LOSARTAN ARENA 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Losartan Arena 25 mg comprimate fílmate
Losartan Arena 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Losartan Arena 25 mg comprimat e fílmate
Fiecare comprimat filmat de Losartan Arena 25 mg conţine losartan potasic 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 34 mg.
Losartan Arena 100 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat de Losartan Arena 100 mg conţine losartan potasic 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 136,00 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat fílmat
Losartan Arena 25 mg comprimate fílmate
C omprimate fílmate :comprimate de culoare albă, rotunde.
Losartan Arena 100 mg comprimate filmate
Losartan Arena 100 mg comprimate filmate: comprimate de culoare albă, oblongi.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi , copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi18
ani.
• Tratamentul bolii renale la pacienţi cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip 2, cu proteinurie ≥ 0,5
g/zi, ca parte a unui tratament antihipertensiv.
• Tratamentul insuficienţei cardiace cronice (la pacienţii ≥ 60 ani) , atunci când tratamentul cu inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu este considerat adecvat din cauza incompatibilităţii, în
special datorită tuse i sau din cauza contraindicaţiei. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă care au fost stabilizaţi
prin tratament cu un inhibitor al ECA nu trebuie să înlocuiască acest tratament cu terapia cu losartan.
Pacienţii trebuie să aibă fracţia de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 40% şi trebuie să fie stabilizaţi sub
tratamentul insufic ienţei cardiace cronice.
• Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţii hipertensivi cu hipertrofie ventriculară stângă
documentată prin ECG (vezi pct. 5.1 Studiul LIFE, Rasă) .
2
V ezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1 .
4.2 Doze şi mod de administ rare
Doze
Comprimatele Losartan Arena trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă.
Losartan Arena poate fi administrat cu sau fără alimente.
Hipertensiune arterială
Pentru majoritatea pacienţilor doza iniţială uzuală şi doza de întreţinere este de 50 mg o dată pe zi. Efectul
antihipertensiv maxim este atins la 3 -6 săptămâni după iniţierea tratamentului. Unii pacienţi pot obţine
un beneficiu suplimentar prin creşterea dozei la 100 mg o dată pe zi (dimineaţa).
Losartan Arena poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive, în special cu diuretice
(de exemplu hidroclorotiazidă).
Pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi proteinurie ≥ 0,5 g/zi
Doza iniţială uzuală este de 50 mg o dată pe zi. În funcţie de efectul asup ra tensiunii arteriale, doza poate fi
crescută la 100 mg o dată pe zi, la o lună după iniţierea tratamentului. Losartan Arena poate fi administrat în
asociere cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice, blocante ale canalelor de calciu,
blocante ale receptorilor alfa sau beta- adrenergici şi medicamente cu acţiune centrală) precum şi în asociere
cu insulină sau medicamente antidiabetice orale utilizate în mod frecvent (de exemplu sulfonilureice,
glitazone şi inhibitori de glucozidază).
Insu ficienţa cardiacă
Doza iniţială uzuală de losartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă este de 12,5 mg o dată pe zi. În general,
doza trebuie crescută la intervale de o săptămân ă (de exemplu 12,5 mg zilnic, 25 mg zilnic, 50 mg zilnic, 100
mg zilnic până la doza maximă de 150 mg o dată pe zi), în funcţie de toleranţa pacientului.
Pentru doze care nu pot fi obţinute cu Losartan Arena , se recomandă utilizarea altor medicamente care conţin
losartan.
Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţii hipertensivi cu hipertrofie ventriculară stângă
confirmată E CG
Doza iniţială uzuală este de 50 mg Losartan Arena o dată pe zi. În funcţie de efectul asupra tensiunii
arteriale, poate fi adăugată o doză mică de hidroclorotiazidă şi/sau doza de Losarta n Arena poate fi crescută
la 100 mg o dată pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la pacienţii cu depleţie a volumului intravascular
La pacienţii cu depleţie a volumului intravascular (de exemplu cei trataţi cu doze mari de diuretice) trebuie
luat ă în considerare o doză de iniţiere a tratamentului de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală şi pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii cu insuficienţă renală şi la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu este necesară
ajustarea dozei iniţiale.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
În cazul pacienţilor cu antecedente de insuficienţă hepatică trebuie luată în considerare administrarea unei
doze mai mici. Nu există ex perienţă privind tratamentul la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin
urmare, losartanul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
3
Există date limitate în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa administrării losartanului în tratamentul
hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6- 16 ani (vezi pct. 5.1) Sunt disponibile
date farmacocinetice limitate la copii hipertensivi cu vârsta peste o lună (v ezi pct. 5.2).
Pentru pacienţii care pot înghiţi comprimate, cu greutate a >20 şi 50 kg, doza uzuală este 50 mg o dată pe zi. În cazuri excepţionale, doza poate fi
crescută la maximum 100 mg o dată pe zi. Dozele zilnice de peste 1,4 mg/kg (sau peste 100 mg zilnic) zilnic
nu au fost studia te la copii şi adolescenţi.
Losartan ul nu este recomandat la copii cu vârsta sub 6 ani, deoarece nu sunt disponibile date suficiente
privind utilizarea la această grupă de pacienţi.
Losartanul nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/ min / 1,73 m
2,
deoarece nu sunt disponibile date (vezi şi pct. 4.4).
De asemenea, losartanul nu este recomandat la copiii şi adolescenţi i cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la vârstnici
Deşi la pacienţii cu vârs ta peste 75 ani ar trebui luată în considerare începerea tratamentului cu doze de 25
mg, ajustarea dozei nu este necesară, în general , la aceşti pacienţi.
Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1 .
4.3 Contraindicaţii
• Administrarea concomitentă a Losartan Arena c u medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2)
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină şi alăptarea (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
• Insuficienţă hepatică severă
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA )
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utiliza ţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.”
Hipersensibilitate
Angioedem. Pacienţii cu angioedem în antecedente (edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii) trebuie
monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi dezec hilibru hidroelectrolitic
Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după administrarea prim ei doz e şi după creşterea dozei,
poate să apară la pacienţii cu depleţie de volum şi/sau sodiu determinate de tratament susţinut cu diuretice,
4
dietă cu rest ricţie de sare, diaree sau vărsături. Aceste afecţiuni trebuie corectate î naintea administrării
Losartan Arena sau trebuie utilizată o doză de iniţiere mai mică (vezi pct. 4.2). Aceasta se aplică şi în cazul
copiilor şi adolescenţilor cu vârsta cuprinsă în tre 6 şi 18 ani.
Dezechilibru electrolitic
La pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice se întâlnesc frecvent
şi trebuie corectate. Într -un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie, incidenţa
hiperkaliemiei a fost mai mare în grupul tratat cu losartan , comparativ cu grupul la care s -a administrat
placebo (vezi pct. 4.8) . Prin urmare, concentraţiile plasmatice ale potasiului precum şi clearance- ul
creatininei trebuie monit orizate cu atenţie, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi cu un clearance al
creatininei cuprins între 30-50 ml/ min.
Nu este recomandată utilizarea concomitentă de losartan şi diuretice care economisesc potasiu, suplimente de
potasiu şi substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică ce demonstrează creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale
losartanului la pacienţii cu ciroză hepatică, trebuie lu ată în considerare utilizarea unei doze mai mici la
pacienţii cu antecedente de insuficienţă hepatică.
Nu există experienţă terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De aceea, losartanul este
contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepa tică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
De asemenea, losartanul nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină -angiotensină, au fost raportate modi ficări ale funcţiei renale,
inclusiv insuficienţă renală (în special la pacienţii a căror funcţie renală este dependentă de sistemul renină -
angiotensină -aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă severă sau disfuncţie renală preexistentă).
Similar a ltor medicamente care influenţ ează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu stenoză
bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic au fost raportate, de asemenea, creşteri
ale uremiei şi creatininei serice; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi reversibile la întreruperea
tratamentului. Losartanul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau
stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
Losartanul nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/ min/1,73 m2
deoarece nu sunt disponibile date (vezi şi pct. 4.2).
Funcţia renală trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului cu losartan , deoarece se poate
deteriora.
Acest lucru este valabil în special când losartanul este administrat în prezenţa altor afecţiuni (febră,
deshidratare) care pot duce la deteriorarea funcţiei renale.
S -a observat că utilizarea concomitentă de losartan şi inhibitori ai ECA deteriorează funcţia renală. Prin
urmare, utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct.4.5).
Transplant renal
Nu există experinţă la pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal.
Hiperaldostero nism primar
În general , pacienţii cu aldosteronism primar nu răspund la administrarea de medicamente antihipertensive
care acţionează prin inhibarea sistemului renină- angiotensină. Prin urmare, utilizarea losartanului nu este
recomandată la aceşti pacienţi .
5
Boală coronariană şi boală cerebrovasculară
Ca în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu
cardiopatie ischemică şi boală vasculară cerebrală poate duce la infarct miocardic acut sau accident
vascular cerebral.
Insuficienţă cardiacă
Ca în cazul altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină -angiotensină, la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, există risc de hipotensiune arterială
severă şi insuficienţă renală (deseori acută).
Nu există experienţă terapeutică suficientă privind administrarea losartanului la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă asociată cu insuficienţă renală severă, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă
(clasa IV NYHA) precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi aritmii cardiace simptomatice care
pot pune viaţa în pericol. Prin urmare, losartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupuri de
pacienţi. Asocierea de losartan şi betablocant trebuie utili zată cu precauţie (vezi pct. 5.1).
Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Ca în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii cu stenoză
aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie a glucozei -galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sarc ina
Tratamentul cu losartan nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu losartan este considerată esenţială, la pacientele care intenţionează să rămână gravide se
recomandă înlocuirea tratamentului ant ihipertensiv cu medicamente antihipertensive alternative, care au un
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu
losartan trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început tratam entul alternativ (vezi pct. 4.3 şi
4.6).
Alte atenţionări şi precauţii
Aşa cum s -a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceilalţi
antagonişti ai angiotensinei aparent sunt mai puţin eficienţi în scăderea te nsiunii arteriale la persoanele
aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor
scăzute ale concentraţiilor plasmatice ale reninei în rândul populaţiei hipertensive aparţinând rasei negre.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor re ceptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SR AA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Alte medicamente antihipertensive pot creşte acţiunea hipotensivă a losartanului. Utilizarea concomitentă cu
alte medicamente care pot induce ca reacţie adversă scăderea tensiuni i arteriale (antidepresive triciclice,
antipsihotice, baclofen, amifostin), poate creşte riscul de hipotensiune arterială.
Losartanul este metabolizat predominant pe calea citocromului P450 (CYP) 2C9 în metabolitul activ
carboxiacid. Într -un studiu clinic s- a constatat că fluconazol ul (inhibitor al CYP2C9) scade expunerea la
6
metabolitul activ cu aproximativ 50%. S -a observat că administrarea concomitentă de losartan cu rifampicină
(inductor al enzimelor de metabolizare) a determinat o reducere cu 40% a concentraţiei plasmatice a
metabolitului activ. Relevanţa clinică a acestui efect nu este cunoscută. În cazul
tratamentului concomitent cu fluvastatină (inhibitor slab al CYP2C9) nu s -a constatat nicio diferenţă
privind expunerea.
Similar altor medicam ente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea
concomitentă a altor medicamente care economisesc potasiu (de exemplu diuretice care economisesc
potasiu: amilorid, triamteren, spironolactonă) sau care pot creşte valorile potasiulu i (de exemplu heparină),
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu poa te duce la creşterea
potas emiei . Administrarea concomitentă nu este recomandată.
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile
ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi toxicit ăţii acestuia . Cazuri foarte rare au fost, de asemenea,
raportate la administrarea de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II. Administrarea concomiten tă a
litiului cu losartan trebuie realizată cu prudenţă. În cazul în care această asociere se dovedeşte a fi esenţială,
în timpul utilizării concomitente se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale litiului.
În cazul în care antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS (de exemplu
inhibitori selectivi de COX -2, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare şi AINS
non- selective), efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai
angiotensinei II sau diuretice şi AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale,
inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu
insuficienţă renală preexistentă. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici.
Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după
începerea tratamentului concomitent, şi periodic după aceea.
Blocada du blă (de exe mplu prin adăugarea unui inhibitor ECA la tratamentul cu un antagonist al receptorilor
de angiotensină II) trebuie limitată la cazuri individuale, bine definite , la care se va monitoriz a atent funcţia
renală. Anumite studii au arătat că la pacienţii cu boa lă aterosclerotică cunoscută, insuficienţă cardiacă sau
cu diabet zaharat cu afectare de organe ţintă, blocarea dublă a sistemului renină - angiotensină - aldosteon este
asociată cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperpotasemiei şi a modificărilor
funcţiei renale (incluzând insuficienţă renală acută) comparativ cu utilizarea unui singur medicament
inhibitor al sistemului renină - angiotensină - aldosteron.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu este recomandată utilizarea losartanului în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea losartanului este contraindicată în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori de ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere a riscului nu poate fi
exclusă. Deşi nu există date epidemiologice controlate cu privire la riscul administrării de inhibitori ai
receptorilor angiotensinei II (antagonişti ai receptorilor de angiotensină II), pot exista riscuri similare pentru
această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu blocante ale
receptorilor de angiote nsină (BRA) este considerată esenţială, la pacientele care intenţionează să devină
gravide se recomandă trecerea la un tratament antihipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu losartan trebuie
întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la tratamentul cu losartan în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de
sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală scăzută, oligohidramnios, întârziere a osificării craniene) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi şi pct. 5.3).
Dacă expunerea la losartan a avut loc din trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului.
7
Copiii a le căror mame au utilizat losartan trebuie monitorizaţi cu atenţie în ceea ce priveşte apariţia
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Ală ptarea
Deoarece nu sunt informaţii disponibile referitoare la utilizarea losartanului în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea de losartan şi sunt de preferat tratamente alternative, cu un profil de siguranţă bine
cunoscut în timpul alăptării, mai ales în cazul nou-născuţilor sau a prematurilor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia în considerare
faptul că în timpul administrării tratamentului antihipertensiv, în special la iniţierea tratamentului sau la
creşterea dozei, pot să apară, ocazional, ameţeli sau somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Losartanul a fost evaluat în studiile clinice după cum urmează:
• Într -un studiu clinic controlat pentru hipertensiune arterială esenţială, ce a inclus peste 3000 de
pacienţi adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste 18 ani.
• Într-un studiu clinic controlat efectuat la 177 pacienţi cu hipertensiune arterială , copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani
• Într -un studiu clinic controlat ce a inclus peste 9000 de pacienţi cu vârst a cuprinsă între 55 şi 80 de
ani, cu hipe rtrofie ventriculară stângă (vezi studiul clinic RENAAL, punctul 5.1)
• În studiile clinice controlat e ce a inclus peste 7700 de pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică
(vezi studiul clinic RENAAL, punctul 5.1)
• Într -un studiu clinic controlat ce a inclus peste 1500 de pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi proteinurie,
cu vârsta 31 de ani şi peste 31 de ani (vezi studiul clinic RENAAL, punctul 5.1)
În aceste studii clinice cel mai frecvent eveniment a fost ameţeala.
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi esti mată din datele
disponibile).
Tabelul 1. Frecvenţa reacţiilor adverse identificate din studiile clinice placebo -controlate şi din
experienţa de după punerea pe piaţă
Reacţii adverse Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de indicaţie Altele
Hipertensiune
arterială
Pacienţi
hipertensivi
cu hipertrofie
ventriculară
stângă
Insuficienţă
cardiacă
cronică
Hipertensiune
şi diabet
zaharat de tip
2 cu
insuficienţă
renală
Experienţa
de după
punerea pe
piaţă
Tulburări hematologice şi limfatice
anemie frecvente cu frecvenţă
necunoscută
trombocitopenie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar
reacţii de rare
8
hipersensibilitate,
reacţii anafilactice,
angioedem* şi
vasculită**
Tulburări metabolice şi de nutriţie
hiperpotasemie frecvente mai puţin
frecvente†
frecvente‡
hiponatremie cu frecvenţă
necunoscută
hipoglicemie frecvente
Tulburări psihice
depresie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
ameţeli frecvente frecvente frecvente frecvente
somnolenţă mai puţin
frecvente
cefalee mai puţin
frecvente
mai puţin
frecvente
tulburări ale
somnului
mai puţin
frecvente
parestezii rare
migrenă cu frecvenţă
necunoscută
disgeuzie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări acustice şi vestibulare
vertij frecvente frecvente
tinitus cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări cardiace
palpitaţii mai puţin
frecvente
angină pectorală mai puţin
frecvente
sincopă rare
fibrilaţie atrială rare
accident cerebro-
vascular
rare
Tulburări vasculare
hipotensiune
arterială
ortostatică
(incluzând efectele
legate de doza)l
mai puţin
frecvente
frecvente frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
dispnee mai puţin
frecvente
tuse mai puţin
frecvente
cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
durere abdominală mai puţin
frecvente
constipaţie mai puţin
frecvente
diaree mai puţin cu frecvenţă
9
frecvente necunoscută
greaţă mai puţin
frecvente
vărsături mai puţin
frecvente
Tulburări hepatobiliare
pancreatită cu frecvenţă
necunoscută
hepatită rare
modificări ale
funcţiei hepatice
cu frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
urticarie mai puţin
frecvente
cu frecvenţă
necunoscută
prurit mai puţin
frecvente
cu frecvenţă
necunoscută
erupţii cutanate
tranzitorii
mai puţin
frecvente
mai puţin
frecvente
cu frecvenţă
necunoscută
fotosensibilitate cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
mialgie cu frecvenţă
necunoscută
artralgie cu frecvenţă
necunoscută
rabdomioliză cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
disfuncţie renală frecvente
insuficienţă renală frecvente
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
disfuncţie
erectilă/impotenţă
cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
astenie mai puţin
frecvente
frecvente mai puţin
frecvente
frecvente
oboseală mai puţin
frecvente
frecvente mai puţin
frecvente
frecvente
edeme mai puţin
frecvente
stare de rău cu frecvenţă
necunoscută
Investigaţii diagnostice
creşterea alanin-
aminotransfeerazei
(ALT)§
rare
creşterea ureei
sanguine,
creatininei serice
şi potasiului seric
frecvente
*Incluzând umflarea laringelui, glotei, feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii (determinând obstrucţia căilor
aeriene); la unii dintre aceşti pacienţi angioedemul a fost raportat în trecut în legătură cu administrarea altor
medicamente, inclusiv inhibito ri ai ECA
**Incluzând Purpura Henoch- Schonlein
lMai ales la pacienţi cu depleţie intravasculară, de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă sau sub
tratament cu doze mari de diuretice
10
†Frecvente la pacienţii care primesc 150 mg de losartan în loc de 50 mg
‡Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie, 9,9% dintre pacienţii trataţi
cu Losartan comprimate au dezvoltat hiperpotasemie > 5,5 mmol/l şi 3,4% dintre pacienţii trataţi cu placebo
§De obicei rezolvată după întreruperea tratamentului
Următoarele reacţii adverse suplimentare au apărut mai frecvent la pacienţii care au primit losartan
faţă de placebo (cu frecvenţă necunoscută): durere de spate, infecţie de tract urinar, simptome asemănătoare
gripei, anemie , sincopă, palpitaţii, hipotensiune arterială ortostatică şi diaree.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
La pacienţii cu risc au fost raportate modificări ale funcţiei renale , incluzând insuficienţă renală, ca o
consecinţă a inhibării sistemului ren ină-angiotensină -aldosteron; aceste modificări ale funcţiei renale
pot fi reversibile după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Profilul reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi pare să fie similar celui observat la pacienţii
adulţi.
Datele cu privire la copii şi adolescenţi sunt limitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului est e importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele intoxicaţiei
Până în prezent nu există experienţă în ceea ce priv eşte supradozajul la om. Cele mai probabile simptome,
depinzând de gradul supradozajului, sunt hipotensiune arterială şi tahicardi e. Bradicardia poate apărea prin
stimulare parasimpatomimetică (vagală).
Tratamentul intoxic aţiei
Dacă apare hipotensiune a rterială simptomatică, trebuie instituit tratament de susţinere a funcţiilor vitale.
Măsurile terapeutice depind de timpul scurs de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Stabilizarea
sistemului circulator trebuie realizată cu prioritate. După ingestia orală este indicată administrarea unei doze
suficiente de cărbune activat. Ulterior, trebuie asigurată monitorizarea atentă a funcţiilor vitale. Dacă este
necesar, parametrii vitali trebuie corectaţi.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, codul ATC: C09CA01
Losartanul este un antagonist de sinteză al receptorilor de angiotensină II (tip AT1), cu administrare orală.
Angiotensina II, un vasoconstrictor puternic, este principalul hormon activ al sistemului renină/angiotensină
şi un factor important în fiziopatologi a hipertensiunii arteriale. Angiotensina II se leagă de recept orul AT
1
care se găseşte în multe ţesuturi (de exemplu musculatura netedă vasculară, glanda suprarenală, rinichi şi
inimă) şi exercită numeroase acţiuni biologice importante, inclusiv vasoconstricţia şi eliberarea de
aldosteron. De asemenea, angiotensina I I stimulează proliferarea celulelor musculare netede.
Losartanul blochează în mod selectiv receptorul AT
1. Losartanul şi metabolitul său activ farmacologic,
11
acidul carboxilic E-3174, blochează in vitro şi in vivo toate acţiunile angiotensinei II relevan te din punct de
vedere fiziologic, indiferent de sursă sau de calea de sinteză.
Losartanul nu prezintă un efect agonist şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice
importante pentru reglarea cardiovasculară. Mai mult decât atât, losartanul nu inhibă ECA (kininaza II),
enzima care degradează bradikinina. În consecinţă, nu se înregistrează potenţarea reacţiilor adverse mediate
de bradikinină.
În timpul administrării de losartan, suprimarea feedback- ului negativ al angiotensinei II asupra secreţiei de
renină, duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (ARP). Creşterea ARP duce la creşterea concentraţiilor
angiotensinei II în plasmă. Chiar în condiţiile acestor creşteri, ac ţiunea antihipertensivă şi scăderea
concentraţiei plasmatic e de aldosteron sunt menţinute, indicând blocarea eficace a receptorului angiotensinei
II. După întreruperea administrării de losartan, valorile ARP şi angiotensinei II au scăzut până la valorile
iniţiale în trei zile.
Atât losartanul cât şi principalul său metabolit activ prezintă o afinitate mult mai mare pentru receptorul AT
1
decât pentru receptorul AT
2. Metabolitul activ este de 10 până la 40 ori mai activ decât losartanul , în funcţie
de greutate.
Studii clinice la pacienţi cu hipertensiune arterial ă
În studiile clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţi cu hipertensiune arterială
esenţială uşoară până la moderată a determinat scăderi semnificative statistic ale tensiunii arteriale sistolice şi
diastolice. Măsurarea tensiunii arteriale la 24 ore după administrarea dozei, comparativ cu măsurarea la 5-6
ore după administrarea dozei a demonstrat scăderea tensiunii arteriale pe o perioadă de 24 ore; ritmul natural
diurn a fost păstrat. Scăderea tensiunii arteriale la sfârşit ul perioadei dinaintea administrării următoarei doze
a fost 70- 80% din efectul observat la 5- 6 ore după administrarea dozei.
Întreruperea tratamentului cu losartan la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere brutală a tensiunii
arteriale (efect rebound). În pofida scăderii semnificative a tensiunii arteriale, administrarea
de losartan nu a avut efect semnificativ clinic asupra frecvenţei cardiace.
Eficacitatea losartanului este similară la bărbaţi şi femei, precum şi la pacienţii hipertensivi mai tineri
(cu vârsta sub 65 ani) şi cei vârstnici.
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic
randomizat, triplu- orb, controlat cu un comparator activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârsta
cuprinsă între 55 şi 80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă documentată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi
pentru a li se administra losartan 50 mg o dată pe zi sau atenolol 50 mg o dată pe zi. În cazul în care
tensiunea arterială ţintă (<140/90 mm Hg) nu a fost atinsă, iniţial s -a adăugat la tratament hidroclorotiazidă
(12,5 mg) şi, dacă a fost necesar, s -a crescut ulterior doza de losartan sau de atenolol la 100 mg o dată pe zi.
D acă a fost necesar pentru a atinge tensiunea arter ială ţintă, au fost adăugate a lte medicamente
antihipertensive, cu excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor angiotensinei II sau beta -blocantelor .
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară,
măsurat prin reducerea incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară, accidentului vascular
cerebral şi infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost scăzută în mod semnificativ, la valor i similare în
cele două grupuri. La pacienţii care au atins criteriul principal final de evaluare compus, tratamentul cu
losartan a determinat reducerea riscului cu 13% (p=0,021, interval de încredere 95% 0,77- 0,98) comparativ
cu atenololul. Aceasta a fost atribuită în principal unei reduceri a incidenţei accidentului vascular cerebral.
Tratametul cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25% , comparativ cu atenololul
(p=0,001, interval de încredere 95% 0,63- 0,89). Frecvenţele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi
pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative între grupurile de tratament.
12
Rasă
În studiul LIFE, riscul de a prezenta criteriul principal final de evaluare compus, cum ar fi un eveniment
cardiovascular (de exemplu infarct cardiac, deces de cauză cardiovasculară) şi în special accident vascular
cerebral, a fost mai mare la pacienţii aparţinând rasei ne gre trataţi cu losartan, comparativ cu pacienţii
aparţinând ras ei ne gre trataţi cu atenolol. Prin urmar e, rezultatele cu privire la morbiditatea/mortalitatea
cardiovasculară observate în cadrul studiului LIFE , în cazul administr ării de losartan comparativ cu
administrarea de atenolol, nu se aplică la pacienţii aparţinând rasei ne gre cu hipertensiune arterială şi
hipertrofie ventriculară stângă.
Studiul RENAAL
Studiul clinic RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist
Losartan) a fost un studiu clinic controlat, efectuat în întreaga lume la 1513 pacienţi cu diabet z aharat de tip
2 cu proteinurie, cu sau fără hipertensiune arterială. 751 pacienţi au fost trata ţi cu losartan. Obiectivul
studiului a fost să demonstreze efectul nefroprotector al losartanului potasic, pe lângă beneficiul de scădere a
tensiunii arteriale.
Pacienţii cu proteinurie şi creatininemie de 1,3- 3,0 mg/dl au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu losartan 50
mg o dată pe zi, doză ce a fost crescută în funcţie de efectul asupra tensiunii arteriale, sau pentru a li se
administra placebo, în condiţii le unor antecedente de tratament antihipertensiv standard care a exclus
inhibitorii ECA şi antagoniştii angiotensinei II.
Investigatorii au fost instruiţi să crească doza medicamentului din studiu la 100 mg o dată pe zi, dacă este
necesar; 72% dintre pac ienţi au fost trataţi cu doza zilnică de 100 mg , pe majoritatea perioadei de studiu.
Utilizarea altor medicamente antihipertensive (diuretice, blocante ale canalelor de calciu, blocante ale
receptorilor alfa sau beta- adrenergici şi, de asemenea, medicament e antihipertensive cu acţiune centrală) a
fost permisă în ambele grupuri sub formă de tratament adăugat , în funcţie de necesitate. Pacienţii au fost
urmăriţi pentru o perioadă de până la 4,6 ani (în medie 3,4 ani).
Criteriul principal final compus de eval uare al studiului a fost reprezentat de dublarea creatininemiei,
insuficienţa renală în stadiul terminal (necesitate de dializă sau transplant) sau deces.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu losartan (327 evenimente), comparativ cu administrarea plac ebo (359
evenimente), a determinat o reducere a riscului cu 16,1% (p=0,022) la pacienţii care au atins criteriul
principal final compus de evaluare. Pentru următoarele componente individuale şi combinate ale criteriului
principal final de evaluare, rezultatele au arătat o reducere semnificativă a riscului în grupul tratat cu
losartan: reducere a riscului pentru dublarea creatininemiei cu 25,3% (p=0,006); reducere a riscului pentru
insuficienţa renală în stadiul terminal cu 28,6% (p=0,002); reducere a riscului pentru insuficienţa renală în
stadiu terminal sau deces cu 19,9% (p=0,009); reducere a riscului pentru dublarea creatininemiei sau
insuficienţa renală în stadiu terminal cu 21,0% (p=0,01).
Rata mortalităţii generale nu a fost diferită în mod semnificat iv între cele două grupuri de tratament.
În acest studiu clinic, losartanul a fost în general bine tolerat, după cum arată incidenţa întreruperilor
tratamentului din cauza reacţiilor adverse, care a fost comparabilă cu cea din grupul la care s- a administrat
placebo.
Studiul HEAAL
Studiul HEAAL ( Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan ) a fost un studiu
clinic controlat ce a inclus 3834 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 98 de ani cu insuficienţă cardiacă
(clasa II -IV NYHA), care nu au tolerat tratamentul cu inhibitori ai ECA. Pacienţii au fost randomizaţi să fie
trataţi cu losartan 50 mg o dată pe zi sau losartan 150 mg, urmând şi terapia convenţională ce exclude
inhibitorii ECA.
Pacienţii au fost urmăriţi pe o perioa dă de peste 4 ani (în medie 4,7 ani). Criteriul principal final compus de
evaluare al studiului a fost reprezentat de toate cauzele de mortalitate sau spitalizare pentru insuficienţa
cardiacă.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu doza de losartan 150 m g (828 evenimente), comparativ cu
administrarea dozei de losartan 50 mg (889 evenimente) a determinat reducerea cu 10,1% a riscului
13
(p=0,027, interval de încredere 95%= 0,82-0,99) în rândul pacienţilor care au atins criteriul principal final
compus. Aceast a a fost în principal atribuită reducerii incidenţei spitalizării pentru insuficienţă cardiacă.
Tratamentul cu doza de losartan 150 mg a redus riscul spitalizării pentru insuficienţa cardiacă cu 13,5%,
comparativ cu administrarea dozei de losartan 50 mg (p=0,025, interval de încredere 95% 0,76- 0,98).
Frecvenţa tuturor cauzelor de mortalitate nu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament.
Insuficienţa renala, hipotensiunea arterială şi hiperpotasemia au fost mai frecvente în grupul de tratamen t cu
doza de losartan 150 mg comparativ cu grupul la care s -a administrat doza de losartan 50 mg, dar aceste
reacţii adverse nu au determinat întreruperea mult mai frecventă a tratamentului în grupul la care s -a utilizat
doza de losartan 150 mg.
Studiile ELITE I şi ELITE II
În studiul clinic ELITE efectuat pe o perioadă de 48 săptămâni la 722 pacienţi cu insuficienţă cardiacă
(clasa NYHA II -IV), nu a fost observată nicio diferenţă între pacienţii trataţi cu losartan şi cei trataţi
cu captopril în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare al disfuncţiei renale persistente.
Observaţia din studiul clinic ELITE a faptului că tratamentul cu losartan a redus riscul de mortalitate,
comparativ cu tratamentul cu captopril, nu a fost confirmată în studiul ulterior ELITE II, descris în
continuare.
În studiul clinic ELITE II administrarea dozei de losartan 50 mg o dată pe zi (doza iniţială de 12,5 mg,
crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg o dată pe zi) a fost comparată cu administrarea dozei de captopril 50 mg
de trei ori pe zi (doza iniţială de 12,5 mg, crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg de trei ori pe zi). Criteriul
principal final de evaluare al acestui studiu prospectiv a fost mortalitatea generală.
În acest studiu clinic, 3152 pacienţi cu insufic ienţă cardiacă (clasa NYHA II-IV) au fost urmăriţi timp de
aproape doi ani (mediana: 1,5 ani) pentru a determina dacă tratamentul cu losartan este superior terapiei cu
captopril în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii generale. Criteriul principal final de evaluare nu a arătat
nicio diferenţă semnificativă statistic între losartan şi captopril, în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii
generale.
În ambele studii clinice controlate cu comparator activ (nu au fost controlate cu placebo), efectuate la
pa cienţi cu insuficienţă cardiacă, tolerabilitatea losartanului a fost superioară celei a captoprilului, evaluată
printr -o incidenţă semnificativ mai mică a întreruperilor tratamentului din cauza reacţiilor adverse şi printr -o
incidenţă semnificativ mai mică a tusei.
În studiul ELITE II s -a observat o creştere a mortalităţii în cadrul unui mic subgrup (22% din toţi pacienţii cu
insuficienţă cardiacă) care a urmat un tratament iniţial cu betablocante.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiunea arterială la copii şi adolescenţi
Efectul antihipertensiv al losartanului a fost stabilit într -un studiu clinic efectuat la 177 pacienţi hipertensivi
copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu greutate > 20 kg şi o rată de filtrare
glomerulară > 30 ml/m in/1,73 m
2. Pacienţilor cu greutatea > 20 kg şi < 50 kg li s -a administrat losartan în
doze de 2,5 mg, 25 mg sau 50 mg pe zi, iar pacienţi lor cu greutatea > 50 kg li s -a administrat losartan în doze
de 5 mg, 50 mg sau 100 mg pe zi. La sfârşitul celor trei săptămâni, administrarea losartanului o dată pe zi a
determinat scăderea tensiunii arteriale într -un mod dependent de doză.
În general, a existat un răspuns în funcţie de doză. Relaţia dintre doză şi răspuns a devenit evidentă la
grupul tratat cu doze m ici, comparativ cu grupul tratat cu doze medii (perioada I: -6,2 mmHg comparativ cu -
11,65 mmHg), dar a fost atenuată la compararea grupului tratat cu doze medii cu cel tratat cu doze mai mari
(perioada I: -11,65 mmHg comparativ cu - 12,21 mmHg). Cele mai mici doze studiate, 2,5 mg şi 5 mg,
corespunzând unei doze zilnice medii de 0,07 mg/kg, nu au determinat eficacitate antihipertensivă uniformă.
Aceste rezultate au fost confirmate în timpul perioadei II a studiului, atunci când pacienţii au fost
randomizaţi , după trei săptămâni de tratament , să continue terapia cu losartan sau să li administr eze placebo.
Diferenţa creşterii tensiunii arteriale comparativ cu placebo a fost mai mare la grupul tratat cu doze medii
(6,70 mmHg la doza medie comparativ cu 5,38 mmH g la doza mai mare). În fiecare grup, creşterea tensiunii
arteriale diastolice a fost identică la pacienţii la care s -a administrat placebo şi la cei la care s-a continuat
14
administrarea de losartan în cea mai mică doză, sugerând încă o dată faptul că cea mai mică doză din fiecare
grup nu a avut un efect antihipertensiv semnificativ.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale losartanului asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale.
De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a tratamentului antihipertensiv
efectuat cu losartan la copii şi adolescenţi, în ceea ce priveşte reducerea morbidităţii şi mortalităţii de cauză
cardiovasculară.
Efectul losartanului asupra proteinuriei a fost evaluat într -un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni,
controlat cu placebo şi cu comparator activ (amlodipină), efectuat la copii şi adolescenţi hipertensivi (N=60)
şi normotensivi (N=246) cu proteinurie. Proteinuria a fost definită ca raport între proteinele urinare şi
creatinină ≥ 0,3. Pacienţii hipertensivi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani) au fost randomizaţi pentru a li se
administra fie losartan potasic (n=30) fie amlodipină (n=30). Pacienţii normotensivi (cu vârsta cuprinsă între
1 şi 18 ani) au fost randomizaţi pentru a li se administra fie losartan potasic (n=122) fie placebo (n=124).
Losartanul potasic a fost administrat în doze de 0,7 mg/kg până la 1,4 mg/kg (până la doza maximă de 100
mg pe zi). Amlodipina a fost administrată în doze de 0,05 mg/kg până la 0,2 mg/kg (până la doza maximă de
5 mg pe zi).
După 12 săptămâni de tratament, pacienţii trataţi cu losartan potasic au prezentat o reducere a proteinuriei de
la valoarea de bază, semnificativă statistic, de 36% faţă de creşterea cu 1% în grupurile la care s- a
administrat placebo/amlodipină ( p ≤ 0,001). Pacienţii hipertensivi trataţi cu losartan potasic au prezentat o
reducere a proteinuriei de la valoarea de bază de - 41.5% (IÎ 95% -29.9;-51.1) faţă de +2.4% (IÎ 95% -
22.2;14.1) în grupul tratat cu amlodipină. Scăderea atât a t ensiunii arteriale sistolice, cât şi a celei diastolice a
fost mai mare în grupul tratat cu losartan potasic (5.5/ -3.8 mmHg) comparativ cu grupul tratat cu amlodipină
( -0.1/+0.8 mm Hg). La copiii şi adolescenţii normotensivi a fost observată o scădere uşoa ră a tensiuni
arteriale la grupul tratat cu losartan ( -3,7/ -3,4 mmHg) comparativ cu placebo. Nu a fost observată o corelaţie
semnificativă între scăderea proteinuriei şi a tensiunii arteriale, cu toate acestea este posibil ca scăderea
tensiunii arteriale s ă fie parţial responsabilă de scăderea proteinuriei în grupul tratat cu losartan potasic.
Efectele pe termen lung ale scăderii proteinuriei la copii şi adolescenţi nu au fost studiate.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmis artan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Ev aluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON -D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste st udii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utiliz at criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet z aharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost m ai frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
15
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţi e
După administrarea orală, losartanul este bine absorbit şi este metabolizat la nivelul primului pasaj hepatic,
rezult ând un metabolit activ, acidul carboxilic şi alţi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea sistemică a
comprimatelor de losartan este de aproximativ 33%. Media concentraţiilor plasmatice maxime ale
losartanului şi ale metabolitului său activ este atinsă la 1 oră, respectiv la 3 -4 ore.
Distribuţi e
Atât losartanul cât şi metabolitul său activ sunt legaţi ≥ 99% de proteinele plasmatice, în special de albumine.
Volumul de distribuţie al losartanu lui este de 34 litri.
Metabolizare
Aproximativ 14% dintr -o doză de losartan administrată intravenos sau oral este transformată în metabolitul
său activ. După administrarea orală sau intravenoasă de losartan potasic marcat radioactiv
cu
14C, radioactivi tatea plasmatică circulantă este atribuită în principal losartanului şi metabolitului său
activ. La aproximativ 1% dintre subiecţii studiaţi s -a observat o conversie minimă a losartanului în
metabolitul său activ.
În plus faţă de metabolitul activ, se formează şi metaboliţi inactivi.
Eliminare
Clearance- ul plasmatic al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ 600 ml/min, respectiv
de 50 ml/min. Clearance -ul renal al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ 74 ml/min,
respectiv de 26 ml/min. Când losartanul este administrat pe cale orală, aproximativ 4% din doză se excretă
nemodificată prin urină şi aproximativ 6% din doză se excretă prin urină sub formă de metabolit activ.
Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului său activ este liniară în cazul administrării orale de losartan
potasic în doze de până la 200 mg.
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ scad
poliexponenţial cu un timp de înjum ătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 2 ore,
respectiv, 6 -9 ore. În cazul administrării unei doze de 100 mg o dată pe zi, nici losartanul şi nici metabolitul
său activ nu se acumulează semnificativ în plasmă.
La eliminarea losartanului şi a m etaboliţilor săi contribuie atât excreţia biliară cât şi cea urinară.
La om, după administrarea unei doze orale/intravenoase de losartan marcat radioactiv
14C, aproximativ
35%/43% din radioactivitate se regăseşte în urină şi 58%/50% în materiile fecale.
Grupe speciale de pacienţi
Concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ observate la pacienţi
hipertensivi vârstnici nu diferă în mod esenţial faţă de cele observate la pacienţi hipertensivi tineri.
La pacienţi hipertensi vi de sex feminin, concentraţiile plasmatice ale losartanului au fost de până la
două ori mai mari comparativ cu pacienţii hipertensivi de sex masculin, în timp ce concentraţiile
plasmatice ale metabolitului activ nu au fost diferite între bărbaţi şi fem ei.
După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică uşoară până la moderată, concentraţiile
plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ au fost de 5 ori, respectiv 1,7 ori mai mari decât cele
observate la voluntari tineri de sex masculin (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
16
Concentraţiile plasmatice ale losartanului nu sunt modificate la pacienţii cu un clearance al creatininei peste
10 ml/minut. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a losartanului este de
aproximativ 2 ori mai mare la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă comparativ cu pacienţii cu
funcţi e renală normală.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ nu sunt modificate la pacienţii cu insuficienţă renală
sau la pacienţi i care efectuează şedinţe de hemodializă.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
Farmacocinetica la sugari, copii şi adolescenţi
Farmacocinetica losartanului a fost studiată la 50 pacienţi hipertensivi cop ii cu vârsta > 1 lună până la
< 16 ani , după administrarea oral ă a unei doze zilnice de losartan de aproximativ 0,54 până la 0,77 mg/kg
(doze medii).
Rezultatele au arătat că losartanul este transformat în metabolitul său activ la toate grupele de vârstă.
Rezultatele au arătat că parametrii farmacocinetici ai losartanului după administrare orală sunt , în general ,
asemănători la sugari şi copii mici, copii preşcolari, copii de vârstă şcolară şi adolescenţi. Parametrii
farmacocinetici pentru metabolit difer ă într-o mai mare măsură între grupele de vârstă. La compararea
copiilor preşcolari cu adolescenţii, aceste diferenţe au devenit semnificative din punct de vedere statistic.
C omparativ , expunerea la sugari şi copii mici a fost mai mare.
5.3 Date preclini ce de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor specifice de farmacologie
generală, genotoxicitate şi potenţial carcinogen. În studiile de toxicitate cu doze repetate,
administrarea de losartan a dete rminat o scădere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină,
hematocrit), o creştere a uremiei , o scădere a greutăţii inimii (fără o corelaţie histologică) şi modificări
gastro -intestinale (leziuni ale mucoase i, ulceraţii, eroziuni, hemoragii). Sim ilar altor substanţe care
influenţ ează în mod direct sistemul renină -angiotensină, s -a demonstrat că losartanul induce reacţii adverse
asupra dezvoltării fetale în stadi ile final e al e gestaţiei, determinând moarte fetală şi malformaţii.
6. PROPRIETĂŢI F ARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat 150 m esh
Celuloză microcristalină PH -102
Amidon pregelatinizat
Stearat de magneziu
Croscarmeloză sodică
Opadry II O Y-LS -28908(alb):
- Dioxid de titan
- L actoză monohidrat
- Macrogol
- Hipromeloză
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
17
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesit ă condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
C utie cu 3 blistere din PVC -PE -PVDC alb, opac /Al a câte 10 comprimate fílmate.
C uti e cu 5 blistere din PVC -PE -PVDC alb, opac /Al a câte 10 comprimate fílmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31,
Sect. 2, Bucureşti, cod 024022
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6711/2014/01- 02
6712/2014/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Losartan Arena 25 mg comprimate fílmate
Losartan Arena 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Losartan Arena 25 mg comprimat e fílmate
Fiecare comprimat filmat de Losartan Arena 25 mg conţine losartan potasic 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 34 mg.
Losartan Arena 100 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat de Losartan Arena 100 mg conţine losartan potasic 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 136,00 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat fílmat
Losartan Arena 25 mg comprimate fílmate
C omprimate fílmate :comprimate de culoare albă, rotunde.
Losartan Arena 100 mg comprimate filmate
Losartan Arena 100 mg comprimate filmate: comprimate de culoare albă, oblongi.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi , copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi18
ani.
• Tratamentul bolii renale la pacienţi cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip 2, cu proteinurie ≥ 0,5
g/zi, ca parte a unui tratament antihipertensiv.
• Tratamentul insuficienţei cardiace cronice (la pacienţii ≥ 60 ani) , atunci când tratamentul cu inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu este considerat adecvat din cauza incompatibilităţii, în
special datorită tuse i sau din cauza contraindicaţiei. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă care au fost stabilizaţi
prin tratament cu un inhibitor al ECA nu trebuie să înlocuiască acest tratament cu terapia cu losartan.
Pacienţii trebuie să aibă fracţia de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 40% şi trebuie să fie stabilizaţi sub
tratamentul insufic ienţei cardiace cronice.
• Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţii hipertensivi cu hipertrofie ventriculară stângă
documentată prin ECG (vezi pct. 5.1 Studiul LIFE, Rasă) .
2
V ezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1 .
4.2 Doze şi mod de administ rare
Doze
Comprimatele Losartan Arena trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă.
Losartan Arena poate fi administrat cu sau fără alimente.
Hipertensiune arterială
Pentru majoritatea pacienţilor doza iniţială uzuală şi doza de întreţinere este de 50 mg o dată pe zi. Efectul
antihipertensiv maxim este atins la 3 -6 săptămâni după iniţierea tratamentului. Unii pacienţi pot obţine
un beneficiu suplimentar prin creşterea dozei la 100 mg o dată pe zi (dimineaţa).
Losartan Arena poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive, în special cu diuretice
(de exemplu hidroclorotiazidă).
Pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi proteinurie ≥ 0,5 g/zi
Doza iniţială uzuală este de 50 mg o dată pe zi. În funcţie de efectul asup ra tensiunii arteriale, doza poate fi
crescută la 100 mg o dată pe zi, la o lună după iniţierea tratamentului. Losartan Arena poate fi administrat în
asociere cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice, blocante ale canalelor de calciu,
blocante ale receptorilor alfa sau beta- adrenergici şi medicamente cu acţiune centrală) precum şi în asociere
cu insulină sau medicamente antidiabetice orale utilizate în mod frecvent (de exemplu sulfonilureice,
glitazone şi inhibitori de glucozidază).
Insu ficienţa cardiacă
Doza iniţială uzuală de losartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă este de 12,5 mg o dată pe zi. În general,
doza trebuie crescută la intervale de o săptămân ă (de exemplu 12,5 mg zilnic, 25 mg zilnic, 50 mg zilnic, 100
mg zilnic până la doza maximă de 150 mg o dată pe zi), în funcţie de toleranţa pacientului.
Pentru doze care nu pot fi obţinute cu Losartan Arena , se recomandă utilizarea altor medicamente care conţin
losartan.
Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţii hipertensivi cu hipertrofie ventriculară stângă
confirmată E CG
Doza iniţială uzuală este de 50 mg Losartan Arena o dată pe zi. În funcţie de efectul asupra tensiunii
arteriale, poate fi adăugată o doză mică de hidroclorotiazidă şi/sau doza de Losarta n Arena poate fi crescută
la 100 mg o dată pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la pacienţii cu depleţie a volumului intravascular
La pacienţii cu depleţie a volumului intravascular (de exemplu cei trataţi cu doze mari de diuretice) trebuie
luat ă în considerare o doză de iniţiere a tratamentului de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală şi pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii cu insuficienţă renală şi la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu este necesară
ajustarea dozei iniţiale.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
În cazul pacienţilor cu antecedente de insuficienţă hepatică trebuie luată în considerare administrarea unei
doze mai mici. Nu există ex perienţă privind tratamentul la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin
urmare, losartanul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
3
Există date limitate în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa administrării losartanului în tratamentul
hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6- 16 ani (vezi pct. 5.1) Sunt disponibile
date farmacocinetice limitate la copii hipertensivi cu vârsta peste o lună (v ezi pct. 5.2).
Pentru pacienţii care pot înghiţi comprimate, cu greutate a >20 şi 50 kg, doza uzuală este 50 mg o dată pe zi. În cazuri excepţionale, doza poate fi
crescută la maximum 100 mg o dată pe zi. Dozele zilnice de peste 1,4 mg/kg (sau peste 100 mg zilnic) zilnic
nu au fost studia te la copii şi adolescenţi.
Losartan ul nu este recomandat la copii cu vârsta sub 6 ani, deoarece nu sunt disponibile date suficiente
privind utilizarea la această grupă de pacienţi.
Losartanul nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/ min / 1,73 m
2,
deoarece nu sunt disponibile date (vezi şi pct. 4.4).
De asemenea, losartanul nu este recomandat la copiii şi adolescenţi i cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la vârstnici
Deşi la pacienţii cu vârs ta peste 75 ani ar trebui luată în considerare începerea tratamentului cu doze de 25
mg, ajustarea dozei nu este necesară, în general , la aceşti pacienţi.
Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1 .
4.3 Contraindicaţii
• Administrarea concomitentă a Losartan Arena c u medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2)
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină şi alăptarea (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
• Insuficienţă hepatică severă
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA )
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utiliza ţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.”
Hipersensibilitate
Angioedem. Pacienţii cu angioedem în antecedente (edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii) trebuie
monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi dezec hilibru hidroelectrolitic
Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după administrarea prim ei doz e şi după creşterea dozei,
poate să apară la pacienţii cu depleţie de volum şi/sau sodiu determinate de tratament susţinut cu diuretice,
4
dietă cu rest ricţie de sare, diaree sau vărsături. Aceste afecţiuni trebuie corectate î naintea administrării
Losartan Arena sau trebuie utilizată o doză de iniţiere mai mică (vezi pct. 4.2). Aceasta se aplică şi în cazul
copiilor şi adolescenţilor cu vârsta cuprinsă în tre 6 şi 18 ani.
Dezechilibru electrolitic
La pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice se întâlnesc frecvent
şi trebuie corectate. Într -un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie, incidenţa
hiperkaliemiei a fost mai mare în grupul tratat cu losartan , comparativ cu grupul la care s -a administrat
placebo (vezi pct. 4.8) . Prin urmare, concentraţiile plasmatice ale potasiului precum şi clearance- ul
creatininei trebuie monit orizate cu atenţie, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi cu un clearance al
creatininei cuprins între 30-50 ml/ min.
Nu este recomandată utilizarea concomitentă de losartan şi diuretice care economisesc potasiu, suplimente de
potasiu şi substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică ce demonstrează creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale
losartanului la pacienţii cu ciroză hepatică, trebuie lu ată în considerare utilizarea unei doze mai mici la
pacienţii cu antecedente de insuficienţă hepatică.
Nu există experienţă terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De aceea, losartanul este
contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepa tică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
De asemenea, losartanul nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină -angiotensină, au fost raportate modi ficări ale funcţiei renale,
inclusiv insuficienţă renală (în special la pacienţii a căror funcţie renală este dependentă de sistemul renină -
angiotensină -aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă severă sau disfuncţie renală preexistentă).
Similar a ltor medicamente care influenţ ează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu stenoză
bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic au fost raportate, de asemenea, creşteri
ale uremiei şi creatininei serice; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi reversibile la întreruperea
tratamentului. Losartanul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau
stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
Losartanul nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/ min/1,73 m2
deoarece nu sunt disponibile date (vezi şi pct. 4.2).
Funcţia renală trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului cu losartan , deoarece se poate
deteriora.
Acest lucru este valabil în special când losartanul este administrat în prezenţa altor afecţiuni (febră,
deshidratare) care pot duce la deteriorarea funcţiei renale.
S -a observat că utilizarea concomitentă de losartan şi inhibitori ai ECA deteriorează funcţia renală. Prin
urmare, utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct.4.5).
Transplant renal
Nu există experinţă la pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal.
Hiperaldostero nism primar
În general , pacienţii cu aldosteronism primar nu răspund la administrarea de medicamente antihipertensive
care acţionează prin inhibarea sistemului renină- angiotensină. Prin urmare, utilizarea losartanului nu este
recomandată la aceşti pacienţi .
5
Boală coronariană şi boală cerebrovasculară
Ca în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu
cardiopatie ischemică şi boală vasculară cerebrală poate duce la infarct miocardic acut sau accident
vascular cerebral.
Insuficienţă cardiacă
Ca în cazul altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină -angiotensină, la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, există risc de hipotensiune arterială
severă şi insuficienţă renală (deseori acută).
Nu există experienţă terapeutică suficientă privind administrarea losartanului la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă asociată cu insuficienţă renală severă, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă
(clasa IV NYHA) precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi aritmii cardiace simptomatice care
pot pune viaţa în pericol. Prin urmare, losartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupuri de
pacienţi. Asocierea de losartan şi betablocant trebuie utili zată cu precauţie (vezi pct. 5.1).
Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Ca în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii cu stenoză
aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie a glucozei -galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sarc ina
Tratamentul cu losartan nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu losartan este considerată esenţială, la pacientele care intenţionează să rămână gravide se
recomandă înlocuirea tratamentului ant ihipertensiv cu medicamente antihipertensive alternative, care au un
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu
losartan trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început tratam entul alternativ (vezi pct. 4.3 şi
4.6).
Alte atenţionări şi precauţii
Aşa cum s -a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceilalţi
antagonişti ai angiotensinei aparent sunt mai puţin eficienţi în scăderea te nsiunii arteriale la persoanele
aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor
scăzute ale concentraţiilor plasmatice ale reninei în rândul populaţiei hipertensive aparţinând rasei negre.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor re ceptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SR AA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Alte medicamente antihipertensive pot creşte acţiunea hipotensivă a losartanului. Utilizarea concomitentă cu
alte medicamente care pot induce ca reacţie adversă scăderea tensiuni i arteriale (antidepresive triciclice,
antipsihotice, baclofen, amifostin), poate creşte riscul de hipotensiune arterială.
Losartanul este metabolizat predominant pe calea citocromului P450 (CYP) 2C9 în metabolitul activ
carboxiacid. Într -un studiu clinic s- a constatat că fluconazol ul (inhibitor al CYP2C9) scade expunerea la
6
metabolitul activ cu aproximativ 50%. S -a observat că administrarea concomitentă de losartan cu rifampicină
(inductor al enzimelor de metabolizare) a determinat o reducere cu 40% a concentraţiei plasmatice a
metabolitului activ. Relevanţa clinică a acestui efect nu este cunoscută. În cazul
tratamentului concomitent cu fluvastatină (inhibitor slab al CYP2C9) nu s -a constatat nicio diferenţă
privind expunerea.
Similar altor medicam ente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea
concomitentă a altor medicamente care economisesc potasiu (de exemplu diuretice care economisesc
potasiu: amilorid, triamteren, spironolactonă) sau care pot creşte valorile potasiulu i (de exemplu heparină),
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu poa te duce la creşterea
potas emiei . Administrarea concomitentă nu este recomandată.
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile
ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi toxicit ăţii acestuia . Cazuri foarte rare au fost, de asemenea,
raportate la administrarea de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II. Administrarea concomiten tă a
litiului cu losartan trebuie realizată cu prudenţă. În cazul în care această asociere se dovedeşte a fi esenţială,
în timpul utilizării concomitente se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale litiului.
În cazul în care antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS (de exemplu
inhibitori selectivi de COX -2, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare şi AINS
non- selective), efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai
angiotensinei II sau diuretice şi AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale,
inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu
insuficienţă renală preexistentă. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici.
Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după
începerea tratamentului concomitent, şi periodic după aceea.
Blocada du blă (de exe mplu prin adăugarea unui inhibitor ECA la tratamentul cu un antagonist al receptorilor
de angiotensină II) trebuie limitată la cazuri individuale, bine definite , la care se va monitoriz a atent funcţia
renală. Anumite studii au arătat că la pacienţii cu boa lă aterosclerotică cunoscută, insuficienţă cardiacă sau
cu diabet zaharat cu afectare de organe ţintă, blocarea dublă a sistemului renină - angiotensină - aldosteon este
asociată cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperpotasemiei şi a modificărilor
funcţiei renale (incluzând insuficienţă renală acută) comparativ cu utilizarea unui singur medicament
inhibitor al sistemului renină - angiotensină - aldosteron.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu este recomandată utilizarea losartanului în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea losartanului este contraindicată în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori de ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere a riscului nu poate fi
exclusă. Deşi nu există date epidemiologice controlate cu privire la riscul administrării de inhibitori ai
receptorilor angiotensinei II (antagonişti ai receptorilor de angiotensină II), pot exista riscuri similare pentru
această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu blocante ale
receptorilor de angiote nsină (BRA) este considerată esenţială, la pacientele care intenţionează să devină
gravide se recomandă trecerea la un tratament antihipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu losartan trebuie
întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la tratamentul cu losartan în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de
sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală scăzută, oligohidramnios, întârziere a osificării craniene) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi şi pct. 5.3).
Dacă expunerea la losartan a avut loc din trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului.
7
Copiii a le căror mame au utilizat losartan trebuie monitorizaţi cu atenţie în ceea ce priveşte apariţia
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Ală ptarea
Deoarece nu sunt informaţii disponibile referitoare la utilizarea losartanului în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea de losartan şi sunt de preferat tratamente alternative, cu un profil de siguranţă bine
cunoscut în timpul alăptării, mai ales în cazul nou-născuţilor sau a prematurilor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia în considerare
faptul că în timpul administrării tratamentului antihipertensiv, în special la iniţierea tratamentului sau la
creşterea dozei, pot să apară, ocazional, ameţeli sau somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Losartanul a fost evaluat în studiile clinice după cum urmează:
• Într -un studiu clinic controlat pentru hipertensiune arterială esenţială, ce a inclus peste 3000 de
pacienţi adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste 18 ani.
• Într-un studiu clinic controlat efectuat la 177 pacienţi cu hipertensiune arterială , copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani
• Într -un studiu clinic controlat ce a inclus peste 9000 de pacienţi cu vârst a cuprinsă între 55 şi 80 de
ani, cu hipe rtrofie ventriculară stângă (vezi studiul clinic RENAAL, punctul 5.1)
• În studiile clinice controlat e ce a inclus peste 7700 de pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică
(vezi studiul clinic RENAAL, punctul 5.1)
• Într -un studiu clinic controlat ce a inclus peste 1500 de pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi proteinurie,
cu vârsta 31 de ani şi peste 31 de ani (vezi studiul clinic RENAAL, punctul 5.1)
În aceste studii clinice cel mai frecvent eveniment a fost ameţeala.
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi esti mată din datele
disponibile).
Tabelul 1. Frecvenţa reacţiilor adverse identificate din studiile clinice placebo -controlate şi din
experienţa de după punerea pe piaţă
Reacţii adverse Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de indicaţie Altele
Hipertensiune
arterială
Pacienţi
hipertensivi
cu hipertrofie
ventriculară
stângă
Insuficienţă
cardiacă
cronică
Hipertensiune
şi diabet
zaharat de tip
2 cu
insuficienţă
renală
Experienţa
de după
punerea pe
piaţă
Tulburări hematologice şi limfatice
anemie frecvente cu frecvenţă
necunoscută
trombocitopenie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar
reacţii de rare
8
hipersensibilitate,
reacţii anafilactice,
angioedem* şi
vasculită**
Tulburări metabolice şi de nutriţie
hiperpotasemie frecvente mai puţin
frecvente†
frecvente‡
hiponatremie cu frecvenţă
necunoscută
hipoglicemie frecvente
Tulburări psihice
depresie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
ameţeli frecvente frecvente frecvente frecvente
somnolenţă mai puţin
frecvente
cefalee mai puţin
frecvente
mai puţin
frecvente
tulburări ale
somnului
mai puţin
frecvente
parestezii rare
migrenă cu frecvenţă
necunoscută
disgeuzie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări acustice şi vestibulare
vertij frecvente frecvente
tinitus cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări cardiace
palpitaţii mai puţin
frecvente
angină pectorală mai puţin
frecvente
sincopă rare
fibrilaţie atrială rare
accident cerebro-
vascular
rare
Tulburări vasculare
hipotensiune
arterială
ortostatică
(incluzând efectele
legate de doza)l
mai puţin
frecvente
frecvente frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
dispnee mai puţin
frecvente
tuse mai puţin
frecvente
cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
durere abdominală mai puţin
frecvente
constipaţie mai puţin
frecvente
diaree mai puţin cu frecvenţă
9
frecvente necunoscută
greaţă mai puţin
frecvente
vărsături mai puţin
frecvente
Tulburări hepatobiliare
pancreatită cu frecvenţă
necunoscută
hepatită rare
modificări ale
funcţiei hepatice
cu frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
urticarie mai puţin
frecvente
cu frecvenţă
necunoscută
prurit mai puţin
frecvente
cu frecvenţă
necunoscută
erupţii cutanate
tranzitorii
mai puţin
frecvente
mai puţin
frecvente
cu frecvenţă
necunoscută
fotosensibilitate cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
mialgie cu frecvenţă
necunoscută
artralgie cu frecvenţă
necunoscută
rabdomioliză cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
disfuncţie renală frecvente
insuficienţă renală frecvente
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
disfuncţie
erectilă/impotenţă
cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
astenie mai puţin
frecvente
frecvente mai puţin
frecvente
frecvente
oboseală mai puţin
frecvente
frecvente mai puţin
frecvente
frecvente
edeme mai puţin
frecvente
stare de rău cu frecvenţă
necunoscută
Investigaţii diagnostice
creşterea alanin-
aminotransfeerazei
(ALT)§
rare
creşterea ureei
sanguine,
creatininei serice
şi potasiului seric
frecvente
*Incluzând umflarea laringelui, glotei, feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii (determinând obstrucţia căilor
aeriene); la unii dintre aceşti pacienţi angioedemul a fost raportat în trecut în legătură cu administrarea altor
medicamente, inclusiv inhibito ri ai ECA
**Incluzând Purpura Henoch- Schonlein
lMai ales la pacienţi cu depleţie intravasculară, de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă sau sub
tratament cu doze mari de diuretice
10
†Frecvente la pacienţii care primesc 150 mg de losartan în loc de 50 mg
‡Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie, 9,9% dintre pacienţii trataţi
cu Losartan comprimate au dezvoltat hiperpotasemie > 5,5 mmol/l şi 3,4% dintre pacienţii trataţi cu placebo
§De obicei rezolvată după întreruperea tratamentului
Următoarele reacţii adverse suplimentare au apărut mai frecvent la pacienţii care au primit losartan
faţă de placebo (cu frecvenţă necunoscută): durere de spate, infecţie de tract urinar, simptome asemănătoare
gripei, anemie , sincopă, palpitaţii, hipotensiune arterială ortostatică şi diaree.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
La pacienţii cu risc au fost raportate modificări ale funcţiei renale , incluzând insuficienţă renală, ca o
consecinţă a inhibării sistemului ren ină-angiotensină -aldosteron; aceste modificări ale funcţiei renale
pot fi reversibile după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Profilul reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi pare să fie similar celui observat la pacienţii
adulţi.
Datele cu privire la copii şi adolescenţi sunt limitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului est e importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele intoxicaţiei
Până în prezent nu există experienţă în ceea ce priv eşte supradozajul la om. Cele mai probabile simptome,
depinzând de gradul supradozajului, sunt hipotensiune arterială şi tahicardi e. Bradicardia poate apărea prin
stimulare parasimpatomimetică (vagală).
Tratamentul intoxic aţiei
Dacă apare hipotensiune a rterială simptomatică, trebuie instituit tratament de susţinere a funcţiilor vitale.
Măsurile terapeutice depind de timpul scurs de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Stabilizarea
sistemului circulator trebuie realizată cu prioritate. După ingestia orală este indicată administrarea unei doze
suficiente de cărbune activat. Ulterior, trebuie asigurată monitorizarea atentă a funcţiilor vitale. Dacă este
necesar, parametrii vitali trebuie corectaţi.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, codul ATC: C09CA01
Losartanul este un antagonist de sinteză al receptorilor de angiotensină II (tip AT1), cu administrare orală.
Angiotensina II, un vasoconstrictor puternic, este principalul hormon activ al sistemului renină/angiotensină
şi un factor important în fiziopatologi a hipertensiunii arteriale. Angiotensina II se leagă de recept orul AT
1
care se găseşte în multe ţesuturi (de exemplu musculatura netedă vasculară, glanda suprarenală, rinichi şi
inimă) şi exercită numeroase acţiuni biologice importante, inclusiv vasoconstricţia şi eliberarea de
aldosteron. De asemenea, angiotensina I I stimulează proliferarea celulelor musculare netede.
Losartanul blochează în mod selectiv receptorul AT
1. Losartanul şi metabolitul său activ farmacologic,
11
acidul carboxilic E-3174, blochează in vitro şi in vivo toate acţiunile angiotensinei II relevan te din punct de
vedere fiziologic, indiferent de sursă sau de calea de sinteză.
Losartanul nu prezintă un efect agonist şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice
importante pentru reglarea cardiovasculară. Mai mult decât atât, losartanul nu inhibă ECA (kininaza II),
enzima care degradează bradikinina. În consecinţă, nu se înregistrează potenţarea reacţiilor adverse mediate
de bradikinină.
În timpul administrării de losartan, suprimarea feedback- ului negativ al angiotensinei II asupra secreţiei de
renină, duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (ARP). Creşterea ARP duce la creşterea concentraţiilor
angiotensinei II în plasmă. Chiar în condiţiile acestor creşteri, ac ţiunea antihipertensivă şi scăderea
concentraţiei plasmatic e de aldosteron sunt menţinute, indicând blocarea eficace a receptorului angiotensinei
II. După întreruperea administrării de losartan, valorile ARP şi angiotensinei II au scăzut până la valorile
iniţiale în trei zile.
Atât losartanul cât şi principalul său metabolit activ prezintă o afinitate mult mai mare pentru receptorul AT
1
decât pentru receptorul AT
2. Metabolitul activ este de 10 până la 40 ori mai activ decât losartanul , în funcţie
de greutate.
Studii clinice la pacienţi cu hipertensiune arterial ă
În studiile clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţi cu hipertensiune arterială
esenţială uşoară până la moderată a determinat scăderi semnificative statistic ale tensiunii arteriale sistolice şi
diastolice. Măsurarea tensiunii arteriale la 24 ore după administrarea dozei, comparativ cu măsurarea la 5-6
ore după administrarea dozei a demonstrat scăderea tensiunii arteriale pe o perioadă de 24 ore; ritmul natural
diurn a fost păstrat. Scăderea tensiunii arteriale la sfârşit ul perioadei dinaintea administrării următoarei doze
a fost 70- 80% din efectul observat la 5- 6 ore după administrarea dozei.
Întreruperea tratamentului cu losartan la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere brutală a tensiunii
arteriale (efect rebound). În pofida scăderii semnificative a tensiunii arteriale, administrarea
de losartan nu a avut efect semnificativ clinic asupra frecvenţei cardiace.
Eficacitatea losartanului este similară la bărbaţi şi femei, precum şi la pacienţii hipertensivi mai tineri
(cu vârsta sub 65 ani) şi cei vârstnici.
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic
randomizat, triplu- orb, controlat cu un comparator activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârsta
cuprinsă între 55 şi 80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă documentată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi
pentru a li se administra losartan 50 mg o dată pe zi sau atenolol 50 mg o dată pe zi. În cazul în care
tensiunea arterială ţintă (<140/90 mm Hg) nu a fost atinsă, iniţial s -a adăugat la tratament hidroclorotiazidă
(12,5 mg) şi, dacă a fost necesar, s -a crescut ulterior doza de losartan sau de atenolol la 100 mg o dată pe zi.
D acă a fost necesar pentru a atinge tensiunea arter ială ţintă, au fost adăugate a lte medicamente
antihipertensive, cu excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor angiotensinei II sau beta -blocantelor .
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară,
măsurat prin reducerea incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară, accidentului vascular
cerebral şi infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost scăzută în mod semnificativ, la valor i similare în
cele două grupuri. La pacienţii care au atins criteriul principal final de evaluare compus, tratamentul cu
losartan a determinat reducerea riscului cu 13% (p=0,021, interval de încredere 95% 0,77- 0,98) comparativ
cu atenololul. Aceasta a fost atribuită în principal unei reduceri a incidenţei accidentului vascular cerebral.
Tratametul cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25% , comparativ cu atenololul
(p=0,001, interval de încredere 95% 0,63- 0,89). Frecvenţele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi
pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative între grupurile de tratament.
12
Rasă
În studiul LIFE, riscul de a prezenta criteriul principal final de evaluare compus, cum ar fi un eveniment
cardiovascular (de exemplu infarct cardiac, deces de cauză cardiovasculară) şi în special accident vascular
cerebral, a fost mai mare la pacienţii aparţinând rasei ne gre trataţi cu losartan, comparativ cu pacienţii
aparţinând ras ei ne gre trataţi cu atenolol. Prin urmar e, rezultatele cu privire la morbiditatea/mortalitatea
cardiovasculară observate în cadrul studiului LIFE , în cazul administr ării de losartan comparativ cu
administrarea de atenolol, nu se aplică la pacienţii aparţinând rasei ne gre cu hipertensiune arterială şi
hipertrofie ventriculară stângă.
Studiul RENAAL
Studiul clinic RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist
Losartan) a fost un studiu clinic controlat, efectuat în întreaga lume la 1513 pacienţi cu diabet z aharat de tip
2 cu proteinurie, cu sau fără hipertensiune arterială. 751 pacienţi au fost trata ţi cu losartan. Obiectivul
studiului a fost să demonstreze efectul nefroprotector al losartanului potasic, pe lângă beneficiul de scădere a
tensiunii arteriale.
Pacienţii cu proteinurie şi creatininemie de 1,3- 3,0 mg/dl au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu losartan 50
mg o dată pe zi, doză ce a fost crescută în funcţie de efectul asupra tensiunii arteriale, sau pentru a li se
administra placebo, în condiţii le unor antecedente de tratament antihipertensiv standard care a exclus
inhibitorii ECA şi antagoniştii angiotensinei II.
Investigatorii au fost instruiţi să crească doza medicamentului din studiu la 100 mg o dată pe zi, dacă este
necesar; 72% dintre pac ienţi au fost trataţi cu doza zilnică de 100 mg , pe majoritatea perioadei de studiu.
Utilizarea altor medicamente antihipertensive (diuretice, blocante ale canalelor de calciu, blocante ale
receptorilor alfa sau beta- adrenergici şi, de asemenea, medicament e antihipertensive cu acţiune centrală) a
fost permisă în ambele grupuri sub formă de tratament adăugat , în funcţie de necesitate. Pacienţii au fost
urmăriţi pentru o perioadă de până la 4,6 ani (în medie 3,4 ani).
Criteriul principal final compus de eval uare al studiului a fost reprezentat de dublarea creatininemiei,
insuficienţa renală în stadiul terminal (necesitate de dializă sau transplant) sau deces.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu losartan (327 evenimente), comparativ cu administrarea plac ebo (359
evenimente), a determinat o reducere a riscului cu 16,1% (p=0,022) la pacienţii care au atins criteriul
principal final compus de evaluare. Pentru următoarele componente individuale şi combinate ale criteriului
principal final de evaluare, rezultatele au arătat o reducere semnificativă a riscului în grupul tratat cu
losartan: reducere a riscului pentru dublarea creatininemiei cu 25,3% (p=0,006); reducere a riscului pentru
insuficienţa renală în stadiul terminal cu 28,6% (p=0,002); reducere a riscului pentru insuficienţa renală în
stadiu terminal sau deces cu 19,9% (p=0,009); reducere a riscului pentru dublarea creatininemiei sau
insuficienţa renală în stadiu terminal cu 21,0% (p=0,01).
Rata mortalităţii generale nu a fost diferită în mod semnificat iv între cele două grupuri de tratament.
În acest studiu clinic, losartanul a fost în general bine tolerat, după cum arată incidenţa întreruperilor
tratamentului din cauza reacţiilor adverse, care a fost comparabilă cu cea din grupul la care s- a administrat
placebo.
Studiul HEAAL
Studiul HEAAL ( Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan ) a fost un studiu
clinic controlat ce a inclus 3834 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 98 de ani cu insuficienţă cardiacă
(clasa II -IV NYHA), care nu au tolerat tratamentul cu inhibitori ai ECA. Pacienţii au fost randomizaţi să fie
trataţi cu losartan 50 mg o dată pe zi sau losartan 150 mg, urmând şi terapia convenţională ce exclude
inhibitorii ECA.
Pacienţii au fost urmăriţi pe o perioa dă de peste 4 ani (în medie 4,7 ani). Criteriul principal final compus de
evaluare al studiului a fost reprezentat de toate cauzele de mortalitate sau spitalizare pentru insuficienţa
cardiacă.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu doza de losartan 150 m g (828 evenimente), comparativ cu
administrarea dozei de losartan 50 mg (889 evenimente) a determinat reducerea cu 10,1% a riscului
13
(p=0,027, interval de încredere 95%= 0,82-0,99) în rândul pacienţilor care au atins criteriul principal final
compus. Aceast a a fost în principal atribuită reducerii incidenţei spitalizării pentru insuficienţă cardiacă.
Tratamentul cu doza de losartan 150 mg a redus riscul spitalizării pentru insuficienţa cardiacă cu 13,5%,
comparativ cu administrarea dozei de losartan 50 mg (p=0,025, interval de încredere 95% 0,76- 0,98).
Frecvenţa tuturor cauzelor de mortalitate nu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament.
Insuficienţa renala, hipotensiunea arterială şi hiperpotasemia au fost mai frecvente în grupul de tratamen t cu
doza de losartan 150 mg comparativ cu grupul la care s -a administrat doza de losartan 50 mg, dar aceste
reacţii adverse nu au determinat întreruperea mult mai frecventă a tratamentului în grupul la care s -a utilizat
doza de losartan 150 mg.
Studiile ELITE I şi ELITE II
În studiul clinic ELITE efectuat pe o perioadă de 48 săptămâni la 722 pacienţi cu insuficienţă cardiacă
(clasa NYHA II -IV), nu a fost observată nicio diferenţă între pacienţii trataţi cu losartan şi cei trataţi
cu captopril în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare al disfuncţiei renale persistente.
Observaţia din studiul clinic ELITE a faptului că tratamentul cu losartan a redus riscul de mortalitate,
comparativ cu tratamentul cu captopril, nu a fost confirmată în studiul ulterior ELITE II, descris în
continuare.
În studiul clinic ELITE II administrarea dozei de losartan 50 mg o dată pe zi (doza iniţială de 12,5 mg,
crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg o dată pe zi) a fost comparată cu administrarea dozei de captopril 50 mg
de trei ori pe zi (doza iniţială de 12,5 mg, crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg de trei ori pe zi). Criteriul
principal final de evaluare al acestui studiu prospectiv a fost mortalitatea generală.
În acest studiu clinic, 3152 pacienţi cu insufic ienţă cardiacă (clasa NYHA II-IV) au fost urmăriţi timp de
aproape doi ani (mediana: 1,5 ani) pentru a determina dacă tratamentul cu losartan este superior terapiei cu
captopril în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii generale. Criteriul principal final de evaluare nu a arătat
nicio diferenţă semnificativă statistic între losartan şi captopril, în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii
generale.
În ambele studii clinice controlate cu comparator activ (nu au fost controlate cu placebo), efectuate la
pa cienţi cu insuficienţă cardiacă, tolerabilitatea losartanului a fost superioară celei a captoprilului, evaluată
printr -o incidenţă semnificativ mai mică a întreruperilor tratamentului din cauza reacţiilor adverse şi printr -o
incidenţă semnificativ mai mică a tusei.
În studiul ELITE II s -a observat o creştere a mortalităţii în cadrul unui mic subgrup (22% din toţi pacienţii cu
insuficienţă cardiacă) care a urmat un tratament iniţial cu betablocante.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiunea arterială la copii şi adolescenţi
Efectul antihipertensiv al losartanului a fost stabilit într -un studiu clinic efectuat la 177 pacienţi hipertensivi
copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu greutate > 20 kg şi o rată de filtrare
glomerulară > 30 ml/m in/1,73 m
2. Pacienţilor cu greutatea > 20 kg şi < 50 kg li s -a administrat losartan în
doze de 2,5 mg, 25 mg sau 50 mg pe zi, iar pacienţi lor cu greutatea > 50 kg li s -a administrat losartan în doze
de 5 mg, 50 mg sau 100 mg pe zi. La sfârşitul celor trei săptămâni, administrarea losartanului o dată pe zi a
determinat scăderea tensiunii arteriale într -un mod dependent de doză.
În general, a existat un răspuns în funcţie de doză. Relaţia dintre doză şi răspuns a devenit evidentă la
grupul tratat cu doze m ici, comparativ cu grupul tratat cu doze medii (perioada I: -6,2 mmHg comparativ cu -
11,65 mmHg), dar a fost atenuată la compararea grupului tratat cu doze medii cu cel tratat cu doze mai mari
(perioada I: -11,65 mmHg comparativ cu - 12,21 mmHg). Cele mai mici doze studiate, 2,5 mg şi 5 mg,
corespunzând unei doze zilnice medii de 0,07 mg/kg, nu au determinat eficacitate antihipertensivă uniformă.
Aceste rezultate au fost confirmate în timpul perioadei II a studiului, atunci când pacienţii au fost
randomizaţi , după trei săptămâni de tratament , să continue terapia cu losartan sau să li administr eze placebo.
Diferenţa creşterii tensiunii arteriale comparativ cu placebo a fost mai mare la grupul tratat cu doze medii
(6,70 mmHg la doza medie comparativ cu 5,38 mmH g la doza mai mare). În fiecare grup, creşterea tensiunii
arteriale diastolice a fost identică la pacienţii la care s -a administrat placebo şi la cei la care s-a continuat
14
administrarea de losartan în cea mai mică doză, sugerând încă o dată faptul că cea mai mică doză din fiecare
grup nu a avut un efect antihipertensiv semnificativ.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale losartanului asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale.
De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a tratamentului antihipertensiv
efectuat cu losartan la copii şi adolescenţi, în ceea ce priveşte reducerea morbidităţii şi mortalităţii de cauză
cardiovasculară.
Efectul losartanului asupra proteinuriei a fost evaluat într -un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni,
controlat cu placebo şi cu comparator activ (amlodipină), efectuat la copii şi adolescenţi hipertensivi (N=60)
şi normotensivi (N=246) cu proteinurie. Proteinuria a fost definită ca raport între proteinele urinare şi
creatinină ≥ 0,3. Pacienţii hipertensivi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani) au fost randomizaţi pentru a li se
administra fie losartan potasic (n=30) fie amlodipină (n=30). Pacienţii normotensivi (cu vârsta cuprinsă între
1 şi 18 ani) au fost randomizaţi pentru a li se administra fie losartan potasic (n=122) fie placebo (n=124).
Losartanul potasic a fost administrat în doze de 0,7 mg/kg până la 1,4 mg/kg (până la doza maximă de 100
mg pe zi). Amlodipina a fost administrată în doze de 0,05 mg/kg până la 0,2 mg/kg (până la doza maximă de
5 mg pe zi).
După 12 săptămâni de tratament, pacienţii trataţi cu losartan potasic au prezentat o reducere a proteinuriei de
la valoarea de bază, semnificativă statistic, de 36% faţă de creşterea cu 1% în grupurile la care s- a
administrat placebo/amlodipină ( p ≤ 0,001). Pacienţii hipertensivi trataţi cu losartan potasic au prezentat o
reducere a proteinuriei de la valoarea de bază de - 41.5% (IÎ 95% -29.9;-51.1) faţă de +2.4% (IÎ 95% -
22.2;14.1) în grupul tratat cu amlodipină. Scăderea atât a t ensiunii arteriale sistolice, cât şi a celei diastolice a
fost mai mare în grupul tratat cu losartan potasic (5.5/ -3.8 mmHg) comparativ cu grupul tratat cu amlodipină
( -0.1/+0.8 mm Hg). La copiii şi adolescenţii normotensivi a fost observată o scădere uşoa ră a tensiuni
arteriale la grupul tratat cu losartan ( -3,7/ -3,4 mmHg) comparativ cu placebo. Nu a fost observată o corelaţie
semnificativă între scăderea proteinuriei şi a tensiunii arteriale, cu toate acestea este posibil ca scăderea
tensiunii arteriale s ă fie parţial responsabilă de scăderea proteinuriei în grupul tratat cu losartan potasic.
Efectele pe termen lung ale scăderii proteinuriei la copii şi adolescenţi nu au fost studiate.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmis artan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Ev aluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON -D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste st udii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utiliz at criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet z aharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost m ai frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
15
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţi e
După administrarea orală, losartanul este bine absorbit şi este metabolizat la nivelul primului pasaj hepatic,
rezult ând un metabolit activ, acidul carboxilic şi alţi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea sistemică a
comprimatelor de losartan este de aproximativ 33%. Media concentraţiilor plasmatice maxime ale
losartanului şi ale metabolitului său activ este atinsă la 1 oră, respectiv la 3 -4 ore.
Distribuţi e
Atât losartanul cât şi metabolitul său activ sunt legaţi ≥ 99% de proteinele plasmatice, în special de albumine.
Volumul de distribuţie al losartanu lui este de 34 litri.
Metabolizare
Aproximativ 14% dintr -o doză de losartan administrată intravenos sau oral este transformată în metabolitul
său activ. După administrarea orală sau intravenoasă de losartan potasic marcat radioactiv
cu
14C, radioactivi tatea plasmatică circulantă este atribuită în principal losartanului şi metabolitului său
activ. La aproximativ 1% dintre subiecţii studiaţi s -a observat o conversie minimă a losartanului în
metabolitul său activ.
În plus faţă de metabolitul activ, se formează şi metaboliţi inactivi.
Eliminare
Clearance- ul plasmatic al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ 600 ml/min, respectiv
de 50 ml/min. Clearance -ul renal al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ 74 ml/min,
respectiv de 26 ml/min. Când losartanul este administrat pe cale orală, aproximativ 4% din doză se excretă
nemodificată prin urină şi aproximativ 6% din doză se excretă prin urină sub formă de metabolit activ.
Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului său activ este liniară în cazul administrării orale de losartan
potasic în doze de până la 200 mg.
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ scad
poliexponenţial cu un timp de înjum ătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 2 ore,
respectiv, 6 -9 ore. În cazul administrării unei doze de 100 mg o dată pe zi, nici losartanul şi nici metabolitul
său activ nu se acumulează semnificativ în plasmă.
La eliminarea losartanului şi a m etaboliţilor săi contribuie atât excreţia biliară cât şi cea urinară.
La om, după administrarea unei doze orale/intravenoase de losartan marcat radioactiv
14C, aproximativ
35%/43% din radioactivitate se regăseşte în urină şi 58%/50% în materiile fecale.
Grupe speciale de pacienţi
Concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ observate la pacienţi
hipertensivi vârstnici nu diferă în mod esenţial faţă de cele observate la pacienţi hipertensivi tineri.
La pacienţi hipertensi vi de sex feminin, concentraţiile plasmatice ale losartanului au fost de până la
două ori mai mari comparativ cu pacienţii hipertensivi de sex masculin, în timp ce concentraţiile
plasmatice ale metabolitului activ nu au fost diferite între bărbaţi şi fem ei.
După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică uşoară până la moderată, concentraţiile
plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ au fost de 5 ori, respectiv 1,7 ori mai mari decât cele
observate la voluntari tineri de sex masculin (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
16
Concentraţiile plasmatice ale losartanului nu sunt modificate la pacienţii cu un clearance al creatininei peste
10 ml/minut. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a losartanului este de
aproximativ 2 ori mai mare la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă comparativ cu pacienţii cu
funcţi e renală normală.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ nu sunt modificate la pacienţii cu insuficienţă renală
sau la pacienţi i care efectuează şedinţe de hemodializă.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
Farmacocinetica la sugari, copii şi adolescenţi
Farmacocinetica losartanului a fost studiată la 50 pacienţi hipertensivi cop ii cu vârsta > 1 lună până la
< 16 ani , după administrarea oral ă a unei doze zilnice de losartan de aproximativ 0,54 până la 0,77 mg/kg
(doze medii).
Rezultatele au arătat că losartanul este transformat în metabolitul său activ la toate grupele de vârstă.
Rezultatele au arătat că parametrii farmacocinetici ai losartanului după administrare orală sunt , în general ,
asemănători la sugari şi copii mici, copii preşcolari, copii de vârstă şcolară şi adolescenţi. Parametrii
farmacocinetici pentru metabolit difer ă într-o mai mare măsură între grupele de vârstă. La compararea
copiilor preşcolari cu adolescenţii, aceste diferenţe au devenit semnificative din punct de vedere statistic.
C omparativ , expunerea la sugari şi copii mici a fost mai mare.
5.3 Date preclini ce de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor specifice de farmacologie
generală, genotoxicitate şi potenţial carcinogen. În studiile de toxicitate cu doze repetate,
administrarea de losartan a dete rminat o scădere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină,
hematocrit), o creştere a uremiei , o scădere a greutăţii inimii (fără o corelaţie histologică) şi modificări
gastro -intestinale (leziuni ale mucoase i, ulceraţii, eroziuni, hemoragii). Sim ilar altor substanţe care
influenţ ează în mod direct sistemul renină -angiotensină, s -a demonstrat că losartanul induce reacţii adverse
asupra dezvoltării fetale în stadi ile final e al e gestaţiei, determinând moarte fetală şi malformaţii.
6. PROPRIETĂŢI F ARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat 150 m esh
Celuloză microcristalină PH -102
Amidon pregelatinizat
Stearat de magneziu
Croscarmeloză sodică
Opadry II O Y-LS -28908(alb):
- Dioxid de titan
- L actoză monohidrat
- Macrogol
- Hipromeloză
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
17
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesit ă condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
C utie cu 3 blistere din PVC -PE -PVDC alb, opac /Al a câte 10 comprimate fílmate.
C uti e cu 5 blistere din PVC -PE -PVDC alb, opac /Al a câte 10 comprimate fílmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31,
Sect. 2, Bucureşti, cod 024022
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6711/2014/01- 02
6712/2014/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
