YONISTIB 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
YONISTIB 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢI A CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine bicalutamidă 50 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 62,7 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 6,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul neoplasmului de prostată avansat în asociere cu terapia cu analogi ai hormonului de eliberare
a hormonului luteinizant (LHRH) sau castrarea chirurgicală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Bărbaţi adulţi, inclusiv bărbaţi în vârstă: un comprimat filmat (50 mg) pe zi, în timpul sau în afara
meselor.
Cale a de administrare: orală.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid.
Tratamentul cu bicalutamidă trebuie început cu cel puţin 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu un
analog al LHRH sau concomi tent cu castrarea chirurgicală.
Copii şi adolescenţi
2
YONISTIB 50 mg nu este indicat la copii şi adolescenţi .
Insuficienţă renală : la pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei. Nu există
experienţă privind utiliz area bicalutamidei la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul
creatininei < 30 ml/mi n) (ve zi pct . 4.4).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei . Se poate produce acumula rea
medicamentului la pacienţi i cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (ve zi pct . 4.4).
4.3 Contraindica ţii
- Hipersensibili tate la bicalutamidă sau la oricare dintre excipienţi ;
- Administrarea împreună cu terfenadină, astemizol sau cisaprid ă (ve zi pct . 4.5) ;
- Femei, copii şi adolescenţi.
4.4 Atenţionări şi precau ţii speciale pentru utilizare
Bicalutamid a este metabolizată în cantitate mare în ficat. Rezultatele studiilor sugerează că eliminarea sa
poate fi mai lentă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi acea sta poate d etermina acumularea
crescută a bicalutamid ei. Din acest motiv , bicalutamida trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată până la severă.
Modificări severe ale funcţiei hepatice au fost observate rar în cazul utiliză rii de YONISTIB 50 mg (ve zi
pct . 4.8). Tratamentul cu bicalutamidă trebuie întrerupt în cazul modificărilor grave.
Datorită posibilităţii apariţiei de modificări ale funcţiei hepatice, trebuie luată în considerare testarea
periodică a funcţiei hepatice. Es te de aşteptat ca majoritatea modificărilor să apară în primele 6 luni de la
începerea tratamentului cu bicalutamid ă.
Deoarece nu există studii cu privire la administrarea de bicalutamid ă la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min), bicalutamida trebuie utilizată cu prudenţă în cazul acestor
pacienţi.
În cazul pacienţilor cu boli de inimă se recomandă monitor izarea periodică a funcţiei cardiace.
YONISTIB 50 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, defici t
de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie a gluco zei -galacto zei nu trebuie să utilizeze acest
medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au arătat că enantiomerul R al bicalutamidei este un inhibitor al CYP 3A4 cu efecte
inhibit oare mai slabe asupra activităţii CYP 2C9, 2C19 şi 2D6.
Deşi studiile in vitro au indicat posibilitatea ca bicalutamida să inhibe izoenzima 3A4, un anumit număr de
studii clinice au arătat că pentru majoritatea medicam entelor metabolizate de către citocromul P 450,
gradul acestei inhibări este probabil nesemnificativ clinic.
3
Cu toate acestea , pentru medicamentele cu indic e terapeutic îngust metabolizate de ficat, inhib area CYP
3A4 determinată de bicalutamidă poate fi relevantă. Din acest motiv , este contraindicat ă administrarea
concomitent ă a terfenadine i, astemizol ului şi cisapride i.
E ste necesară pr udenţă la administrarea concomitentă cu bicalutamidă a unor medicamente cum sunt
ci closporina ş i blocantele canalelor de calciu . Este posibil să fie necesară r educerea dozelor pentru aceste
medicamente, mai ales dacă există dovezi ale creşterii unor reacţii adverse. În cazul c iclosporine i, se
recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmati ce şi a stării clinice a pacientului în perioada
următoare începerii sau întreruperii tratamentului cu bicalutamidă.
Este necesară prudenţă în cazul administrării bicalutamidei la pacienţii deja trataţi cu medicamente care
inhibă procesele oxidative din f icat, de exemplu cimetidin ă şi ketoconazol. Aceste medicamente pot
determina concentraţii crescute de bicalutamidă în plasmă , care, teoretic , pot duce la o amplificare a
reacţiilor adverse.
Studiile in vitro au arătat că bicalutamida poate deplasa anticoagulantul cumarinic , warfarina, de pe locul
de legare de proteinele plasmatice. Din acest motiv se recomandă să se monitorizeze cu atenţie timpul de
protrombină dacă pacienţii care încep tratamentul cu bicalutamidă erau deja sub tratament cu
anticoagulante cumarinice.
4.6 Sarcin a şi alăptare a
Nu este cazul , deoarece acest medicament nu este utilizat de femei.
Fertilitate
În studiile la animale s- a observat scădere a reversibilă a fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3). La bărbaţi,
trebuie luată în considerare o perioad ă de subfertilitate sau infertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, s -a observat că medicamentul poate d etermina ocazional ameţeli sau somnolenţă (ve zi
pct . 4.8). Pacienţii afectaţi trebuie să fie precauţi.
4.8 Reacţii adverse
Acţiunea farmacologică a bicalutamidei creşte riscul pentru anumite reacţii adverse. Acestea includ
următoarele:
Aparate,
sisteme şi
organ e
Foarte frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10,000 şi
<1/100)
Foarte rare
(<1/1000) şi cu
frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
generale şi la
Bufeuri Astenie
4
nivelul locului
de administrare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Ginecomastie,
sensibilitate
mamară.
Pot fi redus e prin
practicarea
concomitentă a
castrării.
Majoritatea
pacienţilor trataţi
cu bicalutamid ă în
monoterapie au
prezentat
ginecomastie
şi/sau dureri ale
sânilor. În timpul
studiilor, aceste
simptome au fost
considerate severe
la până la 5%
dintre pacienţi. La
încetarea
tratamentului,
ginecomastia
poate să nu se
remită spontan,
mai ales dacă
tratamentul a fost
prelungit.
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Prurit Xerodermie
Tulburări
gastro -
intestinale
Diaree, greaţă Vărsături
Tulburări
hepatobiliare
Modificări
ale funcţiei
hepatice
(concentraţii
serice mari
ale
transaminazel
or,
bilirubinemie i
, colestază şi
icter),
Insuficienţa
hepatică a apărut
rareori la
pacienţii trataţi
cu bicalutamid ă
dar nu s -a stabilit
cu certitudine o
relaţie de
cauz alitate .
Trebuie luată în
considerare
5
hepatomegali
e. Aceste
modificări
sunt rareori
severe şi , de
regulă, au
fost
tr anzitorii ,
dispărând
sau
ameliorându -
se în timpul
continuării
tratamentului
sau ca urmare
a încetării lui
(a se vedea
secţiu nea
4.4).
testarea
periodică a
funcţiei hepatice
(vezi pct. 4.4).
Tulburări
respiratorii,
toracice sau
mediastinale
Boală
pulmonar ă
interstiţială
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Hematurie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilit
ate, inclusiv
angioedem şi
urticarie
Tulburări
psi hice
Depresie
Suplimentar, în timpul studiilor clinice s-au raportat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu
bicalutamidă asociată sau nu cu analog LHRH:
Aparate, sisteme
şi organe
Foarte frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10,000 şi
<1/100)
Foarte rare
(<1/1000) şi cu
frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Libidou scăzut,
disfuncţie
erectilă,
impotenţă
Tulburări Edem, dureri Dureri
6
generale şi la
nivelul locului de
administrare
generalizate,
dureri
pelvine,
frisoane
abdominale,
dureri
toracice,
cefalee,dureri
de spate ,
dureri
cervicale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie
cutanată
tranzitorie ,
transpiraţie ,
hirsutism
Alopecie
Tulburări gastro-
intestinale
Constipaţie Xerostomie,
dispepsie,
flatulenţă
Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţeli,
insomnie
Somnolenţă
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Creştere în
greutate,
diabet zaharat
Anorexie,
hipergl icemi e,
scădere în
greutate
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie
Trombocitopenie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Nicturie
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee
Tulburări
cardiace
Insuficienţă
cardiacă, angină ,
tulburări ale
conducerii
impulsului
inclu siv
prelungirea
intervalului QT
şi PR, ar itmi e şi
modificări
nespecifice ale
ECG
4.9 Supradoza j
Nu s -a raportat niciun caz de supradoza j. Deoarece bicalutamid a este un compus anilidic, există
posibilitatea teoretică a dezvoltării methemoglobinemi ei. Methemoglobinemia a fost observată la animale
7
după supradoz aj. În consecinţă, un pacient cu intoxicaţie acută poate fi cianotic. Nu există un antidot
specific; tratamentul t rebuie să fie simptomatic. Este improbabil ca dializa să fie utilă, deoarece
bicalutamid a se leagă în procent mare de proteinele plasmatice şi nu se regăseşte nemodificată în urină. Se
recomandă măsuri generale de susţinere , incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grup a farmacoterapeuti că: antagoni şti hormonal i ş i substanţe înrudite , antiandrogeni, codul ATC:
L02BB03.
Bicalutamid a este un antiandrogen nesteroidian fără altă acti vitate endocrină. Se leagă de receptorii
androgeni ci, fără a inhiba expresia genică şi astfel inhibă stimularea androgen ică. Această inhib are
determină regresia tumorilor de prostată. Clinic, întreruperea tratamentului cu bicalutamid ă poate
determina apariţia sindromului de întrerupere a antiandogenilor la o parte din pacienţi .
Bicalutamid a este un amestec racem ic a cărui activitate antiandrogenică este datorată aproape exclusiv
enantiomer ului R .
5.2 Proprietăţi farmaco cinetice
Bicalutamid a este bine abso rbită în cazul administrării pe cale orală . Nu există dovezi ale unui efect clinic
relevant al aliment elor asupra biodisponibilităţii .
E nantiomer ul S este rapid eliminat faţă de enantiomerul R, acesta din urmă având un timp de înjumătăţire
plasm atică prin eliminare de aproximativ o săptămână.
Ca urmare a administrării îndelungate a bicalutamidei, valorile concentraţiei plasmatice maxime de
enantiomer R sunt de aproximativ 10 ori mai mar i decât cel e măsurat e după a dministrarea unei doze unice
de 50 mg de bicalutamid ă.
O schemă de doza j cu 150 mg bicalutamid ă pe zi va d etermina o concentraţie în platou de enantiom er R
de 22 micro grame /ml şi , ca urmare a timpului său îndelungat de înjumătăţire plasmatică, starea de
echilibru este atinsă după aproximativ o lună de tratament .
Farmaco cinetica enantiomer ului R nu este afectată de vârstă, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată . Există dovezi potrivit cărora, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
eliminarea enantiomer ului R din plasmă este mai lentă .
Bicalutamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (amestecul racemic 96%, enantiomer ul R
> 99%) şi este metabolizată extensiv (prin oxidare şi glucuronoconjugare ): metaboliţii săi sunt eliminaţi
prin rinichi şi bilă î n proporţii aproximativ egale .
Î ntr -un studiu clinic, valoarea medie a concentraţiei de enantiomer R în lichidul seminal al bărbaţilor
cărora le- a fost administrată bicalutamidă 150 mg a fost de 4,9 micrograme/ml. Cantitatea de bicalutamid ă
potenţial ajuns ă în sistemul sangvin al partenerei în timpul actului sexual este mică şi echivalentă cu
aproximativ 0,3 micrograme/kg. Această cantitate este sub pragul care a r putea determina modificări la
urmaşii animalelor de laborator.
5.3 Date preclinice de siguran ţă
8
Bicalutamid a este un antagonist al receptor ilor hormonilor androgen i potent şi pur animalele de laborator
şi la om . Principala acţiune farmacologică secundară este inducţia la nivel hepatic a oxidazelor cu funcţi i
mixt e dependente de citocromul P 450. Modificările la nivelul organelor ţintă la animale sunt clar legate
de acţiunea farmacologică principală şi secundară a bicalutamid ei. Acestea includ involuţia ţesuturilor
dependente de androgeni ; adenoa me cu celule folicular e tiroidian e, hiperplazi i şi neoplazii sau cancer
hepatic şi ale celulelor Leyidig , ale diferenţierii sexuale la urmaşii de sex masculin, afectarea reversibilă a
fertilit ăţii la masculi. Această inducţie enzimatică observată la animale nu s -a regăsit şi la subiecţii umani .
Niciun a dintr e reacţiile adverse observate în studiile la animale nu se consideră a avea o relevan ţă pentru
tratamentul pacienţi lor cu neoplasm de prostată avansat.
Atrofia tubilor seminiferi este un efect de clas ă al antiandrogenilor şi s-a observat la toate speciile studiate .
Într -un studiu cu durata de 12 luni privind toxicitatea după doze repetate efectuat la şobolani, s -a observat
reversibiliatea totală a atrofiei testiculare după 24 de săptămâni, deşi reve rsibilitatea funcţională a fost
evidenţ iată în studiile asu pra funcţiei de reproducere la 7 săptămâni după o perioadă de administrare de 11
săptămâni. La om trebuie luată în considerare o perioadă de subfertilitate sau infertilitate.
Studiile de genotoxicitate nu au evidenţiat nici un potenţial mutagen pentru bicalutamid ă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
L actoză monohidrat
Povidonă K -25
Amidonglicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
FilmOpadry OY -S -9622 format din:
Hipromel oză 5 cp (E 464)
D ioxid de titan (E 171)
Propi lengli col
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC -PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC -PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate
9
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE ÎN PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67 -77
Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucure şti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE ÎN PIAŢĂ
2341/2010/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI /REÎNOIREA AUTORIZĂRI I
Autorizare – Ianuarie 2010.
10. DATA REVIZ UIRII TEXTULUI
Septembrie, 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
YONISTIB 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢI A CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine bicalutamidă 50 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 62,7 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 6,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul neoplasmului de prostată avansat în asociere cu terapia cu analogi ai hormonului de eliberare
a hormonului luteinizant (LHRH) sau castrarea chirurgicală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Bărbaţi adulţi, inclusiv bărbaţi în vârstă: un comprimat filmat (50 mg) pe zi, în timpul sau în afara
meselor.
Cale a de administrare: orală.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid.
Tratamentul cu bicalutamidă trebuie început cu cel puţin 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu un
analog al LHRH sau concomi tent cu castrarea chirurgicală.
Copii şi adolescenţi
2
YONISTIB 50 mg nu este indicat la copii şi adolescenţi .
Insuficienţă renală : la pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei. Nu există
experienţă privind utiliz area bicalutamidei la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul
creatininei < 30 ml/mi n) (ve zi pct . 4.4).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei . Se poate produce acumula rea
medicamentului la pacienţi i cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (ve zi pct . 4.4).
4.3 Contraindica ţii
- Hipersensibili tate la bicalutamidă sau la oricare dintre excipienţi ;
- Administrarea împreună cu terfenadină, astemizol sau cisaprid ă (ve zi pct . 4.5) ;
- Femei, copii şi adolescenţi.
4.4 Atenţionări şi precau ţii speciale pentru utilizare
Bicalutamid a este metabolizată în cantitate mare în ficat. Rezultatele studiilor sugerează că eliminarea sa
poate fi mai lentă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi acea sta poate d etermina acumularea
crescută a bicalutamid ei. Din acest motiv , bicalutamida trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată până la severă.
Modificări severe ale funcţiei hepatice au fost observate rar în cazul utiliză rii de YONISTIB 50 mg (ve zi
pct . 4.8). Tratamentul cu bicalutamidă trebuie întrerupt în cazul modificărilor grave.
Datorită posibilităţii apariţiei de modificări ale funcţiei hepatice, trebuie luată în considerare testarea
periodică a funcţiei hepatice. Es te de aşteptat ca majoritatea modificărilor să apară în primele 6 luni de la
începerea tratamentului cu bicalutamid ă.
Deoarece nu există studii cu privire la administrarea de bicalutamid ă la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min), bicalutamida trebuie utilizată cu prudenţă în cazul acestor
pacienţi.
În cazul pacienţilor cu boli de inimă se recomandă monitor izarea periodică a funcţiei cardiace.
YONISTIB 50 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, defici t
de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie a gluco zei -galacto zei nu trebuie să utilizeze acest
medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au arătat că enantiomerul R al bicalutamidei este un inhibitor al CYP 3A4 cu efecte
inhibit oare mai slabe asupra activităţii CYP 2C9, 2C19 şi 2D6.
Deşi studiile in vitro au indicat posibilitatea ca bicalutamida să inhibe izoenzima 3A4, un anumit număr de
studii clinice au arătat că pentru majoritatea medicam entelor metabolizate de către citocromul P 450,
gradul acestei inhibări este probabil nesemnificativ clinic.
3
Cu toate acestea , pentru medicamentele cu indic e terapeutic îngust metabolizate de ficat, inhib area CYP
3A4 determinată de bicalutamidă poate fi relevantă. Din acest motiv , este contraindicat ă administrarea
concomitent ă a terfenadine i, astemizol ului şi cisapride i.
E ste necesară pr udenţă la administrarea concomitentă cu bicalutamidă a unor medicamente cum sunt
ci closporina ş i blocantele canalelor de calciu . Este posibil să fie necesară r educerea dozelor pentru aceste
medicamente, mai ales dacă există dovezi ale creşterii unor reacţii adverse. În cazul c iclosporine i, se
recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmati ce şi a stării clinice a pacientului în perioada
următoare începerii sau întreruperii tratamentului cu bicalutamidă.
Este necesară prudenţă în cazul administrării bicalutamidei la pacienţii deja trataţi cu medicamente care
inhibă procesele oxidative din f icat, de exemplu cimetidin ă şi ketoconazol. Aceste medicamente pot
determina concentraţii crescute de bicalutamidă în plasmă , care, teoretic , pot duce la o amplificare a
reacţiilor adverse.
Studiile in vitro au arătat că bicalutamida poate deplasa anticoagulantul cumarinic , warfarina, de pe locul
de legare de proteinele plasmatice. Din acest motiv se recomandă să se monitorizeze cu atenţie timpul de
protrombină dacă pacienţii care încep tratamentul cu bicalutamidă erau deja sub tratament cu
anticoagulante cumarinice.
4.6 Sarcin a şi alăptare a
Nu este cazul , deoarece acest medicament nu este utilizat de femei.
Fertilitate
În studiile la animale s- a observat scădere a reversibilă a fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3). La bărbaţi,
trebuie luată în considerare o perioad ă de subfertilitate sau infertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, s -a observat că medicamentul poate d etermina ocazional ameţeli sau somnolenţă (ve zi
pct . 4.8). Pacienţii afectaţi trebuie să fie precauţi.
4.8 Reacţii adverse
Acţiunea farmacologică a bicalutamidei creşte riscul pentru anumite reacţii adverse. Acestea includ
următoarele:
Aparate,
sisteme şi
organ e
Foarte frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10,000 şi
<1/100)
Foarte rare
(<1/1000) şi cu
frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
generale şi la
Bufeuri Astenie
4
nivelul locului
de administrare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Ginecomastie,
sensibilitate
mamară.
Pot fi redus e prin
practicarea
concomitentă a
castrării.
Majoritatea
pacienţilor trataţi
cu bicalutamid ă în
monoterapie au
prezentat
ginecomastie
şi/sau dureri ale
sânilor. În timpul
studiilor, aceste
simptome au fost
considerate severe
la până la 5%
dintre pacienţi. La
încetarea
tratamentului,
ginecomastia
poate să nu se
remită spontan,
mai ales dacă
tratamentul a fost
prelungit.
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Prurit Xerodermie
Tulburări
gastro -
intestinale
Diaree, greaţă Vărsături
Tulburări
hepatobiliare
Modificări
ale funcţiei
hepatice
(concentraţii
serice mari
ale
transaminazel
or,
bilirubinemie i
, colestază şi
icter),
Insuficienţa
hepatică a apărut
rareori la
pacienţii trataţi
cu bicalutamid ă
dar nu s -a stabilit
cu certitudine o
relaţie de
cauz alitate .
Trebuie luată în
considerare
5
hepatomegali
e. Aceste
modificări
sunt rareori
severe şi , de
regulă, au
fost
tr anzitorii ,
dispărând
sau
ameliorându -
se în timpul
continuării
tratamentului
sau ca urmare
a încetării lui
(a se vedea
secţiu nea
4.4).
testarea
periodică a
funcţiei hepatice
(vezi pct. 4.4).
Tulburări
respiratorii,
toracice sau
mediastinale
Boală
pulmonar ă
interstiţială
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Hematurie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilit
ate, inclusiv
angioedem şi
urticarie
Tulburări
psi hice
Depresie
Suplimentar, în timpul studiilor clinice s-au raportat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu
bicalutamidă asociată sau nu cu analog LHRH:
Aparate, sisteme
şi organe
Foarte frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10,000 şi
<1/100)
Foarte rare
(<1/1000) şi cu
frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Libidou scăzut,
disfuncţie
erectilă,
impotenţă
Tulburări Edem, dureri Dureri
6
generale şi la
nivelul locului de
administrare
generalizate,
dureri
pelvine,
frisoane
abdominale,
dureri
toracice,
cefalee,dureri
de spate ,
dureri
cervicale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie
cutanată
tranzitorie ,
transpiraţie ,
hirsutism
Alopecie
Tulburări gastro-
intestinale
Constipaţie Xerostomie,
dispepsie,
flatulenţă
Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţeli,
insomnie
Somnolenţă
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Creştere în
greutate,
diabet zaharat
Anorexie,
hipergl icemi e,
scădere în
greutate
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie
Trombocitopenie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Nicturie
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee
Tulburări
cardiace
Insuficienţă
cardiacă, angină ,
tulburări ale
conducerii
impulsului
inclu siv
prelungirea
intervalului QT
şi PR, ar itmi e şi
modificări
nespecifice ale
ECG
4.9 Supradoza j
Nu s -a raportat niciun caz de supradoza j. Deoarece bicalutamid a este un compus anilidic, există
posibilitatea teoretică a dezvoltării methemoglobinemi ei. Methemoglobinemia a fost observată la animale
7
după supradoz aj. În consecinţă, un pacient cu intoxicaţie acută poate fi cianotic. Nu există un antidot
specific; tratamentul t rebuie să fie simptomatic. Este improbabil ca dializa să fie utilă, deoarece
bicalutamid a se leagă în procent mare de proteinele plasmatice şi nu se regăseşte nemodificată în urină. Se
recomandă măsuri generale de susţinere , incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grup a farmacoterapeuti că: antagoni şti hormonal i ş i substanţe înrudite , antiandrogeni, codul ATC:
L02BB03.
Bicalutamid a este un antiandrogen nesteroidian fără altă acti vitate endocrină. Se leagă de receptorii
androgeni ci, fără a inhiba expresia genică şi astfel inhibă stimularea androgen ică. Această inhib are
determină regresia tumorilor de prostată. Clinic, întreruperea tratamentului cu bicalutamid ă poate
determina apariţia sindromului de întrerupere a antiandogenilor la o parte din pacienţi .
Bicalutamid a este un amestec racem ic a cărui activitate antiandrogenică este datorată aproape exclusiv
enantiomer ului R .
5.2 Proprietăţi farmaco cinetice
Bicalutamid a este bine abso rbită în cazul administrării pe cale orală . Nu există dovezi ale unui efect clinic
relevant al aliment elor asupra biodisponibilităţii .
E nantiomer ul S este rapid eliminat faţă de enantiomerul R, acesta din urmă având un timp de înjumătăţire
plasm atică prin eliminare de aproximativ o săptămână.
Ca urmare a administrării îndelungate a bicalutamidei, valorile concentraţiei plasmatice maxime de
enantiomer R sunt de aproximativ 10 ori mai mar i decât cel e măsurat e după a dministrarea unei doze unice
de 50 mg de bicalutamid ă.
O schemă de doza j cu 150 mg bicalutamid ă pe zi va d etermina o concentraţie în platou de enantiom er R
de 22 micro grame /ml şi , ca urmare a timpului său îndelungat de înjumătăţire plasmatică, starea de
echilibru este atinsă după aproximativ o lună de tratament .
Farmaco cinetica enantiomer ului R nu este afectată de vârstă, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată . Există dovezi potrivit cărora, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
eliminarea enantiomer ului R din plasmă este mai lentă .
Bicalutamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (amestecul racemic 96%, enantiomer ul R
> 99%) şi este metabolizată extensiv (prin oxidare şi glucuronoconjugare ): metaboliţii săi sunt eliminaţi
prin rinichi şi bilă î n proporţii aproximativ egale .
Î ntr -un studiu clinic, valoarea medie a concentraţiei de enantiomer R în lichidul seminal al bărbaţilor
cărora le- a fost administrată bicalutamidă 150 mg a fost de 4,9 micrograme/ml. Cantitatea de bicalutamid ă
potenţial ajuns ă în sistemul sangvin al partenerei în timpul actului sexual este mică şi echivalentă cu
aproximativ 0,3 micrograme/kg. Această cantitate este sub pragul care a r putea determina modificări la
urmaşii animalelor de laborator.
5.3 Date preclinice de siguran ţă
8
Bicalutamid a este un antagonist al receptor ilor hormonilor androgen i potent şi pur animalele de laborator
şi la om . Principala acţiune farmacologică secundară este inducţia la nivel hepatic a oxidazelor cu funcţi i
mixt e dependente de citocromul P 450. Modificările la nivelul organelor ţintă la animale sunt clar legate
de acţiunea farmacologică principală şi secundară a bicalutamid ei. Acestea includ involuţia ţesuturilor
dependente de androgeni ; adenoa me cu celule folicular e tiroidian e, hiperplazi i şi neoplazii sau cancer
hepatic şi ale celulelor Leyidig , ale diferenţierii sexuale la urmaşii de sex masculin, afectarea reversibilă a
fertilit ăţii la masculi. Această inducţie enzimatică observată la animale nu s -a regăsit şi la subiecţii umani .
Niciun a dintr e reacţiile adverse observate în studiile la animale nu se consideră a avea o relevan ţă pentru
tratamentul pacienţi lor cu neoplasm de prostată avansat.
Atrofia tubilor seminiferi este un efect de clas ă al antiandrogenilor şi s-a observat la toate speciile studiate .
Într -un studiu cu durata de 12 luni privind toxicitatea după doze repetate efectuat la şobolani, s -a observat
reversibiliatea totală a atrofiei testiculare după 24 de săptămâni, deşi reve rsibilitatea funcţională a fost
evidenţ iată în studiile asu pra funcţiei de reproducere la 7 săptămâni după o perioadă de administrare de 11
săptămâni. La om trebuie luată în considerare o perioadă de subfertilitate sau infertilitate.
Studiile de genotoxicitate nu au evidenţiat nici un potenţial mutagen pentru bicalutamid ă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
L actoză monohidrat
Povidonă K -25
Amidonglicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
FilmOpadry OY -S -9622 format din:
Hipromel oză 5 cp (E 464)
D ioxid de titan (E 171)
Propi lengli col
6.2 Incompatibilit ăţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC -PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC -PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate
9
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE ÎN PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67 -77
Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucure şti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE ÎN PIAŢĂ
2341/2010/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI /REÎNOIREA AUTORIZĂRI I
Autorizare – Ianuarie 2010.
10. DATA REVIZ UIRII TEXTULUI
Septembrie, 2014
