VORICONAZOL DR. REDDY'S 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAME NTULUI
V oriconazol Dr. Reddy’s 50 mg comprimate filmate
Voriconazol Dr. Reddy’s 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 mg (200 mg) .
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 59,8 mg (239.1 mg) .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Voriconazol Dr. Reddy’s 50 mg comprimate filmate
Comprimat rotund, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu “V” pe una dintre feţe şi
“50” pe cealaltă faţă.
Voriconazol Dr. Reddy’s 20 0 mg comprimate filmate
Comprimat în formă de capsulă modificat ă, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu “V”
pe una dintre feţe şi “200” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi şi copii cu vârsta de
2 ani şi peste, în următoarele :
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără n eutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei ).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
Voriconazol este tratamentul de primă intenţie a l pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în
pericol viaţa.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate
(vezi pct. 4.4).
Voriconazol este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 200 mg, pulbere pentru soluţie
perfuzabilă 200 mg şi pulbere pentru suspensie orală 40 mg/ml.
Adulţi şi un subgrup de adolesc enţi (vârsta între 12 şi 14 ani ş i greutate ≥50 kg; vârsta între 15 şi 17 ani
indiferent de greutate)
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de
voriconazol necesară atingerii în prima zi a unor conce ntraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia
plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi
pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de tratament:
Intravenos Oral
Greutate corporală mai
mare sau egală cu 40 kg*
Greutate corporală sub
40 kg*
Doza de încărcare
(primele 24 de ore)
6 mg/kg la fiecare
12 ore
400 mg la fiecare
12 ore
200 mg la fiecare
12 ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de ore)
4 mg/kg de două ori
pe zi
200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi
* De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.
Ajustarea doz ei
Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală
poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacienţii nu tolerează aceste doze mai mari, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte
50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu
greutatea corporală mai mică de 40 kg).
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza orală de întreţinere
pentru voriconazol de la 200 mg la 400 mg, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe
zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg), ve zi pct. 4.4 şi 4.5.
D acă este posibil , administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată. În cazul în
care administrarea concomitentă este absolut necesară, se poate creşte doza orală de întreţinere pentru
voriconazol de la 200 mg la 350 mg de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, pe
cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere pentru voriconazol
este crescută la 400 mg la fiecare 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, de exemplu la
300 mg odată pe zi. În cazul în care tratamentul cu voriconazol este întrerupt trebuie continuat cu doza
iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta
cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi
cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într -un mod similar copiilor, decât adulţilor.
3
Dozele recomandate sunt următoarele:
Intravenos Oral
Doza de încărcare
(primele 24 ore)
9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat
Doza de întreţinere
(după primel e 24 ore)
8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi
(o doză maximă de 350 mg de
două ori pe zi)
Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi
<17 ani.
Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în
considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că
admi nistrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de
aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazol a fost
administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie
orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastrointestinal
la copii are o durată m ică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii faţă de adulţi. De aceea, la
copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, nu a
fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi
17 ani indiferent de greutatea corporală)
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.
Ajustarea dozei
Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg
dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat, doza
trebui e redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de
350 mg).
Durata tratamentului
Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor
(vezi pct. 4.4).
Pen tru tratamentele mai lungi de 6 luni, trebuie avută în vedere o analiză atentă a raportului beneficiu- risc
(vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă rena lă
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei
renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară -
severă (vezi pct. 5.2).
4
Voriconazolul este hemodia lizabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore
nu duce la eliminarea voriconazolului într -o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară pân ă la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie
de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).
Administrarea vor iconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child- Pugh C).
Există date limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu valori modificate
ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază (AST), alanin transaminază (ALT), fosfatază
alcalină (FA) sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).
Administrarea de voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne
clinice de afectare h epatică, cum este icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie
monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazol la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face recomandări privind
schema de tratament .
Mod de administrare
Voriconazol Dr. Reddy’s comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după
masă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă
sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct . 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca
aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a dozelor standard de v oriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg o dată pe
zi sau mai mari este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia
plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazol creşte semnificativ
co nce ntraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece
la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la
subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism
(vezi pct. 4.5).
5
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ
concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoa re (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitatea
Voriconazol trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct.
4.8).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă
a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de
cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipok aliemie şi administrare concomitentă
de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori
de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt
• Prelungirea intervalului QT de natură congenitală sau dobândită
• Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace
• Bradicardia sinusală
• Prezenţa aritmiilor simptomatice
• Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QT.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este
necesar (vezi pct. 4.2). S -a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de
prelungire a intervalului QT de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală
zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QT peste valoarea
clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fo st raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni
subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de
risc, s -au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum sunt hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au
fost de obicei reversi bile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică. Monitorizarea
clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator p entru funcţia hepatică (în special AST şi
ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament.
Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului
beneficiu- risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o
dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.
Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu
excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu -risc al tratamentului pacientului
justifică continuarea utilizării.
Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse vizuale
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită
6
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, t rataţi cu voriconazol . Este
posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial
nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi
pct. 4.8).
Monitorizar ea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea functiei pancreatice
Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie
recentă, transplant de celule stem hematopoietice (THSC)) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în
timpul tratamentului cu voriconazol . În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea
a milazei sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
Rareori, în cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum
este sindromul Stevens -Johnson. Dacă pacienţii dezvoltă erupţii cutanate, ei trebuie monitorizaţi cu
atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.
În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii,
inclusiv copiii să evite expunerea intensă şi p relungită, direct la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu
voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie
solară.
Tratamentul de lungă durată
Următoarele evenimente adverse severe au fost raportate în legătură cu tratamentul de lungă durată cu
voriconazol şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la
voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1):
La anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii foto toxice în antecedente, a fost raportată
apariţia
carcinomului cu celule scuamoase. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere
un consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considera re oprirea tratamentului cu voriconazol . În situaţia în care tratamentul cu voriconazol este
continuat în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate trebuie efectuată o evaluare dermatologică
sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea ş i tratamentul precoce al leziunilor premaligne.
Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau
carcinom cu celule scuamoase.
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant a fost raportată
periostita neinfecţioasă cu concentraţii
crescute de fluor şi fosfatază alcalină. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice
sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol, după consultul
multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată
atât la copii, cât şi la adulţ i. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea
corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intr avenoasă a voriconazolului.
7
Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent
cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol va fi
crescută la 400 mg la fiecare 12 ore iar doza de efavirenz va fi redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi
pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Rifabutina (inductor al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de
exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie
evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care
beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor potent al CYP450. inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi)
trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc justi fică administrarea
de voriconazol (vezi pct. 4.5 şi 4.3).
Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de
aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În
prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie
(vezi pct. 4.5).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul,
deoarece în cazul administrării concomitente s- a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă.
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu du rată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de
înjumătăţire a alfentanilului este prelungit de patru ori în cazul administrării în asociere cu
voriconazol, şi într -un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a
determinat o creştere a valorii medii a ASC0 -∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea
frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a
funcţiei respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune
metabolizaţi pe calea i zoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate
opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administr area concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a
determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s -a stabilit
8
dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării vor iconazolului şi fluconazolului se poate
elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă
voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Comprimatele de Voriconazol Dr. Reddy’s conţin lactoză. Pacienţi i cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebui e să utilizeze acest medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
V oriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4,
inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea
concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi p osibilitatea ca voriconazolul să crească
concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi adulţi
sănătoşi, de s ex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de
două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi,
precum şi pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care
prelungesc intervalul QT. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi
posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de
către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă) (vezi
mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicame nte (o dată pe
zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată,
notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a
intervalului de încredere a mediei geometri ce, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul
80- 125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASC
τ, ASCt şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub
curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea
e ste detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care
necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni
nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie
terapeutică.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadină
[substraturi CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, creşterea
concentraţiilor
plasmatice ale acestor
medicamente
poate duce la prelungirea
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
9
intervalului QTc şi, rareori, la
apariţia torsadei vârfurilor.
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu durată lungă de
acţiune (de exemplu
fenobarbital, mefobarbital)
[inductori potenţi ai CYP450]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, carbamazepina şi
m edicamentele barbiturice cu
durată
lungă de acţiune pot scădea
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Efavirenz (inhibitor nonnucleozidic
al reverstranscriptazei) [inductor
al CYP450, inhibitor şi substra t
al CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD,
administrare concomitentă cu
voriconazol 200 mg BID*
Efavirenz 300 mg QD,
administrare concomitentă cu
voriconazol 400 mg BID*
Efavirenz C
max ↑ 38%
Efavirenz ASC
τ ↑ 44%
Voriconazol C
max ↓ 61%
Voriconazol ASC
τ ↓ 77%
Comparativ cu efavirenz 600 mg
QD,
Efavirenz C
max ↔
Efavirenz ASC
τ↑17%
Comparativ cu voriconazol 200
mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 23%
Voriconazol ASC
τ ↓ 7%
Administrarea concomitentă
de voriconazol în doze
standard cu efavirenz în doze
de 400 mg Q D sau mai mari
este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Voriconazol poate fi
administrat concomitent cu
efavirenz dacă doza de
întreţinere a voriconazolului
este crescută la 400 mg BID
şi doza de efavirenz este
scăzută la 300 mg QD. Când
tratamentul cu voric onazol
este întrerupt, va fi reinstituit
dozajul iniţial al
e favirenzului.
(vezi pct. 4.2).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergotamină şi
dihidroergotamină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este posibil ca
voricona zolul să determine
creşterea concentraţiei
plasmatice a alcaloizilor din
ergot, putând duce la ergotism.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
Voriconazol C
max ↓ 69%
Voriconazol ASC
τ ↓ 78%
Comparativ cu voriconazol 200
mg
Administrarea concomitentă
de voriconaz ol şi rifabutină
trebuie evitată cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile.
Doza de întreţinere a
voriconazolului poate fi
crescută la 5mg/kg BID,
10
350 mg BID)*
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID)*
BID,
Voriconazol Cmax ↓ 4%
Voriconazol ASC
τ ↓ 32%
Rifabutină C
max ↑ 195%
Rifabutină ASC
τ ↑ 331%
Comparativ cu voriconazol 200
mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 104%
Voriconazol ASC
τ ↑ 87%
administrate intravenos sau
de la 200 mg la 350 mg BID,
administrate oral (de la 100
mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2). În cazul
administrării concomitente
de rifabutină şi voriconazol,
se recomandă monitorizarea
atentă a hemogramei
complete şi a reacţ iilor
adverse la rifabutină (de
exemplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450]
Voriconazol Cmax ↓ 93%
Voriconazol ASCτ ↓ 96%
Contraindicată (vezi pct.
4.3)
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Doză mare (400 mg BID)
Doză mică (100 mg BID)*
Ritonavir C
max şi ASCτ ↔
Voriconazol C
max ↓ 66%
Voriconazol ASC
τ ↓ 82%
Ritonavir C
max ↓ 25%
Ritonavir ASC
τ ↓13%
Voriconazole C
max ↓ 24%
Voriconazole ASC
τ ↓ 39%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mari
de ritonavir (minimum 400
mg BID) este c ontraindicată
(vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mici
de ritonavir (100 mg BID)
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiei în care evaluarea la
pacient a raportului
beneficiu/risc justifică
administrarea de voriconazol.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor
al glicoproteinei P]
300 mg TID (adm inistrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Voriconazol ASC
0- ∞ ↓ 59% Contraindicat
(vezi pct. 4.3)
Everolimus
[substrat CYP3A4, substrat al
glicoproteinei P]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi everolimus
nu este recomandată
deoarece este de aşteptat ca
11
plasmatice ale everolimusului. voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale
everolimusului
(vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9,
CYP2C19 şi CYP3A4]
Voriconazol Cmax ↑ 57%
Voriconazol ASCτ ↑ 79%
Fluconazol C
max ND
Fluconazol ASC
τ ND
Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării
voriconazolului şi
fluconazolului se elimină
acest efect. Monitorizarea
reac ţiilor adverse asociate
voriconazolului este
recomandată dacă
voriconazolul este
administrat consecutiv
fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID)*
Voriconazole C
max ↓ 49%
Voriconazole ASC
τ ↓ 69%
Fenitoină C
max ↑ 67%
Fenitoină ASC
τ ↑ 81%
Comparativ cu voriconazol 200
mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 34%
Voriconazol ASC
τ ↑ 39%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi fenitoină
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile. Se
recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de fenitoină.
Feni toina poate fi
administrate concomitent cu
voriconazolul atunci când
doza de întreţinere de
voriconazol este crescută la 5
mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg
la 400 mg BID, administrate
oral (de la 100 mg la 200 mg
BID, administrate oral, la
pacienţii cu greutatea sub 40
kg) (vezi pct. 4.2).
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică,
administrată concomi tent cu
300 mg BID voriconazol)
[substrat al CYP2C9]
Creşterea maximă a timpului de
protrombină a fost de
aproximativ
2 ori.
La pacienţii trataţi cu
cumarinice concomitent cu
voriconazol, timpul de
prot rombină trebuie
monitorizat atent iar dozele
de anticoagulante trebuie
ajustate corespunzător.
12
Alte anticoagulante
cumarinice orale
(de exemplu fenprocumonă,
acenocumarol)
[substraturi ale CYP2C9 şi
CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate
duce la creşterea concentraţiei
plasmatice a cumarinicelor şi, de
aceea, poate determina creşterea
timpului de protrombină.
Benzodiazepine (exemplu
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea
concentraţiilor plasmatice
ale benzodiazepinelor
metabolizate de CYP3A4 şi
prelungirea efectului sedativ.
Trebuie luată în considerare
scăderea dozelor de
benzodiazepine.
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A4]
S irolimus (2 mg doză unică)
Ciclosporină (La pacienţii cu
transplant renal, în fază
stabilă, aflaţi în tratament de
lungă durată cu ciclosporină)
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză
unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Sirolimus C
max ↑ 6,6 ori
Sirolimus ASC
0- ∞ ↑ 11 ori
Ciclosporin C
max ↑ 13%
Ciclosporin ASC
τ ↑ 70%
Tacrolimus C
max ↑ 117%
Tacrolimus ASCt ↑ 221%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi sirolimus
este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
La iniţierea tratamentulu i cu
voriconazol la pacienţi aflaţi
deja în tratament cu
ciclosporină, se recomandă
ca dozele de ciclosporină să
fie reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
ciclos porină a fost asociată
cu nefrotoxicitate.
Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la paci enţii deja
aflaţi în tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de
tacrolimus la o treime din
doza iniţială, precum şi
monitorizarea atentă
a concentraţiilor plasmatice
de tacrolimus. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus a fost aso ciată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
13
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Opioizi cu durată lungă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică) Într
-un studiu publicat
independent,
Oxicodonă C
max ↑ 1,7 ori
Oxicodonă ASC
0- ∞ ↑ 3,6 ori
Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă şi a altor
opioizi cu durată lungă de
acţiune metabolizaţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodon ă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse associate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A4]
R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) Cmax ↑ 31%
R -metadonă (metabolitul
farmacologic activ) ASC
τ ↑ 47%
S -metadonă C
max ↑ 65%
S -metadonă ASC
τ ↑ 103%
Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii
adverse şi toxicitate, inclusiv
pentru prelungirea
intervalului QTc, asociate
metadonei. Reducerea dozei
de metadonă poate fi
necesară.
Medicamente antiinflamatoare
nesteroid iene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)
Diclofenac (50 mg doză unică)
S-Ibuprofen C
max ↑ 20%
S -Ibuprofen ASC
0- ∞ ↑ 100%
Diclofenac C
max ↑ 114%
Diclofenac ASC
0- ∞ ↑ 78%
Este recomandată
monitorizarea frecventă a
evenimentelor adverse şi a
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
poate fi necesară.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat
al CYP2C19 şi CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol ASCτ ↑ 280%
Voriconazol C
max ↑ 15%
Voriconazol ASC
τ ↑ 41%
Metabolizarea altor inhibitori ai
pompei de protoni, care sunt şi
subtraturi ale CYP2C19, poate
fi, de asemenea, in hibată de
voriconazol rezultând re şterea
concentraţ iilor plasmatice a
acestor medicamente.
Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii aflaţi
deja în tratament cu
omeprazol în doze de 40 mg
sau mai mari, se recomandă
reducerea la jumătate a
dozelor de omeprazol.
Contraceptive orale*
[substrat al CYP3A4;inhibitor
al CYP2C19]
Noretisteronă/ethinilestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Etinilestradiol Cmax ↑ 36%
Etinilestradiol ASCτ ↑ 61%
Noretisteronă C
max ↑ 15%
Noretisteronă ASC
τ ↑ 53%
Voriconazol Cmax ↑ 14%
Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este
recomandată şi monitorizarea
reacţiilor adverse legate de
14
Voriconazol ASCτ ↑ 46% contraceptivele orale.
Opioizi cu durată scurtă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg doză
unică, administrat concomitent
cu naloxona)
Fentanil (5 μ g/kg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Alfentanil ASC
0- ∞ ↑ 6 ori
Într -un studiu publicat
independent,
Fentanil ASC
0-∞ ↑ 1,34 ori
Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durată scurtă de acţiune cu
structură similară cu
alfentanilul şi metabolizaţi de
către citocromul CYP3A4
(de exemplu sufentanil).
Se recomandă m onitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea
concentraţiei plasmatice a
statinelor metabolizate de
CYP3A4 şi să provoace
rabdomioliză.
Se recomandă ajustarea
dozelor de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă,
gliburidă)
[substraturi al e CYP2C9]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei
plasmatice a sulfonilureicelor şi
să provoace hipoglicemie.
Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se
recomandă ajustar ea dozelor
de sulfonilureice.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină şi vinblastină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale alcaloizilor din
vinca şi apariţia de
neurotoxicitate.
Se recomandă ajustarea
dozelor de alcaloizi din
vinca.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exemplu saquinavir,
amprenavir şi nelfinavir)*
[Substaturi şi inhibitori ai
CYP3A4]
Nu au fost realizate studii clinice
în acest sens. Studiile in vitro
sugerează că voriconazolul
poate inhiba metabolizarea
inhibitorilor proteazei HIV şi că
metabolizarea voriconazolului
poate fi inhibată de inhibitorii
proteazei HIV.
Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor pentru a
preveni orice fenomene de
toxicitate medicamentoasă
şi/sau pierderea eficacităţii şi
ajustarea dozelor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici
ai reverstranscriptazei (INNRT)
(de exemplu delavirdină,
Nu au fost realizate studii clinice
în acest sens. Studiile in vitro
demonstrează că metabolizarea
Se recomandă monitorizarea
atentă a apariţiei oricăror
fenomene de toxicitate
15
nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibitori sau inductori ai
CYP450]
voriconazolului poate fi inhibată
de INNRT şi că voriconazolul
poate inhiba metabolizarea
INNRT.
Rezultatele privind efectul
efavirenz asupra voriconazol
indică faptul că metabolizarea
voriconatolului poate
fi stimulată de INNRT.
medicamentoasă şi/sau lipsă
a eficacităţii şi ajustarea
dozelor.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax ↑ 18%
Voriconazol ASCτ ↑ 23%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru
glicoproteina P]
Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASCτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al
CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASCτ ↔
Vorico nazol C
max ↔
Voriconazol ASCτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID)
[inhibitor al CYP3A4]
Azitromicină (500 mg QD)
Voriconazol C
max şi ASCτ ↔
Voriconazol C
max şi ASCτ ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra
eritromicinei sau azitromicinei.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Acid micofenolic (1 g doză unică)
[substrat al UDP -glucuronil
transferazei]
Acid micofenolic Cmax ↔
Acid micofenolic ASCt ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon ASC0-∞ ↑ 34%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există informaţii adecvate privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
Voriconazolul nu trebuie administrat în cursul sarcinii, cu excep ţia cazului în care beneficiul pentru mamă
depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
16
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în
timpul tratamentului.
Alăptare
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol ,
alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiul efectuat la animale nu s -a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Voriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau
diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie
să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum este conducerea vehiculelor sau folosirea
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
R ezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr -o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste
2000 de subiecţi (1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice). Aceştia reprezintă o populaţie
heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze
esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non -neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi
voluntari sănătoşi. Unui număr de cinci sute şaizeci şi unu (561) de pacienţi i s -a administrat
voriconazol timp de peste 12 săptămâni, 136 de pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii,
vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice şi dureri abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe
semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse
de cauzalitate, clasificate pe sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecven te (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţ ă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sindrom pseudogripal
Rare Colită pseudomembranoasă
17
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Pancitopenie, supresie medulară, leucopenie, trombocitopenie, anemie,
purpură
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, agranulocitoză, limfadenopatie,
eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Sinuzită
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide, hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană
Rare Hipertiroidie, hipotiroidie
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie
Mai puţin frecvente Hiponatremie*
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate
Rare Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli, confuzie, tremor, agitaţie, parestezie
Mai puţin frecvente Edem cerebral, ataxie, diplopie, vertij, hipoestezie
Rare Convulsii, encefalopatie, sindrom Guillain-Barre, simptome
extrapiramidale, neuropatie periferică
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări vizuale (care au inclus vedere înceţoşată (vezi pct. 4.4),
cromatopsie şi fotofobie)
Mai puţin frecvente Edem papilar (vezi pct. 4.4), afectarea nervului optic (inclusiv nevrită
optică, vezi pct. 4.4), nistagmus, sclerită, blefarită
Rare Atrofie optică, hemoragie retiniană, crize oculogire, opacifiere corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare Hipoacuzie, tinitus
Tulburări cardiace
Foarte frecvente Edeme periferice
Mai puţin frecvente
Fibrilaţie ventriculară, aritmie ventriculară, sincopă, aritmie
supraventriculară, tahicardie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Rare
Torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară, bloc atrioventricular complet, bloc
de ramură, ritm nodal
Tulburări vasculare
Frecvente Tromboflebită, hipotensiune arterială, flebită
Rare Limfangită
18
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar, insuficienţă
respiratorie, dureri toracice
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Mai puţin frecvente
Pancreatită, peritonită, duodenită, gingivită, glosită, edem lingual,
dispepsie, constipaţie
Rare Disgeuzie
Tulburãri hepatobiliare
Frecvente Icter, icter colestatic
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatită, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
Rare Comă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente
Dermatită exfoliativă, edem facial, reacţii de fototoxicitate, erupţii
maculo -papulare, erupţii maculare, erupţii papulare, cheilită, prurit,
alopecie, eritem
Mai puţin frecvente
Sindrom Stevens-Johnson, edem angioneurotic, dermatită alergică,
urticarie, hipersensibilitate medicamentoasă, psoriazis
Rare
Necroliză epidermică toxică, eritem polimorf, lupus eritematos discoid,
pseudoporfirie
Cu frecvenţă
necunoscută
Carcinom cu celule scuamoase
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dorsalgie
Mai puţin frecvente Artrită
Rare Hipertonie
Cu frecvenţă
necunoscută
Periostită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Proteinurie, nefrită
Rare Necroză tubulară renală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Reacţie / inflamaţie la locul injectării, frisoane, astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente
Creşterea valorilor parametrilor funcţionali hepatici (inclusiv AST, ALT,
fosfatază alcalină, GGT, LDH, bilirubină), hipercreatininemie
Mai puţin frecvente
Prelungirea intervalului QT corectat pe electrocardiogramă, hiperuremie,
hipercolesterolemie
*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piaţă
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
19
Tulburări vizuale
În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvente. În cadrul acestor studii, folosind atât tratament de durată, câ t şi tratament pe termen scurt,
aproximativ 30% din subiecţi au prezentat alterarea/creşterea pragului de percepţie vizuală, vedere
înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi complet
reversibile, ma joritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte
vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării
repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare , rareori au impus întreruperea
tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu
concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul
retinei. Într -un studiu pe voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor
retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG).
ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile
de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.
Reacţii dermatologice
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul stu diilor clinice au fost frecvente,
dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s- au administrat concomitent multe
medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul
tratamentului cu voriconazol , pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens -
Johnson, necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile
evoluea ză, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată
au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconaz ol timp
îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a transaminazelor în cadrul programului
terapeutic cu voriconazol a fost de 13,4% (200/1493) din subiecţii trataţi cu voriconazol. Afectarea
testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari.
Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu
voriconazol făr ă modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.
Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni
subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care
au dus deces (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, trataţi cu
voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de continuare
a tratamentului după încheierea studiului clinic ( compassionate use programmes) (158 copii). Profilul
reacţiilor adverse observate la aceşti 285 de copii a fost similar celui observat la adulţi. Datele obţinu te
după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special
eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s -a administrat
voriconazol în cadrul unor programe de cont inuare a tratamentului după încheierea studiului clinic
( compassionate use programmes ) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea
cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1 ),
20
hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem
papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la
copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspe ctate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Suprado zaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost
înregistrate la copii, cărora li s -a administrat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza
intravenoasă recomandată. A fost raportat o s ingură reacţie adversă de fotofobie cu durata de
10 minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului,
hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea vori conazolului din organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiune
Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este
reprezentat de inhibarea 14 -demetilării alfa -lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o
etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa -metil- steroli se corelează cu
pi erderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea
antifungică a voriconazolului. S -a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru
enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450
de la mamifere.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193- 4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-
6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia
plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului.
Analize farmacocinetice- farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de
vedere, pe de altă parte.
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro , voriconaz olul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică
asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor
21
rezistente de C. glabrata şi C. albicans ) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de
Aspergillus. Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor
patogeni fungici emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la
agenţii antifungici cunoscuţi.
Eficacitatea c linică (cu răspuns parţial sau complet – a se vedea Experienţa clinică) a fost demonstrată
pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans, Candida
spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsil osis, C. tropicalis şi un număr limitat de
C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp. , incluzând S. apiospermum, S.
prolificans şi Fusarium spp.
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus c azuri izolate de
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella myc etomatis, Paecilomyces lilacinus,
Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi
Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată î n cazul Acremonium spp., Alternaria
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum , majoritatea tulpinilor fiind
inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05- 2 μg/ml.
Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitat e in vitro , dar cu semnificaţie clinică
necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori critice
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul
trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat
ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata
şi C. krusei , toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru
voriconazol.
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod
specific, pentru C. glabrata , CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol
sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din ace astă cauză, trebuie
făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii
antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI,
stabilit de către Comitet ul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile critice EUCAST
Speciile de Candida Valoarea critice CMI (mg/l)
≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida sp.4 Date insuficiente
22
1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate (S) sunt rare sau nu au fost
încă raportate. Teste le de identificare şi susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri,
trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de
referinţă.
2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pac ienţilor cu infecţii cu C glabrata a fost cu 21%
mai mic comparativ cu C. albicans,C. parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, acest răspuns limitat nu a
fost corelat cu CMI ridicate.
3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost similar cu C. albicans, C
parapsilosis şi C. tropicalis . Totuşi, deoarece EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri pentru
analiză, nu există în prezent suficiente date în vederea stabilirii valorilor critice clinice pentru
C. krusei .
4 EUCAST nu a determinat valorile critice ale voriconazolului pentru alte specii.
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognos tic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în
cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în tratamentul primar al
aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într -un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277
pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. Voriconazolul a fost administrat pe cale
intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de
întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi
schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a
tratamentului cu vo riconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85
zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu
voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu
voriconaz ol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de
84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de
comparator, iar în cazul timpului până la deces şi tim pului până la întreruperea tratamentului ca
urmare a toxicităţii medicamentoase s- a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul
voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozi tive la subiecţii cu
risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile
cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într -un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu o schema de
tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu
au fost incluşi 370 pacienţi non- neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care
248 trataţi cu voriconazol. N ouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu
amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor
profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a
fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de
evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca
rezoluţia/ameliorarea tuturor semnel or şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi
23
a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile
neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecu ri terapeutice. În
această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de
terminarea tratamentului (la terminarea t ratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea
acestuia) voriconazolul şi schema de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele
succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%.
Evaluarea investigatorului privind s uccesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este
prezentată în următorul tabel:
Momentul
Voriconazol (N = 248)
Amfotericină B → fluconazol
(N = 122)
La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%)
La 2 săptămâni de la
terminarea tratamentului 125 (50%) 62 (51%)
La 6 săptămâni de la
terminarea tratamentului 104 (42%) 55 (45%)
La 12 săptămâni de la
terminarea tratamentului 104 (42%) 51 (42%)
Infecţii grave refractare cu Candida
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refracta re cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol,
nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu
răspuns parţial). În cazul speciilor non- albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute
pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1
răspuns parţial). Datele de eficac itate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind
s ensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă de următorii fungi patogeni rari:
Scedosporium spp.: S -au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi
infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi
infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale) . În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1
din 3 pacienţi infec taţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes
cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 din
aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezent at
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Durata tratamentului
24
În cadrul studiilor clinice, 561 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni,
136 de pacienţi primind voriconazol timp de pe ste 6 luni.
Copii şi adolescenţi
61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau
suspecte, au fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi
60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi
nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi
la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la
pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi
farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele
observate la subiecţii sănătoşi.
Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabo lizării sale. Creşteri ale
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în
medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea
expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la
pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu
cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 m g/kg. O doză de întreţinere de
300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg)
determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale
intravenoasă a unei doze de 4 mg /kg. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral,
concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În
lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare,
concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse din ziua a 6 -a la majoritatea
subiecţilor.
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile
plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1- 2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de
voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%.
25
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH -ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia
largă în ţesuturi. Legarea de pr oteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid
cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr -un program de continuare a tratamentului după încheierea
studiului clinic ( compassionate programme ) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi
aceşti pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9
şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiil e in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20%
din populaţia asiatică sunt metabolizatori cu activitate enzimatică lentă . În cazul rasei caucaziene şi negre
această prevalenţă este de 3 -5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziane şi
japoneze au arătat că indivizii metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prezintă în medie, o expunere
(AS Cτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu activitate
enzimatică rapidă. Heterozigoţii metabolizatori cu activitate enzimatică rapidă au, în general, o expunere
(ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu activitate
enzimatică rapidă.
Metabolitul principal al voriconazolului este N -oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficac itatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% d in radioactivitate se regăseşte
în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de
doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la
administrarea orală s au intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ
6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este u til în aprecierea acumulării sau a eliminării
voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într -un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv
cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţ ilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile
vârstnice sănătoase (> 65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile
plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare
a dozei în funcţie de sex.
26
Vârstnici
Într -un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu
61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18- 45 ani). Nu au fost observate
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi
femeile tinere sănăt oase (18-45 ani).
În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii
tineri şi la cei vârst nici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi
pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii
populaţionale, la 112 copii imunocom promişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi
imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg
administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg
administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul
a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate
intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două
ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost
evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate
interindivi duală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că
expunerea totală (ASC τ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoa se a unei
doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării
intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în
urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost
comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3, respectiv 4 mg/kg de
două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de
întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost coparabilă cu cea obţinută la adulţi
în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de
8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de a proximativ 2 ori mai mare decât în cazul
administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Concentra ţia mai mare a dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflectă
capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa
corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală
mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea
intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul
administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor
adolescenţi cu vârstă mică, cu greu tate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul
acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din
analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă în tre 12 şi 14 ani cu greutate
co rporală mai mică de 50 kg trebuiesc administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Într -un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă
renală uşoară (cl earance-ul creatininei de 41 -60 ml/min) până la severă (clearance- ul creatininei
< 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală.
27
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de
insuficienţă renală. Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct. 4.2 şi 4.4.
Insuficienţă hepatică
După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară
până la moderată (Child- Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea
voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
Într -un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepati că moderată
(Child -Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică
normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind
pacienţii cu ciroză hepatică severă (C hild-Pugh C). Vezi pct. 4.2 şi 4.4.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu privire la toxicitate a după doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este
ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute l a dozele terapeutice la om,
la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale
minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu
relevă un risc speci al pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a
demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei
obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani la expuneri
mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei
şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea rate i de supravieţuire
perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme
specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în
cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări
ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze
terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Am idon pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Povidonă K30
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 15 cP
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Triacet in
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
28
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere a flacon ului ( flacon PEÎD):
Flacon 30 comprimate filmate: 8 zile
Flacon 100 comprimate filmate: 30 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condi ţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister P VC/Aluminiu sau PVC -PVd C/Aluminiu în cutie cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 sau 200
comprimate filmate
Flacon PEÎD (cu capac de polipropilenă) cu 30, 100 sau 200 (2 x 100) comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories România SRL
Str. Nicolae Caramfil nr. 71 -73 , Etaj 5, Spaţiul 10, Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(E LE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6564/2014/01- 13
6565/2014/01- 13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAME NTULUI
V oriconazol Dr. Reddy’s 50 mg comprimate filmate
Voriconazol Dr. Reddy’s 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 mg (200 mg) .
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 59,8 mg (239.1 mg) .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Voriconazol Dr. Reddy’s 50 mg comprimate filmate
Comprimat rotund, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu “V” pe una dintre feţe şi
“50” pe cealaltă faţă.
Voriconazol Dr. Reddy’s 20 0 mg comprimate filmate
Comprimat în formă de capsulă modificat ă, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu “V”
pe una dintre feţe şi “200” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi şi copii cu vârsta de
2 ani şi peste, în următoarele :
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără n eutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei ).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
Voriconazol este tratamentul de primă intenţie a l pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în
pericol viaţa.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate
(vezi pct. 4.4).
Voriconazol este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 200 mg, pulbere pentru soluţie
perfuzabilă 200 mg şi pulbere pentru suspensie orală 40 mg/ml.
Adulţi şi un subgrup de adolesc enţi (vârsta între 12 şi 14 ani ş i greutate ≥50 kg; vârsta între 15 şi 17 ani
indiferent de greutate)
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de
voriconazol necesară atingerii în prima zi a unor conce ntraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia
plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi
pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de tratament:
Intravenos Oral
Greutate corporală mai
mare sau egală cu 40 kg*
Greutate corporală sub
40 kg*
Doza de încărcare
(primele 24 de ore)
6 mg/kg la fiecare
12 ore
400 mg la fiecare
12 ore
200 mg la fiecare
12 ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de ore)
4 mg/kg de două ori
pe zi
200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi
* De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.
Ajustarea doz ei
Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală
poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacienţii nu tolerează aceste doze mai mari, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte
50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu
greutatea corporală mai mică de 40 kg).
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza orală de întreţinere
pentru voriconazol de la 200 mg la 400 mg, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe
zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg), ve zi pct. 4.4 şi 4.5.
D acă este posibil , administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată. În cazul în
care administrarea concomitentă este absolut necesară, se poate creşte doza orală de întreţinere pentru
voriconazol de la 200 mg la 350 mg de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, pe
cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere pentru voriconazol
este crescută la 400 mg la fiecare 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, de exemplu la
300 mg odată pe zi. În cazul în care tratamentul cu voriconazol este întrerupt trebuie continuat cu doza
iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta
cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi
cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într -un mod similar copiilor, decât adulţilor.
3
Dozele recomandate sunt următoarele:
Intravenos Oral
Doza de încărcare
(primele 24 ore)
9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat
Doza de întreţinere
(după primel e 24 ore)
8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi
(o doză maximă de 350 mg de
două ori pe zi)
Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi
<17 ani.
Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în
considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că
admi nistrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de
aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazol a fost
administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie
orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastrointestinal
la copii are o durată m ică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii faţă de adulţi. De aceea, la
copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, nu a
fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi
17 ani indiferent de greutatea corporală)
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.
Ajustarea dozei
Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg
dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat, doza
trebui e redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de
350 mg).
Durata tratamentului
Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor
(vezi pct. 4.4).
Pen tru tratamentele mai lungi de 6 luni, trebuie avută în vedere o analiză atentă a raportului beneficiu- risc
(vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă rena lă
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei
renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară -
severă (vezi pct. 5.2).
4
Voriconazolul este hemodia lizabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore
nu duce la eliminarea voriconazolului într -o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară pân ă la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie
de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).
Administrarea vor iconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child- Pugh C).
Există date limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu valori modificate
ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază (AST), alanin transaminază (ALT), fosfatază
alcalină (FA) sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).
Administrarea de voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne
clinice de afectare h epatică, cum este icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie
monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazol la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1 dar nu se pot face recomandări privind
schema de tratament .
Mod de administrare
Voriconazol Dr. Reddy’s comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după
masă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă
sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct . 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca
aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a dozelor standard de v oriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg o dată pe
zi sau mai mari este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia
plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazol creşte semnificativ
co nce ntraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece
la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la
subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism
(vezi pct. 4.5).
5
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ
concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoa re (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitatea
Voriconazol trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct.
4.8).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă
a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de
cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipok aliemie şi administrare concomitentă
de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori
de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt
• Prelungirea intervalului QT de natură congenitală sau dobândită
• Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace
• Bradicardia sinusală
• Prezenţa aritmiilor simptomatice
• Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QT.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este
necesar (vezi pct. 4.2). S -a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de
prelungire a intervalului QT de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală
zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QT peste valoarea
clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fo st raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni
subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de
risc, s -au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum sunt hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au
fost de obicei reversi bile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică. Monitorizarea
clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator p entru funcţia hepatică (în special AST şi
ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament.
Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului
beneficiu- risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o
dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.
Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu
excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu -risc al tratamentului pacientului
justifică continuarea utilizării.
Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse vizuale
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită
6
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, t rataţi cu voriconazol . Este
posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial
nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi
pct. 4.8).
Monitorizar ea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea functiei pancreatice
Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie
recentă, transplant de celule stem hematopoietice (THSC)) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în
timpul tratamentului cu voriconazol . În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea
a milazei sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
Rareori, în cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum
este sindromul Stevens -Johnson. Dacă pacienţii dezvoltă erupţii cutanate, ei trebuie monitorizaţi cu
atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.
În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii,
inclusiv copiii să evite expunerea intensă şi p relungită, direct la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu
voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie
solară.
Tratamentul de lungă durată
Următoarele evenimente adverse severe au fost raportate în legătură cu tratamentul de lungă durată cu
voriconazol şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la
voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1):
La anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii foto toxice în antecedente, a fost raportată
apariţia
carcinomului cu celule scuamoase. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere
un consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considera re oprirea tratamentului cu voriconazol . În situaţia în care tratamentul cu voriconazol este
continuat în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate trebuie efectuată o evaluare dermatologică
sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea ş i tratamentul precoce al leziunilor premaligne.
Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau
carcinom cu celule scuamoase.
La pacienţii la care s- a efectuat un transplant a fost raportată
periostita neinfecţioasă cu concentraţii
crescute de fluor şi fosfatază alcalină. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice
sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol, după consultul
multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată
atât la copii, cât şi la adulţ i. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea
corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intr avenoasă a voriconazolului.
7
Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent
cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol va fi
crescută la 400 mg la fiecare 12 ore iar doza de efavirenz va fi redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi
pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Rifabutina (inductor al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de
exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie
evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care
beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor potent al CYP450. inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi)
trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc justi fică administrarea
de voriconazol (vezi pct. 4.5 şi 4.3).
Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de
aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În
prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie
(vezi pct. 4.5).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul,
deoarece în cazul administrării concomitente s- a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă.
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu du rată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de
înjumătăţire a alfentanilului este prelungit de patru ori în cazul administrării în asociere cu
voriconazol, şi într -un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a
determinat o creştere a valorii medii a ASC0 -∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea
frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a
funcţiei respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune
metabolizaţi pe calea i zoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate
opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administr area concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a
determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s -a stabilit
8
dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării vor iconazolului şi fluconazolului se poate
elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă
voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Comprimatele de Voriconazol Dr. Reddy’s conţin lactoză. Pacienţi i cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebui e să utilizeze acest medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
V oriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4,
inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea
concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi p osibilitatea ca voriconazolul să crească
concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi adulţi
sănătoşi, de s ex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de
două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi,
precum şi pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care
prelungesc intervalul QT. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi
posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de
către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă) (vezi
mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicame nte (o dată pe
zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată,
notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a
intervalului de încredere a mediei geometri ce, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul
80- 125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASC
τ, ASCt şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub
curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea
e ste detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care
necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni
nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie
terapeutică.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadină
[substraturi CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, creşterea
concentraţiilor
plasmatice ale acestor
medicamente
poate duce la prelungirea
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
9
intervalului QTc şi, rareori, la
apariţia torsadei vârfurilor.
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu durată lungă de
acţiune (de exemplu
fenobarbital, mefobarbital)
[inductori potenţi ai CYP450]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, carbamazepina şi
m edicamentele barbiturice cu
durată
lungă de acţiune pot scădea
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Efavirenz (inhibitor nonnucleozidic
al reverstranscriptazei) [inductor
al CYP450, inhibitor şi substra t
al CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD,
administrare concomitentă cu
voriconazol 200 mg BID*
Efavirenz 300 mg QD,
administrare concomitentă cu
voriconazol 400 mg BID*
Efavirenz C
max ↑ 38%
Efavirenz ASC
τ ↑ 44%
Voriconazol C
max ↓ 61%
Voriconazol ASC
τ ↓ 77%
Comparativ cu efavirenz 600 mg
QD,
Efavirenz C
max ↔
Efavirenz ASC
τ↑17%
Comparativ cu voriconazol 200
mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 23%
Voriconazol ASC
τ ↓ 7%
Administrarea concomitentă
de voriconazol în doze
standard cu efavirenz în doze
de 400 mg Q D sau mai mari
este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Voriconazol poate fi
administrat concomitent cu
efavirenz dacă doza de
întreţinere a voriconazolului
este crescută la 400 mg BID
şi doza de efavirenz este
scăzută la 300 mg QD. Când
tratamentul cu voric onazol
este întrerupt, va fi reinstituit
dozajul iniţial al
e favirenzului.
(vezi pct. 4.2).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergotamină şi
dihidroergotamină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este posibil ca
voricona zolul să determine
creşterea concentraţiei
plasmatice a alcaloizilor din
ergot, putând duce la ergotism.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
Voriconazol C
max ↓ 69%
Voriconazol ASC
τ ↓ 78%
Comparativ cu voriconazol 200
mg
Administrarea concomitentă
de voriconaz ol şi rifabutină
trebuie evitată cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile.
Doza de întreţinere a
voriconazolului poate fi
crescută la 5mg/kg BID,
10
350 mg BID)*
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID)*
BID,
Voriconazol Cmax ↓ 4%
Voriconazol ASC
τ ↓ 32%
Rifabutină C
max ↑ 195%
Rifabutină ASC
τ ↑ 331%
Comparativ cu voriconazol 200
mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 104%
Voriconazol ASC
τ ↑ 87%
administrate intravenos sau
de la 200 mg la 350 mg BID,
administrate oral (de la 100
mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2). În cazul
administrării concomitente
de rifabutină şi voriconazol,
se recomandă monitorizarea
atentă a hemogramei
complete şi a reacţ iilor
adverse la rifabutină (de
exemplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450]
Voriconazol Cmax ↓ 93%
Voriconazol ASCτ ↓ 96%
Contraindicată (vezi pct.
4.3)
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Doză mare (400 mg BID)
Doză mică (100 mg BID)*
Ritonavir C
max şi ASCτ ↔
Voriconazol C
max ↓ 66%
Voriconazol ASC
τ ↓ 82%
Ritonavir C
max ↓ 25%
Ritonavir ASC
τ ↓13%
Voriconazole C
max ↓ 24%
Voriconazole ASC
τ ↓ 39%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mari
de ritonavir (minimum 400
mg BID) este c ontraindicată
(vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mici
de ritonavir (100 mg BID)
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiei în care evaluarea la
pacient a raportului
beneficiu/risc justifică
administrarea de voriconazol.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor
al glicoproteinei P]
300 mg TID (adm inistrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Voriconazol ASC
0- ∞ ↓ 59% Contraindicat
(vezi pct. 4.3)
Everolimus
[substrat CYP3A4, substrat al
glicoproteinei P]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi everolimus
nu este recomandată
deoarece este de aşteptat ca
11
plasmatice ale everolimusului. voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale
everolimusului
(vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9,
CYP2C19 şi CYP3A4]
Voriconazol Cmax ↑ 57%
Voriconazol ASCτ ↑ 79%
Fluconazol C
max ND
Fluconazol ASC
τ ND
Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării
voriconazolului şi
fluconazolului se elimină
acest efect. Monitorizarea
reac ţiilor adverse asociate
voriconazolului este
recomandată dacă
voriconazolul este
administrat consecutiv
fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID)*
Voriconazole C
max ↓ 49%
Voriconazole ASC
τ ↓ 69%
Fenitoină C
max ↑ 67%
Fenitoină ASC
τ ↑ 81%
Comparativ cu voriconazol 200
mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 34%
Voriconazol ASC
τ ↑ 39%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi fenitoină
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile. Se
recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de fenitoină.
Feni toina poate fi
administrate concomitent cu
voriconazolul atunci când
doza de întreţinere de
voriconazol este crescută la 5
mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg
la 400 mg BID, administrate
oral (de la 100 mg la 200 mg
BID, administrate oral, la
pacienţii cu greutatea sub 40
kg) (vezi pct. 4.2).
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică,
administrată concomi tent cu
300 mg BID voriconazol)
[substrat al CYP2C9]
Creşterea maximă a timpului de
protrombină a fost de
aproximativ
2 ori.
La pacienţii trataţi cu
cumarinice concomitent cu
voriconazol, timpul de
prot rombină trebuie
monitorizat atent iar dozele
de anticoagulante trebuie
ajustate corespunzător.
12
Alte anticoagulante
cumarinice orale
(de exemplu fenprocumonă,
acenocumarol)
[substraturi ale CYP2C9 şi
CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate
duce la creşterea concentraţiei
plasmatice a cumarinicelor şi, de
aceea, poate determina creşterea
timpului de protrombină.
Benzodiazepine (exemplu
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea
concentraţiilor plasmatice
ale benzodiazepinelor
metabolizate de CYP3A4 şi
prelungirea efectului sedativ.
Trebuie luată în considerare
scăderea dozelor de
benzodiazepine.
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A4]
S irolimus (2 mg doză unică)
Ciclosporină (La pacienţii cu
transplant renal, în fază
stabilă, aflaţi în tratament de
lungă durată cu ciclosporină)
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză
unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Sirolimus C
max ↑ 6,6 ori
Sirolimus ASC
0- ∞ ↑ 11 ori
Ciclosporin C
max ↑ 13%
Ciclosporin ASC
τ ↑ 70%
Tacrolimus C
max ↑ 117%
Tacrolimus ASCt ↑ 221%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi sirolimus
este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
La iniţierea tratamentulu i cu
voriconazol la pacienţi aflaţi
deja în tratament cu
ciclosporină, se recomandă
ca dozele de ciclosporină să
fie reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
ciclos porină a fost asociată
cu nefrotoxicitate.
Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la paci enţii deja
aflaţi în tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de
tacrolimus la o treime din
doza iniţială, precum şi
monitorizarea atentă
a concentraţiilor plasmatice
de tacrolimus. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus a fost aso ciată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
13
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Opioizi cu durată lungă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică) Într
-un studiu publicat
independent,
Oxicodonă C
max ↑ 1,7 ori
Oxicodonă ASC
0- ∞ ↑ 3,6 ori
Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă şi a altor
opioizi cu durată lungă de
acţiune metabolizaţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodon ă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse associate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A4]
R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) Cmax ↑ 31%
R -metadonă (metabolitul
farmacologic activ) ASC
τ ↑ 47%
S -metadonă C
max ↑ 65%
S -metadonă ASC
τ ↑ 103%
Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii
adverse şi toxicitate, inclusiv
pentru prelungirea
intervalului QTc, asociate
metadonei. Reducerea dozei
de metadonă poate fi
necesară.
Medicamente antiinflamatoare
nesteroid iene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)
Diclofenac (50 mg doză unică)
S-Ibuprofen C
max ↑ 20%
S -Ibuprofen ASC
0- ∞ ↑ 100%
Diclofenac C
max ↑ 114%
Diclofenac ASC
0- ∞ ↑ 78%
Este recomandată
monitorizarea frecventă a
evenimentelor adverse şi a
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
poate fi necesară.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat
al CYP2C19 şi CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol ASCτ ↑ 280%
Voriconazol C
max ↑ 15%
Voriconazol ASC
τ ↑ 41%
Metabolizarea altor inhibitori ai
pompei de protoni, care sunt şi
subtraturi ale CYP2C19, poate
fi, de asemenea, in hibată de
voriconazol rezultând re şterea
concentraţ iilor plasmatice a
acestor medicamente.
Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii aflaţi
deja în tratament cu
omeprazol în doze de 40 mg
sau mai mari, se recomandă
reducerea la jumătate a
dozelor de omeprazol.
Contraceptive orale*
[substrat al CYP3A4;inhibitor
al CYP2C19]
Noretisteronă/ethinilestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Etinilestradiol Cmax ↑ 36%
Etinilestradiol ASCτ ↑ 61%
Noretisteronă C
max ↑ 15%
Noretisteronă ASC
τ ↑ 53%
Voriconazol Cmax ↑ 14%
Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este
recomandată şi monitorizarea
reacţiilor adverse legate de
14
Voriconazol ASCτ ↑ 46% contraceptivele orale.
Opioizi cu durată scurtă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg doză
unică, administrat concomitent
cu naloxona)
Fentanil (5 μ g/kg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Alfentanil ASC
0- ∞ ↑ 6 ori
Într -un studiu publicat
independent,
Fentanil ASC
0-∞ ↑ 1,34 ori
Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durată scurtă de acţiune cu
structură similară cu
alfentanilul şi metabolizaţi de
către citocromul CYP3A4
(de exemplu sufentanil).
Se recomandă m onitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea
concentraţiei plasmatice a
statinelor metabolizate de
CYP3A4 şi să provoace
rabdomioliză.
Se recomandă ajustarea
dozelor de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă,
gliburidă)
[substraturi al e CYP2C9]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei
plasmatice a sulfonilureicelor şi
să provoace hipoglicemie.
Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se
recomandă ajustar ea dozelor
de sulfonilureice.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină şi vinblastină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale alcaloizilor din
vinca şi apariţia de
neurotoxicitate.
Se recomandă ajustarea
dozelor de alcaloizi din
vinca.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exemplu saquinavir,
amprenavir şi nelfinavir)*
[Substaturi şi inhibitori ai
CYP3A4]
Nu au fost realizate studii clinice
în acest sens. Studiile in vitro
sugerează că voriconazolul
poate inhiba metabolizarea
inhibitorilor proteazei HIV şi că
metabolizarea voriconazolului
poate fi inhibată de inhibitorii
proteazei HIV.
Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor pentru a
preveni orice fenomene de
toxicitate medicamentoasă
şi/sau pierderea eficacităţii şi
ajustarea dozelor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici
ai reverstranscriptazei (INNRT)
(de exemplu delavirdină,
Nu au fost realizate studii clinice
în acest sens. Studiile in vitro
demonstrează că metabolizarea
Se recomandă monitorizarea
atentă a apariţiei oricăror
fenomene de toxicitate
15
nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibitori sau inductori ai
CYP450]
voriconazolului poate fi inhibată
de INNRT şi că voriconazolul
poate inhiba metabolizarea
INNRT.
Rezultatele privind efectul
efavirenz asupra voriconazol
indică faptul că metabolizarea
voriconatolului poate
fi stimulată de INNRT.
medicamentoasă şi/sau lipsă
a eficacităţii şi ajustarea
dozelor.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax ↑ 18%
Voriconazol ASCτ ↑ 23%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru
glicoproteina P]
Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASCτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al
CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASCτ ↔
Vorico nazol C
max ↔
Voriconazol ASCτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID)
[inhibitor al CYP3A4]
Azitromicină (500 mg QD)
Voriconazol C
max şi ASCτ ↔
Voriconazol C
max şi ASCτ ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra
eritromicinei sau azitromicinei.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Acid micofenolic (1 g doză unică)
[substrat al UDP -glucuronil
transferazei]
Acid micofenolic Cmax ↔
Acid micofenolic ASCt ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon ASC0-∞ ↑ 34%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există informaţii adecvate privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
Voriconazolul nu trebuie administrat în cursul sarcinii, cu excep ţia cazului în care beneficiul pentru mamă
depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
16
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în
timpul tratamentului.
Alăptare
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol ,
alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiul efectuat la animale nu s -a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Voriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau
diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie
să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum este conducerea vehiculelor sau folosirea
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
R ezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr -o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste
2000 de subiecţi (1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice). Aceştia reprezintă o populaţie
heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze
esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non -neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi
voluntari sănătoşi. Unui număr de cinci sute şaizeci şi unu (561) de pacienţi i s -a administrat
voriconazol timp de peste 12 săptămâni, 136 de pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii,
vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice şi dureri abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe
semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse
de cauzalitate, clasificate pe sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecven te (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţ ă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sindrom pseudogripal
Rare Colită pseudomembranoasă
17
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Pancitopenie, supresie medulară, leucopenie, trombocitopenie, anemie,
purpură
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, agranulocitoză, limfadenopatie,
eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Sinuzită
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide, hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană
Rare Hipertiroidie, hipotiroidie
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie
Mai puţin frecvente Hiponatremie*
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate
Rare Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeli, confuzie, tremor, agitaţie, parestezie
Mai puţin frecvente Edem cerebral, ataxie, diplopie, vertij, hipoestezie
Rare Convulsii, encefalopatie, sindrom Guillain-Barre, simptome
extrapiramidale, neuropatie periferică
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări vizuale (care au inclus vedere înceţoşată (vezi pct. 4.4),
cromatopsie şi fotofobie)
Mai puţin frecvente Edem papilar (vezi pct. 4.4), afectarea nervului optic (inclusiv nevrită
optică, vezi pct. 4.4), nistagmus, sclerită, blefarită
Rare Atrofie optică, hemoragie retiniană, crize oculogire, opacifiere corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare Hipoacuzie, tinitus
Tulburări cardiace
Foarte frecvente Edeme periferice
Mai puţin frecvente
Fibrilaţie ventriculară, aritmie ventriculară, sincopă, aritmie
supraventriculară, tahicardie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Rare
Torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară, bloc atrioventricular complet, bloc
de ramură, ritm nodal
Tulburări vasculare
Frecvente Tromboflebită, hipotensiune arterială, flebită
Rare Limfangită
18
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar, insuficienţă
respiratorie, dureri toracice
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Mai puţin frecvente
Pancreatită, peritonită, duodenită, gingivită, glosită, edem lingual,
dispepsie, constipaţie
Rare Disgeuzie
Tulburãri hepatobiliare
Frecvente Icter, icter colestatic
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatită, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
Rare Comă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente
Dermatită exfoliativă, edem facial, reacţii de fototoxicitate, erupţii
maculo -papulare, erupţii maculare, erupţii papulare, cheilită, prurit,
alopecie, eritem
Mai puţin frecvente
Sindrom Stevens-Johnson, edem angioneurotic, dermatită alergică,
urticarie, hipersensibilitate medicamentoasă, psoriazis
Rare
Necroliză epidermică toxică, eritem polimorf, lupus eritematos discoid,
pseudoporfirie
Cu frecvenţă
necunoscută
Carcinom cu celule scuamoase
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dorsalgie
Mai puţin frecvente Artrită
Rare Hipertonie
Cu frecvenţă
necunoscută
Periostită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Proteinurie, nefrită
Rare Necroză tubulară renală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Reacţie / inflamaţie la locul injectării, frisoane, astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente
Creşterea valorilor parametrilor funcţionali hepatici (inclusiv AST, ALT,
fosfatază alcalină, GGT, LDH, bilirubină), hipercreatininemie
Mai puţin frecvente
Prelungirea intervalului QT corectat pe electrocardiogramă, hiperuremie,
hipercolesterolemie
*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piaţă
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
19
Tulburări vizuale
În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvente. În cadrul acestor studii, folosind atât tratament de durată, câ t şi tratament pe termen scurt,
aproximativ 30% din subiecţi au prezentat alterarea/creşterea pragului de percepţie vizuală, vedere
înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi complet
reversibile, ma joritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte
vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării
repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare , rareori au impus întreruperea
tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu
concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul
retinei. Într -un studiu pe voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor
retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG).
ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile
de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.
Reacţii dermatologice
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul stu diilor clinice au fost frecvente,
dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s- au administrat concomitent multe
medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul
tratamentului cu voriconazol , pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens -
Johnson, necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile
evoluea ză, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată
au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconaz ol timp
îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a transaminazelor în cadrul programului
terapeutic cu voriconazol a fost de 13,4% (200/1493) din subiecţii trataţi cu voriconazol. Afectarea
testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari.
Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu
voriconazol făr ă modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.
Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni
subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care
au dus deces (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, trataţi cu
voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de continuare
a tratamentului după încheierea studiului clinic ( compassionate use programmes) (158 copii). Profilul
reacţiilor adverse observate la aceşti 285 de copii a fost similar celui observat la adulţi. Datele obţinu te
după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special
eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s -a administrat
voriconazol în cadrul unor programe de cont inuare a tratamentului după încheierea studiului clinic
( compassionate use programmes ) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea
cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1 ),
20
hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem
papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la
copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspe ctate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Suprado zaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost
înregistrate la copii, cărora li s -a administrat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza
intravenoasă recomandată. A fost raportat o s ingură reacţie adversă de fotofobie cu durata de
10 minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului,
hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea vori conazolului din organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiune
Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este
reprezentat de inhibarea 14 -demetilării alfa -lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o
etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa -metil- steroli se corelează cu
pi erderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea
antifungică a voriconazolului. S -a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru
enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450
de la mamifere.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193- 4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-
6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia
plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului.
Analize farmacocinetice- farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de
vedere, pe de altă parte.
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro , voriconaz olul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică
asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor
21
rezistente de C. glabrata şi C. albicans ) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de
Aspergillus. Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor
patogeni fungici emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la
agenţii antifungici cunoscuţi.
Eficacitatea c linică (cu răspuns parţial sau complet – a se vedea Experienţa clinică) a fost demonstrată
pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans, Candida
spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsil osis, C. tropicalis şi un număr limitat de
C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp. , incluzând S. apiospermum, S.
prolificans şi Fusarium spp.
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus c azuri izolate de
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella myc etomatis, Paecilomyces lilacinus,
Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi
Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată î n cazul Acremonium spp., Alternaria
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum , majoritatea tulpinilor fiind
inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05- 2 μg/ml.
Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitat e in vitro , dar cu semnificaţie clinică
necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori critice
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul
trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat
ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata
şi C. krusei , toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru
voriconazol.
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod
specific, pentru C. glabrata , CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol
sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din ace astă cauză, trebuie
făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii
antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI,
stabilit de către Comitet ul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile critice EUCAST
Speciile de Candida Valoarea critice CMI (mg/l)
≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida sp.4 Date insuficiente
22
1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate (S) sunt rare sau nu au fost
încă raportate. Teste le de identificare şi susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri,
trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de
referinţă.
2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pac ienţilor cu infecţii cu C glabrata a fost cu 21%
mai mic comparativ cu C. albicans,C. parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, acest răspuns limitat nu a
fost corelat cu CMI ridicate.
3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost similar cu C. albicans, C
parapsilosis şi C. tropicalis . Totuşi, deoarece EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri pentru
analiză, nu există în prezent suficiente date în vederea stabilirii valorilor critice clinice pentru
C. krusei .
4 EUCAST nu a determinat valorile critice ale voriconazolului pentru alte specii.
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognos tic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în
cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în tratamentul primar al
aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într -un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277
pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. Voriconazolul a fost administrat pe cale
intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de
întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi
schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a
tratamentului cu vo riconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85
zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu
voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu
voriconaz ol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de
84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de
comparator, iar în cazul timpului până la deces şi tim pului până la întreruperea tratamentului ca
urmare a toxicităţii medicamentoase s- a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul
voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozi tive la subiecţii cu
risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile
cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într -un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu o schema de
tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu
au fost incluşi 370 pacienţi non- neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care
248 trataţi cu voriconazol. N ouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu
amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor
profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a
fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de
evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca
rezoluţia/ameliorarea tuturor semnel or şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi
23
a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile
neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecu ri terapeutice. În
această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de
terminarea tratamentului (la terminarea t ratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea
acestuia) voriconazolul şi schema de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele
succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%.
Evaluarea investigatorului privind s uccesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este
prezentată în următorul tabel:
Momentul
Voriconazol (N = 248)
Amfotericină B → fluconazol
(N = 122)
La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%)
La 2 săptămâni de la
terminarea tratamentului 125 (50%) 62 (51%)
La 6 săptămâni de la
terminarea tratamentului 104 (42%) 55 (45%)
La 12 săptămâni de la
terminarea tratamentului 104 (42%) 51 (42%)
Infecţii grave refractare cu Candida
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refracta re cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol,
nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu
răspuns parţial). În cazul speciilor non- albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute
pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1
răspuns parţial). Datele de eficac itate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind
s ensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă de următorii fungi patogeni rari:
Scedosporium spp.: S -au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi
infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi
infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale) . În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1
din 3 pacienţi infec taţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes
cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 din
aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezent at
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Durata tratamentului
24
În cadrul studiilor clinice, 561 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni,
136 de pacienţi primind voriconazol timp de pe ste 6 luni.
Copii şi adolescenţi
61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau
suspecte, au fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi
60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi
nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi
la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la
pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi
farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele
observate la subiecţii sănătoşi.
Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabo lizării sale. Creşteri ale
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în
medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea
expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la
pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu
cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 m g/kg. O doză de întreţinere de
300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg)
determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale
intravenoasă a unei doze de 4 mg /kg. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral,
concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În
lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare,
concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse din ziua a 6 -a la majoritatea
subiecţilor.
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile
plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1- 2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de
voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%.
25
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH -ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia
largă în ţesuturi. Legarea de pr oteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid
cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr -un program de continuare a tratamentului după încheierea
studiului clinic ( compassionate programme ) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi
aceşti pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9
şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiil e in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20%
din populaţia asiatică sunt metabolizatori cu activitate enzimatică lentă . În cazul rasei caucaziene şi negre
această prevalenţă este de 3 -5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziane şi
japoneze au arătat că indivizii metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prezintă în medie, o expunere
(AS Cτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu activitate
enzimatică rapidă. Heterozigoţii metabolizatori cu activitate enzimatică rapidă au, în general, o expunere
(ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu activitate
enzimatică rapidă.
Metabolitul principal al voriconazolului este N -oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficac itatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% d in radioactivitate se regăseşte
în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de
doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la
administrarea orală s au intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ
6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este u til în aprecierea acumulării sau a eliminării
voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într -un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv
cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţ ilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile
vârstnice sănătoase (> 65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile
plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare
a dozei în funcţie de sex.
26
Vârstnici
Într -un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu
61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18- 45 ani). Nu au fost observate
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi
femeile tinere sănăt oase (18-45 ani).
În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii
tineri şi la cei vârst nici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi
pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii
populaţionale, la 112 copii imunocom promişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi
imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg
administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg
administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul
a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate
intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două
ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost
evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate
interindivi duală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că
expunerea totală (ASC τ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoa se a unei
doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării
intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în
urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost
comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3, respectiv 4 mg/kg de
două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de
întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost coparabilă cu cea obţinută la adulţi
în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de
8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de a proximativ 2 ori mai mare decât în cazul
administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Concentra ţia mai mare a dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflectă
capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa
corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală
mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea
intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul
administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor
adolescenţi cu vârstă mică, cu greu tate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul
acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din
analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă în tre 12 şi 14 ani cu greutate
co rporală mai mică de 50 kg trebuiesc administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Într -un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă
renală uşoară (cl earance-ul creatininei de 41 -60 ml/min) până la severă (clearance- ul creatininei
< 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală.
27
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de
insuficienţă renală. Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct. 4.2 şi 4.4.
Insuficienţă hepatică
După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară
până la moderată (Child- Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea
voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
Într -un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepati că moderată
(Child -Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică
normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind
pacienţii cu ciroză hepatică severă (C hild-Pugh C). Vezi pct. 4.2 şi 4.4.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu privire la toxicitate a după doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este
ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute l a dozele terapeutice la om,
la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale
minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu
relevă un risc speci al pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a
demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei
obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani la expuneri
mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei
şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea rate i de supravieţuire
perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme
specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în
cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări
ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze
terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Am idon pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Povidonă K30
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 15 cP
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Triacet in
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
28
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere a flacon ului ( flacon PEÎD):
Flacon 30 comprimate filmate: 8 zile
Flacon 100 comprimate filmate: 30 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condi ţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister P VC/Aluminiu sau PVC -PVd C/Aluminiu în cutie cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 sau 200
comprimate filmate
Flacon PEÎD (cu capac de polipropilenă) cu 30, 100 sau 200 (2 x 100) comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories România SRL
Str. Nicolae Caramfil nr. 71 -73 , Etaj 5, Spaţiul 10, Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(E LE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6564/2014/01- 13
6565/2014/01- 13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014
