YONISTIB 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
YONISTIB 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢI A CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine bicalutamidă 150 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 188 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 10,5 mm şi linie mediană pe una
dintre feţe. Linia medi ană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu
de divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
YONISTIB 150 mg este indicat fie ca monoterapie fie ca tratament adjuvant la prostectomia radicală sau
la radioterapie, pentru pacienţi cu neoplasm de prostată avansat localizat cu risc mare de progresie a bolii
(vezi pct . 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Bărbaţi adulţi, inclusiv bărbaţi în vârstă: un comprimat filmat (150 mg) pe z i, în timpul sau în afara
meselor.
Cale a de administrare: orală.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid.
2
Tratamentul cu YONISTIB 150 mg trebuie efectuat continuu timp de minim 2 ani sau până la progresia
bolii .
Copii şi adolescenţi
YONISTIB 150 mg nu este indicat la copii şi adolescenţi .
Insuficienţă renală
L a pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experienţă privind utilizarea
bicalutamidei la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/mi n) (ve zi pct .
4.4).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei . Se poate produce acumula rea
medicamentului la pacienţi i cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (ve zi pct . 4.4).
4.3 Contraindi caţii
- Hipersensibili tate la bicalutamidă sau la oricare dintre excipienţi ;
- Administrarea împreună cu terfenadină, astemizol sau cisaprid ă (ve zi pct . 4.5) ;
- Femei, copii şi adolescenţi.
4.4 Atenţionări şi precau ţii speciale pentru utilizare
Bicaluta mida este metabolizată în cantitate mare în ficat. Rezultatele studiilor sugerează că eliminarea sa
poate fi mai lentă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi acea sta poate d etermina acumularea
crescută a bicalutamid ei. Din acest motiv , bicalutamida trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată până la severă.
Modificări severe ale funcţiei hepatice au fost observate rar în cazul utilizării de YONISTIB 150 mg (ve zi
pct . 4.8). Tratamentul cu bicalutamidă trebuie întreru pt în cazul modificărilor grave.
Datorită posibilităţii apariţiei de modificări ale funcţiei hepatice, trebuie luată în considerare testarea
periodică a funcţiei hepatice. Este de aşteptat ca majoritatea modificărilor să apară în primele 6 luni de la
încep erea tratamentului cu bicalutamid ă.
Deoarece nu există studi i cu privire la administrarea bicalutamid ei la pacienţi cu insuficienţă renală severă
(clearance- ul creatininei < 30 ml/min), bicalutamida trebuie utilizată cu prudenţă în cazul acestor pacienţi.
În cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei cardiace.
YONISTIB 150 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, defici t
de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie a gluco zei -galacto zei nu trebuie să utilizeze acest
medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au arătat că enantiomerul R al bicalutamidei este un inhibitor al CYP 3A4 cu efecte
inhibit oare mai slabe asupra activităţii CYP 2C9, 2C19 şi 2D6.
3
Deşi studiile in vitro au indicat posibilitatea ca bicalutamida să inhibe izoenzima 3A4, un anumit număr de
studii clinice au arătat că, pentru majoritatea medicam entelor metabolizate de către citocromul P 450,
gra dul acestei inhibări este probabil nesemnificativ clinic.
Cu toate acestea , pentru medicamentele cu indic e terapeutic îngust metabolizate de ficat, inhib area CYP
3A4 determinată de bicalutamidă poate fi relevantă. Din acest motiv , este contraindicat ă administrarea
concomitent ă a terfenadine i, astemizol ului şi cisapride i.
E ste necesară pr udenţă la administrarea concomitentă cu bicalutamidă a unor medicamente cum sunt
ci closporina şi blocantele canalelor de calciu . Este posibil să fie necesară r educerea dozelor pentru aceste
medicamente, mai ales dacă există dovezi ale creşterii unor reacţii adverse. În cazul c iclosporine i, se
recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice şi a stării clinice a pacientului în perioada
următoare începerii sau între ruperii tratamentului cu bicalutamidă.
Este necesară prudenţă în cazul administrării bicalutamidei la pacienţii deja trataţi cu medicamente care
inhibă procesele oxidative din ficat, de ex emplu cimetidin ă şi ketoconazol. Aceste medicamente pot
determina concentraţii crescute de bicalutamidă în plasmă , care, teoretic , pot duce la o amplificare a
reacţiilor adverse.
Studiile in vitro au arătat că bicalutamida poate deplasa anticoagulantul cumarinic , warfarina, de pe locul
de legare de proteinele plasmatice. Din acest motiv se recomandă să se monitorizeze cu atenţie timpul de
protrombină dacă pacienţii care încep tratamentul cu bicalutamidă erau deja sub tratament cu
anticoagulante cumarinice.
4.6 Sarcin a şi alăptare a
Nu este cazul , deoarece acest medicament nu este utilizat de femei.
Fertilitate
În studiile la animale s- a observat scădere a reversibilă a fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3). La bărbaţi,
trebuie luată în considerare o perioad ă de scădere a fertilităţii sau infertilitate.
4.7 Efecte asupra ca pacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, s -a observat că medicamentul poate d etermina ocazional ameţeli sau somnolenţă (ve zi
pct . 4.8). Pacienţii afectaţi trebuie să fie precauţi.
4.8 Reacţii adverse
Acţiunea farmacologică a bicalutamidei creşte riscul pentru anumite reacţii adverse. Acestea includ
următoarele:
Aparate,
sisteme şi
organ e
Foarte frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10,000 şi
<1/100)
Foarte rare
(<1/1000) şi cu
frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
4
disponibile)
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Bufeuri Astenie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Ginecomastie,
sensibilitate
mamară.
Pot fi redus e prin
practicarea
concomitentă a
castrării.
Majoritatea
pacienţilor trataţi
cu bicalutamid ă în
monoterapie au
prezentat
ginecomastie
şi/sau dureri ale
sânilor. În timpul
studiilor, aceste
simptome au fost
considerate severe
la până la 5%
dintre pacienţi. La
încetarea
tratamentului,
ginecomastia
poate să nu se
remită spontan,
mai ales dacă
tratamentul a fost
prelungit.
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesu tului
subcutanat
Prurit Xerodermie
Tulburări
gastro -
intestinale
Diaree, greaţă Vărsături
Tulburări
hepatobiliare
Modificări
ale funcţiei
hepatice
(concentraţii
serice mari
ale
transaminazel
or,
Insuficienţa
hepatică a apărut
rareori la
pacienţii trataţi
cu bicalutamidă
dar nu s -a stabilit
cu certitudine o
relaţie de
5
bilirubinemiei
, colestază şi
icter),
hepatomegali
e. Ac este
modificări
sunt rareori
severe şi , de
regulă, au
fost
tr anzitorii ,
dispărând
sau
ameliorându -
se în timpul
continuării
tratamentului
sau ca urmare
a încetării lui
( vezi pct.
4.4).
cauzalitate.
Trebuie luată în
considera re
testarea
periodică a
funcţiei hepatice
(ve zi pct. 4.4).
Tulburări
respiratorii,
toracice sau
mediastinale
Boală
pulmonar ă
interstiţială
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Hematurie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilit
ate, inclusiv
angioedem şi
urticarie
Tulburări
psihice
Depresie
Suplimentar, în timpul studiilor clinice s-au raportat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu
bicalutamidă asociată sau nu cu analog LHRH:
Aparate, sisteme
şi organe
Foarte frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10,000 şi
<1/100)
Foarte rare
(<1/1000) şi cu
frecven ţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Libidou scăzut,
disfuncţie
erectilă,
6
impotenţă
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Edem, dureri
generalizate,
dureri
pelvine,
frisoane
Dureri
abdominale ,
dureri
toracice,
cefalee ,dureri
de spate ,
dureri
cervicale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie
cutanată
tranzitorie,
transpiraţie ,
hirsutism
Alopecie
Tulburări gastro-
intestinale
Constipaţie Xerostomie,
dispepsie,
flatulenţă
Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţeli,
insomnie
Somnolenţă
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Creştere în
greutate,
diabet zaharat
Anorexie,
hipergl icemi e,
scădere în
greutate
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie
Trombocitopenie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Nicturie
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee
Tulburări
cardiace
Insuficienţă
cardiacă, angină ,
tulburări ale
conducer ii
impulsului
inclu siv
prelungirea
intervalului QT
şi PR, ar itmi e şi
modificări
nespecifice ale
ECG
4.9 Supradoza j
7
Nu s -a raportat niciun caz de supradoza j. Deoarece bicalutamid a este un compus anilidic, teoretic există
posibilitatea a dezvoltării methemoglobinemi ei. Methemoglobinemia a fost observată la animale după
supradoz aj. În consecinţă, un pacient cu intoxicaţie acută poate fi cianotic. Nu există un antidot specific;
tratamentul trebuie să fie simptomatic. Este improbabil ca dializa să fie utilă, deoarece bicalutamid a se
leagă în procent mare de protein ele plasmatice şi nu se regăseşte nemodificată în urină. Se recomandă
măsuri generale de susţinere, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietă ţi farmacodinamice
Grup a farmacoterapeuti că: antagoni şti hormonal i ş i substanţe înrudite , antiandrogeni, codul ATC:
L02BB03.
Bicalutamid a este un antiandrogen nesteroidian fără altă activ itate endocrină. Se leagă de receptorii
androgeni ci, fără a inhiba expresia genică şi astfel inhibă stimul area androgen ică. Această inhib are
determină regresia tumorilor de prostată. Clinic, întreruperea tratamentului cu bicalutamid ă poate
determina apariţia sindromului de întrerupere a antiandogenilor la o parte din paci enţi.
Bicalutamid a este un amestec racem ic a cărui activitate antiandrogenică este datorată aproape exclusiv
enantiomer ului R .
Bicalutamid a 150 mg a fost studiată ca tratament pentru pacienţii cu neoplasm de prostată non-metastatic
localizat (T1 -T2, N0 sau NX, M0) sau local avansat (T3 -T4, oricare N, M0; T1- T2, N+, M0) într-o analiză
combinată a trei studii controlate placebo dubl u orb la 8113 pacienţi, în care bicalutamida a fost
administrată ca tratament hormonal imediat sau ca adjuvant în prostatectomia radicală sau radioterapie
(iradiere primară externă). După o perioadă mediană de urmărire de 7,4 ani, 27,4% şi 30,7% dintre
pacienţii cărora li s -a administrat bicalutamidă, respectiv placebo, au înregistrat o progresie obiectivă a
bolii.
O reducere a ris cului de progresie obiectivă a bolii a fost observată la majoritatea grupurilor de pacienţi
dar a fost mult mai evidentă la pacienţii cu cel mai mare risc de progresie a bolii. Din acest motiv, medicii
clinicieni pot decide că strategia medicală optimă pentru pacienţii cu risc scăzut de progresie a bolii, în
special în cazul terapiei adjuvante după o prostatectomie radicală, este amânarea terapiei hormonale până
la apariţia semnelor de progresie a bolii.
Nu s -a înregistrat o diferenţă în supravieţuirea gene rală la controlul după perioada mediană de urmărire de
7,4 ani în medie cu 22,9% mortalitate ( RR=0,99; IÎ 95% între 0,91 şi 1,09). C u toate acestea, în analiza
subgrupului explorator au apărut unele tendinţe.
Datele privind supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea generală pentru pacienţii cu boală local
avansată sunt prezentate în următoarele tabele:
Tabel 1 Supravieţuire fără progresia bolii la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri
terapeutice
Populaţia analizată Evenimente (%) la
pacienţii din grupul
cu bicalutamidă
Evenimente (%) la
pacienţii din grupul
placebo
Risc relativ
(IÎ 95%)
Supraveghere fără alt
tratament până la
progresia bolii
193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 până la 0,73)
8
Tabel 1 Supravieţuire fără progresia bolii la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri
terapeutice
Populaţia analizată Evenimente (%) la
pacienţii din grupul
cu bicalutamidă
Evenimente (%) la
pacienţii din grupul
placebo
Risc relativ
(IÎ 95%)
Radioterapie 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 până la 0,78)
Prostatectomie radicală 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 până la 0,91)
Tabel 2 Supravieţuire generală la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri terapeutice
Populaţia analizată Evenimente (%) la
pacienţii din grupul
cu bicalutamidă
Evenimente (%) la
pacienţii din grupul
placebo
Risc relativ
(IÎ 95%)
Supraveghere fără alt
tratament până la
progresia bolii
164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 până la 1,01)
Radioterapie 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 până la 0,95)
Prostatectomie radicală 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85 până la 1,39)
Pentru pacienţii cu boală localizată care au fost trataţi doar cu bicalutamid ă, nu s -a înregistrat o diferenţă
semnificativă în supravieţuirea fără progresia bolii. La aceşti pacienţi a existat , de asemenea, o tendinţă
spre scăderea supravieţuir ii comparativ cu grupul placebo (RR=1 ,16; IÎ 95% 0,99 până la 1,37). Din acest
punct de vedere, profilul risc -benefici u pentru utilizarea bicalutamid ei nu e ste considerat favorabil pentru
acest grup de pacienţi.
5.2 Proprietăţi farmaco cinetice
Bicalutamid a este bine absorbită în cazul administrării pe cale orală . Nu există dovezi ale unui efect clinic
relevant al aliment elor asupra biodisponibilităţii .
E nantiomer ul S este rapid eliminat faţă de enantiomerul R, acesta din urmă având un timp de înjumătăţire
plasm atică prin eliminare de aproximativ o săptămână.
Ca urmare a administrării îndelungate de bicalutamid ă, valorile concentraţiei plasmatice maxime de
en antiomer R sunt de aproximativ 10 ori mai mar i decât cel e măsurat e după a dministrarea unei doze unice
de 50 mg de bicalutamid ă.
O schemă de doza j cu 150 mg bicalutamid ă pe zi va d etermina o concentraţie în platou de enantiom er R
de 22 micro grame /ml şi , ca urmare a timpului său îndelungat de înjumătăţire plasmatică, starea de
echilibru este atinsă după aproximativ o lună de tratament .
Farmaco cinetica enantiomer ului R nu este afectată de vârstă, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată . Există dovezi potrivit cărora, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
eliminarea enantiomer ului R din plasmă este mai lentă .
Bicalutamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (amestecul racemic 96%, enantiomer ul R
> 99%) şi este metabolizată extensiv (prin oxidare şi glucuronoconjugare ): metaboliţii săi sunt eliminaţi
prin rinichi şi bilă în proporţii aproximativ egale .
Î ntr -un studiu clinic, valoarea medie a concentraţiei de enantiomer R în lichidul seminal al bărbaţilor
căro ra le- a fost administrată bicalutamidă 150 mg a fost de 4,9 micrograme/ml. Cantitatea de bicalutamid ă
9
potenţial ajunsă în sistemul sangvin al partenerei în timpul actului sexual este mică şi echivalentă cu
aproximativ 0,3 micrograme/kg. Această cantitate e ste sub pragul c are a r putea determina modificări la
urmaşii animalelor de laborator.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Bicalutamid a este un antagonist al receptor ilor hormonilor androgen i potent şi pur la animale le de
laborator şi la om . Principala acţiu ne farmacologică secundară este inducţia la nivel hepatic a oxidazelor
cu funcţi i mixt e dependente de citocromul P 450. Modificările la nivelul organelor ţintă la animale sunt
clar legate de acţiunea farmacologică principală şi secundară a bicalutamidei. A cestea includ involuţia
ţesuturilor dependente de androgeni , adeno am e cu celule foliculare tiroidian e, hiperplazi i şi neoplazii sau
cancer hepatic şi ale celulelor Leyidig , ale diferenţierii sexuale la urmaşii de sex masculin, afectarea
reversibilă a ferti lităţii la masculi. Această inducţie enzimatică observată la animale nu s- a regăsit şi la
subiecţii umani . Niciuna dintre reacţiile adverse observate în studiile la animale nu se consider ă a avea o
relevan ţă pentru tratamentul pacienţi lor cu neoplasm de prostată avansat.
Atrofia tubilor seminiferi este un efect de clas ă al antiandrogenilor şi s-a observat la toate speciile studiate .
Într -un studiu cu durata de 12 luni privind toxicitatea după doze repetate efectuat la şobolani, s -a observat
reversibiliatea totală a atrofiei testiculare după 24 de săptămâni, deşi reve rsibilitatea funcţională a fost
evidenţ iată în studiile asupra funcţiei de reproducere la 7 săptămâni după o perioadă de administrare de 11
săptămâni. La om trebuie luată în considerare o perioad ă de scădere a fertilităţii sau infertilitate.
Studiile de genotoxicitate nu au evidenţiat nici un potenţial mutagen pentru bicalutamidă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
L actoză monohidrat
Povidonă K -25
Amidonglicolat de sodiu t ip A
Stearat de magneziu
FilmOpadry OY -S -9622 format din:
Hipromel oză 5 cp (E 464)
D ioxid de titan (E 171)
Propi lengli col
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
10
Acest medicam ent nu necesită condiţii speciale de păstrare .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC -PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC -PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE ÎN PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67 -77
Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucur eşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE ÎN PIAŢĂ
2342/2010/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI /REÎNOIREA AUTORIZĂRII
Autorizare – Ianuarie 2010.
10. DATA REVIZ UIRII TEXTULUI
Septembrie, 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
YONISTIB 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢI A CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine bicalutamidă 150 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 188 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 10,5 mm şi linie mediană pe una
dintre feţe. Linia medi ană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu
de divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
YONISTIB 150 mg este indicat fie ca monoterapie fie ca tratament adjuvant la prostectomia radicală sau
la radioterapie, pentru pacienţi cu neoplasm de prostată avansat localizat cu risc mare de progresie a bolii
(vezi pct . 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Bărbaţi adulţi, inclusiv bărbaţi în vârstă: un comprimat filmat (150 mg) pe z i, în timpul sau în afara
meselor.
Cale a de administrare: orală.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid.
2
Tratamentul cu YONISTIB 150 mg trebuie efectuat continuu timp de minim 2 ani sau până la progresia
bolii .
Copii şi adolescenţi
YONISTIB 150 mg nu este indicat la copii şi adolescenţi .
Insuficienţă renală
L a pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experienţă privind utilizarea
bicalutamidei la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/mi n) (ve zi pct .
4.4).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei . Se poate produce acumula rea
medicamentului la pacienţi i cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (ve zi pct . 4.4).
4.3 Contraindi caţii
- Hipersensibili tate la bicalutamidă sau la oricare dintre excipienţi ;
- Administrarea împreună cu terfenadină, astemizol sau cisaprid ă (ve zi pct . 4.5) ;
- Femei, copii şi adolescenţi.
4.4 Atenţionări şi precau ţii speciale pentru utilizare
Bicaluta mida este metabolizată în cantitate mare în ficat. Rezultatele studiilor sugerează că eliminarea sa
poate fi mai lentă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi acea sta poate d etermina acumularea
crescută a bicalutamid ei. Din acest motiv , bicalutamida trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată până la severă.
Modificări severe ale funcţiei hepatice au fost observate rar în cazul utilizării de YONISTIB 150 mg (ve zi
pct . 4.8). Tratamentul cu bicalutamidă trebuie întreru pt în cazul modificărilor grave.
Datorită posibilităţii apariţiei de modificări ale funcţiei hepatice, trebuie luată în considerare testarea
periodică a funcţiei hepatice. Este de aşteptat ca majoritatea modificărilor să apară în primele 6 luni de la
încep erea tratamentului cu bicalutamid ă.
Deoarece nu există studi i cu privire la administrarea bicalutamid ei la pacienţi cu insuficienţă renală severă
(clearance- ul creatininei < 30 ml/min), bicalutamida trebuie utilizată cu prudenţă în cazul acestor pacienţi.
În cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei cardiace.
YONISTIB 150 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, defici t
de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie a gluco zei -galacto zei nu trebuie să utilizeze acest
medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au arătat că enantiomerul R al bicalutamidei este un inhibitor al CYP 3A4 cu efecte
inhibit oare mai slabe asupra activităţii CYP 2C9, 2C19 şi 2D6.
3
Deşi studiile in vitro au indicat posibilitatea ca bicalutamida să inhibe izoenzima 3A4, un anumit număr de
studii clinice au arătat că, pentru majoritatea medicam entelor metabolizate de către citocromul P 450,
gra dul acestei inhibări este probabil nesemnificativ clinic.
Cu toate acestea , pentru medicamentele cu indic e terapeutic îngust metabolizate de ficat, inhib area CYP
3A4 determinată de bicalutamidă poate fi relevantă. Din acest motiv , este contraindicat ă administrarea
concomitent ă a terfenadine i, astemizol ului şi cisapride i.
E ste necesară pr udenţă la administrarea concomitentă cu bicalutamidă a unor medicamente cum sunt
ci closporina şi blocantele canalelor de calciu . Este posibil să fie necesară r educerea dozelor pentru aceste
medicamente, mai ales dacă există dovezi ale creşterii unor reacţii adverse. În cazul c iclosporine i, se
recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice şi a stării clinice a pacientului în perioada
următoare începerii sau între ruperii tratamentului cu bicalutamidă.
Este necesară prudenţă în cazul administrării bicalutamidei la pacienţii deja trataţi cu medicamente care
inhibă procesele oxidative din ficat, de ex emplu cimetidin ă şi ketoconazol. Aceste medicamente pot
determina concentraţii crescute de bicalutamidă în plasmă , care, teoretic , pot duce la o amplificare a
reacţiilor adverse.
Studiile in vitro au arătat că bicalutamida poate deplasa anticoagulantul cumarinic , warfarina, de pe locul
de legare de proteinele plasmatice. Din acest motiv se recomandă să se monitorizeze cu atenţie timpul de
protrombină dacă pacienţii care încep tratamentul cu bicalutamidă erau deja sub tratament cu
anticoagulante cumarinice.
4.6 Sarcin a şi alăptare a
Nu este cazul , deoarece acest medicament nu este utilizat de femei.
Fertilitate
În studiile la animale s- a observat scădere a reversibilă a fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3). La bărbaţi,
trebuie luată în considerare o perioad ă de scădere a fertilităţii sau infertilitate.
4.7 Efecte asupra ca pacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, s -a observat că medicamentul poate d etermina ocazional ameţeli sau somnolenţă (ve zi
pct . 4.8). Pacienţii afectaţi trebuie să fie precauţi.
4.8 Reacţii adverse
Acţiunea farmacologică a bicalutamidei creşte riscul pentru anumite reacţii adverse. Acestea includ
următoarele:
Aparate,
sisteme şi
organ e
Foarte frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10,000 şi
<1/100)
Foarte rare
(<1/1000) şi cu
frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
4
disponibile)
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Bufeuri Astenie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Ginecomastie,
sensibilitate
mamară.
Pot fi redus e prin
practicarea
concomitentă a
castrării.
Majoritatea
pacienţilor trataţi
cu bicalutamid ă în
monoterapie au
prezentat
ginecomastie
şi/sau dureri ale
sânilor. În timpul
studiilor, aceste
simptome au fost
considerate severe
la până la 5%
dintre pacienţi. La
încetarea
tratamentului,
ginecomastia
poate să nu se
remită spontan,
mai ales dacă
tratamentul a fost
prelungit.
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesu tului
subcutanat
Prurit Xerodermie
Tulburări
gastro -
intestinale
Diaree, greaţă Vărsături
Tulburări
hepatobiliare
Modificări
ale funcţiei
hepatice
(concentraţii
serice mari
ale
transaminazel
or,
Insuficienţa
hepatică a apărut
rareori la
pacienţii trataţi
cu bicalutamidă
dar nu s -a stabilit
cu certitudine o
relaţie de
5
bilirubinemiei
, colestază şi
icter),
hepatomegali
e. Ac este
modificări
sunt rareori
severe şi , de
regulă, au
fost
tr anzitorii ,
dispărând
sau
ameliorându -
se în timpul
continuării
tratamentului
sau ca urmare
a încetării lui
( vezi pct.
4.4).
cauzalitate.
Trebuie luată în
considera re
testarea
periodică a
funcţiei hepatice
(ve zi pct. 4.4).
Tulburări
respiratorii,
toracice sau
mediastinale
Boală
pulmonar ă
interstiţială
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Hematurie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilit
ate, inclusiv
angioedem şi
urticarie
Tulburări
psihice
Depresie
Suplimentar, în timpul studiilor clinice s-au raportat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu
bicalutamidă asociată sau nu cu analog LHRH:
Aparate, sisteme
şi organe
Foarte frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10,000 şi
<1/100)
Foarte rare
(<1/1000) şi cu
frecven ţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Libidou scăzut,
disfuncţie
erectilă,
6
impotenţă
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Edem, dureri
generalizate,
dureri
pelvine,
frisoane
Dureri
abdominale ,
dureri
toracice,
cefalee ,dureri
de spate ,
dureri
cervicale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie
cutanată
tranzitorie,
transpiraţie ,
hirsutism
Alopecie
Tulburări gastro-
intestinale
Constipaţie Xerostomie,
dispepsie,
flatulenţă
Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţeli,
insomnie
Somnolenţă
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Creştere în
greutate,
diabet zaharat
Anorexie,
hipergl icemi e,
scădere în
greutate
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie
Trombocitopenie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Nicturie
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee
Tulburări
cardiace
Insuficienţă
cardiacă, angină ,
tulburări ale
conducer ii
impulsului
inclu siv
prelungirea
intervalului QT
şi PR, ar itmi e şi
modificări
nespecifice ale
ECG
4.9 Supradoza j
7
Nu s -a raportat niciun caz de supradoza j. Deoarece bicalutamid a este un compus anilidic, teoretic există
posibilitatea a dezvoltării methemoglobinemi ei. Methemoglobinemia a fost observată la animale după
supradoz aj. În consecinţă, un pacient cu intoxicaţie acută poate fi cianotic. Nu există un antidot specific;
tratamentul trebuie să fie simptomatic. Este improbabil ca dializa să fie utilă, deoarece bicalutamid a se
leagă în procent mare de protein ele plasmatice şi nu se regăseşte nemodificată în urină. Se recomandă
măsuri generale de susţinere, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietă ţi farmacodinamice
Grup a farmacoterapeuti că: antagoni şti hormonal i ş i substanţe înrudite , antiandrogeni, codul ATC:
L02BB03.
Bicalutamid a este un antiandrogen nesteroidian fără altă activ itate endocrină. Se leagă de receptorii
androgeni ci, fără a inhiba expresia genică şi astfel inhibă stimul area androgen ică. Această inhib are
determină regresia tumorilor de prostată. Clinic, întreruperea tratamentului cu bicalutamid ă poate
determina apariţia sindromului de întrerupere a antiandogenilor la o parte din paci enţi.
Bicalutamid a este un amestec racem ic a cărui activitate antiandrogenică este datorată aproape exclusiv
enantiomer ului R .
Bicalutamid a 150 mg a fost studiată ca tratament pentru pacienţii cu neoplasm de prostată non-metastatic
localizat (T1 -T2, N0 sau NX, M0) sau local avansat (T3 -T4, oricare N, M0; T1- T2, N+, M0) într-o analiză
combinată a trei studii controlate placebo dubl u orb la 8113 pacienţi, în care bicalutamida a fost
administrată ca tratament hormonal imediat sau ca adjuvant în prostatectomia radicală sau radioterapie
(iradiere primară externă). După o perioadă mediană de urmărire de 7,4 ani, 27,4% şi 30,7% dintre
pacienţii cărora li s -a administrat bicalutamidă, respectiv placebo, au înregistrat o progresie obiectivă a
bolii.
O reducere a ris cului de progresie obiectivă a bolii a fost observată la majoritatea grupurilor de pacienţi
dar a fost mult mai evidentă la pacienţii cu cel mai mare risc de progresie a bolii. Din acest motiv, medicii
clinicieni pot decide că strategia medicală optimă pentru pacienţii cu risc scăzut de progresie a bolii, în
special în cazul terapiei adjuvante după o prostatectomie radicală, este amânarea terapiei hormonale până
la apariţia semnelor de progresie a bolii.
Nu s -a înregistrat o diferenţă în supravieţuirea gene rală la controlul după perioada mediană de urmărire de
7,4 ani în medie cu 22,9% mortalitate ( RR=0,99; IÎ 95% între 0,91 şi 1,09). C u toate acestea, în analiza
subgrupului explorator au apărut unele tendinţe.
Datele privind supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea generală pentru pacienţii cu boală local
avansată sunt prezentate în următoarele tabele:
Tabel 1 Supravieţuire fără progresia bolii la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri
terapeutice
Populaţia analizată Evenimente (%) la
pacienţii din grupul
cu bicalutamidă
Evenimente (%) la
pacienţii din grupul
placebo
Risc relativ
(IÎ 95%)
Supraveghere fără alt
tratament până la
progresia bolii
193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 până la 0,73)
8
Tabel 1 Supravieţuire fără progresia bolii la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri
terapeutice
Populaţia analizată Evenimente (%) la
pacienţii din grupul
cu bicalutamidă
Evenimente (%) la
pacienţii din grupul
placebo
Risc relativ
(IÎ 95%)
Radioterapie 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 până la 0,78)
Prostatectomie radicală 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 până la 0,91)
Tabel 2 Supravieţuire generală la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri terapeutice
Populaţia analizată Evenimente (%) la
pacienţii din grupul
cu bicalutamidă
Evenimente (%) la
pacienţii din grupul
placebo
Risc relativ
(IÎ 95%)
Supraveghere fără alt
tratament până la
progresia bolii
164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 până la 1,01)
Radioterapie 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 până la 0,95)
Prostatectomie radicală 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85 până la 1,39)
Pentru pacienţii cu boală localizată care au fost trataţi doar cu bicalutamid ă, nu s -a înregistrat o diferenţă
semnificativă în supravieţuirea fără progresia bolii. La aceşti pacienţi a existat , de asemenea, o tendinţă
spre scăderea supravieţuir ii comparativ cu grupul placebo (RR=1 ,16; IÎ 95% 0,99 până la 1,37). Din acest
punct de vedere, profilul risc -benefici u pentru utilizarea bicalutamid ei nu e ste considerat favorabil pentru
acest grup de pacienţi.
5.2 Proprietăţi farmaco cinetice
Bicalutamid a este bine absorbită în cazul administrării pe cale orală . Nu există dovezi ale unui efect clinic
relevant al aliment elor asupra biodisponibilităţii .
E nantiomer ul S este rapid eliminat faţă de enantiomerul R, acesta din urmă având un timp de înjumătăţire
plasm atică prin eliminare de aproximativ o săptămână.
Ca urmare a administrării îndelungate de bicalutamid ă, valorile concentraţiei plasmatice maxime de
en antiomer R sunt de aproximativ 10 ori mai mar i decât cel e măsurat e după a dministrarea unei doze unice
de 50 mg de bicalutamid ă.
O schemă de doza j cu 150 mg bicalutamid ă pe zi va d etermina o concentraţie în platou de enantiom er R
de 22 micro grame /ml şi , ca urmare a timpului său îndelungat de înjumătăţire plasmatică, starea de
echilibru este atinsă după aproximativ o lună de tratament .
Farmaco cinetica enantiomer ului R nu este afectată de vârstă, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată . Există dovezi potrivit cărora, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
eliminarea enantiomer ului R din plasmă este mai lentă .
Bicalutamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (amestecul racemic 96%, enantiomer ul R
> 99%) şi este metabolizată extensiv (prin oxidare şi glucuronoconjugare ): metaboliţii săi sunt eliminaţi
prin rinichi şi bilă în proporţii aproximativ egale .
Î ntr -un studiu clinic, valoarea medie a concentraţiei de enantiomer R în lichidul seminal al bărbaţilor
căro ra le- a fost administrată bicalutamidă 150 mg a fost de 4,9 micrograme/ml. Cantitatea de bicalutamid ă
9
potenţial ajunsă în sistemul sangvin al partenerei în timpul actului sexual este mică şi echivalentă cu
aproximativ 0,3 micrograme/kg. Această cantitate e ste sub pragul c are a r putea determina modificări la
urmaşii animalelor de laborator.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Bicalutamid a este un antagonist al receptor ilor hormonilor androgen i potent şi pur la animale le de
laborator şi la om . Principala acţiu ne farmacologică secundară este inducţia la nivel hepatic a oxidazelor
cu funcţi i mixt e dependente de citocromul P 450. Modificările la nivelul organelor ţintă la animale sunt
clar legate de acţiunea farmacologică principală şi secundară a bicalutamidei. A cestea includ involuţia
ţesuturilor dependente de androgeni , adeno am e cu celule foliculare tiroidian e, hiperplazi i şi neoplazii sau
cancer hepatic şi ale celulelor Leyidig , ale diferenţierii sexuale la urmaşii de sex masculin, afectarea
reversibilă a ferti lităţii la masculi. Această inducţie enzimatică observată la animale nu s- a regăsit şi la
subiecţii umani . Niciuna dintre reacţiile adverse observate în studiile la animale nu se consider ă a avea o
relevan ţă pentru tratamentul pacienţi lor cu neoplasm de prostată avansat.
Atrofia tubilor seminiferi este un efect de clas ă al antiandrogenilor şi s-a observat la toate speciile studiate .
Într -un studiu cu durata de 12 luni privind toxicitatea după doze repetate efectuat la şobolani, s -a observat
reversibiliatea totală a atrofiei testiculare după 24 de săptămâni, deşi reve rsibilitatea funcţională a fost
evidenţ iată în studiile asupra funcţiei de reproducere la 7 săptămâni după o perioadă de administrare de 11
săptămâni. La om trebuie luată în considerare o perioad ă de scădere a fertilităţii sau infertilitate.
Studiile de genotoxicitate nu au evidenţiat nici un potenţial mutagen pentru bicalutamidă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
L actoză monohidrat
Povidonă K -25
Amidonglicolat de sodiu t ip A
Stearat de magneziu
FilmOpadry OY -S -9622 format din:
Hipromel oză 5 cp (E 464)
D ioxid de titan (E 171)
Propi lengli col
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
10
Acest medicam ent nu necesită condiţii speciale de păstrare .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC -PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC -PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE ÎN PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67 -77
Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucur eşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE ÎN PIAŢĂ
2342/2010/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI /REÎNOIREA AUTORIZĂRII
Autorizare – Ianuarie 2010.
10. DATA REVIZ UIRII TEXTULUI
Septembrie, 2014
