CELECOXIB TERAPIA 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Celecoxib Terapia 100 mg capsule
Celecoxib Terapia 200 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine celecoxib 100 mg sau 2 00 mg.
Excipient(ți) cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 21,5 mg sau 43 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Capsule gelatinoase opace, de culoare albă până la aproape albă (mărimea 4), inscripționate cu „CC“
pe capac și cu „100“ pe corpul capsulei, cu cerneală de culoare neagră, care conțin pulbere granulară
de culoare aproape albă.
Caps ule gelatinoase opace, de culoare albă până la aproape albă (mărimea 2), inscripționate cu „CC“
pe capac și cu „200“ pe corpul capsulei, cu cerneală de culoare neagră, care conțin pulbere granulară
de culoare aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al artrozei , poliartritei reumatoide și spondilitei anchilozante.
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al COX -2 trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a
riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3, 4.4).
Celecoxib Terapia este indicat la adulți.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi cu durata expunerii,
trebuie să se utilizeze cea mai scurtă durată de tratament posibilă şi cea mai mică doză eficace zilnică.
Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic
trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
Artroză: doza uzuală zilnică recomandată este de 200 mg o dată pe zi, administrată divizat în două
prize . La unii pacienţi care prezintă o ameliorare insuficientă a simptomelor, creşterea dozei la
200 mg de două ori pe zi poate duce la creşterea eficacității medicamentului. D acă după două
săptămâni de tratament nu există o creștere a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte
opţiuni terapeutice.
Poliartrită reumatoidă: doza inițială zilnică recomandată este de 200 mg, administrată divizat în
două prize . Dacă este necesar, doza poate fi ulterior crescută la 200 mg de două ori pe zi. Dacă după
două săptămâni de tratament nu există o creștere a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare
alte opţiuni terapeutice.
Spondilit ă anchilozantă: doza zilnică r ecomandată este de 200 mg o dată pe zi, administrată în două
prize divizate . La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a simptomelor, creşterea dozei la 400 mg
o dată pe zi sau administrată divizat în două prize poate creşte eficacitatea medicamentului . Dacă
după două săptămâni de tratament nu există o creștere a beneficiului terapeutic, trebuie luate în
considerare alte opţiuni terapeutice.
Doza zilnică maximă recomandată este de 400 mg o dată pe zi, pentru toate indicațiile.
Vârstnici (>65 ani)
Ca și la adulții mai tineri, trebuie utilizată o doză inițială de 200 mg pe zi. Dacă este necesar, doza
poate fi crescută ulterior până la 200 mg , de două ori pe zi. Se impune o prudență deosebită la
pacienții vârstnici cu o greutate corporală sub 50 kg. (Vez i pct. 4.4 și 5.2).
Insuficienţă hepatică:
La pacienții cu insuficiență hepatică moderată confirmată și cu valori ale albuminemiei de 25- 35 g/l,
tratamentul trebuie început cu jumătate din doza recomandată. Experienţa clinică este limitată la
pacienţii cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).
Insuficienţă renală:
Există o experiență limitată cu celecoxib la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, prin
urmare se impune prudență atunci când se administrează tratamentul la acești pacienți (vezi pct. 4.3,
4.4 și 5.2).
Copii și adolescenți:
Celecoxib nu este indicat pentru a fi administrat la copii şi adolescenţi.
Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9:
Celecoxib trebuie administrat cu prudență la pacienții despre care se cunoaș te sau se suspectează
faptul că sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 CYP2C9 , pe baza genotipului sau
anamnezei /experienței anterioare cu alte substraturi ale CYP2C9, deoarece există un risc crescut de
reacț ii adverse dependente de doză. Trebui e avută în vedere scăderea dozei la jumătate din doza
minimă recomandată.
(Vezi pct. 5.2)
Mod de administrare
Administrare o rală
Celecoxib Terapia poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Antecedente de hipersensibilitate la substa nța activă sau la oricare dintre excipienți (vezi pct. 6.1).
Hipersensibilitate cunoscută la sulfonamide.
Ulcer peptic activ sau hemoragie gastro -intestinală (GI) .
Pacienţi cu astm bronșic, rinită acută, polipoză nazală, angioedem, urticarie sau alte reacţii de tip
alergic după administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS, inclusiv inhibitori ai COX -2
(ciclooxigenază 2).
La gravide sau la femei aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care se utilizează o metodă
contraceptivă eficace (vezi pct. 4.5). S-a demonstrat că c elecoxib provoacă malformații la cele două
specii de animale studiate (vezi pct. 4.6 și 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial asupra sarcinii la om,
dar acesta nu poate fi exclus.
Alăptare (vezi pct. 4.6 și 5.3) .
Disf uncție hepatică severă (albuminemie perforații, ulcer aţii sau hemoragii (PUH)], unele dintre acestea având evoluție
letală. Se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu risc de apariție a complicaţiilor gastro-
intestinale ca urmare a administrării AINS; la pacienții vârstni ci cărora li se administrează
concomitent orice alt AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacienţii cu antecedente de boli gastro -
intestinale, cum sunt ulceraţiile şi hemoragiile gastro- intestinale.
Atunci când celecoxib este administrat concomitent cu aci d acetilsalicilic (chiar şi în doze mici), există
un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse gastro -intestinale (ulceraţii sau alte complicaţii gastro -
intestinale).
În cadrul studiilor clinice pe termen lung nu s -a demonstrat o diferenţă semnificativ ă în ceea ce
privește profilul de siguranţă la nivel GI în cazul asocierii inhibitorilor selectivi ai COX -2 cu acid
acetilsalicilic, comparativ cu asocierea AINS şi acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).
Administrarea concomitentă a AINS
Trebuie evitată ad ministrarea concomitentă de celecoxib și un AINS, altul decât acidul acetilsalicilic
( aspirina ).
Efecte cardiovasculare
În cadrul unui studiu controla t cu placebo, pe termen lung, s -a evidențiat un număr crescut de
evenimente cardiovasculare grave, în prin cipal infarct miocardic, la subiecți cu polipoză adenomatoasă
sporadică la care s -a administrat celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi și 400 mg de două ori
pe zi, comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).
Deoarece riscurile cardiovasculare ale celeco xibului pot creşte cu doza şi cu durata expunerii, trebuie
să se utilizeze cea mai scurtă durată de tratament posibilă şi cea mai mică doză eficace zilnică.
Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic
tre buie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu celecoxib numai după o evaluare
atentă (vezi pct. 5.1).
Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu constituie un substituent al acidului acetilsalicilic în profilaxia bolilor
tromboembolice cardiovasculare deoarece nu au efecte antiagregante plachetare. Prin urmare,
tratamentul antiagregant plachetar nu trebuie întrerupt (vezi pct. 5.1).
Retenție hidrică și edem
Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, la pacienţii trataţi cu celecoxib au
fost observate fenomene de retenţie hidr ică și edem. Prin urmare se impune precauţie la pacienţii cu
antecedente de insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă sau hipertensiune arterială,
precum şi la cei care prezintă edeme preexistente din orice altă cauză, deoarece inhibarea sint ezei
prostaglandinelor poate duce la deteriorarea funcției renale și la retenție hidrică. De asemenea se
impune precauție la pacienții cărora li se administrează tratament diuretic sau care prezintă risc
hipovolemic.
Hipertensiune arterială
Similar tuturo r AINS, celecoxibul poate duce la debutul hipertensiuni i arteriale sau la agravarea
hipertensiunii arteriale pre -existente, ambele putând contribui la o incidenţă crescută a evenimentelor
cardiovasculare. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape pe durata iniţierii
terapiei cu celecoxib şi pe parcursul tratamentului.
Efecte hepatice și renale
Funcţiile renale sau hepatice compromise şi în special disfuncţia cardiacă sunt mai posibile la
vârstnici; de aceea, la vârstnici este necesară supraveghere medicală adecvată.
AINS, inclusiv celecoxib pot provoca toxicitate renală. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat că
efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu risc maxim
de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, cei cărora
li se administrează diuretice, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II precum şi
persoanele vârstnice. Aceşti pacienţi trebuie monitoriz aţi atent în timpul tratamentului cu celecoxib.
În cazul administrării celecoxibului au fost raportate unele cazuri de reacţii hepatice severe, inclusiv
hepatită fulminantă (în unele cazuri letală), necroză hepatică şi insuficienţă hepatică (în unele caz uri
cu evoluție letală sau care necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat
timpul până la debutul evenimentului advers, cele mai multe evenimente adverse hepatice au apărut în
interval de o lună de la iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).
Dacă în timpul tratamentului pacienții prezintă tulburări ale fu ncțiilor oricărui organ dintre cele
menţionate mai sus, trebuie luate măsurile corespunzătoare şi trebuie avută în vedere eventuala
întrerupere a tratamentului cu celecoxib.
Inhibarea CYP
Celecoxibul inhibă CYP2D6. Deşi această enzimă nu este puternic inhibată, poate fi necesară
reducerea dozei pentru medicamentele metabolizate de CYP2D6 (vezi pct. 4.5).
Se impune prudență în tratamentul pacienților cunoscuţi ca fiind metabolizatori lenţi prin intermediul
CYP2C9 (vezi pct. 5.2).
Reacții de hipersensibilitate sistemică și cutanată
Foarte rar au fost raportate reacţii cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom
Stevens- Johnson şi necroliz ă epidermică toxică în asociere cu administrarea celecoxibului (vezi pct.
4.8). Riscul maxim de apariţie a acestor reacţii pare a fi la începutul tratamentului: debutul reacţii lor a
avut loc în prima lună de tratament în majoritatea cazurilor. La pacienţii cărora li s-a administrat
celecoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem și erupție
cutanată medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (sindromul DRESS sau de
hipersensibilitate (vezi pct. 4.8) ). Pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau la orice alt
medicament alergizant pot prezenta un risc mai mare de apariţie a reacţiilor cutanate grave sau a
reacțiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu celecoxib trebuie întrerupt la prim a
apriție a semnelor de erupţie cutanată, leziuni la nivelul mucoaselor sau orice alt semn de
hipersensibilitate.
Generale
Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
La pacienţii cărora li s- a administrat tratament concomitent c u warfarină au fost observate hemoragii
grave. Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib şi warfarină sau alte
anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).
Celecoxib 100 mg și 200 mg capsule conține lactoză (21,5 mg și, respectiv, 43 mg). Pacienţii cu
probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie de
glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiu ni farmacodinamice
Activitatea anticoagulantă trebuie monitorizată la pacienţii cărora li se administrează warfarină sau
alte anticoagulante cumarinice, în mod deosebit în primele zile de la începerea tratamentului sau de la
modificarea dozei de celecoxib, deoarece la aceşti pacienţi există un risc crescut de complicaţii
hemoragice. Prin urmare, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, timpul de protrombină și INR -ul
trebuie monitorizate cu atenție, mai ales în primele zile după începerea tratamentului cu celecoxib sau
după modificarea dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate evenimente hemoragice asociate
cu creşter ea timpului de protrombină, uneori letale, mai ales la pacienții vârstnici cărora li s -a u
administrat concomitent celecoxib şi warfarină.
AINS pot reduce efectul medicamentelor diuretice şi antihipertensive. Similar AINS, riscul de
insuficienţă renal ă acut ă, de obicei reversibil ă, poate creşte la unii pacienţi cu disfuncţie renală (de
exemplu pacienţi deshidrataţi sau cărora li se administrează diuretice sau pacienți vârstnici) dacă
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sau antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II
sunt utilizaţi concomitent cu AINS, inclusiv cu celecoxib. Prin urmare, aceste utilizări concomite nte
trebuie utilizate cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat,
iar funcţia renală trebuie monitorizată după începerea terapiei concomitente şi ulterior periodic.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 28 zile , efectuat la pacienţi cu hipertensiune arterială de
gradul I şi II controlată cu lisinopril, administrarea de celecoxib 200 mg de două ori pe zi nu a
determinat creşteri semnificative din p unct de vedere clinic, comparativ cu placebo, ale valorilor medii
zilnice ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, măsurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii
arteriale, timp de 24 de ore. Dintre pacienţii cărora li s -a administrat celecoxib 200 mg de două ori pe
zi, 48% au fost consideraţi non- respondenți la lisinopril la vizita medicală finală (definiţi fie prin
tensiune arterială diastolică măsurată cu tensiometrul cu manşetă >90 mmHg, fie prin creşterea cu
> 10% a tensiunii arteriale diastolice măsurată cu tensiometrul cu manșetă, comparativ cu valoarea
iniţială), în comparaţie cu 27% dintre pacienţii cărora li s -a administrat placebo; această diferenţă a
fost semnificativă statistic.
Administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus a sugerat creşterea efectului
nefrotoxic al ci closporinei și tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când
celecoxibul este administrat concomitent cu aceste medicamente.
Celecoxibul poate fi utilizat în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent
al ac idului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor cardiovasculare. În studiile comunicate, similar altor
AINS, a fost prezentat riscul crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro -intestinale în cazul
administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost
administrat celecoxib în monoterapie (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni farmacocinetice
Efectele celecoxibului asupra altor medicamente
Celecoxibul este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6. În timpul tratame ntului cu celecoxib,
concentraţiile plasmatice ale dextrometorfanului, un substrat al CYP2D6, au crescut cu 136%.
Concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care constituie substraturi pentru această enzimă pot
creşte în cazul tratamentului concomitent c u celecoxib. Exemple de medicamente care sunt
metabolizate de către CYP2D6 sunt: antidepresivele (triciclice şi inhibitori selec tivi ai recaptării
serotoninei ( ISRS)), neurolepticele, antiaritmicele etc. Poate fi necesară reducerea dozelor
medicamentelor care constituie substraturi ale enzimei CYP2D6 atunci când se iniţiază terapia cu
celecoxib , în timpul creşterii dozelor sau la terminarea tratamentului cu celecoxib.
Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin in termediul
CYP2C19. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică in vitro a acestui efect. Exemple de medicamente
metabolizate de CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul şi imipramina.
Într -un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ cl inic farmacocinetica
contraceptivelor orale (noretisteron 1 mg/etinilestradiol 35 micrograme).
Celecoxibul nu modific ă în mod relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei ( un substrat al CYP2C9)
sau glibenclamidei.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a influenţat semnificativ statistic farmacocinetica
(clearance- ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie). Cu toate
acestea, trebuie avută în vedere monitorizarea toxicității , atunci când se administrează concomitent
acest e două medicamente.
La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi litiu
450 mg de două ori pe zi a dus la o creştere medie a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) cu 16% şi
a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu 18%, în cazul litiului. Prin
urmare, pacienţii cărora li se administrează litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la începerea sau
întreruperea tratamentului cu celecoxib.
Efectele altor medicamente asu pra celecoxibului
La subiecţii care sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 şi care au demonstrat expunere
sistemică crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP2C9 poate determina
creşteri suplimentare ale expunerii la cel ecoxib. Astfel de administrări concomitente trebuie evitate la
subiecţii cunoscuţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Deoarece celecoxibul este metabolizat predominant de către CYP2C9, acesta trebuie administrat la
j umătate din doza recomandată în cazul pacienţilor trataţi cu fluconazol. Administrarea concomitentă a
unei doze unice de celecoxib 200 mg cu o doză de fluconazol 200 mg o dată pe zi (inhibitor puternic al
CYP2C9), a dus la creşterea medie a C
max cu 60% şi a ASC cu 130% în cazul celecoxibului.
Administrarea concomitentă de inductori ai CYP2C9, cum sunt rifampicina, carbamazepina şi
barbituricele, poate reduce concentraţiile plasmatice ale celecoxibului.
Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celec oxibului de către ketoconazol sau antiacide.
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale (şobolan şi iepure) au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv
malformaţii (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Inhibare a sintezei de prostaglandine poate afecta negativ sarcina.
Datele provenite din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de avorturi spontane după
utilizarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii. Nu se cunoaște riscul potențial
asupra sarcinii la om, dar acesta nu poate fi exclus. Similar altor medicamente inhibito are ale sintezei
de prostaglandine, celecoxibul poate induce hipotonie uterină sau închiderea prematură a canalului
arterial în cazul utilizării pe parcursul ultimului trimestru de sarcină. Tratamentul cu celecoxib este
contraindicat în timpul sarcinii şi la femei aflate în perioada fertilă (vezi pct. 4.3 și 4.4). Dacă femeia
rămâne gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie întrerupt.
Alăptarea
Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice.
Administrarea celecoxibului la un număr limitat de femei care alăptau a demonstrat trecerea unor
cantități foarte mici de celecoxib în laptele matern. Femeile cărora li se administrează celecoxib nu
trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Pe baza mecanismului de acțiune, administrarea AINS, inclusiv a celecoxibului, poate întârzia sau
preveni ruperea foliculilor ovarieni, asociată cu infertilitate reversibilă la unele femei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu celecoxib nu trebuie
să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate în funcție de frecvenţă în
Tabelul 1, reflectând date provenite din următoarele surse:
• Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu artroză şi la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu
frecvențe mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a
12 studii clinice controlate cu placebo şi/sau comparator - substanţă activă, cu o durată de
până la 12 săptămâni, cu doze zilnice de celecoxib cuprinse între 100 mg și 800 mg. În
studiile suplimentare în care s- au administrat AINS neselective drept comparatori,
aproximativ 7400 de pacienţi cu artroz ă au fost trataţi cu celecox ib în doze zilnice de până la
800 mg, incluzând aproximativ 2300 de pacienţi cărora li s -a administrat tratament timp de 1
an sau mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de celecoxib în aceste studii
suplimentare au fost în concordanţă cu ce le ale pacienţilor cu artroză şi poliartrită
reumatoidă , enumerate în Tabelul 1.
• Reacţii adverse raportate cu frecvențe mai mari decât cele raportate pentru placebo, la
subiecți trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în studii pe termen lung de preveni re a
apariției polipilor, cu o durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP, vezi pct. 5.1,
Proprietăţi farmacodinamice: Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând
pacienți cu polipi adenomatoşi sporadici).
• Reacţiile adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului pe o perioadă
de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de pacienţi
(doze, durată şi indicaţii diferite) . Deoarece nu toate reacţiile adverse la medicamente sunt
raportate l a DAPP şi incluse în baza de date de siguranţă, frecvenţele acestor reacţii nu pot fi
determinate în mod precis.
Tabelul 1. Reacţii adverse la medicament în cadrul studiilor clinice cu c elecoxib şi
raportate în cadrul activității de farmacovigilență (terme ni preferați MedDRA)1,2
Frecvența reacțiilor adverse la medicament Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 și <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 și
<1/100)
Rare (≥1/10000 și
<1/1000) Foarte rare (<1/10000)
Frecvență necunoscută (care nu poate
fi estimată din
datele
disponibile).
(Experiență
după punerea
pe piață)3
Infecţii şi infestări Sinuzită, infecții ale tractului
respirator
superior, infecții
ale tractului urinar
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie Leucopenie, trombocitopenie
Pancitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Agravare a alergiei Reacții alergice
grave, șoc
anafilactic,
anafilaxie Tulburări metabolice şi de nutriţie
Hiperkaliemie
Tulburări psihice Insomnie Anxietate, depresie, oboseală
Confuzie Halucinații
Tulburări ale sistemului nervos Amețeli, hipertonie Parestezie, somnolență, infarct cerebral1
Ataxie, disgeuzie Cefalee, agravare a
epilepsiei,
meningită
aseptică,
ageuzie,
anosmie,
hemoragie
intracrani ană
letală Tulburări oculare Vedere înceţoşată Conjunctivită, hemoragie
oculară,
ocluzie a
arterei sau
venei
retiniene Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus, hipoacuzie1
Tulburări cardiace Infarct miocardic1 Insuficiență cardiacă, palpitații, tahicardie
Aritmie
Tulburări vasculare Hipertensiune
arterială1
Agravare a hipertensiunii
arteriale Bufeuri, vasculită,
embolie
pulmonară Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Faringită, rinită,
tuse,
dispnee1
Bronhospasm
Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală,
diaree,
dispepsie,
flatulență,
vărsături
1,
disfagie1
Constipație, eructație, gastrită,
stomatită,
agravare a
inflamației
gastro-
intestinale
Ulcerații duodenale,
gastrice,
esofagiene,
intestinale și
ale colonului;
perforație
intestinală,
esofagită,
melenă, pancreatită
Greață, hemoragie
gastro-
intestinală,
colită/agravar
ea colitei
Tulburări hepatobiliare Disfuncție hepatică,
creștere a
valorilor serice
ale TGO și TGP Creștere a concentraţiilo
r plasmatice
ale enzimelor
hepatice Colestază, hepatită
colestatică Insuficiență hepatică
(uneori letală
sau care
necesită
transplant
hepatic),
hepatită
fulminantă
(uneori cu
evoluție
letală),
necroză
hepatică,
hepatită, icter Afecţiuni cutanate şi ale ţesutulu i
subcutanat Erupții cutanate tranzitorii, prurit
Urticarie Alopecie, fotosensibilita
te Pustuloză exantematic
ă
generalizată
acută
(PEGA) Echimoză, erupție
buloasă,
dermatită
exfoliativă,
eritem
polimorf,
sindrom
Stevens-
Johnson,
necroliză
epidermică
toxi că,
angioedem,
pustuloză
exantematoas
ă generalizată
acută, erupții
cutanate
tranzitorii la
medicament
cu eozinofilie
și simptome
sistemice
(DRESS) sau
sindrom de
hipersensibilit
ate Tulburări musculo -
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Crampe la nivel ul
picioarelor Artralgie, miozită
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Creştere a creatininemiei,
creștere a
concentrației
plasmatice a
ureei
Sindrom nefrotic,
boală cu
modificări
minime Insuficiență renală acută,
nefrită
interstițială,
hiponatremi e
Tulburări ale aparatului genital
şi sânului Tulburări menstruale
nespecificate,
scădere a
fertilității la
femei4 Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Simptome de tip gripal, edem periferic / retenție hidrică
Edem facial Durere toracică
1 Reacţii adverse la medicament, raportate în studii de prevenire a apariției polipilor, la subiecți cărora li s-a administrat celecoxib 400 mg zilnic , în cadrul a două studii clinice cu durată de până la 3 ani
(studiile APC şi PreSAP). Reac ţiile adverse la medicament menţionate mai sus pentru studiile de
prevenire a apariției polipilor sunt doar acelea care au fost în prealabil identificate ca urmare a
supravegherii medicamentului după punerea pe piaţă sau care au apărut cu o frecvenţă mai m are decât
în studiile privind artrita.
2 De asemenea, următoarele reacţii adverse clasificate anterior cu frecvență necunoscută, au fost
raportate în cadrul studiilor de prevenire a apariției polipilor, la pacienţi cărora li s -a administrat
celecoxib 400 m g o dată pe zi, în cadrul a două studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC
şi PreSAP):
Frecvente: angina pectorală, sindromul colonului iritabil, nefrolitiază, creştere a creatininemiei,
hiperplazie benignă de prostată, creştere în greutate. Mai puţin frecvente: infecţii cu Helicobacter ,
herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintită, infecţii gingivale, lipom, floculaţii în umoarea
vitroasă , hemoragie conjunctivală, tromboză venoasă profundă, disfonie, hemoragie hemoroidală,
peristalt ism accelerat, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, dermatită alergică, adenopatie, nicturie,
hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul membr ului inferio r, creștere a natriemiei.
3 Reacţii adverse raportate spontan către baza de date pentru sup ravegherea siguranţei, pe o perioadă
de timp în care la un număr estimat la >70 milioane de pacienţi s -a administrat tratament cu celecoxib
(doze, durată şi indicaţii diferite). Ca urmare, frecvenţele acestor reacţii adverse nu pot fi determinate
cu preciz ie. Reacţiile adverse raportate la pacienţi după punerea pe piaţă a medicamentului sunt doar
cele care nu au fost deja enumerate în studiile clinice la pacienţi cu artroză sau pentru prevenirea
apariției polipilor.
4 Femeile care intenționează să rămână g ravide sunt excluse din toate studiile clinice, prin urmare consultarea bazei de date a studiului pentru frecvența acestui eveniment nu a fost justificată.
11
În datele finale (determinate) ale studiilor APC şi PreSAP la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg zinic
pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu, vezi
pct. 5.1),
incidenţa cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul administrării de placebo
pentru infarctul miocardic a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienţi (mai puţin frecvente) şi nu a
existat o incidenţă cu mult mai mare pentru accidentele vasculare cerebrale (nediferenţiate pe tipuri)
comparativ cu placebo .
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţ ia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 – RO
Tel:+4 0757 117 259
Fax:+4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro.
.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de c elecoxib 1200 mg şi doze
repetate de până la 1200 mg de două ori pe zi a u fost administrate la subiecţi sănătoşi timp de nouă
zile, fără reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic. În cazul în car e se suspectează un
supradozaj, trebuie luate măsuri de susţinere adecvată, de exemplu evacuarea conţinutului gastric,
supraveghere medicală şi, dacă este necesar, tratament simptomatic Este puţin probabil ca dializa să
fie o metodă eficace de eliminare a medicamentului, din cauza legării în proporţie mare de proteinele
plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice; coxibi , codul ATC:
M01AH01.
Mecanism de acţiune
Celecoxibul este un inhibitor selectiv oral al ciclooxigenazei -2 (COX -2), la doze terapeutice (200-
400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost observată o inhibare
semnificativă statistic a COX -1 (evaluată prin i nhibarea formării ex vivo a tromboxanului B
2 [TxB2]).
Efect farmacodinamic
Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme,
COX -1 şi COX -2. COX -2 este izoforma enzimei despre care s- a dovedit că poate fi indusă de stimulii
proinflamatori şi care este considerată a fi responsabilă, în principal, de sinteza mediatorilor
prostaglandinici ai durerii, inflamaţiei şi febrei. De asemenea, COX -2 este implicată în ovulaţie, nidare
şi închidere a canalului arterial, reglare a funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central
(inducerea reacţiei febrile, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea este posibil să aibă un
rol în vindecarea ulcerului. COX -2 a fost identificat în ţesuturile din jurul lez iunilor ulcerative gastrice
la bărbaţi, dar importanţa sa în vindecarea ulcerului nu a fost demonstrată.
Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS cu efect inhibitor
asupra COX-1 şi inhibitorii selectivi ai COX -2 pot avea implicaţii clinice la pacienţii cu risc de
apariţie a reacţiilor tromboembolice. Inhibitorii selectivi ai COX -2 diminueaz ă formarea
prostaciclinelor sistemice (şi, posibil, endoteliale), fără influenţarea tromboxanului plachetar.
12
Celecoxibul este un
pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide
non- arilaminice (de exemplu tiazide, furosemid), dar este diferit de sulfonamidele arilaminice (cum
sunt sulfametoxazolul şi alte antibiotice sulfonamidice).
După administr area unor doze mari de celecoxib s- a observat un efect dependent de doză asupra
formării de TxB
2. Cu toate acestea, la subiecţii sănătoşi, în studii le în cadrul cărora s-au administrat
doze repetate mici, de 600 mg de două ori pe zi (de trei ori mai mari f ață de doza maximă
recomandată), celecoxibul nu a influenţ at agregarea plachetară şi timpul de sângerare, comparativ cu
placebo.
Eficacitate clinică şi siguranţ ă
Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în tratamentul
artroz ei, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate în
cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi, în
cadrul studiilor controlate cu placebo și comparator substanţă activă, cu durata de până la
12 săptămâni. De asemenea, efectele celecoxibului au fost evaluate şi în cadrul tratamentului
inflamaţiei şi durerii din poliartrita reumatoidă, la aproximativ 2100 pacienţi, în cadrul studiilor clinice
controlate cu placebo sau cu comparator substanţă activ ă, cu durata de până la 24 săptămâni. La doze
zilnice de 200- 400 mg, celecoxibul a determinat ameliorarea durerii în primele 24 de ore de la
administrare. Celecoxibul a fost evaluat pentru trat amentul simptomatic al spondilitei anchilozante la
896 pacienţi în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo și comparator substanţă activă, cu durata
de până la 12 săptămâni. În cadrul acestor studii, la doze de 100 mg de două ori pe zi, 200 mg o dat ă
pe zi, 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg o dată pe zi, celecoxibul a determinat îmbunătăţirea
semnificativă a indicilor de durere, de activitate generală a bolii şi de funcționare în spondilita
anchilozantă.
Au fost realizate cinci studii randomizate, controlate dublu- orb, cu control endoscopic al tractului
gastro -intestinal superior, inclu zând aproximativ 4500 pacienţi fără ulceraţii iniţiale (celecoxibul a fost
utilizat în doze de 50- 400 mg de două ori pe zi). În studii e care au implicat investigaţii endoscopice, cu
durata de 12 săptămâni, celecoxibul (100- 800 mg pe zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic
de ulcer gastro-duodenal, faţă de naproxen (1000 mg pe zi) şi ibuprofen (2400 mg pe zi). Datele
privind comparaţia cu diclofenacul (150 mg pe zi) au fost neconcludente. În două studii cu durata de
12 săptămâni, procentul pacienţilor cu ulceraţii gastro- duodenale decelate endoscopic nu a fost
semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat placebo şi grupul tratat cu celecoxib 200 mg de
două ori pe zi şi 400 mg de două ori pe zi.
Într -un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranţa (studiul CLASS, cu durata de 6- 15 luni), la
5800 pacienţi cu artroză şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă s -au administrat celecoxib 400 mg
de două ori pe zi ( doză de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori mai mare comparativ cu dozele terapeutice
recomandate în artroză şi poliartrita reumatoidă), ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac
75 mg de două ori pe zi (ambele în doze terapeutice). Douăzeci și doi la sută dintre pacienții înrolați au
utilizat concomitent doze mici de acid acetilsalicilic ( ≤325 mg/zi), în principal pentru profilaxie
cardiovasculară. În ceea ce privește criteriul principal final de evaluare – ulcerele complicate (definite
ca hemoragii, perforaţii sau obstrucţii gastro- intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferenţe
semnificative statistic faţă de tratamentul cu ibuprofen sau diclofenac în monoterapie . De asemenea, în
ceea ce priveşte ulcerele complicate, grupul la care s-a administrat tratament asociat cu AINS nu a
prezentat diferenţe semnificative statistic (risc relativ 0,77, IÎ 95% 0,41- 1,46, pentru toată durata
studiului). În cazul criteriului combinat final de evaluare – ulcere complicate şi simptomatice –
incidenţa a fost semnificativ mai mică în cazul grupului la care s -a administrat celecoxib comparativ
cu grupul tratat cu AINS, cu un risc relativ de 0,66, IÎ 95% 0,45- 0,97, dar nu şi comparativ cu grupul
tratat cu diclofenac. Pacienţii la care s-a u administrat concomitent celecoxib şi acid acetilsalicilic în
doze mici au prezentat o incidenţă de 4 ori mai mare a ulcerelor complicate, faţă de cei la care s -a
administrat celecoxib în monoterapie. Incidenţa clinic semnificativă a scăderii concentraţiei de
hemoglobină (>2 g/dl), confirmată prin analize repetate, a fost semnificativ mai mică la pacienţii
trataţi cu celecoxib, comparativ cu grupul de tratament cu AINS (risc relativ 0,29, IÎ 95% 0,17-0,48).
13
Incidenţa semnificativ mai mică a acestui eveniment în cazul celecoxibului s
-a menţinut şi în prezenţa
sau în absenţa tratamentului asociat cu acid acetilsalicilic.
Într -un studiu prospectiv randomizat privind siguranţa, cu o durată de 24 de săptămâni, la pacienţi cu
vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastro -duodenal ( cei care utilizau acid acetilsalicilic au fost
excluşi din studiu ), procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale
hematocritului (≥10%), dovedite sau presupuse a fi de origine gastro- intestinală, a fost mai mic în
cazul paci enţilor la care s- a administrat celecoxib 200 mg de două ori pe zi (N=2238) comparativ cu
pacienţii la care s- a administrat diclofenac sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doză
75 mg de două ori pe zi şi omeprazol 20 mg o dată pe zi (N=2246) (0,2% faţă de 1,1% pentru etiologie
gastro -intestinală dovedită, p= 0,004; 0,4% faţă de 2,4% pentru etiologie gastro-intestinală presupusă,
p = 0,0001). Frecvențele de apariţie a complicaţiilor gastro- intestinale manifestate clinic, cum sunt
perforaţie, ob strucţie sau hemoragie, au fost foarte scăzute şi nu au existat diferenţe între grupurile de
tratament (4 -5 pe grup).
Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung care au inclus subiecţi cu polipi adenomatoşi
sporadici
Au fost efectuate două studii c u celecoxib în care au fost incluşi subiecţi cu polipi adenomatoşi
sporadici, și anume studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) (Prevenirea adenomului cu
celecoxib) şi studiul PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps) (Prevenirea polipil or
adenomatoși spontani). În cadrul studiului APC, a existat o creştere dependentă de doză în ceea ce
privește criteriul de evaluare final compus legat de decesul de cauză cardiovasculară, infarctul
miocardic sau accidentul vascular cerebral (atribuit) adm inistrării celecoxib comparativ cu placebo, pe
parcursul a 3 ani de tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc crescut, semnificativ din punct
de vedere statistic, pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus.
În cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final
compus (atribuit), care a inclus decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic sau accidentul
vascular cerebral, au fost de 3,4 (IÎ 95% 1,4- 8,5 ) pentru celecoxib 400 mg de două ori pe zi şi de 2,8
(IÎ 95% 1,1- 7,2) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu de
evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 3% (20/671 subiecţi) şi respectiv de 2,5%
(17/685 subiecţi) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecţi) pentru placebo. Creşterile observate în ambele
grupuri la care s -a administrat celecoxib, comparativ cu placebo, au fost determinate, în principal , de
creşterea incidenţei infarctului miocardic.
În cadrul studiului PreSAP, riscul relat iv, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu de evaluare
final compus (atribuit) a fost de 1,2 (IÎ 95% 0,6- 2,4) pentru celecoxib 400 mg o dată pe zi. Ratele
cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3% (12/933 subiecţi)
şi, respectiv, 1,9% (12/628 subiecţi). Incidenţa infarctului miocardic (atribuit) a fost de 1,0% (9/933
subiecţi) pentru celecoxib 400 mg o dată pe zi şi de 0,6% (4/628 subiecţi) pentru placebo.
Datele provenite din al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (Alzheimer's Disease Anti -
inflammatory Prevention Trial) (Studiu privind prevenirea bolii Alzheimer cu medicamente
antiinflamatoare) nu au demonstrat un risc cardiovascular semnificativ crescut pentru celecoxib
200 mg de două ori pe zi compar ativ cu placebo. Riscul relativ comparativ cu placebo pentru un
criteriu de evaluare final compus similar (deces CV, IM, accident vascular cerebral) a fost de 1,14 (IÎ
95% 0,61- 2,12) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi. Incidenţa infarctului miocardi c a fost de
1,1% (8/717 pacienţi) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi de 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție:
Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maxim ă după
aproximativ 2 -3 ore. Administrarea concomitentă cu alimente ( cu conţinut crescut de lipide) întârzie
absorbţia cu aproximativ 1 oră.
14
Distribuție:
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97% la concentrațiile plasmatice terapeutice iar
medicamentul nu se leagă preferențial de eritrocite.
Metabolizare:
Metabolizarea celecoxibului este mediată în principal prin intermediul citocromului P450 2C9. În
plasma umană au fost identificaţi trei metaboliţi , și anume un alcool primar, acidul carboxilic
corespunzător şi glucurono- conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibării COX -1 sau
COX -2.
Activitatea citocromului P450 2C9 este redusă la subiecţii cu polimorfism genetic care duce la
scăderea activităţii enzimatice, cum sunt cei aparţinând genotipului homozigot pentru polimorfismul
CYP2C9*3.
În cadrul unui studiu farmacocinetic cu celecoxib 200 mg administrat o dată pe zi la voluntari sănătoşi,
cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3, fie CYP2C9 *3/*3, valorile mediane ale C
max şi ASC0-
24
ale celecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori şi, respectiv, de 7 ori mai mari la
subiecţii cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu doză
unică, care au inclus un număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC
0-24 pentru doza
unică a crescut de aproximativ 3 ori comparat iv cu metabolizatorii normali. Se estimează că frecvenţa
de apariţie a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3- 1,0% între diferite grupuri etnice.
Celecoxib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care sunt cunoscuţi sau suspectaţi a fi
metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe baza antecedentelor/experienţei cu alte substraturi
ale CYP2C9 (vezi pct. 4.2).
Nu au fost observate diferenţe semnificative cl inic în ceea ce privește parametrii farmacocinetici ai
celecoxibului între persoanele vârstnice aparţinând rasei negre şi cele caucaziene.
Concentraţiile plasmatice de celecoxib sunt crescute cu aproximativ 100% la femeile vârstnice (>65 de
ani).
Compar ativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară , C
max
a celecoxibului este mai mare în medie cu 53% şi ASC este mai mare în medie cu 26%. Valorile
corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146%
Capacitatea de metaboli zare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată a fost cel mai
bine corelată cu valorile albuminemiei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (cu
albuminemie 25-35 g/l), tra tamentul trebuie început cu jumătate din doza recomandată. Nu s -au
efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă ( albuminemie <25 g/l) şi, de aceea,
celecoxibul este contraindicat la acest grup de pacienţi.
Există experienţă limitată în cee a ce priveşte administrarea celecoxibului în cazul insuficienţei renale
Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală, dar este improbabil
ca aceasta să fie influenţată în mod semnificativ. Prin urmare , se recomandă prudenţă în cazul
administrării medicamentului la pacienţii cu insuficienţă renală. Medicamentul este contraindicat în
cazul insuficienţei renale severe.
Eliminare:
Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai puţin de 1% din doza administr ată este
excretată sub formă nemodificată în urină. Variabilitatea individuală în ceea ce priveşte expunerea la
celecoxib este de aproximativ 10 ori. În cadrul intervalului de doze terapeutice , farmacocinetica
celecoxibului este independentă de doză şi tim p. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este
de 8- 12 ore. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în 5 zile de tratament.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile convenţionale de toxicitate embrio- fetală au relevat inducerea dependentă de doză a herniei
diafragmatice la fetuşii de şobolan şi a malformaţiilor cardiovasculare la fetuşii de iepure, în cazul
15
expunerii sistemice la medicament, de aproximativ 5 ori (şobolan), respectiv 3 ori (iepure) mai mari
decât expunerea det
erminată de administrarea dozei zilnic e maxime recomandat e la om (400 mg). D e
asemenea, hernia diafragmatică a fost constatată în cadrul unui studiu de toxicitate peri - şi postnatală
efectuat la şobolan, care a inclus expunerea în cursul perioadei de organogeneză. Într -un studiu
ulterior, la expunerea sistemică minimă, în care această anomalie a apărut la un singur animal, această
limită a fost estimată ca fiind de 3 ori mai mare decât expunerea determinată de administrarea dozei
zilnic e maxime recomandat e la om.
La animale, expunerea la celecoxib în faza incipientă a dezvoltării embrionare a dus la pierderea
produsului de concepţie pre - şi postnidare. Aceste efecte par a fi determinate de inhibarea sintezei de
prostaglandine.
Celecoxibul este excretat în laptele de şobolan. Într -un studiu peri - şi postnatal efectuat la şobolan, au
fost observate fenomene de toxicitate la pui.
Pe baza studiilor convenţionale, de genotoxicitate şi carcinogenitate, nu a fost identificat niciun risc
potenţial pentru om, cu ex cepţia celor menţionate la alte secţiuni ale RCP. Într -un studiu toxicologic
cu durata de 2 ani, la şobolanii de sex masculin trataţi cu doze mari a fost observată creşterea
frecvenţei trombozei la nivelul glandei medulosuprarenale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei :
Lactoză monohidrat
Povidonă (PVP K30)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (Aerosil 200)
Laurilsulfat de sodiu
Croscarmeloză sodică (Ac- di-sol)
Stearat de magneziu
Capsula :
Gelatină
Laurilsulfat de sod iu
Dioxid de titan (E171)
Cerneala de imprimare:
Shellac
Propilenglicol
Oxid negru de fer (E172)
Hidroxid de potasiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
16
Blistere din PVC
-Aclar /Aluminiu
Celecoxib Terapia capsule 100 mg sau 200 mg sunt disponibile în cutii cu 10, 20, 30 sau 40 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambal aj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, 400 632,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6810/2014/01- 04
6811/2014/01- 04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Celecoxib Terapia 100 mg capsule
Celecoxib Terapia 200 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine celecoxib 100 mg sau 2 00 mg.
Excipient(ți) cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 21,5 mg sau 43 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Capsule gelatinoase opace, de culoare albă până la aproape albă (mărimea 4), inscripționate cu „CC“
pe capac și cu „100“ pe corpul capsulei, cu cerneală de culoare neagră, care conțin pulbere granulară
de culoare aproape albă.
Caps ule gelatinoase opace, de culoare albă până la aproape albă (mărimea 2), inscripționate cu „CC“
pe capac și cu „200“ pe corpul capsulei, cu cerneală de culoare neagră, care conțin pulbere granulară
de culoare aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al artrozei , poliartritei reumatoide și spondilitei anchilozante.
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al COX -2 trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a
riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3, 4.4).
Celecoxib Terapia este indicat la adulți.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi cu durata expunerii,
trebuie să se utilizeze cea mai scurtă durată de tratament posibilă şi cea mai mică doză eficace zilnică.
Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic
trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
Artroză: doza uzuală zilnică recomandată este de 200 mg o dată pe zi, administrată divizat în două
prize . La unii pacienţi care prezintă o ameliorare insuficientă a simptomelor, creşterea dozei la
200 mg de două ori pe zi poate duce la creşterea eficacității medicamentului. D acă după două
săptămâni de tratament nu există o creștere a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte
opţiuni terapeutice.
Poliartrită reumatoidă: doza inițială zilnică recomandată este de 200 mg, administrată divizat în
două prize . Dacă este necesar, doza poate fi ulterior crescută la 200 mg de două ori pe zi. Dacă după
două săptămâni de tratament nu există o creștere a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare
alte opţiuni terapeutice.
Spondilit ă anchilozantă: doza zilnică r ecomandată este de 200 mg o dată pe zi, administrată în două
prize divizate . La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a simptomelor, creşterea dozei la 400 mg
o dată pe zi sau administrată divizat în două prize poate creşte eficacitatea medicamentului . Dacă
după două săptămâni de tratament nu există o creștere a beneficiului terapeutic, trebuie luate în
considerare alte opţiuni terapeutice.
Doza zilnică maximă recomandată este de 400 mg o dată pe zi, pentru toate indicațiile.
Vârstnici (>65 ani)
Ca și la adulții mai tineri, trebuie utilizată o doză inițială de 200 mg pe zi. Dacă este necesar, doza
poate fi crescută ulterior până la 200 mg , de două ori pe zi. Se impune o prudență deosebită la
pacienții vârstnici cu o greutate corporală sub 50 kg. (Vez i pct. 4.4 și 5.2).
Insuficienţă hepatică:
La pacienții cu insuficiență hepatică moderată confirmată și cu valori ale albuminemiei de 25- 35 g/l,
tratamentul trebuie început cu jumătate din doza recomandată. Experienţa clinică este limitată la
pacienţii cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).
Insuficienţă renală:
Există o experiență limitată cu celecoxib la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, prin
urmare se impune prudență atunci când se administrează tratamentul la acești pacienți (vezi pct. 4.3,
4.4 și 5.2).
Copii și adolescenți:
Celecoxib nu este indicat pentru a fi administrat la copii şi adolescenţi.
Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9:
Celecoxib trebuie administrat cu prudență la pacienții despre care se cunoaș te sau se suspectează
faptul că sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 CYP2C9 , pe baza genotipului sau
anamnezei /experienței anterioare cu alte substraturi ale CYP2C9, deoarece există un risc crescut de
reacț ii adverse dependente de doză. Trebui e avută în vedere scăderea dozei la jumătate din doza
minimă recomandată.
(Vezi pct. 5.2)
Mod de administrare
Administrare o rală
Celecoxib Terapia poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Antecedente de hipersensibilitate la substa nța activă sau la oricare dintre excipienți (vezi pct. 6.1).
Hipersensibilitate cunoscută la sulfonamide.
Ulcer peptic activ sau hemoragie gastro -intestinală (GI) .
Pacienţi cu astm bronșic, rinită acută, polipoză nazală, angioedem, urticarie sau alte reacţii de tip
alergic după administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS, inclusiv inhibitori ai COX -2
(ciclooxigenază 2).
La gravide sau la femei aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care se utilizează o metodă
contraceptivă eficace (vezi pct. 4.5). S-a demonstrat că c elecoxib provoacă malformații la cele două
specii de animale studiate (vezi pct. 4.6 și 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial asupra sarcinii la om,
dar acesta nu poate fi exclus.
Alăptare (vezi pct. 4.6 și 5.3) .
Disf uncție hepatică severă (albuminemie perforații, ulcer aţii sau hemoragii (PUH)], unele dintre acestea având evoluție
letală. Se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu risc de apariție a complicaţiilor gastro-
intestinale ca urmare a administrării AINS; la pacienții vârstni ci cărora li se administrează
concomitent orice alt AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacienţii cu antecedente de boli gastro -
intestinale, cum sunt ulceraţiile şi hemoragiile gastro- intestinale.
Atunci când celecoxib este administrat concomitent cu aci d acetilsalicilic (chiar şi în doze mici), există
un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse gastro -intestinale (ulceraţii sau alte complicaţii gastro -
intestinale).
În cadrul studiilor clinice pe termen lung nu s -a demonstrat o diferenţă semnificativ ă în ceea ce
privește profilul de siguranţă la nivel GI în cazul asocierii inhibitorilor selectivi ai COX -2 cu acid
acetilsalicilic, comparativ cu asocierea AINS şi acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).
Administrarea concomitentă a AINS
Trebuie evitată ad ministrarea concomitentă de celecoxib și un AINS, altul decât acidul acetilsalicilic
( aspirina ).
Efecte cardiovasculare
În cadrul unui studiu controla t cu placebo, pe termen lung, s -a evidențiat un număr crescut de
evenimente cardiovasculare grave, în prin cipal infarct miocardic, la subiecți cu polipoză adenomatoasă
sporadică la care s -a administrat celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi și 400 mg de două ori
pe zi, comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).
Deoarece riscurile cardiovasculare ale celeco xibului pot creşte cu doza şi cu durata expunerii, trebuie
să se utilizeze cea mai scurtă durată de tratament posibilă şi cea mai mică doză eficace zilnică.
Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic
tre buie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu celecoxib numai după o evaluare
atentă (vezi pct. 5.1).
Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu constituie un substituent al acidului acetilsalicilic în profilaxia bolilor
tromboembolice cardiovasculare deoarece nu au efecte antiagregante plachetare. Prin urmare,
tratamentul antiagregant plachetar nu trebuie întrerupt (vezi pct. 5.1).
Retenție hidrică și edem
Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, la pacienţii trataţi cu celecoxib au
fost observate fenomene de retenţie hidr ică și edem. Prin urmare se impune precauţie la pacienţii cu
antecedente de insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă sau hipertensiune arterială,
precum şi la cei care prezintă edeme preexistente din orice altă cauză, deoarece inhibarea sint ezei
prostaglandinelor poate duce la deteriorarea funcției renale și la retenție hidrică. De asemenea se
impune precauție la pacienții cărora li se administrează tratament diuretic sau care prezintă risc
hipovolemic.
Hipertensiune arterială
Similar tuturo r AINS, celecoxibul poate duce la debutul hipertensiuni i arteriale sau la agravarea
hipertensiunii arteriale pre -existente, ambele putând contribui la o incidenţă crescută a evenimentelor
cardiovasculare. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape pe durata iniţierii
terapiei cu celecoxib şi pe parcursul tratamentului.
Efecte hepatice și renale
Funcţiile renale sau hepatice compromise şi în special disfuncţia cardiacă sunt mai posibile la
vârstnici; de aceea, la vârstnici este necesară supraveghere medicală adecvată.
AINS, inclusiv celecoxib pot provoca toxicitate renală. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat că
efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu risc maxim
de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, cei cărora
li se administrează diuretice, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II precum şi
persoanele vârstnice. Aceşti pacienţi trebuie monitoriz aţi atent în timpul tratamentului cu celecoxib.
În cazul administrării celecoxibului au fost raportate unele cazuri de reacţii hepatice severe, inclusiv
hepatită fulminantă (în unele cazuri letală), necroză hepatică şi insuficienţă hepatică (în unele caz uri
cu evoluție letală sau care necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat
timpul până la debutul evenimentului advers, cele mai multe evenimente adverse hepatice au apărut în
interval de o lună de la iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).
Dacă în timpul tratamentului pacienții prezintă tulburări ale fu ncțiilor oricărui organ dintre cele
menţionate mai sus, trebuie luate măsurile corespunzătoare şi trebuie avută în vedere eventuala
întrerupere a tratamentului cu celecoxib.
Inhibarea CYP
Celecoxibul inhibă CYP2D6. Deşi această enzimă nu este puternic inhibată, poate fi necesară
reducerea dozei pentru medicamentele metabolizate de CYP2D6 (vezi pct. 4.5).
Se impune prudență în tratamentul pacienților cunoscuţi ca fiind metabolizatori lenţi prin intermediul
CYP2C9 (vezi pct. 5.2).
Reacții de hipersensibilitate sistemică și cutanată
Foarte rar au fost raportate reacţii cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom
Stevens- Johnson şi necroliz ă epidermică toxică în asociere cu administrarea celecoxibului (vezi pct.
4.8). Riscul maxim de apariţie a acestor reacţii pare a fi la începutul tratamentului: debutul reacţii lor a
avut loc în prima lună de tratament în majoritatea cazurilor. La pacienţii cărora li s-a administrat
celecoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem și erupție
cutanată medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (sindromul DRESS sau de
hipersensibilitate (vezi pct. 4.8) ). Pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau la orice alt
medicament alergizant pot prezenta un risc mai mare de apariţie a reacţiilor cutanate grave sau a
reacțiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu celecoxib trebuie întrerupt la prim a
apriție a semnelor de erupţie cutanată, leziuni la nivelul mucoaselor sau orice alt semn de
hipersensibilitate.
Generale
Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
La pacienţii cărora li s- a administrat tratament concomitent c u warfarină au fost observate hemoragii
grave. Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib şi warfarină sau alte
anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).
Celecoxib 100 mg și 200 mg capsule conține lactoză (21,5 mg și, respectiv, 43 mg). Pacienţii cu
probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie de
glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiu ni farmacodinamice
Activitatea anticoagulantă trebuie monitorizată la pacienţii cărora li se administrează warfarină sau
alte anticoagulante cumarinice, în mod deosebit în primele zile de la începerea tratamentului sau de la
modificarea dozei de celecoxib, deoarece la aceşti pacienţi există un risc crescut de complicaţii
hemoragice. Prin urmare, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, timpul de protrombină și INR -ul
trebuie monitorizate cu atenție, mai ales în primele zile după începerea tratamentului cu celecoxib sau
după modificarea dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate evenimente hemoragice asociate
cu creşter ea timpului de protrombină, uneori letale, mai ales la pacienții vârstnici cărora li s -a u
administrat concomitent celecoxib şi warfarină.
AINS pot reduce efectul medicamentelor diuretice şi antihipertensive. Similar AINS, riscul de
insuficienţă renal ă acut ă, de obicei reversibil ă, poate creşte la unii pacienţi cu disfuncţie renală (de
exemplu pacienţi deshidrataţi sau cărora li se administrează diuretice sau pacienți vârstnici) dacă
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sau antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II
sunt utilizaţi concomitent cu AINS, inclusiv cu celecoxib. Prin urmare, aceste utilizări concomite nte
trebuie utilizate cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat,
iar funcţia renală trebuie monitorizată după începerea terapiei concomitente şi ulterior periodic.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 28 zile , efectuat la pacienţi cu hipertensiune arterială de
gradul I şi II controlată cu lisinopril, administrarea de celecoxib 200 mg de două ori pe zi nu a
determinat creşteri semnificative din p unct de vedere clinic, comparativ cu placebo, ale valorilor medii
zilnice ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, măsurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii
arteriale, timp de 24 de ore. Dintre pacienţii cărora li s -a administrat celecoxib 200 mg de două ori pe
zi, 48% au fost consideraţi non- respondenți la lisinopril la vizita medicală finală (definiţi fie prin
tensiune arterială diastolică măsurată cu tensiometrul cu manşetă >90 mmHg, fie prin creşterea cu
> 10% a tensiunii arteriale diastolice măsurată cu tensiometrul cu manșetă, comparativ cu valoarea
iniţială), în comparaţie cu 27% dintre pacienţii cărora li s -a administrat placebo; această diferenţă a
fost semnificativă statistic.
Administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus a sugerat creşterea efectului
nefrotoxic al ci closporinei și tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când
celecoxibul este administrat concomitent cu aceste medicamente.
Celecoxibul poate fi utilizat în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent
al ac idului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor cardiovasculare. În studiile comunicate, similar altor
AINS, a fost prezentat riscul crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro -intestinale în cazul
administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost
administrat celecoxib în monoterapie (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni farmacocinetice
Efectele celecoxibului asupra altor medicamente
Celecoxibul este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6. În timpul tratame ntului cu celecoxib,
concentraţiile plasmatice ale dextrometorfanului, un substrat al CYP2D6, au crescut cu 136%.
Concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care constituie substraturi pentru această enzimă pot
creşte în cazul tratamentului concomitent c u celecoxib. Exemple de medicamente care sunt
metabolizate de către CYP2D6 sunt: antidepresivele (triciclice şi inhibitori selec tivi ai recaptării
serotoninei ( ISRS)), neurolepticele, antiaritmicele etc. Poate fi necesară reducerea dozelor
medicamentelor care constituie substraturi ale enzimei CYP2D6 atunci când se iniţiază terapia cu
celecoxib , în timpul creşterii dozelor sau la terminarea tratamentului cu celecoxib.
Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin in termediul
CYP2C19. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică in vitro a acestui efect. Exemple de medicamente
metabolizate de CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul şi imipramina.
Într -un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ cl inic farmacocinetica
contraceptivelor orale (noretisteron 1 mg/etinilestradiol 35 micrograme).
Celecoxibul nu modific ă în mod relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei ( un substrat al CYP2C9)
sau glibenclamidei.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a influenţat semnificativ statistic farmacocinetica
(clearance- ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie). Cu toate
acestea, trebuie avută în vedere monitorizarea toxicității , atunci când se administrează concomitent
acest e două medicamente.
La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi litiu
450 mg de două ori pe zi a dus la o creştere medie a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) cu 16% şi
a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu 18%, în cazul litiului. Prin
urmare, pacienţii cărora li se administrează litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la începerea sau
întreruperea tratamentului cu celecoxib.
Efectele altor medicamente asu pra celecoxibului
La subiecţii care sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 şi care au demonstrat expunere
sistemică crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP2C9 poate determina
creşteri suplimentare ale expunerii la cel ecoxib. Astfel de administrări concomitente trebuie evitate la
subiecţii cunoscuţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Deoarece celecoxibul este metabolizat predominant de către CYP2C9, acesta trebuie administrat la
j umătate din doza recomandată în cazul pacienţilor trataţi cu fluconazol. Administrarea concomitentă a
unei doze unice de celecoxib 200 mg cu o doză de fluconazol 200 mg o dată pe zi (inhibitor puternic al
CYP2C9), a dus la creşterea medie a C
max cu 60% şi a ASC cu 130% în cazul celecoxibului.
Administrarea concomitentă de inductori ai CYP2C9, cum sunt rifampicina, carbamazepina şi
barbituricele, poate reduce concentraţiile plasmatice ale celecoxibului.
Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celec oxibului de către ketoconazol sau antiacide.
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale (şobolan şi iepure) au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv
malformaţii (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Inhibare a sintezei de prostaglandine poate afecta negativ sarcina.
Datele provenite din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de avorturi spontane după
utilizarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii. Nu se cunoaște riscul potențial
asupra sarcinii la om, dar acesta nu poate fi exclus. Similar altor medicamente inhibito are ale sintezei
de prostaglandine, celecoxibul poate induce hipotonie uterină sau închiderea prematură a canalului
arterial în cazul utilizării pe parcursul ultimului trimestru de sarcină. Tratamentul cu celecoxib este
contraindicat în timpul sarcinii şi la femei aflate în perioada fertilă (vezi pct. 4.3 și 4.4). Dacă femeia
rămâne gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie întrerupt.
Alăptarea
Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice.
Administrarea celecoxibului la un număr limitat de femei care alăptau a demonstrat trecerea unor
cantități foarte mici de celecoxib în laptele matern. Femeile cărora li se administrează celecoxib nu
trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Pe baza mecanismului de acțiune, administrarea AINS, inclusiv a celecoxibului, poate întârzia sau
preveni ruperea foliculilor ovarieni, asociată cu infertilitate reversibilă la unele femei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu celecoxib nu trebuie
să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate în funcție de frecvenţă în
Tabelul 1, reflectând date provenite din următoarele surse:
• Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu artroză şi la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu
frecvențe mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a
12 studii clinice controlate cu placebo şi/sau comparator - substanţă activă, cu o durată de
până la 12 săptămâni, cu doze zilnice de celecoxib cuprinse între 100 mg și 800 mg. În
studiile suplimentare în care s- au administrat AINS neselective drept comparatori,
aproximativ 7400 de pacienţi cu artroz ă au fost trataţi cu celecox ib în doze zilnice de până la
800 mg, incluzând aproximativ 2300 de pacienţi cărora li s -a administrat tratament timp de 1
an sau mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de celecoxib în aceste studii
suplimentare au fost în concordanţă cu ce le ale pacienţilor cu artroză şi poliartrită
reumatoidă , enumerate în Tabelul 1.
• Reacţii adverse raportate cu frecvențe mai mari decât cele raportate pentru placebo, la
subiecți trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în studii pe termen lung de preveni re a
apariției polipilor, cu o durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP, vezi pct. 5.1,
Proprietăţi farmacodinamice: Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând
pacienți cu polipi adenomatoşi sporadici).
• Reacţiile adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului pe o perioadă
de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de pacienţi
(doze, durată şi indicaţii diferite) . Deoarece nu toate reacţiile adverse la medicamente sunt
raportate l a DAPP şi incluse în baza de date de siguranţă, frecvenţele acestor reacţii nu pot fi
determinate în mod precis.
Tabelul 1. Reacţii adverse la medicament în cadrul studiilor clinice cu c elecoxib şi
raportate în cadrul activității de farmacovigilență (terme ni preferați MedDRA)1,2
Frecvența reacțiilor adverse la medicament Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 și <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 și
<1/100)
Rare (≥1/10000 și
<1/1000) Foarte rare (<1/10000)
Frecvență necunoscută (care nu poate
fi estimată din
datele
disponibile).
(Experiență
după punerea
pe piață)3
Infecţii şi infestări Sinuzită, infecții ale tractului
respirator
superior, infecții
ale tractului urinar
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie Leucopenie, trombocitopenie
Pancitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Agravare a alergiei Reacții alergice
grave, șoc
anafilactic,
anafilaxie Tulburări metabolice şi de nutriţie
Hiperkaliemie
Tulburări psihice Insomnie Anxietate, depresie, oboseală
Confuzie Halucinații
Tulburări ale sistemului nervos Amețeli, hipertonie Parestezie, somnolență, infarct cerebral1
Ataxie, disgeuzie Cefalee, agravare a
epilepsiei,
meningită
aseptică,
ageuzie,
anosmie,
hemoragie
intracrani ană
letală Tulburări oculare Vedere înceţoşată Conjunctivită, hemoragie
oculară,
ocluzie a
arterei sau
venei
retiniene Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus, hipoacuzie1
Tulburări cardiace Infarct miocardic1 Insuficiență cardiacă, palpitații, tahicardie
Aritmie
Tulburări vasculare Hipertensiune
arterială1
Agravare a hipertensiunii
arteriale Bufeuri, vasculită,
embolie
pulmonară Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Faringită, rinită,
tuse,
dispnee1
Bronhospasm
Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală,
diaree,
dispepsie,
flatulență,
vărsături
1,
disfagie1
Constipație, eructație, gastrită,
stomatită,
agravare a
inflamației
gastro-
intestinale
Ulcerații duodenale,
gastrice,
esofagiene,
intestinale și
ale colonului;
perforație
intestinală,
esofagită,
melenă, pancreatită
Greață, hemoragie
gastro-
intestinală,
colită/agravar
ea colitei
Tulburări hepatobiliare Disfuncție hepatică,
creștere a
valorilor serice
ale TGO și TGP Creștere a concentraţiilo
r plasmatice
ale enzimelor
hepatice Colestază, hepatită
colestatică Insuficiență hepatică
(uneori letală
sau care
necesită
transplant
hepatic),
hepatită
fulminantă
(uneori cu
evoluție
letală),
necroză
hepatică,
hepatită, icter Afecţiuni cutanate şi ale ţesutulu i
subcutanat Erupții cutanate tranzitorii, prurit
Urticarie Alopecie, fotosensibilita
te Pustuloză exantematic
ă
generalizată
acută
(PEGA) Echimoză, erupție
buloasă,
dermatită
exfoliativă,
eritem
polimorf,
sindrom
Stevens-
Johnson,
necroliză
epidermică
toxi că,
angioedem,
pustuloză
exantematoas
ă generalizată
acută, erupții
cutanate
tranzitorii la
medicament
cu eozinofilie
și simptome
sistemice
(DRESS) sau
sindrom de
hipersensibilit
ate Tulburări musculo -
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Crampe la nivel ul
picioarelor Artralgie, miozită
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Creştere a creatininemiei,
creștere a
concentrației
plasmatice a
ureei
Sindrom nefrotic,
boală cu
modificări
minime Insuficiență renală acută,
nefrită
interstițială,
hiponatremi e
Tulburări ale aparatului genital
şi sânului Tulburări menstruale
nespecificate,
scădere a
fertilității la
femei4 Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Simptome de tip gripal, edem periferic / retenție hidrică
Edem facial Durere toracică
1 Reacţii adverse la medicament, raportate în studii de prevenire a apariției polipilor, la subiecți cărora li s-a administrat celecoxib 400 mg zilnic , în cadrul a două studii clinice cu durată de până la 3 ani
(studiile APC şi PreSAP). Reac ţiile adverse la medicament menţionate mai sus pentru studiile de
prevenire a apariției polipilor sunt doar acelea care au fost în prealabil identificate ca urmare a
supravegherii medicamentului după punerea pe piaţă sau care au apărut cu o frecvenţă mai m are decât
în studiile privind artrita.
2 De asemenea, următoarele reacţii adverse clasificate anterior cu frecvență necunoscută, au fost
raportate în cadrul studiilor de prevenire a apariției polipilor, la pacienţi cărora li s -a administrat
celecoxib 400 m g o dată pe zi, în cadrul a două studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC
şi PreSAP):
Frecvente: angina pectorală, sindromul colonului iritabil, nefrolitiază, creştere a creatininemiei,
hiperplazie benignă de prostată, creştere în greutate. Mai puţin frecvente: infecţii cu Helicobacter ,
herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintită, infecţii gingivale, lipom, floculaţii în umoarea
vitroasă , hemoragie conjunctivală, tromboză venoasă profundă, disfonie, hemoragie hemoroidală,
peristalt ism accelerat, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, dermatită alergică, adenopatie, nicturie,
hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul membr ului inferio r, creștere a natriemiei.
3 Reacţii adverse raportate spontan către baza de date pentru sup ravegherea siguranţei, pe o perioadă
de timp în care la un număr estimat la >70 milioane de pacienţi s -a administrat tratament cu celecoxib
(doze, durată şi indicaţii diferite). Ca urmare, frecvenţele acestor reacţii adverse nu pot fi determinate
cu preciz ie. Reacţiile adverse raportate la pacienţi după punerea pe piaţă a medicamentului sunt doar
cele care nu au fost deja enumerate în studiile clinice la pacienţi cu artroză sau pentru prevenirea
apariției polipilor.
4 Femeile care intenționează să rămână g ravide sunt excluse din toate studiile clinice, prin urmare consultarea bazei de date a studiului pentru frecvența acestui eveniment nu a fost justificată.
11
În datele finale (determinate) ale studiilor APC şi PreSAP la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg zinic
pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu, vezi
pct. 5.1),
incidenţa cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul administrării de placebo
pentru infarctul miocardic a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienţi (mai puţin frecvente) şi nu a
existat o incidenţă cu mult mai mare pentru accidentele vasculare cerebrale (nediferenţiate pe tipuri)
comparativ cu placebo .
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţ ia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 – RO
Tel:+4 0757 117 259
Fax:+4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro.
.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de c elecoxib 1200 mg şi doze
repetate de până la 1200 mg de două ori pe zi a u fost administrate la subiecţi sănătoşi timp de nouă
zile, fără reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic. În cazul în car e se suspectează un
supradozaj, trebuie luate măsuri de susţinere adecvată, de exemplu evacuarea conţinutului gastric,
supraveghere medicală şi, dacă este necesar, tratament simptomatic Este puţin probabil ca dializa să
fie o metodă eficace de eliminare a medicamentului, din cauza legării în proporţie mare de proteinele
plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice; coxibi , codul ATC:
M01AH01.
Mecanism de acţiune
Celecoxibul este un inhibitor selectiv oral al ciclooxigenazei -2 (COX -2), la doze terapeutice (200-
400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost observată o inhibare
semnificativă statistic a COX -1 (evaluată prin i nhibarea formării ex vivo a tromboxanului B
2 [TxB2]).
Efect farmacodinamic
Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme,
COX -1 şi COX -2. COX -2 este izoforma enzimei despre care s- a dovedit că poate fi indusă de stimulii
proinflamatori şi care este considerată a fi responsabilă, în principal, de sinteza mediatorilor
prostaglandinici ai durerii, inflamaţiei şi febrei. De asemenea, COX -2 este implicată în ovulaţie, nidare
şi închidere a canalului arterial, reglare a funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central
(inducerea reacţiei febrile, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea este posibil să aibă un
rol în vindecarea ulcerului. COX -2 a fost identificat în ţesuturile din jurul lez iunilor ulcerative gastrice
la bărbaţi, dar importanţa sa în vindecarea ulcerului nu a fost demonstrată.
Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS cu efect inhibitor
asupra COX-1 şi inhibitorii selectivi ai COX -2 pot avea implicaţii clinice la pacienţii cu risc de
apariţie a reacţiilor tromboembolice. Inhibitorii selectivi ai COX -2 diminueaz ă formarea
prostaciclinelor sistemice (şi, posibil, endoteliale), fără influenţarea tromboxanului plachetar.
12
Celecoxibul este un
pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide
non- arilaminice (de exemplu tiazide, furosemid), dar este diferit de sulfonamidele arilaminice (cum
sunt sulfametoxazolul şi alte antibiotice sulfonamidice).
După administr area unor doze mari de celecoxib s- a observat un efect dependent de doză asupra
formării de TxB
2. Cu toate acestea, la subiecţii sănătoşi, în studii le în cadrul cărora s-au administrat
doze repetate mici, de 600 mg de două ori pe zi (de trei ori mai mari f ață de doza maximă
recomandată), celecoxibul nu a influenţ at agregarea plachetară şi timpul de sângerare, comparativ cu
placebo.
Eficacitate clinică şi siguranţ ă
Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în tratamentul
artroz ei, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate în
cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi, în
cadrul studiilor controlate cu placebo și comparator substanţă activă, cu durata de până la
12 săptămâni. De asemenea, efectele celecoxibului au fost evaluate şi în cadrul tratamentului
inflamaţiei şi durerii din poliartrita reumatoidă, la aproximativ 2100 pacienţi, în cadrul studiilor clinice
controlate cu placebo sau cu comparator substanţă activ ă, cu durata de până la 24 săptămâni. La doze
zilnice de 200- 400 mg, celecoxibul a determinat ameliorarea durerii în primele 24 de ore de la
administrare. Celecoxibul a fost evaluat pentru trat amentul simptomatic al spondilitei anchilozante la
896 pacienţi în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo și comparator substanţă activă, cu durata
de până la 12 săptămâni. În cadrul acestor studii, la doze de 100 mg de două ori pe zi, 200 mg o dat ă
pe zi, 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg o dată pe zi, celecoxibul a determinat îmbunătăţirea
semnificativă a indicilor de durere, de activitate generală a bolii şi de funcționare în spondilita
anchilozantă.
Au fost realizate cinci studii randomizate, controlate dublu- orb, cu control endoscopic al tractului
gastro -intestinal superior, inclu zând aproximativ 4500 pacienţi fără ulceraţii iniţiale (celecoxibul a fost
utilizat în doze de 50- 400 mg de două ori pe zi). În studii e care au implicat investigaţii endoscopice, cu
durata de 12 săptămâni, celecoxibul (100- 800 mg pe zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic
de ulcer gastro-duodenal, faţă de naproxen (1000 mg pe zi) şi ibuprofen (2400 mg pe zi). Datele
privind comparaţia cu diclofenacul (150 mg pe zi) au fost neconcludente. În două studii cu durata de
12 săptămâni, procentul pacienţilor cu ulceraţii gastro- duodenale decelate endoscopic nu a fost
semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat placebo şi grupul tratat cu celecoxib 200 mg de
două ori pe zi şi 400 mg de două ori pe zi.
Într -un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranţa (studiul CLASS, cu durata de 6- 15 luni), la
5800 pacienţi cu artroză şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă s -au administrat celecoxib 400 mg
de două ori pe zi ( doză de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori mai mare comparativ cu dozele terapeutice
recomandate în artroză şi poliartrita reumatoidă), ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac
75 mg de două ori pe zi (ambele în doze terapeutice). Douăzeci și doi la sută dintre pacienții înrolați au
utilizat concomitent doze mici de acid acetilsalicilic ( ≤325 mg/zi), în principal pentru profilaxie
cardiovasculară. În ceea ce privește criteriul principal final de evaluare – ulcerele complicate (definite
ca hemoragii, perforaţii sau obstrucţii gastro- intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferenţe
semnificative statistic faţă de tratamentul cu ibuprofen sau diclofenac în monoterapie . De asemenea, în
ceea ce priveşte ulcerele complicate, grupul la care s-a administrat tratament asociat cu AINS nu a
prezentat diferenţe semnificative statistic (risc relativ 0,77, IÎ 95% 0,41- 1,46, pentru toată durata
studiului). În cazul criteriului combinat final de evaluare – ulcere complicate şi simptomatice –
incidenţa a fost semnificativ mai mică în cazul grupului la care s -a administrat celecoxib comparativ
cu grupul tratat cu AINS, cu un risc relativ de 0,66, IÎ 95% 0,45- 0,97, dar nu şi comparativ cu grupul
tratat cu diclofenac. Pacienţii la care s-a u administrat concomitent celecoxib şi acid acetilsalicilic în
doze mici au prezentat o incidenţă de 4 ori mai mare a ulcerelor complicate, faţă de cei la care s -a
administrat celecoxib în monoterapie. Incidenţa clinic semnificativă a scăderii concentraţiei de
hemoglobină (>2 g/dl), confirmată prin analize repetate, a fost semnificativ mai mică la pacienţii
trataţi cu celecoxib, comparativ cu grupul de tratament cu AINS (risc relativ 0,29, IÎ 95% 0,17-0,48).
13
Incidenţa semnificativ mai mică a acestui eveniment în cazul celecoxibului s
-a menţinut şi în prezenţa
sau în absenţa tratamentului asociat cu acid acetilsalicilic.
Într -un studiu prospectiv randomizat privind siguranţa, cu o durată de 24 de săptămâni, la pacienţi cu
vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastro -duodenal ( cei care utilizau acid acetilsalicilic au fost
excluşi din studiu ), procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale
hematocritului (≥10%), dovedite sau presupuse a fi de origine gastro- intestinală, a fost mai mic în
cazul paci enţilor la care s- a administrat celecoxib 200 mg de două ori pe zi (N=2238) comparativ cu
pacienţii la care s- a administrat diclofenac sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doză
75 mg de două ori pe zi şi omeprazol 20 mg o dată pe zi (N=2246) (0,2% faţă de 1,1% pentru etiologie
gastro -intestinală dovedită, p= 0,004; 0,4% faţă de 2,4% pentru etiologie gastro-intestinală presupusă,
p = 0,0001). Frecvențele de apariţie a complicaţiilor gastro- intestinale manifestate clinic, cum sunt
perforaţie, ob strucţie sau hemoragie, au fost foarte scăzute şi nu au existat diferenţe între grupurile de
tratament (4 -5 pe grup).
Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung care au inclus subiecţi cu polipi adenomatoşi
sporadici
Au fost efectuate două studii c u celecoxib în care au fost incluşi subiecţi cu polipi adenomatoşi
sporadici, și anume studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) (Prevenirea adenomului cu
celecoxib) şi studiul PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps) (Prevenirea polipil or
adenomatoși spontani). În cadrul studiului APC, a existat o creştere dependentă de doză în ceea ce
privește criteriul de evaluare final compus legat de decesul de cauză cardiovasculară, infarctul
miocardic sau accidentul vascular cerebral (atribuit) adm inistrării celecoxib comparativ cu placebo, pe
parcursul a 3 ani de tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc crescut, semnificativ din punct
de vedere statistic, pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus.
În cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final
compus (atribuit), care a inclus decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic sau accidentul
vascular cerebral, au fost de 3,4 (IÎ 95% 1,4- 8,5 ) pentru celecoxib 400 mg de două ori pe zi şi de 2,8
(IÎ 95% 1,1- 7,2) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu de
evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 3% (20/671 subiecţi) şi respectiv de 2,5%
(17/685 subiecţi) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecţi) pentru placebo. Creşterile observate în ambele
grupuri la care s -a administrat celecoxib, comparativ cu placebo, au fost determinate, în principal , de
creşterea incidenţei infarctului miocardic.
În cadrul studiului PreSAP, riscul relat iv, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu de evaluare
final compus (atribuit) a fost de 1,2 (IÎ 95% 0,6- 2,4) pentru celecoxib 400 mg o dată pe zi. Ratele
cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3% (12/933 subiecţi)
şi, respectiv, 1,9% (12/628 subiecţi). Incidenţa infarctului miocardic (atribuit) a fost de 1,0% (9/933
subiecţi) pentru celecoxib 400 mg o dată pe zi şi de 0,6% (4/628 subiecţi) pentru placebo.
Datele provenite din al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (Alzheimer's Disease Anti -
inflammatory Prevention Trial) (Studiu privind prevenirea bolii Alzheimer cu medicamente
antiinflamatoare) nu au demonstrat un risc cardiovascular semnificativ crescut pentru celecoxib
200 mg de două ori pe zi compar ativ cu placebo. Riscul relativ comparativ cu placebo pentru un
criteriu de evaluare final compus similar (deces CV, IM, accident vascular cerebral) a fost de 1,14 (IÎ
95% 0,61- 2,12) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi. Incidenţa infarctului miocardi c a fost de
1,1% (8/717 pacienţi) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi de 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție:
Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maxim ă după
aproximativ 2 -3 ore. Administrarea concomitentă cu alimente ( cu conţinut crescut de lipide) întârzie
absorbţia cu aproximativ 1 oră.
14
Distribuție:
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97% la concentrațiile plasmatice terapeutice iar
medicamentul nu se leagă preferențial de eritrocite.
Metabolizare:
Metabolizarea celecoxibului este mediată în principal prin intermediul citocromului P450 2C9. În
plasma umană au fost identificaţi trei metaboliţi , și anume un alcool primar, acidul carboxilic
corespunzător şi glucurono- conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibării COX -1 sau
COX -2.
Activitatea citocromului P450 2C9 este redusă la subiecţii cu polimorfism genetic care duce la
scăderea activităţii enzimatice, cum sunt cei aparţinând genotipului homozigot pentru polimorfismul
CYP2C9*3.
În cadrul unui studiu farmacocinetic cu celecoxib 200 mg administrat o dată pe zi la voluntari sănătoşi,
cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3, fie CYP2C9 *3/*3, valorile mediane ale C
max şi ASC0-
24
ale celecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori şi, respectiv, de 7 ori mai mari la
subiecţii cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu doză
unică, care au inclus un număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC
0-24 pentru doza
unică a crescut de aproximativ 3 ori comparat iv cu metabolizatorii normali. Se estimează că frecvenţa
de apariţie a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3- 1,0% între diferite grupuri etnice.
Celecoxib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care sunt cunoscuţi sau suspectaţi a fi
metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe baza antecedentelor/experienţei cu alte substraturi
ale CYP2C9 (vezi pct. 4.2).
Nu au fost observate diferenţe semnificative cl inic în ceea ce privește parametrii farmacocinetici ai
celecoxibului între persoanele vârstnice aparţinând rasei negre şi cele caucaziene.
Concentraţiile plasmatice de celecoxib sunt crescute cu aproximativ 100% la femeile vârstnice (>65 de
ani).
Compar ativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară , C
max
a celecoxibului este mai mare în medie cu 53% şi ASC este mai mare în medie cu 26%. Valorile
corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146%
Capacitatea de metaboli zare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată a fost cel mai
bine corelată cu valorile albuminemiei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (cu
albuminemie 25-35 g/l), tra tamentul trebuie început cu jumătate din doza recomandată. Nu s -au
efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă ( albuminemie <25 g/l) şi, de aceea,
celecoxibul este contraindicat la acest grup de pacienţi.
Există experienţă limitată în cee a ce priveşte administrarea celecoxibului în cazul insuficienţei renale
Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală, dar este improbabil
ca aceasta să fie influenţată în mod semnificativ. Prin urmare , se recomandă prudenţă în cazul
administrării medicamentului la pacienţii cu insuficienţă renală. Medicamentul este contraindicat în
cazul insuficienţei renale severe.
Eliminare:
Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai puţin de 1% din doza administr ată este
excretată sub formă nemodificată în urină. Variabilitatea individuală în ceea ce priveşte expunerea la
celecoxib este de aproximativ 10 ori. În cadrul intervalului de doze terapeutice , farmacocinetica
celecoxibului este independentă de doză şi tim p. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este
de 8- 12 ore. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în 5 zile de tratament.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile convenţionale de toxicitate embrio- fetală au relevat inducerea dependentă de doză a herniei
diafragmatice la fetuşii de şobolan şi a malformaţiilor cardiovasculare la fetuşii de iepure, în cazul
15
expunerii sistemice la medicament, de aproximativ 5 ori (şobolan), respectiv 3 ori (iepure) mai mari
decât expunerea det
erminată de administrarea dozei zilnic e maxime recomandat e la om (400 mg). D e
asemenea, hernia diafragmatică a fost constatată în cadrul unui studiu de toxicitate peri - şi postnatală
efectuat la şobolan, care a inclus expunerea în cursul perioadei de organogeneză. Într -un studiu
ulterior, la expunerea sistemică minimă, în care această anomalie a apărut la un singur animal, această
limită a fost estimată ca fiind de 3 ori mai mare decât expunerea determinată de administrarea dozei
zilnic e maxime recomandat e la om.
La animale, expunerea la celecoxib în faza incipientă a dezvoltării embrionare a dus la pierderea
produsului de concepţie pre - şi postnidare. Aceste efecte par a fi determinate de inhibarea sintezei de
prostaglandine.
Celecoxibul este excretat în laptele de şobolan. Într -un studiu peri - şi postnatal efectuat la şobolan, au
fost observate fenomene de toxicitate la pui.
Pe baza studiilor convenţionale, de genotoxicitate şi carcinogenitate, nu a fost identificat niciun risc
potenţial pentru om, cu ex cepţia celor menţionate la alte secţiuni ale RCP. Într -un studiu toxicologic
cu durata de 2 ani, la şobolanii de sex masculin trataţi cu doze mari a fost observată creşterea
frecvenţei trombozei la nivelul glandei medulosuprarenale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei :
Lactoză monohidrat
Povidonă (PVP K30)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (Aerosil 200)
Laurilsulfat de sodiu
Croscarmeloză sodică (Ac- di-sol)
Stearat de magneziu
Capsula :
Gelatină
Laurilsulfat de sod iu
Dioxid de titan (E171)
Cerneala de imprimare:
Shellac
Propilenglicol
Oxid negru de fer (E172)
Hidroxid de potasiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
16
Blistere din PVC
-Aclar /Aluminiu
Celecoxib Terapia capsule 100 mg sau 200 mg sunt disponibile în cutii cu 10, 20, 30 sau 40 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambal aj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, 400 632,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6810/2014/01- 04
6811/2014/01- 04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014.
