PRAMIPEXOL LAGEMAN 0,52 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pramipexol Lageman 0,52 mg comprimate cu elibe rare prelungită
Pramipexol Lageman 2,1 mg comprimate cu eliberare prelungită
Pramipexol Lageman 3,15 mg comprimate cu eliberare prelungită
Pramipexol
2. COMPOZIŢIA
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,75 mg,
echivalent cu pramipexol 0,52 mg .
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 3 mg,
echivalent cu pramipexol 2,1 mg .
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhid rat de pramipexol monohidrat 4,5 mg,
echivalent cu pramipexol 3,15 mg .
A se lua în considerare:
Dozele de pramipexol, publicate în literatură, se referă la forma de sare.
De aceea, dozele vor fi exprimate în termeni de pramipexol bază şi pramipexol sare ( în paranteze).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită 0,52 mg: comprimate de culoare alb ă până la
aproape albă, cu dimensiune de 10 mm, de formă cilindrică, biconvex e, marc ate cu 052 pe una dintre
fețe.
Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită 2,1 mg: comprimate de culoare albă până la
aproape albă, cu dimensiune de 10 mm, de formă cilindrică, biconvex e, marc ate cu 210 pe una dintre
fețe.
Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită 3,15 mg: comprimate de culoare alb ă până la
aproape albă, cu dimensiune de 11 mm, de formă cilindrică, plană, cu margini teșite, marc ate cu 315
pe una dintre fețe.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pramipexol Lageman comprimate este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei
idiopatice a bolii Parkinson , ca monoterapie (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu ,
pe tot parcursul bolii , până în stadiile avansate când eficacitatea tratamentului cu levodopa scade sau
nu persistă şi devine fluctuantă (fluctua ţii de tip„ on - off”)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită reprezintă forma farmaceutică cu
administrare zilnică de pramipexol.
Iniţierea tratamentului
Dozele trebuie crescute treptat, pornind de la o doză zilnică iniţială de 0,26 mg bază (0,375 mg sare),
care se crește ulterior, la interval de 5 – 7 zile. Dacă nu apar reacţii de int oleranţă, doza se creşte treptat
până se obţine efectul terapeutic maxim.
Săptămâna Doza (mg bază) Doza (mg sare)
1 0,26 0,375
2 0,52 0,75
3 1,05 1,5
Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu 0,52 mg bază (0,75 mg sare)
pe săptămână, până la doza maximă de 3,15 mg bază (4,5 mg sare) pe zi. Totuşi, trebuie menţionat că
incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,05 mg bază pe zi (1,5 mg sare) (vezi pct. 4.8).
Pacienții care utilizează deja Pramipexol Lageman comprimate trebuie transferați la Pramipexol
Lageman comprimate cu eliberare prelungită de pe o zi pe alta, utilizând aceeași doză zilnică. După
schimbarea tratamentului cu Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită , doza trebuie
ajustată în funcție de raspunsul pacientului la tratament (vezi pct.5.1).
Tratamentul de întreţinere
Doza zilnică individuală trebuie să fie cuprinsă între 0,26 mg bază (0,375 mg sare) şi maxim 3,15 mg
bază (4,5 mg sare). În cadrul studiilor pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea
tratamentului a fost observată începând cu doza zilnică de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări le
ulterioare ale doz elor trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi incidenţa reacţiilor adverse. În
cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici de 1,05 mg bază
(1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze mai mari de 1, 05 mg bază (1,5 mg sare) pe
zi pot fi utile pacienţilor pentru care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca
dozele de levodopa să fie reduse atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu
Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită , în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui
pacient (vezi pct. 4.5).
Doză omisă
În cazul omiterii administrării unei doze, Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită
trebuie administrat în decurs de 12 ore , conform programul ui obișnuit de administrare. După 12 ore,
doza uitată nu mai trebuie administrată, iar doza următoare trebuie luată în ziua următoare , conform
programul ui de administrare stabilit.
3
Întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului
neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat , cu câte 0,52 mg
bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,52 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza
trebuie redusă cu câte 0,26 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).
P acienţii cu insuficienţă renală
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului se
recomandă următoarea schemă terapeutică:
Pacienţii cu clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesită scăderea dozei zilnice sau a fr ecvenței
administrării dozelor .
La pacienţii cu clearance al creatininei între 30 şi 50 ml/min, tratamentul trebuie inițiat utilizând o
doză de 0,26 mg Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită , o dată la 2 zile. Este
necesară prudență și moni torizarea atentă a răspunsului terapeutic și a toleranței înainte de modificarea
administrării după o săptămână în administrare zilnică. În cazul în care este necesară creșterea
ulterioară a dozei, aceasta trebuie crescută cu 0,26 mg pramipexol bază la int erval de o săptămână,
până la o doză maximă de 1,57 mg pramipexol bază (2,25 mg sare) pe zi.
Nu se recomandă tratamentul cu Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită la pacienţii
c u clearance al creatininei sub 3 0 ml/min, deoarece nu sunt date disponibile pentru acest grup
populațional . Trebuie reevaluată administrarea Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare
prelungită .
Dacă funcţia renală este afectată în timpul tratamentului de întreţinere, trebuie urmate recomandările
de mai sus.
P acie nţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, ajustarea dozelor nu este, probabil, necesară, întrucât aproximativ
90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Cu toate acestea, posibila influenţă a
insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită
nu a fost investigată.
C opii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite.
Utilizarea de Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită la copii i și adolescenți i cu
boala Parkinson nu este relevantă.
Mod de administare
Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă și nu trebuie mestecate, divizate sau sfărâmate.
Comprimatele trebuie adminisrate cu sau fără alimente și trebuie administrate în fiecare zi la aceeași
oră.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii listați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Când se pre scrie Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită pacienţilor cu boală
Parkinson şi insuficienţă renală , se recomandă scăderea dozei , aşa cum este specificat la pct. 4.2.
4
Halucinaţii
Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă a tratamentului cu agonişti dopaminergici şi levodopa.
Pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).
Diskinezie
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de pramipexol administrat în
asociere cu levodopa poa te apărea diskinezie . În această situaţie, doza de levodopa trebuie scăzută .
Stare de somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia stării de somnolenţă şi a episoadelor de somn cu
instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul
activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai
puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui aspect şi avertizaţi să manifeste prudenţă
atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu pramipexol. Pacienţii
care au prezentat somnolenţă şi/sau un episod de somn cu instalare bruscă trebuie să renunţe la
conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului. Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care
pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în
timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 şi pct. 4.8).
Tulburări ale controlului impulsurilor
Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru dezvoltarea tulburărilor de control al impulsurilor.
Pacienții și cei care îi îngrijesc trebuie avertizați că simptomele comportamentale a le tulburărilor de
control al impulsurilor, incluzând dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, creștere a
libidoului, hipersexualitate, cheltuieli sa u cumpărături excesive, creştere necontrolată a apetitului
alimentar şi consum de alimente compulsiv pot să apară la pacienții tratați cu agonişti de dopamină,
incluzând Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită . Trebuie luată în considerare
scăderea dozei/întreruperea tratamentului prin scăderea treptată a dozei dacă apar astfel de simptome .
Manie și delir
Pacienții trebuie monitorizați cu regularitate pentru apariția maniei și a delirului. Pacienții și cei care îi
îngrijesc trebuie avertizați referitor la posibilitatea apriției maniei și a delirului la pacienții tratați cu
pramipexol. Trebuie luată în considerare scăderea dozei/întreruperea tratamentului prin scăderea
treptată a dozei , dacă apar astfel de simptome.
Pacienți cu t ulburări psihot ice
Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile
potenţiale sunt mai mari decât riscurile. Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente
antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).
Monitor izare oftalmologică
Se recomandă efectuarea consultului oftalmologic la intervale periodice sau dacă apar tulburări de
vedere.
Afecţiuni cardiovasculare severe
În caz de afecţiuni cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Din cauza riscului general de
hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei dopaminergice , se recomandă monitorizarea tensiunii
arteriale, mai ales la inițierea tratamentului .
Sindrom neuroleptic malign
5
Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea
bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legarea de proteinele plasmatice
La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într -o proporţie foarte mică (< 20%),
metabolizarea fiind redusă. De aceea, interacţiunile cu alte substanţe medicamentoase care
influenţează legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare sunt puţin probabile.
Deoarece anticolinergicel e sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interacţiunilor este
redusă, cu toate că interacţiunile cu medicamentele anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu
există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina şi levodopa.
Inhibitor i/ competitori ai căii active de eliminare renală
Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil prin inhibarea
sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care
in hibă calea activă de eliminare renală sau sunt e liminate pe această cale, cum sunt cimetidina,
amantadina , mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinidina și procainamida pot interacţiona cu
pramipexolul , având ca efect reducerea clearance- ului pramipexolul ui. În cazul administrării acestor
medicamente concomitent cu pramipexol, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.
Asocierea cu levodopa
Când pr amipexol este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă scăderea dozei de levodopa şi
men ţinerea constantă a dozei oricărui alt medicament antiparkinsonian în perioada în care doza de
pramipexol este crescută.
Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu
alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi
pct. 4.4, 4.7 şi 4.8).
Medicamente antipsihotice
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct.
4.4) , de exemplu dacă sunt de aşteptat e fecte antagoniste.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial
teratogen la şobolani şi iepuri, dar s -a dovedit embriotoxic la şobolan, atunci câ nd a fost administrat în
doze materno- toxice (vezi pct. 5.3). Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită trebuie
administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar, şi anume, dacă se consideră că
beneficiile potenţiale justifică risc urile potenţiale la care este expus fătul.
Alăptarea
Deoarece tratamentul cu pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, se anticipeaz ă inhibarea
secreţiei lactate. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la om. La şobolan,
concen traţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă.
În absenţa datelor disponibile la om, pramipexol nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi,
dacă administrarea este absolut necesară, alăptarea trebuie între ruptă.
Fertilitatea
6
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii la om. Studiile la animale, arată că
pramipexolul modifică ciclurile estrale şi scade fertilitatea la femele, cum este de aşteptat de la un
agonist al dopaminei. Totuşi, aceste studii nu au arătat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind
fertilitatea la masculi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită are o influenţă majoră a supra abilităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.
Pacienţii trataţi cu Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită şi care prezintă
somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu
desfăşoare activităţi (de exemplu, folosirea de utilaje ) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei
sau persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente şi
somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţii adverse aşteptate
În timpul tratamentului cu Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită pot să apară
următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite, amnezie, tulb urări ale controlului impulsurilor şi
comportament compulsiv cum sunt creştere necontrolată a apetitului alimentar şi consum de alimente
compulsiv , obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocuri de noroc;
insuficiență cardiacă, confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, diskinezie , dispnee, oboseală, halucinaţii,
cefalee, sughiț, hiperkinezie , hiperfagie, hipotensiune arterială, secreție inadecvată de hormon
antidiuretic, insomnie, tulburări ale libidoului, greaţă, paranoia, edeme periferice, pneumonie , prurit,
erupţii cutanate tranzitorii şi alte semne de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, instalare bruscă a
somnului, sincopă, tulburări de vedere incluzând diplopie, vedere înceţoşată şi acuitate vizuală redusă,
vărsături, scădere/creștere ponderală, scădere a apetitului alimentar..
Analiza datelor obţinute din studiile clinice placebo controlate, cuprinzând un număr de 1778 de
pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu pramipexol şi 1297 de pacienţi cărora li s -a administrat p lacebo,
a evidenţiat raportarea frecventă a reacţiilor adverse pentru ambele grupuri. 67% din pacienţii trataţi cu
pramipexol şi 54% din pacienţii cărora li s- a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie
adversă.
Reacţiile adverse menţionate în a cest tabel sunt acele evenimente care s- au manifestat la 0,1% sau la
mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi au fost raportate semnificativ mai des la pacienţii trataţi cu
pramipexol comparativ cu cei la care s- a administrat placebo sau când evenimentul a fost considerat
relevant din punct de vedere clinic. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la
moderată, au apărut de obicei la începutul tratamentului şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar în
cazul continuării terapi ei.
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de
frecvenţă (număr de pacienţi la care poate să apară reacţia adversă) utilizând următ oarele categorii:
- foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10),mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
Cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii cu boală Parkinson
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, întâlnite mai des la
cei trataţi cu pramipexol decât la cei cărora li s-a administrat placebo, au fost greaţă, diskinezie ,
hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală.
Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg sare de pramipexol / zi (vezi pct. 4.2).
7
În cazul administrării în asociere cu levodopa , reacţia adversă cea mai frecventă a fost diskinezia. La
începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este
crescută prea repede.
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de
controlul impulsurilor şi manifestări compulsive,
confuzie, halucinaţii, insomnie
Mai puţin frecvente creştere necontrolată a apetitului alimentar1, şi consum de
alimente compulsiv , delir, hiperfagie1, hipersexualitate,
tulburări de libido, paranoia, dependenţă patol ogică de
jocuri de noroc, nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente amnezie, hiperkinezie,episoade de somn cu instalare
bruscă, sincopă
Tulburări vizuale
Frecvente alterare a vederii, inclusiv diplopie, vedere înceţoşată şi
scădere a acuității vizuale
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente insuficienţă cardiacă1
Tulburări vasculare
Frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee, sughiţuri
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente fatigabilitate, edeme periferice
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere ponderală, inclusiv scădere a apetitului alimentar
Mai puţin frecvente creştere ponderală 1 Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioar e punerii p e piață. Cu o
certitudine de 95 %, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi
mai mică. O estimare precisă a frecvenţei nu este posibi lă, deoarece reacţia adversă nu a fost raportată
în baza de date a studiului clinic în care au fost înrolaţi 2762 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu
pramipexol.
Somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu somnolenţă şi, mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă
excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale libidoului
Tratamentul cu pramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu tulburări ale libidoului (creştere sau
diminuare).
Tulburări ale controlului i mpulsurilor:
8
Poate să apară dependența patologică de jocuri de noroc, creștere a libidoului, cheltuieli sau
cumpărături compulsive, creştere neco ntrolată a apetitului alimentar şi consum de alimente compulsiv
la pacienții tratați cu agoniști dopaminergici , incluzând Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare
prelungită (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare ).
Într -un studiu clinic de control , retrospectiv, încrucişat , incluzând 3090 pacienţi cu boală Parkinson,
13,6% dintre paci enţii care au utilizat tratament dopaminergic sau non- dopaminergic, au avut
simptome ale tulburării controlului impulsurilor în timpul ultimelor şase luni. Manifestările observate
au fost dependenţa patologică de jocurile de noroc, cumpărăturile compulsive , creşterea necontrolată a
apetitului alimentar şi consum ul de alimente compulsiv precum şi comportamentul sexual compulsiv
(hipersexualitate). Factorii de risc independenţi posibili pentru tulburările de control ale impulsurilor
au inclus tratament dopami nergic şi doze mari de medicamente dopaminergic e, vârsta mai tânără (≤ 65
de ani), necăsătoriţi şi cu antecedente familiale de comportament dependent de jocurile de noroc.
Insuficienţă cardiacă
În cadrul studiilor clinice şi a experienţei ulterioare punerii pe piață, insuficienţa cardiacă a fost
raportată la pacienţi trataţi cu pramipexol. Într-un studiu farmacoepidemiologic , utilizarea
pramipexolului a fost asociată unui risc crescut de insuficienţă cardiacă, comparativ cu o terapie care
nu a inclus pramipexol (raportul de risc observat 1,86; IÎ 95%, 1,21-2,85).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului benefic iu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentulu i şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică referitoare la supradozajul masiv. Evenimentele adverse anticipate ar fi
cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agon iştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături,
hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu se cunoaşte niciun antidot pentru
supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă apar semne de stimulare a sistemului nervos central,
poate fi indicată administrarea unei substanţe neuroleptic e. Terapia supradozajului poate necesita
măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide,
administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardi ografică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti -Parkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC:
N04BC05
Mecanism de acțiune
Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de
subgrupul D2 al receptorilor dopaminergici , având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi o
activitate intrinsecă totală. Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin
stimularea recep torilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator au demonstrat
că pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover -ul dopaminei.
Mecanismul de acţiune al pramipexolului ca tratament al Sindromului picioarelor neliniştite nu es te
cunoscut. Dovezi neurofarmacologice sugerează în principal implicarea sistemului dopaminergic.
Efecte farmacodinamice
9
În studiile efectuate la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină , dependent de
doză. Într -un studiu clinic efe ctuat la voluntari sănătoşi, în cadrul căruia doza de pramipexol a fost
crescută mai repede decât era recomandat (la interval de 3 zile), până la doza de 3,15 mg pramipexol
bază (4,5 mg de sare) pe zi, s -a observat o creştere a ten siunii arteriale şi a frecvenţei cardiace.
Asemenea efecte nu au fost observate în studiile efectuate la pacienţi .
Studii clinice în boala Parkinson
La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice a bolii Parkinson.
Studiile clinice placebo controlat e au inclus aproximativ 1800 de pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi
Yahr I – V de boală , trataţi cu pramipexol . Dintre aceştia, aproximativ 1000 se aflau într -un stadiu mai
avansat de boală, li s -a administrat tratament asociat cu levodopa şi au prezentat complicaţii motorii.
În stadiile iniţiale şi avansate ale bolii Parkinson, eficacitatea pramipexolului , urmărită în cadrul
studiilor clinice controlate , s-a menţinut timp de aproximativ şase luni. În studiile clinice deschise ,
care au continuat timp de p este trei ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii
terapeutice.
Într -un studiu clinic controlat , dublu orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a
întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a scăzut incidenţa acestora, comparativ
cu tratamentul iniţial cu levodopa. Această întârziere în apariţia complicaţiilor motorii în cazul
tratamentului cu pramipexol trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai accentuată a funcţiilor motorii
indusă de levodopa ( cuantificată prin modificarea medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a
halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor în grupul tratat
cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată o diferenţă semnificativă pe perioada tratamentului de
întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când se iniţiază tratamentul cu pramipexol la
pacienţii cu boală Parkinson.
Siguranța și eficacitatea Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul bolii
Parkinson au fost evaluate în cadrul unui program multinațional de dezvoltare a medicamentului,
constând în trei studii randomizate controlate. Două studii au fost efectuate la pacienții cu boală
Parkinson în stadiu inițial și un studiu a fost efectua t la pacienții cu boală Parkinson avansată.
Superioritatea Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită comparativ cu placebo a fost
demonstrată după 18 săptămâni de tratament , luându- se în considerare criteriul principal de evaluare
(UPDRS scor II+III) și criteriul secundar de evaluare (ratele de răspuns CGI -I și PGI -I) , într -un studiu
dublu- orb, placebo controlat care a inclus un total de 539 pacienți cu boală Parkinson. Menținerea
eficacității a fost demonstrată la pacienții trataţi timp de 33 săptămâni. Pramipexol comprimate cu
eliberare prelungită nu au avut efect inferior comprimatelor cu eliberare imediată conform evaluării
UPDRS scor II+III în săptămâna 33.
În cadrul unui studiu dublu orb, placebo controlat incluzând un total de 517 paci enți cu boală
Parkinson în stadiu avansat care utilizează concomitent levodopa, a fost demonstrată superioritatea
pramipexol comprimate cu eliberare prelungită comparativ placebo după 18 săptămâni de tratament în
ceea ce priveşte criteriul principal de eva luare (UPDRS scor II+III) și criteriul secundar de evaluare
(independent de timp) pentru eficacitate.
Eficacitatea și tolerabilitatea modificării nocturne de la comprimatele de pramipexol la pramipexol
comprimate cu eliberare prelungită în aceeași doză zi lnică au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu
orb la pacienții cu boală Parkinson în stadiu precoce.
Eficacitatea a fost menținută la 87 din cei 103 pacienți la care s -a realizat trecerea la Pramipexol
Lageman comprimate cu eliberare prelungită . Din acești 87 de pacienți, la 82,8% nu s -a modificat
doza, la 13,8% aceasta a fost crescută și la 3,4% aceasta a fost redusă.
La jumătate dintre cei 16 pacienți care nu au întrunit criteriile pentru menținerea eficacității în ceea ce
priveşte UPDRS scor II+II I, modificarea de la valoarea bazală nu a fost considerată relevantă.
10
Numai un singur pacient care a fost trecut la tratamentul cu pramipexol sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită a prezentat reacții adverse care au determinat întreruperea medic amentului.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană a Medicamentului a solicitat depunerea rezultatelor din studiile efectuate cu
pramipexol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită pentru toate grupele de copii cu boală
Parkinson (vezi pct.4.2 pentr u informații despre utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Pramipexolul este absorbit complet după administrarea orală. Biodisponibilitate a absolută este mai
mare de 90% .
Într -un studiu de fază I, în care elibera rea imediată sau prelungită de pramipexol a fost evaluată
preprandial, concentrațiile plasmatice minime și maxime (C
min, Cmax) și expunerea (ASC) în cazul
utilizării unei doze zilnice de pramipexol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită și a unei
doze zilnice de pramipexol sub formă de comprimate cu eliberare imediată, administrat de trei ori pe
zi , au fost echivalente.
Administrarea zilnică o dată pe zi de pramipexol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită
determină fluctuații mai mici ale concentrațiilor plasmatice de pramipexol în decurs de 24 de ore,
comparativ cu administrarea de trei ori pe zi a comprimatelor de pramipexol.
Concentrațiile plasmatice maxime apar la aproximativ 6 ore de la administrarea zilnică de pramipexol
sub formă de comprimate cu eliberare prelungită . Starea de echilibru pentru expunere se obține în
decurs de cel mult 5 zile după administrarea continuă de doze repetate .
Administrarea în timpul meselor nu scade gradul de absorbţie a pramipexolului . Ingerarea unei mese
bogate în grăsimi poate crește concentrația plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 24% după
administrarea unei doze unice și cu 20% după administrarea de doze repatate și o întârziere de
aproximativ 2 ore pentru a se atinge concentrația maximă în cazul voluntarilor sănătoși. Expunerea
totală (ASC) nu a fost influenţată de ingerarea concomitentă de alimente. Creșterea C
max nu este
considerată clinic relevantă. În studiile de fază III care au stabilit siguranța și eficacitatea Pramipexol
Lageman comprim ate cu eliberare prelungită pacienții au fost instruiți să utilizeze medicația din
studiu , fără legătură cu mesele.
În timp ce greutatea corporală nu are niciun impact asupra ASC, s -a observat că acea sta influențează
volumului de distribuție, și, prin ur mare și concentrațiile plasmatice maxime C
max. O reducere a
greutății corporale cu 30 kg a determinat o creștere a C
max cu 45%. Oricum, în studiile de fază III
efectuate la pacienții cu boală Parkinson nu s -a observat o semnificație clinică a greutății cor porale
asupra efectului terapeutic și tolerabilității Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită .
Pramipexol prezintă cinetică liniară și o variabilitate mică a concentrațiilor plasmatice
interindividuale.
Distribuție
La om, legarea pramipexol ului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de
distribuţie este mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de
aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).
Metabolizare
La om, pramipexolu l este metabolizat numai în mică măsură.
Eliminare
Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea principală de eliminare. Aproximativ 90%
din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce în materiile fecale se regăseşte mai
11
puţin de 2%. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance -ul
renal este de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) variază
între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele v ârstnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate după administrarea de doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale,
afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, determinate probabil de un efect
farmacodinamic e xagerat.
La porcii de talie mică a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei
cardiace, iar la maimuţă, tendinţa de a avea un efect hipotensiv.
Efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere au fost studiate la şobolani şi
iepuri. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri, dar s -a dovedit
embriotoxic la şobolan atunci când a fost administrat în doze materno- toxice. Din cauza speciilor de
animale selectate şi a num ărului limitat de parametrii investigaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului
asupra sarcinii şi asupra fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate .
La șobolani a fost observată o înt ârziere în dezvoltarea sexuală (de exemplu, separarea prepuțului și
deschiderea vaginului). Nu se cunoaște relevanța acestei observații la om.
Pramipexolul nu s -a dovedit a fi genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii
de sex masculin au apărut hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de
inhibare a secreţiei de prolactină pe care îl are pramipexolul. Această observaţie nu prezintă relevanţă
clinică la om. Acelaşi studiu a demonstrat şi faptul că, la doze de 2 mg/kg (de sare) sau mai mari,
tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia degenerescenţei retiniene la şobolanii albinoşi.
Acest din urmă efect nu a fost observat la şobolanii cu pigmentaţie normală şi nici în cadrul unui
studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la şoarecii alb inoşi sau la orice altă specie
studiată .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hipromeloză
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de va labilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu b lister e din OPA -Al -PVC/Al: 10, 30 şi 1 00 comprimate cu eliberare prelungită
12
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
O rice med icam ent neutilizat sau m ate rial rezidu al tr ebu ie e lim ina t î n con for mita te cu
r e g le m en tă ril e l ocale.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ferrer Internacional, S.A
Gran Via Carlos III, 94 – 08028, Barcelona
S pania
8. NUMĂRUL
AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
6749/2014/01- 03
6750/2014/01- 03
6751/2014/01- 03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2014.
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
August 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pramipexol Lageman 0,52 mg comprimate cu elibe rare prelungită
Pramipexol Lageman 2,1 mg comprimate cu eliberare prelungită
Pramipexol Lageman 3,15 mg comprimate cu eliberare prelungită
Pramipexol
2. COMPOZIŢIA
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,75 mg,
echivalent cu pramipexol 0,52 mg .
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 3 mg,
echivalent cu pramipexol 2,1 mg .
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine diclorhid rat de pramipexol monohidrat 4,5 mg,
echivalent cu pramipexol 3,15 mg .
A se lua în considerare:
Dozele de pramipexol, publicate în literatură, se referă la forma de sare.
De aceea, dozele vor fi exprimate în termeni de pramipexol bază şi pramipexol sare ( în paranteze).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită 0,52 mg: comprimate de culoare alb ă până la
aproape albă, cu dimensiune de 10 mm, de formă cilindrică, biconvex e, marc ate cu 052 pe una dintre
fețe.
Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită 2,1 mg: comprimate de culoare albă până la
aproape albă, cu dimensiune de 10 mm, de formă cilindrică, biconvex e, marc ate cu 210 pe una dintre
fețe.
Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită 3,15 mg: comprimate de culoare alb ă până la
aproape albă, cu dimensiune de 11 mm, de formă cilindrică, plană, cu margini teșite, marc ate cu 315
pe una dintre fețe.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pramipexol Lageman comprimate este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei
idiopatice a bolii Parkinson , ca monoterapie (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu ,
pe tot parcursul bolii , până în stadiile avansate când eficacitatea tratamentului cu levodopa scade sau
nu persistă şi devine fluctuantă (fluctua ţii de tip„ on - off”)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită reprezintă forma farmaceutică cu
administrare zilnică de pramipexol.
Iniţierea tratamentului
Dozele trebuie crescute treptat, pornind de la o doză zilnică iniţială de 0,26 mg bază (0,375 mg sare),
care se crește ulterior, la interval de 5 – 7 zile. Dacă nu apar reacţii de int oleranţă, doza se creşte treptat
până se obţine efectul terapeutic maxim.
Săptămâna Doza (mg bază) Doza (mg sare)
1 0,26 0,375
2 0,52 0,75
3 1,05 1,5
Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu 0,52 mg bază (0,75 mg sare)
pe săptămână, până la doza maximă de 3,15 mg bază (4,5 mg sare) pe zi. Totuşi, trebuie menţionat că
incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,05 mg bază pe zi (1,5 mg sare) (vezi pct. 4.8).
Pacienții care utilizează deja Pramipexol Lageman comprimate trebuie transferați la Pramipexol
Lageman comprimate cu eliberare prelungită de pe o zi pe alta, utilizând aceeași doză zilnică. După
schimbarea tratamentului cu Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită , doza trebuie
ajustată în funcție de raspunsul pacientului la tratament (vezi pct.5.1).
Tratamentul de întreţinere
Doza zilnică individuală trebuie să fie cuprinsă între 0,26 mg bază (0,375 mg sare) şi maxim 3,15 mg
bază (4,5 mg sare). În cadrul studiilor pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea
tratamentului a fost observată începând cu doza zilnică de 1,05 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări le
ulterioare ale doz elor trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi incidenţa reacţiilor adverse. În
cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici de 1,05 mg bază
(1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze mai mari de 1, 05 mg bază (1,5 mg sare) pe
zi pot fi utile pacienţilor pentru care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca
dozele de levodopa să fie reduse atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu
Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită , în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui
pacient (vezi pct. 4.5).
Doză omisă
În cazul omiterii administrării unei doze, Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită
trebuie administrat în decurs de 12 ore , conform programul ui obișnuit de administrare. După 12 ore,
doza uitată nu mai trebuie administrată, iar doza următoare trebuie luată în ziua următoare , conform
programul ui de administrare stabilit.
3
Întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului
neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat , cu câte 0,52 mg
bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,52 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza
trebuie redusă cu câte 0,26 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).
P acienţii cu insuficienţă renală
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului se
recomandă următoarea schemă terapeutică:
Pacienţii cu clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesită scăderea dozei zilnice sau a fr ecvenței
administrării dozelor .
La pacienţii cu clearance al creatininei între 30 şi 50 ml/min, tratamentul trebuie inițiat utilizând o
doză de 0,26 mg Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită , o dată la 2 zile. Este
necesară prudență și moni torizarea atentă a răspunsului terapeutic și a toleranței înainte de modificarea
administrării după o săptămână în administrare zilnică. În cazul în care este necesară creșterea
ulterioară a dozei, aceasta trebuie crescută cu 0,26 mg pramipexol bază la int erval de o săptămână,
până la o doză maximă de 1,57 mg pramipexol bază (2,25 mg sare) pe zi.
Nu se recomandă tratamentul cu Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită la pacienţii
c u clearance al creatininei sub 3 0 ml/min, deoarece nu sunt date disponibile pentru acest grup
populațional . Trebuie reevaluată administrarea Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare
prelungită .
Dacă funcţia renală este afectată în timpul tratamentului de întreţinere, trebuie urmate recomandările
de mai sus.
P acie nţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, ajustarea dozelor nu este, probabil, necesară, întrucât aproximativ
90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Cu toate acestea, posibila influenţă a
insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită
nu a fost investigată.
C opii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite.
Utilizarea de Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită la copii i și adolescenți i cu
boala Parkinson nu este relevantă.
Mod de administare
Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă și nu trebuie mestecate, divizate sau sfărâmate.
Comprimatele trebuie adminisrate cu sau fără alimente și trebuie administrate în fiecare zi la aceeași
oră.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii listați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Când se pre scrie Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită pacienţilor cu boală
Parkinson şi insuficienţă renală , se recomandă scăderea dozei , aşa cum este specificat la pct. 4.2.
4
Halucinaţii
Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă a tratamentului cu agonişti dopaminergici şi levodopa.
Pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).
Diskinezie
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de pramipexol administrat în
asociere cu levodopa poa te apărea diskinezie . În această situaţie, doza de levodopa trebuie scăzută .
Stare de somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia stării de somnolenţă şi a episoadelor de somn cu
instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul
activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai
puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui aspect şi avertizaţi să manifeste prudenţă
atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu pramipexol. Pacienţii
care au prezentat somnolenţă şi/sau un episod de somn cu instalare bruscă trebuie să renunţe la
conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului. Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care
pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în
timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 şi pct. 4.8).
Tulburări ale controlului impulsurilor
Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru dezvoltarea tulburărilor de control al impulsurilor.
Pacienții și cei care îi îngrijesc trebuie avertizați că simptomele comportamentale a le tulburărilor de
control al impulsurilor, incluzând dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, creștere a
libidoului, hipersexualitate, cheltuieli sa u cumpărături excesive, creştere necontrolată a apetitului
alimentar şi consum de alimente compulsiv pot să apară la pacienții tratați cu agonişti de dopamină,
incluzând Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită . Trebuie luată în considerare
scăderea dozei/întreruperea tratamentului prin scăderea treptată a dozei dacă apar astfel de simptome .
Manie și delir
Pacienții trebuie monitorizați cu regularitate pentru apariția maniei și a delirului. Pacienții și cei care îi
îngrijesc trebuie avertizați referitor la posibilitatea apriției maniei și a delirului la pacienții tratați cu
pramipexol. Trebuie luată în considerare scăderea dozei/întreruperea tratamentului prin scăderea
treptată a dozei , dacă apar astfel de simptome.
Pacienți cu t ulburări psihot ice
Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile
potenţiale sunt mai mari decât riscurile. Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente
antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).
Monitor izare oftalmologică
Se recomandă efectuarea consultului oftalmologic la intervale periodice sau dacă apar tulburări de
vedere.
Afecţiuni cardiovasculare severe
În caz de afecţiuni cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Din cauza riscului general de
hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei dopaminergice , se recomandă monitorizarea tensiunii
arteriale, mai ales la inițierea tratamentului .
Sindrom neuroleptic malign
5
Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea
bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legarea de proteinele plasmatice
La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într -o proporţie foarte mică (< 20%),
metabolizarea fiind redusă. De aceea, interacţiunile cu alte substanţe medicamentoase care
influenţează legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare sunt puţin probabile.
Deoarece anticolinergicel e sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interacţiunilor este
redusă, cu toate că interacţiunile cu medicamentele anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu
există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina şi levodopa.
Inhibitor i/ competitori ai căii active de eliminare renală
Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil prin inhibarea
sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care
in hibă calea activă de eliminare renală sau sunt e liminate pe această cale, cum sunt cimetidina,
amantadina , mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinidina și procainamida pot interacţiona cu
pramipexolul , având ca efect reducerea clearance- ului pramipexolul ui. În cazul administrării acestor
medicamente concomitent cu pramipexol, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.
Asocierea cu levodopa
Când pr amipexol este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă scăderea dozei de levodopa şi
men ţinerea constantă a dozei oricărui alt medicament antiparkinsonian în perioada în care doza de
pramipexol este crescută.
Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu
alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi
pct. 4.4, 4.7 şi 4.8).
Medicamente antipsihotice
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct.
4.4) , de exemplu dacă sunt de aşteptat e fecte antagoniste.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial
teratogen la şobolani şi iepuri, dar s -a dovedit embriotoxic la şobolan, atunci câ nd a fost administrat în
doze materno- toxice (vezi pct. 5.3). Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită trebuie
administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar, şi anume, dacă se consideră că
beneficiile potenţiale justifică risc urile potenţiale la care este expus fătul.
Alăptarea
Deoarece tratamentul cu pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, se anticipeaz ă inhibarea
secreţiei lactate. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la om. La şobolan,
concen traţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă.
În absenţa datelor disponibile la om, pramipexol nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi,
dacă administrarea este absolut necesară, alăptarea trebuie între ruptă.
Fertilitatea
6
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii la om. Studiile la animale, arată că
pramipexolul modifică ciclurile estrale şi scade fertilitatea la femele, cum este de aşteptat de la un
agonist al dopaminei. Totuşi, aceste studii nu au arătat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind
fertilitatea la masculi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită are o influenţă majoră a supra abilităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.
Pacienţii trataţi cu Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită şi care prezintă
somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu
desfăşoare activităţi (de exemplu, folosirea de utilaje ) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei
sau persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente şi
somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţii adverse aşteptate
În timpul tratamentului cu Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită pot să apară
următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite, amnezie, tulb urări ale controlului impulsurilor şi
comportament compulsiv cum sunt creştere necontrolată a apetitului alimentar şi consum de alimente
compulsiv , obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţă patologică de jocuri de noroc;
insuficiență cardiacă, confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, diskinezie , dispnee, oboseală, halucinaţii,
cefalee, sughiț, hiperkinezie , hiperfagie, hipotensiune arterială, secreție inadecvată de hormon
antidiuretic, insomnie, tulburări ale libidoului, greaţă, paranoia, edeme periferice, pneumonie , prurit,
erupţii cutanate tranzitorii şi alte semne de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, instalare bruscă a
somnului, sincopă, tulburări de vedere incluzând diplopie, vedere înceţoşată şi acuitate vizuală redusă,
vărsături, scădere/creștere ponderală, scădere a apetitului alimentar..
Analiza datelor obţinute din studiile clinice placebo controlate, cuprinzând un număr de 1778 de
pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu pramipexol şi 1297 de pacienţi cărora li s -a administrat p lacebo,
a evidenţiat raportarea frecventă a reacţiilor adverse pentru ambele grupuri. 67% din pacienţii trataţi cu
pramipexol şi 54% din pacienţii cărora li s- a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie
adversă.
Reacţiile adverse menţionate în a cest tabel sunt acele evenimente care s- au manifestat la 0,1% sau la
mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi au fost raportate semnificativ mai des la pacienţii trataţi cu
pramipexol comparativ cu cei la care s- a administrat placebo sau când evenimentul a fost considerat
relevant din punct de vedere clinic. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la
moderată, au apărut de obicei la începutul tratamentului şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar în
cazul continuării terapi ei.
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de
frecvenţă (număr de pacienţi la care poate să apară reacţia adversă) utilizând următ oarele categorii:
- foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10),mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
Cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii cu boală Parkinson
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, întâlnite mai des la
cei trataţi cu pramipexol decât la cei cărora li s-a administrat placebo, au fost greaţă, diskinezie ,
hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală.
Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg sare de pramipexol / zi (vezi pct. 4.2).
7
În cazul administrării în asociere cu levodopa , reacţia adversă cea mai frecventă a fost diskinezia. La
începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este
crescută prea repede.
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de
controlul impulsurilor şi manifestări compulsive,
confuzie, halucinaţii, insomnie
Mai puţin frecvente creştere necontrolată a apetitului alimentar1, şi consum de
alimente compulsiv , delir, hiperfagie1, hipersexualitate,
tulburări de libido, paranoia, dependenţă patol ogică de
jocuri de noroc, nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente amnezie, hiperkinezie,episoade de somn cu instalare
bruscă, sincopă
Tulburări vizuale
Frecvente alterare a vederii, inclusiv diplopie, vedere înceţoşată şi
scădere a acuității vizuale
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente insuficienţă cardiacă1
Tulburări vasculare
Frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee, sughiţuri
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente fatigabilitate, edeme periferice
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere ponderală, inclusiv scădere a apetitului alimentar
Mai puţin frecvente creştere ponderală 1 Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioar e punerii p e piață. Cu o
certitudine de 95 %, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi
mai mică. O estimare precisă a frecvenţei nu este posibi lă, deoarece reacţia adversă nu a fost raportată
în baza de date a studiului clinic în care au fost înrolaţi 2762 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu
pramipexol.
Somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu somnolenţă şi, mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă
excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale libidoului
Tratamentul cu pramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu tulburări ale libidoului (creştere sau
diminuare).
Tulburări ale controlului i mpulsurilor:
8
Poate să apară dependența patologică de jocuri de noroc, creștere a libidoului, cheltuieli sau
cumpărături compulsive, creştere neco ntrolată a apetitului alimentar şi consum de alimente compulsiv
la pacienții tratați cu agoniști dopaminergici , incluzând Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare
prelungită (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare ).
Într -un studiu clinic de control , retrospectiv, încrucişat , incluzând 3090 pacienţi cu boală Parkinson,
13,6% dintre paci enţii care au utilizat tratament dopaminergic sau non- dopaminergic, au avut
simptome ale tulburării controlului impulsurilor în timpul ultimelor şase luni. Manifestările observate
au fost dependenţa patologică de jocurile de noroc, cumpărăturile compulsive , creşterea necontrolată a
apetitului alimentar şi consum ul de alimente compulsiv precum şi comportamentul sexual compulsiv
(hipersexualitate). Factorii de risc independenţi posibili pentru tulburările de control ale impulsurilor
au inclus tratament dopami nergic şi doze mari de medicamente dopaminergic e, vârsta mai tânără (≤ 65
de ani), necăsătoriţi şi cu antecedente familiale de comportament dependent de jocurile de noroc.
Insuficienţă cardiacă
În cadrul studiilor clinice şi a experienţei ulterioare punerii pe piață, insuficienţa cardiacă a fost
raportată la pacienţi trataţi cu pramipexol. Într-un studiu farmacoepidemiologic , utilizarea
pramipexolului a fost asociată unui risc crescut de insuficienţă cardiacă, comparativ cu o terapie care
nu a inclus pramipexol (raportul de risc observat 1,86; IÎ 95%, 1,21-2,85).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului benefic iu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentulu i şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică referitoare la supradozajul masiv. Evenimentele adverse anticipate ar fi
cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agon iştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături,
hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu se cunoaşte niciun antidot pentru
supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă apar semne de stimulare a sistemului nervos central,
poate fi indicată administrarea unei substanţe neuroleptic e. Terapia supradozajului poate necesita
măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide,
administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardi ografică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti -Parkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC:
N04BC05
Mecanism de acțiune
Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de
subgrupul D2 al receptorilor dopaminergici , având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi o
activitate intrinsecă totală. Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin
stimularea recep torilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator au demonstrat
că pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover -ul dopaminei.
Mecanismul de acţiune al pramipexolului ca tratament al Sindromului picioarelor neliniştite nu es te
cunoscut. Dovezi neurofarmacologice sugerează în principal implicarea sistemului dopaminergic.
Efecte farmacodinamice
9
În studiile efectuate la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină , dependent de
doză. Într -un studiu clinic efe ctuat la voluntari sănătoşi, în cadrul căruia doza de pramipexol a fost
crescută mai repede decât era recomandat (la interval de 3 zile), până la doza de 3,15 mg pramipexol
bază (4,5 mg de sare) pe zi, s -a observat o creştere a ten siunii arteriale şi a frecvenţei cardiace.
Asemenea efecte nu au fost observate în studiile efectuate la pacienţi .
Studii clinice în boala Parkinson
La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice a bolii Parkinson.
Studiile clinice placebo controlat e au inclus aproximativ 1800 de pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi
Yahr I – V de boală , trataţi cu pramipexol . Dintre aceştia, aproximativ 1000 se aflau într -un stadiu mai
avansat de boală, li s -a administrat tratament asociat cu levodopa şi au prezentat complicaţii motorii.
În stadiile iniţiale şi avansate ale bolii Parkinson, eficacitatea pramipexolului , urmărită în cadrul
studiilor clinice controlate , s-a menţinut timp de aproximativ şase luni. În studiile clinice deschise ,
care au continuat timp de p este trei ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii
terapeutice.
Într -un studiu clinic controlat , dublu orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a
întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a scăzut incidenţa acestora, comparativ
cu tratamentul iniţial cu levodopa. Această întârziere în apariţia complicaţiilor motorii în cazul
tratamentului cu pramipexol trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai accentuată a funcţiilor motorii
indusă de levodopa ( cuantificată prin modificarea medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a
halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor în grupul tratat
cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată o diferenţă semnificativă pe perioada tratamentului de
întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când se iniţiază tratamentul cu pramipexol la
pacienţii cu boală Parkinson.
Siguranța și eficacitatea Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul bolii
Parkinson au fost evaluate în cadrul unui program multinațional de dezvoltare a medicamentului,
constând în trei studii randomizate controlate. Două studii au fost efectuate la pacienții cu boală
Parkinson în stadiu inițial și un studiu a fost efectua t la pacienții cu boală Parkinson avansată.
Superioritatea Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită comparativ cu placebo a fost
demonstrată după 18 săptămâni de tratament , luându- se în considerare criteriul principal de evaluare
(UPDRS scor II+III) și criteriul secundar de evaluare (ratele de răspuns CGI -I și PGI -I) , într -un studiu
dublu- orb, placebo controlat care a inclus un total de 539 pacienți cu boală Parkinson. Menținerea
eficacității a fost demonstrată la pacienții trataţi timp de 33 săptămâni. Pramipexol comprimate cu
eliberare prelungită nu au avut efect inferior comprimatelor cu eliberare imediată conform evaluării
UPDRS scor II+III în săptămâna 33.
În cadrul unui studiu dublu orb, placebo controlat incluzând un total de 517 paci enți cu boală
Parkinson în stadiu avansat care utilizează concomitent levodopa, a fost demonstrată superioritatea
pramipexol comprimate cu eliberare prelungită comparativ placebo după 18 săptămâni de tratament în
ceea ce priveşte criteriul principal de eva luare (UPDRS scor II+III) și criteriul secundar de evaluare
(independent de timp) pentru eficacitate.
Eficacitatea și tolerabilitatea modificării nocturne de la comprimatele de pramipexol la pramipexol
comprimate cu eliberare prelungită în aceeași doză zi lnică au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu
orb la pacienții cu boală Parkinson în stadiu precoce.
Eficacitatea a fost menținută la 87 din cei 103 pacienți la care s -a realizat trecerea la Pramipexol
Lageman comprimate cu eliberare prelungită . Din acești 87 de pacienți, la 82,8% nu s -a modificat
doza, la 13,8% aceasta a fost crescută și la 3,4% aceasta a fost redusă.
La jumătate dintre cei 16 pacienți care nu au întrunit criteriile pentru menținerea eficacității în ceea ce
priveşte UPDRS scor II+II I, modificarea de la valoarea bazală nu a fost considerată relevantă.
10
Numai un singur pacient care a fost trecut la tratamentul cu pramipexol sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită a prezentat reacții adverse care au determinat întreruperea medic amentului.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană a Medicamentului a solicitat depunerea rezultatelor din studiile efectuate cu
pramipexol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită pentru toate grupele de copii cu boală
Parkinson (vezi pct.4.2 pentr u informații despre utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Pramipexolul este absorbit complet după administrarea orală. Biodisponibilitate a absolută este mai
mare de 90% .
Într -un studiu de fază I, în care elibera rea imediată sau prelungită de pramipexol a fost evaluată
preprandial, concentrațiile plasmatice minime și maxime (C
min, Cmax) și expunerea (ASC) în cazul
utilizării unei doze zilnice de pramipexol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită și a unei
doze zilnice de pramipexol sub formă de comprimate cu eliberare imediată, administrat de trei ori pe
zi , au fost echivalente.
Administrarea zilnică o dată pe zi de pramipexol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită
determină fluctuații mai mici ale concentrațiilor plasmatice de pramipexol în decurs de 24 de ore,
comparativ cu administrarea de trei ori pe zi a comprimatelor de pramipexol.
Concentrațiile plasmatice maxime apar la aproximativ 6 ore de la administrarea zilnică de pramipexol
sub formă de comprimate cu eliberare prelungită . Starea de echilibru pentru expunere se obține în
decurs de cel mult 5 zile după administrarea continuă de doze repetate .
Administrarea în timpul meselor nu scade gradul de absorbţie a pramipexolului . Ingerarea unei mese
bogate în grăsimi poate crește concentrația plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 24% după
administrarea unei doze unice și cu 20% după administrarea de doze repatate și o întârziere de
aproximativ 2 ore pentru a se atinge concentrația maximă în cazul voluntarilor sănătoși. Expunerea
totală (ASC) nu a fost influenţată de ingerarea concomitentă de alimente. Creșterea C
max nu este
considerată clinic relevantă. În studiile de fază III care au stabilit siguranța și eficacitatea Pramipexol
Lageman comprim ate cu eliberare prelungită pacienții au fost instruiți să utilizeze medicația din
studiu , fără legătură cu mesele.
În timp ce greutatea corporală nu are niciun impact asupra ASC, s -a observat că acea sta influențează
volumului de distribuție, și, prin ur mare și concentrațiile plasmatice maxime C
max. O reducere a
greutății corporale cu 30 kg a determinat o creștere a C
max cu 45%. Oricum, în studiile de fază III
efectuate la pacienții cu boală Parkinson nu s -a observat o semnificație clinică a greutății cor porale
asupra efectului terapeutic și tolerabilității Pramipexol Lageman comprimate cu eliberare prelungită .
Pramipexol prezintă cinetică liniară și o variabilitate mică a concentrațiilor plasmatice
interindividuale.
Distribuție
La om, legarea pramipexol ului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de
distribuţie este mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de
aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).
Metabolizare
La om, pramipexolu l este metabolizat numai în mică măsură.
Eliminare
Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea principală de eliminare. Aproximativ 90%
din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce în materiile fecale se regăseşte mai
11
puţin de 2%. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance -ul
renal este de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) variază
între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele v ârstnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate după administrarea de doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale,
afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, determinate probabil de un efect
farmacodinamic e xagerat.
La porcii de talie mică a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei
cardiace, iar la maimuţă, tendinţa de a avea un efect hipotensiv.
Efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere au fost studiate la şobolani şi
iepuri. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri, dar s -a dovedit
embriotoxic la şobolan atunci când a fost administrat în doze materno- toxice. Din cauza speciilor de
animale selectate şi a num ărului limitat de parametrii investigaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului
asupra sarcinii şi asupra fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate .
La șobolani a fost observată o înt ârziere în dezvoltarea sexuală (de exemplu, separarea prepuțului și
deschiderea vaginului). Nu se cunoaște relevanța acestei observații la om.
Pramipexolul nu s -a dovedit a fi genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii
de sex masculin au apărut hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de
inhibare a secreţiei de prolactină pe care îl are pramipexolul. Această observaţie nu prezintă relevanţă
clinică la om. Acelaşi studiu a demonstrat şi faptul că, la doze de 2 mg/kg (de sare) sau mai mari,
tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia degenerescenţei retiniene la şobolanii albinoşi.
Acest din urmă efect nu a fost observat la şobolanii cu pigmentaţie normală şi nici în cadrul unui
studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la şoarecii alb inoşi sau la orice altă specie
studiată .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hipromeloză
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de va labilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu b lister e din OPA -Al -PVC/Al: 10, 30 şi 1 00 comprimate cu eliberare prelungită
12
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
O rice med icam ent neutilizat sau m ate rial rezidu al tr ebu ie e lim ina t î n con for mita te cu
r e g le m en tă ril e l ocale.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ferrer Internacional, S.A
Gran Via Carlos III, 94 – 08028, Barcelona
S pania
8. NUMĂRUL
AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
6749/2014/01- 03
6750/2014/01- 03
6751/2014/01- 03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2014.
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
August 2014.
