GEMCITABINA ACCORD 100 mg/ml
Substanta activa: GEMCITABINUMClasa ATC: L01BC05Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora cu capacitatea de 2 ml cu dop din cauciuc, sigilat cu capsa din Al tip flip-off' care contine conc. pt. sol. perf."
Producator: ACCORD HEALTHCARE LIMITED - MAREA BRITANIE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemcitabina Accord 100 mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine clorhidrat de gemcitabină ech ivalent la gemcitabină 100 mg.
Fiecare flacon a 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină
echivalent la gemcitabină 200 mg.
Fiecare flacon a 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină
echivalent la gemcitabină 1000 mg.
Fiecare flacon a 15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină
echivalent la gemcitabină 1500 mg.
Fiecare flacon a 20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabi nă
echivalent la gemcitabină 2000 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut :
sodiu 9,192 mg/ml (0,4 mmol/ml )
etanol anhidru 440 mg/ml (44 % m/v)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede incoloră până la slab galbenă cu pH aproximativ 6,0 - 7,5 şi osmolaritatea soluţiei
reconstituite aproximativ 270 - 330 mOsm/l, după diluare cu soluţie de clorură de sodiu 0,9 % la o
concentraţi e de 0,1 mg/ml.
4. DATE CLINICE
4.1 Indica ţii terapeutice
Gemcitabi na este indicată pentru tratamentul neoplasmului de vezică urinar ă avansat loco- regional
sau metastazat , administrată în asociere cu cisplatina.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom de pancreas avansat loco-
regional sau metastazat .
Gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la
pacienţii cu carcinom bronho- pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat loco- regional
sau metastazat . Gemcitabina administrată în monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii
vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
2
Gemcitabina administrată în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu
carcinom ovarian epiteli al avansat loco-regional sau metastazat , care au prezentant o recădere după un
interval fără recidive de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi pe bază de
platin ă.
Gemcitabina administrată în asociere cu paclitaxel, este indicată în t ratamentul neoplasmului mamar
inoperabil, recurent local sau metastazat care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă.
Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care există
contraindicaţii din punct de ve dere clinic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specialist în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice .
Doz ele recomandat e:
Neoplasm de vezică urinară
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină reco mandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu
durata de 30 minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28
zile, în asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1
după gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se
repetă. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de
gradul toxicităţii prezentate individual
Neoplasm de pancreas
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu
durata de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după
care urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe
săptămână, timp de 3 săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate
efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii prezent ate
individual .
Carcinom bronho- pulmonar altul decât cel cu celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m
2, administrată în perfuzie intravenoasă cu
durata de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 s ăptămâni, după care
urmează 1 săptămână de pauză. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii prezentate
individual .
Administrare în as ociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/ m
2 suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale ciclului de tratament (21 zile). Reducerea
dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cu rsul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii
individuale.
Cisplatina a fost utilizată în doze cuprinse între 75- 100 mg/m
2 o dată la 3 săptămâni .
Neoplasm mamar
Administrare în asociere
Gemcitabina administrat ă în asociere cu paclitaxel: se recom andă administrarea de paclitaxel (175
mg/m
2) în ziua 1 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de
gemcitabină (1250 mg/m2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8
3
ale fiecărui ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi
ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii prezentate individual. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu
gemcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de
minimum 1500 (x 10
6/l).
Neoplasm ovarian
Administrare în asociere
Gemcitabină administrată în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină
1000 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21
zile. Carboplatina va fi administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria
de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml •minut. Reducerea
dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii
prezentate individual .
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei din cauza toxicităţii
Modificarea dozei din cauza toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţi ilor renale şi
hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non -hematologică.
Gemcitabin a Accord 100 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru 440 mg
per ml de concentrat. Trebuie să se ţină cont de acest aspect în cazul grupurilor de pacienţi cu risc
crescut, cum sunt pacienţii cu patologii hepatice sau epilepsie ( vezi şi pct. 4.4).
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul
toxicităţii prezentate individual. În general, în cazul toxicităţii non- hematologice severe (grad 3 sau
4), cu excepţia simptomelor de greaţă/vărsături, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă
temporar sau doza trebuie s căzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul se întrerupe
până când medicul aprecia ză că toxicitatea s-a rezolvat. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină,
carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă rugăm să consultaţi Rez umatul
caracteristicilor produselor respective.
Modificarea dozei din cauza toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat
hematologic în ceea ce priveşte n umărul de trombocite şi granulocite. Anterior iniţierii unui ciclu,
pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de minimum 1500 (x 10
6/l) şi un număr de
trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină î n cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu
recomandările din tabelele următoare :
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu
cisplatină, în cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasmul de vezică urinar ă,
NSCLC şi neoplasm de pancreas
Număr absolut de
granulocite (x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza standard de
gemcitabină (%)
> 1,000 şi > 100,000 100
500-1,000 sau 50,000-100,000 75
< 500 sau < 50,000 Omiterea dozei*
* Tratamentu l nu va fi reluat în cadrul ciclului cu excep ţia cazului în care numărul absolut de
granulocite atinge minimum 500 (x106/l) şi numărul de trombocite atinge 50000 (x106/l).
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul
4
unui ciclu de tratament pentru neoplasmul mamar
Număr absolut de
granulocite (x 106/l)
Număr de
trombocite (x 106/l)
Procent din doza standard de
GEMCITABINĂ (%)
≥ 1,200 şi > 75,000 100
1,000- < 1,200 sau 50,000-75,000 75
700- < 1,000 şi ≥ 50,000 50
< 700 sau < 50,000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge minimum 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite
atinge 100000 (x106/l).
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui
ciclu de tratament pentru neoplasm ovarian
Număr absolut de
granulocite (x 106/l)
Număr de trombocite (x
106/l)
Procent din doza standard de
GEMCITABINĂ (%)
> 1,500 şi ≥ 100,000 100
1,000-1,500 sau 75,000-100,000 50
< 1,000 sau < 75,000 Omiterea dozei *
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge mi nimum 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite
atinge 100000 (x106/l).
Modificările dozei din cauza toxicităţii hematologice , efectuată în ciclurile următoare, pentru toate
indicaţiile
Doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată l a iniţierea ciclului, în cazul
următoarelor toxicităţi hematologice :
− Număr absolut de granulocite < 500 x 10
6/l pentru mai mult de 5 zile
− Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
− Neutropenie febrilă
− Număr de trombocite < 25,000 x 106/l
− Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână din cauza toxicităţii.
Mod de administrare
Gemcitabină concentrat pentru soluţie perfuzabilă este bine tolerat în timpul perfuzării şi poate fi
administrat ambulatoriu. În general, în caz ul în care apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat
şi administrată într -un alt vas de sânge. Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie după administrare .
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea, vezi pct. 6.6.
Grupe speciale de pacienţi
Paci enţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece
există date insuficiente obţinute din studiile clinice pentru a permite recomandări clare cu privire la
dozele indicate la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacien ţi v ârstnici (cu vârsta >65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze
că sunt necesare modificări ale dozei la vârstnici, î n afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor
(vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta <18 ani)
Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din
cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
5
Gemcitabina a fost studiată în studii clinice limitate de fază I şi II la copii cu diverse tipuri de tumori.
Aceste studii nu au putut furniza suficiente date pentru a se stabili eficacitatea şi siguranţa
administrării gemcitabinei la copii .
Atenţie la concentraţie (100 mg/ml), pentru a preveni supradozajul cu potenţial le tal.
Gemcitabin a Accord concentrat pentru soluţie perfuzabilă are o concentraţie mai mare (100 mg/ml)
decât alte medicamente perfuzabile pe bază de gemcitabină. Gemcitabi na Accord concentrat pentru
soluţie perfuzabilă trebuie să fie diluată . Cantitatea totală de Gemcitabină Accord 100 mg / ml
concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru fiecare pacient trebuie diluată cu cel puţin 500
ml de soluţie de clorură de s odiu 9 mg/ml (0,9%) până se atinge concentraţia finală de 0,1 până la
5 mg/ml. ( Vezi pct. 6.6 pentru instrucţiunile de diluare ).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Gemcitabina Accord concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluată corespunzător înainte de
utilizare. Concentraţia de gemcitabină din Gemcitabina Accord concentrat pentru sol uţie perfuzabilă
diferă de concentraţia altor medicamente pe bază de gemcitabină ( vezi pct. 6.6 pentru instrucţiunile de
diluare ).
Atenţie la concentraţie (100mg/ml), pentru a preveni supradozajul cu potenţial le tal.
Gemcitabina Accord concentrat pentru soluţie perfuzabilă are o concentraţie mai mare (100 mg/ml)
decât alte medicamente perfuzabile pe bază de gemcitabină. Gemcitabina Accord concentrat pentru
soluţie perfuzabilă trebuie să fie diluată. Cantitatea totală de Gemcitabină Accord 100 mg / ml
conce ntrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru fiecare pacient trebuie diluată cu cel puţin 500
ml de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) până se atinge concentraţia finală de 0,1 până la
5 mg/ml. (Vezi pct. 6.6 pentru instrucţiunile de diluare).
S –a demonstrat că prelungirea timpului de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă
cresc toxicitatea.
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându -se prin leucopenie ,
trombocitopenie şi anemie .
P acienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind
numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului sau modificarea acestuia în cazul în care este identificată supresia medulară indusă
medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi de obicei nu
determină reducerea dozei sau, rar eori, întreruperea tratamentului. La pacienţii cu funcţie medulară
afectată, tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie . Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie
medulară cumulativă trebuie luat în considerare atunci când gemcitabina este administrată împreună
cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică
Administrarea gemci tabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism
cronic sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente. Trebuie
efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţ iilor renale şi hepatice (inclusiv teste virusologice).
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu insuficien ţă
renal ă, deoarece există date insuficiente provenite din studiile clinice pentru a permite recomandări
clare privind dozele indicate la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.2).
6
Radioterapie efectuată concomitent
Radioterapia efectuată concomitent (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată
toxicitate (vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de util izare).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor
trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Sistem cardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sistem pulmonar
În rela ţie cu tratamentul cu gemcitabină au fost raportate reacţ ii pulmonare, uneori severe (cum sunt
edem ul pulmonar, pneumoni a interstiţială sau sindrom ul de detresă respiratorie a adultului (SDRA).
Etiologia acestor reacţii este necunoscută. În cazul în care apar astfel de reacţii, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului cu gemci tabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere a
func ţiilor vitale poate favoriza ameliorarea stării pacientului .
Sistem renal
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii
trataţi cu gemcitabină ( vezi pct. 4.8). Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne
de apariţie a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor
hemoglobinei însoţite de trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină,
creatinină, uree sau lactat dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie
reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioc onservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii cauzate de tratamentul cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Gemcitabin Accord 100 mg/ml conce ntrat pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 206 mg (9,0 mmol)
la o doză de 2 g. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de
sodiu.
Etanol
Gemcitabina Accord 100 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru 440 mg
per ml de concentrat . Poate fi nociv pentru pacienţii c unoscuţi cu etilism cronic şi trebuie să se ţină
cont de acest aspect în cazul grupurilor de pacienţi cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu patologii
hepatice sau epilepsie. Trebuie avute în vedere posibilele efecte asupra sistem ului nervos central,
precum şi alte efecte.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au efectuat studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).
Radioterapie
Terapia administrată concomitent (administrare concomit entă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea
asociată cu această terapia multimodală este dependentă de mai mulţi factori diferiţi, incluzând doza
de gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a
radioter apiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile non- clinice şi clinice au demonstrat că
gemcitabina are activitate radiosensibilizantă. Într -un singur studiu, în care gemcitabina în doză de
7
1000 mg/m2 a fost administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni
consecutiv la pacienţi cu carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, s-au observat
efecte toxice semnificative sub formă de mucozite severe, cu potenţial letal, în special esofagită şi
pneumonie, mai ales la paci enţii la care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median
total de 4795 cm
3). Studiile ulterioare au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze
mai mici cu radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile, cum este de e xemplu studiul de
fază II realizat în carcinomul bronho- pulmonar altul decât cel cu celule mici, în care radioterapia
toracică în doze de 66 Gy s -a efectuat în asociere cu administrarea de gemcitabină (600 mg/m
2 de 4
ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul terapeutic
optim pentru administrarea gemcitabinei în monoterapie în asociere cu radioterapia în toate tipurile de
tumori.
Terapie secvenţială (administrare la interval > 7 zile) - Analiza datelor nu i ndică vreo creştere a
toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere,
în afară de reactivarea efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu
gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână
după iradiere .
Leziuni de tip post -iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonie) în asociere atât cu terapia administrate concomite nt cât şi cu cea secvenţială cu
gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, din cauza
riscului de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
Cantitatea de alcool din acest medicament poate influenţ a efectele altor medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile ef ectuate la animale au
evidenţiat efecte t oxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în
urma studiilor efectuate la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie
utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este abs olut necesar. Femeile trebuie
avertizate să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat
medicul curant dacă totuşi acest lucru se întâmplă.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului
nu pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină .
Fertilitate
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, dat orită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii cauzate de tratamentul cu gemcitabină .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate influenţ a capacitatea de a conduce v ehicule şi
de a folosi utilaje.
Nu s -au efectuat studii privi nd efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, s- a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special
8
în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să
folosească utilaje până când se poate stabili că nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă cu
sau fără vărsături, creşterea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline,
raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50%
dintre pacienţi; dispneea raportat ă la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s -a observat la
pacienţii cu carcinom bronho-pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la
aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecven ţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzare şi intervalul
dintre doze le administrate (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale
numărului de trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date obţ inute din studii le clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date obţinute din studiile clinice. În
cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Tulburări hematologice şi
limfa tice
Foarte frecvente
• Leucopenie (neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4 =
6%) .
Supresia medulară este de obicei uşoară până la moderată şi
afectează, în special numărul de granulocite (vezi pct. 4.2) .
• Tromboc itopeni e
• Anemie
Frecvente
• Neutropenie febrilă
Fo arte rare
• Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare
• Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Frecvente
• A norexie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
• Cefalee
• Insomnie
• Somnolenţă
Mai puţin frecvente
• Accident cer ebrovascular
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente
9
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
• Aritmii, predominant de natură supraventriculară
• Insuficienţă cardiacă
Rare
• Infarct miocardic
Tulburări vasculare Rare
• Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă
• Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Foarte frecvente
• Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară
tratament
Frecvente
• Tuse
• Rinită
Mai puţin frecvente
• Pneumonită interstiţială (vezi pct. 4.4)
• Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitor, dar poate
necesita tratament parenteral .
Rare
• Edem p ulmonar
• Sindrom de detresă respiratorie a adultului ( vezi pct.
4.4.)
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente
• V ărsături
• Greaţă
Frecvente
• Diar ee
• Stoma tită şi ulceraţii bucale
• Constipa ţie
Foarte rare
• Colită ischemică
Tulburări hepato-biliare Foarte frecvente
• Creştere a valorilor transaminazelor hepatice (ASAT
şi ALAT) şi a fosfatazei alcaline
Frecvente
• Creştere a bilirubinemiei
Mai puţin frecvente
• H epatotoxicitate severă, inclusiv insuficienţă
hepatică şi deces
Rare
• Creştere a valorilor gama-glutamiltransferazei (GGT)
10
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
• Erupţie cutanată tranzitorie de natură alergică
asociată frecvent cu prurit
• Alopeci e
Frecvente
• Prurit
• Transpiraţii
Rare
• Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi
erupţii buloase cutanate
• Ulceraţii
• Formare de vezicule şi leziuni cutanate
• Descuamare
Foarte rare
• Necroliză epidermică toxică
• Sindrom Stevens- Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Frecvente
• Dorsalgie
• M ialgi e
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Foarte frecvente
• Hematuri e
• Uşoară proteinuri e
Mai puţin frecvente
• Insuficienţă renală ( vezi pct. 4.4)
• Sindrom hemolitic ure mic (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Foarte frecvente
• Simptome asemănătoare gripei - cele mai frecvente
simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie,
astenie şi anorexie. Au fost, de asemenea, raportate
t use, rinită, stare generală de rău, transpiraţii şi
tulburări de somn.
• Edeme/edeme periferice - inclusiv edem facial.
Edemele sunt de obicei reversibile după
întreruperea tratamentului.
Frecvente
• Fe bră
• Asteni e
• Frisoane
Rare
•
Reacţii la nivelul locului de inject are – în principal
uşoare.
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii Rare
11
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
legate de procedurile utilizate • Toxicitate cauzată de iradiere (vezi pct. 4.5).
• Reactivarea leziunilor de iradiere
Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului mamar
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse
nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea
şi neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.
Fatigabilitatea , care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de trat ament cu paclitaxel.
Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului de vezică urinară
Reacţii adverse de grad 3 şi 4
MVAC versus gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu MVAC
(metotrexat, vinblastină,
doxoru bicină şi cisplatină) (N=196) Braţul de tratament
gemcitabină plus cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Clinice
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului ovarian
Reacţii adverse de grad 3 şi 4
Paclitaxel versus gemcitabină plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
paclitaxel (N=259)
Braţul de tratament cu
gemcitabină plus paclitaxel
(N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Clinice
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie senzitivă 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
12
Reacţii adverse de grad 3 şi 4
Carboplatină versus gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
carboplatină
(N=174) Braţul de tratament cu
gemcitabină plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Clinice
Hemoragie 0 (0) 0 (0) 3 (1,8) 0 (0)
Neutropenie febrilă 0 (0) 0 (0) 2 (1,1) 0 (0)
Infecţie fără
neutropenie
0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (0,6)
Neuropatia senz itivă a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină .
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m
2
administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat
toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. În cazul în care se suspectează supradozajul,
pacientul trebuie monitorizat ate nt în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este
necesar, se instituie tratament de susţinere a func ţiilor vitale .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, analogi ai bazelor pirimidinice. Codul ATC : L01BC05
Activitatea c itotoxică în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale
de rozătoare şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază astfel că aceasta este citotoxică
în principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), blocând,
în anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G
1/S. In vitro , citotoxicitatea
gemcitabinei est e dependentă de concentraţie şi de timp.
Ac tivitatea antitumorală în modelele non- clinice
În modelele tumorale la animale, activitatea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale
care prezintă o ac tivitate antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece .
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid –kinaze la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi
trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de
ADN, printr -un dublu mecanism de acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă
ribonucleotid–reductaza, enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc
13
dezoxinucleozid–trifosfaţii destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP
determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea
rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto- potenţializare).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce
în aparenţă procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză .
Date clinice
Neoplasm de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule
tranziţionale avansat loc o-regional sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele
două braţe de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/ vinblastină/ adriamicină/
cisplatină (MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547),
al timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%,
respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al
toxicităţii mai bun decât MVAC.
Neoplasm de pancreas
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu neoplasm de pancreas avansat loc o-
regional sau metastazat , gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns semnificativă statistic mai mare
în ceea ce priveşte beneficiul clinic în comparaţie cu 5- fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%,
p=0,0022). De asemenea, a fost observa tă o prelungire semnificativă statistic a timpului până la
progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă
statistic a supravieţuirii mediane de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la paci enţii
trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei trataţi cu 5 -fluorouracil .
Carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat loc o-
regional sau metastazat , gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de
răspuns semnificativ statistic mai mare comparativ cu cisplatina administrată în monoterapie (31,0%,
respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la
progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă
statistic a supravieţuirii mediane de la 7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii
trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu cisplatină. Într-un alt studiu randomizat
de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV, asocierea gemcitabină şi
cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului comparativ cu asocierea
cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost obse rvată o prelungire semnificativă
statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei t rataţi cu etopozid/cisplatină. În ambele studii s-a demonstrat
că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într -un studiu randomizat de fază III care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial
avansat l oco-regional care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi
de platină au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină
(Cb). S -a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la
8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb.
Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul
14
de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni
(Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
Neoplasm mamar
Într -un studiu randomizat de fază III care a inclus 529 pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil, avansat
loc o-regional sau metastazat, care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă,
gemcitabina administrată în asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a
timpului până la progresia documentată a boli i de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002)
la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de
decese, supravieţuirea generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489,
RR 0,82) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata
generală de răspuns a fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absor bţie
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de
femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi,
aproximativ 45% aveau carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% erau
diagn osticaţi cu neoplasm de pancreas. Următorii parametrii farmacocinetici s- au obţinut pentru doze
cuprinse în intervalul 500 şi 2592 mg/m
2 care au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μ g/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după administrarea
unei doze de 1000 mg/m
2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μ g/ml pentru aproximativ 30 de minute
după finalizarea perfuzie i şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea .
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea inter -individuală a fost 91,9%).
Volumul de distribuţie î n compartimentul periferic a fost de 47,4 l/m
2. Volumul de distribuţie în
compartimentul periferic nu a fost dependent de sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjum ătăţire plasmatică: acesta a variat între 42 şi 94 minute , depinzând de vârstă şi sex.
Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într -un
interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul
administrării repeta te, o dată pe săptămână .
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin -dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono -, di - şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti
metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’ –dezoxi-
2’,2’ –difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi î n urină.
Eliminare
Clearance- ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi
vârstă (variabilitatea inter -individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance -ul este cu aproximativ
25% mai mic decât în cazul bă rbaţilor. Deşi este rapid, clearance- ul atât pentru femei cât şi pentru
bărbaţi pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m
2, administrată
sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance -ului mai mici la femei şi bărbaţi nu
necesită scăderi ale dozei de gemcitabină.
15
Excreţie urinară: mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance- ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m
2.
În timpul săptămânii post -administrare, o proporţie de 92% până la 98% din doza de gemcitabină
administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în
materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se r eferă
la aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:
dozele între 35 şi 350 mg/m
2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4- 5 μg/ml.
La concentraţii plasmatice ale gemcitabi nei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt
care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata
de 30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 - 52 μg/ml.
Concentraţiile plasmatice minime după administrarea săptămânală: 0,07- 1,12 mg/ml, fără acumulare
aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 ( între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vss) este de 150 l/m
2 (între 96 şi 228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance- ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m
2 (între 1 şi 4 l/oră/ m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină administrate în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului .
Gemcitabină administrate în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcit abinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei .
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studi ile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi
câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare
şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea trat amentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într -un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să
evalueze potenţialul carcinogen.
16
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s -a observat vreun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor .
Evaluarea stu diilor experimentale efectuate la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de
reproducere, de exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei
sarcinii şi a dezvoltării peri - şi post -natale.
6. PROPRIETĂŢI FARM ACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Macrogol 300
Prop ilenglicol
Etanol anhi dru
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului)
Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH -ului)
6.2 Incompatibilităţi
Containerele de PVC pot contamina cu DEHP ( di(2- etilh exil)ftalat ) soluţia diluată de gemcitabină
concentrat pentru soluţie perfuzabilă păstrată în containere din policlorură de vinil plastifiată. Prin
urmare, pentru prepararea, păstrarea şi administrarea soluţiei diluate trebuie să se utilizeze
echipamente care nu conţin policlorură de vinil .
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Ambalajul original :
2 ani.
După deschidere, înainte de diluare :
Fiecare flacon este pentru o singură utilizare şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este
utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.
După diluare :
A fost demonstrată stabilitatea fizică şi chi mică a medicamentului în utilizare după diluarea în soluţie
de clorură de sodiu 0,9% pentru 60 zile la 25°C şi 2°C până la 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat . Dacă nu este utilizată
imediat, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu
trebuie să aibă o durată mai mare de 24 ore la 2°C până la 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a
avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere sau după diluare, vezi pct.
6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Concentratul este o soluţie li mpede, incoloră până la slab galbenă . Este ambalat în flacoane a 2 ml din
sticlă incoloră de tip I, prevăzute cu dop din cauciuc de 13 mm şi cu capsă din aluminiu de 13 mm .
17
Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie. Este ambalat în flacoane a 10 ml
din sticlă incoloră de tip I, prevăzute cu dop din cauciuc de 20 mm şi cu capsă din aluminiu de 20 mm.
Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie. Este ambalat în flacoane a 15 ml
din sticlă incoloră de tip I, pre văzute cu dop din cauciuc de 20 mm şi cu capsă din aluminiu de 20 mm.
Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie . Este ambalat în flacoane a 20 ml
din sticlă incoloră de tip I, prevăzute cu dop din cauciuc de 20 mm şi cu capsă din aluminiu de 20 mm .
Mărimi de ambalaj
Flacon 1 x 2 ml
Flacon 1 x 10 ml
Flacon 1 x 15 ml
Flacon 1 x 20 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
Când se prepară şi se elimină soluţiile perfuzabile trebuie respectate precauţiile uzuale de siguranţă
pentru medicamentele cito toxice. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într -o cameră izolată
şi trebuie purtată îmbrăcăm inte de protecţie şi mănuşi. Dacă nu există cameră izolată, echipamentul de
protecţie va fi suplimentat cu o mască şi ochelari de protecţie .
Dacă preparatul intră în contact cu ochii, poate să apară o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat şi
cu gri jă cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este
vărsată pe piele, se clăteşte cu grijă cu apă din abundenţă .
Instrucţiuni privind diluarea
Singurul solvent aprobat pentru diluarea concentratului steril de gemc itabină este soluţia injectabilă
de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi).
− Se utilizează tehnicile aseptice pentru prepararea gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă
intravenoasă.
− Gemcitabina concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră până la slab
galbenă , cu o concentraţie de gemcitabină 100 mg/ml. Cantitatea totală de Gemcitabină
concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru fiecare pacient trebuie diluată cu cel puţin
500 ml de soluţie de clorură de s odiu 9 mg/ml (0,9%). Se poate dilua suplimentar cu acelaşi
solvent până la o concentraţie finală de 0,1 până la 5 mg/ml. Soluţia diluată este limpede,
incoloră până la slab gălbuie .
− Pentru prepararea, păstrarea şi administrarea soluţiei diluate trebuie să se utilizeze echipamente
care nu conţin policlorură de vinil .
Prepararea soluţiei perfuzabile
Gemcitabina Accord 100 mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 100 mg
per ml de soluţie concentrată. Soluţia concentrată trebuie diluată înainte de administrare .
Dacă flacoanele se păstrează în condiţii de refrigerare, numărul necesar de cutii de Gemcitabina 100
mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie păstrate la temperaturi sub 25°C timp de 5
minute înainte de utilizare. Este posibil să fie nevoie de mai mult de un flacon de Gemcitabina Accord
100 mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient .
Printr -o tehnică aseptică, se extrage cu ajutorul unei seringi calibrate cantitatea necesară de
Gemcitabina 100 mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă .
Cantitatea necesară de Gemcitabina Accord 100 mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă se
injectează într -o pungă pentru perfuzie de cel puţin 500 ml, conţinând soluţie de cl orură de sodiu 9
mg/ml (0,9%) .
18
Agitaţi manual punga pentru perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Se poate dilua suplimentar cu acelaşi
solvent până la o concentraţie finală de 0,1 până la 5 mg/ml.
Similar tuturor medicamentel or destinate administrării paren terale, înainte de administrare
Gemcitabina soluţie perfuzabilă trebuie inspectată vizual pentru observarea particulelor şi a
modificărilor de culoare . În cazul în care se observă particule, nu se administrează . (Vezi pct. 6.3
pentru data de expirare după prima deschidere sau după diluare.)
Gemcitabin a concentrat pentru soluţie perfuzabilă este strict pentru o singură utilizare. Orice
medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale .
7. DEŢINĂTORUL AUT ORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House
319, Pinner Road
North Harrow HA1 4HF Middlesex,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6658/2014/01
6658/2014/02
6658/2014/03
6658/2014/04
9. DATA PRIMEI AUTO RIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemcitabina Accord 100 mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine clorhidrat de gemcitabină ech ivalent la gemcitabină 100 mg.
Fiecare flacon a 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină
echivalent la gemcitabină 200 mg.
Fiecare flacon a 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină
echivalent la gemcitabină 1000 mg.
Fiecare flacon a 15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină
echivalent la gemcitabină 1500 mg.
Fiecare flacon a 20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabi nă
echivalent la gemcitabină 2000 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut :
sodiu 9,192 mg/ml (0,4 mmol/ml )
etanol anhidru 440 mg/ml (44 % m/v)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede incoloră până la slab galbenă cu pH aproximativ 6,0 - 7,5 şi osmolaritatea soluţiei
reconstituite aproximativ 270 - 330 mOsm/l, după diluare cu soluţie de clorură de sodiu 0,9 % la o
concentraţi e de 0,1 mg/ml.
4. DATE CLINICE
4.1 Indica ţii terapeutice
Gemcitabi na este indicată pentru tratamentul neoplasmului de vezică urinar ă avansat loco- regional
sau metastazat , administrată în asociere cu cisplatina.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom de pancreas avansat loco-
regional sau metastazat .
Gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la
pacienţii cu carcinom bronho- pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat loco- regional
sau metastazat . Gemcitabina administrată în monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii
vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
2
Gemcitabina administrată în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu
carcinom ovarian epiteli al avansat loco-regional sau metastazat , care au prezentant o recădere după un
interval fără recidive de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi pe bază de
platin ă.
Gemcitabina administrată în asociere cu paclitaxel, este indicată în t ratamentul neoplasmului mamar
inoperabil, recurent local sau metastazat care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă.
Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care există
contraindicaţii din punct de ve dere clinic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specialist în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice .
Doz ele recomandat e:
Neoplasm de vezică urinară
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină reco mandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu
durata de 30 minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28
zile, în asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1
după gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se
repetă. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de
gradul toxicităţii prezentate individual
Neoplasm de pancreas
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu
durata de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după
care urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe
săptămână, timp de 3 săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate
efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii prezent ate
individual .
Carcinom bronho- pulmonar altul decât cel cu celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m
2, administrată în perfuzie intravenoasă cu
durata de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 s ăptămâni, după care
urmează 1 săptămână de pauză. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii prezentate
individual .
Administrare în as ociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/ m
2 suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale ciclului de tratament (21 zile). Reducerea
dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cu rsul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii
individuale.
Cisplatina a fost utilizată în doze cuprinse între 75- 100 mg/m
2 o dată la 3 săptămâni .
Neoplasm mamar
Administrare în asociere
Gemcitabina administrat ă în asociere cu paclitaxel: se recom andă administrarea de paclitaxel (175
mg/m
2) în ziua 1 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de
gemcitabină (1250 mg/m2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8
3
ale fiecărui ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi
ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii prezentate individual. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu
gemcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de
minimum 1500 (x 10
6/l).
Neoplasm ovarian
Administrare în asociere
Gemcitabină administrată în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină
1000 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21
zile. Carboplatina va fi administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria
de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml •minut. Reducerea
dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii
prezentate individual .
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei din cauza toxicităţii
Modificarea dozei din cauza toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţi ilor renale şi
hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non -hematologică.
Gemcitabin a Accord 100 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru 440 mg
per ml de concentrat. Trebuie să se ţină cont de acest aspect în cazul grupurilor de pacienţi cu risc
crescut, cum sunt pacienţii cu patologii hepatice sau epilepsie ( vezi şi pct. 4.4).
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul
toxicităţii prezentate individual. În general, în cazul toxicităţii non- hematologice severe (grad 3 sau
4), cu excepţia simptomelor de greaţă/vărsături, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă
temporar sau doza trebuie s căzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul se întrerupe
până când medicul aprecia ză că toxicitatea s-a rezolvat. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină,
carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă rugăm să consultaţi Rez umatul
caracteristicilor produselor respective.
Modificarea dozei din cauza toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat
hematologic în ceea ce priveşte n umărul de trombocite şi granulocite. Anterior iniţierii unui ciclu,
pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de minimum 1500 (x 10
6/l) şi un număr de
trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină î n cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu
recomandările din tabelele următoare :
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu
cisplatină, în cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasmul de vezică urinar ă,
NSCLC şi neoplasm de pancreas
Număr absolut de
granulocite (x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza standard de
gemcitabină (%)
> 1,000 şi > 100,000 100
500-1,000 sau 50,000-100,000 75
< 500 sau < 50,000 Omiterea dozei*
* Tratamentu l nu va fi reluat în cadrul ciclului cu excep ţia cazului în care numărul absolut de
granulocite atinge minimum 500 (x106/l) şi numărul de trombocite atinge 50000 (x106/l).
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul
4
unui ciclu de tratament pentru neoplasmul mamar
Număr absolut de
granulocite (x 106/l)
Număr de
trombocite (x 106/l)
Procent din doza standard de
GEMCITABINĂ (%)
≥ 1,200 şi > 75,000 100
1,000- < 1,200 sau 50,000-75,000 75
700- < 1,000 şi ≥ 50,000 50
< 700 sau < 50,000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge minimum 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite
atinge 100000 (x106/l).
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui
ciclu de tratament pentru neoplasm ovarian
Număr absolut de
granulocite (x 106/l)
Număr de trombocite (x
106/l)
Procent din doza standard de
GEMCITABINĂ (%)
> 1,500 şi ≥ 100,000 100
1,000-1,500 sau 75,000-100,000 50
< 1,000 sau < 75,000 Omiterea dozei *
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge mi nimum 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite
atinge 100000 (x106/l).
Modificările dozei din cauza toxicităţii hematologice , efectuată în ciclurile următoare, pentru toate
indicaţiile
Doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată l a iniţierea ciclului, în cazul
următoarelor toxicităţi hematologice :
− Număr absolut de granulocite < 500 x 10
6/l pentru mai mult de 5 zile
− Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
− Neutropenie febrilă
− Număr de trombocite < 25,000 x 106/l
− Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână din cauza toxicităţii.
Mod de administrare
Gemcitabină concentrat pentru soluţie perfuzabilă este bine tolerat în timpul perfuzării şi poate fi
administrat ambulatoriu. În general, în caz ul în care apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat
şi administrată într -un alt vas de sânge. Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie după administrare .
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea, vezi pct. 6.6.
Grupe speciale de pacienţi
Paci enţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece
există date insuficiente obţinute din studiile clinice pentru a permite recomandări clare cu privire la
dozele indicate la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacien ţi v ârstnici (cu vârsta >65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze
că sunt necesare modificări ale dozei la vârstnici, î n afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor
(vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta <18 ani)
Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din
cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
5
Gemcitabina a fost studiată în studii clinice limitate de fază I şi II la copii cu diverse tipuri de tumori.
Aceste studii nu au putut furniza suficiente date pentru a se stabili eficacitatea şi siguranţa
administrării gemcitabinei la copii .
Atenţie la concentraţie (100 mg/ml), pentru a preveni supradozajul cu potenţial le tal.
Gemcitabin a Accord concentrat pentru soluţie perfuzabilă are o concentraţie mai mare (100 mg/ml)
decât alte medicamente perfuzabile pe bază de gemcitabină. Gemcitabi na Accord concentrat pentru
soluţie perfuzabilă trebuie să fie diluată . Cantitatea totală de Gemcitabină Accord 100 mg / ml
concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru fiecare pacient trebuie diluată cu cel puţin 500
ml de soluţie de clorură de s odiu 9 mg/ml (0,9%) până se atinge concentraţia finală de 0,1 până la
5 mg/ml. ( Vezi pct. 6.6 pentru instrucţiunile de diluare ).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Gemcitabina Accord concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluată corespunzător înainte de
utilizare. Concentraţia de gemcitabină din Gemcitabina Accord concentrat pentru sol uţie perfuzabilă
diferă de concentraţia altor medicamente pe bază de gemcitabină ( vezi pct. 6.6 pentru instrucţiunile de
diluare ).
Atenţie la concentraţie (100mg/ml), pentru a preveni supradozajul cu potenţial le tal.
Gemcitabina Accord concentrat pentru soluţie perfuzabilă are o concentraţie mai mare (100 mg/ml)
decât alte medicamente perfuzabile pe bază de gemcitabină. Gemcitabina Accord concentrat pentru
soluţie perfuzabilă trebuie să fie diluată. Cantitatea totală de Gemcitabină Accord 100 mg / ml
conce ntrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru fiecare pacient trebuie diluată cu cel puţin 500
ml de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) până se atinge concentraţia finală de 0,1 până la
5 mg/ml. (Vezi pct. 6.6 pentru instrucţiunile de diluare).
S –a demonstrat că prelungirea timpului de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă
cresc toxicitatea.
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându -se prin leucopenie ,
trombocitopenie şi anemie .
P acienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind
numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului sau modificarea acestuia în cazul în care este identificată supresia medulară indusă
medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi de obicei nu
determină reducerea dozei sau, rar eori, întreruperea tratamentului. La pacienţii cu funcţie medulară
afectată, tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie . Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie
medulară cumulativă trebuie luat în considerare atunci când gemcitabina este administrată împreună
cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică
Administrarea gemci tabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism
cronic sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente. Trebuie
efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţ iilor renale şi hepatice (inclusiv teste virusologice).
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu insuficien ţă
renal ă, deoarece există date insuficiente provenite din studiile clinice pentru a permite recomandări
clare privind dozele indicate la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.2).
6
Radioterapie efectuată concomitent
Radioterapia efectuată concomitent (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată
toxicitate (vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de util izare).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor
trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Sistem cardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sistem pulmonar
În rela ţie cu tratamentul cu gemcitabină au fost raportate reacţ ii pulmonare, uneori severe (cum sunt
edem ul pulmonar, pneumoni a interstiţială sau sindrom ul de detresă respiratorie a adultului (SDRA).
Etiologia acestor reacţii este necunoscută. În cazul în care apar astfel de reacţii, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului cu gemci tabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere a
func ţiilor vitale poate favoriza ameliorarea stării pacientului .
Sistem renal
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii
trataţi cu gemcitabină ( vezi pct. 4.8). Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne
de apariţie a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor
hemoglobinei însoţite de trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină,
creatinină, uree sau lactat dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie
reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioc onservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii cauzate de tratamentul cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Gemcitabin Accord 100 mg/ml conce ntrat pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 206 mg (9,0 mmol)
la o doză de 2 g. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de
sodiu.
Etanol
Gemcitabina Accord 100 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru 440 mg
per ml de concentrat . Poate fi nociv pentru pacienţii c unoscuţi cu etilism cronic şi trebuie să se ţină
cont de acest aspect în cazul grupurilor de pacienţi cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu patologii
hepatice sau epilepsie. Trebuie avute în vedere posibilele efecte asupra sistem ului nervos central,
precum şi alte efecte.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au efectuat studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).
Radioterapie
Terapia administrată concomitent (administrare concomit entă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea
asociată cu această terapia multimodală este dependentă de mai mulţi factori diferiţi, incluzând doza
de gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a
radioter apiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile non- clinice şi clinice au demonstrat că
gemcitabina are activitate radiosensibilizantă. Într -un singur studiu, în care gemcitabina în doză de
7
1000 mg/m2 a fost administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni
consecutiv la pacienţi cu carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, s-au observat
efecte toxice semnificative sub formă de mucozite severe, cu potenţial letal, în special esofagită şi
pneumonie, mai ales la paci enţii la care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median
total de 4795 cm
3). Studiile ulterioare au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze
mai mici cu radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile, cum este de e xemplu studiul de
fază II realizat în carcinomul bronho- pulmonar altul decât cel cu celule mici, în care radioterapia
toracică în doze de 66 Gy s -a efectuat în asociere cu administrarea de gemcitabină (600 mg/m
2 de 4
ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul terapeutic
optim pentru administrarea gemcitabinei în monoterapie în asociere cu radioterapia în toate tipurile de
tumori.
Terapie secvenţială (administrare la interval > 7 zile) - Analiza datelor nu i ndică vreo creştere a
toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere,
în afară de reactivarea efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu
gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână
după iradiere .
Leziuni de tip post -iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonie) în asociere atât cu terapia administrate concomite nt cât şi cu cea secvenţială cu
gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, din cauza
riscului de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
Cantitatea de alcool din acest medicament poate influenţ a efectele altor medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile ef ectuate la animale au
evidenţiat efecte t oxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în
urma studiilor efectuate la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie
utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este abs olut necesar. Femeile trebuie
avertizate să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat
medicul curant dacă totuşi acest lucru se întâmplă.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului
nu pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină .
Fertilitate
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, dat orită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii cauzate de tratamentul cu gemcitabină .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate influenţ a capacitatea de a conduce v ehicule şi
de a folosi utilaje.
Nu s -au efectuat studii privi nd efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, s- a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special
8
în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să
folosească utilaje până când se poate stabili că nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă cu
sau fără vărsături, creşterea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline,
raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50%
dintre pacienţi; dispneea raportat ă la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s -a observat la
pacienţii cu carcinom bronho-pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la
aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecven ţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzare şi intervalul
dintre doze le administrate (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale
numărului de trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date obţ inute din studii le clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date obţinute din studiile clinice. În
cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Tulburări hematologice şi
limfa tice
Foarte frecvente
• Leucopenie (neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4 =
6%) .
Supresia medulară este de obicei uşoară până la moderată şi
afectează, în special numărul de granulocite (vezi pct. 4.2) .
• Tromboc itopeni e
• Anemie
Frecvente
• Neutropenie febrilă
Fo arte rare
• Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare
• Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Frecvente
• A norexie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
• Cefalee
• Insomnie
• Somnolenţă
Mai puţin frecvente
• Accident cer ebrovascular
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente
9
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
• Aritmii, predominant de natură supraventriculară
• Insuficienţă cardiacă
Rare
• Infarct miocardic
Tulburări vasculare Rare
• Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă
• Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Foarte frecvente
• Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară
tratament
Frecvente
• Tuse
• Rinită
Mai puţin frecvente
• Pneumonită interstiţială (vezi pct. 4.4)
• Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitor, dar poate
necesita tratament parenteral .
Rare
• Edem p ulmonar
• Sindrom de detresă respiratorie a adultului ( vezi pct.
4.4.)
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente
• V ărsături
• Greaţă
Frecvente
• Diar ee
• Stoma tită şi ulceraţii bucale
• Constipa ţie
Foarte rare
• Colită ischemică
Tulburări hepato-biliare Foarte frecvente
• Creştere a valorilor transaminazelor hepatice (ASAT
şi ALAT) şi a fosfatazei alcaline
Frecvente
• Creştere a bilirubinemiei
Mai puţin frecvente
• H epatotoxicitate severă, inclusiv insuficienţă
hepatică şi deces
Rare
• Creştere a valorilor gama-glutamiltransferazei (GGT)
10
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
• Erupţie cutanată tranzitorie de natură alergică
asociată frecvent cu prurit
• Alopeci e
Frecvente
• Prurit
• Transpiraţii
Rare
• Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi
erupţii buloase cutanate
• Ulceraţii
• Formare de vezicule şi leziuni cutanate
• Descuamare
Foarte rare
• Necroliză epidermică toxică
• Sindrom Stevens- Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Frecvente
• Dorsalgie
• M ialgi e
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Foarte frecvente
• Hematuri e
• Uşoară proteinuri e
Mai puţin frecvente
• Insuficienţă renală ( vezi pct. 4.4)
• Sindrom hemolitic ure mic (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Foarte frecvente
• Simptome asemănătoare gripei - cele mai frecvente
simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie,
astenie şi anorexie. Au fost, de asemenea, raportate
t use, rinită, stare generală de rău, transpiraţii şi
tulburări de somn.
• Edeme/edeme periferice - inclusiv edem facial.
Edemele sunt de obicei reversibile după
întreruperea tratamentului.
Frecvente
• Fe bră
• Asteni e
• Frisoane
Rare
•
Reacţii la nivelul locului de inject are – în principal
uşoare.
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii Rare
11
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
legate de procedurile utilizate • Toxicitate cauzată de iradiere (vezi pct. 4.5).
• Reactivarea leziunilor de iradiere
Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului mamar
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse
nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea
şi neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.
Fatigabilitatea , care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de trat ament cu paclitaxel.
Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului de vezică urinară
Reacţii adverse de grad 3 şi 4
MVAC versus gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu MVAC
(metotrexat, vinblastină,
doxoru bicină şi cisplatină) (N=196) Braţul de tratament
gemcitabină plus cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Clinice
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului ovarian
Reacţii adverse de grad 3 şi 4
Paclitaxel versus gemcitabină plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
paclitaxel (N=259)
Braţul de tratament cu
gemcitabină plus paclitaxel
(N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Clinice
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie senzitivă 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
12
Reacţii adverse de grad 3 şi 4
Carboplatină versus gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
carboplatină
(N=174) Braţul de tratament cu
gemcitabină plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Clinice
Hemoragie 0 (0) 0 (0) 3 (1,8) 0 (0)
Neutropenie febrilă 0 (0) 0 (0) 2 (1,1) 0 (0)
Infecţie fără
neutropenie
0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (0,6)
Neuropatia senz itivă a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină .
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m
2
administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat
toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. În cazul în care se suspectează supradozajul,
pacientul trebuie monitorizat ate nt în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este
necesar, se instituie tratament de susţinere a func ţiilor vitale .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, analogi ai bazelor pirimidinice. Codul ATC : L01BC05
Activitatea c itotoxică în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale
de rozătoare şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază astfel că aceasta este citotoxică
în principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), blocând,
în anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G
1/S. In vitro , citotoxicitatea
gemcitabinei est e dependentă de concentraţie şi de timp.
Ac tivitatea antitumorală în modelele non- clinice
În modelele tumorale la animale, activitatea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale
care prezintă o ac tivitate antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece .
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid –kinaze la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi
trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de
ADN, printr -un dublu mecanism de acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă
ribonucleotid–reductaza, enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc
13
dezoxinucleozid–trifosfaţii destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP
determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea
rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto- potenţializare).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce
în aparenţă procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză .
Date clinice
Neoplasm de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule
tranziţionale avansat loc o-regional sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele
două braţe de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/ vinblastină/ adriamicină/
cisplatină (MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547),
al timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%,
respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al
toxicităţii mai bun decât MVAC.
Neoplasm de pancreas
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu neoplasm de pancreas avansat loc o-
regional sau metastazat , gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns semnificativă statistic mai mare
în ceea ce priveşte beneficiul clinic în comparaţie cu 5- fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%,
p=0,0022). De asemenea, a fost observa tă o prelungire semnificativă statistic a timpului până la
progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă
statistic a supravieţuirii mediane de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la paci enţii
trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei trataţi cu 5 -fluorouracil .
Carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat loc o-
regional sau metastazat , gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de
răspuns semnificativ statistic mai mare comparativ cu cisplatina administrată în monoterapie (31,0%,
respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la
progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă
statistic a supravieţuirii mediane de la 7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii
trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu cisplatină. Într-un alt studiu randomizat
de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV, asocierea gemcitabină şi
cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului comparativ cu asocierea
cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost obse rvată o prelungire semnificativă
statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei t rataţi cu etopozid/cisplatină. În ambele studii s-a demonstrat
că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într -un studiu randomizat de fază III care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial
avansat l oco-regional care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi
de platină au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină
(Cb). S -a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la
8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb.
Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul
14
de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni
(Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
Neoplasm mamar
Într -un studiu randomizat de fază III care a inclus 529 pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil, avansat
loc o-regional sau metastazat, care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă,
gemcitabina administrată în asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a
timpului până la progresia documentată a boli i de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002)
la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de
decese, supravieţuirea generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489,
RR 0,82) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata
generală de răspuns a fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absor bţie
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de
femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi,
aproximativ 45% aveau carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% erau
diagn osticaţi cu neoplasm de pancreas. Următorii parametrii farmacocinetici s- au obţinut pentru doze
cuprinse în intervalul 500 şi 2592 mg/m
2 care au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μ g/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după administrarea
unei doze de 1000 mg/m
2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μ g/ml pentru aproximativ 30 de minute
după finalizarea perfuzie i şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea .
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea inter -individuală a fost 91,9%).
Volumul de distribuţie î n compartimentul periferic a fost de 47,4 l/m
2. Volumul de distribuţie în
compartimentul periferic nu a fost dependent de sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjum ătăţire plasmatică: acesta a variat între 42 şi 94 minute , depinzând de vârstă şi sex.
Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într -un
interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul
administrării repeta te, o dată pe săptămână .
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin -dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono -, di - şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti
metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’ –dezoxi-
2’,2’ –difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi î n urină.
Eliminare
Clearance- ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi
vârstă (variabilitatea inter -individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance -ul este cu aproximativ
25% mai mic decât în cazul bă rbaţilor. Deşi este rapid, clearance- ul atât pentru femei cât şi pentru
bărbaţi pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m
2, administrată
sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance -ului mai mici la femei şi bărbaţi nu
necesită scăderi ale dozei de gemcitabină.
15
Excreţie urinară: mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance- ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m
2.
În timpul săptămânii post -administrare, o proporţie de 92% până la 98% din doza de gemcitabină
administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în
materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se r eferă
la aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:
dozele între 35 şi 350 mg/m
2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4- 5 μg/ml.
La concentraţii plasmatice ale gemcitabi nei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt
care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata
de 30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 - 52 μg/ml.
Concentraţiile plasmatice minime după administrarea săptămânală: 0,07- 1,12 mg/ml, fără acumulare
aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 ( între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vss) este de 150 l/m
2 (între 96 şi 228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance- ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m
2 (între 1 şi 4 l/oră/ m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină administrate în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului .
Gemcitabină administrate în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcit abinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei .
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studi ile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi
câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare
şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea trat amentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într -un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să
evalueze potenţialul carcinogen.
16
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s -a observat vreun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor .
Evaluarea stu diilor experimentale efectuate la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de
reproducere, de exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei
sarcinii şi a dezvoltării peri - şi post -natale.
6. PROPRIETĂŢI FARM ACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Macrogol 300
Prop ilenglicol
Etanol anhi dru
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului)
Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH -ului)
6.2 Incompatibilităţi
Containerele de PVC pot contamina cu DEHP ( di(2- etilh exil)ftalat ) soluţia diluată de gemcitabină
concentrat pentru soluţie perfuzabilă păstrată în containere din policlorură de vinil plastifiată. Prin
urmare, pentru prepararea, păstrarea şi administrarea soluţiei diluate trebuie să se utilizeze
echipamente care nu conţin policlorură de vinil .
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Ambalajul original :
2 ani.
După deschidere, înainte de diluare :
Fiecare flacon este pentru o singură utilizare şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este
utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.
După diluare :
A fost demonstrată stabilitatea fizică şi chi mică a medicamentului în utilizare după diluarea în soluţie
de clorură de sodiu 0,9% pentru 60 zile la 25°C şi 2°C până la 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat . Dacă nu este utilizată
imediat, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu
trebuie să aibă o durată mai mare de 24 ore la 2°C până la 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a
avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere sau după diluare, vezi pct.
6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Concentratul este o soluţie li mpede, incoloră până la slab galbenă . Este ambalat în flacoane a 2 ml din
sticlă incoloră de tip I, prevăzute cu dop din cauciuc de 13 mm şi cu capsă din aluminiu de 13 mm .
17
Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie. Este ambalat în flacoane a 10 ml
din sticlă incoloră de tip I, prevăzute cu dop din cauciuc de 20 mm şi cu capsă din aluminiu de 20 mm.
Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie. Este ambalat în flacoane a 15 ml
din sticlă incoloră de tip I, pre văzute cu dop din cauciuc de 20 mm şi cu capsă din aluminiu de 20 mm.
Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie . Este ambalat în flacoane a 20 ml
din sticlă incoloră de tip I, prevăzute cu dop din cauciuc de 20 mm şi cu capsă din aluminiu de 20 mm .
Mărimi de ambalaj
Flacon 1 x 2 ml
Flacon 1 x 10 ml
Flacon 1 x 15 ml
Flacon 1 x 20 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
Când se prepară şi se elimină soluţiile perfuzabile trebuie respectate precauţiile uzuale de siguranţă
pentru medicamentele cito toxice. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într -o cameră izolată
şi trebuie purtată îmbrăcăm inte de protecţie şi mănuşi. Dacă nu există cameră izolată, echipamentul de
protecţie va fi suplimentat cu o mască şi ochelari de protecţie .
Dacă preparatul intră în contact cu ochii, poate să apară o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat şi
cu gri jă cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este
vărsată pe piele, se clăteşte cu grijă cu apă din abundenţă .
Instrucţiuni privind diluarea
Singurul solvent aprobat pentru diluarea concentratului steril de gemc itabină este soluţia injectabilă
de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi).
− Se utilizează tehnicile aseptice pentru prepararea gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă
intravenoasă.
− Gemcitabina concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră până la slab
galbenă , cu o concentraţie de gemcitabină 100 mg/ml. Cantitatea totală de Gemcitabină
concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru fiecare pacient trebuie diluată cu cel puţin
500 ml de soluţie de clorură de s odiu 9 mg/ml (0,9%). Se poate dilua suplimentar cu acelaşi
solvent până la o concentraţie finală de 0,1 până la 5 mg/ml. Soluţia diluată este limpede,
incoloră până la slab gălbuie .
− Pentru prepararea, păstrarea şi administrarea soluţiei diluate trebuie să se utilizeze echipamente
care nu conţin policlorură de vinil .
Prepararea soluţiei perfuzabile
Gemcitabina Accord 100 mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 100 mg
per ml de soluţie concentrată. Soluţia concentrată trebuie diluată înainte de administrare .
Dacă flacoanele se păstrează în condiţii de refrigerare, numărul necesar de cutii de Gemcitabina 100
mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie păstrate la temperaturi sub 25°C timp de 5
minute înainte de utilizare. Este posibil să fie nevoie de mai mult de un flacon de Gemcitabina Accord
100 mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient .
Printr -o tehnică aseptică, se extrage cu ajutorul unei seringi calibrate cantitatea necesară de
Gemcitabina 100 mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă .
Cantitatea necesară de Gemcitabina Accord 100 mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă se
injectează într -o pungă pentru perfuzie de cel puţin 500 ml, conţinând soluţie de cl orură de sodiu 9
mg/ml (0,9%) .
18
Agitaţi manual punga pentru perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Se poate dilua suplimentar cu acelaşi
solvent până la o concentraţie finală de 0,1 până la 5 mg/ml.
Similar tuturor medicamentel or destinate administrării paren terale, înainte de administrare
Gemcitabina soluţie perfuzabilă trebuie inspectată vizual pentru observarea particulelor şi a
modificărilor de culoare . În cazul în care se observă particule, nu se administrează . (Vezi pct. 6.3
pentru data de expirare după prima deschidere sau după diluare.)
Gemcitabin a concentrat pentru soluţie perfuzabilă este strict pentru o singură utilizare. Orice
medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale .
7. DEŢINĂTORUL AUT ORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House
319, Pinner Road
North Harrow HA1 4HF Middlesex,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6658/2014/01
6658/2014/02
6658/2014/03
6658/2014/04
9. DATA PRIMEI AUTO RIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014.
