ROSUVASTATINA ATB 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosuvastatină Atb 5 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Atb 10 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Atb 20 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Atb 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Rosuvastatină Atb 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg sub formă de rosuvastatină calcică 5,2 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 80,00 mg, galben amurg FCF (E110).
Rosuvastatină Atb 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg sub formă de rosuvastatină calcică 10,4 mg
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 80,00 mg, Galben amurg FCF (E110) şi Roşu
Allura AC (E129).
Rosuvastatină Atb 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg sub formă de rosuvastatină calcică 20,8 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 160,00 mg, Galben amurg FCF (E110) şi Roşu
Allura AC (E129).
Rosuvastatină Atb 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine 40 mg rosuvastatină sub formă de rosuvastatină calcică 41,6 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 160,00 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICǍ
Comprimate filmate
Rosuvastatină Atb 5 mg
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu diametrul de 7,0 mm±0,5mm.
2
Rosuvastatină Atb 10 mg
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de 7,0 mm±0,5mm.
Rosuvastatină Atb 20 mg
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de 9,0 mm±0,5mm.
Rosuvastatină Atb 40 mg
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 9,0 mm±0,5mm.
4. DATE CLINCE
4.1. Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,
inclusiv hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu
dieta, atunci când răspunsul la dietă şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice,
scădere ponderală) este inadecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de
exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc
crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru
corectarea altor factori de risc.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze:
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă o dietă hipolipemiantă, care trebuie
continuată în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul terapeutic şi
de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care
nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de
HMG-CoA reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare,
pentru fiecare pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum
şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate
realiza ajustarea dozei, la următorul nivel de dozaj (vezi punctul 5.1).
Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele
mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg, trebuie luată în
considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special
cei cu hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la
care se vor efectua controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza de
40 mg, se recomandă supravegherea de către un medic specialist.
3
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de
20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).
Utilizare la copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de
5 mg pe zi.
•La copii cu vârsta cuprinsă între 6-9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală
este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranţa şi eficacitatea administrării de doze mai mari
de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
• La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, doza uzuală este de 5-20 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranţa şi eficacitatea
administrării de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul fiecărui pacient la tratament şi de tolerabilitate,
conform ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4).
Înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul
standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu
rosuvastatină.
Experienţa administrării la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă este
limitată la un număr mic de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 17 ani.
Comprimatul filmat de 40 mg nu este adecvat pentru administrare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se
recomandă administrarea de Rosuvastatină Atb la copii cu vârsta sub 6 ani.
Utilizare la pacienţii vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct.
4.4). Nu este necesară nici un alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii
cu insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5
mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă,
este contraindicată administrarea de Rosuvastatină Atb, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii
sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh de
8 şi respectiv, 9 a fost observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti
pacienţi, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă
hepatică, cu scor Child-Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea de Rosuvastatină
Atb.
Rosuvastatină Atb este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
4
Rasă
La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct.4.3, 4.4 şi 5.2).
La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti
pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg .
Polimorfisme genetice
Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de
polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică de rosuvastatină.
Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct.
4.4). La unii dintre aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).
Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care Rosuvastatină Atb este
administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a
rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi
anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau
tipranavir; vezi punctele 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare
administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a
tratamentului cu Rosuvastatină Atb. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor
medicamente cu Rosuvastatină Atb este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi
riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de Rosuvastatină Atb (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare:
Rosuvastatină Atb poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3. Contraindicaţii
Rosuvastatină Atb este contraindicat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.;
- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale
transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min);
- la pacienţii cu miopatie;
- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină;
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie.
Administrarea dozei de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru
miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
- - insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min)
- - hipotiroidie
- - antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
- - antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau
fibrat
- - consum de alcool etilic în cantitate mare
- - situaţii în care poate să apară creşterea volemiei
- - pacienţi asiatici
- - tratament concomitent cu fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
5
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia
proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, cu caracter
tranzitoriu sau intermitent, în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă
pentru afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă, frecvenţa
raportărilor de evenimente renale grave a fost mai mare la administrarea dozei de 40 mg. În timpul
monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei
renale.
Efecte asupra muşchilor striaţi
La pacienţii trataţi cu Rosuvastatină Atb în orice doză şi în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost
raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. La
utilizarea ezetimib în asociere cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate cazuri foarte rare
de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între cele două substanţe (vezi
pct. 4.5), iar în cazul utilizării combinate a acestora sunt necesare precauţii. Similar altor inhibitori de
HMG-CoA reductază, după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a rabdomiolizei, asociate
tratamentului cu Rosuvastatină Atb, este mai mare la doza de 40 mg.
Determinarea creatin-kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau
în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea
rezultatului. Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea
normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie
început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.
Înainte de începerea tratamentului
Rosuvastatină Atb, similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
- afecţiuni renale;
- hipotiroidie;
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
- antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA
reductază sau fibrat;
- consum de alcool etilic în exces;
- vârsta > 70 ani;
- situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2);
- administrarea concomitentă cu fibraţi
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se
recomandă monitorizare clinică.
Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute iniţial
(> 5 x LSN).
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe
musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie
determinate concentraţia plasmatică a CK. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult
crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic
(chiar dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN) tratamentul trebuie întrerupt. Dacă
simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avută în
vedere reînceperea tratamentului cu Rosuvastatină Atb sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA
reductazei, cu doza minimă şi cu o monitorizare strictă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a
valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici.
Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după
tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin
6
slabiciune musculară proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda
întreruperii tratamentului cu statine.
În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor
scheletici, la un număr mic de pacienţi trataţi cu Rosuvastatină Atb concomitent cu alte medicamente.
Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi
de acid fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai
proteazelor şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai
HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea Rosuvastatină Atb cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea Rosuvastatină Atb cu
fibraţii sau niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de
asocieri. Este contraindicată administrarea concomitentă a Rosuvastatină Atb, în doză de 40 mg cu un
fibrat (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Combinaţia de rosuvastatină cu acid fusidic nu este recomandată. Au fost raportate cazuri de
rabdomioliză (chiar unele letale) la pacienţi care au primit această combinaţie de medicamente (vezi
pct. 4.5.)
Rosuvastatină Atb nu trebuie administrat nici unui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă
pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de
exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări
metabolice, endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosuvastatină Atb trebuie utilizat cu prudenţă la
pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de afecţiuni
hepatice.
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului.
În cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a
normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu Rosuvastatină Atb sau reducerea dozei. După
punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, în principal, în
creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea
preexistentă trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Rosuvastatină Atb.
Rasă
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de protează
La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu
ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât
beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care
primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină
crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de Rosuvastatină Atb la pacienţii trataţi cu
inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează
decât dacă doza de Rosuvastatină Atb este ajustată. (Vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre
statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt
7
dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi
febră). În cazul în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul
cu statine trebuie întrerupt.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este
depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv
pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun
cuprinse între 5,6 – 6,9 mmol/L, IMC> 30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune
arterială), trebuie monitorizaţi atât clinic şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la
rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,9
mmol/l.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină,
evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor
sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitată la o perioadă de 2 ani. După doi ani de tratament,
nu au fost observate efecte la nivelul creşterii în înălţime, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi
pct 5.1).
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din
studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.8).
Informații importante privind unele componente ale Rosuvastatină Atb.
Intoleranță la lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Rosuvastatatină Atb 5 mg, 10 mg, 20 mg conţine galben amurg FCF (E 110) care poate determina
apariţia de reacţii alergice. Se va evita consumul excesiv de alimente care conţin galben amurg FCF (E
110).
Rosuvastatatină Atb 10 mg, 20 mg conţine Allura Red AC Aluminium Lake (E 129) care poate
determina apariţia de reacţii alergice.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitori ai proteinelor de transport: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare
inclusiv transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea
concomitentă de Rosuvastatină Atb şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine
transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de
miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1).
Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC
pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi
(vezi Tabelul 1). Rosuvastatină Atb este contraindicat la pacienţii care primesc concomitent tratament
cu ciclosporină. (vezi pct.4.3.).
Administrarea concomitentă nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
8
Inhibitori de protează: Cu toate că mecanismul exact de interacţiune este necunoscut, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină
(vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg
de rosuvastatina şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir /
ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de
aproximativ trei ori a ASC. Utilizarea concomitentă a Rosuvastatină Atb cu unele combinaţii de
inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de
Rosuvastatină Atb pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5.
Tabelul 1).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi
gemfibrozil a determinat o dublare a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu fenofibratul. Cu toate acestea este posibilă o interacţiune
farmacodinamică.
Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi)
cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază,
probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este
contraindicată administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De
asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de
1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul
1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între Rosuvastatină Atb şi ezetimib, în ceea ce
priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).
Antiacide: administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de
aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu
20% a ASC şi cu 30% a C
max de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea
mobilităţii intestinale determinate de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu
este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase
care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni
relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol
(inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în
care este necesar să se administreze concomitent Rosuvastatină Atb cu alte medicamente cu efect
cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de Rosuvastatină Atb trebuie să fie ajustate.
Începeţi cu o doză de 5 mg de Rosuvastatină Atb o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a
expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de Rosuvastatină Atb
trebuie să fie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică
de Rosuvastatină Atb de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o
doză de 20 mg de rosuvastatină cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de
Rosuvastatină Atb cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).
9
Tabelul 1 Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate
Medicament administrat concomitant şi
schema de administrare Doza de rosuvastatină Modificare a ASC
pentru rosuvastatină *
Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe zi la
200 mg de două ori pe zi, 6 luni 10 mg o dată pe zi, 10 zile de 7,1 ori ↑
Atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg o dată
pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică de 3,1 ori ↑
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg de două
ori pe zi, 17 zile 20 mg o dată pe zi, 7 zile de 2,1 ori ↑
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică de 2,8 ori ↑
Clopidogrel 300 mg doză de încărcare,
urmată de 75 mg la 24 ore 20 mg, doză unică de 2 ori ↑
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe zi, 7 zile de 1,5 ori ↑
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil de 1,4 ori ↑
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑
**
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, de 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile de 1,2 ori ↑
**
Fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg de
două ori, 8 zile 10 mg, doză unică ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔
Rifampina 450 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică ↔
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↔
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 20% ↓
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică 47% ↓
10
*Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul adminisrării rosuvastatinei în
monoterapie. Datele exprimate ca modificare procentuală ( %) reprezintă diferenţa procentual (%)
relativă, comparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie.
Creşterea este indicată prin "↑", nicio schimbare este indicată prin "↔", descreşterea este indicată
prin "↓". **Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de rosuvastatină; tabelul prezintă
raportul cel mai semnificativ
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau
creşterea gradată a dozei de Rosuvastatină Atb, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de
vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea
Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau
reducerea gradată a dozei de Rosuvastatină Atb poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este
necesară monitorizarea corespunzătoare a INR..
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol
şi norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în
vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice
pentru pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un
efect similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nici o interacţiune
semnificativă clinic cu digoxina.
Acid fusidic: Nu s-au desfăşurat studii privind interacţiunea dintre rosuvastatină şi acidul fusidic.
Asemeni altor statine, au fost raportate reacţii adverse la nivel muscular, inclusiv rabdomioliză, în
urma experienţei post-marketing de administrare concomitentă a rosuvastatinei şi a acidului fusidic.
Astfel, asocierea de rosuvastatină cu acid fusidic nu este recomandată. Dacă este posibil, se va
suspenda temporar tratamentul cu rosuvastatină. Dacă acest lucru nu este posibil, se recomandă
monitorizarea cu stricteţe a pacienţilor.
Copii şi adolescenţi:
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi
adolescenţi nu este cunoscut.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptării.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul
sarcinii.
Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi
punctul 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament,
tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în
laptele uman (vezi pct. 4.3).
11
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca acest medicament să
influenţeze această capacitate. În cazul în care se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje,
trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.
4.8. Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi
tranzitorii. În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au
retras din cauza reacţiilor adverse.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Pe baza datelor din studii clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţă tablelul următor prezintă
profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în
funcţie de frecvenţă şi aparate,sisteme şi organe.
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel:
Frecvente (≥1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabelul 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sângelui şi
sistemului
limfatic Trombocitopenia
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitate
incluzând incluzând
an
gioedem
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat1
Tulburări
psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeală Polineuropatie,
Pierderea
memoriei Neuropatie
periferică,
Tulburări ale
somnului
(incluzând
insomnia şi
coşmarurile)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Dispnee
12
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
gastrointestinale Constipaţie
Greaţă
Durere
abdominală
Pancreatita Diaree
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Tulburări
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Prurit
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie
Sindromul
Stevens-
Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Mialgia Miopatie (inclusiv
miozită)
Rabdomioliză Artralgia
Miopatia
necrozată
mediată imun,
Afecţiuni ale
tendoanelor
uneori
complicate cu
rupturi
Tulburări renale
şi urinare Hematuria
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului
Ginecomastia
Tulburări
generale şi
reacţii la locul
administrării Astenie Edem
1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6
mmol/L, BMI >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială)
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Efecte renale
Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost observată la
pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la
aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul
tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O
creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20
mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului şi nu s-
a demonstrat a fi predictivă pentru afectarea renală acută sau progresivă. Revizuirea datelor obţinute
din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere
cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.
13
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile
clinice indică o incidenţă mică a acesteia.
Efecte la nivelul musculaturii striate
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt
mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută,
pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor
plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul
trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină, a
fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au
fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
-Disfuncţii sexuale
-Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă
durată (vezi pct. 4.4).
Ratele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave
(constând, în principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doză
de 40 mg.
Copii şi adolescenţi:
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din
studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost
similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel al adulţilor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9. Supradozaj
Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic şi, în funcţie
de necesităţi, trebuie iniţiate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia
hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să fie benefică.
14
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de
viteză, care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafaţei celulare, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi
trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non
HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea,
raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3: Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie
primară (tip IIA şi IIB) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 m
g 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni
se obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se
menţine ulterior.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă, dar şi la grupe speciale de pacienţi, cum sunt pacienţii cu diabet zaharat sau
pacienţii cu hipercolesterolemie familială.
Datele cumulate, obţinute din studiile de fază III, au indicat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul
majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIA şi IIB (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8
mmol/l), în scăderea valorilor până la cele ţintă, recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză
(EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu o doză de 10 mg au atins valoarea ţintă
pentru LDL-C, recunoscută de EAS (<3 mmol/l).
Într-un studiu extins, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu
rosuvastatina, în doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, conform unui protocol de stabilire treptată a
dozei. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi a atingerii
valorilor ţintă. După stabilirea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C
a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă pentru LDL-C recomandate de EAS (<3
mmol/l).
Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la rosuvastatina, administrat
în doze de 20-40 mg, la 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În populaţia
generală, scăderea medie a LDL-C a fost de 22%.
15
În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate
suplimentară în scăderea trigliceridemiei, atunci când a fost utilizat în asociere cu fenofibrat şi în
creşterea HDL-C atunci când a fost utilizat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu multicentric, dublu orb, placebo-controlat (METEOR), 984 de pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 45 şi 70 de ani, cu risc mic de boală coronariană (definit ca risc Framingham 20%
(1558 subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză
cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în
grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi - ani a fost de 8,8. Mortalitatea
totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup
de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la includere (extrapolat
pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de
cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic s-a redus semnificativ
(p=0,0003) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a
administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost
de 5,1. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul
placebo au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu din cauza unui eveniment advers. Cele mai
frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% dintre
subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo),
durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,02% dintre
subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi erupţie cutanată (0,02% subiecţii cărora li s-a administrat
rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s-a administrat placebo). Cele mai frecvente evenimente
adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar
(8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 8,6% dintre subiecţii cărora li s-a
administrat placebo), nazofaringită (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 7,2%
16
dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a
administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi mialgii (7,6%
dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo cu durata de 12 săptămâni
(n=176, dintre care 97 bărbaţi şi 79 femei), urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu
durata de 40 săptămâni (n=173, dintre care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţilor cu vârsta cuprinsă între
10 şi 17 ani (stadiu Tanner II-IV, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatină sau
placebo zilnic, timp de 12 săptămâni şi apoi rosuvastatină timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu,
aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10 şi 13 ani şi 17%, 18%, 40%, şi 25%
erau în stadiu Tanner II, III, IV şi, respectiv, V.
Tratamentul cu rosuvastatină în concentraţie de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%,
respectiv 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.
La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o
dată pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL-C de mai puţin de 2,8
mmol/l.
După 52 săptămâni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau
maturizării sexuale (vezi pct 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea
evenimentelor adverse rare.
Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, de creştere
treptată a dozei în care au fost incluşi 198 de copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (88 de sex masculin şi 110 de sex feminin, stadiile
Tanner < II-V). Doza de început pentru toţi pacienţii a fost 5 mg rosuvastatină o dată pe zi. La
pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10
mg o dată pe zi iar la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (n=134) până la o doză maximă de
20 mg o dată pe zi.
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie a LDL-colesterol faţă de
valoarea iniţială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea
iniţială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii
ale LDL-colesterol faţă de valorile iniţiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least
Squares), au fost -43% (valoarea iniţială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% 32 (valoarea iniţială:
234 mg/dL, luna 24: 124 mg/dL) şi -35% (valoarea iniţială: 241 mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru
grupele de vârstă 6 pâna la <10, 10 până la < 14 si respectiv 14 până la <18 ani.
De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg şi 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic
faţă de valoarea iniţială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor şi lipoproteinelor: HDL-
colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-
C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol (HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-
colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB
(ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul
îmbunătăţirii răspunsurilor lipidice, fiind susţinute pe o peri
oadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creşterii, greutăţii, indicelui de masă corporală (BMI) sau
maturizării sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea medicamentului de referință conținând rosuvastatină la toate grupele de copii şi adolescenţi,
17
în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi
pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la
copii şi adolescenţi).
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului
şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in
vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată,
2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt
metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât
rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă
de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale
(incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5%
este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de
doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie
21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică
transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a
rosuvastatinei.
Linearitate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor
farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate.
Grupuri speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
La adulţi, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii
rosuvastatinei. Profilul farmacocinetic al rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă a fost similar cu cel de la voluntarii adulţi (vezi „Copii şi adolescenţi” mai jos).
Rasă
Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi C
max medii la subiecţii
asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă caucaziană;
asiaticii indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C
max. mediane. O analiză
populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative între
grupurile de rasă caucaziană şi neagră.
Insuficienţă renală
Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală, insuficienţa renală uşoară şi
moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau
metabolitului N-demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au
18
prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a
concentraţiei plasmatice a metabolitului N-demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai
mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare hepatică nu s-au înregistrat dovezi ale
unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor Child-Pugh ≤ 7. Cu
toate acestea, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi respectiv, 9 au prezentat o
creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă hepatică cu
scor Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh
peste 9.
Polimorfisme genetice:
Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele
transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1)
şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele
individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la
rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC.
Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că
au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de rosuvastatina.
Copii şi adolescenţi
Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la copii şi
adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani sau 6 şi
17 ani (un total de 214 pacienţi) au demonstrat că expunerea la copii şi adolescenţi este comparabilă
sau mai mică decât cea la adulţi. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce priveşte doza
şi timpul pe o perioadă de peste 2 ani.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile
adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul
expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze
repetate, la şoareci, şobolani s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi
datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi într-o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii
biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul
testiculului la maimuţe şi la câini.
La şobolani, într-un studiu prenatal şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost
evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii progeniturilor. Aceste efecte
au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul
terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Rosuvastatină Atb 5 mg, comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Carbonat de calciu
Crospovidonă tip A
19
Stearat de magneziu
Film
Opadry II
® Galben 85F220102
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan
Macrogol/PEG 4000
Talc
Galben de chinolină (E104)
Galben amurg FCF (E110)
Rosuvastatină Atb 10 mg, comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Carbonat de calciu
Crospovidonă tip A
Stearat de magneziu
Film
Opadry II® Roz 85F240097
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan
Macrogol/PEG 4000
Talc
Galben amurg FCF (E110)
Roşu Allura AC (E129)
Indigotina (carmin indigo) (E132)
Rosuvastatină Atb 20 mg, comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Carbonat de calciu
Crospovidonătip A
Stearat de magneziu
Film
Opadry II® Roz 85F240097
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan
Macrogol/PEG 4000
Talc
Galben amurg FCF (E110)
Roşu Allura AC (E129)
Indigotina (carmin indigo) (E132)
Rosuvastatină Atb 40 mg, comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Carbonat de calciu
Crospovidonă tip A
Stearat de magneziu
Film
Opadry II® Alb II 85F28751
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan
20
Macrogol/PEG 4000
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30
○C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 6 blistere OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 9 blistere OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice S.A.
Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi
România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6714/2014/01-03
6715/2014/01-03
6716/2014/01-03
6717/2014/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosuvastatină Atb 5 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Atb 10 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Atb 20 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Atb 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Rosuvastatină Atb 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg sub formă de rosuvastatină calcică 5,2 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 80,00 mg, galben amurg FCF (E110).
Rosuvastatină Atb 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg sub formă de rosuvastatină calcică 10,4 mg
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 80,00 mg, Galben amurg FCF (E110) şi Roşu
Allura AC (E129).
Rosuvastatină Atb 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg sub formă de rosuvastatină calcică 20,8 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 160,00 mg, Galben amurg FCF (E110) şi Roşu
Allura AC (E129).
Rosuvastatină Atb 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine 40 mg rosuvastatină sub formă de rosuvastatină calcică 41,6 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 160,00 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICǍ
Comprimate filmate
Rosuvastatină Atb 5 mg
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu diametrul de 7,0 mm±0,5mm.
2
Rosuvastatină Atb 10 mg
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de 7,0 mm±0,5mm.
Rosuvastatină Atb 20 mg
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de 9,0 mm±0,5mm.
Rosuvastatină Atb 40 mg
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 9,0 mm±0,5mm.
4. DATE CLINCE
4.1. Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,
inclusiv hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu
dieta, atunci când răspunsul la dietă şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice,
scădere ponderală) este inadecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de
exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc
crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru
corectarea altor factori de risc.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze:
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă o dietă hipolipemiantă, care trebuie
continuată în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul terapeutic şi
de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care
nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de
HMG-CoA reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare,
pentru fiecare pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum
şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate
realiza ajustarea dozei, la următorul nivel de dozaj (vezi punctul 5.1).
Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele
mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg, trebuie luată în
considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special
cei cu hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la
care se vor efectua controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza de
40 mg, se recomandă supravegherea de către un medic specialist.
3
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de
20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).
Utilizare la copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de
5 mg pe zi.
•La copii cu vârsta cuprinsă între 6-9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală
este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranţa şi eficacitatea administrării de doze mai mari
de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
• La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, doza uzuală este de 5-20 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranţa şi eficacitatea
administrării de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul fiecărui pacient la tratament şi de tolerabilitate,
conform ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4).
Înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul
standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu
rosuvastatină.
Experienţa administrării la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă este
limitată la un număr mic de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 17 ani.
Comprimatul filmat de 40 mg nu este adecvat pentru administrare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se
recomandă administrarea de Rosuvastatină Atb la copii cu vârsta sub 6 ani.
Utilizare la pacienţii vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct.
4.4). Nu este necesară nici un alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii
cu insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5
mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă,
este contraindicată administrarea de Rosuvastatină Atb, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii
sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh de
8 şi respectiv, 9 a fost observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti
pacienţi, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă
hepatică, cu scor Child-Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea de Rosuvastatină
Atb.
Rosuvastatină Atb este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
4
Rasă
La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct.4.3, 4.4 şi 5.2).
La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti
pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg .
Polimorfisme genetice
Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de
polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică de rosuvastatină.
Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct.
4.4). La unii dintre aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).
Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care Rosuvastatină Atb este
administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a
rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi
anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau
tipranavir; vezi punctele 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare
administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a
tratamentului cu Rosuvastatină Atb. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor
medicamente cu Rosuvastatină Atb este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi
riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de Rosuvastatină Atb (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare:
Rosuvastatină Atb poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3. Contraindicaţii
Rosuvastatină Atb este contraindicat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.;
- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale
transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min);
- la pacienţii cu miopatie;
- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină;
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie.
Administrarea dozei de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru
miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
- - insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min)
- - hipotiroidie
- - antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
- - antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau
fibrat
- - consum de alcool etilic în cantitate mare
- - situaţii în care poate să apară creşterea volemiei
- - pacienţi asiatici
- - tratament concomitent cu fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
5
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia
proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, cu caracter
tranzitoriu sau intermitent, în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă
pentru afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă, frecvenţa
raportărilor de evenimente renale grave a fost mai mare la administrarea dozei de 40 mg. În timpul
monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei
renale.
Efecte asupra muşchilor striaţi
La pacienţii trataţi cu Rosuvastatină Atb în orice doză şi în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost
raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. La
utilizarea ezetimib în asociere cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate cazuri foarte rare
de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între cele două substanţe (vezi
pct. 4.5), iar în cazul utilizării combinate a acestora sunt necesare precauţii. Similar altor inhibitori de
HMG-CoA reductază, după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a rabdomiolizei, asociate
tratamentului cu Rosuvastatină Atb, este mai mare la doza de 40 mg.
Determinarea creatin-kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau
în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea
rezultatului. Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea
normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie
început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.
Înainte de începerea tratamentului
Rosuvastatină Atb, similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
- afecţiuni renale;
- hipotiroidie;
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
- antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA
reductază sau fibrat;
- consum de alcool etilic în exces;
- vârsta > 70 ani;
- situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2);
- administrarea concomitentă cu fibraţi
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se
recomandă monitorizare clinică.
Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute iniţial
(> 5 x LSN).
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe
musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie
determinate concentraţia plasmatică a CK. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult
crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic
(chiar dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN) tratamentul trebuie întrerupt. Dacă
simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avută în
vedere reînceperea tratamentului cu Rosuvastatină Atb sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA
reductazei, cu doza minimă şi cu o monitorizare strictă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a
valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici.
Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după
tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin
6
slabiciune musculară proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda
întreruperii tratamentului cu statine.
În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor
scheletici, la un număr mic de pacienţi trataţi cu Rosuvastatină Atb concomitent cu alte medicamente.
Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi
de acid fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai
proteazelor şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai
HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea Rosuvastatină Atb cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea Rosuvastatină Atb cu
fibraţii sau niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de
asocieri. Este contraindicată administrarea concomitentă a Rosuvastatină Atb, în doză de 40 mg cu un
fibrat (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Combinaţia de rosuvastatină cu acid fusidic nu este recomandată. Au fost raportate cazuri de
rabdomioliză (chiar unele letale) la pacienţi care au primit această combinaţie de medicamente (vezi
pct. 4.5.)
Rosuvastatină Atb nu trebuie administrat nici unui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă
pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de
exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări
metabolice, endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosuvastatină Atb trebuie utilizat cu prudenţă la
pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de afecţiuni
hepatice.
Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului.
În cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a
normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu Rosuvastatină Atb sau reducerea dozei. După
punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, în principal, în
creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea
preexistentă trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Rosuvastatină Atb.
Rasă
Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de protează
La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu
ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât
beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care
primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină
crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de Rosuvastatină Atb la pacienţii trataţi cu
inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează
decât dacă doza de Rosuvastatină Atb este ajustată. (Vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre
statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt
7
dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi
febră). În cazul în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul
cu statine trebuie întrerupt.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este
depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv
pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun
cuprinse între 5,6 – 6,9 mmol/L, IMC> 30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune
arterială), trebuie monitorizaţi atât clinic şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la
rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,9
mmol/l.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină,
evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor
sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitată la o perioadă de 2 ani. După doi ani de tratament,
nu au fost observate efecte la nivelul creşterii în înălţime, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi
pct 5.1).
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din
studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.8).
Informații importante privind unele componente ale Rosuvastatină Atb.
Intoleranță la lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Rosuvastatatină Atb 5 mg, 10 mg, 20 mg conţine galben amurg FCF (E 110) care poate determina
apariţia de reacţii alergice. Se va evita consumul excesiv de alimente care conţin galben amurg FCF (E
110).
Rosuvastatatină Atb 10 mg, 20 mg conţine Allura Red AC Aluminium Lake (E 129) care poate
determina apariţia de reacţii alergice.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitori ai proteinelor de transport: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare
inclusiv transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea
concomitentă de Rosuvastatină Atb şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine
transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de
miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1).
Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC
pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi
(vezi Tabelul 1). Rosuvastatină Atb este contraindicat la pacienţii care primesc concomitent tratament
cu ciclosporină. (vezi pct.4.3.).
Administrarea concomitentă nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
8
Inhibitori de protează: Cu toate că mecanismul exact de interacţiune este necunoscut, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină
(vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg
de rosuvastatina şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir /
ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de
aproximativ trei ori a ASC. Utilizarea concomitentă a Rosuvastatină Atb cu unele combinaţii de
inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de
Rosuvastatină Atb pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5.
Tabelul 1).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi
gemfibrozil a determinat o dublare a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu fenofibratul. Cu toate acestea este posibilă o interacţiune
farmacodinamică.
Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi)
cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază,
probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este
contraindicată administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De
asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de
1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul
1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între Rosuvastatină Atb şi ezetimib, în ceea ce
priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).
Antiacide: administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de
aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu
20% a ASC şi cu 30% a C
max de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea
mobilităţii intestinale determinate de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu
este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase
care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni
relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol
(inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în
care este necesar să se administreze concomitent Rosuvastatină Atb cu alte medicamente cu efect
cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de Rosuvastatină Atb trebuie să fie ajustate.
Începeţi cu o doză de 5 mg de Rosuvastatină Atb o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a
expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de Rosuvastatină Atb
trebuie să fie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică
de Rosuvastatină Atb de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o
doză de 20 mg de rosuvastatină cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de
Rosuvastatină Atb cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).
9
Tabelul 1 Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate
Medicament administrat concomitant şi
schema de administrare Doza de rosuvastatină Modificare a ASC
pentru rosuvastatină *
Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe zi la
200 mg de două ori pe zi, 6 luni 10 mg o dată pe zi, 10 zile de 7,1 ori ↑
Atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg o dată
pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică de 3,1 ori ↑
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg de două
ori pe zi, 17 zile 20 mg o dată pe zi, 7 zile de 2,1 ori ↑
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică de 2,8 ori ↑
Clopidogrel 300 mg doză de încărcare,
urmată de 75 mg la 24 ore 20 mg, doză unică de 2 ori ↑
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe zi, 7 zile de 1,5 ori ↑
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil de 1,4 ori ↑
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑
**
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, de 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile de 1,2 ori ↑
**
Fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg de
două ori, 8 zile 10 mg, doză unică ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔
Rifampina 450 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică ↔
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↔
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 20% ↓
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică 47% ↓
10
*Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul adminisrării rosuvastatinei în
monoterapie. Datele exprimate ca modificare procentuală ( %) reprezintă diferenţa procentual (%)
relativă, comparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie.
Creşterea este indicată prin "↑", nicio schimbare este indicată prin "↔", descreşterea este indicată
prin "↓". **Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de rosuvastatină; tabelul prezintă
raportul cel mai semnificativ
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau
creşterea gradată a dozei de Rosuvastatină Atb, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de
vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea
Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau
reducerea gradată a dozei de Rosuvastatină Atb poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este
necesară monitorizarea corespunzătoare a INR..
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol
şi norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în
vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice
pentru pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un
efect similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nici o interacţiune
semnificativă clinic cu digoxina.
Acid fusidic: Nu s-au desfăşurat studii privind interacţiunea dintre rosuvastatină şi acidul fusidic.
Asemeni altor statine, au fost raportate reacţii adverse la nivel muscular, inclusiv rabdomioliză, în
urma experienţei post-marketing de administrare concomitentă a rosuvastatinei şi a acidului fusidic.
Astfel, asocierea de rosuvastatină cu acid fusidic nu este recomandată. Dacă este posibil, se va
suspenda temporar tratamentul cu rosuvastatină. Dacă acest lucru nu este posibil, se recomandă
monitorizarea cu stricteţe a pacienţilor.
Copii şi adolescenţi:
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi
adolescenţi nu este cunoscut.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptării.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul
sarcinii.
Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi
punctul 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament,
tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în
laptele uman (vezi pct. 4.3).
11
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca acest medicament să
influenţeze această capacitate. În cazul în care se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje,
trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.
4.8. Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi
tranzitorii. În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au
retras din cauza reacţiilor adverse.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Pe baza datelor din studii clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţă tablelul următor prezintă
profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în
funcţie de frecvenţă şi aparate,sisteme şi organe.
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel:
Frecvente (≥1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabelul 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sângelui şi
sistemului
limfatic Trombocitopenia
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitate
incluzând incluzând
an
gioedem
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat1
Tulburări
psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeală Polineuropatie,
Pierderea
memoriei Neuropatie
periferică,
Tulburări ale
somnului
(incluzând
insomnia şi
coşmarurile)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Dispnee
12
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
gastrointestinale Constipaţie
Greaţă
Durere
abdominală
Pancreatita Diaree
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Tulburări
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Prurit
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie
Sindromul
Stevens-
Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Mialgia Miopatie (inclusiv
miozită)
Rabdomioliză Artralgia
Miopatia
necrozată
mediată imun,
Afecţiuni ale
tendoanelor
uneori
complicate cu
rupturi
Tulburări renale
şi urinare Hematuria
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului
Ginecomastia
Tulburări
generale şi
reacţii la locul
administrării Astenie Edem
1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6
mmol/L, BMI >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială)
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Efecte renale
Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost observată la
pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la
aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul
tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O
creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20
mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului şi nu s-
a demonstrat a fi predictivă pentru afectarea renală acută sau progresivă. Revizuirea datelor obţinute
din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere
cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.
13
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile
clinice indică o incidenţă mică a acesteia.
Efecte la nivelul musculaturii striate
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt
mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută,
pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor
plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul
trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină, a
fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au
fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
-Disfuncţii sexuale
-Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă
durată (vezi pct. 4.4).
Ratele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave
(constând, în principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doză
de 40 mg.
Copii şi adolescenţi:
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din
studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost
similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel al adulţilor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9. Supradozaj
Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic şi, în funcţie
de necesităţi, trebuie iniţiate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia
hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să fie benefică.
14
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de
viteză, care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafaţei celulare, crescând
preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi
trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non
HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea,
raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3: Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie
primară (tip IIA şi IIB) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 m
g 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni
se obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se
menţine ulterior.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă, dar şi la grupe speciale de pacienţi, cum sunt pacienţii cu diabet zaharat sau
pacienţii cu hipercolesterolemie familială.
Datele cumulate, obţinute din studiile de fază III, au indicat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul
majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIA şi IIB (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8
mmol/l), în scăderea valorilor până la cele ţintă, recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză
(EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu o doză de 10 mg au atins valoarea ţintă
pentru LDL-C, recunoscută de EAS (<3 mmol/l).
Într-un studiu extins, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu
rosuvastatina, în doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, conform unui protocol de stabilire treptată a
dozei. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi a atingerii
valorilor ţintă. După stabilirea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C
a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă pentru LDL-C recomandate de EAS (<3
mmol/l).
Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la rosuvastatina, administrat
în doze de 20-40 mg, la 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În populaţia
generală, scăderea medie a LDL-C a fost de 22%.
15
În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate
suplimentară în scăderea trigliceridemiei, atunci când a fost utilizat în asociere cu fenofibrat şi în
creşterea HDL-C atunci când a fost utilizat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu multicentric, dublu orb, placebo-controlat (METEOR), 984 de pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 45 şi 70 de ani, cu risc mic de boală coronariană (definit ca risc Framingham 20%
(1558 subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză
cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în
grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi - ani a fost de 8,8. Mortalitatea
totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup
de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la includere (extrapolat
pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de
cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic s-a redus semnificativ
(p=0,0003) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a
administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost
de 5,1. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul
placebo au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu din cauza unui eveniment advers. Cele mai
frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% dintre
subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo),
durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,02% dintre
subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi erupţie cutanată (0,02% subiecţii cărora li s-a administrat
rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s-a administrat placebo). Cele mai frecvente evenimente
adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar
(8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 8,6% dintre subiecţii cărora li s-a
administrat placebo), nazofaringită (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 7,2%
16
dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a
administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi mialgii (7,6%
dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo cu durata de 12 săptămâni
(n=176, dintre care 97 bărbaţi şi 79 femei), urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu
durata de 40 săptămâni (n=173, dintre care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţilor cu vârsta cuprinsă între
10 şi 17 ani (stadiu Tanner II-IV, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatină sau
placebo zilnic, timp de 12 săptămâni şi apoi rosuvastatină timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu,
aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10 şi 13 ani şi 17%, 18%, 40%, şi 25%
erau în stadiu Tanner II, III, IV şi, respectiv, V.
Tratamentul cu rosuvastatină în concentraţie de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%,
respectiv 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.
La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o
dată pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL-C de mai puţin de 2,8
mmol/l.
După 52 săptămâni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau
maturizării sexuale (vezi pct 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea
evenimentelor adverse rare.
Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, de creştere
treptată a dozei în care au fost incluşi 198 de copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (88 de sex masculin şi 110 de sex feminin, stadiile
Tanner < II-V). Doza de început pentru toţi pacienţii a fost 5 mg rosuvastatină o dată pe zi. La
pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10
mg o dată pe zi iar la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (n=134) până la o doză maximă de
20 mg o dată pe zi.
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie a LDL-colesterol faţă de
valoarea iniţială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea
iniţială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii
ale LDL-colesterol faţă de valorile iniţiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least
Squares), au fost -43% (valoarea iniţială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% 32 (valoarea iniţială:
234 mg/dL, luna 24: 124 mg/dL) şi -35% (valoarea iniţială: 241 mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru
grupele de vârstă 6 pâna la <10, 10 până la < 14 si respectiv 14 până la <18 ani.
De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg şi 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic
faţă de valoarea iniţială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor şi lipoproteinelor: HDL-
colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-
C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol (HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-
colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB
(ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul
îmbunătăţirii răspunsurilor lipidice, fiind susţinute pe o peri
oadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creşterii, greutăţii, indicelui de masă corporală (BMI) sau
maturizării sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea medicamentului de referință conținând rosuvastatină la toate grupele de copii şi adolescenţi,
17
în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi
pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la
copii şi adolescenţi).
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului
şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in
vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată,
2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt
metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât
rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă
de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale
(incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5%
este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de
doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie
21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică
transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a
rosuvastatinei.
Linearitate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor
farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate.
Grupuri speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
La adulţi, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii
rosuvastatinei. Profilul farmacocinetic al rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă a fost similar cu cel de la voluntarii adulţi (vezi „Copii şi adolescenţi” mai jos).
Rasă
Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi C
max medii la subiecţii
asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă caucaziană;
asiaticii indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C
max. mediane. O analiză
populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative între
grupurile de rasă caucaziană şi neagră.
Insuficienţă renală
Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală, insuficienţa renală uşoară şi
moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau
metabolitului N-demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au
18
prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a
concentraţiei plasmatice a metabolitului N-demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai
mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare hepatică nu s-au înregistrat dovezi ale
unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor Child-Pugh ≤ 7. Cu
toate acestea, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi respectiv, 9 au prezentat o
creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă hepatică cu
scor Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh
peste 9.
Polimorfisme genetice:
Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele
transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1)
şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele
individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la
rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC.
Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că
au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de rosuvastatina.
Copii şi adolescenţi
Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la copii şi
adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani sau 6 şi
17 ani (un total de 214 pacienţi) au demonstrat că expunerea la copii şi adolescenţi este comparabilă
sau mai mică decât cea la adulţi. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce priveşte doza
şi timpul pe o perioadă de peste 2 ani.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile
adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul
expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze
repetate, la şoareci, şobolani s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi
datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi într-o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii
biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul
testiculului la maimuţe şi la câini.
La şobolani, într-un studiu prenatal şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost
evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii progeniturilor. Aceste efecte
au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul
terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Rosuvastatină Atb 5 mg, comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Carbonat de calciu
Crospovidonă tip A
19
Stearat de magneziu
Film
Opadry II
® Galben 85F220102
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan
Macrogol/PEG 4000
Talc
Galben de chinolină (E104)
Galben amurg FCF (E110)
Rosuvastatină Atb 10 mg, comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Carbonat de calciu
Crospovidonă tip A
Stearat de magneziu
Film
Opadry II® Roz 85F240097
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan
Macrogol/PEG 4000
Talc
Galben amurg FCF (E110)
Roşu Allura AC (E129)
Indigotina (carmin indigo) (E132)
Rosuvastatină Atb 20 mg, comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Carbonat de calciu
Crospovidonătip A
Stearat de magneziu
Film
Opadry II® Roz 85F240097
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan
Macrogol/PEG 4000
Talc
Galben amurg FCF (E110)
Roşu Allura AC (E129)
Indigotina (carmin indigo) (E132)
Rosuvastatină Atb 40 mg, comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Carbonat de calciu
Crospovidonă tip A
Stearat de magneziu
Film
Opadry II® Alb II 85F28751
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan
20
Macrogol/PEG 4000
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30
○C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 6 blistere OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 9 blistere OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice S.A.
Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi
România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6714/2014/01-03
6715/2014/01-03
6716/2014/01-03
6717/2014/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2016
