
2
• Nu trebuie administrate trei comprimate în aceeași săptămână.
Comprimatul trebuie înghițit întreg și nu supt sau mestecat. Pentru a favoriza tranzitul comprimatului
până în stomac, Norifaz 75 mg trebuie administrat în ortostatism, cu un pahar cu apă plată ( >
120 ml).
Pacienții nu trebuie să stea în clinostatism timp de 30 de minute după administrarea comprimatului
(vezi pct. 4.4).
Administrarea suplimentară de calciu și vitamina D trebuie luată în considerare în cazul în care aportul
alimentar este inadecvat.
Durata optimă a tratamentului cu bifosfonați pentru osteoporoză nu a fost stabilită. Necesitatea
continuării tratament ului trebuie reevaluată periodic, în funcție de beneficiile și riscurile potențiale ale
administrării risedronatului pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulți ani de utilizare.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajust area dozei, deoarece biodisponibilitatea, distribuția și eliminarea au fost similare
la pacienții vârstnici (cu vârsta >60 de ani) cu cele observate pentru subiecții tineri.
Acest lucru a fost demonstrat și pentru pacientele foarte vârstnice, cu vârsta de 75 de ani și peste,
aflate în postmenopauză.
Insuficiență renală
Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul pacienților cu insuficiență renală ușoară până la
moderată. Utilizarea risedronatului sodic este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă
(clearance creatinină sub 30 ml/min) (vezi pct. 4.3 și 5.2).
Copii și adolescenți
Risedronatul sodic nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani,
deoarece nu există date suficiente privind siguranța și eficacitatea (vezi și pct. 5.1).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
Sarcină și alăptare.
Insuficiență renală severă (clearance creatinină 80
ani) sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonații au fost asociați cu esofagită, gastrită, ulcerații esofagiene și ulcerații gastroduodenale. De
aceea, este necesară prudență:
• La pacienții cu antecedente de tulburări esofagiene care întârzie tranzitul sau golirea esofagiană,
de exemplu stricturi sau acalazie.
• La pacienții care nu pot sta în ortostatism cel puțin 30 de minute după ce iau comprimatul.
• În cazu l administrării risedronatului la pacienți cu afecţiuni esofagiene active sau recente sau cu
probleme ale tractului digestiv superior (inclusiv cazurile diagnosticate cu esofag Barrett).
3
Medicii care prescriu medicamentul trebuie să le atragă atenția pacienților asupra importanței
respectării instrucțiunilor pentru administrare și asupra depistării oricăror semne și simptome ale unei
posibile reacții esofagiene. Pacienții trebuie instruiți să solicite consult medical imediat dacă prezintă
simptome de iritație esofagiană precum disfagie, durere la înghițire, durere retrosternală sau pirozis
nou apărut/agravat.
Hipocalcemia trebuie tratată înainte de inițierea tratamentului cu Norifaz 75 mg. Alte tulburări ale
metabolismului osos și mineral (de exemplu disfuncție paratiroidiană, hipovitaminoza D) trebuie
tratate în momentul inițierii tratamentului cu Norifaz 75 mg.
S -a raportat osteonecroza maxilarului, în general asociată cu o extracție dentară și/sau infecție locală
(inclusiv osteomielită), la pacienții cu neoplasm care utilizau scheme de tratament ce includeau
bifosfonați cu administrare în principal intravenoasă. Mulți dintre acești pacienți efectuau și
chimioterapie și tratament cu corticosteroizi. De asemenea, a fost raportată osteonecroza maxilarului l a
pacienții cu osteoporoză cărora li s -au administrat bifosfonați pe cale orală.
La pacienții cu factori de risc asociați (de exemplu neoplasm, chimioterapie, radioterapie, tratament cu
corticosteroizi, igienă orală deficitară), înaintea începerii tratam entului cu bifosfonați trebuie efectuată
o examinare dentară cu măsuri preventive stomatologice adecvate.
În timpul tratamentului, acești pacienți trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile dentare invazive.
În cazul pacienților care dezvoltă oste onecroza maxilarului în timpul tratamentului cu bifosfonați,
chirurgia dentară poate exacerba afecțiunea. Nu există date disponibile care să sugereze faptul că, în
cazul pacienților care necesită intervenții dentare, întreruperea tratamentului cu bifosfonaț i reduce
riscul de osteonecroză a maxilarului. Abordarea terapeutică pentru fiecare pacient trebuie să se bazeze
pe aprecierea clinică a medicului curant, în funcție de evaluarea raportului beneficiu/risc a fiecărui
pacient în parte.
Fracturi de femur a tipice
În timpul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate fracturi subtrohanteriene și de diafiză femurală
atipice, în special la pacienții care urmează un tratament pentru osteoporoză pe termen lung. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte p ot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absența unui traumatism, iar unii pacienți prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariția unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienții tratați cu bifosfon ați la care s-a confirmat apariția unei fracturi de
diafiză femurală trebuie examinat femurul contralateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea
incompletă a acestor fracturi. La pacienții la care este suspectată apariția unei fracturi de femur atipic e,
până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonați pe
baza evaluării raportului risc/beneficiu în cazul fiecărui pacient.
În timpul tratamentului cu bifosfonați, pacienții trebuie sfătuiți să raporteze apariția durerii la nivelul
coapsei, șoldului sau inghinal, iar fiecare pacient care prezintă asemenea simptome trebuie evaluat
pentru diagnosticarea apariției unei fracturi de femur incomplete.
Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare cum sunt intoleranța la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție de glucoză -galactoză nu trebuie să ia acest
medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu au fost efectuate studii formale privind int eracțiunea, însă în timpul desfășurării studiilor clinice nu
au fost raportate interacțiuni semnificative clinic cu alte medicamente.
Ingerarea concomitentă a medicamentelor care conțin cationi polivalenți (de exemplu calciu,
magneziu, fier și aluminiu) influențează absorbția risedronatului sodic (vezi pct. 4.4).
4
Risedronatul sodic nu este metabolizat la nivel sistemic, nu se comportă ca un inductor al enzimelor
citocromului P450 și se leagă în proporție mică de proteinele plasmatice.
În cadrul studiilor de fază III referitoare la osteoporoză, efectuate cu risedronat sodic administrat
zilnic, utilizarea concomitentă a acidului acetilsalicilic sau a antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS)
a fost raportată de către 33% și respectiv 45% dintre pacienți. În cadrul unui studiu de fază III care a
comparat administrarea dozei de risedronat sodic 75 mg în două zile consecutive pe lună cu
administrarea dozei de risedronat sodic 5 mg pe zi la femei aflate în postmenopauză, utilizarea
acidului acetilsalicilic sau a AINS a fost raportată de către 54,8% dintre pacienți. Procentaje similare
de pacienți au manifestat evenimente adverse la nivelul tractului digestiv superior, indiferent de
utilizarea AINS și a acidului acetilsalicilic .
Dacă este considerat adecvat, risedronatul sodic poate fi administrat concomitent cu terapia de
suplimentare estrogenică.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Nu există date adecvate privind utilizarea risedronatului sodic la gravide . Studiile efectuate la animale
au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om nu
este cunoscut. Studiile efectuate la animale indică faptul că risedronatul sodic trece în laptele matern în
cantități mici.
Risedronatul sodic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau de către femei care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Norifaz nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și
de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Risedronatul sodic a fost studiat în studii clinice de fază III care au inclus mai mult de 15000 de
pacienți. Majoritatea reacțiilor adverse observate în cadrul studiilor clinice au fost de severitate ușoară
până la moderată și în general nu au necesitat î ncetarea tratamentului.
Reacțiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice de fază III efectuate la femei aflate în
postmenopauză cu osteoporoză cărora li s- au administrat timp de 36 de luni doze de risedronat sodic 5
mg pe zi (n=5020) sau placebo (n =5048) și considerate a fi în mod posibil sau probabil asociate cu
risedronatul sodic sunt enumerate mai jos, utilizând următoarea convenție (incidențele față de placebo
sunt prezentate între paranteze): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10 ); mai puțin
frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10.000 și <1/1000); foarte rare (<1/10.000).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee (1,8% comparativ cu 1,4%)
Tulburări oculare
Mai puțin frecvente: irită*
Tulburări gastrointestinale
Frec vente: constipație (5,0% comparativ cu 4,8%), dispepsie (4,5% comparativ cu 4,1%), greață (4,3%
comparativ cu 4,0%), dureri abdominale (3,5% comparativ cu 3,3%), diaree (3,0%
comparativ cu 2,7%)
Mai puțin frecvente: gastrită (0,9% comparativ cu 0,7%), esof agită (0,9% comparativ cu 0,9%),
disfagie (0,4% comparativ cu 0,2%), duodenită (0,2% comparativ cu 0,1%), ulcer
esofagian (0,2% comparativ cu 0,2%)
Rare: glosită (<0,1% comparativ cu 0,1%), strictură esofagiană (<0,1% comparativ cu 0,0%)
Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv
5
Frecvente: dureri musculo-scheletice (2,1% comparativ cu 1,9%)
Investigații diagnostice
Rare: valori anormale ale analizelor funcției ficatului*
*Fără incidențe relevante în studiile de osteoporoză de fază III; fre cvența se bazează pe evenimente
adverse/investigații de laborator/reevaluarea rezultatelor din cadrul studiilor clinice anterioare.
În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani, dublu- orb, multicentric, care a comparat administrarea dozei
de risedronat sodic 5 mg pe zi (n=613) cu utilizarea dozei de risedronat sodic 75 mg comprimate în
două zile consecutive pe lună (n=616) la femei aflate în postmenopauză cu osteoporoză, profilurile
generale de siguranță au fost similare. Au fost raportate următoarele evenimen te adverse suplimentare,
considerate de către investigatori ca fiind în mod posibil sau probabil asociate cu medicamentul
(incidență mai mare în grupul tratat cu doza de risedronat sodic 75 mg decât în grupul tratat cu doza de
risedronat sodic 5 mg)
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: gastrită erozivă (1,5% comparativ cu 0,8%), vărsături (1,3% comparativ cu 1,1%)
Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv
Frecvente: artralgie (1,5% comparativ cu 1,0%) dureri osoase (1,1% comparativ cu 0,5%) și dureri la
nivelul extremităților (1,1% comparativ cu 0,5%)
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Mai puțin frecvente: reacții de fază acută, precum febră și/sau simptome pseudo- gripale (în intervalul
de 5 zile de la prima doză) (0,6% comparativ cu 0,0%)
Investigații diagnostice
La unii pacienți au fost observate scăderi ușoare, premature, tranzitorii și asimptomatice ale
concentrațiilor serice de calciu și fosfați.
Următoarele reacții adverse suplimentare au fost raportate în ti mpul utilizării ulterioare punerii pe
piață (cu frecvență necunoscută):
Tulburări oculare
irită, uveită
Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv
osteonecroza maxilarului
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
hipersensibilitate ș i reacții cutanate, inclusiv angioedem, erupție generalizată, urticarie și reacții
cutanate buloase, dintre care unele severe, inclusiv raportări izolate de sindrom Stevens -Johnson,
necroliză epidermică toxică și vasculită leucocitoclastică.
căderea părulu i
Tulburări ale sistemului imunitar
reacție anafilactică
Tulburări hepatobiliare
tulburări hepatice grave. În majoritatea cazurilor raportate, pacienții au fost tratați concomitent cu alte
medicamente cunoscute că determină tulburări hepatice.
Următoare le reacții adverse au fost raportate în timpul utilizării ulterioare punerii pe piață (cu
frecvență rară):
Fracturi subtrohanteriene și de diafiză femurală atipice (reacție adversă specifică clasei bifosfonaților).
6
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informații specifice privind tratamentul supradozajului cu risedronat sodic.
În urma unui supradozaj semnificativ sunt de așteptat scăderi ale concentrației serice a calciului. De
asemenea, la unii pacienți pot apărea semne și simptome ale hipocalcemiei.
Pentru a lega risedronatul și a reduce absorbția de risedronat sodic trebuie administrate lapte sau
antiacide care conțin magneziu, calciu sau aluminiu. În cazurile de supradozaj semnificativ, se poate
lua în considera re lavajul gastric, pentru îndepărtarea risedronatului sodic care nu a fost absorbit.
5 PROPRIETĂȚI FARMACOL OGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: bifosfonați, codul ATC: M05BA07.
Mecanismul de acțiune
Risedronatul sodic este un bi fosfonat piridinilic, care se leagă de hidroxiapatita osoasă și inhibă
resorbția osoasă mediată de osteoclaste. Turnoverul osos este redus, în timp ce se mențin activitatea
osteoblastelor și mineralizarea osoasă.
Efecte farmacodinamice
În cadrul studiilor preclinice, risedronatul sodic a demonstrat o puternică activitate antiosteoclastică și
antiresorbtivă, precum și o creștere dependentă de doză a masei osoase și a rezistenței biomecanice a
scheletului. Acțiunea risedronatului sodic a fost confirmată prin măsurarea markerilor biochimici
pentru turnoverul osos în timpul studiilor clinice și farmacodinamice. În cadrul studiilor clinice
efectuate la femei aflate în postmenopauză, reducerea markerilor biochimici ai turnoverului osos a fost
observată în decurs de 1 lună și a atins valoarea maximă în 3 -6 luni. În cadrul unui studiu cu durata de
2 ani, scăderea valorilor markerilor biochimici ai turnoverului osos (telopeptida N -terminală legată
încrucișat de colagenul urinar și fosfataza alcalină serică specifică osoasă) a fost similară în cazul
utilizării dozei de risedronat sodic 75 mg comprimate în două zile consecutive pe lună și a dozei de
risedronat sodic 5 mg comprimate în fiecare zi, după 24 de luni.
Eficacitate și siguranță clinică
Tratamentul osteoporoze i postmenopauză
O serie de factori de risc sunt asociați cu osteoporoza postmenopauză, inclusiv scăderea masei osoase,
scăderea densității minerale osoase, existența fracturilor în antecedente, menopauză precoce,
antecedente tabagice, consum de alcool și istoric familial de osteoporoză. Consecința clinică a
osteoporozei sunt fracturile. Riscul de fracturi crește direct proporțional cu numărul de factori de risc.
În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani, dublu- orb, multicentric, efectuat la femei aflate în
postmenopauză cu osteoporoză, pe baza efectelor asupra modificării procentuale medii a DMO la
nivelul coloanei vertebrale lombare, s -a demonstrat că administrarea dozei de risedronat sodic 75 mg
(n=524) în două zile consecutive pe lună este echivalentă cu administrarea dozei de risedronat sodic 5
mg (n=527) pe zi. Ambele grupuri au prezentat creșteri procentuale medii ale DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare semnificative statistic față de valoarea de referință în lunile 6, 12, 24 și la
momentul fina l de evaluare .
7
Programul de cercetare clinică pentru risedronatul sodic administrat o dată pe zi a studiat efectul
risedronatului sodic asupra riscului producerii de fracturi de șold și vertebrale și a inclus femei intrate
în postmenopauză prematur sau tardiv, cu și fără fracturi. A fost studiată administrarea zilnică de doze
de 2,5 mg și 5 mg și toate grupurile, inclusiv grupurile de control, au utilizat calciu și vitamina D (dacă
valorile concentrațiilor plasmatice inițiale erau scăzute). Riscul absolut ș i riscul relativ de producere de
noi fracturi vertebrale și de șold a fost estimat prin utilizarea unei analize a timpului până la
producerea primului eveniment.
• Două studii controlate cu placebo (n=3661) au inclus femei aflate în postmenopauză cu vârst a
sub 85 de ani cu fracturi vertebrale la momentul inițial. Doza de r isedronat sodic 5 mg pe zi
administrat ă timp de 3 ani a redus riscul de fracturi vertebrale noi , comparativ cu grupul de
control. La femeile cu cel puțin 2 sau cel puțin 1 fractură vertebrală, reducerea riscului relativ a
fost de 49% și respectiv de 41% (incidența de fracturi vertebrale noi în grupul de tratament cu
risedronat sodic a fost de 18,1% și respectiv 11,3%, iar în grupul la care s -a administrat placebo
a fost de 29,0% și respect iv 16,3% ). Efectul tratamentului a fost observat încă de la sfârșitul
primului an de tratament. Beneficiile au fost demonstrate și la femeile cu fracturi multiple la
momentul inițial. Administrarea dozei de risedronat sodic 5 mg pe zi a redus și pierderea anuală
de înălțime comparativ cu grupul de control.
• Alte două studii controlate cu placebo au inclus femei aflate în postmenopauză cu vârsta peste
70 de ani, cu sau fără fracturi vertebrale la momentul inițial. Au fost înscrise femei cu vârsta
între 70 și 79 ani cu scorul T DMO < -3 x abatere standard la nivelul colului femural (media
producătorului, adică - 2,5 x abatere standard folosind NHANES III (National Health and
Nutrition Examination Survey)) și cel puțin un factor de risc suplimentar. Femeile cu vâ rsta >
80
ani au putut fi înscrise pe baza existenței a cel puțin unui factor de risc non- scheletic pentru
fractură de șold sau pe baza densității minerale osoase scăzute la nivelul colului femural.
Semnificația statistică de eficacitate a risedronatului co mparativ cu placebo este atinsă doar
atunci când cele două grupuri de tratament cu doza de risedronat sodic 2,5 mg și respectiv cu
doza de risedronat sodic 5 mg sunt analizate împreună. Următoarele rezultate sunt bazate numai
pe o analiză ulterioară a subg rupurilor definite de practica clinică și de definiția actuală a
osteoporozei:
- În subgrupul de pacienți cu scorul T DMO <-2,5 x abatere standard la nivelul colului femural
(NHANES III) și cel puțin o fractură vertebrală la momentul inițial, risedronatul sodic
administrat timp de 3 ani a redus riscul fracturilor de șold cu 46% față de grupul de control
(incidența fracturilor de șold în grupurile de tratament cu dozele de risedronat sodic de 2,5 mg
și 5 mg analizate împreună a fost de 3,8%, comparativ cu 7,4% în grupul la care s-a
administrat placebo);
- Datele sugerează că la pacienții foarte vârstnici (≥80 ani) poate fi observată o protecție mult
mai limitată decât cea descrisă. Aceasta poate fi determinată de importanța crescută a
factorilor non -scheletici pe ntru fractura de șold, odată cu înaintarea în vârstă.
- În aceste studii, datele analizate drept criteriu de evaluare secundar au indicat o scădere a
riscului de fracturi vertebrale noi la pacienții cu DMO redusă la nivelul colului femural, fără
fracturi ver tebrale, și la pacienții cu DMO redusă la nivelul colului femural, cu sau fără
fracturi vertebrale.
• Doza de risedronat sodic 5 mg pe zi administrată timp de 3 ani a crescut densitatea minerală
osoasă (DMO) față de grupul de control la nivelul coloanei vert ebrale lombare, colului femural,
trohanterului și încheieturii mâinii și a menținut normală densitatea osoasă la nivelul porțiunii
mediane a diafizei radiusului.
• În cadrul unei urmăriri după oprirea tratamentului efectuat timp de 3 ani cu doza de risedron at
sodic 5 mg pe zi a fost observată reversibilitatea rapidă a efectului risedronatului sodic de
supresie a turnoverului osos.
• Probele de biopsie osoasă recoltate de la femei aflate în postmenopauză tratate cu doza de
risedronat sodic 5 mg pe zi timp de 2- 3 ani au arătat o scădere moderată, anticipată, a
turnoverului osos. Osul format în timpul tratamentului cu risedronat sodic a o avut structură
lamelară și o mineralizare a osului normale. Aceste date, împreună cu incidența scăzută a
fracturilor vertebrale asociate osteoporozei la femei cu osteoporoză nu par să indice efecte
negative asupra calității osoase.
8
Rezultatele endoscopice provenite de la un număr de pacienți cu simptomatologie gastrointestinală
moderată până la severă, atât în grupul de pacienți tratați cu risedronat sodic, cât și în grupul de
control, nu au evidențiat ulcer gastric, ulcer duodenal sau leziuni esofagiene asociate tratamentului,
deși duodenita a fost observată mai puțin frecvent la grupul la care s -a administrat risedronat sodic.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea risedronatului sodic au fost investigate în cadrul unui studiu cu durata de 3 ani
(studiu randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, multicentric, cu grupuri paralele, cu durata de 1
an, urmat de tratament î n regim deschis cu durata de 2 ani) efectuat la copii și adolescenți cu vârsta
cuprinsă între 4 și 16 ani cu osteogenesis imperfecta ușoară până la moderată. În cadrul acestui studiu,
pacienții având greutatea corporală între 10 și 30 kg au fost trataţi cu doza de risedronat 2,5 mg pe zi,
iar pacienții având greutatea corporală peste 30 kg au fost trataţi cu doza de risedronat 5 mg pe zi.
După încheierea etapei de tratament randomizat, dublu -orb, controlat cu placebo cu durata de un an, a
fost demonstrat ă o creștere semnificativă statistic a DMO la nivelul coloanei lombare în grupul tratat
cu risedronat comparativ cu grupul căruia i s -a administrat placebo; cu toate acestea, a fost observat un
număr crescut de pacienți cu cel puțin o fractură vertebrală m orfometrică nouă (identificată prin
radiografie) în grupul tratat cu risedronat comparativ cu grupul căruia i s -a administrat placebo. În
etapa de tratament dublu -orb cu durata de un an, procentajul de pacienți care au raportat fracturi
clinice a fost de 3 0,9% în grupul tratat cu risedronat și respectiv 49,0% în grupul căruia i s -a
administrat placebo. În etapa de tratament în regim deschis, în care toți pacienții au fost tratați cu
risedronat (din luna 12 până în luna 36), au fost raportate fracturi clinic e de către 65,3% dintre
pacienții randomizați inițial în grupul căruia i s -a administrat placebo, respectiv de către 52,9% dintre
pacienții randomizați inițial în grupul tratat cu risedronat. În general, rezultatele nu susțin utilizarea
risedronatului sodi c la copii și adolescenți cu osteogenesis imperfecta ușoară până la moderată.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
Absorbția după administrarea orală a unei doze este relativ rapidă (tmax ~1 oră) și este independentă de
doză pentru intervalul de doze s tudiat (studiu cu doză unică de 2,5 mg până la 30 mg; studii cu doze
repetate de 2,5 mg până la 5 mg pe zi și până la 75 mg în două zile consecutive pe lună).
Biodisponibilitatea medie în cazul administrării orale a unui comprimat este de 0,63% și scade at unci
când risedronatul sodic este administrat cu alimente. Comparativ cu repausul alimentar timp de 4 ore
după administrare, biodisponibilitatea a scăzut cu aproximativ 50% și respectiv 30% atunci când
pacientul a luat micul dejun la 30 de minute sau 1 oră de la administrarea unui comprimat de
risedronat. S -a demonstrat că înghițirea unui comprimat de 75 mg cu apă minerală a scăzut
biodisponibilitatea cu aproximativ 60%, comparativ cu administrarea cu apă plată . Biodisponibilitatea
este similară la femei și la bărbați.
Distribuție
La om, volumul mediu de distribuție la starea de echilibru este de 6,3 l/kg. Legarea de proteinele
plasmatice se face în proporție de aproximativ 24%.
Metabolizare
Nu există dovezi privind metabolizarea sistemică a risedronatul ui sodic.
Eliminare
Aproximativ jumătate din doza absorbită este excretată în urină în decurs de 24 de ore, iar 85% din
doza administrată intravenos se regăsește în urină după 28 de zile. Clearance- ul renal mediu este de
105 ml/min, iar clearance -ul total mediu este de 122 ml/min, diferența fiind atribuită probabil
clearance- ului determinat de adsorbția osoasă. Clearance -ul renal nu este dependent de concentrația
plasmatică și există o relație liniară între clearance- ul renal și clearance-ul creatininei. Risedronatul
sodic neabsorbit este eliminat nemodificat prin materiile fecale. Profilul concentrație plasmatică- timp
în urma administrării orale indică trei faze de eliminare, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin
eliminare de 480 de ore.
9
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei.
Utilizatori de acid acetilsalicilic/AINS
În cazul pacienților tratați cu risedronat sodic care utilizează concomitent, în mod regulat, acid
acetilsalicilic sau AINS (3 sau mai multe zile p e săptămână), incidența evenimentelor adverse la
nivelul tractului digestiv superior a fost similară cu cea observată la pacienții din grupul de control
(vezi pct. 4.5).
5.3 Date preclinice de siguranță
În studiile de toxicitate efectuate la șobolan și câine au fost observate efecte toxice la nivelul ficatului,
dependente de doză, evidențiate în principal prin creșteri ale valorilor enzimelor hepatice, asociate cu
modificări histologice la șobolan. Relevanța clinică a acestor observații nu este cunoscută. Tox icitatea
la nivelul testiculelor s -a observat la șobolan și câine la expuneri considerate cu mult mai mari față de
expunerea terapeutică la om. La rozătoare a fost observată frecvent iritaţie la nivelul căilor respiratorii
superioare, dependentă de doză. E fecte similare au fost observate și în cazul utilizării altor bifosfonați.
De asemenea, în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare, au fost observate efecte nocive la
nivelul tractului respirator inferior, deși semnificația clinică a acestor constatări nu este clară. În
studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, la expuneri similare cu expunerea clinică,
au fost observate modificări de osificare la nivelul sternului și/sau craniului fetal la șobolanii tratați, și
hipocalcemie și mortalitate la femelele gestante care au fost lăsate să nască. Nu a existat nicio dovadă
de teratogeneză în cazul administrării de doze de 3,2 mg/kg şi zi la șobolan și de doze de 10 mg/kg şi
zi la iepure, deși datele sunt disponibile numai pentru un număr m ic de iepuri. Toxicitatea maternă a
împiedicat testarea de doze mai mari. Studiile privind genotoxicitatea și carcinogeneza nu au
evidențiat nici un risc special pentru om.
6 PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleu:
celuloză microcristalină (tip 101)
lactoză monohidrat
crospovidonă (tip A)
stearat de magneziu
Film:
hipromeloză 4,8- 7,2 cP
hidroxipropilceluloză
macrogol 400
macrogol 8000
dioxid de titan (E 171)
dioxid de siliciu coloidal anhidru
oxid roșu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilități
N u este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
10
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blistere din PVC/PVDC laminată și folie din aluminiu, ambalate într-o cutie de carton.
Blistere le conțin 2, respectiv 6 comprimate filmate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PI AȚĂ
Zakład Farmaceutyczny Adamed Pharma S.A.
ul. Szkolna 33, Ksawerów, Postcode: 95- 054, Polonia
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZ AȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
6962/2014/01- 02
9 DATE PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Autorizare – Septembrie 2014.
10 DATA REVIZIEI TEXTUL UI
Septembrie 2014.
