PERINDOPRIL TOSILAT/AMLODIPINA TEVA 10 mg/5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
P erindopril tosilat/ Amlodipină Teva 5 mg/5 mg comprimate
Perindopril tosilat/ Amlodipină Teva 5 mg/10 mg comprimate
Perindopril tosilat/ Amlodipină Teva 10 mg/5 mg comprimate
Perindopril tosilat/ Amlodipină Teva 10 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine perindopril tosilat 5 mg echivalent cu perindopril 3,4 mg convertit in situ la
perindopril sare de sodiu şi amlodipină besilat 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.
Fiecare comprimat conţine perindopril tosilat 5 mg echivalent cu perindopril 3,4 mg convertit in situ la
perindopril sare de sodiu şi amlodipină besilat 13,87 mg echivalent cu amlodipină 10 mg.
Fiecare comprimat conţine perindopril tosilat 10 mg echivalent cu perindopril 6,8 mg convertit in situ
la perindopril sare de sodiu şi amlodipină besilat 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.
Fiecare compri mat conţine perindopril tosilat 10 mg echivalent cu perindopril 6,8 mg convertit in situ
la perindopril sare de sodiu şi amlodipină besilat 13,87 mg echivalent cu amlodipină 10 mg.
Excipien ţi cu efect cunoscut :
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 41,672 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 41,672 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 83,344 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 83,344 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORM A FARMACEUTICĂ
Comprimat .
(5 mg/5 mg) Comprimate de culoare albă, ovale , biconvexe, marcate cu “5/5” pe una din feţe şi netede
pe cealaltă faţă. Dimensiuni: Aproximativ 4,3 mm lăţime şi 8,1 mm lungime.
(5 mg/10 mg) Comprimate de culoare albă, pătrate, biconvexe, marcat e cu “5/10” pe una din feţe şi
netede pe cealaltă faţă. Dimensiuni: Aproximativ 6,2 mm lăţime şi 6,2 mm lungime.
(10 mg/5 mg) Comprimate de culoare albă, rotunde, biconvexe, marcate cu “10/5” pe una din feţe şi
netede pe cealaltă faţă. Dimensiuni: Aproxima tiv 6,9 mm diametru.
(10 mg/10 mg) Comprimate de culoare albă, rotunde, biconvexe, marcate cu “10/10” pe una din feţe şi
netede pe cealaltă faţă. Dimensiuni: Aproximativ 8 mm diametru.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Perindopril tosilat/ Amlodipină Teva este indicat ca tratament de substituţie în hipertensiunea arterială
esenţială şi/sau boala coronariană stabilă, la pacienţi a căror afecţiune este deja controlată cu
perindopril şi amlodipină, administrate separat, în doze similare.
4.2 Doze ş i mod de administrare
Doze
Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament iniţial.
Dacă este necesară o schimbare a dozei, doza combinaţiei de perindopril şi amlodipină poate fi
modificată sau trebuie avută în vedere stabilirea treptată individua lă a dozei fiecărei componente a
medicament ului.
Grupe special e de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală şi persoane vârstnice (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Prin urmare,
urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale
creatininei şi potasiului.
Combinaţia în doză fixă perindopril şi amlodipină poate fi administrată la pacienţi cu clearance al
creatininei Clcr ≥ 60ml /min şi nu se recomandă pacienţilor cu Clcr < 60 ml/min. La aceşti pacienţi, se
recomandă stabilirea treptată a dozei individuale pentru fiecare componentă în parte.
Amlodipin a folosită în doze similar e la pacienţi vârstnici sau tineri este la fel de bine tolerată. La
vârstnici, se recomandă schema de administrare uzuală, dar creşterea dozei trebuie realizată cu
precauţie. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul
insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabil ă.
Administrarea concomitentă de perindopril și aliskiren este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă
renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Nu au fost stabilite recomandări cu p rivire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată; ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la
partea inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pentru a stabili doza iniţială optimă şi
doza de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă hepatică , se recomandă stabilirea treptată a dozei
individuale utilizând combinaţia liberă de amlodipină şi perindopril. Farmacocinetica amlodipinei nu a
fost studiată în insuficienţă hepati că severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu
amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.
Copii şi adolescenţi
Combinaţia în doză fixă perindopril şi amlodipină nu trebuie utilizată la copii şi adolescenţi, deoarece
eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului şi amlodipinei, în combinaţie, nu au fost stabilite la copii
şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Administrare orală.
Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.
4.3 Contraindica ţii
- Hipersensibilitate la perindopril (sau la oricare alt inhibitor al ECA), amlodipină (sau la orice
alte dihidropiridine) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,
- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA,
- Angioedem ereditar sau idiopatic,
3
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6),
- Hipotensiune arterială severă,
- Şoc, inclusiv şoc cardiogen,
- Obstrucţi a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare),
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut,
- Administrarea concomitentă de perindopril și aliskiren este contraindicată la pacienţi cu diabet
zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m
2) (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5).
4.4 Atenţionări şi precaţii speciale
Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, prezentate mai jos, trebuie luate în
considerare, de asemenea, la combinaţia în doză fixă perindopril şi amlodipină.
Legat de perindopril
Hipersensibilitate/Angioedem :
L a pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril a fost raportat, rar, angioedem la nivelul
feţei, extremităţilor, buzelor, mucoas elor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.8). Acesta poate să
apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, asocierea de perindopril şi
amlodipină imediat întreruptă şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la
remiterea completă a simptomelor. În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea
a fost rezolvată în general fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile în ameliorarea
simptomelor.
Angioedemul aso ciat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau
laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de
urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea liberă a căilor aeriene.
Pacientul trebuie monitorizat medical atent, până la apariţia remisiunii complete şi susţinute a
simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al
ECA, pot avea un risc crescut de apariţie a angio edemului în timpul administrării de inhibitor al ECA
(vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fă ră greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem
facial anterior şi valorile esterazei C -1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri
care au inclus TC abdominal sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi sim ptomele au
dispărut odată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul
diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale (vezi pct. 4.8).
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):
Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a
lipoproteinelor cu densitate mica (LDL), au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au f ost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea
fiecărei afereze.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării:
Pacienţi care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au
fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar întrerupt, dar acestea au reapărut
după o readministrare inadecvată.
Neutropenie/ Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:
Neutropenia/agranulacitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub
tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apare ra r. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de
4
colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o
combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii
dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul
antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea
periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie
(cum sunt dureri în gât, febră).
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil
de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În m omentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Hipotensiune arterială:
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteri ale. Hipotensiunea arterială simptomatică
este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie
volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau
vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin -dependentă (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La
pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcţia renală şi
kaliemia trebuie atent monitorizate în timpul tratamentu lui cu asocierea de perindopril şi amlodipină.
Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară la
care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident
cerebrovascular.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie
să i se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns
hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraind icaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate,
de obicei, fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, cu valori normale sau scăzute ale tensiunii
arteriale, perindoprilul poate să determine o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este
anticipat şi, de obicei, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea
arterială devine simptomatică, poate fi necesar ă reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu
perindopril.
Stenoză de valvă aortică şi de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică:
Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de
valvă mi trală şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza de
valvă aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală:
În caz de insuficienţă renală (clearance- ul creatininei < 60 ml/min), se recomandă stabili rea treptată a
dozei individuale a fiecărei componente (vezi pct. 4.2).
Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei reprezintă o parte a practicii medicale normale
pentru pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.8).
La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care
au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s -a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei
reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, pr obabilă la pacienţi cu
insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc
crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Unii pacienţi hipertensivi fără boală
renovasculară preexistentă apar entă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei
minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această
situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară
reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretic şi/sau perindopril.
Insuficienţă hepatică:
5
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri
marcate ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă inhibitorii ECA ş i să fie supuşi unei
monitorizări corespunzătoare (vezi pct. 4.8).
Rasa:
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la
cei din celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale
la populaţia din rasa neagră decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a
hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tusea:
Tusea a fost raportată la utili zarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă
şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi
considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Chirurgie/Anestezie:
La pacienţii cărora urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în timpul
anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, combinaţia în doză fixă perindopril
şi amlodipină poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină.
Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune
arterială şi se consideră că este din cauza acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune
volemică.
Hiperkaliemie:
Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv
perindopril. Pacienţii cu risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacienţii cu insuficienţă renală,
degradarea funcţiei renale, vârsta ( > 70 ani), cu diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pe cei care utilizează concomitent
diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau acei pacienţi care iau alte
medicamente asociate cu creşteri ale potasiului seric (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor
de potasiu, diureticelor care economis esc potasiu sau substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în
special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului
seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea con comitentă a
perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea
trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat:
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie
monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Transplant renal:
Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţii cu transplant renal recent.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux
mare, şi care sunt trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA au fost raportate reacţii anafilactoide. La
aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a
unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Boală coronariană stabilă:
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
(major sau nu), trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, înainte de continuarea
tratamentului.
6
Legat de amlodipin ă:
Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării am lodipinei în criza hipertensivă.
Utilizarea la p acienţi cu insuficienţă cardiacă:
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie.
Un studiu de lungă durată, controlat placebo, care a inclus pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă
(clasa NYHA III şi IV) a arătat o incidenţă crescută a cazurilor de edem pulmonar în grupul
pacienţilor trataţi cu amlodipină comparativ cu grupul placebo (vezi pct. 5.1.). Blocantele canalelor de
calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la p acienţii cu insuficienţă cardiacă
congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi
mortalitatea.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt
mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Ca
urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a
intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea
atentă.
Utilizarea la pacienţi vârstnici:
La vârstnici se recomandă creşterea dozelor cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală, amlodipina poate fi administrată în dozele uzuale. Modificările
concentraţiei plasmatice ale amlodipi nei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu
este dializabilă.
Legat de combinaţi a în doză fixă perindopril şi amlodipină
Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, aşa cum au fost prezentate mai sus, trebuie
luate în considerare şi în cazul combinaţiei în doză fixă perindopril şi amlodipină.
Precau ţii pentru utilizare
Excipien ţi:
Din cauza prezenţei lactozei, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Interacţiuni
Nu este recomandată utilizarea concomitentă a combinaţiei în doză fixă perindopril şi amlodipină cu
litiu, diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de pota siu sau dantrolen (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de perindopril și aliskiren este contraindicată la pacienţi cu diabet zaharat
sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legat de perindopril
Asocieri contraindicate ( vezi pct. 4.3)
Blocajul dublu al sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
7
Administrarea concomitentă de perindopril și aliskiren este contraindicată la pacienţi cu diabet zaharat
sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2) şi nu este recomandată la ceilalţi pacienţi (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Asocieri care nu sunt recomandate:
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de
potasiu:
Cu toate că potasemia se menţine, de obicei, în limita valorilor normale, hiperkaliemia poate apărea la
unii pacienţi trataţi cu perindopril. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă,
triamteren sau amilorid), suplimente le de potasiu sau substituenţii de sare cu conţinut de potasiu pot
duce la creşteri semnificative ale concentraţiei plasmatice a potasiului. Prin urmare, administrarea
concomitentă a perindoprilului cu medicamentele mai sus -menţionate nu este recomandată ( vezi pct.
4.4). Dacă administrarea concomitentă este recomandată datorită hipokaliemiei demonstrate, acestea
trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
Litiu:
Creşteri reversibile ale concentraţi ilor plasmatice de litiu şi toxicitate (neurotoxicitate severă) au fost
raportate în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea
concomitentă de perindopril şi litiu nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi
necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).
Estramustină:
Risc de creştere a reacţiilor adverse, cum este angioedemul .
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
Medicamente a ntiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi:
Când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu
acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX -2 şi AINS neselective), poate apărea o
scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a AINS poate
duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi
creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia în doză fixă
trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod
corespunzător iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi, în continuare ,
în mod periodic.
Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante):
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate duce la creşterea efectului
hipoglicemiant la pacienţii cu diabet zaharat în tratament cu insulină s au sulfonamide hipoglicemiante.
Apariţia episoadelor hipoglicemice este foarte rară (se produce probabil o îmbunătăţire a toleranţei la
glucoză cu o reducere consecutivă a necesarului de insulină).
Asocieri care trebuie luate în considerare:
Diuretice:
Pacienţii care utilizează diuretice şi, în special cei cu depleţie volemică şi/sau salină, pot prezenta o
scădere excesivă a tensiunii arteriale la iniţierea terapiei cu inhibitori ai ECA. Posibilitatea apariţiei
efectului hipotensiv poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, creşterea aportului de
lichide sau sare, înaintea iniţierii terapiei cu doze mici şi crescute progresiv de perindopril.
Simpatomimetice:
Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor EC A.
Aur:
8
Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială tranzitorie, greaţă, vărsături şi hipotensiune
arterială) au fost raportate, rar, la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) în
asociere cu inhibitori ai ECA, inclus iv perindopril.
Legat de amlodipin ă
Asocieri care nu sunt recomandate:
Dantrolen (perfuzie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiova scular în asociere cu
hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia
malignă şi trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de
blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
Inductori ai CYP3A4: nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, prepar ate
pe bază din plante medicinale care conţin sunătoare - hypericum perforatum) poate determina scăderea
concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în cazul asocierii cu
inductori CYP3A4.
Inhibitori ai CYP3A4: adminis trarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau
moderaţi (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a
expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai
pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Asocieri care trebuie luate în consid erare:
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al amlodipinei potenţează efectul de scădere a tensiunii arteriale
al altor medicamente antihipertensive.
Alte asocieri:
În studii clinice privind interacţiunea, amlodipina nu influenţează farmacocinetica a torvastatinei,
digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu gr epfrut sau suc de grep frut , deoarece la unii pacienţi
poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arte riale.
Simvastatină:
Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a dus la o
creştere de 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu simvastatina în monoterapie. La pacienţii
care urmează tratament cu amlodipin ă, trebuie limitatặ doza de simvastatină la 20 mg pe zi.
Legat de combinaţi a în doză fixă perindopril şi amlodipină
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
Baclofen. Potenţarea efectului antihipertensiv. Monitorizare a tensiunii arteriale şi funcţiei renale şi,
dacă este necesar, stabilirea treptată a dozei medicamentului antihipertensiv.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
• Medicamente antihipertensive (cum sunt, beta- blocantele) şi vasodilatatoare:
• Asocierea acestor medicamente poate mări efectul hipotensiv al perindoprilului şi amlodipinei.
Asocierea cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate scădea şi
mai mult tensiunea arterială şi, p rin urmare, trebuie abordată cu prudenţă.
• Corticosteroizi, tetracosact idă: scăderea efectului antihipertensiv (retenţie de sare şi apă din
cauza corticosteroizilor).
• Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): creşterea efectului
antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică.
• Amifostină: poate mări efectul antihipertensiv al amlodipinei.
9
• Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice: efect antihipertensiv crescut şi risc crescut de
hipotensiune arterială ortostatică.
4.6 Fertilit atea, sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor componentelor individuale ale acestei combinaţii medicamentoase asupra sarcinii
şi alăptării:
Combinaţia în doză fixă perindopril şi amlodipină nu este recomandat ă în primul trimestru de sarcină.
Combinaţia în doză fixă perindopril şi amlodipină este contraindicat ă în trimestrul al doilea şi al treilea
de sarcină.
Combinaţia în doză fixă perindopril şi amlodipină nu este recomandată pe perioada alăptării. În
consecinţă, trebuie luată decizia întreruperii alăptării sau a întreruperii tratamentului cu c ombinaţia în
doză fixă perindopril şi amlodipină, luându- se în considerare cât de importantă este această terapie
pentru mamă.
Sarcina:
Legat de perindopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Cu toate că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitor al
ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină tr ebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă
este cazul, se încep e un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu inhibitor al ECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are
efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxici tate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitor al ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născ uţii şi sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în
vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Legat de amlodipin ă
La om, siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabili tă.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct.
5.3). Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură
şi când boala în sine reprezintă un risc ma jor pentru mamă şi făt.
Alăptarea :
Legat de perindopril
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se
recomandă perindoprilul şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative
cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou- născutului sau prematurului.
Legat de amlodipin ă
10
Nu este cunoscut dacă amlodipina este excretată în laptele matern. O decizie privind
continuarea/întreruperea alăptării sau a tratamentului trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării
sugarului şi de beneficiile tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea :
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într -un studiu efectuat la şobolani s -au înregistrat
reacţii adver se asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele combinaţiei în doză fixă perindopril şi amlodipină asupra
capacităţii de a conduce v ehicule şi de a folosi utilaje. Amlodipina poate avea o influenţă mică sau
moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu
amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată.
Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril sau amlodipină,
administrate separat, şi clasificate conform co nvenţiei MedDRA în funcţie de aparate, sisteme şi
organe şi a următoarelor frecvenţe:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunos cută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
MedDRA
Aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină Perindopril
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Agranulocitoză sau pancitopenie (vezi pct. 4.4) - Foarte rare
Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţi cu deficit congenital de
G-6-PDH (vezi pct. 4.4)
- Foarte rare
Scăderea hemoglobinei şi a hematocritului - Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii alergice Foarte rare Mai puţin
frecvente
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Hiperglicemie Foarte rare -
Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) - Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări
psihice
Insomnie Mai puţin
frecvente
-
Tulburări de dispoziţie (inclusiv anxietate) Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Depresie Mai puţin
frecvente
-
Tulburări ale somnului - Mai puţin
frecvente
Confuzie Rare Foarte rare
11
MedDRA
Aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină Perindopril
Tulburări ale
sist emului
nervos
Somnolenţă (în special la începerea tratamentului) Frecvente -
Ameţeli (în special la începerea tratamentului) Frecvente Frecvente
Cefalee (în special la începerea tratamentului) Frecvente Frecvente
Disgeuzie Mai puţin
frecvente
Frecvente
Tremor Mai puţin
frecvente
-
Hipoestezie
Parestezie
Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
-
Frecvente
Sincopă Mai puţin
frecvente
-
Hipertonie Foarte rare -
Neuropatie periferică Foarte rare -
Vertij - Frecvente
Tulburări
oculare
Tulburări de vedere (inclusiv diplopie) Mai puţin
frecvente
Frecvente
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus Mai puţin
frecvente
Frecvente
Tulburări
cardiace
Palpitaţii Frecvente -
Angină pectorală - Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct.
4.4)
Foarte rare Foarte rare
Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială)
Foarte rare Foarte rare
Tulburări
vasculare
Hiperemie facială tranzitorie Frecvente -
Hipotensiune arterială (şi efecte aflate în raport cu
hipotensiunea arterială)
Mai puţin
frecvente
Frecvente
Accident vascular cerebral posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc
crescut (vezi pct. 4.4)
- Foarte rare
Vasculită Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee Mai puţin
frecvente
Frecvente
Rinită Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Tuse Foarte rare Frecvente
Bronhospasm - Mai puţin
frecvente
Pneumonie eozinofilică - Foarte rare
Tulburări
gastro-
intestinale
Hiperplazie gingivală Foarte rare -
Dureri abdominale, greaţă Frecvente Frecvente
Vărsături Mai puţin
frecvente
Frecvente
Dispepsie Mai puţin
frecvente
Frecvente
12
MedDRA
Aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină Perindopril
Tulburări de tranzit intestinal Mai puţin
frecvente
-
Xerostomie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Diaree, constipaţie - Frecvente
Pancreatită Foarte rare Foarte rare
Gastrită Foarte rare -
Tulburări
hepatobiliare
Hepatită, icter colestatic
Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4)
Foarte rare
-
-
Foarte rare
Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (în
principal corelate cu colestază)
Foarte rare -
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Edem Quincke
Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor,
mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct.
4.4)
Foarte rare
Foarte rare
-
Mai puţin
frecvente
Eritem polimorf Foarte rare Foarte rare
Alopecie Mai puţin
frecvente
-
Purpură Mai puţin
frecvente
-
Decolorare cutanată Mai puţin
frecvente
-
Hiperhidroză Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Prurit Mai puţin
frecvente
Frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie, exantem Mai puţin
frecvente
Frecvente
Urticarie Foarte rare Mai puţin
frecvente
Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare -
Dermatită exfoliativă Foarte rare -
Fotosensibilitate Foarte rare -
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Umflare la nivelul gleznelor Frecvente -
Artralgie, mialgie
Mai puţin
frecvente
-
Crampe musculare
Mai puţin
frecvente
Frecvente
Dorsalgii
Mai puţin
frecvente
-
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Tulburări de micţiune, nicturie, creşterea frecvenţei
urinare
Mai puţin
frecvente
-
Insuficienţă renală
- Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală acută - Foarte rare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Impotenţă Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Ginecomastie Mai puţin
frecvente
-
Tulburări Edem Frecvente -
13
MedDRA
Aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină Perindopril
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate Frecvente -
Durere toracică Mai puţin
frecvente
-
Astenie Mai puţin
frecvente
Frecvente
Durere Mai puţin
frecvente
-
Stare general de rău Mai puţin
frecvente
-
Investigaţii
diagnostice
Creştere în greutate, scădere în greutate Mai puţin
frecvente
-
Creşterea valorilor serice ale bilirubinei şi enzimelor
hepatice
- Rare
Creşterea uremiei şi creatininemiei, hiperkaliemiei
(vezi pct. 4.4)
- Cu
frecvenţă
necunoscută
Informaţii suplimentare legate de amlodipină
Pentru blocantele canalelor de calciu au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspec tate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la: Agenţia Naţ ională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu combinaţia în doză fixă perindopril şi
amlodipină la om.
În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţiona t la om este limitată.
Simptome: datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vas odilataţie periferică
marcată şi, posibil, o tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi
posibil prelungită, cu evoluţie până la şoc şi deces.
Tratament: hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supr adozajul cu amlodipină
necesită măsuri de susţinere activă cardiovasculară, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiilor
cardiace şi respiratorii, poziţionarea pacientului în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate şi
monitorizarea volumului circulator şi a diurezei.
Poate fi utilă administrarea unui vasoconstrictor pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, dacă nu există nici o contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Administrarea intravenoasă de
gluconat de calciu poate f i benefică pentru antagonizarea efectelor determinate de blocarea canalelor
de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. S -a demonstrat că administrarea de cărbune activat la
voluntarii sănătoşi, în primele 2 ore de la ingestia unei doze de 10 mg amlodipină, determină scăderea
vitezei de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să fie eficace.
14
În cazul perindoprilului, datele disponibile legate de supradozaj la om sunt limitate. Simptomele de
supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări
electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi
tuse.
Trata mentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie de
clorură de sodiu. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi cu
membrele inferioare ridicate. Atunci când este posibil, poate fi , de asemenea, luată în considerare
administrarea unei perfuzii cu angiotensină II şi/sau administrarea intravenoasă de catecolamine.
Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui
stimulator card iac extern este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale,
valorile serice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate continuu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuti că: Medicamente care acţionează asupra sistemului renină -angiotensin ă;
inhibitori ai ECA şi blocanţi ai canalelor de calciu, codul ATC : C09BB04.
Perindopril:
Mecanism de acţiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei car e transformă angiotensina I
în angiotensină II (Enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o
exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, determinând
şi degradarea bradikininei , o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA
determină o reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii
reninei plasmatice (prin inhibarea feed -back -ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de
aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea
activităţii sistemului kalicreină -kinină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului
prostaglandinelor). Este posibil ca acest me canism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de
scădere a tensiunii arteriale şi să fie responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse ale acestora (de
exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu
prezintă inhibarea activităţii ECA.
Efecte farmacodinamice
Hipertensiunea arterială:
Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă; se observă o
scădere a tensiunii arteriale sisto lice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.
Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În
consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace.
De regu lă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei
neschimbată.
Efectul antihipertensiv este maxim după 4- 6 ore de la o doză unică şi este susţinut pe o perioadă de cel
puţin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87- 100% din efectul maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este atinsă într -o lună şi este menţinută fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindopril reduce hipertrofia ventriculară stângă.
S -a demonstrat că la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari
şi scade raportul medie:lumen din arterele mici.
15
Pacienţi cu boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu- orb, placebo-
controlat pe o durată de 4 ani.
Doisprezece mii douăsute optsprezece (12218) pacienţi cu vârstă peste 18 ani, au fost randomizaţi cu
perindopril terţ -butilamină 8 mg (echivalentul cu perindopril arginină 10 mg) (n=6110) sau cu placebo
(n=6108).
Populaţia inclusă în studiu prezintă dovezi de boală coronariană fără niciun semn clinic de insuficienţă
cardiacă. În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau
revascularizare coronariană. La majoritatea pacienţilor s- a administrat medicaţia de studiu alături de
terapia convenţională, incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta -blocante.
Principalul criteriu de evaluare a eficacităţii a fost un criteriu compus din mortalitatea cardiovasculară,
infarctul miocardic non- letal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu perindopril terţ -
butilamină 8 mg (echivalentul cu perindopril arginină 10 mg ) o dată pe zi a determinat o reducere
absolută semnificativă a criteriului de evaluare principal cu 1,9% (reducere riscului relativ cu 20%, IÎ
95% [9,4; 28,6] - p12,0; 31,6] –p<0,001) a criteriului de
evaluare primar comparativ cu placebo.
Amlodipină :
Mecanism de acţiune
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilo r de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al
canalelor lente sau antagonist al ionului de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de
calciu la nivelul muşchiului neted cardiac şi vascular.
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodi pinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra
muşchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost
complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni:
• Amlod ipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină)
a activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii
scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.
• Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare atât în zonele normale cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte
cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacie nţii cu spasm coronarian (angină
Prinzmetal sau angină vasospastică).
Efecte farmacodinamice
La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială, atât
în clinostatism, cât şi în ortostatism pe o perioadă de 24 de ore. Datorită instalării treptate a acţiunii,
hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării amlodipinei.
La pacienţi cu angină, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul până la
instal area anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât
frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări ale profilului l ipidelor
plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu boală coronariană:
Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană a fos t
evaluată într -un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a
înrolat 1997 de pacienţi: Compararea amlodipinei cu enalaprilul în limitarea apariţiei trombozelor
(Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occu rrences of Thrombosis – CAMELOT). 663
dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu amlodipină 5- 10 mg, 673 au fost trataţi cu enalapril 10-20 mg,
16
iar 655 de pacienţi au fost incluşi în grupul la care s-a administrat placebo, toate acestea adăugate la
tratamen tul standard cu statine, beta -blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp de 2 ani.
Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele indică faptul că
tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină pectorală şi
de intervenţii pentru revascularizare la pacienţii cu boală coronariană.
Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, număr (%) Amlodipină comparativ cu
placebo
Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Risc relativ (IÎ
95%)
Valoarea
p
Criteriul final
principal de evaluare
Evenimente adverse
cardiovasculare
110 (16, 6)
151 (23,1)
136 (20,2)
0,69 (0,54-0,88)
,003
Componente
individualizate
Revascularizare
coronariană
Spitalizare pentru angina
pectorală
IM non -letal
Accident vascular
cerebral sau AIT
Deces de cauză
cardiovasculară
Spitalizare pentru ICC
Stop cardiac resuscitat
Boală vasculară periferică
nou diagnosticată
78 (11,8)
51 (7,7)
14 (2,1)
6 (0,9)
5 (0,8)
3 (0,5)
0
5 (0,8)
103 (15, 7)
84 (12,8)
19 (2,9)
12 (1,8)
2 (0,3)
5 (0,8)
4 (0,6)
2 (0,3)
95 (14,1)
86 (12,8)
11 (1,6)
8 (1,2)
5 (0,7)
4 (0,6)
1 (0,1)
8 (1,2)
0,73 (0,54- 0,98)
0,58 (0,41- 0,82)
0,73 (0,37- 1,46)
0,50 (0, 19-1,32)
2,46 (0, 48-12,7)
0,59 (0,14- 2,47)
NA
2,6 (0,50-13,4)
,03
,002
,37
,15
,27
,46
,04
,24
Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct miocardic;
AIT - atac ischemic tr anzitoriu.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă:
Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II -IV, au arătat că amlodipina nu a determinat
deteriorarea stării clinice evaluate prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng şi simptomatologia clinică.
Un studiu clinic, controlat placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
clasele NYHA III- IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul
că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate şi morbiditate la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă.
Într -un studiu de urmărire , de lungă durată, a rezultatelor, placebo controlat (PRAISE -2), efectuat la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III -IV, fără simptome sau semne obiective sugestive
pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA , medicamente
digitalice şi diuretice, s -a demonstrat că administrarea amlodipinei nu influenţează mortalitatea totală
de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea amlodipinei a fost asociată cu creşterea
raportărilor de edem pulmonar.
Trat ament profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT):
Un studiu de morbiditate -mortalitate, randomizat, dublu- orb, numit “Tratamentul antihipertensiv şi
hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic” (Antihypertensive and Lipid- Lowering
Treatm ent to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat cu scopul de a compara terapii cu
medicamente noi: amlodipină 2,5- 10 mg/zi (blocant al canalului de calciu) sau lisinopril 10- 40 mg/zi
(inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie, şi terapia cu un diuretic tiazidic, clortalidonă
12,5- 25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.
17
Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi, cu vârsta de peste 55 de ani au fost randomizaţi şi urmăriţi
pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au avut cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala
coronariană, incluzând: antecedente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral cu > 6 luni
înaintea înrolării sau antecedente de altă boală cardiovasculară aterosclerotică, documentate (51,5% ),
diabet zaharat tip II (36,1%), HDL -colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie de ventricul stâng
diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), fumat (21,9%).
Criteriul de evaluare principal a fost compus din boală coronariană letală sa u infarct miocardic non-
letal. Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriul de evaluare principal între
tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul pe bază de clortalidonă: RR 0,98 (IÎ 95% (0,90 –
1,07) p=0,65). Dintre criteriile d e evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a
unui obiectiv cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare la grupul cu amlodipină,
comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2 %, comparativ cu 7,7 %, RR 1,38, (IÎ 95% [1,25 – 1,52]
p0,89 – 1,02] p = 0,20).
Utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani sau peste )
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de
amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea
arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost
semnificativă statistic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proporţia şi durata absorbţiei peri ndoprilului şi amlodipinei din combinaţia în doză fixă perindopril şi
amlodipină nu sunt semnificativ diferite de proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului, respectiv,
amlodipinei din formulările comprimatelor individuale.
Perindopril :
Absorbţie
După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu 1
oră.
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doz a de perindopril administrată ajunge în curentul
sanguin ca metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are
alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de
3 până la 4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea, Prin urmare ,
perindoprilul trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.
S -a demonstrat o relaţie liniară într e doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea
perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angi otensinei, dar este dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.
Grup e special e de pacienţi
18
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Prin urmare, urmărirea medicală obişnuită va include
monitorizarea frecventă a cr eatininei şi potasiului.
Clearance- ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance -ul hepatic al
moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este
redusă şi, prin urmare , nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amlodipin ă:
Absor bţie, distribu ţie, legare de proteinele plasmatice
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii
plasmatice maxime între 6 -12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost
estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea
amlodipinei nu este influenţată de a limente. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din
amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitate amlodipinei nu este influenţată de aportul de alimente.
Metabolizare /eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35- 50 de ore şi corespunde unei
doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi.
Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10% ca amlodipină nemodifi cată.
Persoane vârstnice
Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la vârstnici şi
tineri. La vârstinici, clearance -ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC
(aria de sub curba concen traţiei plasmatice în funcţie de timp) şi ale timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale
timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă stud iată.
Insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40 -60%.
C opii şi adolescenţi
A fost efectuat un studiu populaţional de farmacocinetică la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din c are 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s -a administrat amlodipină în
doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi
adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance -ul caracteristic după administrarea orală
(Cl/F) a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv
21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce
priveşte expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Perindopril:
În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare
reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat
semne de embriotoxicitat e sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale
19
tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate
leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale.
Nu s -au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung la şobolani şi şoareci.
Amlodipină :
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproduce re efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimat ă în mg/kg.
La şobolanii cărora li s- a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într -un alt studiu efectuat la şobolani,
în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s -au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzuteale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii
spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
La şobolanii şi şoarecii cărora li s- a administrat amlodipină pe cale orală t imp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om
de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai m are*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza
maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu gr eutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenocarbonat de sodiu
Povidonă K30 (E1201)
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină (E460)
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu (E572)
Hidroge nofosfat de calciu anhidru (E341)
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale pentru păstrare.
A se păstra flaconul bi ne închis pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
20
Flacoane din polipropilenă, opace, de culoare albă, cu desicant (silicagel), prevăzut cu reductor
tamper -evident (TE) din PE şi cu capac din PE, opac, de culoare alb ă.
Cutii cu 30, 50, 60, 90 şi 100 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
T elefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6797/2014/01- 05
6798/2014/01- 05
6799/2014/01- 05
6800/2014/01- 05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
P erindopril tosilat/ Amlodipină Teva 5 mg/5 mg comprimate
Perindopril tosilat/ Amlodipină Teva 5 mg/10 mg comprimate
Perindopril tosilat/ Amlodipină Teva 10 mg/5 mg comprimate
Perindopril tosilat/ Amlodipină Teva 10 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine perindopril tosilat 5 mg echivalent cu perindopril 3,4 mg convertit in situ la
perindopril sare de sodiu şi amlodipină besilat 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.
Fiecare comprimat conţine perindopril tosilat 5 mg echivalent cu perindopril 3,4 mg convertit in situ la
perindopril sare de sodiu şi amlodipină besilat 13,87 mg echivalent cu amlodipină 10 mg.
Fiecare comprimat conţine perindopril tosilat 10 mg echivalent cu perindopril 6,8 mg convertit in situ
la perindopril sare de sodiu şi amlodipină besilat 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.
Fiecare compri mat conţine perindopril tosilat 10 mg echivalent cu perindopril 6,8 mg convertit in situ
la perindopril sare de sodiu şi amlodipină besilat 13,87 mg echivalent cu amlodipină 10 mg.
Excipien ţi cu efect cunoscut :
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 41,672 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 41,672 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 83,344 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 83,344 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORM A FARMACEUTICĂ
Comprimat .
(5 mg/5 mg) Comprimate de culoare albă, ovale , biconvexe, marcate cu “5/5” pe una din feţe şi netede
pe cealaltă faţă. Dimensiuni: Aproximativ 4,3 mm lăţime şi 8,1 mm lungime.
(5 mg/10 mg) Comprimate de culoare albă, pătrate, biconvexe, marcat e cu “5/10” pe una din feţe şi
netede pe cealaltă faţă. Dimensiuni: Aproximativ 6,2 mm lăţime şi 6,2 mm lungime.
(10 mg/5 mg) Comprimate de culoare albă, rotunde, biconvexe, marcate cu “10/5” pe una din feţe şi
netede pe cealaltă faţă. Dimensiuni: Aproxima tiv 6,9 mm diametru.
(10 mg/10 mg) Comprimate de culoare albă, rotunde, biconvexe, marcate cu “10/10” pe una din feţe şi
netede pe cealaltă faţă. Dimensiuni: Aproximativ 8 mm diametru.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Perindopril tosilat/ Amlodipină Teva este indicat ca tratament de substituţie în hipertensiunea arterială
esenţială şi/sau boala coronariană stabilă, la pacienţi a căror afecţiune este deja controlată cu
perindopril şi amlodipină, administrate separat, în doze similare.
4.2 Doze ş i mod de administrare
Doze
Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament iniţial.
Dacă este necesară o schimbare a dozei, doza combinaţiei de perindopril şi amlodipină poate fi
modificată sau trebuie avută în vedere stabilirea treptată individua lă a dozei fiecărei componente a
medicament ului.
Grupe special e de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală şi persoane vârstnice (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Prin urmare,
urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale
creatininei şi potasiului.
Combinaţia în doză fixă perindopril şi amlodipină poate fi administrată la pacienţi cu clearance al
creatininei Clcr ≥ 60ml /min şi nu se recomandă pacienţilor cu Clcr < 60 ml/min. La aceşti pacienţi, se
recomandă stabilirea treptată a dozei individuale pentru fiecare componentă în parte.
Amlodipin a folosită în doze similar e la pacienţi vârstnici sau tineri este la fel de bine tolerată. La
vârstnici, se recomandă schema de administrare uzuală, dar creşterea dozei trebuie realizată cu
precauţie. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul
insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabil ă.
Administrarea concomitentă de perindopril și aliskiren este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă
renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Nu au fost stabilite recomandări cu p rivire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată; ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la
partea inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pentru a stabili doza iniţială optimă şi
doza de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă hepatică , se recomandă stabilirea treptată a dozei
individuale utilizând combinaţia liberă de amlodipină şi perindopril. Farmacocinetica amlodipinei nu a
fost studiată în insuficienţă hepati că severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu
amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.
Copii şi adolescenţi
Combinaţia în doză fixă perindopril şi amlodipină nu trebuie utilizată la copii şi adolescenţi, deoarece
eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului şi amlodipinei, în combinaţie, nu au fost stabilite la copii
şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Administrare orală.
Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.
4.3 Contraindica ţii
- Hipersensibilitate la perindopril (sau la oricare alt inhibitor al ECA), amlodipină (sau la orice
alte dihidropiridine) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,
- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA,
- Angioedem ereditar sau idiopatic,
3
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6),
- Hipotensiune arterială severă,
- Şoc, inclusiv şoc cardiogen,
- Obstrucţi a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare),
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut,
- Administrarea concomitentă de perindopril și aliskiren este contraindicată la pacienţi cu diabet
zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m
2) (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5).
4.4 Atenţionări şi precaţii speciale
Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, prezentate mai jos, trebuie luate în
considerare, de asemenea, la combinaţia în doză fixă perindopril şi amlodipină.
Legat de perindopril
Hipersensibilitate/Angioedem :
L a pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril a fost raportat, rar, angioedem la nivelul
feţei, extremităţilor, buzelor, mucoas elor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.8). Acesta poate să
apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, asocierea de perindopril şi
amlodipină imediat întreruptă şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la
remiterea completă a simptomelor. În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea
a fost rezolvată în general fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile în ameliorarea
simptomelor.
Angioedemul aso ciat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau
laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de
urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea liberă a căilor aeriene.
Pacientul trebuie monitorizat medical atent, până la apariţia remisiunii complete şi susţinute a
simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al
ECA, pot avea un risc crescut de apariţie a angio edemului în timpul administrării de inhibitor al ECA
(vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fă ră greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem
facial anterior şi valorile esterazei C -1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri
care au inclus TC abdominal sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi sim ptomele au
dispărut odată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul
diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale (vezi pct. 4.8).
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):
Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a
lipoproteinelor cu densitate mica (LDL), au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au f ost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea
fiecărei afereze.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării:
Pacienţi care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au
fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar întrerupt, dar acestea au reapărut
după o readministrare inadecvată.
Neutropenie/ Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:
Neutropenia/agranulacitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub
tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apare ra r. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de
4
colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o
combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii
dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul
antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea
periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie
(cum sunt dureri în gât, febră).
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil
de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În m omentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Hipotensiune arterială:
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteri ale. Hipotensiunea arterială simptomatică
este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie
volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau
vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin -dependentă (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La
pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcţia renală şi
kaliemia trebuie atent monitorizate în timpul tratamentu lui cu asocierea de perindopril şi amlodipină.
Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară la
care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident
cerebrovascular.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie
să i se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns
hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraind icaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate,
de obicei, fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, cu valori normale sau scăzute ale tensiunii
arteriale, perindoprilul poate să determine o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este
anticipat şi, de obicei, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea
arterială devine simptomatică, poate fi necesar ă reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu
perindopril.
Stenoză de valvă aortică şi de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică:
Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de
valvă mi trală şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza de
valvă aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală:
În caz de insuficienţă renală (clearance- ul creatininei < 60 ml/min), se recomandă stabili rea treptată a
dozei individuale a fiecărei componente (vezi pct. 4.2).
Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei reprezintă o parte a practicii medicale normale
pentru pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.8).
La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care
au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s -a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei
reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, pr obabilă la pacienţi cu
insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc
crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Unii pacienţi hipertensivi fără boală
renovasculară preexistentă apar entă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei
minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această
situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară
reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretic şi/sau perindopril.
Insuficienţă hepatică:
5
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri
marcate ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă inhibitorii ECA ş i să fie supuşi unei
monitorizări corespunzătoare (vezi pct. 4.8).
Rasa:
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la
cei din celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale
la populaţia din rasa neagră decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a
hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tusea:
Tusea a fost raportată la utili zarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă
şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi
considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Chirurgie/Anestezie:
La pacienţii cărora urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în timpul
anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, combinaţia în doză fixă perindopril
şi amlodipină poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină.
Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune
arterială şi se consideră că este din cauza acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune
volemică.
Hiperkaliemie:
Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv
perindopril. Pacienţii cu risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacienţii cu insuficienţă renală,
degradarea funcţiei renale, vârsta ( > 70 ani), cu diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pe cei care utilizează concomitent
diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau acei pacienţi care iau alte
medicamente asociate cu creşteri ale potasiului seric (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor
de potasiu, diureticelor care economis esc potasiu sau substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în
special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului
seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea con comitentă a
perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea
trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat:
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie
monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Transplant renal:
Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţii cu transplant renal recent.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux
mare, şi care sunt trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA au fost raportate reacţii anafilactoide. La
aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a
unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Boală coronariană stabilă:
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
(major sau nu), trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, înainte de continuarea
tratamentului.
6
Legat de amlodipin ă:
Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării am lodipinei în criza hipertensivă.
Utilizarea la p acienţi cu insuficienţă cardiacă:
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie.
Un studiu de lungă durată, controlat placebo, care a inclus pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă
(clasa NYHA III şi IV) a arătat o incidenţă crescută a cazurilor de edem pulmonar în grupul
pacienţilor trataţi cu amlodipină comparativ cu grupul placebo (vezi pct. 5.1.). Blocantele canalelor de
calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la p acienţii cu insuficienţă cardiacă
congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi
mortalitatea.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt
mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Ca
urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a
intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea
atentă.
Utilizarea la pacienţi vârstnici:
La vârstnici se recomandă creşterea dozelor cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală, amlodipina poate fi administrată în dozele uzuale. Modificările
concentraţiei plasmatice ale amlodipi nei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu
este dializabilă.
Legat de combinaţi a în doză fixă perindopril şi amlodipină
Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, aşa cum au fost prezentate mai sus, trebuie
luate în considerare şi în cazul combinaţiei în doză fixă perindopril şi amlodipină.
Precau ţii pentru utilizare
Excipien ţi:
Din cauza prezenţei lactozei, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Interacţiuni
Nu este recomandată utilizarea concomitentă a combinaţiei în doză fixă perindopril şi amlodipină cu
litiu, diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de pota siu sau dantrolen (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de perindopril și aliskiren este contraindicată la pacienţi cu diabet zaharat
sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legat de perindopril
Asocieri contraindicate ( vezi pct. 4.3)
Blocajul dublu al sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
7
Administrarea concomitentă de perindopril și aliskiren este contraindicată la pacienţi cu diabet zaharat
sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2) şi nu este recomandată la ceilalţi pacienţi (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Asocieri care nu sunt recomandate:
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de
potasiu:
Cu toate că potasemia se menţine, de obicei, în limita valorilor normale, hiperkaliemia poate apărea la
unii pacienţi trataţi cu perindopril. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă,
triamteren sau amilorid), suplimente le de potasiu sau substituenţii de sare cu conţinut de potasiu pot
duce la creşteri semnificative ale concentraţiei plasmatice a potasiului. Prin urmare, administrarea
concomitentă a perindoprilului cu medicamentele mai sus -menţionate nu este recomandată ( vezi pct.
4.4). Dacă administrarea concomitentă este recomandată datorită hipokaliemiei demonstrate, acestea
trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
Litiu:
Creşteri reversibile ale concentraţi ilor plasmatice de litiu şi toxicitate (neurotoxicitate severă) au fost
raportate în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea
concomitentă de perindopril şi litiu nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi
necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).
Estramustină:
Risc de creştere a reacţiilor adverse, cum este angioedemul .
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
Medicamente a ntiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi:
Când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu
acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX -2 şi AINS neselective), poate apărea o
scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a AINS poate
duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi
creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia în doză fixă
trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod
corespunzător iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi, în continuare ,
în mod periodic.
Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante):
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate duce la creşterea efectului
hipoglicemiant la pacienţii cu diabet zaharat în tratament cu insulină s au sulfonamide hipoglicemiante.
Apariţia episoadelor hipoglicemice este foarte rară (se produce probabil o îmbunătăţire a toleranţei la
glucoză cu o reducere consecutivă a necesarului de insulină).
Asocieri care trebuie luate în considerare:
Diuretice:
Pacienţii care utilizează diuretice şi, în special cei cu depleţie volemică şi/sau salină, pot prezenta o
scădere excesivă a tensiunii arteriale la iniţierea terapiei cu inhibitori ai ECA. Posibilitatea apariţiei
efectului hipotensiv poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, creşterea aportului de
lichide sau sare, înaintea iniţierii terapiei cu doze mici şi crescute progresiv de perindopril.
Simpatomimetice:
Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor EC A.
Aur:
8
Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială tranzitorie, greaţă, vărsături şi hipotensiune
arterială) au fost raportate, rar, la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) în
asociere cu inhibitori ai ECA, inclus iv perindopril.
Legat de amlodipin ă
Asocieri care nu sunt recomandate:
Dantrolen (perfuzie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiova scular în asociere cu
hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia
malignă şi trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de
blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
Inductori ai CYP3A4: nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, prepar ate
pe bază din plante medicinale care conţin sunătoare - hypericum perforatum) poate determina scăderea
concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în cazul asocierii cu
inductori CYP3A4.
Inhibitori ai CYP3A4: adminis trarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau
moderaţi (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a
expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai
pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Asocieri care trebuie luate în consid erare:
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al amlodipinei potenţează efectul de scădere a tensiunii arteriale
al altor medicamente antihipertensive.
Alte asocieri:
În studii clinice privind interacţiunea, amlodipina nu influenţează farmacocinetica a torvastatinei,
digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu gr epfrut sau suc de grep frut , deoarece la unii pacienţi
poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arte riale.
Simvastatină:
Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a dus la o
creştere de 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu simvastatina în monoterapie. La pacienţii
care urmează tratament cu amlodipin ă, trebuie limitatặ doza de simvastatină la 20 mg pe zi.
Legat de combinaţi a în doză fixă perindopril şi amlodipină
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
Baclofen. Potenţarea efectului antihipertensiv. Monitorizare a tensiunii arteriale şi funcţiei renale şi,
dacă este necesar, stabilirea treptată a dozei medicamentului antihipertensiv.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
• Medicamente antihipertensive (cum sunt, beta- blocantele) şi vasodilatatoare:
• Asocierea acestor medicamente poate mări efectul hipotensiv al perindoprilului şi amlodipinei.
Asocierea cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate scădea şi
mai mult tensiunea arterială şi, p rin urmare, trebuie abordată cu prudenţă.
• Corticosteroizi, tetracosact idă: scăderea efectului antihipertensiv (retenţie de sare şi apă din
cauza corticosteroizilor).
• Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): creşterea efectului
antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică.
• Amifostină: poate mări efectul antihipertensiv al amlodipinei.
9
• Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice: efect antihipertensiv crescut şi risc crescut de
hipotensiune arterială ortostatică.
4.6 Fertilit atea, sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor componentelor individuale ale acestei combinaţii medicamentoase asupra sarcinii
şi alăptării:
Combinaţia în doză fixă perindopril şi amlodipină nu este recomandat ă în primul trimestru de sarcină.
Combinaţia în doză fixă perindopril şi amlodipină este contraindicat ă în trimestrul al doilea şi al treilea
de sarcină.
Combinaţia în doză fixă perindopril şi amlodipină nu este recomandată pe perioada alăptării. În
consecinţă, trebuie luată decizia întreruperii alăptării sau a întreruperii tratamentului cu c ombinaţia în
doză fixă perindopril şi amlodipină, luându- se în considerare cât de importantă este această terapie
pentru mamă.
Sarcina:
Legat de perindopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Cu toate că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitor al
ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină tr ebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă
este cazul, se încep e un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu inhibitor al ECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are
efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxici tate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitor al ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născ uţii şi sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în
vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Legat de amlodipin ă
La om, siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabili tă.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct.
5.3). Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură
şi când boala în sine reprezintă un risc ma jor pentru mamă şi făt.
Alăptarea :
Legat de perindopril
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se
recomandă perindoprilul şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative
cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou- născutului sau prematurului.
Legat de amlodipin ă
10
Nu este cunoscut dacă amlodipina este excretată în laptele matern. O decizie privind
continuarea/întreruperea alăptării sau a tratamentului trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării
sugarului şi de beneficiile tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea :
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într -un studiu efectuat la şobolani s -au înregistrat
reacţii adver se asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele combinaţiei în doză fixă perindopril şi amlodipină asupra
capacităţii de a conduce v ehicule şi de a folosi utilaje. Amlodipina poate avea o influenţă mică sau
moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu
amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată.
Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril sau amlodipină,
administrate separat, şi clasificate conform co nvenţiei MedDRA în funcţie de aparate, sisteme şi
organe şi a următoarelor frecvenţe:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunos cută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
MedDRA
Aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină Perindopril
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Agranulocitoză sau pancitopenie (vezi pct. 4.4) - Foarte rare
Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţi cu deficit congenital de
G-6-PDH (vezi pct. 4.4)
- Foarte rare
Scăderea hemoglobinei şi a hematocritului - Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii alergice Foarte rare Mai puţin
frecvente
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Hiperglicemie Foarte rare -
Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) - Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări
psihice
Insomnie Mai puţin
frecvente
-
Tulburări de dispoziţie (inclusiv anxietate) Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Depresie Mai puţin
frecvente
-
Tulburări ale somnului - Mai puţin
frecvente
Confuzie Rare Foarte rare
11
MedDRA
Aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină Perindopril
Tulburări ale
sist emului
nervos
Somnolenţă (în special la începerea tratamentului) Frecvente -
Ameţeli (în special la începerea tratamentului) Frecvente Frecvente
Cefalee (în special la începerea tratamentului) Frecvente Frecvente
Disgeuzie Mai puţin
frecvente
Frecvente
Tremor Mai puţin
frecvente
-
Hipoestezie
Parestezie
Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
-
Frecvente
Sincopă Mai puţin
frecvente
-
Hipertonie Foarte rare -
Neuropatie periferică Foarte rare -
Vertij - Frecvente
Tulburări
oculare
Tulburări de vedere (inclusiv diplopie) Mai puţin
frecvente
Frecvente
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus Mai puţin
frecvente
Frecvente
Tulburări
cardiace
Palpitaţii Frecvente -
Angină pectorală - Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct.
4.4)
Foarte rare Foarte rare
Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială)
Foarte rare Foarte rare
Tulburări
vasculare
Hiperemie facială tranzitorie Frecvente -
Hipotensiune arterială (şi efecte aflate în raport cu
hipotensiunea arterială)
Mai puţin
frecvente
Frecvente
Accident vascular cerebral posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc
crescut (vezi pct. 4.4)
- Foarte rare
Vasculită Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee Mai puţin
frecvente
Frecvente
Rinită Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Tuse Foarte rare Frecvente
Bronhospasm - Mai puţin
frecvente
Pneumonie eozinofilică - Foarte rare
Tulburări
gastro-
intestinale
Hiperplazie gingivală Foarte rare -
Dureri abdominale, greaţă Frecvente Frecvente
Vărsături Mai puţin
frecvente
Frecvente
Dispepsie Mai puţin
frecvente
Frecvente
12
MedDRA
Aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină Perindopril
Tulburări de tranzit intestinal Mai puţin
frecvente
-
Xerostomie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Diaree, constipaţie - Frecvente
Pancreatită Foarte rare Foarte rare
Gastrită Foarte rare -
Tulburări
hepatobiliare
Hepatită, icter colestatic
Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4)
Foarte rare
-
-
Foarte rare
Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (în
principal corelate cu colestază)
Foarte rare -
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Edem Quincke
Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor,
mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct.
4.4)
Foarte rare
Foarte rare
-
Mai puţin
frecvente
Eritem polimorf Foarte rare Foarte rare
Alopecie Mai puţin
frecvente
-
Purpură Mai puţin
frecvente
-
Decolorare cutanată Mai puţin
frecvente
-
Hiperhidroză Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Prurit Mai puţin
frecvente
Frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie, exantem Mai puţin
frecvente
Frecvente
Urticarie Foarte rare Mai puţin
frecvente
Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare -
Dermatită exfoliativă Foarte rare -
Fotosensibilitate Foarte rare -
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Umflare la nivelul gleznelor Frecvente -
Artralgie, mialgie
Mai puţin
frecvente
-
Crampe musculare
Mai puţin
frecvente
Frecvente
Dorsalgii
Mai puţin
frecvente
-
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Tulburări de micţiune, nicturie, creşterea frecvenţei
urinare
Mai puţin
frecvente
-
Insuficienţă renală
- Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală acută - Foarte rare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Impotenţă Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Ginecomastie Mai puţin
frecvente
-
Tulburări Edem Frecvente -
13
MedDRA
Aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină Perindopril
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate Frecvente -
Durere toracică Mai puţin
frecvente
-
Astenie Mai puţin
frecvente
Frecvente
Durere Mai puţin
frecvente
-
Stare general de rău Mai puţin
frecvente
-
Investigaţii
diagnostice
Creştere în greutate, scădere în greutate Mai puţin
frecvente
-
Creşterea valorilor serice ale bilirubinei şi enzimelor
hepatice
- Rare
Creşterea uremiei şi creatininemiei, hiperkaliemiei
(vezi pct. 4.4)
- Cu
frecvenţă
necunoscută
Informaţii suplimentare legate de amlodipină
Pentru blocantele canalelor de calciu au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspec tate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la: Agenţia Naţ ională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu combinaţia în doză fixă perindopril şi
amlodipină la om.
În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţiona t la om este limitată.
Simptome: datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vas odilataţie periferică
marcată şi, posibil, o tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi
posibil prelungită, cu evoluţie până la şoc şi deces.
Tratament: hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supr adozajul cu amlodipină
necesită măsuri de susţinere activă cardiovasculară, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiilor
cardiace şi respiratorii, poziţionarea pacientului în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate şi
monitorizarea volumului circulator şi a diurezei.
Poate fi utilă administrarea unui vasoconstrictor pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, dacă nu există nici o contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Administrarea intravenoasă de
gluconat de calciu poate f i benefică pentru antagonizarea efectelor determinate de blocarea canalelor
de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. S -a demonstrat că administrarea de cărbune activat la
voluntarii sănătoşi, în primele 2 ore de la ingestia unei doze de 10 mg amlodipină, determină scăderea
vitezei de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să fie eficace.
14
În cazul perindoprilului, datele disponibile legate de supradozaj la om sunt limitate. Simptomele de
supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări
electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi
tuse.
Trata mentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie de
clorură de sodiu. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi cu
membrele inferioare ridicate. Atunci când este posibil, poate fi , de asemenea, luată în considerare
administrarea unei perfuzii cu angiotensină II şi/sau administrarea intravenoasă de catecolamine.
Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui
stimulator card iac extern este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale,
valorile serice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate continuu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuti că: Medicamente care acţionează asupra sistemului renină -angiotensin ă;
inhibitori ai ECA şi blocanţi ai canalelor de calciu, codul ATC : C09BB04.
Perindopril:
Mecanism de acţiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei car e transformă angiotensina I
în angiotensină II (Enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o
exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, determinând
şi degradarea bradikininei , o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA
determină o reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii
reninei plasmatice (prin inhibarea feed -back -ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de
aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea
activităţii sistemului kalicreină -kinină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului
prostaglandinelor). Este posibil ca acest me canism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de
scădere a tensiunii arteriale şi să fie responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse ale acestora (de
exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu
prezintă inhibarea activităţii ECA.
Efecte farmacodinamice
Hipertensiunea arterială:
Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă; se observă o
scădere a tensiunii arteriale sisto lice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.
Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În
consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace.
De regu lă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei
neschimbată.
Efectul antihipertensiv este maxim după 4- 6 ore de la o doză unică şi este susţinut pe o perioadă de cel
puţin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87- 100% din efectul maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este atinsă într -o lună şi este menţinută fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindopril reduce hipertrofia ventriculară stângă.
S -a demonstrat că la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari
şi scade raportul medie:lumen din arterele mici.
15
Pacienţi cu boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu- orb, placebo-
controlat pe o durată de 4 ani.
Doisprezece mii douăsute optsprezece (12218) pacienţi cu vârstă peste 18 ani, au fost randomizaţi cu
perindopril terţ -butilamină 8 mg (echivalentul cu perindopril arginină 10 mg) (n=6110) sau cu placebo
(n=6108).
Populaţia inclusă în studiu prezintă dovezi de boală coronariană fără niciun semn clinic de insuficienţă
cardiacă. În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau
revascularizare coronariană. La majoritatea pacienţilor s- a administrat medicaţia de studiu alături de
terapia convenţională, incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta -blocante.
Principalul criteriu de evaluare a eficacităţii a fost un criteriu compus din mortalitatea cardiovasculară,
infarctul miocardic non- letal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu perindopril terţ -
butilamină 8 mg (echivalentul cu perindopril arginină 10 mg ) o dată pe zi a determinat o reducere
absolută semnificativă a criteriului de evaluare principal cu 1,9% (reducere riscului relativ cu 20%, IÎ
95% [9,4; 28,6] - p12,0; 31,6] –p<0,001) a criteriului de
evaluare primar comparativ cu placebo.
Amlodipină :
Mecanism de acţiune
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilo r de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al
canalelor lente sau antagonist al ionului de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de
calciu la nivelul muşchiului neted cardiac şi vascular.
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodi pinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra
muşchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost
complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni:
• Amlod ipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină)
a activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii
scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.
• Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare atât în zonele normale cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte
cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacie nţii cu spasm coronarian (angină
Prinzmetal sau angină vasospastică).
Efecte farmacodinamice
La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială, atât
în clinostatism, cât şi în ortostatism pe o perioadă de 24 de ore. Datorită instalării treptate a acţiunii,
hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării amlodipinei.
La pacienţi cu angină, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul până la
instal area anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât
frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări ale profilului l ipidelor
plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu boală coronariană:
Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană a fos t
evaluată într -un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a
înrolat 1997 de pacienţi: Compararea amlodipinei cu enalaprilul în limitarea apariţiei trombozelor
(Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occu rrences of Thrombosis – CAMELOT). 663
dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu amlodipină 5- 10 mg, 673 au fost trataţi cu enalapril 10-20 mg,
16
iar 655 de pacienţi au fost incluşi în grupul la care s-a administrat placebo, toate acestea adăugate la
tratamen tul standard cu statine, beta -blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp de 2 ani.
Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele indică faptul că
tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină pectorală şi
de intervenţii pentru revascularizare la pacienţii cu boală coronariană.
Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, număr (%) Amlodipină comparativ cu
placebo
Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Risc relativ (IÎ
95%)
Valoarea
p
Criteriul final
principal de evaluare
Evenimente adverse
cardiovasculare
110 (16, 6)
151 (23,1)
136 (20,2)
0,69 (0,54-0,88)
,003
Componente
individualizate
Revascularizare
coronariană
Spitalizare pentru angina
pectorală
IM non -letal
Accident vascular
cerebral sau AIT
Deces de cauză
cardiovasculară
Spitalizare pentru ICC
Stop cardiac resuscitat
Boală vasculară periferică
nou diagnosticată
78 (11,8)
51 (7,7)
14 (2,1)
6 (0,9)
5 (0,8)
3 (0,5)
0
5 (0,8)
103 (15, 7)
84 (12,8)
19 (2,9)
12 (1,8)
2 (0,3)
5 (0,8)
4 (0,6)
2 (0,3)
95 (14,1)
86 (12,8)
11 (1,6)
8 (1,2)
5 (0,7)
4 (0,6)
1 (0,1)
8 (1,2)
0,73 (0,54- 0,98)
0,58 (0,41- 0,82)
0,73 (0,37- 1,46)
0,50 (0, 19-1,32)
2,46 (0, 48-12,7)
0,59 (0,14- 2,47)
NA
2,6 (0,50-13,4)
,03
,002
,37
,15
,27
,46
,04
,24
Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct miocardic;
AIT - atac ischemic tr anzitoriu.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă:
Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II -IV, au arătat că amlodipina nu a determinat
deteriorarea stării clinice evaluate prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng şi simptomatologia clinică.
Un studiu clinic, controlat placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
clasele NYHA III- IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul
că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate şi morbiditate la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă.
Într -un studiu de urmărire , de lungă durată, a rezultatelor, placebo controlat (PRAISE -2), efectuat la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III -IV, fără simptome sau semne obiective sugestive
pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA , medicamente
digitalice şi diuretice, s -a demonstrat că administrarea amlodipinei nu influenţează mortalitatea totală
de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea amlodipinei a fost asociată cu creşterea
raportărilor de edem pulmonar.
Trat ament profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT):
Un studiu de morbiditate -mortalitate, randomizat, dublu- orb, numit “Tratamentul antihipertensiv şi
hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic” (Antihypertensive and Lipid- Lowering
Treatm ent to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat cu scopul de a compara terapii cu
medicamente noi: amlodipină 2,5- 10 mg/zi (blocant al canalului de calciu) sau lisinopril 10- 40 mg/zi
(inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie, şi terapia cu un diuretic tiazidic, clortalidonă
12,5- 25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.
17
Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi, cu vârsta de peste 55 de ani au fost randomizaţi şi urmăriţi
pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au avut cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala
coronariană, incluzând: antecedente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral cu > 6 luni
înaintea înrolării sau antecedente de altă boală cardiovasculară aterosclerotică, documentate (51,5% ),
diabet zaharat tip II (36,1%), HDL -colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie de ventricul stâng
diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), fumat (21,9%).
Criteriul de evaluare principal a fost compus din boală coronariană letală sa u infarct miocardic non-
letal. Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriul de evaluare principal între
tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul pe bază de clortalidonă: RR 0,98 (IÎ 95% (0,90 –
1,07) p=0,65). Dintre criteriile d e evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a
unui obiectiv cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare la grupul cu amlodipină,
comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2 %, comparativ cu 7,7 %, RR 1,38, (IÎ 95% [1,25 – 1,52]
p0,89 – 1,02] p = 0,20).
Utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani sau peste )
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de
amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea
arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost
semnificativă statistic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proporţia şi durata absorbţiei peri ndoprilului şi amlodipinei din combinaţia în doză fixă perindopril şi
amlodipină nu sunt semnificativ diferite de proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului, respectiv,
amlodipinei din formulările comprimatelor individuale.
Perindopril :
Absorbţie
După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu 1
oră.
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doz a de perindopril administrată ajunge în curentul
sanguin ca metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are
alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de
3 până la 4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea, Prin urmare ,
perindoprilul trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.
S -a demonstrat o relaţie liniară într e doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea
perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angi otensinei, dar este dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.
Grup e special e de pacienţi
18
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Prin urmare, urmărirea medicală obişnuită va include
monitorizarea frecventă a cr eatininei şi potasiului.
Clearance- ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance -ul hepatic al
moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este
redusă şi, prin urmare , nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amlodipin ă:
Absor bţie, distribu ţie, legare de proteinele plasmatice
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii
plasmatice maxime între 6 -12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost
estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea
amlodipinei nu este influenţată de a limente. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din
amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitate amlodipinei nu este influenţată de aportul de alimente.
Metabolizare /eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35- 50 de ore şi corespunde unei
doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi.
Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10% ca amlodipină nemodifi cată.
Persoane vârstnice
Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la vârstnici şi
tineri. La vârstinici, clearance -ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC
(aria de sub curba concen traţiei plasmatice în funcţie de timp) şi ale timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale
timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă stud iată.
Insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40 -60%.
C opii şi adolescenţi
A fost efectuat un studiu populaţional de farmacocinetică la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din c are 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s -a administrat amlodipină în
doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi
adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance -ul caracteristic după administrarea orală
(Cl/F) a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv
21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce
priveşte expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Perindopril:
În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare
reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat
semne de embriotoxicitat e sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale
19
tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate
leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale.
Nu s -au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung la şobolani şi şoareci.
Amlodipină :
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproduce re efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimat ă în mg/kg.
La şobolanii cărora li s- a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într -un alt studiu efectuat la şobolani,
în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s -au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzuteale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii
spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
La şobolanii şi şoarecii cărora li s- a administrat amlodipină pe cale orală t imp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om
de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai m are*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza
maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu gr eutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenocarbonat de sodiu
Povidonă K30 (E1201)
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină (E460)
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu (E572)
Hidroge nofosfat de calciu anhidru (E341)
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale pentru păstrare.
A se păstra flaconul bi ne închis pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
20
Flacoane din polipropilenă, opace, de culoare albă, cu desicant (silicagel), prevăzut cu reductor
tamper -evident (TE) din PE şi cu capac din PE, opac, de culoare alb ă.
Cutii cu 30, 50, 60, 90 şi 100 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
T elefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6797/2014/01- 05
6798/2014/01- 05
6799/2014/01- 05
6800/2014/01- 05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
