DOCETAXEL TEVA 20 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DOCETAXEL TEVA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon unidoză conţine docetaxel 20 mg/ml.
Fiecare flacon unidoză a 1 ml conţine docetaxel 20 mg.
Fiecare flacon unidoză a 4 ml conţine docetaxel 80 mg.
Fiecare flacon unidoză a 7 ml conţine docetaxel 140 mg.
Fiecare flacon unidoză a 8 ml conţine docetaxel 160 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon unidoză a 1 ml conţine etanol absolut 40% (v/v) (400 mg etanol absolut)
Fiecare flacon unidoză a 4 ml conţine etanol absolut 40% (v/v) (1600 mg etanol absolut)
Fiecare flacon unidoză a 7 ml conţine etanol absolut 40% (v/v) (2800 mg etanol absolut)
Fiecare flacon unidoză a 8 ml conţine etanol absolut 40% (v/v) (3200 mg etanol absolut)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Concentratul este o soluţie limpede, uleioasă, de culoare galben-pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Neoplasm mamar
DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, pentru tratamentul
adjuvant al pacientelor cu:
neoplasm mamar operabil, cu ganglioni pozitivi
neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi.
Pentru pacientele cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, tratamentul adjuvant trebuie
limitat la pacientele care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel
internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar precoce (vezi pct. 5.1).
DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu
neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, care nu au utilizat anterior tratament citotoxic
pentru această afecţiune.
2
DOCETAXEL TEVA este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar
avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară
trebuie să fi inclus o antraciclină sau un agent alchilant.
DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu
neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au utilizat anterior
chimioterapie pentru boala metastatică.
DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu
neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice.
Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină.
Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
DOCETAXEL TEVA este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar, altul
decât cel cu celule mici, avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei sau înainte
de aceasta.
DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu
neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, avansat loco-regional sau
metastazat, la pacienţii care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru această afecţiune.
Neoplasm de prostată
DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul
pacienţilor cu neoplasm de prostată metastazat, hormono-rezistent.
Adenocarcinom gastric
DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul
pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii
gastroesofagiene, care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru boala metastatică.
Neoplasm al capului şi gâtului
DOCETAXEL TEVA în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat pentru tratament de
inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase, al capului şi gâtului, avansat local.
4.2 Doze şi mod de administrare
Utilizarea docetaxel trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei
citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic calificat în administrarea chimioterapiei
antineoplazice (vezi pct. 6.6).
Doze recomandate
Pentru neoplasmul mamar, neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasmul
gastric şi neoplasmul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, dacă
nu există contraindicaţii (vezi pct. 4.4), se poate utiliza o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale
orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile. Profilactic
se pot utiliza G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate.
Pentru neoplasmul de prostată, datorită utilizării concomitente de prednison sau prednisolon, regimul
de premedicaţie recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg la 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte
de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4).
Docetaxelul se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată la 3 săptămâni.
3
Neoplasm mamar
Pentru tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu sau fără interesare ganglionară, doza
de docetaxel recomandată este de 75 mg/m
2 administrat la o oră după administrarea de doxorubicină
50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament
TAC) (vezi, de asemenea, Ajustarea dozelor în timpul tratamentului).
Pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, doza
recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m
2. Pentru tratamentul de primă linie,
docetaxelul în doză de 75 mg/m2 se asociază cu doxorubicină (50 mg/m2).
Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/m
2 o dată la trei săptămâni,
cu trastuzumab administrat săptămânal. În studiul pivot, perfuzia intravenoasă iniţială cu docetaxel a
început în ziua imediat următoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost
administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu trastuzumab, dacă doza precedentă de
trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru doze şi mod de administrare ale trastuzumab, vezi rezumatul
caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.
În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2 o dată la trei săptămâni
şi capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi (în interval de 30 minute după masă) timp de
2 săptămâni, urmate de 1 săptămână pauză. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcţie de
suprafaţa corporală, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.
Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
La pacienţii cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu
chimioterapice, regimul de doze recomandat este docetaxel 75 mg/m
2, urmat imediat de cisplatină
75 mg/m2 timp de 30-60 minute. Pentru tratamentul după eşec al chimioterapiei anterioare cu compuşi
de platină, doza recomandată este de 75 mg/m2 în monoterapie.
Neoplasm de prostată
Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2. Se administrează continuu prednison sau
prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1).
Adenocarcinom gastric
Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată
de cisplatină 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima
zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata
de 24 ore, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei intravenoase cu cisplatină.
Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţii trebuie să utilizeze premedicaţie cu
antiemetice şi hidratare adecvată pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic G-
CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate (vezi, de asemenea Ajustarea dozelor în timpul
tratamentului).
Neoplasm al capului şi gâtului
Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte şi
după administrarea de cisplatină). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a diminua riscul toxicităţii
hematologice. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel al studiilor TAX 323 şi TAX 324 au utilizat
antibioterapie profilactică.
- Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323).
Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, avansat local, inoperabil, al
capului şi gâtului (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m
2 în perfuzie
intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1 oră, în prima zi,
urmate de 5-fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m2 şi zi, timp de cinci
zile. Acest regim terapeutic se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri. După
chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze radioterapie.
- Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX324)
Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local
(tehnic nerezecabil, tratament chirurgical puţin probabil şi ţintind păstrarea organului), al
4
capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie
intravenoasă cu durata de 1 oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m² în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m² şi zi, de
perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă terapeutică se
administrează la fiecare 3 săptămâni timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să
efectueze chimioradioterapie.
Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicilor produsului
corespunzător.
Ajustarea dozelor în timpul tratamentului
Aspecte generale
Docetaxelul trebuie administrat când numărul neutrofilelor este ≥ 1500/mm
3. La pacienţii care în
timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500/mm3 timp de
mai mult de o săptămână, reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza
de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m
2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul
continuă să aibă aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt.
Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar
Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF în cazul pacientelor la care se administrează
tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru neoplasm mamar. La
pacientele care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie
redusă la 60 mg/m
2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi 4.8) La pacientele care au stomatită de
gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m2.
În asociere cu cisplatină
La pacienţii cărora li se stabileşte doza iniţială de docetaxel de 75 mg/m
2 în asociere cu cisplatină şi a
căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de
< 25000/mm
3, la pacienţii care au avut neutropenie febrilă sau la pacienţii cu fenomene toxice
nonhematologice grave, doza de docetaxel în ciclurile următoare trebuie redusă la 65 mg/m2. Pentru
ajustarea dozelor de cisplatină, vezi rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.
În asociere cu capecitabină
Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru
capecitabină.
La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2 care persistă până la ciclul următor
de docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi se reia
cu 100% din doza iniţială.
La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima oară toxicitate
de grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii
la gradul 0 - 1 şi apoi se reia cu docetaxel 55 mg/m
2.
Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul cu
docetaxel se întrerupe.
Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru
trastuzumab.
În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Dacă în pofida utilizării de G-CSF survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită
sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m
2. Dacă survin episoade
ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m2. În caz de
trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Pacienţii nu trebuie
retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare
> 1500/mm
3, iar plachetele la o valoare > 100000/mm3. Dacă aceste fenomene toxice persistă,
tratamentul se întrerupe. (vezi pct. 4.4).
5
Modificările de doză recomandate în caz de fenomene toxice la pacienţii trataţi cu docetaxel în
asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU):
Toxicitate Ajustarea dozei
Diaree de grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se reduce apoi doza de docetaxel cu 20%.
Diaree de grad 4 Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: întreruperea definitivă a tratamentului.
Stomatită/mucozită
de grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: întreruperea definitivă numai a 5-FU, pentru toate
ciclurile ulterioare.
Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Stomatită/mucozită
de grad 4 Primul episod: întreruperea definitivă numai a 5-FU, pentru toate
ciclurile ulterioare.
Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicilor produsului
corespunzător.
În studiile clinice pivot CCSCG, la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând
neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat să se utilizeze G-CSF pentru
a furniza o acoperire profilactică (de exemplu ziua 6-15) în toate ciclurile următoare.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea de docetaxel 100 mg/m
2 în
monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri, atât ale transaminazelor (ALAT şi/sau ASAT) de peste
1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline de
peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2 (vezi pct. 4.4 şi
5.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALAT şi ASAT > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori
ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar
docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.
În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu
adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALAT şi/sau ASAT > 1,5 × LSVN asociat cu
fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face
recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.
Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu
docetaxel în asociere.
Acest medicament conţine etanol 400 mg per ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă. Acest lucru
trebuie avut în vedere la grupuri cu risc crescut cum sunt pacienţi cu afecțiuni hepatice.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună până la
mai puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite.
Nu există date relevante privind utilizarea docetaxel la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de
neoplasm mamar, neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm de prostată,
carcinom gastric şi neoplasm al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab
diferenţiat tip II şi III.
Pacienți vârstnici
Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există instrucţiuni speciale privind
administrarea la persoanele vârstnice. În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de
60 ani şi peste, se recomandă o reducere a dozei iniţiale de capecitabină de 75% (vezi rezumatul
caracteristicilor produsului pentru capecitabină).
6
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
DOCETAXEL TEVA nu trebuie administrat la pacienţii care au anterior iniţierii tratamentului un
număr de neutrofile < 1500/mm
3.
DOCETAXEL TEVA nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Când sunt utilizate şi alte medicamente în asociere cu docetaxel, se respectă, de asemenea,
contraindicaţiile acestora.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cazul neoplasmului mamar şi neoplasmului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, o
premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu,
8 mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absenţa
contraindicaţiilor corticoterapiei, poate reduce incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide, precum şi
severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. În cazul neoplasmului de prostată, premedicaţia constă în
administrarea de dexametazonă 8 mg, oral, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de administrarea perfuziei
cu docetaxel (vezi pct. 4.2).
Hematologie
Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de
neutrofile apar după 7 zile ca valoare mediană, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi
anterior cu doze mari. La toţi pacienţii trataţi cu docetaxel trebuie efectuată monitorizarea frecventă a
hemogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul
neutrofilelor revine la ≥ 1500/mm
3 (vezi pct. 4.2).
În caz de neutropenie severă (< 500/mm
3 timp de şapte zile sau mai mult) pe parcursul unui ciclu de
tratament cu docetaxel, se recomandă o reducere a dozelor pentru ciclurile ulterioare sau utilizarea
măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2).
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), la cei care au utilizat
G-CSF profilactic, neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică.
Pacienţilor trataţi cu TCF trebuie să li se administreze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de
neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).
Pacienţii care utilizează TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia
febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici atunci când pacienţilor li s-a
administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la
pacientele care utilizează tratament adjuvant cu TAC pentru neoplasm mamar pentru a reduce riscul de
neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).
Pacienţii care utilizează TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Reacţii de hipersensibilitate
Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, îndeosebi în
timpul primei şi celei de-a doua perfuzii. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de
câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile
mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. În cazul în care apar reacţii de
hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt hiperemia feţei sau reacţiile cutanate localizate, nu
necesită întreruperea temporară a tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe, cum sunt
hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate/eritemul generalizate, necesită
întreruperea imediată şi definitivă a docetaxelului şi instituirea tratamentului adecvat. Pacienţii care au
avut reacţii severe de hipersensibilitate nu mai trebuie trataţi cu docetaxel.
7
Reacţii cutanate
S-a observat eritem cutanat localizat al extremităţilor (la nivelul palmelor şi plantelor) cu edem, urmat
de descuamare. S-au raportat simptome severe cum sunt erupţii cutanate urmate de descuamare, care
au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).
Retenţie de lichide
Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu revărsat pleural, revărsat pericardic şi ascită trebuie
supravegheaţi cu atenţie.
Tulburări respiratorii
Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită interstiţială, afecțiune
pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, care se pot asocia cu evoluţie
letală. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de
iradiere.
Dacă se instalează simptome pulmonare noi sau cele existente se agravează, pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie, evaluaţi prompt şi trataţi în mod adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei
cu docetaxel până când este stabilit diagnosticul. Aplicarea precoce a tratamentului de susţinere poate
ajuta la ameliorarea afecţiunii. Beneficiul reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat cu atenţie.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m
2 în monoterapie, cu creşteri atât ale transaminazelor (ALAT
şi/sau ASAT) de peste 1,5 ori mai mari decât LSVN, cât şi creşteri ale fosfatazei alcaline de peste 2,5
ori mai mari decât LSVN, există un risc mai mare de apariţie a unor reacţii adverse severe, cum sunt
decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi hemoragie gastro-intestinală posibil letale, neutropenie
febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie. De aceea, la pacienţii cu valori crescute ale
testelor funcţionale hepatice (TFH), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m
2, iar TFH trebuie
efectuate la începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALAT şi ASAT > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale
fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul
se va administra numai dacă este strict indicat.
În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu
adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALAT şi/sau ASAT > 1,5 × LSVN, asociat cu
fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face
recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu
docetaxel în asociere.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu insuficiență renală severă, trataţi cu docetaxel.
Sistem nervos
Apariţia neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2).
Toxicitate cardiacă
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în
special după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi
moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8).
Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie să
fie iniţial evaluaţi din punct de vedere cardiac. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în
timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la care
este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru mai multe detalii, vezi rezumatul caracteristicilor
produsului pentru trastuzumab.
Tulburări oculare
8
La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EM cistoid). Pacienţii cu afectarea
acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se
diagnostichează EM cistoid, trebuie întrerupt tratamentul cu docetaxel şi trebuie iniţiat tratamentul
adecvat (vezi pct. 4.8).
Altele
În timpul tratamentului trebuie luate măsuri contraceptive atât de către bărbaţi, cât şi de către femei,
iar pentru bărbaţi, măsurile contraceptive trebuie menţinute timp de cel puţin 6 luni după terminarea
tratamentului (vezi pct. 4.6).
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de
exemplu, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, telitromicină şi voriconazol) (vezi pct. 4.5).
Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar
Neutropenia complicată
La pacienţii care au neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie),
trebuie luate în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Reacţii gastro-intestinale
Simptome cum sunt durere şi sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, cu sau fără neutropenie,
pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt.
Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC)
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în timpul
tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii trataţi cu regimul TAC pentru neoplasm mamar
cu ganglioni pozitivi, s-a demonstrat că riscul de apariţie a ICC este mai mare în timpul primului an
după tratament (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Leucemia
La pacienţii trataţi cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), riscul de mielodisplazie
tardivă sau leucemie mieloidă impune supraveghere hematologică.
Pacienţi cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi
Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ
statistic privind supravieţuirea fără semne de afecțiune (SFB) şi supravieţuirea globală (SG), raportul
pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în
întregime în cadrul analizei finale (vezi pct. 5.1).
Pacienți vârstnici
Există date limitate referitoare la pacienţii cu vârsta > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere cu
doxorubicină şi ciclofosfamidă.
Într-un studiu privind neoplasmul de prostată, din 333 pacienţi trataţi cu docetaxel, o dată la trei
săptămâni, 209 pacienţi aveau 65 ani sau peste şi 68 pacienţi aveau peste 75 ani. La pacienţii trataţi cu
docetaxel o dată la trei săptămâni, incidenţa modificărilor ung
hiale atribuite tratamentului a fost cu
≥ 10% mai mare la pacienţii în vârstă de 65 ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa
febrei, diareei, anorexiei şi edemului periferic atribuite tratamentului a fost de ≥ 10% mai mare la
pacienţii în vârstă de 75 ani sau peste, faţă de cei sub 65 ani.
În studiul privind neoplasmul gastric, dintre 300 pacienţi (221 pacienţi în partea de fază III a studiului
şi 79 pacienţi în partea de fază II a studiului) trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-
fluorouracil, 74 erau în vârstă de 65 ani sau peste şi 4 pacienţi erau în vârstă de 75 ani sau peste.
Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare la persoanele vârstnice comparativ cu pacienţii
mai tineri. Incidenţa următoarelor evenimente adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecţie
9
neutropenică, a fost ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste comparativ cu pacienţii
mai tineri.
Vârstnicii tratați cu TCF trebuie supravegheați cu atenţie.
Excipienți
Acest medicament conține 40 vol% (v/v) etanol absolut (alcool), adică până la
- 400 mg per flacon (1 ml), echivalent cu 10 ml bere sau 4 ml vin per flacon.
- 1600 mg per flacon (4 ml), echivalent cu 40 ml bere sau 16 ml vin pe flacon.
- 2800 mg per flacon (7 ml), echivalent cu 70 ml bere sau 28 ml vin pe flacon.
- 3200 mg per flacon (8 ml), echivalent cu 80 ml bere sau 32 ml vin pe flacon.
Poate fi dăunător persoanelor cu etilism.
Acest lucru trebuie avut în vedere la femeile gravide sau care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut
cum sunt pacienţii cu afecțiuni hepatice sau epilepsie.
Trebuie avute în vedere posibilele efecte asupra sistemului nervos central.
Cantitatea de alcool din acest medicament poate modifica efectele altor medicamente.
Cantitatea de alcool din acest medicament poate afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje (vezi pct. 4.7).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au evidenţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin
administrarea concomitentă a unor compuşi care induc, inhibă sau sunt metabolizaţi de citocromul P
450-3A (şi astfel inhibă competitiv enzima), cum sunt ciclosporina, ketoconazolul și eritromicina. Ca
rezultat, în cazul tratării concomitente a pacienţilor cu aceste medicamente, este necesară prudenţă,
datorită riscului potenţial de interacţiuni semnificative.
În cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4, poate creşte apariţia reacţiilor adverse la
docetaxel, ca urmare a scăderii metabolizării. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai
CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) nu poate fi evitată, în timpul tratamentului cu un
inhibitor puternic al CYP3A4 este necesară supravegherea clinică atentă şi poate fi adecvată ajustarea
dozei de docetaxel (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de farmacocinetică, efectuat la 7 pacienţi,
administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazolul a
determinat scăderea semnificativă a clearance-ului docetaxelului, cu 49%.
Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţii cu neoplasm de
prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor
cunoscut al CYP3A4. Nu a fost observat un efect semnificativ statistic al prednisonului asupra
farmacocineticii docetaxelului.
Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Cu toate că posibilele
interacţiuni in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate
specific, interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteine, cum sunt
eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi valproat
de sodiu, nu au influenţat legarea de proteine a docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influenţat
legarea de proteine a docetaxelului. Docetaxelul nu influenţează legarea de proteine a digitoxinei.
Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei
nu a fost influenţată de administrarea
concomitentă a acestora. Date limitate, dintr-un studiu fără grup de control, au fost sugestive pentru o
interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când s-a asociat cu docetaxel, clearance-ul carboplatinei a
fost cu 50% mai mare decât valorile înregistrate anterior pentru carboplatină în monoterapie.
10
DOCETAXEL TEVA conține 400 mg etanol pe ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă. La doze
mai mari (8 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă (160 mg) conțin 3,2 g etanol) cantitatea de alcool
poate modifica efectele altor medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există informaţii privind administrarea docetaxelului la gravide. Docetaxelul s-a dovedit atât
embriotoxic cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan şi a redus fertilitatea la şobolan. Asemenea altor
medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului dacă este administrat
femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în
care prezintă indicaţie fermă.
Femeile aflate în perioada fertilă care sunt tratate cu docetaxel trebuie sfătuite să evite sarcina şi, dacă
rămân gravide, să se adreseze imediat medicului curant.
Alăptarea
Docetaxelul este o substanţă lipofilă, dar nu se cunoaşte dacă aceasta se excretă în laptele uman. În
consecinţă, din cauza posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata
tratamentului cu docetaxel.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului, trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficace.
Fertilitatea
În studiile non-clinice s-a observat că docetaxelul are efecte genotoxice şi poate afecta fertilitatea
masculină (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi până la 6 luni după tratament şi să ceară sfatul privind oportunitatea conservării
spermei înainte de tratament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cantitatea de alcool din DOCETAXEL TEVA poate afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile
Reacţiile adverse posibile sau probabil legate de administrarea de docetaxel au fost obţinute de la:
1312 şi 121 pacienţi care au utilizat docetaxel 100 mg/m
2, respectiv 75 mg/m2 în monoterapie.
258 pacienţi care au utilizat docetaxel în asociere cu doxorubicină.
406 pacienţi care au utilizat docetaxel în asociere cu cisplatină.
92 pacienţi care au utilizat docetaxel în asociere cu trastuzumab.
255 pacienţi care au utilizat docetaxel în asociere cu capecitabină.
332 pacienţi care au utilizat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt prezentate
evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
1276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) care au utilizat docetaxel în
asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative
clinic, atribuite tratamentului).
300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79
pacienţi în partea de fază II) care au utilizat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5- fluorouracil
(sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
11
174 şi 251 pacienţi cu neoplasm al capului şi gâtului care au utilizat docetaxel în asociere cu
cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite
tratamentului).
Aceste reacţii au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3; gradul 3-
4 = G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite ca: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse ale docetaxel în monoterapie sunt: neutropenie (care a fost
reversibilă şi nu a fost cumulativă; durata mediană de atingere a valorii minime a fost de 7 zile, iar
durata mediană a neutropeniei severe (< 500/mm
3) a fost de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături,
stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută atunci când
docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice.
În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (toate gradele) raportate
≥ 10%. Faţă de docetaxel în monoterapie, în braţul cu trastuzumab în asociere s-a observat o creştere a
incidenţei EAG (40% faţă de 31%) şi a EA de grad 4 (34% faţă de 23%).
Pentru asocierea cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite
tratamentului (≥ 5%) raportate într-un studiu de fază III la paciente cu neoplasm mamar cu eşec la
tratamentul cu antraciclină (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).
Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent la docetaxel:
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţiile de hipersensibilitate au apărut în general la câteva minute după începerea perfuziei
intravenoase cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cele mai frecvent raportate
simptome au fost eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate cu sau fără prurit, senzaţie de constricţie
toracică, durere lombară, dispnee şi febră sau frisoane. Reacţiile severe au fost caracterizate prin
hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii cutanate/eritem generalizate (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Semnele
neurosenzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau durere inclusiv
sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt caracterizate în principal de slăbiciune.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Au fost observate reacţii cutanate reversibile, în general considerate uşoare până la moderate. Reacţiile
s-au caracterizat prin erupţii cutanate, inclusiv erupţii localizate, în principal pe picioare şi mâini
(inclusiv sindrom mână/picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent asociate cu prurit.
Erupţiile au apărut în general la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost
raportate mai puţin frecvent simptome severe cum sunt erupţiile urmate de descuamare, care rareori au
dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Afectările unghiale grave sunt caracterizate de hipo- sau hiperpigmentare şi, uneori, durere şi
onicoliză.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost în general uşoare şi au constat în hiperpigmentare,
inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi ectazie venoasă.
Retenţia de lichide include evenimente ca edemul periferic şi, mai puţin frecvent, revărsat pleural,
revărsat pericardic, ascita şi creşterea în greutate. Edemul periferic debutează de obicei la extremităţile
declive şi poate deveni generalizat cu o creştere în greutate de 3 kg sau peste. Retenţia de lichide este
cumulativă ca incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4).
12
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel 100 mg/m2
în monoterapie:
Baza de date
MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10
Reacţii adverse
frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1000, < 1/100
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%;
inclusiv sepsis şi
pneumonie, letale în
1,7%) Infecţii asociate cu
neutropenie de G4
(G3/4: 4,6%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G4:
76,4%);
Anemie (G3/4: 8,9%);
Neutropenie febrilă Trombocitopenie (G4:
0,2%)
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 5,3%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale sistemului
nervos Neuropatie senzitivă
periferică (G3: 4,1%);
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 4%);
Disgeuzie (severă:
0,07%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială;
Hipertensiune arterială;
Hemoragie
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Dispnee (severă: 2,7%)
Tulburări gastro-
intestinale Stomatită (G3/4: 5,3%);
Diaree (G3/4: 4%);
Greaţă (G3/4: 4%);
Vărsături (G3/4: 3%) Constipaţie (severă:
0,2%);
Durere abdominală
(severă: 1%);
Hemoragie
gastrointestinală (severă:
0,3%) Esofagită (severă
0,4%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie;
Reacţie cutanată (G3/4:
5,9%);
Afectări unghiale
(severe: 2,6%)
Tulburări
musculoscheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie (severă: 1,4%) Artralgie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Retenţie de lichide
(severă: 6,5%);
Astenie (severă:
11,2%);
Durere Reacţie la locul
perfuziei;
Durere toracică de
etiologie non-cardiacă
(severă: 0,4%)
13
Baza de date
MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10
Reacţii adverse
frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1000, < 1/100
Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinemiei
G3/4 (< 5%);
Creşterea fosfatazei
alcaline serice de G3/4
(< 4%);
Creşterea ASAT de
G3/4 (< 3%);
Creşterea ALAT de
G3/4 (< 2%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel
100 mg/m² în monoterapie
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4.
Tulburări ale sistemului nervos
Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3 % din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate
după tratamentul cu docetaxel în doză de 100 mg/m
2 în monoterapie. Aceste evenimente au fost
reversibile spontan în decurs de 3 luni.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost
reversibile în decurs de 21 zile.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m
2, iar
perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la
42 săptămâni). Debutul retenţiei moderate şi severe este întârziat (doza mediană cumulativă:
818,9 mg/m
2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza mediană
cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în timpul primelor cicluri
de tratament.
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
la administrarea docetaxel 75 mg/m2 în monoterapie:
Baza de date MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G4: 54,2%);
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocitopenie (G4: 1,7%) Neutropenia febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (fără a fi severă)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale sistemului
nervos Neuropatie senzitivă periferică
(G3/4: 0,8%) Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 2,5%)
Tulburări cardiace
Aritmie (fără a fi severă)
14
Baza de date MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 3,3%);
Stomatită (G3/4: 1,7%);
Vărsături (G3/4: 0,8%);
Diaree (G3/4: 1,7%) Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie;
Reacţie cutanată (G3/4: 0,8%) Afectări unghiale (severe: 0,8%)
Tulburări
musculoscheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie (severă: 12,4%);
Retenţie de lichide (severă:
0,8%);
Durere
Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinei sanguine de G3/4
(< 2%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel 75 mg/m²
în asociere cu doxorubicină
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1,000, < 1/100
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 7,8 %)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G4:
91,7%);
Anemie (G3/4: 9,4%);
Neutropenie febrilă;
Trombocitopenie (G4:
0,8%)
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate (G3/4:
1,2%)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzorială
periferică (G3/4: 0,4%) Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 0,4%)
Tulburări cardiace
Insuficienţă cardiacă;
Aritmie (fără a fi severă)
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 5%);
Stomatită (G3/4: 7,8%);
Diaree (G3/4: 6,2%);
Vărsături (G3/4: 5%);
Constipaţie
15
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1,000, < 1/100
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie;
Afectări unghiale
(severe: 0,4%);
Reacţie cutanată (fără a
fi severă)
Tulburări
musculoscheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Mialgie
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Astenie (severă: 8,1%);
Retenţie de lichide
(severă: 1,2%);
Durere Reacţie la locul perfuziei
intravenoase
Investigaţii
diagnostice Creşterea bilirubinemiei
G3/4 (< 2,5%);
Creşterea fosfatazei alcaline
serice de G3/4 (< 2,5%) Creşterea ASAT de
G3/4 (< 1%);
Creşterea ALAT de
G3/4 (< 1%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
la administrarea docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1,000, < 1/100
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G4:
51,5%);
Anemie (G3/4: 6,9%);
Trombocitopenie (G4:
0,5%) Neutropenie febrilă;
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 2,5%)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzitivă
periferică (G3: 3,7%)
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 2%)
Tulburări cardiace
Aritmie (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială
(G3/4: 0,7%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 9,6%);
Vărsături (G3/4: 7,6%);
Diaree (G3/4: 6,4%);
Stomatită (G3/4: 2%) Constipaţie
16
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1,000, < 1/100
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie;
Afectări unghiale
(severe: 0,7%);
Reacţie cutanată (G3/4:
0,2%)
Tulburări
musculoscheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (severă 0,5%)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Astenie (severă: 9,9%);
Retenţie de lichide
(severă: 0,7%);
Febră (G3/4: 1,2%) Reacţie la locul perfuziei
intravenoase;
Durere
Investigaţii
diagnostice Creşterea bilirubinemiei
G3/4 (2,1%);
Creşterea ALAT de G3/4
(1,3%) Creşterea ASAT de
G3/4 (0,5%);
Creşterea fosfatazei
alcaline serice de
G3/4 (0,3%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel 100 mg/m²
în asociere cu trastuzumab
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 32%);
Neutropenie febrilă (include
neutropenia asociată cu febră şi
utilizare de antibiotice) sau sepsis
neutropenic
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie
Tulburări psihice Insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos Parestezie; Cefalee; Disgeuzie;
Hipoestezie
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Conjunctivită
Tulburări cardiace
Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Limfedem
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale Epistaxis; Durere faringolaringiană;
Nazofaringită; Dispnee; Tuse;
Rinoree
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă; Diaree; Vărsături;
Constipaţie; Stomatită;
Dispepsie; Durere abdominală
17
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie; Eritem; Erupţii
cutanate; Afectări unghiale
Tulburări
musculoscheletice şi
ale ţesutului
con
junctiv Mialgie; Artralgie; Durere la nivelul
extremităţilor; Durere osoasă;
Durere lombară
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Astenie; Edem periferic; Febră;
Fatigabilitate; Inflamaţie a
mucoaselor;
Durere; Afecţiune asemănătoare
gripei; Durere toracică; Frisoane Letargie
Investigaţii
diagnostice Creştere în greutate
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel
100 mg/m² în asociere cu trastuzumab
Tulburări cardiace
Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţi care au utilizat docetaxel
plus trastuzumab comparativ cu 0% pacienţi care au utilizat docetaxel în monoterapie. În braţul cu
docetaxel plus trastuzumab, 64% dintre pacienţi utilizaseră anterior o antraciclină ca tratament
adjuvant, comparativ cu 55% în braţul cu docetaxel în monoterapie.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii care utilizau trastuzumab şi
docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 faţă de 22%,
conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare atât timp
cât docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m
2 este cunoscut că determină neutropenie la 97%
dintre pacienţi, dintre care, 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale numărului de celule. Incidenţa
neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la pacienţii trataţi cu
Herceptin plus docetaxel (23% faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel în monoterapie).
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel 75 mg/m²
în asociere cu capecitabină
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Infecţii şi infestări
Candidoză orală (G3/4: < 1%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 63%);
Anemia (G3/4: 10%) Trombocitopenie (G3/4: 3%)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie (G3/4: 1%); Scăderea
apetitului alimentar Deshidratare (G3/4: 2%);
Tulburări ale
sistemului nervos Disgeuzie (G3/4: < 1%);
Parestezie (G3/4: < 1%) Ameţeli; Cefalee (G3/4: < 1%);
Neuropatie periferică
18
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale Durere faringolaringiană (G3/4:
2%) Dispnee (G3/4: 1%);
Tuse (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Tulburări gastro-
intestinale Stomatită (G3/4: 18%);
Diaree (G3/4: 14 %);
Greaţă (G3/4: 6%);
Vărsături (G3/4: 4%);
Constipaţie (G3/4: 1%);
Durere abdominală (G3/4: 2%);
Dispepsie Durere în abdomenul superior;
Xerostomie
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Sindrom mână/picior (G3/4:
24%);
Alopecie (G3/4: 6%);
Afectări unghiale (G3/4: 2%) Dermatită;
Erupţii cutanate eritematoase (G3/4:
< 1 %);
Decolorare unghială;
Onicoliză (G3/4: 1%)
Tulburări
musculoscheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (G3/4: 2%);
Artralgie (G3/4: 1%) Durere la nivelul extremităţilor (G3/4:
< 1 %);
Durere lombară (G3/4: 1 %)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Astenie (G3/4: 3%);
Febră (G3/4: 1%);
Fatigabilitate/slăbiciune (G3/4:
5%);
Edem periferic (G3/4: 1%) Letargie;
Durere
Investigaţii
dia
gnostice Scădere în greutate
Creşterea bilirubinemiei G3/4 (9%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul de prostată la administrarea docetaxel
75 mg/m² în asociere cu prednison sau prednisolon
Baza de date
MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 3,3%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 32%);
Anemie (G3/4: 4,9%) Trombocitopenie (G3/4: 0,6%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate(G3/4: 0,6%)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie (G3/4: 0,6%)
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică
(G3/4: 1,2%);
Disgeuzie (G3/4: 0%) Neuropatie motorie periferică (G3/4:
0%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0,6%)
19
Baza de date
MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Tulburări cardiace Disfuncţie ventriculară stângă (G3/4:
0,3%)
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale Epistaxis (G3/4: 0%);
Dispnee (G3/4: 0,6%);
Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 2,4%);
Diaree (G3/4: 1,2%);
Stomatită/Faringită (G3/4:
0,9%);
Vărsături (G3/4: 1,2%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie;
Afectări unghiale (fără a fi
severe) Erupţii cutanate exfoliative (G3/4:
0,3%)
Tulburări
musculoscheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Artralgie (G3/4: 0,3%);
Mialgie (G3/4: 0,3%)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Fatigabilitate (G3/4: 3,9%);
Retenţie de lichide (severă:
0,6%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea tratamentului
adjuvant cu docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la paciente cu neoplasm
mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805) – date limitate
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1,000, < 1/100
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 2,4%);
Infecţie neutropenică.
(G3/4: 2,6%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie (G3/4: 3%);
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocitopenie (G3/4:
1,6%);
Neutropenie febrilă
(G3/4: NA)
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 0,6%)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie (G3/4: 1,5%)
Tulburări ale
sistemului nervos Disgeuzie (G3/4: 0,6%);
Neuropatie senzitivă
periferică (G3/4: <0,1%) Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 0%)
Sincopă (G3/4: 0%);
Neurotoxicitate
(G3/4: 0%);
Somnolenţă (G3/4:
0%)
20
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1,000, < 1/100
Tulburări oculare Conjunctivită (G3/4:
<0,1%) Tulburare de lacrimaţie
(G3/4: < 0,1%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,2%)
Tulburări vasculare Bufeuri (G3/4: 0,5%) Hipotensiune arterială
(G3/4: 0%);
Flebită (G3/4: 0%) Limfedem (G3/4:
0%)
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 5,0%);
Stomatită (G3/4: 6,0%);
Vărsături (G3/4: 4,2%);
Diaree (G3/4: 3,4%);
Constipaţie (G3/4: 0,5%) Durere abdominală (G3/4:
0,4%)
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Alopecie
(persistentă: < 3%);
Afecțiuni cutanate (G3/4:
0,6%);
Afectări unghiale (G3/4:
0,4%)
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (G3/4: 0,7%);
Artralgie (G3/4: 0,2%)
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Amenoree (G3/4: NA)
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie (G3/4: 10,0%);
Febră (G3/4: NA);
Edem periferic (G3/4:
0,2%)
Investigaţii
diagnostice Creştere în greutate
(G3/4: 0%);
Scădere în greutate
(G3/4: 0,2%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu docetaxel
75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la paciente cu neoplasm mamar cu ganglioni
pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805)
Tulburări ale sistemului nervos
S-a observat că neuropatia senzitivă periferică este în evoluţie pe parcursul perioadei de urmărire la 10
pacienţi din 84 pacienţi cu neuropatie senzitivă periferică la sfârşitul chimioterapiei în studiul care a
inclus pacienţi cu neoplasm mamar, cu ganglioni pozitivi (TAX 316).
Tulburări cardiace
În studiul TAX 316, 26 de pacienţi (3,5%) din braţul TAC şi 17 pacienţi (2,3%) din braţul FAC au
prezentat insuficienţă cardiacă congestivă. Toţi, cu excepţia a câte unui pacient din fiecare braţ, au fost
21
diagnosticaţi cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienţi din braţul
TAC şi 4 pacienţi din braţul FAC au decedat din cauza insuficienţei cardiace.
În studiul GEICAM 9805, 3 pacienţi (0,6%) din braţul TAC şi 3 pacienţi (0,6%) din braţul FAC au
dezvoltat insuficienţă cardiacă congestivă în timpul perioadei de urmărire. Un pacient din braţul TAC
a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
În studiul TAX 316, persistenţa alopeciei pe parcursul perioadei de urmărire, după sfârşitul
chimioterapiei, a fost raportată la 687 de pacienţi din 744 trataţi cu TAC şi 645 de pacienţi din 736
trataţi cu FAC.
La sfârşitul perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 96 luni), s-a observat că
alopecia este în evoluţie la 29 de pacienţi (3,9%) trataţi cu TAC şi 16 pacienţi (2,2%) trataţi cu FAC.
În studiul GEICAM 9805, alopecia a persistat pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a
perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 de pacienţi
(9,2%) din braţul TAC şi la 35 de pacienți (6,7%) din braţul FAC. Alopecia legată de medicamentul de
investigat a apărut sau s-a agravat în timpul perioadei de urmărire la 42 de pacienţi (7,9%) din braţul
TAC şi la 30 de pacienţi (5,8%) din braţul FAC.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
În studiul TAX 316, s-a observat că amenoreea este în evoluţie pe parcursul perioadei de urmărire la
121 paciente din 202 paciente cu amenoree la sfârşitul chimioterapiei.
În studiul GEICAM 9805, amenoreea a persistat pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a
perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost observată ca fiind în evoluţie la 18 pacienţi (3,4%)
din braţul TAC şi la 5 pacienţi (1,0%) din braţul FAC.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
În studiul TAX 316, s-a observat că edemul periferic este în evoluţie la 19 pacienţi din 119 pacienţi cu
edem periferic în braţul TAC şi la 4 pacienţi din 23 de pacienţi cu edem periferic în braţul FAC.
În studiul GEICAM 9805, limfedemul a fost observat ca fiind în evoluţie la 4 din 5 pacienţi din braţul
TAC şi la 1 din 2 pacienţi din braţul FAC la sfârşitul chimioterapiei şi nu s-a remis pe parcursul
perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni). Astenia a persistat
pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost
observată ca fiind în evoluţie la 12 pacienţi (2,3%) din braţul TAC şi la 4 pacienţi (0,8%) din braţul
FAC.
Leucemie acută / sindrom mielodisplazic
După o perioadă de urmărire de 10 ani în studiul TAX 316, leucemia acută a fost raportată la 4 din
744 de pacienţi trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi trataţi cu FAC. Sindromul mielodisplazic a
fost raportat la 2 din 744 de pacienţi trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi trataţi cu FAC.
După 10 ani de urmărire în cadrul studiului GEICAM 9805, leucemia acută a apărut la 1 din 532
(0,2%) pacienţi din braţul TAC. Nu au fost raportate cazuri la pacienţi din braţul FAC. Niciun pacient
nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile de tratament.
Complicaţii neutropenice
Tabelul de mai jos arată că incidenţa neutropeniei de grad 4, n
eutropeniei febrile şi infecţiei
neutropenice a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF după ce
aceasta a devenit obligatorie în braţul TAC – studiul GEICAM.
Complicaţiile neutropenice la paciente în tratament cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF
GEICAM (9805)
Fără profilaxie
primară cu G-CSF
(n = 111)
n (%) Cu profilaxie
primară cu G-CSF
(n = 421)
n (%)
Neutropenie (grad 4) 104 (93,7) 135 (32,1)
22
Neutropenie febrilă 28 (25,2) 23 (5,5)
Infecţie neutropenică 14 (12,6) 21 (5,0)
Infecţie neutropenică (grad 3-4) 2 (1,8) 5 (1,2)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul gastric de tip adenocarcinom la administrarea
docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil:
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Infecţii şi infestări Infecţie neutropenică;
Infecţie (G3/4: 11,7%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemia (G3/4: 20,9%);
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocitopenie (G3/4: 8,8%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate (G3/4: 1,7)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie (G3/4: 11,7%)
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică
(G3/4: 8,7%) Ameţeli (G3/4: 2,3%);
Neuropatie motorie periferică (G3/4:
1,3%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0%)
Tulburări acustice şi
vestibulare Tulburări ale auzului (G3/4: 0%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 1,0%)
Tulburări gastro-
intestinale Diaree (G3/4: 19,7%);
Greaţă (G3/4: 16%);
Stomatită (G3/4: 23,7%);
Vărsături (G3/4: 14,3%) Constipaţie (G3/4: 1,0%);
Durere gastro-intestinală
(G3/4:1,0%);
Esofagită/disfagie/odinofagie
(G3/4: 0,7%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie (G3/4: 4,0%) Erupţii cutanate pruriginoase
(G3/4: 0,7%);
Afectări unghiale (G3/4: 0,7%);
Exfoliere cutanată (G3/4: 0%)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Letargie (G3/4: 19,0%);
Febră (G3/4: 2,3%);
Retenţie de lichide (severă/care
ameninţă viaţa: 1%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul gastric de tip adenocarcinom la
administrarea docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienţi,
indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre
pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1%, respectiv
23
3,4% dintre pacienţi care au primit G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% dintre pacienţi fără
profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2).
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul capului şi gâtului la administrarea docetaxel
75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse
mai puţin frecvente
≥ 1/1.000, < 1/100
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 6,3%);
Infecţie neutropenică
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(inclusiv chisturi şi
polipi) Dureri de tip neoplazic
(G3/4: 0,6 %)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4:
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocitopenie
(G3/4: 5,2%) Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate (care
nu este severă)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie (G3/4:0,6%)
Tulburări ale
sistemului nervos Disgeuzie/Parosmie:
Neuropatie periferică
senzitivă (G3/4: 0,6%) Ameţeli
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Conjunctivită
Tulburări acustice
şi vestibulare Tulburări ale auzului
Tulburări cardiace Ischemie miocardică (G3/4:
1,7%) Aritmie (G3/4:
0,6%)
Tulburări vasculare Tulburări venoase (G3/4:
0,6%)
Tulburări
gastrointestinale Greaţă (G3/4: 0,6%);
Stomatită (G3/4: 4,0%);
Diaree (G3/4: 2,9%);
Vărsături (G3/4: 0,6%) Constipaţie;
Esofagită/disfagie/
odinofagie (G3/4: 0,6%);
Durere abdominală;
Dispepsie;
Hemoragie
gastrointestinală (G3/4:
0,6%)
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Alopecie (G3/4: 10,9%) Erupţie cutanată
pruriginoasă;
Piele uscată;
Exfoliere cutanată (G3/4:
24
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse
mai puţin frecvente
≥ 1/1.000, < 1/100
0,6%)
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (G3/4: 0,6%)
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Letargie (G3/4: 3,4%);
Pirexie (G3/4: 0,6%);
Retenţie de fluide;
Edeme
Investigaţii
dia
gnostice Creştere în greutate
Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1.000, < 1/100
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 3,6%);
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(inclusiv chisturi şi
polipi) Dureri de tip neoplazic
(G3/4: 1,2%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4:
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocitopenie (G3/4:
4%)
Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie (G3/4: 12%)
Tulburări ale
sistemului nervos Disgeuzie/Parosmie:
G3/4 :0,4%)
Neuropatie periferică
senzitivă (G3/4: 1,2%) Ameţeli (G3/4: 2,0%)
Neuropatie periferică
motorie (G3/4: 0,4%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită
Tulburări acustice
şi vestibulare Tulburări ale auzului
(G3/4: 1,2%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 2,0%) Ischemie miocardică
Tulburări vasculare Tulburări venoase
25
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1.000, < 1/100
Tulburări
gastrointestinale Greaţă (G3/4: 13,9%);
Stomatită (G3/4: 20,7%);
Vărsături (G3/4: 8,4%);
Diaree (G3/4: 6,8%);
Esofagită/ disfagie /
odinofagie (G 3/4:
12,0%);
Constipaţie (G 3/4: 0,4%) Dispepsie (G3/4: 0,8%);
Durere gastrointestinală
(G3/4: 1,2%);
Hemoragie
gastrointestinală (G3/4:
0,4%)
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Alopecie (G3/4: 4,0%)
Erupţie cutanată
pruriginoasă Piele uscată;
Exfoliere cutanată
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
con
junctiv Mialgie (G3/4: 0,4%)
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Letargie (G3/4: 4,0%);
Pirexie (G3/4: 3,6%);
Retenţie de fluide; (G3/4:
1,2%);
Edeme(G3/4: 1,2%);
Investigaţii
diagnostice Scădere în greutate Creştere în greutate
Experienţa după punerea pe piaţă:
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Au fost raportate cazuri de leucemie mieloidă acută şi sindrom mielodisplazic atribuite docetaxelului
atunci când acesta a fost utilizat în asociere cu alte chimioterapice şi/sau radioterapie.
Tulburări hematologice şi limfatice
La docetaxel au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. A fost raportată
coagulare intravasculară diseminată (CID), deseori asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de
organ.
Tulburări ale sistemului imunitar
Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, uneori letal.
Tulburări ale sistemului nervos
În cazul administrării de docetaxel au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzitorie a
conştienţei. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului.
Tulburări oculare
Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări vizuale tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame) care
apar tipic în timpul perfuziei intravenoase a medicamentului şi în asociere cu reacţiile de
hipersensibilitate. Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei intravenoase. Au
fost raportate cazuri rare de lăcrimare cu sau fără conjunctivită, în urma obstrucţiei canalului nazo-
lacrimal, care determină secreţie lacrimală excesivă. La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem
macular cistoid (EM cistoid).
Tulburări acustice şi vestibulare
26
Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau pierderea auzului.
Tulburări cardiace
Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.
Tulburări vasculare
Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută şi cazuri de pneumonie/pneumonită
interstiţială, afecțiune pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, uneori
letale. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri rare de
pneumonită de iradiere.
Tulburări gastro-intestinale
Au fost raportate rare cazuri de deshidratare ca o consecinţă a evenimentelor gastro-intestinale,
perforaţie gastro-intestinală, colită ischemică, colită şi enterocolită neutropenică. Au fost raportate
cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, uneori letală, în principal la pacienţii cu afecţiuni
hepatice preexistente.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
La docetaxel au fost raportate cazuri foarte rare de lupus eritematos cutanat şi erupţii buloase, cum
sunt eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliza toxică epidermică. În câteva cazuri, la
dezvoltarea acestor efecte este posibil să fi contribuit factori concomitenţi. La docetaxel au fost
raportate modificări asemănătoare sclerodermiei, precedate, de obicei, de limfedem periferic. Au fost
raportate cazuri de alopecie persistentă.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Au fost raportate afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală. La aproximativ 20% din aceste cazuri
nu au existat factori de risc pentru insuficienţă renală acută, precum asocierea cu medicamente
nefrotoxice şi tulburări gastro-intestinale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rar a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere.
Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au
fost raportate deshidratare şi edem pulmonar.
Tulburări metabolice şi de nutri
ţie
Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate mai ales cu deshidratarea, vărsăturile şi pneumonia.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu docetaxel.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie
monitorizate atent. În caz de supradozaj este de aşteptat exacerbarea evenimentelor adverse.
Complicaţiile principale posibile ale supradozajului sunt supresia măduvei osoase, neurotoxicitate
periferică şi inflamaţii ale mucoaselor. Pacienţilor trebuie să li se administreze G-CSF în doze
27
terapeutice cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se vor
institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, codul ATC: L01CD02
Mecanism de acţiune
Docetaxelul este un agent antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în
microtubuli stabili şi inhibă dezasamblarea lor, ceea ce duce la o scădere marcată a tubulinei libere.
Legarea docetaxelului de microtubuli nu modifică numărul de protofilamente.
S-a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este
esenţială pentru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei.
Efecte farmacodinamice
S-a observat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale murine
şi umane, precum şi asupra unor celule proaspăt excizate din tumori umane, în studiile clonogenice.
Docetaxelul atinge concentraţii intracelulare mari, cu un timp de remanenţă prelungit. În plus, s-a
observat că docetaxelul este activ pe anumite linii celulare, dar nu pe toate, cu exprimare în exces a
glicoproteinei P, care este codificată de gena rezistenţei plurimedicamentoase. In vivo, acţiunea
docetaxelului nu depinde de schema de administrare şi are un spectru larg de acţiune antitumorală
experimentală împotriva metastazelor avansate, murine şi umane.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Neoplasm mamar
Docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant
Paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni pozitivi (TAX 316).
Datele dintr-un studiu clinic multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxel pentru
tratamentul adjuvant al pacientelor cu neoplasm mamar operabil cu ganglioni pozitivi şi SPK ≥ 80%,
cu vârste între 18 şi 70 ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici pozitivi (1-
3, 4+), 1491 paciente au fost randomizate pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m
2 la 1 oră
după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2,
urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC). Ambele regimuri s-au
administrat o dată la 3 săptămâni, 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat în perfuzie intravenoasă cu
durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate intravenos in bolus, în ziua 1. G-
CSF s-a administrat ca profilaxie secundară la pacientele care au avut neutropenie complicată
(neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie). Pacientele din braţul TAC au utilizat
profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg oral, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu
ziua 5 a fiecărui ciclu sau echivalent. În ambele braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele
cu receptori estrogenici şi/sau progesteronici pozitivi au utilizat tamoxifen 20 mg/zi, timp de 5 ani.
Radioterapia adjuvantă a fost prescrisă în funcţie de ghidurile în vigoare în instituţiile respective, la
69% din pacientele care au utilizat TAC şi la 72% din pacientele care au utilizat FAC.
Au fost realizate două analize interimare şi o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată
la 3 ani după data la care s-a realizat jumătate din înrolarea în studiu. A doua analiză interimară a fost
făcută după ce au fost înregistrate global 400 de evenimente SFB, ceea ce a condus la o perioadă de
urmărire cu mediana de 55 de luni. Analiza finală a fost realizată atunci când toţi pacienţii au atins
vizita din al 10-lea an de urmărire (cu excepţia cazului în care au avut un eveniment SFB sau au fost
28
pierduţi din urmărire înainte de această vizită). Supravieţuirea fără semne de afecțiune (SFB) a fost
criteriul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţuirea globală (SG) a fost criteriul secundar de
evaluare a eficacităţii.
S-a realizat o analiză finală cu o perioadă de urmărire cu mediana efectivă de 96 de luni. S-a
demonstrat o supravieţuire fără semne de afecțiune semnificativ mai mare la pacientele care au utilizat
TAC, faţă de cele care au utilizat FAC. Incidenţa recăderilor după 10 ani a fost redusă la pacientele
care au utilizat TAC, faţă de cele care au utilizat FAC (39% faţă de 45%), adică o reducere a riscului
absolut cu 6% (p = 0,0043). De asemenea, supravieţuirea globală după 10 ani a fost crescută
semnificativ în cazul TAC, faţă de FAC (76% faţă de 69%), adică o reducere absolută a riscului de
deces cu 7% (p = 0,002). Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni
pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind SFB şi SG, raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la
pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei
finale.
În general, rezultatele studiului demonstrează un raport pozitiv beneficiu/risc al TAC, comparativ cu
FAC.
Subseturile de paciente tratate cu TAC au fost analizate din punct de vedere al factorilor majori de
prognostic, definiţi prospectiv:
Supravieţuire fără semne de
afecțiune Supraviețuire totală
Subset de
paciente Număr
de
paciente
Risc
relativ*
IÎ 95% p = Risc
relativ*
IÎ 95% p =
Nr. de
ganglioni
pozitivi
Total
1-3
4+
745
467
278
0,80
0,72
0,87
0,68-0,93
0,58-0,91
0,70-1,09
0,0043
0,0047
0,2290
0,74
0,62
0,87
0,61-0,90
0,46-0,82
0,67-1,12
0,0020
0,0008
0,2746
*un risc relativ sub 1 indică faptul că TAC se asociază cu o mai mare supravieţuire fără semne de
afecțiune şi supravieţuire totală comparativ cu FAC.
Paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie
(GEICAM 9805)
Date dintr-un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea docetaxel în tratamentul
adjuvant la paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de
chimioterapie. 1060 paciente au fost randomizate să utilizeze docetaxel 75 mg/m
2 administrat timp de
1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 paciente în braţul TAC), sau
doxorubicină 50 mg/m2 urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (521 paciente
în braţul FAC), ca tratament adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu ganglioni negativi, la
paciente cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St. Gallen 1998 (dimensiunea tumorii >2 cm
şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad histologic/nuclear crescut (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta <35 ani).
Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3 săptămâni timp de 6 cicluri. Docetaxel a
fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, toate celelalte medicamente au
fost administrate pe cale intravenoasă în ziua 1 la fiecare trei săptămâni. Profilaxia primară cu G-CSF
a devenit obligatorie după ce au fost randomizate 230 paciente în braţul TAC. Incidenţa neutropeniei
de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la pacientele care au utilizat profilaxie
primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după ultimul ciclu de chimioterapie,
pacientele cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost tratate cu tamoxifen 20 mg o dată pe zi timp de până la
5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost administrată în conformitate cu ghidurile în vigoare în clinicile
participante şi a fost administrată la 57,3% dintre pacientele care au utilizat tratament cu TAC şi
51,2% dintre pacientele care au utilizat tratament cu FAC.
29
Au fost efectuate o analiză primară şi o analiză actualizată. Analiza primară a fost efectuată atunci
când toţi pacienţii aveau o durată a perioadei de urmărire mai mare de 5 ani (durata mediană a
perioadei de urmărire de 77 luni). Analiza actualizată a fost efectuată atunci când toţi pacienţii au
ajuns la vizita din al 10-lea an al perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10
ani şi 5 luni) (cu excepţia cazului în care au prezentat supravieţuire fără semne de boală sau au fost
pierduţi anterior din urmărire). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de
evaluare a eficacităţii, iar supraviețuirea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a
eficacităţii.
După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni s-a demonstrat supravieţuirea fără semne de
boală semnificativ mai lungă pentru braţul TAC, comparativ cu braţul FAC. Pacientele tratate cu TAC
au avut o reducere cu 32% a riscului de recidivă comparativ cu cele tratate cu FAC (risc relativ = 0,68,
IÎ 95% (0,49-0,93), p = 0,01). După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni,
pacienții trataţi cu TAC au prezentat o scădere cu 16,5% a riscului de recidivă, comparativ cu pacienţii
trataţi cu FAC (risc relativ = 0,84, IÎ 95% (0,65-1,08), p=0,1646). Datele privind SFB nu au fost
semnificative statistic, dar s-au asociat totuşi cu o tendinţă pozitivă în favoarea TAC.
După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, supravieţuirea globală (SG) a fost mai mare
în braţul TAC, pacientele tratate cu TAC având o reducere cu 24% a riscului de deces comparativ cu
FAC (risc relativ = 0,76, IÎ 95% (0,46-1,26), p = 0,29). Cu toate acestea, distribuţia SG nu a fost
semnificativ diferită între cele 2 grupuri.
După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat
o scădere cu 9% a riscului de deces, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,91, IÎ 95%
(0,63-1,32)).
Rata de supraviețuire după o perioadă de urmărire de 8 ani a fost de 93,7% în braţul TAC şi de 91,4%
în braţul FAC, iar după o perioadă de urmărire de 10 ani a fost de 91,3% în braţul TAC şi de 89% în
braţul FAC.
Raportul beneficiu/risc pozitiv pentru TAC, comparativ cu FAC a rămas nemodificat.
Subseturile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate în analiza primară (după o perioadă mediană de
urmărire de 77 luni) în conformitate cu principalii factori de prognostic definiţi prospectiv (vezi
tabelul de mai jos):
Analize subset-studiu cu tratament adjuvant la paciente cu neoplasm mamar cu ganglioni negativi
(analiză în intenţie de tratament)
Subset pacientă Număr de paciente
în grupul TAC Supravieţuire fără semne de afecțiune
Risc relativ*IÎ 95%
Total 539 0,68 0,49-0,93
Vârstă categoria 1
2 cm
285
254
0,69
0,68
0,43-1,1
0,45-1,04
Grad histologic
Grad 1 (include grad
neevaluat)
Grad 2
64
216
0,79
0,77
0,24-2,6
0,46-1,3
30
Grad 3 259 0,59 0,39-0,9
Status de menopauză
Pre-menopauză
Post- menopauză
285
254
0,64
0,72
0,40-1
0,47-1,12
*un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire fără
semne de afecțiune mai mare comparativ cu FAC.
Analize subgrup experimental pentru supravieţuirea fără semne de afecțiune la paciente care întrunesc
criteriile St. Gallen 2009 pentru chimioterapie – (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos
TAC
FAC
Risc relativ
(TAC/FAC)
Subgrupuri (n=539) (n=521) (IÎ 95%)
valoare p
Întrunind indicaţia
relativă
pentru
chimioterapie
a
Nu 18/214
(8,4%) 26/227
(11,5%) 0,796
(0,434 – 1,459) 0,4593
Da 48/325
(14,8%) 69/294
(23,5%) 0,606
(0,42 – 0,877) 0,0072
TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă
IÎ = interval de încredere; ER = receptor pentru estrogen
PR = receptor pentru progesteron
a ER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii >5 cm
Riscul relativ a fost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca
factor.
Docetaxel în monoterapie
Două studii randomizate comparative de fază III, efectuate cu docetaxel în doza şi regimul
recomandat, de 100 mg/m
2 administrate o dată la 3 săptămâni, au inclus un total de 326 paciente cu
neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, respectiv 392 paciente cu neoplasm
mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline.
La pacientele cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, docetaxelul (75 mg/m
2 o dată la 3 săptămâni) a
fost comparat cu doxorubicina. Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a
scăzut timpul de răspuns (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a modifica timpul de
supravieţuire totală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la
progresie (docetaxel 27 săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Dintre pacientele
tratate cu docetaxel, trei (2%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită retenţiei de lichide, în
comparație cu 15 paciente tratate cu doxorubicină (9%), care au întrerupt definitiv tratamentul datorită
toxicităţii cardiace (3 cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă letală).
La pacientele cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu asocierea mitomicină C
şi vinblastină (12 mg/m
2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni). Docetaxelul creşte
rata de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), prelungeşte timpul până la progresie (19 săptămâni
faţă de 11 săptămâni, p = 0,0004) şi a prelungit supravieţuirea totală (11 luni faţă de 9 luni, p = 0,01).
În timpul acestor studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu cel
observat în studiile de faza II (vezi pct. 4.8).
S-a efectuat un studiu deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentru a compara docetaxel în
monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la paciente a căror terapie
anterioară a inclus o antraciclină. Un total de 449 paciente au fost randomizate pentru a utiliza fie
docetaxel în monoterapie 100 mg/m
2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, fie paclitaxel
31
175 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore. Ambele regimuri au fost administrate o dată la
3 săptămâni.
Fără a influenţa criteriul final principal sau rata de răspuns global (32% faţă de 25%, p = 0,10),
docetaxelul a prelungit timpul median până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni;
p < 0,01) şi supravieţuirea mediană (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03).
La docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de grad 3/4 (55,4%),
comparativ cu paclitaxel (23,0%).
Docetaxel în asociere cu doxorubicină
Un studiu amplu, randomizat, comparativ de fază III, care a cuprins 429 paciente cu neoplasm mamar
metastazat netratate anterior, a fost realizat cu doxorubicină 50 mg/m
2 în asociere cu docetaxel
75 mg/m2 (braţul AT) comparativ cu doxorubicină 60 mg/m2 în asociere cu ciclofosfamidă 600 mg/m2
(braţul AC). Ambele regimuri s-au administrat în ziua 1 o dată la 3 săptămâni.
Timpul până la progresie (TPP) a fost semnificativ mai lung în braţul AT comparativ cu braţul AC
(p = 0,0138). TPP median a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 - 42,1) în braţul AT şi 31,9
săptămâni (IÎ 95%: 27,4 - 36,0) în braţul AC.
Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT comparativ cu braţul AC
(p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (IÎ 95%: 52,8 - 65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5% (IÎ 95%:
39,8 - 53,2) în braţul AC.
În acest studiu, în braţul AT a existat o incidenţă mai mare a neutropeniei severe (90% faţă de 68,6%),
neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), infecţiilor (8% faţă de 2,4 %), diareei (7,5% faţă de 1,4%),
asteniei (8,5% faţă de 2,4%) şi a durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu braţul AC. Pe de altă parte,
în braţul AC a existat o incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%) comparativ cu braţul
AT şi, în plus, o incidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă congestivă (3,8%
faţă de 2,8%), scădere absolută a FEVS ≥ 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere absolută a FEVS ≥ 30%
(6,2% faţă de 1,1%). Decesul datorită reacţiilor adverse a survenit la 1 pacient din braţul AT
(insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 pacienţi din braţul AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă
cardiacă congestivă). În ambele braţe, calitatea vieţii, măsurată prin chestionarul EORTC, a fost
comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi ulterior.
Docetaxel în asociere cu trastuzumab
Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar
metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au utilizat chimioterapie anterioară
pentru boala metastatică. O sută optzeci şi şase paciente au fost randomizate pentru a li se administra
docetaxel (100 mg/m
2), cu sau fără trastuzumab; 60% dintre paciente au utilizat anterior chimioterapie
adjuvantă pe bază de antracicline. Docetaxel plus trastuzumab a fost eficace la paciente, indiferent
dacă au utilizat sau nu terapie adjuvantă cu antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de
testare utilizată pentru a determina prezenţa HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte din
paciente au fost testate utilizând hibridizarea in situ cu florescenţă (HISF). În acest studiu, 87% din
paciente au avut afecțiune IHC 3+ şi 95% din pacientele incluse au avut afecțiune IHC 3+ şi/sau
pozitivă la testul HISF. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Parametru Docetaxel plus trastuzumab
1
n = 92 Docetaxel1
n = 94
Rata de răspuns
(95% IÎ 95%) 61%
(50-71) 34%
(25-45)
Durata mediană a răspunsului
(luni) (IÎ 95%) 11,4
(9,2-15,0) 5.1
(4,4-6,2)
TPP median (luni)
(IÎ 95%) 10,6
(7,6-12,9) 5,7
(5,0-6,5)
Supravieţuirea mediană (luni)
(IÎ 95%) 30,52
(26,8-ne) 22,12
(17,6-28,9)
TPP = timpul până la progresie; “ne” indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins. 1 Set complet de analiză (în intenţia de tratament)
32
2 Supravieţuirea mediană estimată
Docetaxel în asociere cu capecitabină
Datele unui studiu de fază III, multicentric, randomizat, susţin utilizarea docetaxel în asociere cu
capecitabină în tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, după
eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 paciente au fost randomizate
pentru tratament cu docetaxel (75 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de 1 săptămână
pauză). 256 paciente au fost randomizate pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 în
perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, o dată la 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în
braţul docetaxel + capecitabină (p = 0,0126). Supravieţuirea mediană a fost de 442 zile (docetaxel +
capecitabină) faţă de 352 zile (docetaxel în monoterapie ). Ratele globale de răspuns obiectiv în toată
populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (docetaxel + capecitabină) faţă de
29,7% (docetaxel în monoterapie ); p = 0,0058. Timpul până la progresia afecțiunii a fost superior în
braţul docetaxel + capecitabină (p < 0,0001). Timpul median până la progresie a fost de 186 zile
(docetaxel + capecitabină) faţă de 128 zile (docetaxel în monoterapie).
Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie
Într-un studiu de fază III, care a cuprins pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresie (12,3
săptămâni faţă de 7 săptămâni) a fost semnificativ mai lung pentru docetaxel în doză de 75 mg/m
2
comparativ cu Cea mai Bună Terapie de Susţinere. Supravieţuirea la 1 an a fost, de asemenea,
semnificativ mai lungă în braţul cu docetaxel (40 %) faţă de CBTS (16 %). La pacienţii trataţi cu
docetaxel 75 mg/m
2 s-a redus necesarul de analgezice opioide (p < 0,01), analgezice non-opioide
(p < 0,01), alte medicamente pentru afecțiune (p = 0,06) şi de radioterapie (p < 0,01) comparativ cu
CBTS.
Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili, iar durata medie a răspunsului a fost de
26,1 săptămâni.
Docetaxel în asociere cu derivaţi de platină la pacienţii care nu au mai utilizat chimioterapie
Într-un studiu de fază III, 1218 pacienţi cu CBPADCM nerezectabil, stadiul IIIB sau IV, cu SPK de
70% sau peste şi care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru această afecţiune, au fost randomizaţi
pentru docetaxel (T) 75 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmat imediat de cisplatină
(Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60 minute, o dată la 3 săptămâni (TCis), Docetaxel 75 mg/m2 în perfuzie
cu durata de 1 oră în asociere cu carboplatină (ASC 6 mg/ml minut) timp de 30-60 minute o dată la 3
săptămâni, sau vinorelbină (V) 25 mg/m
2 administrată în 6-10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de
cisplatină 100 mg/m2 administrată în zilele 1 ale ciclurilor o dată la 4 săptămâni (VCis).
Datele despre supravieţuire, timpul median până la progresie şi ratele de răspuns pentru două din
braţele studiului sunt prezentate în tabelul următor:
TCis
n = 408 VCis
n = 404 Analiză statistică
Supravieţuirea globală
(Criteriul final principal):
Supravieţuirea mediană (luni) 11,3 10,1 Risc relativ: 1,122
[IÎ 97,2%: 0,937; 1,342]*
Supravieţuirea la 1 an (%) 46 41 Diferenţă de tratament: 5,4%
[IÎ 95%: -1,1; 12,0]
Supravieţuirea la 2 ani (%) 21 14 Diferenţă de tratament: 6,2%
[IÎ 95%: 0,2; 12,3]
Timpul median până la progresie
(săptămâni): 22,0 23,0 Risc relativ: 1,032
[IÎ 95%: 0,876; 1,216]
Rata de răspuns global (%): 31,6 24,5 Diferenţă de tratament: 7,1%
33
[IÎ 95%: 0,7; 13,5]
*: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru factorii de stratificare (stadiul bolii şi regiunea
tratamentului), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili.
Criteriile finale secundare au inclus modificarea durerii, evaluarea globală a calităţii vieţii prin
EuroQoL-5D, Scala Simptomelor Neoplasmului Bronhopulmonar şi modificările indicelui de
performanţă Karnofsky. Rezultatele pentru aceste criterii finale au susţinut rezultatele pentru criteriile
finale principale.
Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu a putut fi demonstrată eficacitate echivalentă sau
noninferioară faţă de tratamentul de referinţă, asocierea VCis.
Neoplasm de prostată
Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu neoplasm
de prostată metastazat hormono-rezistent, au fost evaluate într-un studiu de fază III, multicentric,
randomizat. Un total de 1006 pacienţi cu SPK > 60 au fost randomizaţi în următoarele grupuri:
Docetaxel 75 mg/m
2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri.
Docetaxel 30 mg/m2, administrat săptămânal în primele 5 săptămâni dintr-un ciclu de 6
săptămâni, 5 cicluri.
Mitoxantronă 12 mg/m
2o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri
Toate cele 3 regimuri au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori
pe zi, continuu.
Pacienţii care au utilizat docetaxel o dată la 3 săptămâni au demonstrat o supravieţuire globală
semnificativ mai lungă decât cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea supravieţuirii observată în grupul
care a utilizat docetaxel săptămânal, nu a fost semnificativă statistic faţă de grupul martor cu
mitoxantronă. Obiectivele finale privind eficacitatea pentru braţul cu docetaxel faţă de braţul martor,
sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Criteriu final Docetaxel o dată la
3 săptămâni Docetaxel în fiecare
săptămână Mitoxantronă o dată la
3 săptămâni
Număr de pacienţi
Supravieţuire mediană
(luni)
IÎ 95%
Risc relativ
IÎ 95%
valoare p
†*
335
18,9
(17,0-21,2)
0,761
(0,619-0,936)
0,0094 334
17,4
(15,7-19,0)
0,912
(0,747-1,113)
0,3624 337
16,5
(14,4-18,6)
--
--
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns a ASP**
(%)
IÎ 95%
valoare p* 291
45,4
(39,5-51,3)
0,0005 282
47,9
(41,9-53,9)
<0,0001 300
31,7
(26,4-37,3)
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns a durerii
(%)
IÎ 95%
valoare p* 153
34,6
(27,1-42,7)
0,0107 154
31,2
(24,0-39,1)
0,0798 157
21,7
(15,5-28,9)
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns a tumorii
(%)
IÎ 95%
valoare p* 141
12,1
(7,2-18,6)
0,1112 134
8,2
(4,2-14,2)
0,5853 137
6,6
(3,0-12,1)
--
† Test log rank stratificat
*Minim pentru semnificaţie statistic = 0,0175
**ASP: Antigen specific prostatic
34
Având în vedere că docetaxel administrat săptămânal a avut un profil de siguranţă uşor mai bun decât
docetaxel administrat o dată la 3 săptămâni, este posibil ca anumiţi pacienţi să beneficieze de
docetaxel administrat săptămânal.
Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament în ceea e priveşte Calitatea
Globală a Vieţii.
Adenocarcinom gastric
A fost efectuat un studiu multicentric, deschis, randomizat, pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea
docetaxel în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al
joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au utilizat chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. Un
total de 445 pacienţi cu SPK > 70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m
2 în ziua 1) în asociere
cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile) sau
cisplatină (100 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile). Durata unui ciclu
de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi de 4 săptămâni pentru braţul CF. Numărul
median de cicluri administrate unui pacient a fost de 6 (interval de 1-16) pentru braţul TCF,
comparativ cu 4 (interval de 1-12) pentru braţul CF. Timpul până la progresie (TPP) a fost criteriul
final principal. Reducerea riscului de progresie a fost de 32,1% şi a fost asociat cu un TPP
semnificativ mai lung (p = 0,0004) în favoarea braţului TCF. Supravieţuirea globală a fost, de
asemenea, semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea braţului TCF, cu o reducere a riscului de
mortalitate de 22,7%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric
Criteriu final TCF
n = 221 CF
n = 224
TPP median (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ
(IÎ 95%)
*valoare p 5,6
(4,86-5,91)
3,7
(3,45-4,47)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
Supravieţuire mediană (luni)
(IÎ 95%)
Estimat la 2 ani (%)
Risc relativ
(IÎ 95%)
*valoare p 9,2
(8,38-10,58)
18,4 8,6
(7,16-9,46)
8,8
1293
(1041-1606)
0,0201
Rata de răspuns global (RC+RP) (%)
valoare p 36,7 25,4
0,0106
Afecțiune progresivă ca cel mai bun răspuns global (%) 16,7 25,9
* Test log rank nestratificat
Analizele subgrupurilor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic braţul TCF comparativ
cu braţul CF.
O analiză actualizată a supravieţuirii efectuată cu o durată mediană de urmărire de 41,6 luni, nu a mai
arătat o diferenţă semnificativă statistic, deşi întotdeauna în favoarea regimului TCF, şi a arătat că
beneficiul TCF faţă de CF se observă clar între 18 şi 30 luni de urmărire.
Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o
îmbunătăţire în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la
deteriorarea definitivă cu 5% a indicelui global al sănătăţii conform chestionarului QLQ-C30 (p =
35
0,0121) şi au avut un timp mai lung până la agravarea definitivă a indicelui de performanţă Karnofsky
(p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF.
Neoplasm al capului şi gâtului
Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX323)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule
scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, randomizat,
deschis, multicentric (TAX323). În acest studiu, 358 pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil cu
status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost randomizaţi într-unul dintre cele două braţe de tratament.
Pacienţii din braţul cu docetaxel au utilizat docetaxel (T) 75 mg/m
2 urmat de cisplatină 75 mg/m2
urmată de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi în perfuzie intravenoasă continuă timp de 5 zile. Această
schemă de tratament a fost administrată la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri în cazul în care cel
puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost
observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un
interval maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror afecțiune nu a progresat au efectuat radioterapie (RT)
conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Radioterapia locoregională s-a efectuat
în formă convenţională (1,8 Gy - 2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe săptămână cu o doză totală de 66 până
la 70 Gy) sau în regim accelerat/hiperfracţionat (de două ori pe zi, cu un interval de minim 6 ore între
şedinţe, timp de 5 zile pe săptămână. Pentru formele de radioterapie accelerată s-a recomandat o doză
totală de 70 Gy, iar pentru formele de radioterapie hiperfracţionată, 74 Gy. Rezecţia chirurgicală a fost
permisă după chimioterapie, înainte sau după radioterapie. Pacienţii din braţul de tratament TPF au
utilizat profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, oral, timp de 10 zile începând
din a 5 – a zi a fiecărui ciclu sau un echivalent. Criteriul final principal în acest studiu, supravieţuirea
fără progresie a bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu
PF, p = 0,0042 (SFP mediană: 11,4 luni versus 8,3 luni) cu un timp de supraveghere median global de
33,7 luni. De asemenea, supravieţuirea mediană globală a fost semnificativ mai mare în favoarea
braţului TPF comparativ cu PF (SG mediană: 18,6 luni versus 14,5 luni) cu o scădere a mortalităţii de
28%, p = 0,0128. Rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţi cu CCSCG avansat local,
inoperabil (Analiză în intenţie de tratament)
Criteriu final Docetaxel +
Cis + 5-FU
n = 177 Cis + 5-FU
n = 181
Supravieţuire mediană fără progresie a bolii (luni)
(IÎ 95%)
Riscul relativ ajustat
(IÎ 95%)
*valoarea p 11,4
(10,1-14,0) 8,3
(7,4-9,1)
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
Supravieţuire mediană (luni)
(IÎ 95%)
Riscul relativ
(IÎ 95%)
** valoarea p 18,6
(15,7-24,0) 14,5
(11,6-18,7)
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%)
(IÎ 95%)
*** valoarea p 67,8
(60,4-74,6) 53,6
(46,0-61,0)
0,006
Cel mai bun răspuns global la tratamentul din studiu
[chimioterapie +/- radioterapie] (%)
(IÎ 95%)
*** valoarea p 72,3
(65,1-78,8) 58,6
(51,0-65,8)
0,006
36
Durata mediană de răspuns la chimioterapie ±
radioterapie (luni)
(IÎ 95%)
Riscul relativ
(IÎ 95%)
** valoarea p n = 128
15,7
(13,4-24,6) n = 106
11,7
(10,2-17,4)
0,72
(0,52-0,99)
0,0457
Riscul relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + 5-FU
*Model Cox (ajustare pentru localizarea primară a tumorii, stadii clinice T, N şi PSWHO)
** Test log rank
*** Test chi-pătrat
Parametrii calităţii vieţii
Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a scorului global de sănătate
comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând scala EORTC QLQ-C30).
Parametrii de beneficiu clinic
Parametrii de beneficiu clinic ai scalei de evaluare a stării fizice PSS-HN, specifice neoplasmului
capului şi gâtului, care sunt măsurarea inteligibilităţii vorbirii, abilitatea de a mânca în public şi de a se
alimenta normal, au fost semnificativ în favoarea TFP comparativ cu PF.
Timpul median până la prima deteriorare a stării fizice conform scalei WHO a fost semnificativ mai
mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu braţul de tratament cu PF. Scorul de intensitate a
durerii s-a îmbunătăţit în timpul tratamentului în ambele grupuri de tratament indicând o abordare
terapeutică adecvată a durerii.
Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX324)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule
scuamoase, avansat local, al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu de fază III,
randomizat, multicentric, deschis (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi cu CCSCG avansat local şi
cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe. Populaţia
studiului a inclus pacienţi cu tumoră tehnic nerezectabilă, pacienţi cu probabilitate mică de tratament
chirurgical şi pacienţi la care se ţinteşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii şi siguranţei s-a
făcut numai pe baza criteriilor finale de supravieţuire, iar succesul păstrării organului nu a fost luat în
considerare în mod oficial. Pacienţii din braţul cu docetaxel au utilizat docetaxel (T) 75 mg/m² în
perfuzie intravenoasă, din ziua 1, urmată de cisplatină (P) 100 mg/m² administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi, în
perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni,
de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut afecțiune progresivă au efectuat chimioradioterapie (CRT)
conform protocolului (TPF/CRT). Pacienţii din braţul cu comparator au utilizat cisplatină (P)
100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la trei ore în ziua 1, urmată de
perfuzie intravenoasă continuă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi din ziua 1 până în ziua 5.
Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut afecțiune
progresivă au utilizat CRT conform protocolului (PF/CRT).
Pacienţii din ambele braţe de tratament au utilizat CRT timp de 7 săptămâni după chimioterapia de
inducţie cu un interval minim de 3 săptămâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului
ciclu (ziua 22 până la ziua 56 ale ultimului ciclu). În timpul radioterapiei, s-a administrat carboplatină
(ASC 1,5) în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, maxim 7 doze. Radioterapia a fost aplicată cu
echipament de megavoltaj cu fracţionare o dată pe zi (2 Gy pe zi şi săptămână timp de 7 săptămâni, în
doză totală de 70-72 Gy). Tratamentul chirurgical la nivelul localizării principale a afecțiunii şi/sau la
nivelul gâtului a putut fi luată în considerare la orice moment după încheierea CRT. Toţi pacienţii din
braţul cu docetaxel au utilizat antibioterapie profilactică. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii în
acest studiu, supravieţuirea globală (SG) a fost semnificativ mai mare (test log rank, p = 0,0058) în
cazul schemei de tratament cu docetaxel, comparativ cu PF (SG mediană 70,6 versus 30,1 luni
respectiv), cu reducerea riscului de mortalitate cu 30% comparativ cu PF (risc relativ (RR) = 0,70,
interval de încredere (IÎ) 95% = 0,54-0,90), cu timp median de urmărire de 41,9 luni. Criteriul
secundar de evaluare a eficacităţii, SFP (35,5 luni pentru TPF şi 13,1 pentru PF). De asemenea,
aceasta a fost semnificativă statistic pentru RR de 0,71 IÎ 95% 0,56 - 0,90; test log rank p = 0,004.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:
37
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu CCSCG avansat local
(analiză în intenţie-de-tratament)
Criteriul final Docetaxel +
Cis + 5-FU
n = 255 Cis + 5-FU
n = 246
Supravieţuire globală mediană (luni)
(IÎ 95%)
Riscul relativ ajustat
(IÎ 95%)
*valoarea p 70,6
(49,0-NA) 30,1
(20,9-51,5)
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
FPS mediană (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ:
(IÎ 95%)
*valoarea p 35,5
(19,3-NA) 13,1
(10,6 – 20,2)
0,72
(0,56-0,90)
0,004
Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la chimioterapie (%)
(IÎ 95%)
*** valoarea p 71,8
(65,8-77,2) 64,2
(57,9-70,2)
0,070
Cel mai bun răspuns global (CR + PR) a tratamentul din
studiu [chimioterapie +/- chimioradioterapie] (%)
(IÎ 95%)
*** valoarea p
76,5
(70,8-81,5)
71,5
(65,5-77,1)
0,209
Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + fluorouracil
*test log-rank neajustat
** test log-rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple
*** test chi pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple
NA-nu este aplicabil
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Farmacocinetica docetaxelului a fost evaluată la pacienţi cu neoplasm după administrarea a
20-115 mg/m
2 în studiile de fază I. Profilul cinetic al docetaxelului nu depinde de doză şi corespunde
unui model farmacocinetic tricompartimental, cu timpi de înjumătăţire plasmatică pentru fazele α, β şi
γ de 4 minute, 36 minute, respectiv 11,1 ore. Faza tardivă se datorează, parţial, unui eflux relativ lent
al docetaxelului din compartimentul periferic.
Distribuţie
După administrarea unei doze de 100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, s-a realizat o
medie a concentraţiei plasmatice maxime de 3,7 μg/ml, cu ASC de 4,6 ore•μg/ml. Valorile medii ale
clearance-ului total şi volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au fost 21 l/oră şi m
2,
respectiv 113 l. Variaţiile interindividuale ale clearance-ului total au fost de aproximativ 50 %.
Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 95 %.
Eliminare
Un studiu cu docetaxel marcat cu 14C s-a efectuat la trei pacienţi cu neoplasm. Docetaxelul s-a
eliminate prin urină şi fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P-450 la grupul
esteric terţ util, timp de 7 zile, excreţia prin urină şi fecale reprezentând aproximativ 6%, respectiv
75% din doza administrată marcată radioactiv. Aproximativ 80 % din radioactivitatea regăsită în
fecale se excretă în primele 48 ore după perfuzia intravenoasă, sub forma unui metabolit principal
inactiv, 3 metaboliţi inactivi minori şi foarte mici cantităţi de medicament neschimbat.
38
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Analiza farmacocinetică populaţională s-a efectuat cu docetaxel la 577 pacienţi. Parametrii
farmacocinetici estimaţi prin model s-au apropiat de cei estimaţi în studiile de fază I. Farmacocinetica
docetaxelului nu a depins de vârsta sau sexul pacientului.
Insuficienţă hepatică
La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu rezultate ale analizelor biochimice sugerând insuficienţa
hepatică uşoară până la moderată (AST şi ALT ≥ 1,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale,
asociat cu fosfataza alcalină ≥ 2,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale), clearance-ul total a
fost redus în medie, cu 27% (vezi pct. 4.2).
Retenţie de lichide
Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie lichidiană uşoară până la
moderată şi nu există date disponibile pentru pacienţii cu retenţie severă de lichide.
Tratament asociat
Doxorubicină
În cazul administrării în asociere cu doxorubicină, acesta nu influenţează clearance-ul doxorubicinei şi
concentraţia plasmatică a doxorubicinolului (metabolitul doxorubicinei). Farmacocinetica
docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a
acestora.
Capecitabină
Un studiu de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi invers
nu a arătat nici un efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului (C
max şi ASC) şi nici un
efect al docetaxelului asupra farmacocineticii unui metabolit relevant al capecitabinei, 5’-DFUR.
Cisplatină
Clearance-ul docetaxelului în terapie asociată cu cisplatină a fost similar cu cel observat în
monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrată la scurt timp după perfuzia
intravenoasă cu docetaxel este similar cu cel observat în cazul cisplatinei în monoterapie.
Cisplatină şi 5-fluorouracil
Administrarea în asociere a docetaxelului cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide
nu a avut influenţă asupra farmacocineticii fiecărui medicament.
Prednison şi dexametazonă
Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu
dexametazonă a fost studiat la 42 pacienţi.
Prednison
Nu s-a observat un efect al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat.
Docetaxelul a dovedit potenţial mutagen în studiile in vitro pe micronuclei şi în testul aberaţiilor
cromozomiale efectuat pe celulele CHO-K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Cu
toate acestea, nu s-a dovedit mutagen în testul Ames şi în analiza de mutaţie genică CHO/HGPRT.
Aceste rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului.
39
Reacţiile adverse la nivelul testiculelor, observate în studiile de toxicitate efectuate la rozătoare,
sugerează faptul că docetaxelul poate afecta fertilitatea masculină.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid citric anhidru
Povidonă
Polisorbat 80
Etanol absolut
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis:
2 ani.
După prima deschidere a flaconului:
Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări și trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu
este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea
utilizatorului.
Soluţia după diluare:
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării soluției diluate (0,74 mg/ml) în soluțiile perfuzabile
recomandate (soluție perfuzabilă glucoză 50 mg/ml (5%) sau soluție perfuzabilă clorură de sodiu 9
mg/ml (0,9%)) a fost demonstrată pentru 3 zile atunci când este păstrată
la temperaturi cuprinse între
2°C și 8°C, protejată de lumină și pentru 8 ore în pungi non-PVC atunci când este păstrată
la
temperaturi de aproximativ 25°C, în condiții de iluminare normală.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpul de utilizare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea
utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi
8°C, cu excepţia cazului în care diluţia a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
Docetaxel soluţie perfuzabilă este suprasaturat, de aceea poate cristaliza în timp. Dacă apar cristale,
soluţia nu trebuie folosită şi trebuie aruncată.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flaconul sigilat:
A se păstra la temperaturi sub 25C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A nu se păstra la frigider sau congela.
Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere și ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră (tip I), cu capac din cauciuc bromobutilic (tip I), sigilat cu capsă de aluminiu
cu disc de polipropilenă. Flaconul va fi ambalat cu sau fără folie protectoare din plastic.
Mărimi de ambalaj:
1 x flacon unidoză a 1 ml
40
1 x flacon unidoză a 4 ml
1 x flacon unidoză a 7 ml
1 x flacon unidoză a 8 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
DOCETAXEL TEVA este un medicament antineoplazic şi, asemenea altor compuşi potenţial toxici,
manipularea şi prepararea soluţiilor de DOCETAXEL TEVA trebuie efectuate cu precauţie.
Medicamente citotoxice trebuie pregătite pentru administrare numai de către personal care a fost
instruit în manipularea în condiţii de siguranţă a acestor preparate. Consultaţi ghidurile citotoxice
locale înainte de a începe. Se recomandă folosirea mănuşilor. Dacă DOCETAXEL TEVA sub formă
de concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată cu
multă apă şi săpun. Dacă DOCETAXEL TEVA, sub formă de concentrat sau soluţie perfuzabilă,
ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu multă apă.
Prepararea pentru administrare intravenoasă
Pentru pacienţi individuali, poate fi necesar mai mult de un flacon de DOCETAXEL TEVA 20 mg/ml
concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară. Pe baza dozei necesare pentru
pacientul respectiv, exprimată în mg, trageţi in mod aseptic volumul corespunzător de docetaxel 20
mg/ml din numărul necesar de flacoane utilizând seringi prevăzute cu un ac gradat. De exemplu, o
doză de 140 mg docetaxel necesită 7 ml de DOCETAXEL TEVA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă.
Pentru doze mai mici de 192 mg docetaxel, se injectează volumul necesar de DOCETAXEL TEVA 20
mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă într-o pungă de 250 ml sau flacon de perfuzie care conţine
fie 250 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%), fie 250 ml soluţie perfuzabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%). Pentru doze mai mari de 192 mg docetaxel este nevoie de mai mult de 250 ml
soluţie perfuzabilă, deoarece concentraţia maximă de docetaxel este de 0,74 mg per ml de soluţie
perfuzabilă.
Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mișcări de rotaţie.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
Soluţia diluată trebuie administrată aseptic ca o perfuzie cu durata de 1 oră, la temperatura camerei și
în condiţii de iluminare normală.
Administrare
Pentru instrucţiuni privind administrarea, vezi pct. 4.2.
Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, acest medicament trebuie verificat
vizual înainte de utilizare, iar soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
41
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6743/2014/01 - 1 x flacon unidoză a 1 ml
6743/2014/02 - 1 x flacon unidoză a 4 ml
6743/2014/03 - 1 x flacon unidoză a 7 ml
6743/2014/04 - 1 x flacon unidoză a 8 ml
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DOCETAXEL TEVA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon unidoză conţine docetaxel 20 mg/ml.
Fiecare flacon unidoză a 1 ml conţine docetaxel 20 mg.
Fiecare flacon unidoză a 4 ml conţine docetaxel 80 mg.
Fiecare flacon unidoză a 7 ml conţine docetaxel 140 mg.
Fiecare flacon unidoză a 8 ml conţine docetaxel 160 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon unidoză a 1 ml conţine etanol absolut 40% (v/v) (400 mg etanol absolut)
Fiecare flacon unidoză a 4 ml conţine etanol absolut 40% (v/v) (1600 mg etanol absolut)
Fiecare flacon unidoză a 7 ml conţine etanol absolut 40% (v/v) (2800 mg etanol absolut)
Fiecare flacon unidoză a 8 ml conţine etanol absolut 40% (v/v) (3200 mg etanol absolut)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Concentratul este o soluţie limpede, uleioasă, de culoare galben-pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Neoplasm mamar
DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, pentru tratamentul
adjuvant al pacientelor cu:
neoplasm mamar operabil, cu ganglioni pozitivi
neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi.
Pentru pacientele cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, tratamentul adjuvant trebuie
limitat la pacientele care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel
internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar precoce (vezi pct. 5.1).
DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu
neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, care nu au utilizat anterior tratament citotoxic
pentru această afecţiune.
2
DOCETAXEL TEVA este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar
avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară
trebuie să fi inclus o antraciclină sau un agent alchilant.
DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu
neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au utilizat anterior
chimioterapie pentru boala metastatică.
DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu
neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice.
Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină.
Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
DOCETAXEL TEVA este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar, altul
decât cel cu celule mici, avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei sau înainte
de aceasta.
DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu
neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, avansat loco-regional sau
metastazat, la pacienţii care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru această afecţiune.
Neoplasm de prostată
DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul
pacienţilor cu neoplasm de prostată metastazat, hormono-rezistent.
Adenocarcinom gastric
DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul
pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii
gastroesofagiene, care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru boala metastatică.
Neoplasm al capului şi gâtului
DOCETAXEL TEVA în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat pentru tratament de
inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase, al capului şi gâtului, avansat local.
4.2 Doze şi mod de administrare
Utilizarea docetaxel trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei
citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic calificat în administrarea chimioterapiei
antineoplazice (vezi pct. 6.6).
Doze recomandate
Pentru neoplasmul mamar, neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasmul
gastric şi neoplasmul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, dacă
nu există contraindicaţii (vezi pct. 4.4), se poate utiliza o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale
orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile. Profilactic
se pot utiliza G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate.
Pentru neoplasmul de prostată, datorită utilizării concomitente de prednison sau prednisolon, regimul
de premedicaţie recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg la 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte
de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4).
Docetaxelul se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată la 3 săptămâni.
3
Neoplasm mamar
Pentru tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu sau fără interesare ganglionară, doza
de docetaxel recomandată este de 75 mg/m
2 administrat la o oră după administrarea de doxorubicină
50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament
TAC) (vezi, de asemenea, Ajustarea dozelor în timpul tratamentului).
Pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, doza
recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m
2. Pentru tratamentul de primă linie,
docetaxelul în doză de 75 mg/m2 se asociază cu doxorubicină (50 mg/m2).
Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/m
2 o dată la trei săptămâni,
cu trastuzumab administrat săptămânal. În studiul pivot, perfuzia intravenoasă iniţială cu docetaxel a
început în ziua imediat următoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost
administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu trastuzumab, dacă doza precedentă de
trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru doze şi mod de administrare ale trastuzumab, vezi rezumatul
caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.
În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2 o dată la trei săptămâni
şi capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi (în interval de 30 minute după masă) timp de
2 săptămâni, urmate de 1 săptămână pauză. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcţie de
suprafaţa corporală, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.
Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
La pacienţii cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu
chimioterapice, regimul de doze recomandat este docetaxel 75 mg/m
2, urmat imediat de cisplatină
75 mg/m2 timp de 30-60 minute. Pentru tratamentul după eşec al chimioterapiei anterioare cu compuşi
de platină, doza recomandată este de 75 mg/m2 în monoterapie.
Neoplasm de prostată
Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2. Se administrează continuu prednison sau
prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1).
Adenocarcinom gastric
Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată
de cisplatină 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima
zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata
de 24 ore, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei intravenoase cu cisplatină.
Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţii trebuie să utilizeze premedicaţie cu
antiemetice şi hidratare adecvată pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic G-
CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate (vezi, de asemenea Ajustarea dozelor în timpul
tratamentului).
Neoplasm al capului şi gâtului
Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte şi
după administrarea de cisplatină). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a diminua riscul toxicităţii
hematologice. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel al studiilor TAX 323 şi TAX 324 au utilizat
antibioterapie profilactică.
- Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323).
Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, avansat local, inoperabil, al
capului şi gâtului (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m
2 în perfuzie
intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1 oră, în prima zi,
urmate de 5-fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m2 şi zi, timp de cinci
zile. Acest regim terapeutic se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri. După
chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze radioterapie.
- Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX324)
Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local
(tehnic nerezecabil, tratament chirurgical puţin probabil şi ţintind păstrarea organului), al
4
capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie
intravenoasă cu durata de 1 oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m² în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m² şi zi, de
perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă terapeutică se
administrează la fiecare 3 săptămâni timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să
efectueze chimioradioterapie.
Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicilor produsului
corespunzător.
Ajustarea dozelor în timpul tratamentului
Aspecte generale
Docetaxelul trebuie administrat când numărul neutrofilelor este ≥ 1500/mm
3. La pacienţii care în
timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500/mm3 timp de
mai mult de o săptămână, reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza
de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m
2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul
continuă să aibă aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt.
Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar
Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF în cazul pacientelor la care se administrează
tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru neoplasm mamar. La
pacientele care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie
redusă la 60 mg/m
2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi 4.8) La pacientele care au stomatită de
gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m2.
În asociere cu cisplatină
La pacienţii cărora li se stabileşte doza iniţială de docetaxel de 75 mg/m
2 în asociere cu cisplatină şi a
căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de
< 25000/mm
3, la pacienţii care au avut neutropenie febrilă sau la pacienţii cu fenomene toxice
nonhematologice grave, doza de docetaxel în ciclurile următoare trebuie redusă la 65 mg/m2. Pentru
ajustarea dozelor de cisplatină, vezi rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.
În asociere cu capecitabină
Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru
capecitabină.
La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2 care persistă până la ciclul următor
de docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi se reia
cu 100% din doza iniţială.
La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima oară toxicitate
de grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii
la gradul 0 - 1 şi apoi se reia cu docetaxel 55 mg/m
2.
Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul cu
docetaxel se întrerupe.
Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru
trastuzumab.
În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Dacă în pofida utilizării de G-CSF survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită
sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m
2. Dacă survin episoade
ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m2. În caz de
trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Pacienţii nu trebuie
retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare
> 1500/mm
3, iar plachetele la o valoare > 100000/mm3. Dacă aceste fenomene toxice persistă,
tratamentul se întrerupe. (vezi pct. 4.4).
5
Modificările de doză recomandate în caz de fenomene toxice la pacienţii trataţi cu docetaxel în
asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU):
Toxicitate Ajustarea dozei
Diaree de grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se reduce apoi doza de docetaxel cu 20%.
Diaree de grad 4 Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: întreruperea definitivă a tratamentului.
Stomatită/mucozită
de grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: întreruperea definitivă numai a 5-FU, pentru toate
ciclurile ulterioare.
Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Stomatită/mucozită
de grad 4 Primul episod: întreruperea definitivă numai a 5-FU, pentru toate
ciclurile ulterioare.
Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicilor produsului
corespunzător.
În studiile clinice pivot CCSCG, la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând
neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat să se utilizeze G-CSF pentru
a furniza o acoperire profilactică (de exemplu ziua 6-15) în toate ciclurile următoare.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea de docetaxel 100 mg/m
2 în
monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri, atât ale transaminazelor (ALAT şi/sau ASAT) de peste
1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline de
peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2 (vezi pct. 4.4 şi
5.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALAT şi ASAT > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori
ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar
docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.
În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu
adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALAT şi/sau ASAT > 1,5 × LSVN asociat cu
fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face
recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.
Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu
docetaxel în asociere.
Acest medicament conţine etanol 400 mg per ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă. Acest lucru
trebuie avut în vedere la grupuri cu risc crescut cum sunt pacienţi cu afecțiuni hepatice.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună până la
mai puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite.
Nu există date relevante privind utilizarea docetaxel la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de
neoplasm mamar, neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm de prostată,
carcinom gastric şi neoplasm al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab
diferenţiat tip II şi III.
Pacienți vârstnici
Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există instrucţiuni speciale privind
administrarea la persoanele vârstnice. În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de
60 ani şi peste, se recomandă o reducere a dozei iniţiale de capecitabină de 75% (vezi rezumatul
caracteristicilor produsului pentru capecitabină).
6
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
DOCETAXEL TEVA nu trebuie administrat la pacienţii care au anterior iniţierii tratamentului un
număr de neutrofile < 1500/mm
3.
DOCETAXEL TEVA nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Când sunt utilizate şi alte medicamente în asociere cu docetaxel, se respectă, de asemenea,
contraindicaţiile acestora.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cazul neoplasmului mamar şi neoplasmului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, o
premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu,
8 mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absenţa
contraindicaţiilor corticoterapiei, poate reduce incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide, precum şi
severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. În cazul neoplasmului de prostată, premedicaţia constă în
administrarea de dexametazonă 8 mg, oral, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de administrarea perfuziei
cu docetaxel (vezi pct. 4.2).
Hematologie
Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de
neutrofile apar după 7 zile ca valoare mediană, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi
anterior cu doze mari. La toţi pacienţii trataţi cu docetaxel trebuie efectuată monitorizarea frecventă a
hemogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul
neutrofilelor revine la ≥ 1500/mm
3 (vezi pct. 4.2).
În caz de neutropenie severă (< 500/mm
3 timp de şapte zile sau mai mult) pe parcursul unui ciclu de
tratament cu docetaxel, se recomandă o reducere a dozelor pentru ciclurile ulterioare sau utilizarea
măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2).
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), la cei care au utilizat
G-CSF profilactic, neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică.
Pacienţilor trataţi cu TCF trebuie să li se administreze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de
neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).
Pacienţii care utilizează TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia
febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici atunci când pacienţilor li s-a
administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la
pacientele care utilizează tratament adjuvant cu TAC pentru neoplasm mamar pentru a reduce riscul de
neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).
Pacienţii care utilizează TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Reacţii de hipersensibilitate
Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, îndeosebi în
timpul primei şi celei de-a doua perfuzii. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de
câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile
mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. În cazul în care apar reacţii de
hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt hiperemia feţei sau reacţiile cutanate localizate, nu
necesită întreruperea temporară a tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe, cum sunt
hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate/eritemul generalizate, necesită
întreruperea imediată şi definitivă a docetaxelului şi instituirea tratamentului adecvat. Pacienţii care au
avut reacţii severe de hipersensibilitate nu mai trebuie trataţi cu docetaxel.
7
Reacţii cutanate
S-a observat eritem cutanat localizat al extremităţilor (la nivelul palmelor şi plantelor) cu edem, urmat
de descuamare. S-au raportat simptome severe cum sunt erupţii cutanate urmate de descuamare, care
au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).
Retenţie de lichide
Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu revărsat pleural, revărsat pericardic şi ascită trebuie
supravegheaţi cu atenţie.
Tulburări respiratorii
Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită interstiţială, afecțiune
pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, care se pot asocia cu evoluţie
letală. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de
iradiere.
Dacă se instalează simptome pulmonare noi sau cele existente se agravează, pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie, evaluaţi prompt şi trataţi în mod adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei
cu docetaxel până când este stabilit diagnosticul. Aplicarea precoce a tratamentului de susţinere poate
ajuta la ameliorarea afecţiunii. Beneficiul reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat cu atenţie.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m
2 în monoterapie, cu creşteri atât ale transaminazelor (ALAT
şi/sau ASAT) de peste 1,5 ori mai mari decât LSVN, cât şi creşteri ale fosfatazei alcaline de peste 2,5
ori mai mari decât LSVN, există un risc mai mare de apariţie a unor reacţii adverse severe, cum sunt
decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi hemoragie gastro-intestinală posibil letale, neutropenie
febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie. De aceea, la pacienţii cu valori crescute ale
testelor funcţionale hepatice (TFH), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m
2, iar TFH trebuie
efectuate la începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALAT şi ASAT > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale
fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul
se va administra numai dacă este strict indicat.
În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu
adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALAT şi/sau ASAT > 1,5 × LSVN, asociat cu
fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face
recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu
docetaxel în asociere.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu insuficiență renală severă, trataţi cu docetaxel.
Sistem nervos
Apariţia neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2).
Toxicitate cardiacă
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în
special după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi
moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8).
Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie să
fie iniţial evaluaţi din punct de vedere cardiac. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în
timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la care
este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru mai multe detalii, vezi rezumatul caracteristicilor
produsului pentru trastuzumab.
Tulburări oculare
8
La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EM cistoid). Pacienţii cu afectarea
acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se
diagnostichează EM cistoid, trebuie întrerupt tratamentul cu docetaxel şi trebuie iniţiat tratamentul
adecvat (vezi pct. 4.8).
Altele
În timpul tratamentului trebuie luate măsuri contraceptive atât de către bărbaţi, cât şi de către femei,
iar pentru bărbaţi, măsurile contraceptive trebuie menţinute timp de cel puţin 6 luni după terminarea
tratamentului (vezi pct. 4.6).
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de
exemplu, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, telitromicină şi voriconazol) (vezi pct. 4.5).
Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar
Neutropenia complicată
La pacienţii care au neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie),
trebuie luate în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Reacţii gastro-intestinale
Simptome cum sunt durere şi sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, cu sau fără neutropenie,
pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt.
Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC)
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în timpul
tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii trataţi cu regimul TAC pentru neoplasm mamar
cu ganglioni pozitivi, s-a demonstrat că riscul de apariţie a ICC este mai mare în timpul primului an
după tratament (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Leucemia
La pacienţii trataţi cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), riscul de mielodisplazie
tardivă sau leucemie mieloidă impune supraveghere hematologică.
Pacienţi cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi
Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ
statistic privind supravieţuirea fără semne de afecțiune (SFB) şi supravieţuirea globală (SG), raportul
pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în
întregime în cadrul analizei finale (vezi pct. 5.1).
Pacienți vârstnici
Există date limitate referitoare la pacienţii cu vârsta > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere cu
doxorubicină şi ciclofosfamidă.
Într-un studiu privind neoplasmul de prostată, din 333 pacienţi trataţi cu docetaxel, o dată la trei
săptămâni, 209 pacienţi aveau 65 ani sau peste şi 68 pacienţi aveau peste 75 ani. La pacienţii trataţi cu
docetaxel o dată la trei săptămâni, incidenţa modificărilor ung
hiale atribuite tratamentului a fost cu
≥ 10% mai mare la pacienţii în vârstă de 65 ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa
febrei, diareei, anorexiei şi edemului periferic atribuite tratamentului a fost de ≥ 10% mai mare la
pacienţii în vârstă de 75 ani sau peste, faţă de cei sub 65 ani.
În studiul privind neoplasmul gastric, dintre 300 pacienţi (221 pacienţi în partea de fază III a studiului
şi 79 pacienţi în partea de fază II a studiului) trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-
fluorouracil, 74 erau în vârstă de 65 ani sau peste şi 4 pacienţi erau în vârstă de 75 ani sau peste.
Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare la persoanele vârstnice comparativ cu pacienţii
mai tineri. Incidenţa următoarelor evenimente adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecţie
9
neutropenică, a fost ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste comparativ cu pacienţii
mai tineri.
Vârstnicii tratați cu TCF trebuie supravegheați cu atenţie.
Excipienți
Acest medicament conține 40 vol% (v/v) etanol absolut (alcool), adică până la
- 400 mg per flacon (1 ml), echivalent cu 10 ml bere sau 4 ml vin per flacon.
- 1600 mg per flacon (4 ml), echivalent cu 40 ml bere sau 16 ml vin pe flacon.
- 2800 mg per flacon (7 ml), echivalent cu 70 ml bere sau 28 ml vin pe flacon.
- 3200 mg per flacon (8 ml), echivalent cu 80 ml bere sau 32 ml vin pe flacon.
Poate fi dăunător persoanelor cu etilism.
Acest lucru trebuie avut în vedere la femeile gravide sau care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut
cum sunt pacienţii cu afecțiuni hepatice sau epilepsie.
Trebuie avute în vedere posibilele efecte asupra sistemului nervos central.
Cantitatea de alcool din acest medicament poate modifica efectele altor medicamente.
Cantitatea de alcool din acest medicament poate afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje (vezi pct. 4.7).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au evidenţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin
administrarea concomitentă a unor compuşi care induc, inhibă sau sunt metabolizaţi de citocromul P
450-3A (şi astfel inhibă competitiv enzima), cum sunt ciclosporina, ketoconazolul și eritromicina. Ca
rezultat, în cazul tratării concomitente a pacienţilor cu aceste medicamente, este necesară prudenţă,
datorită riscului potenţial de interacţiuni semnificative.
În cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4, poate creşte apariţia reacţiilor adverse la
docetaxel, ca urmare a scăderii metabolizării. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai
CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) nu poate fi evitată, în timpul tratamentului cu un
inhibitor puternic al CYP3A4 este necesară supravegherea clinică atentă şi poate fi adecvată ajustarea
dozei de docetaxel (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de farmacocinetică, efectuat la 7 pacienţi,
administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazolul a
determinat scăderea semnificativă a clearance-ului docetaxelului, cu 49%.
Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţii cu neoplasm de
prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor
cunoscut al CYP3A4. Nu a fost observat un efect semnificativ statistic al prednisonului asupra
farmacocineticii docetaxelului.
Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Cu toate că posibilele
interacţiuni in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate
specific, interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteine, cum sunt
eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi valproat
de sodiu, nu au influenţat legarea de proteine a docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influenţat
legarea de proteine a docetaxelului. Docetaxelul nu influenţează legarea de proteine a digitoxinei.
Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei
nu a fost influenţată de administrarea
concomitentă a acestora. Date limitate, dintr-un studiu fără grup de control, au fost sugestive pentru o
interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când s-a asociat cu docetaxel, clearance-ul carboplatinei a
fost cu 50% mai mare decât valorile înregistrate anterior pentru carboplatină în monoterapie.
10
DOCETAXEL TEVA conține 400 mg etanol pe ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă. La doze
mai mari (8 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă (160 mg) conțin 3,2 g etanol) cantitatea de alcool
poate modifica efectele altor medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există informaţii privind administrarea docetaxelului la gravide. Docetaxelul s-a dovedit atât
embriotoxic cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan şi a redus fertilitatea la şobolan. Asemenea altor
medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului dacă este administrat
femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în
care prezintă indicaţie fermă.
Femeile aflate în perioada fertilă care sunt tratate cu docetaxel trebuie sfătuite să evite sarcina şi, dacă
rămân gravide, să se adreseze imediat medicului curant.
Alăptarea
Docetaxelul este o substanţă lipofilă, dar nu se cunoaşte dacă aceasta se excretă în laptele uman. În
consecinţă, din cauza posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata
tratamentului cu docetaxel.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului, trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficace.
Fertilitatea
În studiile non-clinice s-a observat că docetaxelul are efecte genotoxice şi poate afecta fertilitatea
masculină (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi până la 6 luni după tratament şi să ceară sfatul privind oportunitatea conservării
spermei înainte de tratament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cantitatea de alcool din DOCETAXEL TEVA poate afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile
Reacţiile adverse posibile sau probabil legate de administrarea de docetaxel au fost obţinute de la:
1312 şi 121 pacienţi care au utilizat docetaxel 100 mg/m
2, respectiv 75 mg/m2 în monoterapie.
258 pacienţi care au utilizat docetaxel în asociere cu doxorubicină.
406 pacienţi care au utilizat docetaxel în asociere cu cisplatină.
92 pacienţi care au utilizat docetaxel în asociere cu trastuzumab.
255 pacienţi care au utilizat docetaxel în asociere cu capecitabină.
332 pacienţi care au utilizat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt prezentate
evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
1276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) care au utilizat docetaxel în
asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative
clinic, atribuite tratamentului).
300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79
pacienţi în partea de fază II) care au utilizat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5- fluorouracil
(sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
11
174 şi 251 pacienţi cu neoplasm al capului şi gâtului care au utilizat docetaxel în asociere cu
cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite
tratamentului).
Aceste reacţii au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3; gradul 3-
4 = G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite ca: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse ale docetaxel în monoterapie sunt: neutropenie (care a fost
reversibilă şi nu a fost cumulativă; durata mediană de atingere a valorii minime a fost de 7 zile, iar
durata mediană a neutropeniei severe (< 500/mm
3) a fost de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături,
stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută atunci când
docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice.
În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (toate gradele) raportate
≥ 10%. Faţă de docetaxel în monoterapie, în braţul cu trastuzumab în asociere s-a observat o creştere a
incidenţei EAG (40% faţă de 31%) şi a EA de grad 4 (34% faţă de 23%).
Pentru asocierea cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite
tratamentului (≥ 5%) raportate într-un studiu de fază III la paciente cu neoplasm mamar cu eşec la
tratamentul cu antraciclină (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).
Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent la docetaxel:
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţiile de hipersensibilitate au apărut în general la câteva minute după începerea perfuziei
intravenoase cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cele mai frecvent raportate
simptome au fost eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate cu sau fără prurit, senzaţie de constricţie
toracică, durere lombară, dispnee şi febră sau frisoane. Reacţiile severe au fost caracterizate prin
hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii cutanate/eritem generalizate (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Semnele
neurosenzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau durere inclusiv
sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt caracterizate în principal de slăbiciune.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Au fost observate reacţii cutanate reversibile, în general considerate uşoare până la moderate. Reacţiile
s-au caracterizat prin erupţii cutanate, inclusiv erupţii localizate, în principal pe picioare şi mâini
(inclusiv sindrom mână/picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent asociate cu prurit.
Erupţiile au apărut în general la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost
raportate mai puţin frecvent simptome severe cum sunt erupţiile urmate de descuamare, care rareori au
dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Afectările unghiale grave sunt caracterizate de hipo- sau hiperpigmentare şi, uneori, durere şi
onicoliză.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost în general uşoare şi au constat în hiperpigmentare,
inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi ectazie venoasă.
Retenţia de lichide include evenimente ca edemul periferic şi, mai puţin frecvent, revărsat pleural,
revărsat pericardic, ascita şi creşterea în greutate. Edemul periferic debutează de obicei la extremităţile
declive şi poate deveni generalizat cu o creştere în greutate de 3 kg sau peste. Retenţia de lichide este
cumulativă ca incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4).
12
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel 100 mg/m2
în monoterapie:
Baza de date
MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10
Reacţii adverse
frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1000, < 1/100
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%;
inclusiv sepsis şi
pneumonie, letale în
1,7%) Infecţii asociate cu
neutropenie de G4
(G3/4: 4,6%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G4:
76,4%);
Anemie (G3/4: 8,9%);
Neutropenie febrilă Trombocitopenie (G4:
0,2%)
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 5,3%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale sistemului
nervos Neuropatie senzitivă
periferică (G3: 4,1%);
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 4%);
Disgeuzie (severă:
0,07%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială;
Hipertensiune arterială;
Hemoragie
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Dispnee (severă: 2,7%)
Tulburări gastro-
intestinale Stomatită (G3/4: 5,3%);
Diaree (G3/4: 4%);
Greaţă (G3/4: 4%);
Vărsături (G3/4: 3%) Constipaţie (severă:
0,2%);
Durere abdominală
(severă: 1%);
Hemoragie
gastrointestinală (severă:
0,3%) Esofagită (severă
0,4%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie;
Reacţie cutanată (G3/4:
5,9%);
Afectări unghiale
(severe: 2,6%)
Tulburări
musculoscheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie (severă: 1,4%) Artralgie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Retenţie de lichide
(severă: 6,5%);
Astenie (severă:
11,2%);
Durere Reacţie la locul
perfuziei;
Durere toracică de
etiologie non-cardiacă
(severă: 0,4%)
13
Baza de date
MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10
Reacţii adverse
frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1000, < 1/100
Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinemiei
G3/4 (< 5%);
Creşterea fosfatazei
alcaline serice de G3/4
(< 4%);
Creşterea ASAT de
G3/4 (< 3%);
Creşterea ALAT de
G3/4 (< 2%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel
100 mg/m² în monoterapie
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4.
Tulburări ale sistemului nervos
Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3 % din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate
după tratamentul cu docetaxel în doză de 100 mg/m
2 în monoterapie. Aceste evenimente au fost
reversibile spontan în decurs de 3 luni.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost
reversibile în decurs de 21 zile.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m
2, iar
perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la
42 săptămâni). Debutul retenţiei moderate şi severe este întârziat (doza mediană cumulativă:
818,9 mg/m
2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza mediană
cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în timpul primelor cicluri
de tratament.
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
la administrarea docetaxel 75 mg/m2 în monoterapie:
Baza de date MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G4: 54,2%);
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocitopenie (G4: 1,7%) Neutropenia febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (fără a fi severă)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale sistemului
nervos Neuropatie senzitivă periferică
(G3/4: 0,8%) Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 2,5%)
Tulburări cardiace
Aritmie (fără a fi severă)
14
Baza de date MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 3,3%);
Stomatită (G3/4: 1,7%);
Vărsături (G3/4: 0,8%);
Diaree (G3/4: 1,7%) Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie;
Reacţie cutanată (G3/4: 0,8%) Afectări unghiale (severe: 0,8%)
Tulburări
musculoscheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie (severă: 12,4%);
Retenţie de lichide (severă:
0,8%);
Durere
Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinei sanguine de G3/4
(< 2%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel 75 mg/m²
în asociere cu doxorubicină
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1,000, < 1/100
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 7,8 %)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G4:
91,7%);
Anemie (G3/4: 9,4%);
Neutropenie febrilă;
Trombocitopenie (G4:
0,8%)
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate (G3/4:
1,2%)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzorială
periferică (G3/4: 0,4%) Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 0,4%)
Tulburări cardiace
Insuficienţă cardiacă;
Aritmie (fără a fi severă)
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 5%);
Stomatită (G3/4: 7,8%);
Diaree (G3/4: 6,2%);
Vărsături (G3/4: 5%);
Constipaţie
15
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1,000, < 1/100
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie;
Afectări unghiale
(severe: 0,4%);
Reacţie cutanată (fără a
fi severă)
Tulburări
musculoscheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Mialgie
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Astenie (severă: 8,1%);
Retenţie de lichide
(severă: 1,2%);
Durere Reacţie la locul perfuziei
intravenoase
Investigaţii
diagnostice Creşterea bilirubinemiei
G3/4 (< 2,5%);
Creşterea fosfatazei alcaline
serice de G3/4 (< 2,5%) Creşterea ASAT de
G3/4 (< 1%);
Creşterea ALAT de
G3/4 (< 1%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
la administrarea docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1,000, < 1/100
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G4:
51,5%);
Anemie (G3/4: 6,9%);
Trombocitopenie (G4:
0,5%) Neutropenie febrilă;
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 2,5%)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzitivă
periferică (G3: 3,7%)
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 2%)
Tulburări cardiace
Aritmie (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială
(G3/4: 0,7%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 9,6%);
Vărsături (G3/4: 7,6%);
Diaree (G3/4: 6,4%);
Stomatită (G3/4: 2%) Constipaţie
16
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1,000, < 1/100
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie;
Afectări unghiale
(severe: 0,7%);
Reacţie cutanată (G3/4:
0,2%)
Tulburări
musculoscheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (severă 0,5%)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Astenie (severă: 9,9%);
Retenţie de lichide
(severă: 0,7%);
Febră (G3/4: 1,2%) Reacţie la locul perfuziei
intravenoase;
Durere
Investigaţii
diagnostice Creşterea bilirubinemiei
G3/4 (2,1%);
Creşterea ALAT de G3/4
(1,3%) Creşterea ASAT de
G3/4 (0,5%);
Creşterea fosfatazei
alcaline serice de
G3/4 (0,3%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel 100 mg/m²
în asociere cu trastuzumab
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 32%);
Neutropenie febrilă (include
neutropenia asociată cu febră şi
utilizare de antibiotice) sau sepsis
neutropenic
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie
Tulburări psihice Insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos Parestezie; Cefalee; Disgeuzie;
Hipoestezie
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Conjunctivită
Tulburări cardiace
Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Limfedem
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale Epistaxis; Durere faringolaringiană;
Nazofaringită; Dispnee; Tuse;
Rinoree
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă; Diaree; Vărsături;
Constipaţie; Stomatită;
Dispepsie; Durere abdominală
17
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie; Eritem; Erupţii
cutanate; Afectări unghiale
Tulburări
musculoscheletice şi
ale ţesutului
con
junctiv Mialgie; Artralgie; Durere la nivelul
extremităţilor; Durere osoasă;
Durere lombară
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Astenie; Edem periferic; Febră;
Fatigabilitate; Inflamaţie a
mucoaselor;
Durere; Afecţiune asemănătoare
gripei; Durere toracică; Frisoane Letargie
Investigaţii
diagnostice Creştere în greutate
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel
100 mg/m² în asociere cu trastuzumab
Tulburări cardiace
Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţi care au utilizat docetaxel
plus trastuzumab comparativ cu 0% pacienţi care au utilizat docetaxel în monoterapie. În braţul cu
docetaxel plus trastuzumab, 64% dintre pacienţi utilizaseră anterior o antraciclină ca tratament
adjuvant, comparativ cu 55% în braţul cu docetaxel în monoterapie.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii care utilizau trastuzumab şi
docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 faţă de 22%,
conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare atât timp
cât docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m
2 este cunoscut că determină neutropenie la 97%
dintre pacienţi, dintre care, 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale numărului de celule. Incidenţa
neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la pacienţii trataţi cu
Herceptin plus docetaxel (23% faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel în monoterapie).
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel 75 mg/m²
în asociere cu capecitabină
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Infecţii şi infestări
Candidoză orală (G3/4: < 1%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 63%);
Anemia (G3/4: 10%) Trombocitopenie (G3/4: 3%)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie (G3/4: 1%); Scăderea
apetitului alimentar Deshidratare (G3/4: 2%);
Tulburări ale
sistemului nervos Disgeuzie (G3/4: < 1%);
Parestezie (G3/4: < 1%) Ameţeli; Cefalee (G3/4: < 1%);
Neuropatie periferică
18
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale Durere faringolaringiană (G3/4:
2%) Dispnee (G3/4: 1%);
Tuse (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Tulburări gastro-
intestinale Stomatită (G3/4: 18%);
Diaree (G3/4: 14 %);
Greaţă (G3/4: 6%);
Vărsături (G3/4: 4%);
Constipaţie (G3/4: 1%);
Durere abdominală (G3/4: 2%);
Dispepsie Durere în abdomenul superior;
Xerostomie
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Sindrom mână/picior (G3/4:
24%);
Alopecie (G3/4: 6%);
Afectări unghiale (G3/4: 2%) Dermatită;
Erupţii cutanate eritematoase (G3/4:
< 1 %);
Decolorare unghială;
Onicoliză (G3/4: 1%)
Tulburări
musculoscheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (G3/4: 2%);
Artralgie (G3/4: 1%) Durere la nivelul extremităţilor (G3/4:
< 1 %);
Durere lombară (G3/4: 1 %)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Astenie (G3/4: 3%);
Febră (G3/4: 1%);
Fatigabilitate/slăbiciune (G3/4:
5%);
Edem periferic (G3/4: 1%) Letargie;
Durere
Investigaţii
dia
gnostice Scădere în greutate
Creşterea bilirubinemiei G3/4 (9%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul de prostată la administrarea docetaxel
75 mg/m² în asociere cu prednison sau prednisolon
Baza de date
MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 3,3%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 32%);
Anemie (G3/4: 4,9%) Trombocitopenie (G3/4: 0,6%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate(G3/4: 0,6%)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie (G3/4: 0,6%)
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică
(G3/4: 1,2%);
Disgeuzie (G3/4: 0%) Neuropatie motorie periferică (G3/4:
0%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0,6%)
19
Baza de date
MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Tulburări cardiace Disfuncţie ventriculară stângă (G3/4:
0,3%)
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale Epistaxis (G3/4: 0%);
Dispnee (G3/4: 0,6%);
Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 2,4%);
Diaree (G3/4: 1,2%);
Stomatită/Faringită (G3/4:
0,9%);
Vărsături (G3/4: 1,2%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie;
Afectări unghiale (fără a fi
severe) Erupţii cutanate exfoliative (G3/4:
0,3%)
Tulburări
musculoscheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Artralgie (G3/4: 0,3%);
Mialgie (G3/4: 0,3%)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Fatigabilitate (G3/4: 3,9%);
Retenţie de lichide (severă:
0,6%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea tratamentului
adjuvant cu docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la paciente cu neoplasm
mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805) – date limitate
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1,000, < 1/100
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 2,4%);
Infecţie neutropenică.
(G3/4: 2,6%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie (G3/4: 3%);
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocitopenie (G3/4:
1,6%);
Neutropenie febrilă
(G3/4: NA)
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 0,6%)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie (G3/4: 1,5%)
Tulburări ale
sistemului nervos Disgeuzie (G3/4: 0,6%);
Neuropatie senzitivă
periferică (G3/4: <0,1%) Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 0%)
Sincopă (G3/4: 0%);
Neurotoxicitate
(G3/4: 0%);
Somnolenţă (G3/4:
0%)
20
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1,000, < 1/100
Tulburări oculare Conjunctivită (G3/4:
<0,1%) Tulburare de lacrimaţie
(G3/4: < 0,1%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,2%)
Tulburări vasculare Bufeuri (G3/4: 0,5%) Hipotensiune arterială
(G3/4: 0%);
Flebită (G3/4: 0%) Limfedem (G3/4:
0%)
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 5,0%);
Stomatită (G3/4: 6,0%);
Vărsături (G3/4: 4,2%);
Diaree (G3/4: 3,4%);
Constipaţie (G3/4: 0,5%) Durere abdominală (G3/4:
0,4%)
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Alopecie
(persistentă: < 3%);
Afecțiuni cutanate (G3/4:
0,6%);
Afectări unghiale (G3/4:
0,4%)
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (G3/4: 0,7%);
Artralgie (G3/4: 0,2%)
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Amenoree (G3/4: NA)
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie (G3/4: 10,0%);
Febră (G3/4: NA);
Edem periferic (G3/4:
0,2%)
Investigaţii
diagnostice Creştere în greutate
(G3/4: 0%);
Scădere în greutate
(G3/4: 0,2%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu docetaxel
75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la paciente cu neoplasm mamar cu ganglioni
pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805)
Tulburări ale sistemului nervos
S-a observat că neuropatia senzitivă periferică este în evoluţie pe parcursul perioadei de urmărire la 10
pacienţi din 84 pacienţi cu neuropatie senzitivă periferică la sfârşitul chimioterapiei în studiul care a
inclus pacienţi cu neoplasm mamar, cu ganglioni pozitivi (TAX 316).
Tulburări cardiace
În studiul TAX 316, 26 de pacienţi (3,5%) din braţul TAC şi 17 pacienţi (2,3%) din braţul FAC au
prezentat insuficienţă cardiacă congestivă. Toţi, cu excepţia a câte unui pacient din fiecare braţ, au fost
21
diagnosticaţi cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienţi din braţul
TAC şi 4 pacienţi din braţul FAC au decedat din cauza insuficienţei cardiace.
În studiul GEICAM 9805, 3 pacienţi (0,6%) din braţul TAC şi 3 pacienţi (0,6%) din braţul FAC au
dezvoltat insuficienţă cardiacă congestivă în timpul perioadei de urmărire. Un pacient din braţul TAC
a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
În studiul TAX 316, persistenţa alopeciei pe parcursul perioadei de urmărire, după sfârşitul
chimioterapiei, a fost raportată la 687 de pacienţi din 744 trataţi cu TAC şi 645 de pacienţi din 736
trataţi cu FAC.
La sfârşitul perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 96 luni), s-a observat că
alopecia este în evoluţie la 29 de pacienţi (3,9%) trataţi cu TAC şi 16 pacienţi (2,2%) trataţi cu FAC.
În studiul GEICAM 9805, alopecia a persistat pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a
perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 de pacienţi
(9,2%) din braţul TAC şi la 35 de pacienți (6,7%) din braţul FAC. Alopecia legată de medicamentul de
investigat a apărut sau s-a agravat în timpul perioadei de urmărire la 42 de pacienţi (7,9%) din braţul
TAC şi la 30 de pacienţi (5,8%) din braţul FAC.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
În studiul TAX 316, s-a observat că amenoreea este în evoluţie pe parcursul perioadei de urmărire la
121 paciente din 202 paciente cu amenoree la sfârşitul chimioterapiei.
În studiul GEICAM 9805, amenoreea a persistat pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a
perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost observată ca fiind în evoluţie la 18 pacienţi (3,4%)
din braţul TAC şi la 5 pacienţi (1,0%) din braţul FAC.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
În studiul TAX 316, s-a observat că edemul periferic este în evoluţie la 19 pacienţi din 119 pacienţi cu
edem periferic în braţul TAC şi la 4 pacienţi din 23 de pacienţi cu edem periferic în braţul FAC.
În studiul GEICAM 9805, limfedemul a fost observat ca fiind în evoluţie la 4 din 5 pacienţi din braţul
TAC şi la 1 din 2 pacienţi din braţul FAC la sfârşitul chimioterapiei şi nu s-a remis pe parcursul
perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni). Astenia a persistat
pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost
observată ca fiind în evoluţie la 12 pacienţi (2,3%) din braţul TAC şi la 4 pacienţi (0,8%) din braţul
FAC.
Leucemie acută / sindrom mielodisplazic
După o perioadă de urmărire de 10 ani în studiul TAX 316, leucemia acută a fost raportată la 4 din
744 de pacienţi trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi trataţi cu FAC. Sindromul mielodisplazic a
fost raportat la 2 din 744 de pacienţi trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi trataţi cu FAC.
După 10 ani de urmărire în cadrul studiului GEICAM 9805, leucemia acută a apărut la 1 din 532
(0,2%) pacienţi din braţul TAC. Nu au fost raportate cazuri la pacienţi din braţul FAC. Niciun pacient
nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile de tratament.
Complicaţii neutropenice
Tabelul de mai jos arată că incidenţa neutropeniei de grad 4, n
eutropeniei febrile şi infecţiei
neutropenice a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF după ce
aceasta a devenit obligatorie în braţul TAC – studiul GEICAM.
Complicaţiile neutropenice la paciente în tratament cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF
GEICAM (9805)
Fără profilaxie
primară cu G-CSF
(n = 111)
n (%) Cu profilaxie
primară cu G-CSF
(n = 421)
n (%)
Neutropenie (grad 4) 104 (93,7) 135 (32,1)
22
Neutropenie febrilă 28 (25,2) 23 (5,5)
Infecţie neutropenică 14 (12,6) 21 (5,0)
Infecţie neutropenică (grad 3-4) 2 (1,8) 5 (1,2)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul gastric de tip adenocarcinom la administrarea
docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil:
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10
Infecţii şi infestări Infecţie neutropenică;
Infecţie (G3/4: 11,7%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemia (G3/4: 20,9%);
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocitopenie (G3/4: 8,8%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate (G3/4: 1,7)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie (G3/4: 11,7%)
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică
(G3/4: 8,7%) Ameţeli (G3/4: 2,3%);
Neuropatie motorie periferică (G3/4:
1,3%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0%)
Tulburări acustice şi
vestibulare Tulburări ale auzului (G3/4: 0%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 1,0%)
Tulburări gastro-
intestinale Diaree (G3/4: 19,7%);
Greaţă (G3/4: 16%);
Stomatită (G3/4: 23,7%);
Vărsături (G3/4: 14,3%) Constipaţie (G3/4: 1,0%);
Durere gastro-intestinală
(G3/4:1,0%);
Esofagită/disfagie/odinofagie
(G3/4: 0,7%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie (G3/4: 4,0%) Erupţii cutanate pruriginoase
(G3/4: 0,7%);
Afectări unghiale (G3/4: 0,7%);
Exfoliere cutanată (G3/4: 0%)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Letargie (G3/4: 19,0%);
Febră (G3/4: 2,3%);
Retenţie de lichide (severă/care
ameninţă viaţa: 1%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul gastric de tip adenocarcinom la
administrarea docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienţi,
indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre
pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1%, respectiv
23
3,4% dintre pacienţi care au primit G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% dintre pacienţi fără
profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2).
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul capului şi gâtului la administrarea docetaxel
75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse
mai puţin frecvente
≥ 1/1.000, < 1/100
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 6,3%);
Infecţie neutropenică
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(inclusiv chisturi şi
polipi) Dureri de tip neoplazic
(G3/4: 0,6 %)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4:
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocitopenie
(G3/4: 5,2%) Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate (care
nu este severă)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie (G3/4:0,6%)
Tulburări ale
sistemului nervos Disgeuzie/Parosmie:
Neuropatie periferică
senzitivă (G3/4: 0,6%) Ameţeli
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Conjunctivită
Tulburări acustice
şi vestibulare Tulburări ale auzului
Tulburări cardiace Ischemie miocardică (G3/4:
1,7%) Aritmie (G3/4:
0,6%)
Tulburări vasculare Tulburări venoase (G3/4:
0,6%)
Tulburări
gastrointestinale Greaţă (G3/4: 0,6%);
Stomatită (G3/4: 4,0%);
Diaree (G3/4: 2,9%);
Vărsături (G3/4: 0,6%) Constipaţie;
Esofagită/disfagie/
odinofagie (G3/4: 0,6%);
Durere abdominală;
Dispepsie;
Hemoragie
gastrointestinală (G3/4:
0,6%)
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Alopecie (G3/4: 10,9%) Erupţie cutanată
pruriginoasă;
Piele uscată;
Exfoliere cutanată (G3/4:
24
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse
mai puţin frecvente
≥ 1/1.000, < 1/100
0,6%)
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (G3/4: 0,6%)
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Letargie (G3/4: 3,4%);
Pirexie (G3/4: 0,6%);
Retenţie de fluide;
Edeme
Investigaţii
dia
gnostice Creştere în greutate
Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1.000, < 1/100
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 3,6%);
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(inclusiv chisturi şi
polipi) Dureri de tip neoplazic
(G3/4: 1,2%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4:
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocitopenie (G3/4:
4%)
Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie (G3/4: 12%)
Tulburări ale
sistemului nervos Disgeuzie/Parosmie:
G3/4 :0,4%)
Neuropatie periferică
senzitivă (G3/4: 1,2%) Ameţeli (G3/4: 2,0%)
Neuropatie periferică
motorie (G3/4: 0,4%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită
Tulburări acustice
şi vestibulare Tulburări ale auzului
(G3/4: 1,2%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 2,0%) Ischemie miocardică
Tulburări vasculare Tulburări venoase
25
Baza de date
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
≥ 1/10 Reacţii adverse frecvente
≥ 1/100, < 1/10 Reacţii adverse mai
puţin frecvente
≥ 1/1.000, < 1/100
Tulburări
gastrointestinale Greaţă (G3/4: 13,9%);
Stomatită (G3/4: 20,7%);
Vărsături (G3/4: 8,4%);
Diaree (G3/4: 6,8%);
Esofagită/ disfagie /
odinofagie (G 3/4:
12,0%);
Constipaţie (G 3/4: 0,4%) Dispepsie (G3/4: 0,8%);
Durere gastrointestinală
(G3/4: 1,2%);
Hemoragie
gastrointestinală (G3/4:
0,4%)
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Alopecie (G3/4: 4,0%)
Erupţie cutanată
pruriginoasă Piele uscată;
Exfoliere cutanată
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
con
junctiv Mialgie (G3/4: 0,4%)
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Letargie (G3/4: 4,0%);
Pirexie (G3/4: 3,6%);
Retenţie de fluide; (G3/4:
1,2%);
Edeme(G3/4: 1,2%);
Investigaţii
diagnostice Scădere în greutate Creştere în greutate
Experienţa după punerea pe piaţă:
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Au fost raportate cazuri de leucemie mieloidă acută şi sindrom mielodisplazic atribuite docetaxelului
atunci când acesta a fost utilizat în asociere cu alte chimioterapice şi/sau radioterapie.
Tulburări hematologice şi limfatice
La docetaxel au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. A fost raportată
coagulare intravasculară diseminată (CID), deseori asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de
organ.
Tulburări ale sistemului imunitar
Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, uneori letal.
Tulburări ale sistemului nervos
În cazul administrării de docetaxel au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzitorie a
conştienţei. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului.
Tulburări oculare
Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări vizuale tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame) care
apar tipic în timpul perfuziei intravenoase a medicamentului şi în asociere cu reacţiile de
hipersensibilitate. Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei intravenoase. Au
fost raportate cazuri rare de lăcrimare cu sau fără conjunctivită, în urma obstrucţiei canalului nazo-
lacrimal, care determină secreţie lacrimală excesivă. La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem
macular cistoid (EM cistoid).
Tulburări acustice şi vestibulare
26
Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau pierderea auzului.
Tulburări cardiace
Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.
Tulburări vasculare
Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută şi cazuri de pneumonie/pneumonită
interstiţială, afecțiune pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, uneori
letale. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri rare de
pneumonită de iradiere.
Tulburări gastro-intestinale
Au fost raportate rare cazuri de deshidratare ca o consecinţă a evenimentelor gastro-intestinale,
perforaţie gastro-intestinală, colită ischemică, colită şi enterocolită neutropenică. Au fost raportate
cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, uneori letală, în principal la pacienţii cu afecţiuni
hepatice preexistente.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
La docetaxel au fost raportate cazuri foarte rare de lupus eritematos cutanat şi erupţii buloase, cum
sunt eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliza toxică epidermică. În câteva cazuri, la
dezvoltarea acestor efecte este posibil să fi contribuit factori concomitenţi. La docetaxel au fost
raportate modificări asemănătoare sclerodermiei, precedate, de obicei, de limfedem periferic. Au fost
raportate cazuri de alopecie persistentă.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Au fost raportate afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală. La aproximativ 20% din aceste cazuri
nu au existat factori de risc pentru insuficienţă renală acută, precum asocierea cu medicamente
nefrotoxice şi tulburări gastro-intestinale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rar a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere.
Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au
fost raportate deshidratare şi edem pulmonar.
Tulburări metabolice şi de nutri
ţie
Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate mai ales cu deshidratarea, vărsăturile şi pneumonia.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu docetaxel.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie
monitorizate atent. În caz de supradozaj este de aşteptat exacerbarea evenimentelor adverse.
Complicaţiile principale posibile ale supradozajului sunt supresia măduvei osoase, neurotoxicitate
periferică şi inflamaţii ale mucoaselor. Pacienţilor trebuie să li se administreze G-CSF în doze
27
terapeutice cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se vor
institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, codul ATC: L01CD02
Mecanism de acţiune
Docetaxelul este un agent antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în
microtubuli stabili şi inhibă dezasamblarea lor, ceea ce duce la o scădere marcată a tubulinei libere.
Legarea docetaxelului de microtubuli nu modifică numărul de protofilamente.
S-a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este
esenţială pentru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei.
Efecte farmacodinamice
S-a observat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale murine
şi umane, precum şi asupra unor celule proaspăt excizate din tumori umane, în studiile clonogenice.
Docetaxelul atinge concentraţii intracelulare mari, cu un timp de remanenţă prelungit. În plus, s-a
observat că docetaxelul este activ pe anumite linii celulare, dar nu pe toate, cu exprimare în exces a
glicoproteinei P, care este codificată de gena rezistenţei plurimedicamentoase. In vivo, acţiunea
docetaxelului nu depinde de schema de administrare şi are un spectru larg de acţiune antitumorală
experimentală împotriva metastazelor avansate, murine şi umane.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Neoplasm mamar
Docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant
Paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni pozitivi (TAX 316).
Datele dintr-un studiu clinic multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxel pentru
tratamentul adjuvant al pacientelor cu neoplasm mamar operabil cu ganglioni pozitivi şi SPK ≥ 80%,
cu vârste între 18 şi 70 ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici pozitivi (1-
3, 4+), 1491 paciente au fost randomizate pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m
2 la 1 oră
după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2,
urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC). Ambele regimuri s-au
administrat o dată la 3 săptămâni, 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat în perfuzie intravenoasă cu
durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate intravenos in bolus, în ziua 1. G-
CSF s-a administrat ca profilaxie secundară la pacientele care au avut neutropenie complicată
(neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie). Pacientele din braţul TAC au utilizat
profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg oral, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu
ziua 5 a fiecărui ciclu sau echivalent. În ambele braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele
cu receptori estrogenici şi/sau progesteronici pozitivi au utilizat tamoxifen 20 mg/zi, timp de 5 ani.
Radioterapia adjuvantă a fost prescrisă în funcţie de ghidurile în vigoare în instituţiile respective, la
69% din pacientele care au utilizat TAC şi la 72% din pacientele care au utilizat FAC.
Au fost realizate două analize interimare şi o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată
la 3 ani după data la care s-a realizat jumătate din înrolarea în studiu. A doua analiză interimară a fost
făcută după ce au fost înregistrate global 400 de evenimente SFB, ceea ce a condus la o perioadă de
urmărire cu mediana de 55 de luni. Analiza finală a fost realizată atunci când toţi pacienţii au atins
vizita din al 10-lea an de urmărire (cu excepţia cazului în care au avut un eveniment SFB sau au fost
28
pierduţi din urmărire înainte de această vizită). Supravieţuirea fără semne de afecțiune (SFB) a fost
criteriul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţuirea globală (SG) a fost criteriul secundar de
evaluare a eficacităţii.
S-a realizat o analiză finală cu o perioadă de urmărire cu mediana efectivă de 96 de luni. S-a
demonstrat o supravieţuire fără semne de afecțiune semnificativ mai mare la pacientele care au utilizat
TAC, faţă de cele care au utilizat FAC. Incidenţa recăderilor după 10 ani a fost redusă la pacientele
care au utilizat TAC, faţă de cele care au utilizat FAC (39% faţă de 45%), adică o reducere a riscului
absolut cu 6% (p = 0,0043). De asemenea, supravieţuirea globală după 10 ani a fost crescută
semnificativ în cazul TAC, faţă de FAC (76% faţă de 69%), adică o reducere absolută a riscului de
deces cu 7% (p = 0,002). Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni
pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind SFB şi SG, raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la
pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei
finale.
În general, rezultatele studiului demonstrează un raport pozitiv beneficiu/risc al TAC, comparativ cu
FAC.
Subseturile de paciente tratate cu TAC au fost analizate din punct de vedere al factorilor majori de
prognostic, definiţi prospectiv:
Supravieţuire fără semne de
afecțiune Supraviețuire totală
Subset de
paciente Număr
de
paciente
Risc
relativ*
IÎ 95% p = Risc
relativ*
IÎ 95% p =
Nr. de
ganglioni
pozitivi
Total
1-3
4+
745
467
278
0,80
0,72
0,87
0,68-0,93
0,58-0,91
0,70-1,09
0,0043
0,0047
0,2290
0,74
0,62
0,87
0,61-0,90
0,46-0,82
0,67-1,12
0,0020
0,0008
0,2746
*un risc relativ sub 1 indică faptul că TAC se asociază cu o mai mare supravieţuire fără semne de
afecțiune şi supravieţuire totală comparativ cu FAC.
Paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie
(GEICAM 9805)
Date dintr-un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea docetaxel în tratamentul
adjuvant la paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de
chimioterapie. 1060 paciente au fost randomizate să utilizeze docetaxel 75 mg/m
2 administrat timp de
1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 paciente în braţul TAC), sau
doxorubicină 50 mg/m2 urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (521 paciente
în braţul FAC), ca tratament adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu ganglioni negativi, la
paciente cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St. Gallen 1998 (dimensiunea tumorii >2 cm
şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad histologic/nuclear crescut (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta <35 ani).
Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3 săptămâni timp de 6 cicluri. Docetaxel a
fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, toate celelalte medicamente au
fost administrate pe cale intravenoasă în ziua 1 la fiecare trei săptămâni. Profilaxia primară cu G-CSF
a devenit obligatorie după ce au fost randomizate 230 paciente în braţul TAC. Incidenţa neutropeniei
de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la pacientele care au utilizat profilaxie
primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după ultimul ciclu de chimioterapie,
pacientele cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost tratate cu tamoxifen 20 mg o dată pe zi timp de până la
5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost administrată în conformitate cu ghidurile în vigoare în clinicile
participante şi a fost administrată la 57,3% dintre pacientele care au utilizat tratament cu TAC şi
51,2% dintre pacientele care au utilizat tratament cu FAC.
29
Au fost efectuate o analiză primară şi o analiză actualizată. Analiza primară a fost efectuată atunci
când toţi pacienţii aveau o durată a perioadei de urmărire mai mare de 5 ani (durata mediană a
perioadei de urmărire de 77 luni). Analiza actualizată a fost efectuată atunci când toţi pacienţii au
ajuns la vizita din al 10-lea an al perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10
ani şi 5 luni) (cu excepţia cazului în care au prezentat supravieţuire fără semne de boală sau au fost
pierduţi anterior din urmărire). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de
evaluare a eficacităţii, iar supraviețuirea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a
eficacităţii.
După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni s-a demonstrat supravieţuirea fără semne de
boală semnificativ mai lungă pentru braţul TAC, comparativ cu braţul FAC. Pacientele tratate cu TAC
au avut o reducere cu 32% a riscului de recidivă comparativ cu cele tratate cu FAC (risc relativ = 0,68,
IÎ 95% (0,49-0,93), p = 0,01). După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni,
pacienții trataţi cu TAC au prezentat o scădere cu 16,5% a riscului de recidivă, comparativ cu pacienţii
trataţi cu FAC (risc relativ = 0,84, IÎ 95% (0,65-1,08), p=0,1646). Datele privind SFB nu au fost
semnificative statistic, dar s-au asociat totuşi cu o tendinţă pozitivă în favoarea TAC.
După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, supravieţuirea globală (SG) a fost mai mare
în braţul TAC, pacientele tratate cu TAC având o reducere cu 24% a riscului de deces comparativ cu
FAC (risc relativ = 0,76, IÎ 95% (0,46-1,26), p = 0,29). Cu toate acestea, distribuţia SG nu a fost
semnificativ diferită între cele 2 grupuri.
După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat
o scădere cu 9% a riscului de deces, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,91, IÎ 95%
(0,63-1,32)).
Rata de supraviețuire după o perioadă de urmărire de 8 ani a fost de 93,7% în braţul TAC şi de 91,4%
în braţul FAC, iar după o perioadă de urmărire de 10 ani a fost de 91,3% în braţul TAC şi de 89% în
braţul FAC.
Raportul beneficiu/risc pozitiv pentru TAC, comparativ cu FAC a rămas nemodificat.
Subseturile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate în analiza primară (după o perioadă mediană de
urmărire de 77 luni) în conformitate cu principalii factori de prognostic definiţi prospectiv (vezi
tabelul de mai jos):
Analize subset-studiu cu tratament adjuvant la paciente cu neoplasm mamar cu ganglioni negativi
(analiză în intenţie de tratament)
Subset pacientă Număr de paciente
în grupul TAC Supravieţuire fără semne de afecțiune
Risc relativ*IÎ 95%
Total 539 0,68 0,49-0,93
Vârstă categoria 1
2 cm
285
254
0,69
0,68
0,43-1,1
0,45-1,04
Grad histologic
Grad 1 (include grad
neevaluat)
Grad 2
64
216
0,79
0,77
0,24-2,6
0,46-1,3
30
Grad 3 259 0,59 0,39-0,9
Status de menopauză
Pre-menopauză
Post- menopauză
285
254
0,64
0,72
0,40-1
0,47-1,12
*un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire fără
semne de afecțiune mai mare comparativ cu FAC.
Analize subgrup experimental pentru supravieţuirea fără semne de afecțiune la paciente care întrunesc
criteriile St. Gallen 2009 pentru chimioterapie – (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos
TAC
FAC
Risc relativ
(TAC/FAC)
Subgrupuri (n=539) (n=521) (IÎ 95%)
valoare p
Întrunind indicaţia
relativă
pentru
chimioterapie
a
Nu 18/214
(8,4%) 26/227
(11,5%) 0,796
(0,434 – 1,459) 0,4593
Da 48/325
(14,8%) 69/294
(23,5%) 0,606
(0,42 – 0,877) 0,0072
TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă
IÎ = interval de încredere; ER = receptor pentru estrogen
PR = receptor pentru progesteron
a ER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii >5 cm
Riscul relativ a fost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca
factor.
Docetaxel în monoterapie
Două studii randomizate comparative de fază III, efectuate cu docetaxel în doza şi regimul
recomandat, de 100 mg/m
2 administrate o dată la 3 săptămâni, au inclus un total de 326 paciente cu
neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, respectiv 392 paciente cu neoplasm
mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline.
La pacientele cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, docetaxelul (75 mg/m
2 o dată la 3 săptămâni) a
fost comparat cu doxorubicina. Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a
scăzut timpul de răspuns (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a modifica timpul de
supravieţuire totală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la
progresie (docetaxel 27 săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Dintre pacientele
tratate cu docetaxel, trei (2%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită retenţiei de lichide, în
comparație cu 15 paciente tratate cu doxorubicină (9%), care au întrerupt definitiv tratamentul datorită
toxicităţii cardiace (3 cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă letală).
La pacientele cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu asocierea mitomicină C
şi vinblastină (12 mg/m
2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni). Docetaxelul creşte
rata de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), prelungeşte timpul până la progresie (19 săptămâni
faţă de 11 săptămâni, p = 0,0004) şi a prelungit supravieţuirea totală (11 luni faţă de 9 luni, p = 0,01).
În timpul acestor studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu cel
observat în studiile de faza II (vezi pct. 4.8).
S-a efectuat un studiu deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentru a compara docetaxel în
monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la paciente a căror terapie
anterioară a inclus o antraciclină. Un total de 449 paciente au fost randomizate pentru a utiliza fie
docetaxel în monoterapie 100 mg/m
2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, fie paclitaxel
31
175 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore. Ambele regimuri au fost administrate o dată la
3 săptămâni.
Fără a influenţa criteriul final principal sau rata de răspuns global (32% faţă de 25%, p = 0,10),
docetaxelul a prelungit timpul median până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni;
p < 0,01) şi supravieţuirea mediană (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03).
La docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de grad 3/4 (55,4%),
comparativ cu paclitaxel (23,0%).
Docetaxel în asociere cu doxorubicină
Un studiu amplu, randomizat, comparativ de fază III, care a cuprins 429 paciente cu neoplasm mamar
metastazat netratate anterior, a fost realizat cu doxorubicină 50 mg/m
2 în asociere cu docetaxel
75 mg/m2 (braţul AT) comparativ cu doxorubicină 60 mg/m2 în asociere cu ciclofosfamidă 600 mg/m2
(braţul AC). Ambele regimuri s-au administrat în ziua 1 o dată la 3 săptămâni.
Timpul până la progresie (TPP) a fost semnificativ mai lung în braţul AT comparativ cu braţul AC
(p = 0,0138). TPP median a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 - 42,1) în braţul AT şi 31,9
săptămâni (IÎ 95%: 27,4 - 36,0) în braţul AC.
Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT comparativ cu braţul AC
(p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (IÎ 95%: 52,8 - 65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5% (IÎ 95%:
39,8 - 53,2) în braţul AC.
În acest studiu, în braţul AT a existat o incidenţă mai mare a neutropeniei severe (90% faţă de 68,6%),
neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), infecţiilor (8% faţă de 2,4 %), diareei (7,5% faţă de 1,4%),
asteniei (8,5% faţă de 2,4%) şi a durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu braţul AC. Pe de altă parte,
în braţul AC a existat o incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%) comparativ cu braţul
AT şi, în plus, o incidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă congestivă (3,8%
faţă de 2,8%), scădere absolută a FEVS ≥ 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere absolută a FEVS ≥ 30%
(6,2% faţă de 1,1%). Decesul datorită reacţiilor adverse a survenit la 1 pacient din braţul AT
(insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 pacienţi din braţul AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă
cardiacă congestivă). În ambele braţe, calitatea vieţii, măsurată prin chestionarul EORTC, a fost
comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi ulterior.
Docetaxel în asociere cu trastuzumab
Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar
metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au utilizat chimioterapie anterioară
pentru boala metastatică. O sută optzeci şi şase paciente au fost randomizate pentru a li se administra
docetaxel (100 mg/m
2), cu sau fără trastuzumab; 60% dintre paciente au utilizat anterior chimioterapie
adjuvantă pe bază de antracicline. Docetaxel plus trastuzumab a fost eficace la paciente, indiferent
dacă au utilizat sau nu terapie adjuvantă cu antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de
testare utilizată pentru a determina prezenţa HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte din
paciente au fost testate utilizând hibridizarea in situ cu florescenţă (HISF). În acest studiu, 87% din
paciente au avut afecțiune IHC 3+ şi 95% din pacientele incluse au avut afecțiune IHC 3+ şi/sau
pozitivă la testul HISF. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Parametru Docetaxel plus trastuzumab
1
n = 92 Docetaxel1
n = 94
Rata de răspuns
(95% IÎ 95%) 61%
(50-71) 34%
(25-45)
Durata mediană a răspunsului
(luni) (IÎ 95%) 11,4
(9,2-15,0) 5.1
(4,4-6,2)
TPP median (luni)
(IÎ 95%) 10,6
(7,6-12,9) 5,7
(5,0-6,5)
Supravieţuirea mediană (luni)
(IÎ 95%) 30,52
(26,8-ne) 22,12
(17,6-28,9)
TPP = timpul până la progresie; “ne” indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins. 1 Set complet de analiză (în intenţia de tratament)
32
2 Supravieţuirea mediană estimată
Docetaxel în asociere cu capecitabină
Datele unui studiu de fază III, multicentric, randomizat, susţin utilizarea docetaxel în asociere cu
capecitabină în tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, după
eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 paciente au fost randomizate
pentru tratament cu docetaxel (75 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de 1 săptămână
pauză). 256 paciente au fost randomizate pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 în
perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, o dată la 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în
braţul docetaxel + capecitabină (p = 0,0126). Supravieţuirea mediană a fost de 442 zile (docetaxel +
capecitabină) faţă de 352 zile (docetaxel în monoterapie ). Ratele globale de răspuns obiectiv în toată
populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (docetaxel + capecitabină) faţă de
29,7% (docetaxel în monoterapie ); p = 0,0058. Timpul până la progresia afecțiunii a fost superior în
braţul docetaxel + capecitabină (p < 0,0001). Timpul median până la progresie a fost de 186 zile
(docetaxel + capecitabină) faţă de 128 zile (docetaxel în monoterapie).
Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie
Într-un studiu de fază III, care a cuprins pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresie (12,3
săptămâni faţă de 7 săptămâni) a fost semnificativ mai lung pentru docetaxel în doză de 75 mg/m
2
comparativ cu Cea mai Bună Terapie de Susţinere. Supravieţuirea la 1 an a fost, de asemenea,
semnificativ mai lungă în braţul cu docetaxel (40 %) faţă de CBTS (16 %). La pacienţii trataţi cu
docetaxel 75 mg/m
2 s-a redus necesarul de analgezice opioide (p < 0,01), analgezice non-opioide
(p < 0,01), alte medicamente pentru afecțiune (p = 0,06) şi de radioterapie (p < 0,01) comparativ cu
CBTS.
Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili, iar durata medie a răspunsului a fost de
26,1 săptămâni.
Docetaxel în asociere cu derivaţi de platină la pacienţii care nu au mai utilizat chimioterapie
Într-un studiu de fază III, 1218 pacienţi cu CBPADCM nerezectabil, stadiul IIIB sau IV, cu SPK de
70% sau peste şi care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru această afecţiune, au fost randomizaţi
pentru docetaxel (T) 75 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmat imediat de cisplatină
(Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60 minute, o dată la 3 săptămâni (TCis), Docetaxel 75 mg/m2 în perfuzie
cu durata de 1 oră în asociere cu carboplatină (ASC 6 mg/ml minut) timp de 30-60 minute o dată la 3
săptămâni, sau vinorelbină (V) 25 mg/m
2 administrată în 6-10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de
cisplatină 100 mg/m2 administrată în zilele 1 ale ciclurilor o dată la 4 săptămâni (VCis).
Datele despre supravieţuire, timpul median până la progresie şi ratele de răspuns pentru două din
braţele studiului sunt prezentate în tabelul următor:
TCis
n = 408 VCis
n = 404 Analiză statistică
Supravieţuirea globală
(Criteriul final principal):
Supravieţuirea mediană (luni) 11,3 10,1 Risc relativ: 1,122
[IÎ 97,2%: 0,937; 1,342]*
Supravieţuirea la 1 an (%) 46 41 Diferenţă de tratament: 5,4%
[IÎ 95%: -1,1; 12,0]
Supravieţuirea la 2 ani (%) 21 14 Diferenţă de tratament: 6,2%
[IÎ 95%: 0,2; 12,3]
Timpul median până la progresie
(săptămâni): 22,0 23,0 Risc relativ: 1,032
[IÎ 95%: 0,876; 1,216]
Rata de răspuns global (%): 31,6 24,5 Diferenţă de tratament: 7,1%
33
[IÎ 95%: 0,7; 13,5]
*: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru factorii de stratificare (stadiul bolii şi regiunea
tratamentului), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili.
Criteriile finale secundare au inclus modificarea durerii, evaluarea globală a calităţii vieţii prin
EuroQoL-5D, Scala Simptomelor Neoplasmului Bronhopulmonar şi modificările indicelui de
performanţă Karnofsky. Rezultatele pentru aceste criterii finale au susţinut rezultatele pentru criteriile
finale principale.
Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu a putut fi demonstrată eficacitate echivalentă sau
noninferioară faţă de tratamentul de referinţă, asocierea VCis.
Neoplasm de prostată
Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu neoplasm
de prostată metastazat hormono-rezistent, au fost evaluate într-un studiu de fază III, multicentric,
randomizat. Un total de 1006 pacienţi cu SPK > 60 au fost randomizaţi în următoarele grupuri:
Docetaxel 75 mg/m
2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri.
Docetaxel 30 mg/m2, administrat săptămânal în primele 5 săptămâni dintr-un ciclu de 6
săptămâni, 5 cicluri.
Mitoxantronă 12 mg/m
2o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri
Toate cele 3 regimuri au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori
pe zi, continuu.
Pacienţii care au utilizat docetaxel o dată la 3 săptămâni au demonstrat o supravieţuire globală
semnificativ mai lungă decât cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea supravieţuirii observată în grupul
care a utilizat docetaxel săptămânal, nu a fost semnificativă statistic faţă de grupul martor cu
mitoxantronă. Obiectivele finale privind eficacitatea pentru braţul cu docetaxel faţă de braţul martor,
sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Criteriu final Docetaxel o dată la
3 săptămâni Docetaxel în fiecare
săptămână Mitoxantronă o dată la
3 săptămâni
Număr de pacienţi
Supravieţuire mediană
(luni)
IÎ 95%
Risc relativ
IÎ 95%
valoare p
†*
335
18,9
(17,0-21,2)
0,761
(0,619-0,936)
0,0094 334
17,4
(15,7-19,0)
0,912
(0,747-1,113)
0,3624 337
16,5
(14,4-18,6)
--
--
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns a ASP**
(%)
IÎ 95%
valoare p* 291
45,4
(39,5-51,3)
0,0005 282
47,9
(41,9-53,9)
<0,0001 300
31,7
(26,4-37,3)
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns a durerii
(%)
IÎ 95%
valoare p* 153
34,6
(27,1-42,7)
0,0107 154
31,2
(24,0-39,1)
0,0798 157
21,7
(15,5-28,9)
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns a tumorii
(%)
IÎ 95%
valoare p* 141
12,1
(7,2-18,6)
0,1112 134
8,2
(4,2-14,2)
0,5853 137
6,6
(3,0-12,1)
--
† Test log rank stratificat
*Minim pentru semnificaţie statistic = 0,0175
**ASP: Antigen specific prostatic
34
Având în vedere că docetaxel administrat săptămânal a avut un profil de siguranţă uşor mai bun decât
docetaxel administrat o dată la 3 săptămâni, este posibil ca anumiţi pacienţi să beneficieze de
docetaxel administrat săptămânal.
Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament în ceea e priveşte Calitatea
Globală a Vieţii.
Adenocarcinom gastric
A fost efectuat un studiu multicentric, deschis, randomizat, pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea
docetaxel în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al
joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au utilizat chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. Un
total de 445 pacienţi cu SPK > 70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m
2 în ziua 1) în asociere
cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile) sau
cisplatină (100 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile). Durata unui ciclu
de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi de 4 săptămâni pentru braţul CF. Numărul
median de cicluri administrate unui pacient a fost de 6 (interval de 1-16) pentru braţul TCF,
comparativ cu 4 (interval de 1-12) pentru braţul CF. Timpul până la progresie (TPP) a fost criteriul
final principal. Reducerea riscului de progresie a fost de 32,1% şi a fost asociat cu un TPP
semnificativ mai lung (p = 0,0004) în favoarea braţului TCF. Supravieţuirea globală a fost, de
asemenea, semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea braţului TCF, cu o reducere a riscului de
mortalitate de 22,7%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric
Criteriu final TCF
n = 221 CF
n = 224
TPP median (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ
(IÎ 95%)
*valoare p 5,6
(4,86-5,91)
3,7
(3,45-4,47)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
Supravieţuire mediană (luni)
(IÎ 95%)
Estimat la 2 ani (%)
Risc relativ
(IÎ 95%)
*valoare p 9,2
(8,38-10,58)
18,4 8,6
(7,16-9,46)
8,8
1293
(1041-1606)
0,0201
Rata de răspuns global (RC+RP) (%)
valoare p 36,7 25,4
0,0106
Afecțiune progresivă ca cel mai bun răspuns global (%) 16,7 25,9
* Test log rank nestratificat
Analizele subgrupurilor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic braţul TCF comparativ
cu braţul CF.
O analiză actualizată a supravieţuirii efectuată cu o durată mediană de urmărire de 41,6 luni, nu a mai
arătat o diferenţă semnificativă statistic, deşi întotdeauna în favoarea regimului TCF, şi a arătat că
beneficiul TCF faţă de CF se observă clar între 18 şi 30 luni de urmărire.
Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o
îmbunătăţire în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la
deteriorarea definitivă cu 5% a indicelui global al sănătăţii conform chestionarului QLQ-C30 (p =
35
0,0121) şi au avut un timp mai lung până la agravarea definitivă a indicelui de performanţă Karnofsky
(p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF.
Neoplasm al capului şi gâtului
Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX323)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule
scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, randomizat,
deschis, multicentric (TAX323). În acest studiu, 358 pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil cu
status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost randomizaţi într-unul dintre cele două braţe de tratament.
Pacienţii din braţul cu docetaxel au utilizat docetaxel (T) 75 mg/m
2 urmat de cisplatină 75 mg/m2
urmată de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi în perfuzie intravenoasă continuă timp de 5 zile. Această
schemă de tratament a fost administrată la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri în cazul în care cel
puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost
observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un
interval maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror afecțiune nu a progresat au efectuat radioterapie (RT)
conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Radioterapia locoregională s-a efectuat
în formă convenţională (1,8 Gy - 2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe săptămână cu o doză totală de 66 până
la 70 Gy) sau în regim accelerat/hiperfracţionat (de două ori pe zi, cu un interval de minim 6 ore între
şedinţe, timp de 5 zile pe săptămână. Pentru formele de radioterapie accelerată s-a recomandat o doză
totală de 70 Gy, iar pentru formele de radioterapie hiperfracţionată, 74 Gy. Rezecţia chirurgicală a fost
permisă după chimioterapie, înainte sau după radioterapie. Pacienţii din braţul de tratament TPF au
utilizat profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, oral, timp de 10 zile începând
din a 5 – a zi a fiecărui ciclu sau un echivalent. Criteriul final principal în acest studiu, supravieţuirea
fără progresie a bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu
PF, p = 0,0042 (SFP mediană: 11,4 luni versus 8,3 luni) cu un timp de supraveghere median global de
33,7 luni. De asemenea, supravieţuirea mediană globală a fost semnificativ mai mare în favoarea
braţului TPF comparativ cu PF (SG mediană: 18,6 luni versus 14,5 luni) cu o scădere a mortalităţii de
28%, p = 0,0128. Rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţi cu CCSCG avansat local,
inoperabil (Analiză în intenţie de tratament)
Criteriu final Docetaxel +
Cis + 5-FU
n = 177 Cis + 5-FU
n = 181
Supravieţuire mediană fără progresie a bolii (luni)
(IÎ 95%)
Riscul relativ ajustat
(IÎ 95%)
*valoarea p 11,4
(10,1-14,0) 8,3
(7,4-9,1)
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
Supravieţuire mediană (luni)
(IÎ 95%)
Riscul relativ
(IÎ 95%)
** valoarea p 18,6
(15,7-24,0) 14,5
(11,6-18,7)
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%)
(IÎ 95%)
*** valoarea p 67,8
(60,4-74,6) 53,6
(46,0-61,0)
0,006
Cel mai bun răspuns global la tratamentul din studiu
[chimioterapie +/- radioterapie] (%)
(IÎ 95%)
*** valoarea p 72,3
(65,1-78,8) 58,6
(51,0-65,8)
0,006
36
Durata mediană de răspuns la chimioterapie ±
radioterapie (luni)
(IÎ 95%)
Riscul relativ
(IÎ 95%)
** valoarea p n = 128
15,7
(13,4-24,6) n = 106
11,7
(10,2-17,4)
0,72
(0,52-0,99)
0,0457
Riscul relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + 5-FU
*Model Cox (ajustare pentru localizarea primară a tumorii, stadii clinice T, N şi PSWHO)
** Test log rank
*** Test chi-pătrat
Parametrii calităţii vieţii
Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a scorului global de sănătate
comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând scala EORTC QLQ-C30).
Parametrii de beneficiu clinic
Parametrii de beneficiu clinic ai scalei de evaluare a stării fizice PSS-HN, specifice neoplasmului
capului şi gâtului, care sunt măsurarea inteligibilităţii vorbirii, abilitatea de a mânca în public şi de a se
alimenta normal, au fost semnificativ în favoarea TFP comparativ cu PF.
Timpul median până la prima deteriorare a stării fizice conform scalei WHO a fost semnificativ mai
mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu braţul de tratament cu PF. Scorul de intensitate a
durerii s-a îmbunătăţit în timpul tratamentului în ambele grupuri de tratament indicând o abordare
terapeutică adecvată a durerii.
Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX324)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule
scuamoase, avansat local, al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu de fază III,
randomizat, multicentric, deschis (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi cu CCSCG avansat local şi
cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe. Populaţia
studiului a inclus pacienţi cu tumoră tehnic nerezectabilă, pacienţi cu probabilitate mică de tratament
chirurgical şi pacienţi la care se ţinteşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii şi siguranţei s-a
făcut numai pe baza criteriilor finale de supravieţuire, iar succesul păstrării organului nu a fost luat în
considerare în mod oficial. Pacienţii din braţul cu docetaxel au utilizat docetaxel (T) 75 mg/m² în
perfuzie intravenoasă, din ziua 1, urmată de cisplatină (P) 100 mg/m² administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi, în
perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni,
de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut afecțiune progresivă au efectuat chimioradioterapie (CRT)
conform protocolului (TPF/CRT). Pacienţii din braţul cu comparator au utilizat cisplatină (P)
100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la trei ore în ziua 1, urmată de
perfuzie intravenoasă continuă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi din ziua 1 până în ziua 5.
Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut afecțiune
progresivă au utilizat CRT conform protocolului (PF/CRT).
Pacienţii din ambele braţe de tratament au utilizat CRT timp de 7 săptămâni după chimioterapia de
inducţie cu un interval minim de 3 săptămâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului
ciclu (ziua 22 până la ziua 56 ale ultimului ciclu). În timpul radioterapiei, s-a administrat carboplatină
(ASC 1,5) în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, maxim 7 doze. Radioterapia a fost aplicată cu
echipament de megavoltaj cu fracţionare o dată pe zi (2 Gy pe zi şi săptămână timp de 7 săptămâni, în
doză totală de 70-72 Gy). Tratamentul chirurgical la nivelul localizării principale a afecțiunii şi/sau la
nivelul gâtului a putut fi luată în considerare la orice moment după încheierea CRT. Toţi pacienţii din
braţul cu docetaxel au utilizat antibioterapie profilactică. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii în
acest studiu, supravieţuirea globală (SG) a fost semnificativ mai mare (test log rank, p = 0,0058) în
cazul schemei de tratament cu docetaxel, comparativ cu PF (SG mediană 70,6 versus 30,1 luni
respectiv), cu reducerea riscului de mortalitate cu 30% comparativ cu PF (risc relativ (RR) = 0,70,
interval de încredere (IÎ) 95% = 0,54-0,90), cu timp median de urmărire de 41,9 luni. Criteriul
secundar de evaluare a eficacităţii, SFP (35,5 luni pentru TPF şi 13,1 pentru PF). De asemenea,
aceasta a fost semnificativă statistic pentru RR de 0,71 IÎ 95% 0,56 - 0,90; test log rank p = 0,004.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:
37
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu CCSCG avansat local
(analiză în intenţie-de-tratament)
Criteriul final Docetaxel +
Cis + 5-FU
n = 255 Cis + 5-FU
n = 246
Supravieţuire globală mediană (luni)
(IÎ 95%)
Riscul relativ ajustat
(IÎ 95%)
*valoarea p 70,6
(49,0-NA) 30,1
(20,9-51,5)
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
FPS mediană (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ:
(IÎ 95%)
*valoarea p 35,5
(19,3-NA) 13,1
(10,6 – 20,2)
0,72
(0,56-0,90)
0,004
Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la chimioterapie (%)
(IÎ 95%)
*** valoarea p 71,8
(65,8-77,2) 64,2
(57,9-70,2)
0,070
Cel mai bun răspuns global (CR + PR) a tratamentul din
studiu [chimioterapie +/- chimioradioterapie] (%)
(IÎ 95%)
*** valoarea p
76,5
(70,8-81,5)
71,5
(65,5-77,1)
0,209
Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + fluorouracil
*test log-rank neajustat
** test log-rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple
*** test chi pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple
NA-nu este aplicabil
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Farmacocinetica docetaxelului a fost evaluată la pacienţi cu neoplasm după administrarea a
20-115 mg/m
2 în studiile de fază I. Profilul cinetic al docetaxelului nu depinde de doză şi corespunde
unui model farmacocinetic tricompartimental, cu timpi de înjumătăţire plasmatică pentru fazele α, β şi
γ de 4 minute, 36 minute, respectiv 11,1 ore. Faza tardivă se datorează, parţial, unui eflux relativ lent
al docetaxelului din compartimentul periferic.
Distribuţie
După administrarea unei doze de 100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, s-a realizat o
medie a concentraţiei plasmatice maxime de 3,7 μg/ml, cu ASC de 4,6 ore•μg/ml. Valorile medii ale
clearance-ului total şi volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au fost 21 l/oră şi m
2,
respectiv 113 l. Variaţiile interindividuale ale clearance-ului total au fost de aproximativ 50 %.
Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 95 %.
Eliminare
Un studiu cu docetaxel marcat cu 14C s-a efectuat la trei pacienţi cu neoplasm. Docetaxelul s-a
eliminate prin urină şi fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P-450 la grupul
esteric terţ util, timp de 7 zile, excreţia prin urină şi fecale reprezentând aproximativ 6%, respectiv
75% din doza administrată marcată radioactiv. Aproximativ 80 % din radioactivitatea regăsită în
fecale se excretă în primele 48 ore după perfuzia intravenoasă, sub forma unui metabolit principal
inactiv, 3 metaboliţi inactivi minori şi foarte mici cantităţi de medicament neschimbat.
38
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Analiza farmacocinetică populaţională s-a efectuat cu docetaxel la 577 pacienţi. Parametrii
farmacocinetici estimaţi prin model s-au apropiat de cei estimaţi în studiile de fază I. Farmacocinetica
docetaxelului nu a depins de vârsta sau sexul pacientului.
Insuficienţă hepatică
La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu rezultate ale analizelor biochimice sugerând insuficienţa
hepatică uşoară până la moderată (AST şi ALT ≥ 1,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale,
asociat cu fosfataza alcalină ≥ 2,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale), clearance-ul total a
fost redus în medie, cu 27% (vezi pct. 4.2).
Retenţie de lichide
Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie lichidiană uşoară până la
moderată şi nu există date disponibile pentru pacienţii cu retenţie severă de lichide.
Tratament asociat
Doxorubicină
În cazul administrării în asociere cu doxorubicină, acesta nu influenţează clearance-ul doxorubicinei şi
concentraţia plasmatică a doxorubicinolului (metabolitul doxorubicinei). Farmacocinetica
docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a
acestora.
Capecitabină
Un studiu de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi invers
nu a arătat nici un efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului (C
max şi ASC) şi nici un
efect al docetaxelului asupra farmacocineticii unui metabolit relevant al capecitabinei, 5’-DFUR.
Cisplatină
Clearance-ul docetaxelului în terapie asociată cu cisplatină a fost similar cu cel observat în
monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrată la scurt timp după perfuzia
intravenoasă cu docetaxel este similar cu cel observat în cazul cisplatinei în monoterapie.
Cisplatină şi 5-fluorouracil
Administrarea în asociere a docetaxelului cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide
nu a avut influenţă asupra farmacocineticii fiecărui medicament.
Prednison şi dexametazonă
Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu
dexametazonă a fost studiat la 42 pacienţi.
Prednison
Nu s-a observat un efect al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat.
Docetaxelul a dovedit potenţial mutagen în studiile in vitro pe micronuclei şi în testul aberaţiilor
cromozomiale efectuat pe celulele CHO-K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Cu
toate acestea, nu s-a dovedit mutagen în testul Ames şi în analiza de mutaţie genică CHO/HGPRT.
Aceste rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului.
39
Reacţiile adverse la nivelul testiculelor, observate în studiile de toxicitate efectuate la rozătoare,
sugerează faptul că docetaxelul poate afecta fertilitatea masculină.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid citric anhidru
Povidonă
Polisorbat 80
Etanol absolut
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis:
2 ani.
După prima deschidere a flaconului:
Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări și trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu
este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea
utilizatorului.
Soluţia după diluare:
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării soluției diluate (0,74 mg/ml) în soluțiile perfuzabile
recomandate (soluție perfuzabilă glucoză 50 mg/ml (5%) sau soluție perfuzabilă clorură de sodiu 9
mg/ml (0,9%)) a fost demonstrată pentru 3 zile atunci când este păstrată
la temperaturi cuprinse între
2°C și 8°C, protejată de lumină și pentru 8 ore în pungi non-PVC atunci când este păstrată
la
temperaturi de aproximativ 25°C, în condiții de iluminare normală.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpul de utilizare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea
utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi
8°C, cu excepţia cazului în care diluţia a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
Docetaxel soluţie perfuzabilă este suprasaturat, de aceea poate cristaliza în timp. Dacă apar cristale,
soluţia nu trebuie folosită şi trebuie aruncată.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flaconul sigilat:
A se păstra la temperaturi sub 25C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A nu se păstra la frigider sau congela.
Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere și ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră (tip I), cu capac din cauciuc bromobutilic (tip I), sigilat cu capsă de aluminiu
cu disc de polipropilenă. Flaconul va fi ambalat cu sau fără folie protectoare din plastic.
Mărimi de ambalaj:
1 x flacon unidoză a 1 ml
40
1 x flacon unidoză a 4 ml
1 x flacon unidoză a 7 ml
1 x flacon unidoză a 8 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
DOCETAXEL TEVA este un medicament antineoplazic şi, asemenea altor compuşi potenţial toxici,
manipularea şi prepararea soluţiilor de DOCETAXEL TEVA trebuie efectuate cu precauţie.
Medicamente citotoxice trebuie pregătite pentru administrare numai de către personal care a fost
instruit în manipularea în condiţii de siguranţă a acestor preparate. Consultaţi ghidurile citotoxice
locale înainte de a începe. Se recomandă folosirea mănuşilor. Dacă DOCETAXEL TEVA sub formă
de concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată cu
multă apă şi săpun. Dacă DOCETAXEL TEVA, sub formă de concentrat sau soluţie perfuzabilă,
ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu multă apă.
Prepararea pentru administrare intravenoasă
Pentru pacienţi individuali, poate fi necesar mai mult de un flacon de DOCETAXEL TEVA 20 mg/ml
concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară. Pe baza dozei necesare pentru
pacientul respectiv, exprimată în mg, trageţi in mod aseptic volumul corespunzător de docetaxel 20
mg/ml din numărul necesar de flacoane utilizând seringi prevăzute cu un ac gradat. De exemplu, o
doză de 140 mg docetaxel necesită 7 ml de DOCETAXEL TEVA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă.
Pentru doze mai mici de 192 mg docetaxel, se injectează volumul necesar de DOCETAXEL TEVA 20
mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă într-o pungă de 250 ml sau flacon de perfuzie care conţine
fie 250 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%), fie 250 ml soluţie perfuzabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%). Pentru doze mai mari de 192 mg docetaxel este nevoie de mai mult de 250 ml
soluţie perfuzabilă, deoarece concentraţia maximă de docetaxel este de 0,74 mg per ml de soluţie
perfuzabilă.
Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mișcări de rotaţie.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
Soluţia diluată trebuie administrată aseptic ca o perfuzie cu durata de 1 oră, la temperatura camerei și
în condiţii de iluminare normală.
Administrare
Pentru instrucţiuni privind administrarea, vezi pct. 4.2.
Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, acest medicament trebuie verificat
vizual înainte de utilizare, iar soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
41
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6743/2014/01 - 1 x flacon unidoză a 1 ml
6743/2014/02 - 1 x flacon unidoză a 4 ml
6743/2014/03 - 1 x flacon unidoză a 7 ml
6743/2014/04 - 1 x flacon unidoză a 8 ml
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
