LERCARIL 20 mg/20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lercaril 20 mg/20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine maleat de enalapril 20 mg (echivalent cu enalapril 15,29 mg) şi
clorhidrat de lercanidipină 2 0 mg (echivalent cu lercanidipină 18,88 mg).
Excipienţi: un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 204 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
C omprimate biconvexe , rotunde, de culoare portocalie, cu diametrul de 12 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială este
controlată în mod adecvat cu asocie rea enalapril 20 mg - lercanidipină 20 mg, substanţele active fiind
administrate sub formă de comprimate separate .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de un comprimat o dată pe zi, administrat cu cel puţin 15 minute înainte de
masă.
Pacienţi vârstnici:
Doza trebuie stabilită ţinând cont de funcţia renală a pacientului (vezi „Utilizare în insuficienţa
renală”).
Pacienţi cu insuficienţa renală:
Lercaril 20 mg/20 mg este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul
creatininei < 30 ml/min) sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Este necesară pr ecauţie, mai ales la iniţi erea tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
până la moderată.
Pacienţi cu insuf icienţa hepatică:
Lercaril 20 mg/20 mg este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Este necesară
pr ecauţie, mai ales la iniţierea tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată.
2
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani:
N u există experienţă clinică cu privire la utilizarea Lercaril 20 mg/20 mg la copii şi adolescenţi în
indicaţia de hipertensiune arterială .
Mod de administrare
Trebuie luate măsuri de precauţie înainte de manipularea sau administrarea me dicamentului.
De preferat, medicamentul trebuie administrat dimineaţa, cu cel puţin 15 minute înainte de micul
dejun.
Acest medicament nu trebuie administrat cu suc de grapefruit (vezi pct. 4.3 şi 4.5
).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţe le active sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la pct. 6.1.
Lercaril 20 mg/20 mg nu trebuie administrat în:
• Hipersensibilitate la orice inhibitor al ECA, blocant al canalelor de calciu de tip
dihidropiridinic sau la orice alt excipient al acestui medicament
• Angioedem în antecedente, determinat de un tratament anterior cu un inhibitor ECA
• Angioedem ereditar sau idiopatic
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Administrare concomitentă cu medicamente care conţin aliskire n la pacienţi cu diabet zaharat
sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2)
• Obstrucţi e a tractului de ejecţie de la nivelul ventricu lului stâng, incluzând stenoză aortică
• Insuficienţă cardiacă congestivă netratată
• Angină pectorală instabilă
• În interv al de o lună de la un infarct miocardic
• Insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min), incluzând pacienţi care
efectuează şedinţe de hemodializă
• Insuficienţă hepatică severă
• Administrare concomitentă cu:
o inhibitori puternici ai CYP3A4 ( vezi pct. 4.5)
o ciclosporină (vezi pct. 4.5)
o suc de grepfrui t (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică se observă rareori la pacienţii cu hipertensiune arterială fără
complicaţii. La pacienţii hipertensivi trataţi cu enalapril, este mai probabil ca hipotensiunea arterială
simptomatică să apară dacă pacientul are depleţie volemică, de exemplu prin tratament diuretic, dietă
cu restricţie de sodiu, dializă, diaree sau vărsături (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă,
cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. Este mai
probabil ca aceasta să apară la pacienţii cu insuficienţă cardiacă mai severă, ceea ce se reflectă în
utilizarea unor doze mai mari de diuretice de ansă, hiponatriemie sau insuficienţă renală funcţională.
La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, iar pacienţii trebuie urmăriţi
îndeaproape , ori de câte ori doza de enalapril şi/sau diuretic este modificată. Măsuri similare se pot
aplica pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrală vasculară, la care o scădere excesivă
a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accid ent vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială , pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar,
trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Un răspuns hipotensiv
tranzitoriu nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor ulterioare, care pot fi
administrate , de regulă, fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a fost mărită prin expansiune
volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, a căror tensiune arterială este no rmală sau mică, în timpul
tratamentului cu enalapril, poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest
3
efect este anticipat şi, de regulă, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă
hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei de diuretic şi/sau
enalapril şi/sau întreruperea administrării acestuia/acestora.
Sindrom de sinus bolnav
Î n cazul utilizării de lercanidipină s e recomandă prudenţă, în special la pacienţii cu sindrom de s inus
bolnav (fără stimulator cardiac).
Insuficienţă ventriculară stângă şi boală cardiacă ischemică
Cu toate că studiile controlate cu privire la hemodinamic ă, nu au arătat nicio modific are a funcţiei
ventriculare, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când pacienţi i cu disfuncţie ventriculară stângă
sunt trataţi cu blocante ale canal elor de calciu. S -a sugerat că pacienţii cu boală cardiacă ischemică
prezintă un risc cardiovascular crescut în timpul tratamentului cu unele dihidropiridine cu acţiune de
scurtă durată . Cu toate că lercanidipina are acţiune de lungă durată, se recomandă prudenţă la aceşti
pacienţi.
În cazuri rare, unele dihidropiridine pot determina durere precordială sau angină pectorală. Foarte rar,
pacienţii cu angină pectorală preexiste ntă pot prezenta astfel de crize cu o frecvenţă, durată sau
severitate crescută. Se pot observa cazuri izolate de infarct miocardic (vezi pct. 4.8).
Utilizare în insuficienţa renală
Este necesară pr ecauţie în special la iniţi erea tratamentului cu enalapri l la pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară până la moderată. Monitorizarea de rutină a potasemiei şi a creatininemiei, în timpul
tratamentului cu enalapril, constituie parte a asistenţei medicale normale pentru aceşti pacienţi.
Au fost raportate cazuri d e insuficienţă renală, asociată cu utilizarea de enalapril , mai ales la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă severă sau cu boală renală preexistentă, incluzând stenoză a arterei renale.
Dacă este diagnosticată prompt şi tratată corespunzător, insuficienţa re nală apărută în timpul
tratamentului cu enalapril este , de regulă, reversibilă.
La unii pacienţi hipertensivi , fără boli renale preexistente, asociere a de enalapril şi diuretic poate
determina o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatinine i. Poate fi necesară reducerea
dozei de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În astfel de cazuri, trebuie luată în
considerare posibilitatea existenţei unei stenoze a arterei renale preexistente (vezi pct. 4.4,
Hipertensiune renovascul ară).
Hipertensiune arterială renovasculară
Pacienţii cu stenoză bilaterală de arter ă renal ă sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi funcţional unic
prezintă , în mod deosebit , un risc de apariţie a hipotensiunii arteriale sau a insuficienţei renale , în
timpul tratamentului cu un inhibitor ECA. Deteriorarea funcţiei renale poate să se manifeste doar cu o
modificare uşoară a valorilor creatininemiei. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub
supraveghere medicală strictă, cu doze mici şi cu o stabilire atentă a dozelor . Funcţia renală trebuie
evaluată la momentul iniţial şi monitorizată strict pe parcursul tratamentului.
Transplant renal
Nu există experienţă privind utilizarea de lercanidipină sau enalapril la pacienţii la care s -a efectuat
rece nt un transplant renal. În consecinţă , tratamentul cu Lercaril nu este recomand at la aceşti pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Efectul antihipertensiv al lercanidipinei poate fi potenţat la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
Î n timpul tratamentului cu un inhi bitor ECA, a fost observat , rareori , un sindrom car e debutează cu
icter colestatic sau hepatită şi evoluează până la necroză hepatică fulminantă , uneori cu potenţial letal.
Mecanismul acestui sindrom nu este clar. La p acienţii la care apare icter sau prezintă o creştere
marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice , în timpul administrării de inhibitori ECA ,
tratamentul cu inhibitor ECA trebuie întrerupt şi instituit tratament adecvat.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitope nia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu
inhibitori ECA. Neutropenia este rară la pacienţii cu funcţie renală normală şi fără factori de risc
4
predispozanţi. Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă maximă la pacienţii cu boală vascular ă de
c olagen, la cei care urmează tratament cu medicamente imunosupresoaree, alopurinol, procainamidă
sau dacă sunt prezenţi mai mulţi dintre aceşti factori de risc, mai ales în prezenţa unei insuficienţe
renale preexistente . La unii dintre aceşti pacienţi au a părut infecţii severe, care în câteva cazuri nu au
răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă
monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze medi cului
orice semn de infecţie.
Hipersensibilitate/angioedem
L a pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, inclu zând enalapril , a fost raportat angioedem , fiind implica te
f aţa , extremităţil e, buzel e, limb a, glot a şi/sau laringel e. Acesta poate să apară în orice moment pe
parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imedi at administrarea de enalapril și
pacientul trebuie monitorizat cu atenţie , pentru asigurarea faptului că simptomele au dispărut complet ,
înainte de externarea din spital. Chiar și î n cazurile în care edemul s -a limitat la faţă şi buze, fără
afectare respiratorie, pacienții trebuie să fie îndeaproape supravegheați o perioadă de timp deoarece
tratamentul cu antihistaminice și corticosteroizi poate să nu fie suficient.
Foar te rar, angioedemul cu implicare a lari ngelui și limbii poate fi letal.
La pacienții la care apare a ngioedemul cu implicarea limbii, glotei sau laringelui exista probabilitatea
obstrucției căilor respiratorii , mai ales la cei cu istoric de intervenţii chirurgicale la nivelul căilor
respiratorii.
Dacă sunt implicate limba, glota sau laringele şi există probabilitatea obstrucţiei respiratorii,
tratamentul adecvat trebuie instituit fără întârziere, de exemplu administrare subcutanată de adrenalină
diluată 1:1000 (0,3 ml până la 0,5 ml) şi/sau trebuie luate măsuri prompte de asigurare a
perm eabilităţii căilor respiratorii .
L a pacienţii de rasă neagră, comparativ cu celelalte rase, în timpul tratamentului cu inhibitori ECA , a
fost raportat , cu o incidenţă mai mare, angioedem.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, care nu a fost declanşat de administrarea unui inhibitor ECA,
pot prezenta un risc crescut de apariţie a acestuia , dacă urmează tratament cu inhibitor ECA (vezi, de
asemenea, pct. 4.3).
Reacţii anafilact oide în timpul desensibilizării cu venin de insecte
Î n timpul tratamentului de desensibilizare faţă de veninul insectelor , concomitent cu utilizare a unui
inhibitor ECA , au apărut , rareori, reacţii anafilact oide, care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA , înainte de fiecare
desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul LDL aferezei (LDL: lipoproteine de
joasă densitate) cu dextran sulfat au apărut reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol . Aceste
reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare
procedură de afereză.
Hipoglicemie
L a pac ienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, la iniţierea terapiei cu inhibitor
ECA este necesară monitorizarea strictă a glicemiei , în special în decursul primei lun i de tratament
concomitent (vezi pct. 4.5).
Tuse
T usea a fost ra portată în asociere cu utilizarea de inhibitori ECA. De regulă, tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. De asemenea, tusea indusă de un inhibitor ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticul ui diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii la care s-a efectuat o intervenţie chirurgicală majoră sau cărora li s- a efectuat anestezie cu
medicamente care reduc tensiunea arterială, enalapril inhibă formarea angiotensinei II, formare
5
determinată de eliberarea compensatori e de renină. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că
este indusă de acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică .
Hiperkaliemie
S -a observat o creştere a concentraţiei plasmatice a potas iului, la unii pacienţi care urmau tratament cu
inhibitori ECA, incluzând enalapril. Factorii de risc pentru hiperkaliemie sunt: insuficienţă renală,
agravare a disfuncţiei renale, vârstă (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în mod special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolic, tratament concomitent cu diuretice care
economisesc potasiul (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), utilizare de
suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare care co nţin potasiu, precum şi tratament concomitent cu
alte medicamente care pot determina o creştere a concentraţiilor plasmatice de potasiu (de exemplu
heparină). Utilizarea de suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiul sau înlocuitori de
sare care conţin potasiu poate determina, în special la pacienţii cu insuficienţă renală o creştere
marcată a potasemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori cu potenţial letal.
Dacă este indicată utilizarea concomitentă de enalapril cu oricare dintre substanţele menţionate mai
sus , potasemia trebuie monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5) .
Litiu
Î n general , administrarea concomitentă de litiu cu enalapril nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldos teron (SRAA)
La persoanele susceptibile au fost raportate hipotensiune arterială, sincopă, accident vascular cerebral,
hiperkaliemie şi modificări ale funcţiei renale (incluzând insuficienţă renală acută), în special în cazul
administrării concomitente cu medicamente care influenţează acest sistem (vezi pct. 4.5). Blocarea
dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA) prin administrarea concomitentă de
inhibitor ACE cu un blocant al receptorilor de angiotensină II (BRA) sau cu aliskiren nu este
r ecomandată.
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA) prin administrare a concomitentă
de enalapril cu produse care conțin aliskiren nu este recomandată.
Administrarea concomitentă de aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau
insuficienţă renală (RFG < 60ml/min/1,73 m
2 (vezi pct. 4.3) .
Inductori ai CYP3A4
Inductorii CYP3A4, cum sunt anticonvulsiv antele (de exemplu fenitoină, carbamazepină) şi
rifampicina, pot reduce concentraţiile plasmatice ale lercanidip inei, astfel încât eficacitatea
medicamentului poate fi mai mică decât era de aşteptat (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ECA, enalaprilul pare să fie mai puţin eficace pentru scăderea tensiunii
arteriale la pacienţii de rasă neagr ă, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza faptului că
reninemia este, adesea, mai mică, la pacienţii hipertensivi de rasă ne agră.
Sarcin ă
Lercaril nu este recomandat în timpul sarcinii.
Tratamentul cu inhibitori ECA, cum este enalaprilul, nu treb uie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia
cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA se consideră esenţială, tratamentul
pacientel or care intenţionează să rămână gravide trebuie schimbat cu tratamente antihipertensive
alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În momentul în
care este confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,
trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
De asemenea, utilizarea de lercanidipină nu este recomandată în timpul sarcinii sau la femeile care
intenţionează să rămână gravide (vezi pct. 4.6).
6
Alăptare
Utilizarea de Lercaril nu este recomandată în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
Utilizare la copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acestei asocieri nu au fost demonstrat e la copii şi adolescenţi .
Alcool Trebuie evitat c onsumul de alcool, deoarece poate potenţa efectul antihipertensivelor
vasodilatatoare (vezi pct. 4.5).
Lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, defici t de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze Lercaril.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul antihipertensiv al Lercaril poate fi potenţat de alte medicamente cu efect de reducere a
tensiunii arteriale , cum sunt diureticele, beta -blocantele, alfa -blocantele şi alte substanţe.
În plus, s -au observat următoarele interacţiuni cu una sau cu cealaltă componentă a medicamentului
combinat.
M aleat de e nalapril
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Blocarea dublă (de exemplu prin asocierea unui inhibitor ACE cu un antagonist al receptorilor pentru
angiotensină II sau cu un inhibitor direct al reninei, cum este aliskiren) trebuie limitată la cazuri
individualizate, cu monitorizare strictă a funcţiei renale, electroliţilor şi tensiunii arteriale. Unele studii
au arătat că la pacienţii cu boli aterosclerotice diagnosticate, insuficienţă cardiacă, diabet zaharat
complicat cu leziuni organice, blocarea dublă este asociată cu o incidenţă crescută de hipotensiune
arterială, sincopă, hiperkaliemie şi deteriorare a funcţiei renale (incluzând insuficienţă renală acută),
comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acţionează asupra sistemului renină-
angiotensină -aldosteron.
A nu se administra concomitent aliskiren cu un inhibitor ECA la pacienţii cu diabet zaharat sau
insuficienţă renală (RFG < 60ml/min/1,73 m
2 (vezi pct. 4.3 şi 4.4) .
Diuretice c are economisesc potasiul sau suplimente cu potasiu
Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diureticele care economisesc
potasiul (de exemplu : spironolactonă, epleronă, triamteren sau amilorid), suplimentele cu potasiu sau
înlocu itorii de sare care conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale potas emiei. În cazul în
care este indicată utilizarea concomitentă, datorită hipokaliemiei demonstrate, acestea trebuie utilizate
cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a potas emiei (vezi pct. 4.4).
Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi un risc de
hipotensiune arterială, la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Efectele hipo tensive pot fi
reduse prin întreruperea administrării diureticului, prin corectarea depleţiei volemice, prin
administrarea de sare sau prin iniţierea tratamentului cu o doză mic ă de enalapril.
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă cu alte antihipertensive poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului.
Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau al te vasodilatato are poate reduce
suplimentar tensiunea arterială.
Litiu
7
S-au raportat creşteri reversibile ale conc entraţiilor plasmatice de litiu şi efecte toxice , în timpul
administrării concomitente de litiu cu inhibitori ECA. Î n timpul administrării concomitent e de
inhibitori ECA cu diuretice tiazidice , pot creşte concentraţiile plasmatice de litiu şi, astfel, poat e creşte
riscul de toxicitate al litiu lui. Administrarea concomitentă de enalapril cu litiu este, de aceea,
nerecomandată, însă dacă această asociere este necesară, concentraţiile plasmatice de litiu trebuie
monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4).
Antidepresive triciclice/ antipsihotice /anestezice/narcotice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitori ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
M edicamente antiinflamatoare nesteroidiene ( AINS) incluzând inhibitori selectivi de ciclooxigenază 2
(COX -2)
Medicamente le antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) , incluzând inhibitori selectivi de ciclooxigenază
2 (COX -2), pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. Ca urmare, efectul
antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor de angiotensină II sau al inhibitorilor ECA poate fi
atenuat de AINS, incluzând inhibitorii selectivi COX -2.
Administrarea concomitentă de AINS (inclu zând inhibitori COX-2) cu antagonişti ai receptorilor de
angiotensină II sau inhibitori ai ECA exercită un efect aditiv de creştere a potasemiei şi poate rezulta o
deteriorare a funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversible. Rar, poate să apar ă insuficienţă
renală acută, în special la pacienţi cu funcţie renală compromisă (cum sunt vârstnicii sau pacienţii cu
depleţie volemică, incluzându- i pe cei trataţi cu diuretice). Ca urmare, administrarea concomitentă
trebuie efectuată cu prudenţă la paci enţii cu funcţie renală compromisă. Pacienţii trebuie hidrataţi
adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale în timpul tratamentului şi periodic
ulterior.
Aur
S -au raportat , rar , reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial tranzitoriu , greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) la pacienţii care urmau concomitent tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de
sodiu) şi un inhibitor ECA, incluzând enalapril.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihiperten sive ale inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ECA cu medicamente
antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate determina apariţia unui efect crescut de scădere a
glicemiei, c u risc de hipoglicemie. Se pare că este mai probabil ca aceste cazuri să apară în primele
săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Alcool Consumul concomitent de a lcool în timpul administrării de inhibi tori ECA c reşte efectul de
reducere a tensiunii arteriale.
Terapie concomitentă cu un inhibitor ECA şi un blocant al receptorilor de angiotensină
S -a raportat în literatura de specialitate că la pacienţii cu boli aterosclerotice diagnosticate, insuficien ţă
cardiacă, diabet zaharat complicat cu leziuni organice, terapia concomitentă cu un inhibitor ECA şi un
blocant al receptorilor de angiotensină este asociată cu o incidenţă crescută de hipotensiune arterială,
sincopă, hiperkaliemie şi deteriorare a funcţiei renale (incluzând insuficienţă renală acută), comparativ
cu utilizarea unui singur medicament care acţionează asupra sistemului renină- angiotensină-
aldosteron.
Blocarea dublă (de exemplu prin asocierea unui inhibitor ACE cu un antagonist al receptoril or pentru
angiotensină II) trebuie limitată la cazuri individualizate, cu monitorizare strictă a funcţiei renale,
potasemiei şi tensiunii arteriale.
Acid acetilsalicilic şi trombolitice şi betablocante
8
Enalapril poate fi administrat fără complicaţii concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze adecvate
pentru profilaxia cardiovasculară) , trombolitice şi betablocante .
Lercanidipină
Inhibitori ai CYP3A4
Deoarece lercanidipina este metabolizată prin intermediul enzim ei CYP3A4, inhibitorii şi inductorii
CYP3A4 administraţi concomitent pot interacţiona cu metabolizarea şi e liminarea lercanidipinei.
Administrarea concomitentă de lercanidipină cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu:
ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicină, troleandomicină) este c ontraindicată (vezi pct. 4.3).
Un studiu de interacţiune cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a arătat o creştere marcată
a concentraţiilor plasmatice de lercanidipină (o creştere de 15 ori a ariei de sub curba concentraţie în
funcţie de timp a medicamentului, ASC şi o creştere de 8 ori a C
max a eutomer -ului S-lercanidipin ă).
Ciclosporină
Ciclosporina şi lercanidipina nu trebuie utilizate împreună (vezi pct. 4.3).
D upă administrarea concomitentă s -au observat creşteri ale concentraţiilor plasma tice ale ambelor
medicamente. Un studiu efectuat la voluntari tineri sănătoşi nu a arătat modificări ale concentraţiilor
plasmatice de lercanidipină , în cazul în care ciclosporina a fost administrată la 3 ore de la
administrarea lercanidipinei, însă ASC a ciclosporinei a crescut cu 27%. Administrarea concomitentă
de lercanidipină şi ciclosporină a determinat o creştere de 3 ori a concentraţiilor plasmatice de
lercanidipină şi o creştere cu 21% a ASC a ciclosporinei.
Suc de grepfru it
Lercanidipina nu trebui e administrată cu suc de grepfru it (vezi pct. 4.3).
Similar altor dihidropiridine, metabolizarea lercanidipinei poate fi inhibată de consumul de suc de
grepfrut, determinând o creştere a biodisponibilităţii sistemice a lercanidipinei şi un efect hipotensiv
crescut.
Alcool
Consumul de alcool trebuie evitat, deoarece poate potenţa efectul antihipertensivelor vasodilatatoare
(vezi pct. 4.4).
Substraturi ale CYP3A4
Este necesară pr ecauţie la prescrierea concomitentă a lercanidipinei cu alte substraturi ale C YP3A4,
cum sunt terfenadina, astemizolul, antiaritmicele din clasa III, de exemplu amiodaronă, chinidină.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de lercanidipină cu inductori CYP3A4, cum sunt anticonvulsiv antele (de
exemplu: fenitoină, carbamazepi nă) şi rifampicina trebuie abordată cu pr ecauţie, deoarece efectul
antihipertensiv al lercanidipinei se poate reduce. În consecinţă , tensiunea arterială trebuie monitorizată
mai frecvent decât de obicei.
Digoxină
Administrarea concomitentă a 20 mg lercani dipină la pacienţii cu tratament de lungă durată cu
ß- metildigoxină nu a arătat nicio interacţiune farmacocinetică. La v oluntarii sănătoşi trataţi cu
digoxină , după administrarea a 20 mg lercanidipină s -a observat o creştere medie a C
max a digoxinei cu
33%, în timp ce nici ASC şi nici clearance -ul renal nu au fost modificate în mod semnificativ.
Pacienţii care utilizează concomitent digoxină trebuie monitorizaţi îndeaproape , pentru depistarea
semnelor clinice de toxicitate la digoxină.
Midazolam
La volunt arii vârstnici, administrarea concomitentă pe cale orală de midazolam 20 mg a crescut
absorbţia lercanidipinei (cu aproximativ 40%) şi a diminuat viteza de absorbţie a midazolamului (t
max
a fost prelungit de la 1,75 la 3 ore). Nu au apărut modificări ale c oncentraţiilor plasmatice de
midazolam.
9
Metoprolol
Când lercanidipina a fost administrată concomitent cu metoprolol – un ß-blocant care se elimină în
principal prin ficat – biodisponibilitatea metoprololului a rămas ne modificată, în timp ce
biodisponibili tatea lercanidipinei s -a redus cu 50%. Acest efect poate fi determinat de reducerea
fluxului sanguin hepatic indus de ß- blocante şi acest efect poate să apară şi la alte medicamente din
această clasă. Cu toate acestea, lercanidipina poate fi utilizată în siguranţă concomitent cu blocantele
receptorilor ß- adrenergici.
Cimetidină
Administrarea concomitentă de cimetidină în doză de 800 mg zilnic nu determină apariţia unor
modificări semnificative ale concentraţiilor plasmatice de lercanidipină, însă este necesară prudenţă la
doze mai mari, deoarece biodisponibilitatea lercanidipinei, şi , implicit, efectul său hipotensiv, pot fi
crescut e.
Fluoxetină
Un studiu de interacţiune cu fluoxetină (un inhibitor al CYP2D6 şi CYP3A4), desfăşurat la voluntari
sănătoşi cu vârst a de 65 ± 7 ani (medie ± d.s.), nu a arătat nicio modificare cu semnificaţie clinică a
farmacocineticii lercanidipinei.
Simvastatin ă
Când o doză de 20 mg lercanidipină a fost administrată repetat , concomitent cu 40 mg simvastatină,
ASC a lercanidipi nei nu s-a modificat semnificativ, în timp ce ASC a simvastatin ei a crescut cu 56%,
iar cea a principalului său metabolit activ, ß -hidroxiacid, cu 28%. Nu este de aşteptat faptul ca aceste
modificări să aibă semnificaţie clinică. Nu este de aşteptat nicio interacţiune, dacă lercanidipina este
administrată dimineaţa, iar simvastatin a seara, conform indicaţiilor pentru astfel de medicamente.
Warfarină
Administrarea concomitentă a 20 mg lercanidipină , la voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus
alimentar , nu a modificat farmacocinetica warfarinei.
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru enalapril
Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) nu este recomandată în timpul primul ui tr imestru de sarcină
(vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) este contraindicată în timpul celui de al doilea
şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate , după expunerea la inhibitori ECA , în timpul
primul ui trimestru de sarcină, nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere
mic ă a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA se consideră
esenţială, pacientel e care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În
momentul în care este confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA tre buie oprit imediat şi, dacă
este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratament ul cu inhibitori ECA , în timpul celui de al doilea şi celui de al
treilea trimestru , induce toxicitate fetală (reducere a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere a
osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie)
(vezi şi pct. 5.3). S -a produs oligohidroamnios maternal, probabil reprezentând scăderea funcției
renale fetale, ce p oate duce la contracturi ale membrelor, deformări craniofaciale și dezvoltare
hipoplastică pulmonară. Dacă expunerea la un inhibitor ECA a avut loc din timpul celui de al doilea
trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii a le
10
căror mame au utilizat inhibitori ECA trebuie supravegheaţi îndeaproape pentru depistarea
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Pentru lercanidipină
L a animale, studiile efectuate cu lercanidipină nu au arătat efec te teratogene, însă acestea au fost
observate la alţi compuşi dihidropiridinici.
Nu sunt disponibile date clinice privind sarcinile expuse la lercanidipină; de aceea, nu se recomandă
utilizarea în timpul sarcinii sau la femeile care intenţionează să rămână gravide care nu utilizează
metode de contracepţie eficace.
Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere
Nu sunt disponibile date sau acestea sunt limitate cu privire la utilizarea asocierii maleat de enalapril
/lercanidipină la gravide. Studiile la anim ale cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu
sunt suficiente (vezi pct. 5.3).
Lercaril nu trebuie utilizat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Lercaril nu este recomandat în
primul trimestru de sarcină şi la femeile aflate l a vârsta fertilă care nu utilizează metode de
contracepţie eficace.
Alăptare
Pentru enalapril
Datele farmacocinetice limitate demonstrează prezenţa de enalapril în concentraţii foarte mici în
laptele matern (vezi pct. 5.2). Deşi aceste concentraţii par a fi clinic irelevante, utilizarea de enalapril
în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi în primele câteva săptămâni după
naştere, din cauza riscului ipotetic de efecte cardiovasculare şi renale precum şi din cauza experienţei
insufi ciente. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea de enalapril la mamele care alăptează poate fi luată
în considerare, dacă este necesară pentru mamă, iar copilul este monitorizat pentru apariţia reacţiilor
adverse.
Pentru lercanidipină
Nu se cunoaşte dacă lercanidipina se excretă în laptele matern.
Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere
În consecinţă, nu se recomandă utilizarea de Lercaril în timpul alăptării.
Fertilitatea
L a unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu, l a nivelul capului spermatozoizilor , s-au
raportat modificări biochimice reversibile, c are pot afecta fecundarea. În cazurile în care fertilizarea in
vitro repetată nu a reuşit şi în care nu poate fi găsită nicio altă explicaţie, trebuie luată în considerare
posibilita tea ca tratamentul cu blocante ale canal elor de calciu să reprezinte cauza.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lercaril are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicul e sau de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, se recomandă prudenţă, deoarece pot să apară ameţeli, astenie, oboseală şi , în cazuri rare,
somnolenţă (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Sumar al profilului de siguranţă
Siguranţa Lercaril a fost evaluată î n cinci studii controlate dublu -orb şi în două studii deschise în faza
de extensie. În total, 1141 pacienţi au fost trataţi cu Lercaril în doze de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg şi
20 mg/20 mg. Reacţiile adverse în cazul utilizării terapiei cu asocierea enalapri l/lercanidipină au fost
similare cu cele observate deja în cazul utilizării în monoterapie a celor două componente . Reacţiile
adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratmentului cu Lercaril au fost tusea (4,03%), ameţelile
(1,67%) şi cefaleea (1,67% ).
11
Lista tabelară a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, reacţiile adverse raportate în studiile clinice efectuate cu Lercaril în doze de 10
mg/10 mg, 20 mg/10 mg şi 20 mg/20 mg şi pentru care a fost stabilită o relaţie cauzală sunt prezentate
în funcţie de clasificarea Medra pe aparate, sisteme şi organe, precum şi în funcţie de frecvenţă: foarte
frecvente ( > 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie
Rare Scădere a valorii hemoglobinei
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli, cefalee
Mai puţin frecvente: Ameţeli la schimbarea posturii
Tulburări de auz şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij
Rare: Tinitus
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Tahicardie, palpitaţii
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: Eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială
Rare: Colaps circulator
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse
Rare: Senzaţie de gât uscat, durere orofaringiană
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: Durere abdominală, constipaţie, greaţă
Rare: Dispepsie, edem al buzelor, modificări la nivelul limbii, diaree,
xerostomie, gingivite
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creşteri ale valorilor serice ale ALT, creşteri ale valorilor serice
ale AST
Afecţiunu cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Eritem
Rare: Angioedem, edem facial, dermatite, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie
Tulburări musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Artralgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Polakiurie
Rare Nicturie, poliurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: Disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
12
Mai puţin frecvente: Astenie, fatigabilitate, senzaţie de căldură, edem periferic
Reacţiile adverse apărute doar la un singur pacient au fost raportate cu frevenţă rară.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Incidenţele reacţiilor adverse selectate observate frecvent în cazul monoterapiilor cu enalapril şi
lercanidipină sunt prezentate în tabelul de mai jos, aşa cum au fo st raportate într-un studiu dublu- orb
controlat, randomizat, factorial:
Placebo
(n=113)
E 20 mg
(n=111)
L 20 mg
(n=113)
E 20 mg /L 20
mg (n=116)
Persoane cu orice tip de
reacţii adverse
5,3% 10,8% 8,8% 8,6%
Tuse 1,8% 3,6% - 1,7%
Ameţeli - 1,8% - 0,9%
Cefalee 0,9% 0,9% 1,8% 0,9%
Edem periferic 0,9% - 1,8% -
Tahicardie - 1,8% 3,5% 0,9%
Palpitaţii - 0,9% 0,9% -
Eritem facial tranzitoriu - - 1,8% 0,9%
Erupţie cutanată
tranzitorie
- 0,9% 0,9% -
Fatigabilitate - - - 0,9%
Informaţii suplimentare priv ind componentele individuale
Reacţiile adverse raportate la una dintre componentele individuale (enalapril sau lercanidipină) pot fi
şi reacţii adverse la Lercaril, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice sau după punerea pe
piaţă.
Enalapril administrat în monoterapie
Printre reacţiile adverse la medicament , raportate pentru enalapril, se numără:
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: anemie (incluzând formele aplastică şi hemolitică)
Rare: neutropenie, scădere a valorii hemoglobinei, scădere a valorii hematocritului, trombocitopenie,
agranulocitoză, insuficienţ ă a măduvei osoase, pancitopenie, limfadenopatie , boli autoimune
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIHAD)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos şi tulburări psihice
Frecvente: cefalee, depresie
Mai puţin frecvente: stare de confuzie, somnolenţă, insomnie, nervozitate , parestezie, vertij
Rare: vise neobişnuite , tulburări ale somn ului
Tulburări oculare
Foarte frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace şi vasculare:
Foarte frecvente: ameţeli
13
Frecvente: hipotensiune arterială (incluzând hipotensiune arterială ortostatică), sincopă, durere
toracică, tulburări de ritm, angină pectorală, tahicardie
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică , palpitaţii, infarct miocardic sau accident
cerebral vascular *, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi
pct. 4.4)
Rare: sindrom Raynaud
* În studiile clinice, ratele de incidenţă au fost comparabile între grupul de tratament şi grupul la care s -a
administrat placebo.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente: tuse
Frecvente: dispnee
Mai puţin frecvente: rinoree, durere faringolaringiană şi disfonie, bronhospasm/ astm bronşic
Rare: infiltrat pulmonar, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică
Tulburări gastro -intestinale
Foarte frecvente: greaţă
F recvente: diaree, durere abdominală, disgeuzie
Mai puţin frecvente: ileus , pancreatită, vărsături, dispepsie, constipaţie, anorexie, disconfort la nivelul
stomacului , xerostomie, ulcer gastro -duodenal
Rare: stomatită, stomatită aftoasă, glosită
Foarte rare : angioedem intestinal
Tulburări hepatobiliare
Rare: insuficienţă hepatică, hepatită – de etiologie fie hepatocelulară fie colestatică, necroză hepatică,
colestază (inclu zând icter)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, hipersensibilitate/angioedem: a fost raportat angioedem la
nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4)
Mai puţin frecvente: hiperhidroză, prurit, urticarie, alopecie
Rare: eritem polimorf , sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză epidermică toxică,
pemfigus , eritrodermie
S -a raportat un complex de simptome care poate include o parte dintre următoarele simptome sau chiar
pe toate: febră, serozită, vasculită, mialgie/miozită, artra lgie/artrită, rezultat pozitiv al testului pentru
depistarea anticorpi lor antinucleari (ANA), viteză de sedimentare a hematiilor crescută (VSH),
eozinofilie şi leucocitoză. Pot să apară erupţie cutanată tranzitorie , fotosensibilitate sau alte manifestări
dermatologic e.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: dis funcţie renal ă, insuficienţă renală, proteinurie
Rare: oligurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă
Rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: oboseală
Mai puţin frecvente: crampe musulare, eritem facial tranzitoriu, tinitus, stare general ă de rău , febră
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere a potasemiei, creşter e a creatinine miei
Mai puţin frecvente: creştere a ure miei, scăderea natremiei
14
Rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creştere a bilirubinemiei.
Lercanidipină administrată în monoterapie
Reacţiile adverse la medicament , raportate cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice controlate , au
fost cefalee, ameţeli , edem periferic, tahicardie, palpitaţii şi eritem facial tranzitoriu , fiecare dintre
acestea apărând la mai puţin de 1% dintre pacienţi.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: hipersensibilitate
Tulburări psihice
Rare: somnolenţă
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: cefalee, ameţeli
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie, palpitaţii
Rare: angină pectorală
Tulburări vasculare
Mai puţin frecv ente: eritem facial tranzitoriu
Foarte rare: sincopă
Tulburări gastro -intestinale
Rare: greaţă, dispepsie, diaree, durere abdominală, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: poliurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: edem periferic
Rare: astenie, oboseală
Din raportările spontane rezultate din experienţ a după punerea pe piaţă s -au raportat foarte rar
(< 1/10000) următoarele reacţii adverse : hipertrofie gingivală, creşteri reversibile ale valorilor serice
ale transaminazelor hepatice, hipotensiune arterială , creştere a frecvenţei urinărilor şi durere toracică.
Unele dihidropiridine pot determina , rar, durere localizată precordial sau angină pectorală. Foarte rar,
pacienţii cu angină pectorală preexistentă pot prezen ta astfel de crize cu o frecvenţă, durată sau
severitate crescută. Pot să apară cazuri izolate de infarct miocardic.
Lercanidipina nu pare să aibă nicio reacţie adversă asupra valorii glicemiei sau lipide miei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
15
4.9 Supradozaj
În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate unele cazuri de supradozaj intenţionat, care au
necesitat spitalizare, fiind utilizată asocierea enalapril/lercanidipină în doze de 100 mg până la 1000
mg, penru fiecare componentă în parte. Simptomele raportate (scădere a tensiunii arteriale sistolice,
bradicardie, nelinişte, s omnolenţă şi durere în flanc) pot fi determinate şi de administrarea
concomitentă a altor medicamente (de exemplu beta -blocante).
Simptome de supradozaj în cazul utilizării doar de enalapril, respectiv doar lercanidipină:
Cele mai proeminente semne de su pradozaj raportate pentru enalapril sunt hipotensiune arterială
marcată (cu debut în decurs de şase ore după ingestia comprimatelor), concomitent cu blocarea
s istem ului renin ă-angiotensină şi stupor. S imptom ele asociate cu supradozajul cu inhibitori ECA pot
include şoc circulator, tulburări electrolitice , insuficienţă renal ă, hi perventila ţie, ta hicardi e, palpita ţii,
brad icardi e, ameţeli , anxietate şi tuse .
Similar altor dihidropiridine, ar putea fi de aşteptat ca supradozajul cu lercanidipină să determine
vasodilataţie periferică marcată, cu hipotensiune arterială marcată şi tahicardie reflexă.
Tratamentul supradozajului în cazul utilizării doar de enalapril, respectiv doar lercanidipină:
Tratamentul recomandat pentru supradozaj cu enalapril este perfuzi a intravenoasă cu soluţie salină
izotonă . Dacă apare hipotensiunea arterială, pacienţii trebuie aşezaţi în decubit dorsal şi cu membrele
inferioare ridicate . Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu perfuzie cu
angiotensină II şi/sau administra re a intraveno asă de catecolamine. În cazul în care comprimatele au
fost ingerate recent, trebuie luate măsuri de eliminare a maleat ului de enalapril(de exemplu : vărsături,
lavaj gastric, administrare de absorbante sau sulfat de sodiu). Enalapri latul poate fi eliminat din
circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Terapia cu stimulator cardiac este indicată în caz de
bradicardi e rezistentă la tratament. Funcţiile vitale, electroliţii serici şi creatinina trebuie monitorizate
permanent.
Pentru lercanidipină, î n caz de hipotensiune arterială severă, bradicardie şi pierdere a conştienţei , poate
fi utilă susţinerea funcţiilor cardiovascular e, cu administra re intravenoa să de atropină , pentru
contracararea bradicardiei.
Ţinând cont de acţiunea farmacologică prelungită a lercanidipinei, statusul cardiovascular al
pacienţilor care au luat o supradoză trebuie monitorizat timp de cel puţin 24 ore. Nu există informaţii
privind eficacitatea dializei. Deoarece medicamentul este puternic lipofil, este foarte improbabil ca
durata fazei de risc să fie indicată de concentraţiile plasmatice. D ializa poate să nu fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ECA şi blocante ale canal elor de cal ciu: enalapril şi
lercanidipină, c odul ATC: C09BB02
Lercaril este o combinaţie fixă dintre un inhibitor ECA (enalapril ) şi un blocant al canalelor de calciu
(lercanidipină) , două substanţe antihipertensive cu mecanisme de acţiune complementare în controlul
te nsiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială.
Enalapril
M aleat ul de e nalapril este sarea maleat a ealaprilului, un derivat din doi aminoacizi,
L -alanină şi L -prolină. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil -dipep tidază care
catalizează conversia angiotensinei I la agentul vasoconstrictor , angiotensină II. După absorbţie,
enalaprilul este hidrolizat la enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea ECA determină reducerea
16
concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce duce la o activitate plasmatică crescută a
reninei (datorită eliminării feedback- ului negativ al eliberării de renină) şi o reducere a secreţiei de
aldosteron.
Deoarece ECA este identic cu kininaza II, enalapril poate inhiba, de asemenea, degradarea
bradikininei, o peptidă vasodilatatoare puternică. Cu toate acestea, nu este încă înţeles rolul acestui
mecanism , în efectele terapeutice ale enalaprilului.
Chiar dacă mecanismul prin care enalapril reduce tensiunea arterială este atribuit în principal inhibării
si stemului renină -angiotensină - aldosteron, enalaprilul are efect antihipertensiv chiar și la pacienții cu
nivele scăzute de renină.
Administrarea de enalapril la pacienţii hipertensivi reduce atât tensiunea arterială în decubit dorsal, cât
şi tens iunea arterială în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.
Hipotensiunea arterială posturală simptomatică este rară. La unii pacienţi, este posibil să fie necesare
câteva săptămâni de tratament , până este atins controlul optim al tensiunii arteriale. Întreruperea
bruscă a administrării de enalapril nu este asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale.
Inhibarea efic ace a activităţii ECA apare, în mod normal , la 2 -4 ore de la administrarea orală a unei
doze unice de enalapril . Debutul acţiunii antihipertensive s -a observat , de regulă , după o oră, cu o
reducere maximă a tensiunii arteriale la 4 până la 6 ore de la administrare. Durata de acţiun e este
dependentă de doză, însă la dozele recomandate, s -a observat că efectele antih ipertensiv şi
hemodinamic persistă timp de cel puţin 24 ore.
Studiile hemodinamice realizate la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială au arătat că reducerea
tensiunii arteriale a fost asociată cu o scădere a rezistenţei arteriale periferice şi cu o creştere a minut-
volumului cardiac; frecvenţa cardiacă s- a modificat puţin sau deloc. După administrarea de enalapril,
fluxul sanguin renal a crescut, în timp ce rata de filtrare glomerulară a rămas ne modificată. Nu au
existat semne de retenţie de sodiu s au de apă. Cu toate acestea, la pacienţii cu rata de filtrare
glomerulară mică, anterior iniţierii tratamentului, aceasta , de regulă , a crescut.
Î n cadrul studiilor clinice de scurtă durată, efectuate la pacienţii cu diabet zaharat şi la pacienţii fără
dia bet zaharat dar cu boală renală , după administrarea orală de enalapril , s-au observat scăderi ale
albuminuriei şi ale e liminării renale de IgG şi proteine total e.
Lercanidipină
Lercanidipina este un antagonist al calciului , din grupa dihidropiridinelor şi inhibă influxul
transmembran ar al calciului , la nivelul muşchiului cardiac şi al muşchilor nete zi. Mecanismul de
acţiun e antihipertensiv se bazează pe un efect relaxant direct , asupra muşchiului vascular neted,
scăzând astfel rezistenţa periferică totală. Deoarece coeficientul de traversare a membranei este mare,
lercanidipina are o acţiune antihipertensivă prelungită şi nu are efect inotrop negativ, datorită
selectivităţii sale vasculare înalte.
L a pacienţii hipertensivi , deoarece vasodilataţia determinată de lercanidipină se instaurează treptat,
hipotensiunea arterială acută cu tahicardie reflexă s -a observat doar foarte rar.
Similar altor 1,4 -dihidropiridine asimetrice, efectul antihipertensiv a l lercanidipinei este determinat, în
principal , de (S) -enant iomerul său.
Enalapril/Lercanidipină
Asocierea acestor substanţe are un efect antihipertensiv aditiv, reducând mai mult tensiunea arterială,
comparativ cu fiecare componentă administrată în monoterapie.
-
Lercaril 10 mg/10 mg
Într-un studiu pivot de fază I II, dublu orb, cu terapie adăugată, efectuat la 342 de pacienţi care nu au
prezentat răspuns la terapia cu lercanidipină 10 mg (definit ca valori ale tensiunii diastolice de 95-114
şi ale tensiunii sistolice de 140-189 mmHg) , reducerea valorii tensiunii di asistolice a fost cu 5,4
mmHg mai mare în cazul combinaţiei enalapril 10 mg/lercanidipină 10 mg, comparativ cu
lercanidipină 10 mg în monoterapie, după 12 săptămâni de tratament dublu- orb (-7.7 mmHg
comparativ cu -2.3 mmHg, p<0,001) . Reduc erea valorii tens iunii sistolice a fost cu 2,8 mmHg mai
mare în cazul combinaţiei, comparativ cu monoterapia (-7.1 mmHg comparativ cu -4.3 mmHg,
p<0.001). Procentele de pacienţi care au răspuns la tratament au fost semnificativ mai mari în cazul
terapiei combinate, compara tiv cu monoterapia: 41% comparativ cu 24% (p< 0.001) pentru tensiunea
sistolică şi 35% comparativ cu 24% (p=0.032) pentru tensiunea diastolică . Un procent semnificativ
17
mai mare de pacienţi trataţi cu combinaţia au prezentat valori normale ale tensiunii sistolice (39%
comparativ cu 22%, p140/90 mmHg: schimbarea s -a efectuat la 133 din 221 de pacienţi, după schimbare
obţinându- se valori normalizate ale tensiunii sistolice în 1/3 din cazuri.
- Lercaril 20 mg/10 mg
Într -un studiu pivot de fază III, dublu orb, cu terapie adăugată, efectuat la 327 de pacienţi care nu au
prezentat răspuns la terapia cu enalapril 20 mg (definit ca valori ale tensiunii diastolice de 95- 114 şi
ale tensiunii sistolice de 140-189 mmHg ), pacienţii tr ataţi cu enalapril 20 mg/lercanidipină 10 mg au
prezentat o reducere mai mare a tensiunii sistolice comparativ cu cei care au utilizat monoterapie (-9.8
comparativ cu - 6.7 mmHg, p=0.013) şi a tensiunii diastolice ( -9.2 comparativ cu - 7.5 mmHg,
p=0.015) . Procentele de pacienţi care au răspuns la tratament nu au fost semnificativ mai mari în cazul
terapiei combinate, comparativ cu monoterapia (53% comparativ cu 43%, p=0.076 pentru tensiunea
diastolică şi 41% comparativ cu 33%, p=0.116 pentru tensiunea sistoli că) iar procentele pacienţilor
care au prezenta reduceri ale tensiunii diastolice nu au fost semnificativ mai mari (48% comparativ cu
37%, p=0.055) acelaşi lucru fiind observant în privinţa tensiunii sistolice (33% comparativ cu 28%,
p=0.325), comparativ c u cei care au utilizat monoterapie.
- Lercaril 20 mg/20 mg
Într -un studiu controlat cu placebo şi substanţă activă, randomiz at, dubl u orb, cu protocol factorial
efectuat la 1039 pa cienţi cu hipertensi une arterială moderată (definită ca valori diastolice 100 -109
mmHg, valori sistolice < 180 mmHg în condiţiile măsurării în ambulator şi valori diastolice ≥ 85
mmHg în condiţiile măsurării la domiciliu ), pacienţii trataţi cu enalapril 20 mg/lercanidipin ă 20 mg au
prezentat reduceri semnificative ale valorilor sistolice şi diastolice, atât în condiţii de ambulator cât şi
la domiciliu, comparativ cu cei la care s- a administrat placebo (P<0.001). Diferenţe clinice relevant e
în modificările faţă de momentul iniţial ale valorilor diastolice, în condiţiile măsurării în ambulator, au
fost observate între terapia cu combinaţia 20 mg/20 mg ( –15.2 mmHg, n=113) şi trtamentul cu
enalapril 20 mg ( –11.3 mmHg, P=0.004, n= 113) sau lercanidipin ă 20 mg utilizate în monoterapie ( –
13.0 mmHg, P=0.092, n= 113). Similar, au fost observ ate diferenţe clinice relevant e în modificările
faţă de momentul iniţial ale valorilor sistolice între terapia cu combinaţia 20 mg/20 mg ( –19.2 mmHg)
şi tratamentul cu lercanidipin ă 20 mg ( –13.0 mmHg, P=0.002) sau enalapril 20 mg utilizate în
monoterapie (–15.3 mmHg, P=0.055). De asemenea au fost observate diferenţe clinic e relevant e ale
valorilor sistolice şi diastolice în condiţiile măsurării la domiciliu . O creştere semnificativă a
procentului de pacienţi care au răspuns la tratament pentru valorile dias tolice (75%) şi valorile
sistolice (71%) a fost observată în cazul terapiei cu combinaţia 20 mg/20 mg , comparativ atât cu
administrarea de placebo (P<0.001) cât şi cu ambele monoterapi i (P<0.01). Normaliza rea valorilor
tensiunii arteriale a fost obţinută la un procent mai mare de pacienţi trataţi cu combinaţia 20 mg/20 mg
(42%), comparativ cu cei la care s- a administrat placebo (22%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Nu s -au observat interacţiuni farmacocinetice în cazul administr ării concomitent e de enal april şi
lercanidipină.
Farmacocinetica enalaprilului
Absorbţie
Enalaprilul , administrat pe cale orală , se absoarbe rapid, atingând concentraţi a plasmatică maximă
după o oră. Pe baza datelor provenite din recuperarea urinară, procentul de absorbţie a l en alaprilului
din maleat ul de enalapril este de aproximativ 60%. Absorbţia enalaprilului , administrat pe cale orală,
nu este influenţ ată de prezenţa alimentelor în tractul gastrointestinal.
Distribuţie
18
După absorbţie, enalaprilul administrat pe cale orală este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la
enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice
maxime al e enalaprilat ului sunt atinse la 3-4 ore de la administrarea orală a dozei de maleat de
enalapril. T impul de înjumătăţire plasmatică efectiv , pentru enalaprilul acumula t de , după atingerea
concentraţiei de enalaprilat , este de patru zile.
În intervalul de concentraţii cu semnificaţie terapeutică, legarea enalaprilului de proteinele plasmatice,
la om, nu depăşeşte 60%.
Metaboliz are
În afară de conver sia la enalaprilat, nu există dovezi cu privire la o metabolizare semnificativă a
enalaprilului.
Eliminare
Excreţia enalaprilatului are loc , în principal , pe cale renală. Principalele componente din urină s unt
enalaprilat, în proporţie de aproximativ 40% din doză şi enalapril în formă nemodificată ( aproximativ
20%).
Insuficienţă renală
Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renal ă uşoară până la moderată (clearance- ul creatininei 40-60 ml/min), ASC a
enalaprilatului , la starea de echilibru , a fost aproximativ de două ori mai mare decât la pacienţii cu
funcţie renală normală , după administrarea a 5 mg , o dată pe zi. În insuficienţa renală severă
(clearance- ul creatininei ≤ 30 ml/min), ASC a crescut aproximativ de 8 ori. Timpul de înjumătăţire
plasmatică efectiv al enalaprilatului , după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril, este
prelungit la acest grad de insuficienţ ă renală, iar momentul în care este atinsă starea de echilibru este
întârziat (vezi pct. 4.2).
Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţia generală prin hemodializă. Clearance -ul la dializă este de
62 ml/min.
Alăptare
După administrarea orală a unei doze unice de 20 mg la cinci femei aflate în perioada postpartum,
concentraţia medie de enalapril în lapte a fost de 1,7µg/l (interval de la 0,54 la 5,9 µg/l) în decurs de 4
până la 6 ore după utilizarea dozei. Concentraţia medie de enalaprilat a fost de 1,7µg/l (interval de la
1,2 la 2,3µg/L); concentraţia maximă a fost atinsă la diferite moment, în decurs de 24 ore. Utilizând
datele cu privire la concentraţia maximă în lapte, cantitatea maximă estimată ingerată de un sugar
alăptat exclusiv la sân va fi de 0,16% din doza administrată, efectuându- se ajustarea în funcţie de
greutatea mamei. O femeie care a utilizat oral doza de enalapril 10 mg, zilnic, timp de 11 luni, va avea
concentraţii maxime de enalapril în lapte de 2 µg/l la 4 ore de la administrare şi concentraţii maxime
de enalaprilat în lapte de 0,75 µg/l la 9 ore de la administrarea dozei. Cantitatea totală de enalapril şi
enalaprilat din lapte măsurată în decurs de 24 ore a fost de 1,44 µg/l şi respectiv de 0,63 µg/l.
Cantitatea de enalaprilat din l apte nu a fost detectabilă (<0,2µg/l) la 4 ore după administrarea orală a
unei doze unice de enalapril 5 mg la o mamă şi a unei doze unice de enalapril de 10 mg la două mame;
cantităţile de enalapril nu au fost determinate.
Farmacocinetica lercanidipinei
Absorbţie
Lercanidipina se absoarbe complet după administrarea orală, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt
atinse după aproximativ 1,5 -3 ore.
Cei doi enantiomeri ai lercanidipinei prezintă profiluri similare la nivel plasmatic: timpul necesar
pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime este acelaşi, iar concentraţia plasmatică maximă şi
ASC sunt, în medie, de 1,2 ori mai mari pentru (S) -enantiomer. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare ai celor doi enantiomeri sunt , în esenţă , aceiaşi. In vivo , nu s -a observat nicio interconversie
a celor doi enantiomeri.
19
Din cauza metabolizării în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic , biodisponibilitatea
absolută a lercanidipinei , după administrarea orală , fără repaus alimentar , este de aproximativ 10%. Cu
toate acestea, biodisponibilitatea după administrarea orală , la voluntari sănătoşi , în condiţii de repaus
alimentar , este redusă la 1/3.
Disponibilitatea orală a lercanidipinei creşte de 4 ori dacă aceasta este administrată oral cu până la 2
ore , după o masă bogată în grăsimi. De aceea, medicamentul trebuie administrat înainte de masă.
Distribuţie
Distribuţia din plasmă în ţesuturi şi organe este rapidă şi extensivă.
Gradul de legare al lercanidipinei de proteinele plasmatice depăşeşte 98%. Deoarece concentraţiile
proteinelor plasmatice sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă, fracţia liberă
a medicamentului poate fi mare.
Metaboliz are
Lercanidipina este metabolizată în proporţie mare prin intermediul CYP3A4 ; substanţa nemodificată
nu este recuperată nici în urină şi nici în fecale. Este transformată, predominant în metaboliţi inactivi şi
aproximativ 50% din doză se elimină în urină.
Experimentele realizate in vitro cu microzomi hepatici umani au demonstrat c ă lercanidipina prezintă
o uşoară activitate de inhibare a celor două enzime CYP3A4 şi CYP2D6, la concentraţii de 160 şi 40
ori mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime atinse după administrarea unei doze de 20 mg.
Mai mult, studiile de interacţiune efectuate la om au arătat că lercanidipina nu modifică concentraţiile
plasmatice de midazolam, un substrat tipic al CYP3A4, sau de metoprolol, un substrat tipic al
CYP2D6. De aceea, la doze terapeutice, nu este de aşteptat ca lercanidipina să inhibe biot ransformarea
medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 sau CYP2D6.
Eliminare
Eliminarea are loc, în principal, prin metaboliz are.
S -a calculat un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare , terminal , de 8-10 ore şi, datorită
legării m asive de membranele lipidice, activitatea terapeutică durează 24 ore. După administrare a de
doze repetat e nu s -a observat nicio acumulare.
Lin iaritate/n on-liniaritate
Administrarea de lercanidipină pe cale orală determină concentraţii plasmatice care nu sunt direct
proporţionale cu doza (cinetică non- liniară). După administrarea unor doze de 10, 20 sau 40 mg,
concentraţiile plasmatice maxime au fost în proporţie de 1:3:8, iar ariile de sub curbele concentraţie
plasmatică în funcţie de timp, în proporţie d e 1:4:18, sugerând o satura re progresivă , prin metaboliz are
la nivelul primului pasaj hepatic . În mod corespunzător, disponibilitatea creşte odată cu creşterea
dozei.
Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi
La pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată , s-a demonstrat faptul că farmacocinetica lercanidipinei este similar ă
cel ei observat e în populaţia generală de pacienţi. Pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cei care
efectuează şedinţe de dializă , în mod regulat, au prezentat concentraţii mai mari de medicament
(aproximativ 70%). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, biodisponibilitatea
sistemică a lercanidipinei este , probabil, crescută, deoarece medicamentul este, în mod normal ,
metabolizat în proporţie mare în ficat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia enalapril -lercanidipină
20
Toxicitatea potenţială a combinaţiei fixe de enalapril şi lercanidipină a fost studiată la şobolani, după
administrare orală, timp de până la 3 luni şi în cadrul a două teste de genotoxicitate. Combinaţia nu a
modificat profilurile toxicologice ale celor două componente individuale.
Există următoarele date pentru cele două componente individuale, enalapril şi lercanidipină.
Enalapril
Datele non- clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om , pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carci nogenitatea.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere sugerează faptul că, la şobolani , enalaprilul nu are
efecte asupra fertilităţii şi performanţelor reproductive şi nu este teratogen. În cadrul unui studiu în
care femelelor de şobolan li s -a administrat medicamentul înainte de împerechere până la gestaţie, a
apărut o incidenţă crescută a decesului puilor , în timpul alăptării. S -a demonstrat că medicamentul
traversează placenta şi este excretat în lapte. S -a demonstrat că inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi grupă farmacoterapeutică , induc reacţii adverse asupra dezvoltării fetale târzii,
determinând decesul f etusului şi efecte congenitale, care afectează, în mod deosebit, craniul. De
asemenea, s- a raportat toxicitate fetală , întârzierea dezvoltării intrauterine şi persistenţa canalului
arterial. Se consideră că aceste anomalii de dezvoltare s unt determinate, în parte , de acţiun ea direct ă a
inhibitorilor ECA asupra sistemului renină -angiotensină al f etusului şi, în parte , de ischemi a indusă de
hipotensiunea arterială maternă şi de scăderea fluxului sanguin fet o-placentar şi a aportului de
oxigen/substanţe nutritive către fetus .
Lercanidipină
Datele non- clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om , pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
L a şobolani şi câini , efectele relevante care au fost observate în cadrul studiilor cu durată lungă, au
fost legate, direct sau i ndirect, de efectele cunoscute ale dozelor mari de antagonişti ai canalelor de
calciu, reflectând predominant o activitate farmacodinamică exagerată.
Tratamentul cu lercanidipină nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau performanţelor reproductive
ge nerale la şobolani, însă la doze mari a indus pierderi pre şi post-implantare şi întârzierea dezvoltării
fetale. Nu a existat nicio dovadă a vreunui efect teratogen la şobolani şi iepuri, însă s -a constatat că
alte dihidropiridine sunt teratogene la animal e. Lercanidipina a indus distocie atunci când a fost
administrată în doze mari (12 mg/kg şi zi) în timpul travaliului.
Distribuţia lercanidipinei şi/sau a metaboliţilor săi la animalele gestante şi excreţia acestora în laptele
matern nu au fost investigate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
A midong licolat de sodi u (Tip A)
Povidonă K30
Hidrogenocarbonat de sodiu
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 6000
Oxid galben de fer (E 172)
Talc
21
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umidit ate. A nu se păstra la
temperaturi peste 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din poliamidă -aluminiu -PVC/ Aluminiu
Ambalaje cu 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Recordati Ireland Limited
Rahees East, Ringaskiddy Co. Cork, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6558/20 14/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare -Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lercaril 20 mg/20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine maleat de enalapril 20 mg (echivalent cu enalapril 15,29 mg) şi
clorhidrat de lercanidipină 2 0 mg (echivalent cu lercanidipină 18,88 mg).
Excipienţi: un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 204 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
C omprimate biconvexe , rotunde, de culoare portocalie, cu diametrul de 12 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială este
controlată în mod adecvat cu asocie rea enalapril 20 mg - lercanidipină 20 mg, substanţele active fiind
administrate sub formă de comprimate separate .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de un comprimat o dată pe zi, administrat cu cel puţin 15 minute înainte de
masă.
Pacienţi vârstnici:
Doza trebuie stabilită ţinând cont de funcţia renală a pacientului (vezi „Utilizare în insuficienţa
renală”).
Pacienţi cu insuficienţa renală:
Lercaril 20 mg/20 mg este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul
creatininei < 30 ml/min) sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Este necesară pr ecauţie, mai ales la iniţi erea tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
până la moderată.
Pacienţi cu insuf icienţa hepatică:
Lercaril 20 mg/20 mg este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Este necesară
pr ecauţie, mai ales la iniţierea tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată.
2
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani:
N u există experienţă clinică cu privire la utilizarea Lercaril 20 mg/20 mg la copii şi adolescenţi în
indicaţia de hipertensiune arterială .
Mod de administrare
Trebuie luate măsuri de precauţie înainte de manipularea sau administrarea me dicamentului.
De preferat, medicamentul trebuie administrat dimineaţa, cu cel puţin 15 minute înainte de micul
dejun.
Acest medicament nu trebuie administrat cu suc de grapefruit (vezi pct. 4.3 şi 4.5
).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţe le active sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la pct. 6.1.
Lercaril 20 mg/20 mg nu trebuie administrat în:
• Hipersensibilitate la orice inhibitor al ECA, blocant al canalelor de calciu de tip
dihidropiridinic sau la orice alt excipient al acestui medicament
• Angioedem în antecedente, determinat de un tratament anterior cu un inhibitor ECA
• Angioedem ereditar sau idiopatic
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Administrare concomitentă cu medicamente care conţin aliskire n la pacienţi cu diabet zaharat
sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2)
• Obstrucţi e a tractului de ejecţie de la nivelul ventricu lului stâng, incluzând stenoză aortică
• Insuficienţă cardiacă congestivă netratată
• Angină pectorală instabilă
• În interv al de o lună de la un infarct miocardic
• Insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min), incluzând pacienţi care
efectuează şedinţe de hemodializă
• Insuficienţă hepatică severă
• Administrare concomitentă cu:
o inhibitori puternici ai CYP3A4 ( vezi pct. 4.5)
o ciclosporină (vezi pct. 4.5)
o suc de grepfrui t (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică se observă rareori la pacienţii cu hipertensiune arterială fără
complicaţii. La pacienţii hipertensivi trataţi cu enalapril, este mai probabil ca hipotensiunea arterială
simptomatică să apară dacă pacientul are depleţie volemică, de exemplu prin tratament diuretic, dietă
cu restricţie de sodiu, dializă, diaree sau vărsături (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă,
cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. Este mai
probabil ca aceasta să apară la pacienţii cu insuficienţă cardiacă mai severă, ceea ce se reflectă în
utilizarea unor doze mai mari de diuretice de ansă, hiponatriemie sau insuficienţă renală funcţională.
La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, iar pacienţii trebuie urmăriţi
îndeaproape , ori de câte ori doza de enalapril şi/sau diuretic este modificată. Măsuri similare se pot
aplica pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrală vasculară, la care o scădere excesivă
a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accid ent vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială , pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar,
trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Un răspuns hipotensiv
tranzitoriu nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor ulterioare, care pot fi
administrate , de regulă, fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a fost mărită prin expansiune
volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, a căror tensiune arterială este no rmală sau mică, în timpul
tratamentului cu enalapril, poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest
3
efect este anticipat şi, de regulă, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă
hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei de diuretic şi/sau
enalapril şi/sau întreruperea administrării acestuia/acestora.
Sindrom de sinus bolnav
Î n cazul utilizării de lercanidipină s e recomandă prudenţă, în special la pacienţii cu sindrom de s inus
bolnav (fără stimulator cardiac).
Insuficienţă ventriculară stângă şi boală cardiacă ischemică
Cu toate că studiile controlate cu privire la hemodinamic ă, nu au arătat nicio modific are a funcţiei
ventriculare, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când pacienţi i cu disfuncţie ventriculară stângă
sunt trataţi cu blocante ale canal elor de calciu. S -a sugerat că pacienţii cu boală cardiacă ischemică
prezintă un risc cardiovascular crescut în timpul tratamentului cu unele dihidropiridine cu acţiune de
scurtă durată . Cu toate că lercanidipina are acţiune de lungă durată, se recomandă prudenţă la aceşti
pacienţi.
În cazuri rare, unele dihidropiridine pot determina durere precordială sau angină pectorală. Foarte rar,
pacienţii cu angină pectorală preexiste ntă pot prezenta astfel de crize cu o frecvenţă, durată sau
severitate crescută. Se pot observa cazuri izolate de infarct miocardic (vezi pct. 4.8).
Utilizare în insuficienţa renală
Este necesară pr ecauţie în special la iniţi erea tratamentului cu enalapri l la pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară până la moderată. Monitorizarea de rutină a potasemiei şi a creatininemiei, în timpul
tratamentului cu enalapril, constituie parte a asistenţei medicale normale pentru aceşti pacienţi.
Au fost raportate cazuri d e insuficienţă renală, asociată cu utilizarea de enalapril , mai ales la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă severă sau cu boală renală preexistentă, incluzând stenoză a arterei renale.
Dacă este diagnosticată prompt şi tratată corespunzător, insuficienţa re nală apărută în timpul
tratamentului cu enalapril este , de regulă, reversibilă.
La unii pacienţi hipertensivi , fără boli renale preexistente, asociere a de enalapril şi diuretic poate
determina o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatinine i. Poate fi necesară reducerea
dozei de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În astfel de cazuri, trebuie luată în
considerare posibilitatea existenţei unei stenoze a arterei renale preexistente (vezi pct. 4.4,
Hipertensiune renovascul ară).
Hipertensiune arterială renovasculară
Pacienţii cu stenoză bilaterală de arter ă renal ă sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi funcţional unic
prezintă , în mod deosebit , un risc de apariţie a hipotensiunii arteriale sau a insuficienţei renale , în
timpul tratamentului cu un inhibitor ECA. Deteriorarea funcţiei renale poate să se manifeste doar cu o
modificare uşoară a valorilor creatininemiei. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub
supraveghere medicală strictă, cu doze mici şi cu o stabilire atentă a dozelor . Funcţia renală trebuie
evaluată la momentul iniţial şi monitorizată strict pe parcursul tratamentului.
Transplant renal
Nu există experienţă privind utilizarea de lercanidipină sau enalapril la pacienţii la care s -a efectuat
rece nt un transplant renal. În consecinţă , tratamentul cu Lercaril nu este recomand at la aceşti pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Efectul antihipertensiv al lercanidipinei poate fi potenţat la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
Î n timpul tratamentului cu un inhi bitor ECA, a fost observat , rareori , un sindrom car e debutează cu
icter colestatic sau hepatită şi evoluează până la necroză hepatică fulminantă , uneori cu potenţial letal.
Mecanismul acestui sindrom nu este clar. La p acienţii la care apare icter sau prezintă o creştere
marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice , în timpul administrării de inhibitori ECA ,
tratamentul cu inhibitor ECA trebuie întrerupt şi instituit tratament adecvat.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitope nia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu
inhibitori ECA. Neutropenia este rară la pacienţii cu funcţie renală normală şi fără factori de risc
4
predispozanţi. Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă maximă la pacienţii cu boală vascular ă de
c olagen, la cei care urmează tratament cu medicamente imunosupresoaree, alopurinol, procainamidă
sau dacă sunt prezenţi mai mulţi dintre aceşti factori de risc, mai ales în prezenţa unei insuficienţe
renale preexistente . La unii dintre aceşti pacienţi au a părut infecţii severe, care în câteva cazuri nu au
răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă
monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze medi cului
orice semn de infecţie.
Hipersensibilitate/angioedem
L a pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, inclu zând enalapril , a fost raportat angioedem , fiind implica te
f aţa , extremităţil e, buzel e, limb a, glot a şi/sau laringel e. Acesta poate să apară în orice moment pe
parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imedi at administrarea de enalapril și
pacientul trebuie monitorizat cu atenţie , pentru asigurarea faptului că simptomele au dispărut complet ,
înainte de externarea din spital. Chiar și î n cazurile în care edemul s -a limitat la faţă şi buze, fără
afectare respiratorie, pacienții trebuie să fie îndeaproape supravegheați o perioadă de timp deoarece
tratamentul cu antihistaminice și corticosteroizi poate să nu fie suficient.
Foar te rar, angioedemul cu implicare a lari ngelui și limbii poate fi letal.
La pacienții la care apare a ngioedemul cu implicarea limbii, glotei sau laringelui exista probabilitatea
obstrucției căilor respiratorii , mai ales la cei cu istoric de intervenţii chirurgicale la nivelul căilor
respiratorii.
Dacă sunt implicate limba, glota sau laringele şi există probabilitatea obstrucţiei respiratorii,
tratamentul adecvat trebuie instituit fără întârziere, de exemplu administrare subcutanată de adrenalină
diluată 1:1000 (0,3 ml până la 0,5 ml) şi/sau trebuie luate măsuri prompte de asigurare a
perm eabilităţii căilor respiratorii .
L a pacienţii de rasă neagră, comparativ cu celelalte rase, în timpul tratamentului cu inhibitori ECA , a
fost raportat , cu o incidenţă mai mare, angioedem.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, care nu a fost declanşat de administrarea unui inhibitor ECA,
pot prezenta un risc crescut de apariţie a acestuia , dacă urmează tratament cu inhibitor ECA (vezi, de
asemenea, pct. 4.3).
Reacţii anafilact oide în timpul desensibilizării cu venin de insecte
Î n timpul tratamentului de desensibilizare faţă de veninul insectelor , concomitent cu utilizare a unui
inhibitor ECA , au apărut , rareori, reacţii anafilact oide, care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA , înainte de fiecare
desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul LDL aferezei (LDL: lipoproteine de
joasă densitate) cu dextran sulfat au apărut reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol . Aceste
reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare
procedură de afereză.
Hipoglicemie
L a pac ienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, la iniţierea terapiei cu inhibitor
ECA este necesară monitorizarea strictă a glicemiei , în special în decursul primei lun i de tratament
concomitent (vezi pct. 4.5).
Tuse
T usea a fost ra portată în asociere cu utilizarea de inhibitori ECA. De regulă, tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. De asemenea, tusea indusă de un inhibitor ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticul ui diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii la care s-a efectuat o intervenţie chirurgicală majoră sau cărora li s- a efectuat anestezie cu
medicamente care reduc tensiunea arterială, enalapril inhibă formarea angiotensinei II, formare
5
determinată de eliberarea compensatori e de renină. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că
este indusă de acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică .
Hiperkaliemie
S -a observat o creştere a concentraţiei plasmatice a potas iului, la unii pacienţi care urmau tratament cu
inhibitori ECA, incluzând enalapril. Factorii de risc pentru hiperkaliemie sunt: insuficienţă renală,
agravare a disfuncţiei renale, vârstă (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în mod special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolic, tratament concomitent cu diuretice care
economisesc potasiul (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), utilizare de
suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare care co nţin potasiu, precum şi tratament concomitent cu
alte medicamente care pot determina o creştere a concentraţiilor plasmatice de potasiu (de exemplu
heparină). Utilizarea de suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiul sau înlocuitori de
sare care conţin potasiu poate determina, în special la pacienţii cu insuficienţă renală o creştere
marcată a potasemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori cu potenţial letal.
Dacă este indicată utilizarea concomitentă de enalapril cu oricare dintre substanţele menţionate mai
sus , potasemia trebuie monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5) .
Litiu
Î n general , administrarea concomitentă de litiu cu enalapril nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldos teron (SRAA)
La persoanele susceptibile au fost raportate hipotensiune arterială, sincopă, accident vascular cerebral,
hiperkaliemie şi modificări ale funcţiei renale (incluzând insuficienţă renală acută), în special în cazul
administrării concomitente cu medicamente care influenţează acest sistem (vezi pct. 4.5). Blocarea
dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA) prin administrarea concomitentă de
inhibitor ACE cu un blocant al receptorilor de angiotensină II (BRA) sau cu aliskiren nu este
r ecomandată.
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA) prin administrare a concomitentă
de enalapril cu produse care conțin aliskiren nu este recomandată.
Administrarea concomitentă de aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau
insuficienţă renală (RFG < 60ml/min/1,73 m
2 (vezi pct. 4.3) .
Inductori ai CYP3A4
Inductorii CYP3A4, cum sunt anticonvulsiv antele (de exemplu fenitoină, carbamazepină) şi
rifampicina, pot reduce concentraţiile plasmatice ale lercanidip inei, astfel încât eficacitatea
medicamentului poate fi mai mică decât era de aşteptat (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ECA, enalaprilul pare să fie mai puţin eficace pentru scăderea tensiunii
arteriale la pacienţii de rasă neagr ă, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza faptului că
reninemia este, adesea, mai mică, la pacienţii hipertensivi de rasă ne agră.
Sarcin ă
Lercaril nu este recomandat în timpul sarcinii.
Tratamentul cu inhibitori ECA, cum este enalaprilul, nu treb uie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia
cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA se consideră esenţială, tratamentul
pacientel or care intenţionează să rămână gravide trebuie schimbat cu tratamente antihipertensive
alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În momentul în
care este confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,
trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
De asemenea, utilizarea de lercanidipină nu este recomandată în timpul sarcinii sau la femeile care
intenţionează să rămână gravide (vezi pct. 4.6).
6
Alăptare
Utilizarea de Lercaril nu este recomandată în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
Utilizare la copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acestei asocieri nu au fost demonstrat e la copii şi adolescenţi .
Alcool Trebuie evitat c onsumul de alcool, deoarece poate potenţa efectul antihipertensivelor
vasodilatatoare (vezi pct. 4.5).
Lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, defici t de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze Lercaril.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul antihipertensiv al Lercaril poate fi potenţat de alte medicamente cu efect de reducere a
tensiunii arteriale , cum sunt diureticele, beta -blocantele, alfa -blocantele şi alte substanţe.
În plus, s -au observat următoarele interacţiuni cu una sau cu cealaltă componentă a medicamentului
combinat.
M aleat de e nalapril
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Blocarea dublă (de exemplu prin asocierea unui inhibitor ACE cu un antagonist al receptorilor pentru
angiotensină II sau cu un inhibitor direct al reninei, cum este aliskiren) trebuie limitată la cazuri
individualizate, cu monitorizare strictă a funcţiei renale, electroliţilor şi tensiunii arteriale. Unele studii
au arătat că la pacienţii cu boli aterosclerotice diagnosticate, insuficienţă cardiacă, diabet zaharat
complicat cu leziuni organice, blocarea dublă este asociată cu o incidenţă crescută de hipotensiune
arterială, sincopă, hiperkaliemie şi deteriorare a funcţiei renale (incluzând insuficienţă renală acută),
comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acţionează asupra sistemului renină-
angiotensină -aldosteron.
A nu se administra concomitent aliskiren cu un inhibitor ECA la pacienţii cu diabet zaharat sau
insuficienţă renală (RFG < 60ml/min/1,73 m
2 (vezi pct. 4.3 şi 4.4) .
Diuretice c are economisesc potasiul sau suplimente cu potasiu
Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diureticele care economisesc
potasiul (de exemplu : spironolactonă, epleronă, triamteren sau amilorid), suplimentele cu potasiu sau
înlocu itorii de sare care conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale potas emiei. În cazul în
care este indicată utilizarea concomitentă, datorită hipokaliemiei demonstrate, acestea trebuie utilizate
cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a potas emiei (vezi pct. 4.4).
Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi un risc de
hipotensiune arterială, la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Efectele hipo tensive pot fi
reduse prin întreruperea administrării diureticului, prin corectarea depleţiei volemice, prin
administrarea de sare sau prin iniţierea tratamentului cu o doză mic ă de enalapril.
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă cu alte antihipertensive poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului.
Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau al te vasodilatato are poate reduce
suplimentar tensiunea arterială.
Litiu
7
S-au raportat creşteri reversibile ale conc entraţiilor plasmatice de litiu şi efecte toxice , în timpul
administrării concomitente de litiu cu inhibitori ECA. Î n timpul administrării concomitent e de
inhibitori ECA cu diuretice tiazidice , pot creşte concentraţiile plasmatice de litiu şi, astfel, poat e creşte
riscul de toxicitate al litiu lui. Administrarea concomitentă de enalapril cu litiu este, de aceea,
nerecomandată, însă dacă această asociere este necesară, concentraţiile plasmatice de litiu trebuie
monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4).
Antidepresive triciclice/ antipsihotice /anestezice/narcotice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitori ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
M edicamente antiinflamatoare nesteroidiene ( AINS) incluzând inhibitori selectivi de ciclooxigenază 2
(COX -2)
Medicamente le antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) , incluzând inhibitori selectivi de ciclooxigenază
2 (COX -2), pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. Ca urmare, efectul
antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor de angiotensină II sau al inhibitorilor ECA poate fi
atenuat de AINS, incluzând inhibitorii selectivi COX -2.
Administrarea concomitentă de AINS (inclu zând inhibitori COX-2) cu antagonişti ai receptorilor de
angiotensină II sau inhibitori ai ECA exercită un efect aditiv de creştere a potasemiei şi poate rezulta o
deteriorare a funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversible. Rar, poate să apar ă insuficienţă
renală acută, în special la pacienţi cu funcţie renală compromisă (cum sunt vârstnicii sau pacienţii cu
depleţie volemică, incluzându- i pe cei trataţi cu diuretice). Ca urmare, administrarea concomitentă
trebuie efectuată cu prudenţă la paci enţii cu funcţie renală compromisă. Pacienţii trebuie hidrataţi
adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale în timpul tratamentului şi periodic
ulterior.
Aur
S -au raportat , rar , reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial tranzitoriu , greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) la pacienţii care urmau concomitent tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de
sodiu) şi un inhibitor ECA, incluzând enalapril.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihiperten sive ale inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ECA cu medicamente
antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate determina apariţia unui efect crescut de scădere a
glicemiei, c u risc de hipoglicemie. Se pare că este mai probabil ca aceste cazuri să apară în primele
săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Alcool Consumul concomitent de a lcool în timpul administrării de inhibi tori ECA c reşte efectul de
reducere a tensiunii arteriale.
Terapie concomitentă cu un inhibitor ECA şi un blocant al receptorilor de angiotensină
S -a raportat în literatura de specialitate că la pacienţii cu boli aterosclerotice diagnosticate, insuficien ţă
cardiacă, diabet zaharat complicat cu leziuni organice, terapia concomitentă cu un inhibitor ECA şi un
blocant al receptorilor de angiotensină este asociată cu o incidenţă crescută de hipotensiune arterială,
sincopă, hiperkaliemie şi deteriorare a funcţiei renale (incluzând insuficienţă renală acută), comparativ
cu utilizarea unui singur medicament care acţionează asupra sistemului renină- angiotensină-
aldosteron.
Blocarea dublă (de exemplu prin asocierea unui inhibitor ACE cu un antagonist al receptoril or pentru
angiotensină II) trebuie limitată la cazuri individualizate, cu monitorizare strictă a funcţiei renale,
potasemiei şi tensiunii arteriale.
Acid acetilsalicilic şi trombolitice şi betablocante
8
Enalapril poate fi administrat fără complicaţii concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze adecvate
pentru profilaxia cardiovasculară) , trombolitice şi betablocante .
Lercanidipină
Inhibitori ai CYP3A4
Deoarece lercanidipina este metabolizată prin intermediul enzim ei CYP3A4, inhibitorii şi inductorii
CYP3A4 administraţi concomitent pot interacţiona cu metabolizarea şi e liminarea lercanidipinei.
Administrarea concomitentă de lercanidipină cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu:
ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicină, troleandomicină) este c ontraindicată (vezi pct. 4.3).
Un studiu de interacţiune cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a arătat o creştere marcată
a concentraţiilor plasmatice de lercanidipină (o creştere de 15 ori a ariei de sub curba concentraţie în
funcţie de timp a medicamentului, ASC şi o creştere de 8 ori a C
max a eutomer -ului S-lercanidipin ă).
Ciclosporină
Ciclosporina şi lercanidipina nu trebuie utilizate împreună (vezi pct. 4.3).
D upă administrarea concomitentă s -au observat creşteri ale concentraţiilor plasma tice ale ambelor
medicamente. Un studiu efectuat la voluntari tineri sănătoşi nu a arătat modificări ale concentraţiilor
plasmatice de lercanidipină , în cazul în care ciclosporina a fost administrată la 3 ore de la
administrarea lercanidipinei, însă ASC a ciclosporinei a crescut cu 27%. Administrarea concomitentă
de lercanidipină şi ciclosporină a determinat o creştere de 3 ori a concentraţiilor plasmatice de
lercanidipină şi o creştere cu 21% a ASC a ciclosporinei.
Suc de grepfru it
Lercanidipina nu trebui e administrată cu suc de grepfru it (vezi pct. 4.3).
Similar altor dihidropiridine, metabolizarea lercanidipinei poate fi inhibată de consumul de suc de
grepfrut, determinând o creştere a biodisponibilităţii sistemice a lercanidipinei şi un efect hipotensiv
crescut.
Alcool
Consumul de alcool trebuie evitat, deoarece poate potenţa efectul antihipertensivelor vasodilatatoare
(vezi pct. 4.4).
Substraturi ale CYP3A4
Este necesară pr ecauţie la prescrierea concomitentă a lercanidipinei cu alte substraturi ale C YP3A4,
cum sunt terfenadina, astemizolul, antiaritmicele din clasa III, de exemplu amiodaronă, chinidină.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de lercanidipină cu inductori CYP3A4, cum sunt anticonvulsiv antele (de
exemplu: fenitoină, carbamazepi nă) şi rifampicina trebuie abordată cu pr ecauţie, deoarece efectul
antihipertensiv al lercanidipinei se poate reduce. În consecinţă , tensiunea arterială trebuie monitorizată
mai frecvent decât de obicei.
Digoxină
Administrarea concomitentă a 20 mg lercani dipină la pacienţii cu tratament de lungă durată cu
ß- metildigoxină nu a arătat nicio interacţiune farmacocinetică. La v oluntarii sănătoşi trataţi cu
digoxină , după administrarea a 20 mg lercanidipină s -a observat o creştere medie a C
max a digoxinei cu
33%, în timp ce nici ASC şi nici clearance -ul renal nu au fost modificate în mod semnificativ.
Pacienţii care utilizează concomitent digoxină trebuie monitorizaţi îndeaproape , pentru depistarea
semnelor clinice de toxicitate la digoxină.
Midazolam
La volunt arii vârstnici, administrarea concomitentă pe cale orală de midazolam 20 mg a crescut
absorbţia lercanidipinei (cu aproximativ 40%) şi a diminuat viteza de absorbţie a midazolamului (t
max
a fost prelungit de la 1,75 la 3 ore). Nu au apărut modificări ale c oncentraţiilor plasmatice de
midazolam.
9
Metoprolol
Când lercanidipina a fost administrată concomitent cu metoprolol – un ß-blocant care se elimină în
principal prin ficat – biodisponibilitatea metoprololului a rămas ne modificată, în timp ce
biodisponibili tatea lercanidipinei s -a redus cu 50%. Acest efect poate fi determinat de reducerea
fluxului sanguin hepatic indus de ß- blocante şi acest efect poate să apară şi la alte medicamente din
această clasă. Cu toate acestea, lercanidipina poate fi utilizată în siguranţă concomitent cu blocantele
receptorilor ß- adrenergici.
Cimetidină
Administrarea concomitentă de cimetidină în doză de 800 mg zilnic nu determină apariţia unor
modificări semnificative ale concentraţiilor plasmatice de lercanidipină, însă este necesară prudenţă la
doze mai mari, deoarece biodisponibilitatea lercanidipinei, şi , implicit, efectul său hipotensiv, pot fi
crescut e.
Fluoxetină
Un studiu de interacţiune cu fluoxetină (un inhibitor al CYP2D6 şi CYP3A4), desfăşurat la voluntari
sănătoşi cu vârst a de 65 ± 7 ani (medie ± d.s.), nu a arătat nicio modificare cu semnificaţie clinică a
farmacocineticii lercanidipinei.
Simvastatin ă
Când o doză de 20 mg lercanidipină a fost administrată repetat , concomitent cu 40 mg simvastatină,
ASC a lercanidipi nei nu s-a modificat semnificativ, în timp ce ASC a simvastatin ei a crescut cu 56%,
iar cea a principalului său metabolit activ, ß -hidroxiacid, cu 28%. Nu este de aşteptat faptul ca aceste
modificări să aibă semnificaţie clinică. Nu este de aşteptat nicio interacţiune, dacă lercanidipina este
administrată dimineaţa, iar simvastatin a seara, conform indicaţiilor pentru astfel de medicamente.
Warfarină
Administrarea concomitentă a 20 mg lercanidipină , la voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus
alimentar , nu a modificat farmacocinetica warfarinei.
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru enalapril
Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) nu este recomandată în timpul primul ui tr imestru de sarcină
(vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) este contraindicată în timpul celui de al doilea
şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate , după expunerea la inhibitori ECA , în timpul
primul ui trimestru de sarcină, nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere
mic ă a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA se consideră
esenţială, pacientel e care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În
momentul în care este confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA tre buie oprit imediat şi, dacă
este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratament ul cu inhibitori ECA , în timpul celui de al doilea şi celui de al
treilea trimestru , induce toxicitate fetală (reducere a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere a
osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie)
(vezi şi pct. 5.3). S -a produs oligohidroamnios maternal, probabil reprezentând scăderea funcției
renale fetale, ce p oate duce la contracturi ale membrelor, deformări craniofaciale și dezvoltare
hipoplastică pulmonară. Dacă expunerea la un inhibitor ECA a avut loc din timpul celui de al doilea
trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii a le
10
căror mame au utilizat inhibitori ECA trebuie supravegheaţi îndeaproape pentru depistarea
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Pentru lercanidipină
L a animale, studiile efectuate cu lercanidipină nu au arătat efec te teratogene, însă acestea au fost
observate la alţi compuşi dihidropiridinici.
Nu sunt disponibile date clinice privind sarcinile expuse la lercanidipină; de aceea, nu se recomandă
utilizarea în timpul sarcinii sau la femeile care intenţionează să rămână gravide care nu utilizează
metode de contracepţie eficace.
Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere
Nu sunt disponibile date sau acestea sunt limitate cu privire la utilizarea asocierii maleat de enalapril
/lercanidipină la gravide. Studiile la anim ale cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu
sunt suficiente (vezi pct. 5.3).
Lercaril nu trebuie utilizat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Lercaril nu este recomandat în
primul trimestru de sarcină şi la femeile aflate l a vârsta fertilă care nu utilizează metode de
contracepţie eficace.
Alăptare
Pentru enalapril
Datele farmacocinetice limitate demonstrează prezenţa de enalapril în concentraţii foarte mici în
laptele matern (vezi pct. 5.2). Deşi aceste concentraţii par a fi clinic irelevante, utilizarea de enalapril
în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi în primele câteva săptămâni după
naştere, din cauza riscului ipotetic de efecte cardiovasculare şi renale precum şi din cauza experienţei
insufi ciente. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea de enalapril la mamele care alăptează poate fi luată
în considerare, dacă este necesară pentru mamă, iar copilul este monitorizat pentru apariţia reacţiilor
adverse.
Pentru lercanidipină
Nu se cunoaşte dacă lercanidipina se excretă în laptele matern.
Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere
În consecinţă, nu se recomandă utilizarea de Lercaril în timpul alăptării.
Fertilitatea
L a unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu, l a nivelul capului spermatozoizilor , s-au
raportat modificări biochimice reversibile, c are pot afecta fecundarea. În cazurile în care fertilizarea in
vitro repetată nu a reuşit şi în care nu poate fi găsită nicio altă explicaţie, trebuie luată în considerare
posibilita tea ca tratamentul cu blocante ale canal elor de calciu să reprezinte cauza.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lercaril are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicul e sau de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, se recomandă prudenţă, deoarece pot să apară ameţeli, astenie, oboseală şi , în cazuri rare,
somnolenţă (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Sumar al profilului de siguranţă
Siguranţa Lercaril a fost evaluată î n cinci studii controlate dublu -orb şi în două studii deschise în faza
de extensie. În total, 1141 pacienţi au fost trataţi cu Lercaril în doze de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg şi
20 mg/20 mg. Reacţiile adverse în cazul utilizării terapiei cu asocierea enalapri l/lercanidipină au fost
similare cu cele observate deja în cazul utilizării în monoterapie a celor două componente . Reacţiile
adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratmentului cu Lercaril au fost tusea (4,03%), ameţelile
(1,67%) şi cefaleea (1,67% ).
11
Lista tabelară a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, reacţiile adverse raportate în studiile clinice efectuate cu Lercaril în doze de 10
mg/10 mg, 20 mg/10 mg şi 20 mg/20 mg şi pentru care a fost stabilită o relaţie cauzală sunt prezentate
în funcţie de clasificarea Medra pe aparate, sisteme şi organe, precum şi în funcţie de frecvenţă: foarte
frecvente ( > 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie
Rare Scădere a valorii hemoglobinei
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli, cefalee
Mai puţin frecvente: Ameţeli la schimbarea posturii
Tulburări de auz şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij
Rare: Tinitus
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Tahicardie, palpitaţii
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: Eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială
Rare: Colaps circulator
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse
Rare: Senzaţie de gât uscat, durere orofaringiană
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: Durere abdominală, constipaţie, greaţă
Rare: Dispepsie, edem al buzelor, modificări la nivelul limbii, diaree,
xerostomie, gingivite
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creşteri ale valorilor serice ale ALT, creşteri ale valorilor serice
ale AST
Afecţiunu cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Eritem
Rare: Angioedem, edem facial, dermatite, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie
Tulburări musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Artralgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Polakiurie
Rare Nicturie, poliurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: Disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
12
Mai puţin frecvente: Astenie, fatigabilitate, senzaţie de căldură, edem periferic
Reacţiile adverse apărute doar la un singur pacient au fost raportate cu frevenţă rară.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Incidenţele reacţiilor adverse selectate observate frecvent în cazul monoterapiilor cu enalapril şi
lercanidipină sunt prezentate în tabelul de mai jos, aşa cum au fo st raportate într-un studiu dublu- orb
controlat, randomizat, factorial:
Placebo
(n=113)
E 20 mg
(n=111)
L 20 mg
(n=113)
E 20 mg /L 20
mg (n=116)
Persoane cu orice tip de
reacţii adverse
5,3% 10,8% 8,8% 8,6%
Tuse 1,8% 3,6% - 1,7%
Ameţeli - 1,8% - 0,9%
Cefalee 0,9% 0,9% 1,8% 0,9%
Edem periferic 0,9% - 1,8% -
Tahicardie - 1,8% 3,5% 0,9%
Palpitaţii - 0,9% 0,9% -
Eritem facial tranzitoriu - - 1,8% 0,9%
Erupţie cutanată
tranzitorie
- 0,9% 0,9% -
Fatigabilitate - - - 0,9%
Informaţii suplimentare priv ind componentele individuale
Reacţiile adverse raportate la una dintre componentele individuale (enalapril sau lercanidipină) pot fi
şi reacţii adverse la Lercaril, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice sau după punerea pe
piaţă.
Enalapril administrat în monoterapie
Printre reacţiile adverse la medicament , raportate pentru enalapril, se numără:
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: anemie (incluzând formele aplastică şi hemolitică)
Rare: neutropenie, scădere a valorii hemoglobinei, scădere a valorii hematocritului, trombocitopenie,
agranulocitoză, insuficienţ ă a măduvei osoase, pancitopenie, limfadenopatie , boli autoimune
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIHAD)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos şi tulburări psihice
Frecvente: cefalee, depresie
Mai puţin frecvente: stare de confuzie, somnolenţă, insomnie, nervozitate , parestezie, vertij
Rare: vise neobişnuite , tulburări ale somn ului
Tulburări oculare
Foarte frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace şi vasculare:
Foarte frecvente: ameţeli
13
Frecvente: hipotensiune arterială (incluzând hipotensiune arterială ortostatică), sincopă, durere
toracică, tulburări de ritm, angină pectorală, tahicardie
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică , palpitaţii, infarct miocardic sau accident
cerebral vascular *, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi
pct. 4.4)
Rare: sindrom Raynaud
* În studiile clinice, ratele de incidenţă au fost comparabile între grupul de tratament şi grupul la care s -a
administrat placebo.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente: tuse
Frecvente: dispnee
Mai puţin frecvente: rinoree, durere faringolaringiană şi disfonie, bronhospasm/ astm bronşic
Rare: infiltrat pulmonar, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică
Tulburări gastro -intestinale
Foarte frecvente: greaţă
F recvente: diaree, durere abdominală, disgeuzie
Mai puţin frecvente: ileus , pancreatită, vărsături, dispepsie, constipaţie, anorexie, disconfort la nivelul
stomacului , xerostomie, ulcer gastro -duodenal
Rare: stomatită, stomatită aftoasă, glosită
Foarte rare : angioedem intestinal
Tulburări hepatobiliare
Rare: insuficienţă hepatică, hepatită – de etiologie fie hepatocelulară fie colestatică, necroză hepatică,
colestază (inclu zând icter)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, hipersensibilitate/angioedem: a fost raportat angioedem la
nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4)
Mai puţin frecvente: hiperhidroză, prurit, urticarie, alopecie
Rare: eritem polimorf , sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză epidermică toxică,
pemfigus , eritrodermie
S -a raportat un complex de simptome care poate include o parte dintre următoarele simptome sau chiar
pe toate: febră, serozită, vasculită, mialgie/miozită, artra lgie/artrită, rezultat pozitiv al testului pentru
depistarea anticorpi lor antinucleari (ANA), viteză de sedimentare a hematiilor crescută (VSH),
eozinofilie şi leucocitoză. Pot să apară erupţie cutanată tranzitorie , fotosensibilitate sau alte manifestări
dermatologic e.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: dis funcţie renal ă, insuficienţă renală, proteinurie
Rare: oligurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă
Rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: oboseală
Mai puţin frecvente: crampe musulare, eritem facial tranzitoriu, tinitus, stare general ă de rău , febră
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere a potasemiei, creşter e a creatinine miei
Mai puţin frecvente: creştere a ure miei, scăderea natremiei
14
Rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creştere a bilirubinemiei.
Lercanidipină administrată în monoterapie
Reacţiile adverse la medicament , raportate cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice controlate , au
fost cefalee, ameţeli , edem periferic, tahicardie, palpitaţii şi eritem facial tranzitoriu , fiecare dintre
acestea apărând la mai puţin de 1% dintre pacienţi.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: hipersensibilitate
Tulburări psihice
Rare: somnolenţă
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: cefalee, ameţeli
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie, palpitaţii
Rare: angină pectorală
Tulburări vasculare
Mai puţin frecv ente: eritem facial tranzitoriu
Foarte rare: sincopă
Tulburări gastro -intestinale
Rare: greaţă, dispepsie, diaree, durere abdominală, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: poliurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: edem periferic
Rare: astenie, oboseală
Din raportările spontane rezultate din experienţ a după punerea pe piaţă s -au raportat foarte rar
(< 1/10000) următoarele reacţii adverse : hipertrofie gingivală, creşteri reversibile ale valorilor serice
ale transaminazelor hepatice, hipotensiune arterială , creştere a frecvenţei urinărilor şi durere toracică.
Unele dihidropiridine pot determina , rar, durere localizată precordial sau angină pectorală. Foarte rar,
pacienţii cu angină pectorală preexistentă pot prezen ta astfel de crize cu o frecvenţă, durată sau
severitate crescută. Pot să apară cazuri izolate de infarct miocardic.
Lercanidipina nu pare să aibă nicio reacţie adversă asupra valorii glicemiei sau lipide miei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
15
4.9 Supradozaj
În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate unele cazuri de supradozaj intenţionat, care au
necesitat spitalizare, fiind utilizată asocierea enalapril/lercanidipină în doze de 100 mg până la 1000
mg, penru fiecare componentă în parte. Simptomele raportate (scădere a tensiunii arteriale sistolice,
bradicardie, nelinişte, s omnolenţă şi durere în flanc) pot fi determinate şi de administrarea
concomitentă a altor medicamente (de exemplu beta -blocante).
Simptome de supradozaj în cazul utilizării doar de enalapril, respectiv doar lercanidipină:
Cele mai proeminente semne de su pradozaj raportate pentru enalapril sunt hipotensiune arterială
marcată (cu debut în decurs de şase ore după ingestia comprimatelor), concomitent cu blocarea
s istem ului renin ă-angiotensină şi stupor. S imptom ele asociate cu supradozajul cu inhibitori ECA pot
include şoc circulator, tulburări electrolitice , insuficienţă renal ă, hi perventila ţie, ta hicardi e, palpita ţii,
brad icardi e, ameţeli , anxietate şi tuse .
Similar altor dihidropiridine, ar putea fi de aşteptat ca supradozajul cu lercanidipină să determine
vasodilataţie periferică marcată, cu hipotensiune arterială marcată şi tahicardie reflexă.
Tratamentul supradozajului în cazul utilizării doar de enalapril, respectiv doar lercanidipină:
Tratamentul recomandat pentru supradozaj cu enalapril este perfuzi a intravenoasă cu soluţie salină
izotonă . Dacă apare hipotensiunea arterială, pacienţii trebuie aşezaţi în decubit dorsal şi cu membrele
inferioare ridicate . Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu perfuzie cu
angiotensină II şi/sau administra re a intraveno asă de catecolamine. În cazul în care comprimatele au
fost ingerate recent, trebuie luate măsuri de eliminare a maleat ului de enalapril(de exemplu : vărsături,
lavaj gastric, administrare de absorbante sau sulfat de sodiu). Enalapri latul poate fi eliminat din
circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Terapia cu stimulator cardiac este indicată în caz de
bradicardi e rezistentă la tratament. Funcţiile vitale, electroliţii serici şi creatinina trebuie monitorizate
permanent.
Pentru lercanidipină, î n caz de hipotensiune arterială severă, bradicardie şi pierdere a conştienţei , poate
fi utilă susţinerea funcţiilor cardiovascular e, cu administra re intravenoa să de atropină , pentru
contracararea bradicardiei.
Ţinând cont de acţiunea farmacologică prelungită a lercanidipinei, statusul cardiovascular al
pacienţilor care au luat o supradoză trebuie monitorizat timp de cel puţin 24 ore. Nu există informaţii
privind eficacitatea dializei. Deoarece medicamentul este puternic lipofil, este foarte improbabil ca
durata fazei de risc să fie indicată de concentraţiile plasmatice. D ializa poate să nu fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ECA şi blocante ale canal elor de cal ciu: enalapril şi
lercanidipină, c odul ATC: C09BB02
Lercaril este o combinaţie fixă dintre un inhibitor ECA (enalapril ) şi un blocant al canalelor de calciu
(lercanidipină) , două substanţe antihipertensive cu mecanisme de acţiune complementare în controlul
te nsiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială.
Enalapril
M aleat ul de e nalapril este sarea maleat a ealaprilului, un derivat din doi aminoacizi,
L -alanină şi L -prolină. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil -dipep tidază care
catalizează conversia angiotensinei I la agentul vasoconstrictor , angiotensină II. După absorbţie,
enalaprilul este hidrolizat la enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea ECA determină reducerea
16
concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce duce la o activitate plasmatică crescută a
reninei (datorită eliminării feedback- ului negativ al eliberării de renină) şi o reducere a secreţiei de
aldosteron.
Deoarece ECA este identic cu kininaza II, enalapril poate inhiba, de asemenea, degradarea
bradikininei, o peptidă vasodilatatoare puternică. Cu toate acestea, nu este încă înţeles rolul acestui
mecanism , în efectele terapeutice ale enalaprilului.
Chiar dacă mecanismul prin care enalapril reduce tensiunea arterială este atribuit în principal inhibării
si stemului renină -angiotensină - aldosteron, enalaprilul are efect antihipertensiv chiar și la pacienții cu
nivele scăzute de renină.
Administrarea de enalapril la pacienţii hipertensivi reduce atât tensiunea arterială în decubit dorsal, cât
şi tens iunea arterială în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.
Hipotensiunea arterială posturală simptomatică este rară. La unii pacienţi, este posibil să fie necesare
câteva săptămâni de tratament , până este atins controlul optim al tensiunii arteriale. Întreruperea
bruscă a administrării de enalapril nu este asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale.
Inhibarea efic ace a activităţii ECA apare, în mod normal , la 2 -4 ore de la administrarea orală a unei
doze unice de enalapril . Debutul acţiunii antihipertensive s -a observat , de regulă , după o oră, cu o
reducere maximă a tensiunii arteriale la 4 până la 6 ore de la administrare. Durata de acţiun e este
dependentă de doză, însă la dozele recomandate, s -a observat că efectele antih ipertensiv şi
hemodinamic persistă timp de cel puţin 24 ore.
Studiile hemodinamice realizate la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială au arătat că reducerea
tensiunii arteriale a fost asociată cu o scădere a rezistenţei arteriale periferice şi cu o creştere a minut-
volumului cardiac; frecvenţa cardiacă s- a modificat puţin sau deloc. După administrarea de enalapril,
fluxul sanguin renal a crescut, în timp ce rata de filtrare glomerulară a rămas ne modificată. Nu au
existat semne de retenţie de sodiu s au de apă. Cu toate acestea, la pacienţii cu rata de filtrare
glomerulară mică, anterior iniţierii tratamentului, aceasta , de regulă , a crescut.
Î n cadrul studiilor clinice de scurtă durată, efectuate la pacienţii cu diabet zaharat şi la pacienţii fără
dia bet zaharat dar cu boală renală , după administrarea orală de enalapril , s-au observat scăderi ale
albuminuriei şi ale e liminării renale de IgG şi proteine total e.
Lercanidipină
Lercanidipina este un antagonist al calciului , din grupa dihidropiridinelor şi inhibă influxul
transmembran ar al calciului , la nivelul muşchiului cardiac şi al muşchilor nete zi. Mecanismul de
acţiun e antihipertensiv se bazează pe un efect relaxant direct , asupra muşchiului vascular neted,
scăzând astfel rezistenţa periferică totală. Deoarece coeficientul de traversare a membranei este mare,
lercanidipina are o acţiune antihipertensivă prelungită şi nu are efect inotrop negativ, datorită
selectivităţii sale vasculare înalte.
L a pacienţii hipertensivi , deoarece vasodilataţia determinată de lercanidipină se instaurează treptat,
hipotensiunea arterială acută cu tahicardie reflexă s -a observat doar foarte rar.
Similar altor 1,4 -dihidropiridine asimetrice, efectul antihipertensiv a l lercanidipinei este determinat, în
principal , de (S) -enant iomerul său.
Enalapril/Lercanidipină
Asocierea acestor substanţe are un efect antihipertensiv aditiv, reducând mai mult tensiunea arterială,
comparativ cu fiecare componentă administrată în monoterapie.
-
Lercaril 10 mg/10 mg
Într-un studiu pivot de fază I II, dublu orb, cu terapie adăugată, efectuat la 342 de pacienţi care nu au
prezentat răspuns la terapia cu lercanidipină 10 mg (definit ca valori ale tensiunii diastolice de 95-114
şi ale tensiunii sistolice de 140-189 mmHg) , reducerea valorii tensiunii di asistolice a fost cu 5,4
mmHg mai mare în cazul combinaţiei enalapril 10 mg/lercanidipină 10 mg, comparativ cu
lercanidipină 10 mg în monoterapie, după 12 săptămâni de tratament dublu- orb (-7.7 mmHg
comparativ cu -2.3 mmHg, p<0,001) . Reduc erea valorii tens iunii sistolice a fost cu 2,8 mmHg mai
mare în cazul combinaţiei, comparativ cu monoterapia (-7.1 mmHg comparativ cu -4.3 mmHg,
p<0.001). Procentele de pacienţi care au răspuns la tratament au fost semnificativ mai mari în cazul
terapiei combinate, compara tiv cu monoterapia: 41% comparativ cu 24% (p< 0.001) pentru tensiunea
sistolică şi 35% comparativ cu 24% (p=0.032) pentru tensiunea diastolică . Un procent semnificativ
17
mai mare de pacienţi trataţi cu combinaţia au prezentat valori normale ale tensiunii sistolice (39%
comparativ cu 22%, p140/90 mmHg: schimbarea s -a efectuat la 133 din 221 de pacienţi, după schimbare
obţinându- se valori normalizate ale tensiunii sistolice în 1/3 din cazuri.
- Lercaril 20 mg/10 mg
Într -un studiu pivot de fază III, dublu orb, cu terapie adăugată, efectuat la 327 de pacienţi care nu au
prezentat răspuns la terapia cu enalapril 20 mg (definit ca valori ale tensiunii diastolice de 95- 114 şi
ale tensiunii sistolice de 140-189 mmHg ), pacienţii tr ataţi cu enalapril 20 mg/lercanidipină 10 mg au
prezentat o reducere mai mare a tensiunii sistolice comparativ cu cei care au utilizat monoterapie (-9.8
comparativ cu - 6.7 mmHg, p=0.013) şi a tensiunii diastolice ( -9.2 comparativ cu - 7.5 mmHg,
p=0.015) . Procentele de pacienţi care au răspuns la tratament nu au fost semnificativ mai mari în cazul
terapiei combinate, comparativ cu monoterapia (53% comparativ cu 43%, p=0.076 pentru tensiunea
diastolică şi 41% comparativ cu 33%, p=0.116 pentru tensiunea sistoli că) iar procentele pacienţilor
care au prezenta reduceri ale tensiunii diastolice nu au fost semnificativ mai mari (48% comparativ cu
37%, p=0.055) acelaşi lucru fiind observant în privinţa tensiunii sistolice (33% comparativ cu 28%,
p=0.325), comparativ c u cei care au utilizat monoterapie.
- Lercaril 20 mg/20 mg
Într -un studiu controlat cu placebo şi substanţă activă, randomiz at, dubl u orb, cu protocol factorial
efectuat la 1039 pa cienţi cu hipertensi une arterială moderată (definită ca valori diastolice 100 -109
mmHg, valori sistolice < 180 mmHg în condiţiile măsurării în ambulator şi valori diastolice ≥ 85
mmHg în condiţiile măsurării la domiciliu ), pacienţii trataţi cu enalapril 20 mg/lercanidipin ă 20 mg au
prezentat reduceri semnificative ale valorilor sistolice şi diastolice, atât în condiţii de ambulator cât şi
la domiciliu, comparativ cu cei la care s- a administrat placebo (P<0.001). Diferenţe clinice relevant e
în modificările faţă de momentul iniţial ale valorilor diastolice, în condiţiile măsurării în ambulator, au
fost observate între terapia cu combinaţia 20 mg/20 mg ( –15.2 mmHg, n=113) şi trtamentul cu
enalapril 20 mg ( –11.3 mmHg, P=0.004, n= 113) sau lercanidipin ă 20 mg utilizate în monoterapie ( –
13.0 mmHg, P=0.092, n= 113). Similar, au fost observ ate diferenţe clinice relevant e în modificările
faţă de momentul iniţial ale valorilor sistolice între terapia cu combinaţia 20 mg/20 mg ( –19.2 mmHg)
şi tratamentul cu lercanidipin ă 20 mg ( –13.0 mmHg, P=0.002) sau enalapril 20 mg utilizate în
monoterapie (–15.3 mmHg, P=0.055). De asemenea au fost observate diferenţe clinic e relevant e ale
valorilor sistolice şi diastolice în condiţiile măsurării la domiciliu . O creştere semnificativă a
procentului de pacienţi care au răspuns la tratament pentru valorile dias tolice (75%) şi valorile
sistolice (71%) a fost observată în cazul terapiei cu combinaţia 20 mg/20 mg , comparativ atât cu
administrarea de placebo (P<0.001) cât şi cu ambele monoterapi i (P<0.01). Normaliza rea valorilor
tensiunii arteriale a fost obţinută la un procent mai mare de pacienţi trataţi cu combinaţia 20 mg/20 mg
(42%), comparativ cu cei la care s- a administrat placebo (22%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Nu s -au observat interacţiuni farmacocinetice în cazul administr ării concomitent e de enal april şi
lercanidipină.
Farmacocinetica enalaprilului
Absorbţie
Enalaprilul , administrat pe cale orală , se absoarbe rapid, atingând concentraţi a plasmatică maximă
după o oră. Pe baza datelor provenite din recuperarea urinară, procentul de absorbţie a l en alaprilului
din maleat ul de enalapril este de aproximativ 60%. Absorbţia enalaprilului , administrat pe cale orală,
nu este influenţ ată de prezenţa alimentelor în tractul gastrointestinal.
Distribuţie
18
După absorbţie, enalaprilul administrat pe cale orală este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la
enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice
maxime al e enalaprilat ului sunt atinse la 3-4 ore de la administrarea orală a dozei de maleat de
enalapril. T impul de înjumătăţire plasmatică efectiv , pentru enalaprilul acumula t de , după atingerea
concentraţiei de enalaprilat , este de patru zile.
În intervalul de concentraţii cu semnificaţie terapeutică, legarea enalaprilului de proteinele plasmatice,
la om, nu depăşeşte 60%.
Metaboliz are
În afară de conver sia la enalaprilat, nu există dovezi cu privire la o metabolizare semnificativă a
enalaprilului.
Eliminare
Excreţia enalaprilatului are loc , în principal , pe cale renală. Principalele componente din urină s unt
enalaprilat, în proporţie de aproximativ 40% din doză şi enalapril în formă nemodificată ( aproximativ
20%).
Insuficienţă renală
Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renal ă uşoară până la moderată (clearance- ul creatininei 40-60 ml/min), ASC a
enalaprilatului , la starea de echilibru , a fost aproximativ de două ori mai mare decât la pacienţii cu
funcţie renală normală , după administrarea a 5 mg , o dată pe zi. În insuficienţa renală severă
(clearance- ul creatininei ≤ 30 ml/min), ASC a crescut aproximativ de 8 ori. Timpul de înjumătăţire
plasmatică efectiv al enalaprilatului , după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril, este
prelungit la acest grad de insuficienţ ă renală, iar momentul în care este atinsă starea de echilibru este
întârziat (vezi pct. 4.2).
Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţia generală prin hemodializă. Clearance -ul la dializă este de
62 ml/min.
Alăptare
După administrarea orală a unei doze unice de 20 mg la cinci femei aflate în perioada postpartum,
concentraţia medie de enalapril în lapte a fost de 1,7µg/l (interval de la 0,54 la 5,9 µg/l) în decurs de 4
până la 6 ore după utilizarea dozei. Concentraţia medie de enalaprilat a fost de 1,7µg/l (interval de la
1,2 la 2,3µg/L); concentraţia maximă a fost atinsă la diferite moment, în decurs de 24 ore. Utilizând
datele cu privire la concentraţia maximă în lapte, cantitatea maximă estimată ingerată de un sugar
alăptat exclusiv la sân va fi de 0,16% din doza administrată, efectuându- se ajustarea în funcţie de
greutatea mamei. O femeie care a utilizat oral doza de enalapril 10 mg, zilnic, timp de 11 luni, va avea
concentraţii maxime de enalapril în lapte de 2 µg/l la 4 ore de la administrare şi concentraţii maxime
de enalaprilat în lapte de 0,75 µg/l la 9 ore de la administrarea dozei. Cantitatea totală de enalapril şi
enalaprilat din lapte măsurată în decurs de 24 ore a fost de 1,44 µg/l şi respectiv de 0,63 µg/l.
Cantitatea de enalaprilat din l apte nu a fost detectabilă (<0,2µg/l) la 4 ore după administrarea orală a
unei doze unice de enalapril 5 mg la o mamă şi a unei doze unice de enalapril de 10 mg la două mame;
cantităţile de enalapril nu au fost determinate.
Farmacocinetica lercanidipinei
Absorbţie
Lercanidipina se absoarbe complet după administrarea orală, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt
atinse după aproximativ 1,5 -3 ore.
Cei doi enantiomeri ai lercanidipinei prezintă profiluri similare la nivel plasmatic: timpul necesar
pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime este acelaşi, iar concentraţia plasmatică maximă şi
ASC sunt, în medie, de 1,2 ori mai mari pentru (S) -enantiomer. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare ai celor doi enantiomeri sunt , în esenţă , aceiaşi. In vivo , nu s -a observat nicio interconversie
a celor doi enantiomeri.
19
Din cauza metabolizării în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic , biodisponibilitatea
absolută a lercanidipinei , după administrarea orală , fără repaus alimentar , este de aproximativ 10%. Cu
toate acestea, biodisponibilitatea după administrarea orală , la voluntari sănătoşi , în condiţii de repaus
alimentar , este redusă la 1/3.
Disponibilitatea orală a lercanidipinei creşte de 4 ori dacă aceasta este administrată oral cu până la 2
ore , după o masă bogată în grăsimi. De aceea, medicamentul trebuie administrat înainte de masă.
Distribuţie
Distribuţia din plasmă în ţesuturi şi organe este rapidă şi extensivă.
Gradul de legare al lercanidipinei de proteinele plasmatice depăşeşte 98%. Deoarece concentraţiile
proteinelor plasmatice sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă, fracţia liberă
a medicamentului poate fi mare.
Metaboliz are
Lercanidipina este metabolizată în proporţie mare prin intermediul CYP3A4 ; substanţa nemodificată
nu este recuperată nici în urină şi nici în fecale. Este transformată, predominant în metaboliţi inactivi şi
aproximativ 50% din doză se elimină în urină.
Experimentele realizate in vitro cu microzomi hepatici umani au demonstrat c ă lercanidipina prezintă
o uşoară activitate de inhibare a celor două enzime CYP3A4 şi CYP2D6, la concentraţii de 160 şi 40
ori mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime atinse după administrarea unei doze de 20 mg.
Mai mult, studiile de interacţiune efectuate la om au arătat că lercanidipina nu modifică concentraţiile
plasmatice de midazolam, un substrat tipic al CYP3A4, sau de metoprolol, un substrat tipic al
CYP2D6. De aceea, la doze terapeutice, nu este de aşteptat ca lercanidipina să inhibe biot ransformarea
medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 sau CYP2D6.
Eliminare
Eliminarea are loc, în principal, prin metaboliz are.
S -a calculat un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare , terminal , de 8-10 ore şi, datorită
legării m asive de membranele lipidice, activitatea terapeutică durează 24 ore. După administrare a de
doze repetat e nu s -a observat nicio acumulare.
Lin iaritate/n on-liniaritate
Administrarea de lercanidipină pe cale orală determină concentraţii plasmatice care nu sunt direct
proporţionale cu doza (cinetică non- liniară). După administrarea unor doze de 10, 20 sau 40 mg,
concentraţiile plasmatice maxime au fost în proporţie de 1:3:8, iar ariile de sub curbele concentraţie
plasmatică în funcţie de timp, în proporţie d e 1:4:18, sugerând o satura re progresivă , prin metaboliz are
la nivelul primului pasaj hepatic . În mod corespunzător, disponibilitatea creşte odată cu creşterea
dozei.
Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi
La pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată , s-a demonstrat faptul că farmacocinetica lercanidipinei este similar ă
cel ei observat e în populaţia generală de pacienţi. Pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cei care
efectuează şedinţe de dializă , în mod regulat, au prezentat concentraţii mai mari de medicament
(aproximativ 70%). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, biodisponibilitatea
sistemică a lercanidipinei este , probabil, crescută, deoarece medicamentul este, în mod normal ,
metabolizat în proporţie mare în ficat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia enalapril -lercanidipină
20
Toxicitatea potenţială a combinaţiei fixe de enalapril şi lercanidipină a fost studiată la şobolani, după
administrare orală, timp de până la 3 luni şi în cadrul a două teste de genotoxicitate. Combinaţia nu a
modificat profilurile toxicologice ale celor două componente individuale.
Există următoarele date pentru cele două componente individuale, enalapril şi lercanidipină.
Enalapril
Datele non- clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om , pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carci nogenitatea.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere sugerează faptul că, la şobolani , enalaprilul nu are
efecte asupra fertilităţii şi performanţelor reproductive şi nu este teratogen. În cadrul unui studiu în
care femelelor de şobolan li s -a administrat medicamentul înainte de împerechere până la gestaţie, a
apărut o incidenţă crescută a decesului puilor , în timpul alăptării. S -a demonstrat că medicamentul
traversează placenta şi este excretat în lapte. S -a demonstrat că inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi grupă farmacoterapeutică , induc reacţii adverse asupra dezvoltării fetale târzii,
determinând decesul f etusului şi efecte congenitale, care afectează, în mod deosebit, craniul. De
asemenea, s- a raportat toxicitate fetală , întârzierea dezvoltării intrauterine şi persistenţa canalului
arterial. Se consideră că aceste anomalii de dezvoltare s unt determinate, în parte , de acţiun ea direct ă a
inhibitorilor ECA asupra sistemului renină -angiotensină al f etusului şi, în parte , de ischemi a indusă de
hipotensiunea arterială maternă şi de scăderea fluxului sanguin fet o-placentar şi a aportului de
oxigen/substanţe nutritive către fetus .
Lercanidipină
Datele non- clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om , pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
L a şobolani şi câini , efectele relevante care au fost observate în cadrul studiilor cu durată lungă, au
fost legate, direct sau i ndirect, de efectele cunoscute ale dozelor mari de antagonişti ai canalelor de
calciu, reflectând predominant o activitate farmacodinamică exagerată.
Tratamentul cu lercanidipină nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau performanţelor reproductive
ge nerale la şobolani, însă la doze mari a indus pierderi pre şi post-implantare şi întârzierea dezvoltării
fetale. Nu a existat nicio dovadă a vreunui efect teratogen la şobolani şi iepuri, însă s -a constatat că
alte dihidropiridine sunt teratogene la animal e. Lercanidipina a indus distocie atunci când a fost
administrată în doze mari (12 mg/kg şi zi) în timpul travaliului.
Distribuţia lercanidipinei şi/sau a metaboliţilor săi la animalele gestante şi excreţia acestora în laptele
matern nu au fost investigate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
A midong licolat de sodi u (Tip A)
Povidonă K30
Hidrogenocarbonat de sodiu
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 6000
Oxid galben de fer (E 172)
Talc
21
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umidit ate. A nu se păstra la
temperaturi peste 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din poliamidă -aluminiu -PVC/ Aluminiu
Ambalaje cu 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Recordati Ireland Limited
Rahees East, Ringaskiddy Co. Cork, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6558/20 14/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare -Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
