DUOKOPT 20mg/ml+5 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DUOKOPT 20 mg/ml+5 mg/ml picături oftalmice . soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine clorhidrat de dorzolamidă 22,25 mg , echivalent cu dorzolamidă 20 mg şi maleat
de timolol 6,83 mg , echivalent cu timolol 5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice soluţie.
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie , cu un pH cuprins între 5,3 şi 5, 9 şi o osmola litate de
240- 300 mOsm /kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
DUOKOPT este i ndicat în tratamentul presiunii intraoculare (PIO) crescute la pacienţii cu glaucom cu
unghi deschis sau glaucom pseudoexfoliativ atunci când monoterapia cu beta -blocante cu
administrare locală nu este suficientă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza este de o picătură de DUOKOPT instilată la nivelul (sacului conjunctival al) ochiului (ochilor)
afectat (afectaţi), de două ori pe zi.
Acest medicament este o soluţie sterilă care nu conţine niciun conservant.
Copi i şi adolescenţi
Nu a fost stabilită eficacitatea administrării f ormulei combinate de dorzolamidă/timolol la copii
cu vârsta între 0 și 18 ani. Nu a fost stabilită siguranţa administrării la copii cu vârsta între 0 și 2
ani (pentru informaţii privind siguranţa administrării la copii cu vârsta ≥ 2 ani şi < 6 ani, vezi
pc t. 5.1).
Mod de administrare
Dacă se utilizează un alt medicament oftalmic cu administrare locală, DUOKOPT şi acest alt
medicament trebuie administrate separat, la interval de cel puţin 10 minute.
2
Pacienţii
trebuie instruiţi să evite contactul între vârful recipientului şi ochi sau cu suprafeţele
înconjurătoare.
De asemenea, pacienţii trebuie instruiţi că soluţiile oculare, în cazul manipulării necorespunzătoare, se
pot contamina cu bacterii larg răspândite care determină infecţii oculare. Leziunile ocu lare grave şi
pierderea consecutivă a vederii pot fi rezultatul utilizării de soluţii contaminate.
Pacienții trebuie instruiți după cum urmează:
Înainte de
prima utilizare, asiguraţi -vă că dopul cu sigiliu este intact. Pentru a deschide
recipientul deșur ubați ferm dopul cu sigiliu.
1. Înaintea
fiecărei utilizări, spălați -vă bine pe mâini și îndepărtați capacul de pe vârful
recipientului. Evitați orice contact al vârfului recipientului cu degetele dumneavoastră.
Apăsați de câteva ori, cu recipientul răsturn at, pentru a activa mecanismul de pompare, până la
apariția primei picături.
Acest proces este destinat doar primei utilizări și nu este necesar pentru
administrările ulterioare.
2. Plasați policele în zona de la capătul recipientului și indexul la baza aces tuia. Plasați apoi
degetul mijlociu în a doua zonă de la baza recipientului. Țineți recipientul în poziție răsturnată.
3. Pentru utilizare, aplecați capul ușor pe spate și poziționați vertical vârful picurător al
recipientului deasupra ochiului dumneavoastră . Cu ajutorul indexului celeilalte mâini trageți
ușor în jos pleoapa inferioară. Spațiul astfel creat se numește sac conjunctival inferior. Evitați
contactul vârfului recipientului cu degetele sau ochii.
Pentru a aplica o picătură în sacul conjunctival inferior al ochiului (ochilor) afectat (afectați),
apăsați scurt , dar ferm pe recipient. Datorită doz ării automate, la fiecare pompare este eliberată
exact o singură picătură.
4. Când se practică ocluzia canalului nazo -lacrimal sau închiderea pleoapelor timp de 2 minute,
absorbţia sistemică este redusă. Aceasta poate determina diminuarea reacţiilor adverse sistemice şi
creşterea activităţii locale.
5. Acoperiți vârful recipientului cu capacul imediat după utilizare.
4.3 Contraindicaţii
DUOKOPT este contraindicat la pacienţii cu:
• hipersensibilitate la una sau ambele substanţe active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la
pct. 6.1.
• afecţiuni cu hiperreactivitate a căilor respiratorii, incluzând astm bronşic, antecedente de
astm bronşic sau boală pulmonară obstructivă cronică severă.
• bradicardie sinusală, sindrom de nod sinusal bolnav, bloc sino -atrial, bloc atrio -ventricular
de gradul II sau III care nu sunt controlate cu pacemaker, insuficienţă cardiacă manifestă, şoc
cardiogen.
• insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) sau acidoză hipercloremică
Contraindicaţiile menţionate mai sus sunt caracteristice substanţelor active utilizate separat şi nu
asocierii acestora.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte sistemice
D eși este aplicat topic , timololul se absoarbe sistemic. Datorită componentei beta-adrenergice,
timolol, pot să apară aceleaşi tipuri de reacţii adverse cardiovasculare, pulmonare şi alte reacţii
3
adverse
observate la medicamentele blocante beta-adrenergice administrate sistemic. Incidenţa
reacţiilor adverse sistemice legate de medicament după administrarea topică oftalmică este mai mică
decât după administrarea sistemică. Pentru reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.
Reacţi i car diovasc ulare/respirat orii
Afe cţiuni cardiace
La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (cum sunt boala coronariană, angina Prinzmetal şi
insuficienţa cardiacă) si hipotensiune arterială terapia cu blocante beta-adrenergice trebuie foarte atent
evaluată şi trebuie avută în v edere terapia cu alte substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni
cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru detectarea semnelor de agravare a acestor afecţiuni şi
apariţia reacţiilor adverse.
Datorită efectului negativ asupra timpului de conducere , blocantele beta -adrenergice trebuie
administrate cu prudenţă la pacienţii cu bloc cardiac de grad I.
Afe cţiuni vasculare
Pacienţii cu afecţiuni/disfuncţii circulatorii periferice severe (cum sunt forme severe ale bolii Raynaud
sau sindromului Raynaud) trebuie t rataţi cu prudenţă.
Afe cţiuni res piratorii
Reacţii respiratorii, inclusiv deces datorită bronhospasmului la pacienţii cu astm bronşic, au fost
raportate după administrarea oftalmică a unor blocante beta -adrenergice.
DUOKOPT trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC)
uşoară/moderată şi numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.
I nsuf icienţ ă hepat ică
Nu s-a studiat administrarea acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi, de aceea,
trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi.
I nsuf icienţ ă renală
Nu s-a studiat administrarea acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă renală şi, de aceea,
trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. Vezi pct. 4.3.
Reacţi i i munologi ce şi de hipersensibilitate
Deși este aplicat topic , acest medicament poate fi absorbit sistemic. Dorzolamida conţine o grupare
sulfonamidică, conţinută, de asemenea, în sulfonamide. Ca urmare, aceleaşi tipuri de reacţii adverse
observate în cazul administrării sistemice a sulfonamidelor pot să apară în cazul administrării locale,
incluzând reacţii adverse severe cum sunt sindrom Stevens- Johnson şi necroliză epidermică toxică.
Dacă apar semne ale reacţiilor adverse grave sau ale reacţiilor de hipersensibilitate, trebuie întreruptă
utilizarea acestui medicament.
În cazul utilizării acestui medicament s -a observat apariţia reacţiilor adverse locale oculare similare
celor observate în cazul utilizării picăturilor oftalmice care conţin clorhidrat de dorzolamidă. Dacă
apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea administrării DUOKOPT .
Reacții anafilactice
În timp ce utilizează beta-blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau antecedente de reacţii
anafilactice severe la dive rşi alergeni pot fi mai reactivi la stimularea repetată accidentală cu astfel de
alergeni si pot să nu prezinte răspuns terapeutic la dozele uzuale de adrenalină utilizate în tratamentul
reacţiilor anafilactice.
Tratament concomitent
Efecte suplimentare ale i nhibări i anhidrazei car bonice
Tratamentul cu inhibitori ai anhidrazei carbonice cu administrare orală a fost asociat cu urolitiază, ca
4
rezultat
al tulburărilor echilibrului acido-bazic, în special la pacienţii cu antecedente de litiază
renală. Deşi nu s-au observat tulburări ale echilibrului acido -bazic în cazul utilizării
dorzolamidă /timolol (formularea cu conservant), urolitiaza a fost raportată rar. Deoarece
DUOKOPT conţine un inhibitor al anhidrazei carbonice care este absorbit sistemic, pacienţii cu
antecedente de litiază renală pot avea un risc crescut de apariţie a urolitiazei în timpul utilizării
acestui medicament .
Alte medicamente beta -blocante
Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale blocantelor beta -adrenergice sistemice
pot creşte când timolol este administrat la pacienţi care primesc deja un medicament blocant beta -
adrenergic sistemic. Răspunsul acestor pacienţi la tratament trebuie atent monitorizat. Administrarea
topic ă a două medicamente blocante beta -adrenergi ce nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de dorzolamidă şi inhibitori ai anhidrazei carbonice cu administrare orală nu
este recomandată.
Întreruperea tratamentului
Similar beta-blocantelor sistemice, dacă este necesară întreruperea administrării oftalmice a
timololului la pacienţii cu boală coronariană, tratamentul trebuie întrerupt treptat.
Efecte suplimentare ale blocării receptorilor beta-adrenergici
Hipoglicemie/diabet zaharat:
Medicamentele blocante beta -adrenergice trebuie a dministrate cu prudenţă la pacienţii cu
hipoglicemie spontană sau la cei cu diabet zaharat instabil, deoarece blocantele beta -adrenergice pot
masca semnele şi simptomele de hipoglicemie acută.
Blocantele beta -adrenergice pot, de asemenea, masca semnele de hipertiroidism. Întreruperea bruscă a
tratamentului cu blocante beta -adrenergice poate precipita agravarea simptomelor.
Anestezia din timpul procedurilor chirurgicale
Medicamentele oftalmice blocante beta -adrenergice pot bloca efectele sistemice ale agon iştilor
beta -adrenergici de exemplu ale adrenalinei. Medicii anestezişti trebuie informaţi dacă pacienţii se află
sub tratament cu timolol.
Tratamentul cu blocante beta-adrenergice poate agrava simptomele miasteniei gravis.
Efecte oculare
Abordarea tera peutică a pacienţilor cu formă acută a glaucomului cu unghi închis necesită intervenţii
terapeutice suplimentare, pe lângă administrarea medicamentelor care scad presiunea intraoculară.
Nu s-a studiat administrarea acestui medicament la pacienţii cu formă acută a glaucomului cu unghi
închis.
La pacienţii cu defecte corneene cronice preexistente şi/sau antecedente de intervenţii chirurgicale
intraoculare s -au raportat edem cornean şi decompensare corneană ireversibilă în timpul utilizării
dorzolamidei . Paci enţii cu un număr mic de celule endoteliale prezintă un risc crescut de apariţie a
edemului cornean. Se recomandă prudenţă când se prescrie DUOKOPT la acest grup de pacienţi.
Decolare coroidală
La administrarea de terapii de suprimare a producerii umorii apoase (de exemplu timolol,
acetazolamidă) după efectuarea procedurilor de filtrare s -a raportat decolare coroidiană.
Afecțiuni corneene
Medicamentele oftalmice blocante beta -adrenergice pot induce xeroftalmie. Pacienţii cu afecţiuni
corneene trebuie trat aţi cu prudenţă.
5
Similar
utilizării altor medicamente antiglaucomatoase, la unii pacienţi s -a raportat diminuarea
responsivităţii la maleatul de timolol administrat oftalmic după tratament de lungă durată. Cu toate
acestea, în studiile clinice în care 164 pacienţi au fost urmăriţi timp de cel puţin trei ani, nu s-au
observat diferenţe semnificative între valorile medii ale presiunii intraoculare după stabilizarea
iniţială a acestora.
Utilizarea lentilelor de contact
Administrarea acestui medicament nu a f ost studiată la pacienţii care poartă lentile de contact.
Sportivi
U tilizarea DUOKOPT poate determina rezultate pozitiv î n cadrul testelor antidoping.
Copii şi adolescenţi
Vezi pct. 5.1.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
N u s-au efectuat studii specifice cu DUOKOPT privind interacţiunile medicamentoase.
În cadrul unui studiu clinic , s-a utilizat combinația de dozolamidă și timolol împreună cu următoarele
medicamente cu administrare sistemică fără a se evidenţia semne ale i nteracţiunilor adverse:
inhibitori ai ECA, blocante ale canalelor de calciu, diuretice, antiinflamatoare nesteroidiene
incluzând acid acetilsalicilic, şi hormoni (de exemplu estrogen, insulină, tiroxină).
Există potenţialul de apariţie a efectelor aditive rezultând hipotensiune arterială şi/sau bradicardie
accentuată când soluţia oftalmică de blocante beta -adrenergice este administrată concomitent cu
blocante ale canalelor de calciu, medicamente care epuizează depozitele de catecolamine sau
medicamente blocante beta-adrenergice, antiaritmice (incluzând amiodaronă), glicozide digitalice,
parasimpatomimetice, guanetidină, narcotice şi inhibitori ai monoaminoxidazei (MAO).
În timpul tratamentului asociat dintre inhibitori ai CYP2D6 (de exemplu chinidină, fluo xetină,
paroxetină) şi timolol s-a raportat un efect de potenţare a blocadei beta-adrenergice sistemice (de
exemplu scăderea frecvenţei cardiace, depresie).
Deşi formularea combinată dorzolamidă / timolol cu conservant administrată în monoterapie are un
ef ect uşor sau nu are niciun efect asupra dimensiunii pupilei, ocazional s -a raportat midriază ca
rezultat al utilizării oftalmice concomitente a blocantelor beta-adrenergice şi adrenalinei
(epinefrinei).
Beta-blocantele pot accentua efectul de scădere a glicemiei al medicamentelor antidiabetice.
Medicamentele blocante beta -adrenergice cu administrare orală pot determina exacerbarea
hipertensiunii arteriale de rebound care poate să apară ca urmare a întreruperii tratamentului cu
clonidină.
4.6 Fertilitatea, sa rcina şi alăptarea
Sarcin a
DUOKOPT nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Dorzolamidă
Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind sarcinile expuse. La iepur e, administrarea
dorzolamidei a determinat efecte teratogene la doze maternotoxice (vezi pct. 5.3).
Timolol
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea timololului la femeile gravide. Timololul nu
6
trebuie
utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Pentru reducerea absorbţiei
sistemice, vezi pct. 4.2.
Studiile epidem iologice nu au evidenţiat efecte teratogene, dar au arătat un risc de retard al creşterii
intrauterine când blocantele beta -adrenergice sunt administrate pe cale orală. În plus, semnele şi
simptomele blocării beta -adrenergice (cum sunt bradicardie, hipotensiune arterială, disfuncţie
respiratorie şi hipoglicemie) au fost observate la nou -născuţi când blocantele beta -adrenergice au fost
administrate până în momentul naşterii. În cazul administrării acestui medicament până în momentul
naşterii, nou -născutul trebuie monitorizat cu atenţie în timpul primelor zile de viaţă.
A lăptare a
Nu se cunoaşte dacă dorzolamida este excretată în laptele uman. La femelele de şobolan care
alăptează cărora li s -a administrat dorzolamidă au fost observate scăderi ale greutăţii c orporale la pui.
Blocantele beta -adrenergice se excretă în laptele matern. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de
timolol administrat sub formă de picături oftalmice, este puţin probabil să fie prezente în laptele
matern cantităţi suficiente care să producă simptome clinice de blocare beta -adrenergică la sugar.
Pentru reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2. În cazul în care tratamentul cu DUOKOPT este
necesar, alăptarea nu este recomandată.
Fertilitatea
Sunt disponibile date pentru fiecare substanță activă dar nu pentru combinația în doză fixă de
clorhidrat de dorzolamidă și maleat de timolol. Cu toate acestea, la dozele terapeutice ale acestui
medicament administrat sub formă de picături oftalmice , nu sunt de așteptat efecte asupra fertilități i.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
DUOKOPT are un efect minor asupra capacității de a conduce vehicule sau d e a folosi utilaje: similar
altor medicamente cu administrare oculară, instilarea de picături oftalmice poate produce tulburarea
tranzitorie a vederii. Până la dispariția acesteia, pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să
folosească utilaje.
4.8 Reacţi i adverse
Într -un studiu clinic pentru formularea combinată dorzolamidă /timolo l, reacţiile adverse observate au
fost concordante cu cele care au fost raportate anterior în cazul utilizării clorhidrat de dorzolamidă
şi/sau maleat de timolol.
În timpul studiilor clinice, 1035 pacienţi au fost trataţi cu dozolamidă /timolol . Aproximativ 2,4% din
totalul pacienţilor au întrerupt tratamentul cu dorzolamidă /timolol din cauza reacţiilor adverse locale
oculare; aproximativ 1,2% din totalul pacienţilor au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse
locale sugestive pentru reacţii alergice sau de hipersensibilitate (cum sunt inflamaţia pleoapei şi
conjunctivita).
Într -un studiu comparativ, dublu-orb, cu doze repetate, s -a demonstrate că formularea
dorzolamidă /timolol are un profil de siguranţă similar formulării clorhidrat de dorzolamidă şi/sau
maleat de timolol .
Similar altor medicamente oftalmice administrate local, timolol ul se absoarbe în circulaţia sistemică.
Aceasta poate determina reacţii adverse simil are cu cele observate la medicamentele blocante
beta-adrenergice cu administrare sistemică. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice după administrarea
locală oftalmică este mai mică decât cea după administrarea sistemică.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cazul utilizării formulării dorzolamidă /timolol sau a
uneia dintre substanţele active din componenţa sa, fie în timpul studiilor clinice, fie după punerea pe
7
piaţă
a medicamentului:
[Foarte frecvente: ( ≥ 1/10), Frecvente: (≥1/100 şi < 1/10) , Mai puţin frecvente: ( ≥1/1000 şi < 1/100),
Rare: (≥1/10000 şi < 1/1000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)]
Clasificarea pe
aparate,
sisteme şi
organe
Formularea Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Cu frecvenţă
necunoscută*
*
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Formularea
combinată
dorzolamidă
/timolol
semne şi simptome de reacţii alergice
sistemice, inclusiv
angioedem, urticarie,
prurit, erupţie cutanată
tranzitorie, anafilaxie
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
semne şi simptome de
reacţii alergice,
inclusiv angioedem,
urticarie, erupţie
cutanată tranzitorie
localizată şi
generalizată,
anafilaxie
prurit
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
hipoglicemie
Tulburări
psihice
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
depresie* insomnie*,
coşmaruri*, pierderea
memoriei
Tulburări ale
sistemului
nervos
Clorhidrat
de
dorzolamidă
picături
oftalmice,
soluţie
cefalee* ameţeli*, parestezii*
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
cefalee* ameţeli*,
sincopă*
parestezii*,
agravarea semnelor
şi simptomelor
miasteniei gravis,
diminuarea
libidoului*, accident
cerebrovascular*,
ischemie cerebrală
8
Tulburări
oculare
formularea
combinată
dorzolamid
o/timolol
senzaţie
de arsură
şi
înţepătură
hiperemie
conjunctiv
ală, vedere
înceţoşată,
eroziune
corneană,
prurit
ocular,
lăcrimare
Clorhidrat
de
dorzolamidă
picături
oftalmice,
soluţie
inflamaţie
palpebrală
*, iritaţie
palpebrală
*
iridociclită* iritaţie incluzând
eritem*, durere*,
formarea de cruste
palpebrale*, miopie
tranzitorie (care se
remite după
întreruperea
tratamentului), edem
cornean*, hipotonie
oculară*, dezlipirea
coroidei (după
intervenţiile
chirurgicale de
filtrare)*
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
semne şi
simptome
de iritaţie
oculară
incluzând
blefarită*,
keratită*,
diminuare
a
sensibilităţ
ii
corneene
şi
xeroftalmi
e
*
tulburări de
vedere
incluzând
tulburări de
refracţie (ca
urmare a
întreruperii
terapiei
miotice în
unele
cazuri)*
ptoză, diplopie,
dezlipirea coroidei
după intervenţiile
chirurgicale de
filtrare* (vezi
pct. 4.4 Atenţionări şi
precauţii speciale
pentru utilizare)
prurit ocular,
lăcrimare,
eritem, vedere
înceţoşată,
eroziune
corneană
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
tinitus*
Tulburări
cardiace
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
bradicardie
*
durere toracică*,
palpitaţii*, edeme*,
aritmii*, insuficienţă
cardiacă co ngestivă*,
stop cardiac*, bloc
cardiac
bloc
atrioventricula
r, insuficienţă
cardiacă
9
Tulburări
vasculare
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
hipotensiune
arterială*,
claudicaţie, fenomen
Raynaud*, membre
superioare şi
inferioare reci*
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Formularea
combinată
dorzolamidă
/timolol
sinuzită dispnee, insuficienţă
respiratorie, rinită,
rareori bronhospasm
Clorhidrat
de
dorzolamidă
picături
oftalmice,
soluţie
epistaxis*
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
dispnee* bronhospasm
(predominant la
pacienţii cu afecţiune
bronhospastică
preexistentă)*,
insuficienţă
respiratorie, tuse*
Tulburări
gastro-
intestinale
Formularea
dorzolamidt
/timolol
disgeuzie
Clorhidrat
de
dorzolamidă
picături
oftalmice,
soluţie
greaţă* iritaţie faringiană,
xerostomie*
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
greaţă*,
dispepsie*
diaree,
xerostomie*
disgeuzie,
dureri
abdominale,
vărsături
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Formularea
combinată
dorzolamidu
/timolol
dermatită de contact,
sindrom Stevens -
Johnson, necroliză
epidermică toxică
Clorhidrat
de
dorzolamidă
picături
oftalmice,
soluţie
erupţie cutanată
tranzitorie*
10
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
alopecie*, erupţie
cutanată
psoriaziformă sau
exacerbarea
psoriazisului*
erupţie
cutanată
tranzitorie
Tulburări
musculo-
scheleti ce şi
ale ţesutului
conjunctiv
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
lupus eritematos
sistemic
mialgie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Formularea
combinată
dorzolamide
/timolol
urolitiază
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
boală Peyronie*,
scăderea libidoului
disfuncţie
sexuală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Clorhidrat
de
dorzolamidă
picături
oftalmice,
soluţie
astenie/fati
g abilitate*
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
astenie/fati
ga bilitate*
*Aceste reacţii adverse au fost observate si în ca zul utilizării formulării clorhidrat de dorzolamidă
şi/sau maleat de timolol , după punerea pe piaţă a medicamentului.
**Reacţii adverse suplimentare au fost observate în cazul administrării oftalmice a blocantelor beta -
adrenergice şi este posibil să apară şi în cazul administrării dorzolamidă/timolol .
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
La om, nu sunt disponibile date referitoare la supradozajul prin ingestie accidentală sau intenţionată a
formulării combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol sau a formulării
dorzolamidă /timolol .
Simptome
S -au raportat cazuri de supradozaj din neatenţie cu soluţie oftalmică care conţine maleat de timolol
care a determinat efecte sistemice similare celor observate în cazul utilizării sistemice a blocantelor
beta -adrenergice, p recum ameţeli, cefalee, dispnee, bradicardie, bronhospasm şi stop cardiac. Cele
11
mai
frecvente semne şi simptome care pot să apară în cazul supradozajului cu dorzolamidă sunt
dezechilibru electrolitic, apariţia unei stări de acidoză şi, posibil, efecte la n ivelul sistemului nervos
central.
La om, sunt disponibile informaţii limitate referitoare la supradozajul prin ingestie accidentală sau
intenţionată a clorhidratului de dorzolamidă. În cazul ingestiei, s -a raportat apariţia somnolenţei. În
cazul administră rii locale s-au raportat următoarele: greaţă, ameţeli, cefalee, fatigabilitate, vise
anormale şi disfagie.
Tratament
Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Trebuie monitorizate valorile concentraţiilor
electroliţilor serici (în special potasiul) şi cele ale pH -ului sanguin. Studiile au evidenţiat că timololul
nu este uşor dializabil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiglaucomatoase şi miotice, medicamente beta -blocante, combinaţii ale
ti mololului, codul ATC: S01ED51
Mec anism de acţiune
DUOKOPT conţine două substanţe active: clorhidrat de dorzolamidă şi maleat de timolol. Fiecare
dintre aceste componente determină scăderea presiunii intraoculare crescute prin diminuarea
secreţiei umori i apoase, dar realizează aceasta prin mecanisme de acţiune diferite.
La om, clorhidratul de dorzolamidă este un inhibitor puternic al anhidrazei carbonice de tip II.
Inhibarea anhidrazei carbonice de la nivelul proceselor ciliare ale ochiului determină sc ăderea
secreţiei umorii apoase, probabil prin încetinirea formării ionilor de bicarbonat cu reducerea
ulterioară a transportului de sodiu şi fluid. Maleatul de timolol este un blocant neselectiv al
receptorilor beta - adrenergici. Mecanismul de acţiune prec is al maleatului de timolol prin care
determină scăderea presiunii intraoculare nu este pe deplin stabilit în acest moment, deşi un studiu cu
fluoresceină şi studii de tomografie indică faptul că acţiunea predominantă poate fi legată de
reducerea formării umorii apoase. Cu toate acestea, în unele studii s -a observat, de asemenea, o
uşoară creştere a facilitării drenării umorii apoase. Asocierea acestor două substanţe active are ca
efect reducerea suplimentară a presiunii intraoculare (PIO) comparativ cu efe ctul administrării
fiecărui component în monoterapie.
După administrare locală, DUOKOPT reduce presiunea intraoculară crescută, asociată sau nu
glaucomului. Presiunea intraoculară crescută este un factor de risc major implicat în patogeneza
leziunilor ner vului optic şi a limitării câmpului vizual din cauza glaucomului.
Acest medicament reduce presiunea intraoculară fără a determina reacţiile adverse care apar frecvent
în cazul administrării mioticelor cum ar fi hemeralopia, spasmul de acomodare şi mioza.
DUOKOPT se prezintă sub formă de picături oftalmice fără conservanți, soluție ambalată într -un
recipient multidoză dotat cu pompă fără aer.
Efecte farmacodinamice
Efecte clinice
S -au efectuat studii clinice cu durata de până la 15 luni pentru a se compar a efectul de reducere a PIO
al formulării combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol administrat ă de două ori
pe zi (dimineaţa şi seara) cu efectele administrării de timolol 0,5% în monoterapie şi în asociere cu
dorzolamidă 2% la pacienţi cu glaucom sau hipertensiune intraoculară, în cazul cărora, în cadrul
studiilor, s -a considerat ca fiind adecvată terapia asociată. Aceasta a inclus atât pacienţi netrataţi , cât
şi pacienţi cu afecţiune insuficient controlată în urma administrării de timo lol în monoterapie. Înainte
12
de
includerea în studiu, majoritatea pacienţilor au fost trataţi cu un blocant beta-adrenergic cu
administrare locală în monoterapie. Într-o analiză a studiilor combinate, efectul de reducere a PIO al
formulării combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol administrat ă de două ori pe
zi a fost mai puternic decât cel al monoterapiei atât cu dorzolamidă 2%, administrată de trei ori pe zi,
cât şi cu timolol 0,5% administrat de două ori pe zi. Efectul de reducere a PI O al formulării cu
conservant de dorzolamidă și timolol administrată de două ori pe zi a fost echivalent cu cel al
tratamentului concomitent cu dorzolamidă administrată de două ori pe zi, şi timolol administrat de
două ori pe zi. Efectul de reducere a PIO al formulării cu conservant de dorzolamidă și timolol
administrat ă de două ori pe zi a fost demonstrat prin măsurători la diferite intervale de timp pe
parcursul zilei, iar acest efect s-a menţinut în cazul administrării de lungă durată.
Într -un studiu du blu -orb, paralel, controlat activ terapeutic, efectuat la 261 pacienţi cu presiune
intraoculară crescută ≥ 22 mm Hg la unul sau la ambii ochi, formularea dorzolamidă /timolol a avut un
efect de reducere a PIO echivalent cu cel exercitat de formularea combin ate clorhidrat de
dorzolamidă şi/sau maleat de timolol . Profilul de siguranţă al formulării dorzolamidă /timolol este
similar cu al formulării combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol .
Copii şi adolescenţi
A fost efectuat un studiu cl inic controlat cu durata de 3 luni, având ca criteriu final principal evaluarea
siguranţei administrării soluţiei oftalmice de clorhidrat de dorzolamidă 2% la copii cu vârsa sub 6 ani.
În cadrul acestui studiu, 30 pacienţi cu vârsta mai mică de 6 ani şi ma i mare sau egală cu 2 ani, a căror
PIO nu a fost controlată corespunzător prin administrarea de dorzolamidă sau timolol în monoterapie,
au fost trataţi cu formularea combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol în cadrul
unei faze deschise. Eficacitatea la aceşti pacienţi nu a fost stabilită. În cadrul acestui grup mic de
pacienţi, administrarea formulării combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol de
două ori pe zi a fost, în general, bine tolerată, un număr de 19 pacienţi finalizând perioada de
tratament şi 11 pacienţi întrerupând tratamentul din motive chirurgicale, schimbare a medicaţiei sau
alte motive.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Clorhidrat de dorzol amidă
Spre deosebire de administrarea orală a inhibitorilor anhidrazei carbonice, administrarea locală a
clorhidratului de dorzolamidă permite substanţei active să îşi exercite efectele direct la nivelul
ochiului, în condiţiile administrării unor doze substanţial mai mici şi, prin urmare, ale unei expuneri
sistemice mai reduse. În studiile clinice, aceasta a avut ca rezultat o scădere a PIO fără a asocia
tulburări ale echilibrului acido-bazic sau electrolitice caracteristice administrării orale a inhibitorilor
de anhidrază carbonică.
Când este administrată local, dorzol amida ajunge în circulaţia sistemică. Pentru a evalua potenţialul
de inhibare sistemică a anhidrazei carbonice după administrare locală, s-au determinat concentraţiile
eritrocitară şi plasmatică ale substanţei active şi metaboliţilor săi şi inhibarea activ ităţii anhidrazei
carbonice eritrocitare. După administrare repetată, dorzolamida se acumulează în eritrocite ca rezultat
al legării selective de AC-II în timp ce se se menţin concentraţii plasmatice foarte mici ale formei
libere a substanţei active. În ur ma metabolizării substanţei active rezultă un singur metabolit,
N -desetil, care inhibă AC -II mai puţin puternic decât forma nemodificată a substanţei active, dar
inhibă, de asemenea, o izoenzimă mai puţin activă (AC -I). Metabolitul se acumulează în eritroc ite
unde se leagă în principal de AC -I. Dorzolamida se leagă moderat de proteinele plasmatice
(aproximativ 33%). Dorzolamida este eliminată, în principal, în urină sub formă nemodificată; de
asemenea, metabolitul este excretat în urină. După încetarea admi nistrării, dorzolamida este eliminată
din eritrocite în mod non-linear, rezultând iniţial o scădere rapidă a concentraţiei substanţei active,
urmată de o fază de eliminare mai lentă caracterizată printr -un timp de înjumătăţire de aproximativ
4 luni.
În cazul în care dorzolamida se administrează oral pentru a simula expunerea sistemică maximă după
13
administrarea
oftalmică locală de lungă durată, starea de echilibru este atinsă în decurs de
13 săptămâni. La starea de echilibru, nu a existat practic substanţă activă sub formă liberă în plasmă;
inhibarea AC la nivel eritrocitar a fost mai slabă decât s -a anticipat ca fiind necesară pentru apariţia
unui efect farmacologic la nivel renal sau respirator. Rezultate farmacocinetice similare s -au observat
după adminis trarea locală repetată a clorhidratului de dorzolamidă. Cu toate acestea, unii pacienţi
vârstnici cu insuficienţă renală (C l
cr estimat
la 30 - 60 ml/min) au prezentat concentraţii eritrocitare
mai mari ale metabolitului, dar nu au prezentat modificări semn ificative în ceea ce priveşte inhibarea
anhidrazei carbonice şi nici reacţii adverse sistemice semnificative care pot să fie atribuite acestei
observaţii.
Maleat de timolol
Într -un studiu de evaluare a concentraţiei plasmatice a substanţei active la 6 su biecţi, s -a determinat
expunerea sistemică la timolol după administrarea locală de două ori pe zi a soluţiei oftalmice de
maleat de timolol 0,5%. Valorile medii ale concentraţiei plasmatice maxime au fost de 0,46 ng/ml
după administrarea de dimineaţă şi de 0,35 ng/ml după administrarea de după -amiază.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul de siguranţă al administrării oftalmice şi sistemice a ambelor substanţe active componente
este bine stabilit.
Dorzolamidă
La iepuri cărora li s -au administrat doze maternotoxice de dorzolamidă asociată cu acidoză
metabolică, au fost observate malformaţii ale corpilor vertebrali.
Timolol
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene.
Mai mult decât atât, nu s-au observat reacţii adverse oculare la an imalele cărora li s -au administrat
local soluţii oftalmice de clorhidrat de dorzolamidă şi maleat de timolol sau în cazul administrării
concomitente a acestora. Studiile in vitro şi in vivo efectuate cu fiecare dintre substanţele active
componente nu au evidenţiat potenţial mutagen al acestora. Ca urmare, nu se anticipează vreun factor
de risc semnificativ la om în ceea ce priveşte siguranţa administrării de doze terapeutice de
DUOKOPT .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxietilceluloz ă
M anitol (E 421)
Citrat de sodiu (E331)
Hidroxid de sodiu (E524) pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere a recipientului : 2 luni .
14
6.4
Precauţii specia le pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon multidoză (PEÎD) echipat cu pompă fără aer și sistem de picurare, închisă cu capac cu
sigiliu, conținând 5 ml (cel puțin 125 de picături dorzolamidă/timolol ) sau 10 ml (cel puțin 250 de
picături dorzolamidă /timolol ).
Mărimi de ambalaj:
1 c utie cu un flacon de 5 ml .
1 c utie cu un flacon de 10 ml.
1 cutie cu 3 flacoane de 5 ml.
3 cutii cu câte un flacon de 5 ml ambalat în folie.
1 cu tie cu 2 flaco an e de 10 ml.
2 cutii cu câte un flacon de 10 ml ambalat în folie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Laboratoires THEA
12, rue Louis Blériot – 63017 Clermont-Ferrand Cedex 2
Fran ţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6783 /2014/01 -02- 03-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : August 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2014
11. DOZIMETRIE
Nu este cazul
12. INSTRUCŢIUNI PRIVIND PREPARAREA MEDICAMENTELOR
RADIOFARMACEUTICE
Nu este cazul
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DUOKOPT 20 mg/ml+5 mg/ml picături oftalmice . soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine clorhidrat de dorzolamidă 22,25 mg , echivalent cu dorzolamidă 20 mg şi maleat
de timolol 6,83 mg , echivalent cu timolol 5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice soluţie.
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie , cu un pH cuprins între 5,3 şi 5, 9 şi o osmola litate de
240- 300 mOsm /kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
DUOKOPT este i ndicat în tratamentul presiunii intraoculare (PIO) crescute la pacienţii cu glaucom cu
unghi deschis sau glaucom pseudoexfoliativ atunci când monoterapia cu beta -blocante cu
administrare locală nu este suficientă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza este de o picătură de DUOKOPT instilată la nivelul (sacului conjunctival al) ochiului (ochilor)
afectat (afectaţi), de două ori pe zi.
Acest medicament este o soluţie sterilă care nu conţine niciun conservant.
Copi i şi adolescenţi
Nu a fost stabilită eficacitatea administrării f ormulei combinate de dorzolamidă/timolol la copii
cu vârsta între 0 și 18 ani. Nu a fost stabilită siguranţa administrării la copii cu vârsta între 0 și 2
ani (pentru informaţii privind siguranţa administrării la copii cu vârsta ≥ 2 ani şi < 6 ani, vezi
pc t. 5.1).
Mod de administrare
Dacă se utilizează un alt medicament oftalmic cu administrare locală, DUOKOPT şi acest alt
medicament trebuie administrate separat, la interval de cel puţin 10 minute.
2
Pacienţii
trebuie instruiţi să evite contactul între vârful recipientului şi ochi sau cu suprafeţele
înconjurătoare.
De asemenea, pacienţii trebuie instruiţi că soluţiile oculare, în cazul manipulării necorespunzătoare, se
pot contamina cu bacterii larg răspândite care determină infecţii oculare. Leziunile ocu lare grave şi
pierderea consecutivă a vederii pot fi rezultatul utilizării de soluţii contaminate.
Pacienții trebuie instruiți după cum urmează:
Înainte de
prima utilizare, asiguraţi -vă că dopul cu sigiliu este intact. Pentru a deschide
recipientul deșur ubați ferm dopul cu sigiliu.
1. Înaintea
fiecărei utilizări, spălați -vă bine pe mâini și îndepărtați capacul de pe vârful
recipientului. Evitați orice contact al vârfului recipientului cu degetele dumneavoastră.
Apăsați de câteva ori, cu recipientul răsturn at, pentru a activa mecanismul de pompare, până la
apariția primei picături.
Acest proces este destinat doar primei utilizări și nu este necesar pentru
administrările ulterioare.
2. Plasați policele în zona de la capătul recipientului și indexul la baza aces tuia. Plasați apoi
degetul mijlociu în a doua zonă de la baza recipientului. Țineți recipientul în poziție răsturnată.
3. Pentru utilizare, aplecați capul ușor pe spate și poziționați vertical vârful picurător al
recipientului deasupra ochiului dumneavoastră . Cu ajutorul indexului celeilalte mâini trageți
ușor în jos pleoapa inferioară. Spațiul astfel creat se numește sac conjunctival inferior. Evitați
contactul vârfului recipientului cu degetele sau ochii.
Pentru a aplica o picătură în sacul conjunctival inferior al ochiului (ochilor) afectat (afectați),
apăsați scurt , dar ferm pe recipient. Datorită doz ării automate, la fiecare pompare este eliberată
exact o singură picătură.
4. Când se practică ocluzia canalului nazo -lacrimal sau închiderea pleoapelor timp de 2 minute,
absorbţia sistemică este redusă. Aceasta poate determina diminuarea reacţiilor adverse sistemice şi
creşterea activităţii locale.
5. Acoperiți vârful recipientului cu capacul imediat după utilizare.
4.3 Contraindicaţii
DUOKOPT este contraindicat la pacienţii cu:
• hipersensibilitate la una sau ambele substanţe active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la
pct. 6.1.
• afecţiuni cu hiperreactivitate a căilor respiratorii, incluzând astm bronşic, antecedente de
astm bronşic sau boală pulmonară obstructivă cronică severă.
• bradicardie sinusală, sindrom de nod sinusal bolnav, bloc sino -atrial, bloc atrio -ventricular
de gradul II sau III care nu sunt controlate cu pacemaker, insuficienţă cardiacă manifestă, şoc
cardiogen.
• insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) sau acidoză hipercloremică
Contraindicaţiile menţionate mai sus sunt caracteristice substanţelor active utilizate separat şi nu
asocierii acestora.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte sistemice
D eși este aplicat topic , timololul se absoarbe sistemic. Datorită componentei beta-adrenergice,
timolol, pot să apară aceleaşi tipuri de reacţii adverse cardiovasculare, pulmonare şi alte reacţii
3
adverse
observate la medicamentele blocante beta-adrenergice administrate sistemic. Incidenţa
reacţiilor adverse sistemice legate de medicament după administrarea topică oftalmică este mai mică
decât după administrarea sistemică. Pentru reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.
Reacţi i car diovasc ulare/respirat orii
Afe cţiuni cardiace
La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (cum sunt boala coronariană, angina Prinzmetal şi
insuficienţa cardiacă) si hipotensiune arterială terapia cu blocante beta-adrenergice trebuie foarte atent
evaluată şi trebuie avută în v edere terapia cu alte substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni
cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru detectarea semnelor de agravare a acestor afecţiuni şi
apariţia reacţiilor adverse.
Datorită efectului negativ asupra timpului de conducere , blocantele beta -adrenergice trebuie
administrate cu prudenţă la pacienţii cu bloc cardiac de grad I.
Afe cţiuni vasculare
Pacienţii cu afecţiuni/disfuncţii circulatorii periferice severe (cum sunt forme severe ale bolii Raynaud
sau sindromului Raynaud) trebuie t rataţi cu prudenţă.
Afe cţiuni res piratorii
Reacţii respiratorii, inclusiv deces datorită bronhospasmului la pacienţii cu astm bronşic, au fost
raportate după administrarea oftalmică a unor blocante beta -adrenergice.
DUOKOPT trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC)
uşoară/moderată şi numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.
I nsuf icienţ ă hepat ică
Nu s-a studiat administrarea acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi, de aceea,
trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi.
I nsuf icienţ ă renală
Nu s-a studiat administrarea acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă renală şi, de aceea,
trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. Vezi pct. 4.3.
Reacţi i i munologi ce şi de hipersensibilitate
Deși este aplicat topic , acest medicament poate fi absorbit sistemic. Dorzolamida conţine o grupare
sulfonamidică, conţinută, de asemenea, în sulfonamide. Ca urmare, aceleaşi tipuri de reacţii adverse
observate în cazul administrării sistemice a sulfonamidelor pot să apară în cazul administrării locale,
incluzând reacţii adverse severe cum sunt sindrom Stevens- Johnson şi necroliză epidermică toxică.
Dacă apar semne ale reacţiilor adverse grave sau ale reacţiilor de hipersensibilitate, trebuie întreruptă
utilizarea acestui medicament.
În cazul utilizării acestui medicament s -a observat apariţia reacţiilor adverse locale oculare similare
celor observate în cazul utilizării picăturilor oftalmice care conţin clorhidrat de dorzolamidă. Dacă
apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea administrării DUOKOPT .
Reacții anafilactice
În timp ce utilizează beta-blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau antecedente de reacţii
anafilactice severe la dive rşi alergeni pot fi mai reactivi la stimularea repetată accidentală cu astfel de
alergeni si pot să nu prezinte răspuns terapeutic la dozele uzuale de adrenalină utilizate în tratamentul
reacţiilor anafilactice.
Tratament concomitent
Efecte suplimentare ale i nhibări i anhidrazei car bonice
Tratamentul cu inhibitori ai anhidrazei carbonice cu administrare orală a fost asociat cu urolitiază, ca
4
rezultat
al tulburărilor echilibrului acido-bazic, în special la pacienţii cu antecedente de litiază
renală. Deşi nu s-au observat tulburări ale echilibrului acido -bazic în cazul utilizării
dorzolamidă /timolol (formularea cu conservant), urolitiaza a fost raportată rar. Deoarece
DUOKOPT conţine un inhibitor al anhidrazei carbonice care este absorbit sistemic, pacienţii cu
antecedente de litiază renală pot avea un risc crescut de apariţie a urolitiazei în timpul utilizării
acestui medicament .
Alte medicamente beta -blocante
Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale blocantelor beta -adrenergice sistemice
pot creşte când timolol este administrat la pacienţi care primesc deja un medicament blocant beta -
adrenergic sistemic. Răspunsul acestor pacienţi la tratament trebuie atent monitorizat. Administrarea
topic ă a două medicamente blocante beta -adrenergi ce nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de dorzolamidă şi inhibitori ai anhidrazei carbonice cu administrare orală nu
este recomandată.
Întreruperea tratamentului
Similar beta-blocantelor sistemice, dacă este necesară întreruperea administrării oftalmice a
timololului la pacienţii cu boală coronariană, tratamentul trebuie întrerupt treptat.
Efecte suplimentare ale blocării receptorilor beta-adrenergici
Hipoglicemie/diabet zaharat:
Medicamentele blocante beta -adrenergice trebuie a dministrate cu prudenţă la pacienţii cu
hipoglicemie spontană sau la cei cu diabet zaharat instabil, deoarece blocantele beta -adrenergice pot
masca semnele şi simptomele de hipoglicemie acută.
Blocantele beta -adrenergice pot, de asemenea, masca semnele de hipertiroidism. Întreruperea bruscă a
tratamentului cu blocante beta -adrenergice poate precipita agravarea simptomelor.
Anestezia din timpul procedurilor chirurgicale
Medicamentele oftalmice blocante beta -adrenergice pot bloca efectele sistemice ale agon iştilor
beta -adrenergici de exemplu ale adrenalinei. Medicii anestezişti trebuie informaţi dacă pacienţii se află
sub tratament cu timolol.
Tratamentul cu blocante beta-adrenergice poate agrava simptomele miasteniei gravis.
Efecte oculare
Abordarea tera peutică a pacienţilor cu formă acută a glaucomului cu unghi închis necesită intervenţii
terapeutice suplimentare, pe lângă administrarea medicamentelor care scad presiunea intraoculară.
Nu s-a studiat administrarea acestui medicament la pacienţii cu formă acută a glaucomului cu unghi
închis.
La pacienţii cu defecte corneene cronice preexistente şi/sau antecedente de intervenţii chirurgicale
intraoculare s -au raportat edem cornean şi decompensare corneană ireversibilă în timpul utilizării
dorzolamidei . Paci enţii cu un număr mic de celule endoteliale prezintă un risc crescut de apariţie a
edemului cornean. Se recomandă prudenţă când se prescrie DUOKOPT la acest grup de pacienţi.
Decolare coroidală
La administrarea de terapii de suprimare a producerii umorii apoase (de exemplu timolol,
acetazolamidă) după efectuarea procedurilor de filtrare s -a raportat decolare coroidiană.
Afecțiuni corneene
Medicamentele oftalmice blocante beta -adrenergice pot induce xeroftalmie. Pacienţii cu afecţiuni
corneene trebuie trat aţi cu prudenţă.
5
Similar
utilizării altor medicamente antiglaucomatoase, la unii pacienţi s -a raportat diminuarea
responsivităţii la maleatul de timolol administrat oftalmic după tratament de lungă durată. Cu toate
acestea, în studiile clinice în care 164 pacienţi au fost urmăriţi timp de cel puţin trei ani, nu s-au
observat diferenţe semnificative între valorile medii ale presiunii intraoculare după stabilizarea
iniţială a acestora.
Utilizarea lentilelor de contact
Administrarea acestui medicament nu a f ost studiată la pacienţii care poartă lentile de contact.
Sportivi
U tilizarea DUOKOPT poate determina rezultate pozitiv î n cadrul testelor antidoping.
Copii şi adolescenţi
Vezi pct. 5.1.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
N u s-au efectuat studii specifice cu DUOKOPT privind interacţiunile medicamentoase.
În cadrul unui studiu clinic , s-a utilizat combinația de dozolamidă și timolol împreună cu următoarele
medicamente cu administrare sistemică fără a se evidenţia semne ale i nteracţiunilor adverse:
inhibitori ai ECA, blocante ale canalelor de calciu, diuretice, antiinflamatoare nesteroidiene
incluzând acid acetilsalicilic, şi hormoni (de exemplu estrogen, insulină, tiroxină).
Există potenţialul de apariţie a efectelor aditive rezultând hipotensiune arterială şi/sau bradicardie
accentuată când soluţia oftalmică de blocante beta -adrenergice este administrată concomitent cu
blocante ale canalelor de calciu, medicamente care epuizează depozitele de catecolamine sau
medicamente blocante beta-adrenergice, antiaritmice (incluzând amiodaronă), glicozide digitalice,
parasimpatomimetice, guanetidină, narcotice şi inhibitori ai monoaminoxidazei (MAO).
În timpul tratamentului asociat dintre inhibitori ai CYP2D6 (de exemplu chinidină, fluo xetină,
paroxetină) şi timolol s-a raportat un efect de potenţare a blocadei beta-adrenergice sistemice (de
exemplu scăderea frecvenţei cardiace, depresie).
Deşi formularea combinată dorzolamidă / timolol cu conservant administrată în monoterapie are un
ef ect uşor sau nu are niciun efect asupra dimensiunii pupilei, ocazional s -a raportat midriază ca
rezultat al utilizării oftalmice concomitente a blocantelor beta-adrenergice şi adrenalinei
(epinefrinei).
Beta-blocantele pot accentua efectul de scădere a glicemiei al medicamentelor antidiabetice.
Medicamentele blocante beta -adrenergice cu administrare orală pot determina exacerbarea
hipertensiunii arteriale de rebound care poate să apară ca urmare a întreruperii tratamentului cu
clonidină.
4.6 Fertilitatea, sa rcina şi alăptarea
Sarcin a
DUOKOPT nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Dorzolamidă
Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind sarcinile expuse. La iepur e, administrarea
dorzolamidei a determinat efecte teratogene la doze maternotoxice (vezi pct. 5.3).
Timolol
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea timololului la femeile gravide. Timololul nu
6
trebuie
utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Pentru reducerea absorbţiei
sistemice, vezi pct. 4.2.
Studiile epidem iologice nu au evidenţiat efecte teratogene, dar au arătat un risc de retard al creşterii
intrauterine când blocantele beta -adrenergice sunt administrate pe cale orală. În plus, semnele şi
simptomele blocării beta -adrenergice (cum sunt bradicardie, hipotensiune arterială, disfuncţie
respiratorie şi hipoglicemie) au fost observate la nou -născuţi când blocantele beta -adrenergice au fost
administrate până în momentul naşterii. În cazul administrării acestui medicament până în momentul
naşterii, nou -născutul trebuie monitorizat cu atenţie în timpul primelor zile de viaţă.
A lăptare a
Nu se cunoaşte dacă dorzolamida este excretată în laptele uman. La femelele de şobolan care
alăptează cărora li s -a administrat dorzolamidă au fost observate scăderi ale greutăţii c orporale la pui.
Blocantele beta -adrenergice se excretă în laptele matern. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de
timolol administrat sub formă de picături oftalmice, este puţin probabil să fie prezente în laptele
matern cantităţi suficiente care să producă simptome clinice de blocare beta -adrenergică la sugar.
Pentru reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2. În cazul în care tratamentul cu DUOKOPT este
necesar, alăptarea nu este recomandată.
Fertilitatea
Sunt disponibile date pentru fiecare substanță activă dar nu pentru combinația în doză fixă de
clorhidrat de dorzolamidă și maleat de timolol. Cu toate acestea, la dozele terapeutice ale acestui
medicament administrat sub formă de picături oftalmice , nu sunt de așteptat efecte asupra fertilități i.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
DUOKOPT are un efect minor asupra capacității de a conduce vehicule sau d e a folosi utilaje: similar
altor medicamente cu administrare oculară, instilarea de picături oftalmice poate produce tulburarea
tranzitorie a vederii. Până la dispariția acesteia, pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să
folosească utilaje.
4.8 Reacţi i adverse
Într -un studiu clinic pentru formularea combinată dorzolamidă /timolo l, reacţiile adverse observate au
fost concordante cu cele care au fost raportate anterior în cazul utilizării clorhidrat de dorzolamidă
şi/sau maleat de timolol.
În timpul studiilor clinice, 1035 pacienţi au fost trataţi cu dozolamidă /timolol . Aproximativ 2,4% din
totalul pacienţilor au întrerupt tratamentul cu dorzolamidă /timolol din cauza reacţiilor adverse locale
oculare; aproximativ 1,2% din totalul pacienţilor au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse
locale sugestive pentru reacţii alergice sau de hipersensibilitate (cum sunt inflamaţia pleoapei şi
conjunctivita).
Într -un studiu comparativ, dublu-orb, cu doze repetate, s -a demonstrate că formularea
dorzolamidă /timolol are un profil de siguranţă similar formulării clorhidrat de dorzolamidă şi/sau
maleat de timolol .
Similar altor medicamente oftalmice administrate local, timolol ul se absoarbe în circulaţia sistemică.
Aceasta poate determina reacţii adverse simil are cu cele observate la medicamentele blocante
beta-adrenergice cu administrare sistemică. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice după administrarea
locală oftalmică este mai mică decât cea după administrarea sistemică.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cazul utilizării formulării dorzolamidă /timolol sau a
uneia dintre substanţele active din componenţa sa, fie în timpul studiilor clinice, fie după punerea pe
7
piaţă
a medicamentului:
[Foarte frecvente: ( ≥ 1/10), Frecvente: (≥1/100 şi < 1/10) , Mai puţin frecvente: ( ≥1/1000 şi < 1/100),
Rare: (≥1/10000 şi < 1/1000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)]
Clasificarea pe
aparate,
sisteme şi
organe
Formularea Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Cu frecvenţă
necunoscută*
*
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Formularea
combinată
dorzolamidă
/timolol
semne şi simptome de reacţii alergice
sistemice, inclusiv
angioedem, urticarie,
prurit, erupţie cutanată
tranzitorie, anafilaxie
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
semne şi simptome de
reacţii alergice,
inclusiv angioedem,
urticarie, erupţie
cutanată tranzitorie
localizată şi
generalizată,
anafilaxie
prurit
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
hipoglicemie
Tulburări
psihice
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
depresie* insomnie*,
coşmaruri*, pierderea
memoriei
Tulburări ale
sistemului
nervos
Clorhidrat
de
dorzolamidă
picături
oftalmice,
soluţie
cefalee* ameţeli*, parestezii*
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
cefalee* ameţeli*,
sincopă*
parestezii*,
agravarea semnelor
şi simptomelor
miasteniei gravis,
diminuarea
libidoului*, accident
cerebrovascular*,
ischemie cerebrală
8
Tulburări
oculare
formularea
combinată
dorzolamid
o/timolol
senzaţie
de arsură
şi
înţepătură
hiperemie
conjunctiv
ală, vedere
înceţoşată,
eroziune
corneană,
prurit
ocular,
lăcrimare
Clorhidrat
de
dorzolamidă
picături
oftalmice,
soluţie
inflamaţie
palpebrală
*, iritaţie
palpebrală
*
iridociclită* iritaţie incluzând
eritem*, durere*,
formarea de cruste
palpebrale*, miopie
tranzitorie (care se
remite după
întreruperea
tratamentului), edem
cornean*, hipotonie
oculară*, dezlipirea
coroidei (după
intervenţiile
chirurgicale de
filtrare)*
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
semne şi
simptome
de iritaţie
oculară
incluzând
blefarită*,
keratită*,
diminuare
a
sensibilităţ
ii
corneene
şi
xeroftalmi
e
*
tulburări de
vedere
incluzând
tulburări de
refracţie (ca
urmare a
întreruperii
terapiei
miotice în
unele
cazuri)*
ptoză, diplopie,
dezlipirea coroidei
după intervenţiile
chirurgicale de
filtrare* (vezi
pct. 4.4 Atenţionări şi
precauţii speciale
pentru utilizare)
prurit ocular,
lăcrimare,
eritem, vedere
înceţoşată,
eroziune
corneană
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
tinitus*
Tulburări
cardiace
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
bradicardie
*
durere toracică*,
palpitaţii*, edeme*,
aritmii*, insuficienţă
cardiacă co ngestivă*,
stop cardiac*, bloc
cardiac
bloc
atrioventricula
r, insuficienţă
cardiacă
9
Tulburări
vasculare
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
hipotensiune
arterială*,
claudicaţie, fenomen
Raynaud*, membre
superioare şi
inferioare reci*
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Formularea
combinată
dorzolamidă
/timolol
sinuzită dispnee, insuficienţă
respiratorie, rinită,
rareori bronhospasm
Clorhidrat
de
dorzolamidă
picături
oftalmice,
soluţie
epistaxis*
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
dispnee* bronhospasm
(predominant la
pacienţii cu afecţiune
bronhospastică
preexistentă)*,
insuficienţă
respiratorie, tuse*
Tulburări
gastro-
intestinale
Formularea
dorzolamidt
/timolol
disgeuzie
Clorhidrat
de
dorzolamidă
picături
oftalmice,
soluţie
greaţă* iritaţie faringiană,
xerostomie*
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
greaţă*,
dispepsie*
diaree,
xerostomie*
disgeuzie,
dureri
abdominale,
vărsături
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Formularea
combinată
dorzolamidu
/timolol
dermatită de contact,
sindrom Stevens -
Johnson, necroliză
epidermică toxică
Clorhidrat
de
dorzolamidă
picături
oftalmice,
soluţie
erupţie cutanată
tranzitorie*
10
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
alopecie*, erupţie
cutanată
psoriaziformă sau
exacerbarea
psoriazisului*
erupţie
cutanată
tranzitorie
Tulburări
musculo-
scheleti ce şi
ale ţesutului
conjunctiv
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
lupus eritematos
sistemic
mialgie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Formularea
combinată
dorzolamide
/timolol
urolitiază
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
boală Peyronie*,
scăderea libidoului
disfuncţie
sexuală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Clorhidrat
de
dorzolamidă
picături
oftalmice,
soluţie
astenie/fati
g abilitate*
Maleat de
timolol
picături
oftalmice,
soluţie
astenie/fati
ga bilitate*
*Aceste reacţii adverse au fost observate si în ca zul utilizării formulării clorhidrat de dorzolamidă
şi/sau maleat de timolol , după punerea pe piaţă a medicamentului.
**Reacţii adverse suplimentare au fost observate în cazul administrării oftalmice a blocantelor beta -
adrenergice şi este posibil să apară şi în cazul administrării dorzolamidă/timolol .
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
La om, nu sunt disponibile date referitoare la supradozajul prin ingestie accidentală sau intenţionată a
formulării combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol sau a formulării
dorzolamidă /timolol .
Simptome
S -au raportat cazuri de supradozaj din neatenţie cu soluţie oftalmică care conţine maleat de timolol
care a determinat efecte sistemice similare celor observate în cazul utilizării sistemice a blocantelor
beta -adrenergice, p recum ameţeli, cefalee, dispnee, bradicardie, bronhospasm şi stop cardiac. Cele
11
mai
frecvente semne şi simptome care pot să apară în cazul supradozajului cu dorzolamidă sunt
dezechilibru electrolitic, apariţia unei stări de acidoză şi, posibil, efecte la n ivelul sistemului nervos
central.
La om, sunt disponibile informaţii limitate referitoare la supradozajul prin ingestie accidentală sau
intenţionată a clorhidratului de dorzolamidă. În cazul ingestiei, s -a raportat apariţia somnolenţei. În
cazul administră rii locale s-au raportat următoarele: greaţă, ameţeli, cefalee, fatigabilitate, vise
anormale şi disfagie.
Tratament
Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Trebuie monitorizate valorile concentraţiilor
electroliţilor serici (în special potasiul) şi cele ale pH -ului sanguin. Studiile au evidenţiat că timololul
nu este uşor dializabil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiglaucomatoase şi miotice, medicamente beta -blocante, combinaţii ale
ti mololului, codul ATC: S01ED51
Mec anism de acţiune
DUOKOPT conţine două substanţe active: clorhidrat de dorzolamidă şi maleat de timolol. Fiecare
dintre aceste componente determină scăderea presiunii intraoculare crescute prin diminuarea
secreţiei umori i apoase, dar realizează aceasta prin mecanisme de acţiune diferite.
La om, clorhidratul de dorzolamidă este un inhibitor puternic al anhidrazei carbonice de tip II.
Inhibarea anhidrazei carbonice de la nivelul proceselor ciliare ale ochiului determină sc ăderea
secreţiei umorii apoase, probabil prin încetinirea formării ionilor de bicarbonat cu reducerea
ulterioară a transportului de sodiu şi fluid. Maleatul de timolol este un blocant neselectiv al
receptorilor beta - adrenergici. Mecanismul de acţiune prec is al maleatului de timolol prin care
determină scăderea presiunii intraoculare nu este pe deplin stabilit în acest moment, deşi un studiu cu
fluoresceină şi studii de tomografie indică faptul că acţiunea predominantă poate fi legată de
reducerea formării umorii apoase. Cu toate acestea, în unele studii s -a observat, de asemenea, o
uşoară creştere a facilitării drenării umorii apoase. Asocierea acestor două substanţe active are ca
efect reducerea suplimentară a presiunii intraoculare (PIO) comparativ cu efe ctul administrării
fiecărui component în monoterapie.
După administrare locală, DUOKOPT reduce presiunea intraoculară crescută, asociată sau nu
glaucomului. Presiunea intraoculară crescută este un factor de risc major implicat în patogeneza
leziunilor ner vului optic şi a limitării câmpului vizual din cauza glaucomului.
Acest medicament reduce presiunea intraoculară fără a determina reacţiile adverse care apar frecvent
în cazul administrării mioticelor cum ar fi hemeralopia, spasmul de acomodare şi mioza.
DUOKOPT se prezintă sub formă de picături oftalmice fără conservanți, soluție ambalată într -un
recipient multidoză dotat cu pompă fără aer.
Efecte farmacodinamice
Efecte clinice
S -au efectuat studii clinice cu durata de până la 15 luni pentru a se compar a efectul de reducere a PIO
al formulării combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol administrat ă de două ori
pe zi (dimineaţa şi seara) cu efectele administrării de timolol 0,5% în monoterapie şi în asociere cu
dorzolamidă 2% la pacienţi cu glaucom sau hipertensiune intraoculară, în cazul cărora, în cadrul
studiilor, s -a considerat ca fiind adecvată terapia asociată. Aceasta a inclus atât pacienţi netrataţi , cât
şi pacienţi cu afecţiune insuficient controlată în urma administrării de timo lol în monoterapie. Înainte
12
de
includerea în studiu, majoritatea pacienţilor au fost trataţi cu un blocant beta-adrenergic cu
administrare locală în monoterapie. Într-o analiză a studiilor combinate, efectul de reducere a PIO al
formulării combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol administrat ă de două ori pe
zi a fost mai puternic decât cel al monoterapiei atât cu dorzolamidă 2%, administrată de trei ori pe zi,
cât şi cu timolol 0,5% administrat de două ori pe zi. Efectul de reducere a PI O al formulării cu
conservant de dorzolamidă și timolol administrată de două ori pe zi a fost echivalent cu cel al
tratamentului concomitent cu dorzolamidă administrată de două ori pe zi, şi timolol administrat de
două ori pe zi. Efectul de reducere a PIO al formulării cu conservant de dorzolamidă și timolol
administrat ă de două ori pe zi a fost demonstrat prin măsurători la diferite intervale de timp pe
parcursul zilei, iar acest efect s-a menţinut în cazul administrării de lungă durată.
Într -un studiu du blu -orb, paralel, controlat activ terapeutic, efectuat la 261 pacienţi cu presiune
intraoculară crescută ≥ 22 mm Hg la unul sau la ambii ochi, formularea dorzolamidă /timolol a avut un
efect de reducere a PIO echivalent cu cel exercitat de formularea combin ate clorhidrat de
dorzolamidă şi/sau maleat de timolol . Profilul de siguranţă al formulării dorzolamidă /timolol este
similar cu al formulării combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol .
Copii şi adolescenţi
A fost efectuat un studiu cl inic controlat cu durata de 3 luni, având ca criteriu final principal evaluarea
siguranţei administrării soluţiei oftalmice de clorhidrat de dorzolamidă 2% la copii cu vârsa sub 6 ani.
În cadrul acestui studiu, 30 pacienţi cu vârsta mai mică de 6 ani şi ma i mare sau egală cu 2 ani, a căror
PIO nu a fost controlată corespunzător prin administrarea de dorzolamidă sau timolol în monoterapie,
au fost trataţi cu formularea combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol în cadrul
unei faze deschise. Eficacitatea la aceşti pacienţi nu a fost stabilită. În cadrul acestui grup mic de
pacienţi, administrarea formulării combinate clorhidrat de dorzolamidă şi/sau maleat de timolol de
două ori pe zi a fost, în general, bine tolerată, un număr de 19 pacienţi finalizând perioada de
tratament şi 11 pacienţi întrerupând tratamentul din motive chirurgicale, schimbare a medicaţiei sau
alte motive.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Clorhidrat de dorzol amidă
Spre deosebire de administrarea orală a inhibitorilor anhidrazei carbonice, administrarea locală a
clorhidratului de dorzolamidă permite substanţei active să îşi exercite efectele direct la nivelul
ochiului, în condiţiile administrării unor doze substanţial mai mici şi, prin urmare, ale unei expuneri
sistemice mai reduse. În studiile clinice, aceasta a avut ca rezultat o scădere a PIO fără a asocia
tulburări ale echilibrului acido-bazic sau electrolitice caracteristice administrării orale a inhibitorilor
de anhidrază carbonică.
Când este administrată local, dorzol amida ajunge în circulaţia sistemică. Pentru a evalua potenţialul
de inhibare sistemică a anhidrazei carbonice după administrare locală, s-au determinat concentraţiile
eritrocitară şi plasmatică ale substanţei active şi metaboliţilor săi şi inhibarea activ ităţii anhidrazei
carbonice eritrocitare. După administrare repetată, dorzolamida se acumulează în eritrocite ca rezultat
al legării selective de AC-II în timp ce se se menţin concentraţii plasmatice foarte mici ale formei
libere a substanţei active. În ur ma metabolizării substanţei active rezultă un singur metabolit,
N -desetil, care inhibă AC -II mai puţin puternic decât forma nemodificată a substanţei active, dar
inhibă, de asemenea, o izoenzimă mai puţin activă (AC -I). Metabolitul se acumulează în eritroc ite
unde se leagă în principal de AC -I. Dorzolamida se leagă moderat de proteinele plasmatice
(aproximativ 33%). Dorzolamida este eliminată, în principal, în urină sub formă nemodificată; de
asemenea, metabolitul este excretat în urină. După încetarea admi nistrării, dorzolamida este eliminată
din eritrocite în mod non-linear, rezultând iniţial o scădere rapidă a concentraţiei substanţei active,
urmată de o fază de eliminare mai lentă caracterizată printr -un timp de înjumătăţire de aproximativ
4 luni.
În cazul în care dorzolamida se administrează oral pentru a simula expunerea sistemică maximă după
13
administrarea
oftalmică locală de lungă durată, starea de echilibru este atinsă în decurs de
13 săptămâni. La starea de echilibru, nu a existat practic substanţă activă sub formă liberă în plasmă;
inhibarea AC la nivel eritrocitar a fost mai slabă decât s -a anticipat ca fiind necesară pentru apariţia
unui efect farmacologic la nivel renal sau respirator. Rezultate farmacocinetice similare s -au observat
după adminis trarea locală repetată a clorhidratului de dorzolamidă. Cu toate acestea, unii pacienţi
vârstnici cu insuficienţă renală (C l
cr estimat
la 30 - 60 ml/min) au prezentat concentraţii eritrocitare
mai mari ale metabolitului, dar nu au prezentat modificări semn ificative în ceea ce priveşte inhibarea
anhidrazei carbonice şi nici reacţii adverse sistemice semnificative care pot să fie atribuite acestei
observaţii.
Maleat de timolol
Într -un studiu de evaluare a concentraţiei plasmatice a substanţei active la 6 su biecţi, s -a determinat
expunerea sistemică la timolol după administrarea locală de două ori pe zi a soluţiei oftalmice de
maleat de timolol 0,5%. Valorile medii ale concentraţiei plasmatice maxime au fost de 0,46 ng/ml
după administrarea de dimineaţă şi de 0,35 ng/ml după administrarea de după -amiază.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul de siguranţă al administrării oftalmice şi sistemice a ambelor substanţe active componente
este bine stabilit.
Dorzolamidă
La iepuri cărora li s -au administrat doze maternotoxice de dorzolamidă asociată cu acidoză
metabolică, au fost observate malformaţii ale corpilor vertebrali.
Timolol
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene.
Mai mult decât atât, nu s-au observat reacţii adverse oculare la an imalele cărora li s -au administrat
local soluţii oftalmice de clorhidrat de dorzolamidă şi maleat de timolol sau în cazul administrării
concomitente a acestora. Studiile in vitro şi in vivo efectuate cu fiecare dintre substanţele active
componente nu au evidenţiat potenţial mutagen al acestora. Ca urmare, nu se anticipează vreun factor
de risc semnificativ la om în ceea ce priveşte siguranţa administrării de doze terapeutice de
DUOKOPT .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxietilceluloz ă
M anitol (E 421)
Citrat de sodiu (E331)
Hidroxid de sodiu (E524) pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere a recipientului : 2 luni .
14
6.4
Precauţii specia le pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon multidoză (PEÎD) echipat cu pompă fără aer și sistem de picurare, închisă cu capac cu
sigiliu, conținând 5 ml (cel puțin 125 de picături dorzolamidă/timolol ) sau 10 ml (cel puțin 250 de
picături dorzolamidă /timolol ).
Mărimi de ambalaj:
1 c utie cu un flacon de 5 ml .
1 c utie cu un flacon de 10 ml.
1 cutie cu 3 flacoane de 5 ml.
3 cutii cu câte un flacon de 5 ml ambalat în folie.
1 cu tie cu 2 flaco an e de 10 ml.
2 cutii cu câte un flacon de 10 ml ambalat în folie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Laboratoires THEA
12, rue Louis Blériot – 63017 Clermont-Ferrand Cedex 2
Fran ţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6783 /2014/01 -02- 03-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : August 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2014
11. DOZIMETRIE
Nu este cazul
12. INSTRUCŢIUNI PRIVIND PREPARAREA MEDICAMENTELOR
RADIOFARMACEUTICE
Nu este cazul
