STATORVA 80 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 3799/2011/01-14 Anexa 2
NR. 3800/2011/01-14
NR. 3801/2011/01-14
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Statorva 30 mg comprimate filmate
Statorva 60 mg comprimate filmate
Statorva 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Statorva 30 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 30 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Statorva 60 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 60 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Statorva 80 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Excipient:
comprimate
30 mg
comprimate
60 mg
comprimate
80 mg
Lactoză=
(mg/comprimatF=
16T=mg=33Q=mg=Q67=mg=
=
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de 30 mg: comprimate filmate rotunde, uşor convexe, cu margini teşite, cu
diametrul de 9 mm, de culoare albă,.
Comprimate filmate de 60 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, cu dimensiunile 16 mm x 8,5
mm, de culoare albă.
Comprimate filmate de 80 mg: comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, cu dimensiunile
18 mm x 9 mm, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Statorva este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului total,
LDL-colesterolului, apolipoproteinei B şi trigliceridelor la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de cel
puţin 10 ani cu hipercolesterolemie primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta
2
heterozigotă) sau hiperlipidemie combinată (mixtă) (corespunzătoare tipurilor IIa and IIb din
clasificarea Fredrickson), atunci când răspunsul la dietă şi alte măsuri nonfarmacologice nu este
adecvat.
De asemenea, Statorva este indicat pentru scăderea valorilor colesterolului total şi LDL-colesterolului
la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al altor tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza-LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţie a bolilor cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi la care se estimează că au un risc mare
pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea celorlalţi factori
de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipocolesterolemiantă standard înainte de a începe tratamentul cu
Statorva şi trebuie să continue această dietă în timpul tratamentului cu Statorva.
Dozele trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale LDL-colesterolului, obiectivul terapiei
precum şi de răspunsul fiecărui pacient.
Doza iniţială uzuală este 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4
săptămâni sau mai mult. Doza maximă este 80 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie combinată (mixtă)
La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de Statorva 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic
este evident în următoarele 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim se obţine, de regulă, în 4
săptămâni. Răspunsul se menţine pe perioada tratamentului cronic.
Hipercolesterolemie familială heterozigotă
Tratamentul trebuie iniţiat cu Statorva 10 mg administrat o dată pe zi. Dozele trebuie individualizate şi
ajustate la interval de 4 săptămâni, până la doza de 40 mg atorvastatină pe zi. După aceea, fie se poate
creşte doza până la maxim 80 mg pe zi fie se poate asocia la tratamentul cu atorvastatină 40 mg o dată
pe zi o răşină fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Doza de atorvastatină recomandată la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10
până la 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie utilizată ca adjuvant la alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţie a bolilor cardiovasculare
În studiile de prevenţie primară, doza utilizată a fost de 10 mg pe zi. Pentru obţinerea unor concentraţii
de LDL-colesterol în conformitate cu recomandările actuale, pot fi necesare doze mai mari.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
3
Insuficienţă hepatică
Statorva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Statorva
este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta mai mare de 70 de ani, care utilizează dozele
recomandate, sunt similare cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie
Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai de către medici cu experienţă în tratamentul
hiperlipidemiilor specifice acestor grupe de vârstă, iar pacienţii trebuie reevaluaţi regulat.
La copiii şi adolescenţii cu vârsta de cel puţin 10 ani, doza iniţială recomandată de atorvastatină este
de 10 mg pe zi, doză care poate fi crescută până la 20 mg pe zi. Creşterea treptată a dozelor trebuie
efectuată în funcţie de răspunsul individual la tratament şi tolerabilitatea pacienţilor. Datele de
siguranţă privind administrarea dozelor mai mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg pe
kg greutate corporală, sunt limitate la această categorie de pacienţi.
Experienţa clinică în tratamentul copiilor cu vârsta de 6 până la 10 ani este limitată (vezi pct. 5.1).
Atorvastatina nu este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Pentru această categorie de pacienţi pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii ale
medicamentului.
Mod de administrare
Statorva se administrează pe cale orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează în priză
unică şi poate fi luată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Statorva este contraindicat la pacienţi:
cu hipersensibilitate la atorvastatină sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;
cu boli hepatice active sau cu valori serice crescute persistente, neexplicabile, ale
transaminazelor hepatice, care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale;
în timpul sarcinii, în timpul alăptării şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează
metode adecvate de contracepţie (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Înainte de începerea tratamentului şi ulterior periodic pe durata tratamentului, trebuie efectuate teste
ale funcţiei hepatice. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome ale
unei afecţiuni hepatice, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a
valorilor serice ale transaminazelor hepatice trebuie monitorizaţi până la revenirea la valorile normale.
În cazul creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 3 faţă de limita superioară a
valorilor normale, se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Statorva (vezi
pct. 4.8).
Statorva trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi importante de alcool etilic
şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.
Prevenirea accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea semnificativă a valorilor colesterolemiei
Într-un studiu retrospectiv, referitor la accidente vasculare cerebrale la pacienţii fără boală
coronariană, care au prezentat recent un accident vascular cerebral sau un accident vascular ischemic
4
tranzitoriu, s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la
pacienţii trataţi cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo.
Creşterea riscului a fost mai mare la pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic
sau cu infarct lacunar cerebral la includerea în studiu. La pacienţii cu antecedente de accident vascular
cerebral hemoragic sau cu infarct lacunar cerebral, raportul risc/beneficiu în cazul tratamentului cu
atorvastatină 80 mg nu este stabilit iar înainte de iniţierea tratamentului, trebuie luat în considerare
riscul potenţial de accident vascular cerebral hemoragic (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, poate afecta rar musculatura scheletică
şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune care poate
pune viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri marcate ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale
CPK (>10 ori limita superioară a normalului), mioglobinemie şi mioglobinurie, care pot duce la
insuficienţă renală.
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi pentru
rabdomioliză. Concentraţia plasmatică de creatinfosfokinază (CPK) trebuie determinată înaintea
iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
- Insuficienţă renală
- Hipotiroidie
- Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
- Antecedente de miopatie indusă de o statină sau de un fibrat
- Antecedente de boală hepatică şi/sau în cazul în care se consumă cantităţi importante de alcool
- La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie
luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză
- Atunci când concentraţiile plasmatice ale creatinfosfokinazei pot creşte, din cauza interacţiunilor
(vezi pct. 4.5) şi în cadrul grupelor speciale de pacienţi, incluzând grupele subpopulaţionale
genetice (vezi pct. 5.2).
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile
urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Tratamentul nu trebuie iniţiat În cazul concentraţiei semnificativ crescute ale CPK (>5 ori LSN =
limita superioară a normalului) faţă de valorile normale,.
Măsurarea concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei
Concentraţia plasmatică a creatinfosfokinazei (CPK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens
sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a CPK, deoarece interpretarea rezultatelor este
dificilă. În cazul în care concentraţia plasmatică de CPK este semnificativ mai mare decât valorile
normale (>5 ori LSN), determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţii trebuie rugaţi să semnaleze imediat durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, mai ales dacă aceste simptome sunt însoţite de afectarea stării generale
sau febră;
- Dacă aceste simptome apar în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate
valorile CPK. Dacă aceste valori sunt semnificativ crescute (>5 ori LSN), tratamentul trebuie
întrerupt;
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile CPK
sunt crescute, dar ≤ 5 x LSN, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului;
- Dacă simptomele dispar şi valorile CPK revin la normal, poate fi luată în considerare
reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea tratamentului cu o altă statină, cu
utilizarea dozelor minime şi monitorizarea atentă a pacientului.
- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a
concentraţiei plasmatice a CPK (>10 x LSN) sau dacă se suspectează sau se confirmă
rabdomioliza.
5
Tratament concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite
medicamente care pot creşte valoarea concentraţiei plasmatice de atorvastatină, cum sunt inhibitorii
puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (cum sunt ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi
inhibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De
asemenea, riscul de miopatie poate fi crescut în cazul utilizării concomitente cu gemfibrozil şi alte
derivate de acid fibric, eritromicină, niacină şi ezetimib. Dacă este posibil, în locul acestor
medicamente se recomandă tratamente alternative (fără interacţiuni).
În cazul în care este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina,
trebuie evaluat cu atenţie raportul risc/beneficiu.
La pacienţii trataţi cu medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de atorvastatină, se recomandă
o doză iniţială mică de atorvastatină. Adiţional, în cazul inhibitorilor potenţi ai CYP3A4, se
recomandă scăderea dozei maxime de atorvastatină şi monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi
(vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, de aceea, în timpul
terapiei cu acid fusidic, poate fi luată în considerare întreruperea temporară a administrării
atorvastatinei (vezi pct. 4.5).
Pneumonie interstiţială
În timpul utilizării unor statine, în special în caz de utilizare cronică, au fost raportate cazuri
excepţional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse
neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi hipertermie). Dacă se
suspicionează apariţia unei pneumonii isnterstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Copii şi adolescenţi
La copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, nu s-au efectuat studii de siguranţă în ceea ce priveşte
dezvoltarea (vezi pct. 4.8).
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele posedă un efect de clasă de creştere a glicemiei şi, la unii pacienţi
cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot determina un nivel al hiperglicemiei care să necesite
tratament formal antidiabetic. Totuşi, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular prin
utilizarea statinelor şi, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu
statine. Pacienţii cu risc (glicemia à jeun de 5,6 – 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m2, trigliceridemie
crescută, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic, în conformitate cu ghidurile
naţionale de tratament.
Excipienţi
Statorva conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, cum este proteina de transport a captării hepatocitare OATP1B1.
Administrarea concomitentă de medicamente care inhibă CYP3A4 sau proteinele de transport, poate
duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de atorvastatină şi creşterea riscului de miopatie. De
asemenea, riscul poate creşte şi la administrarea concomitentă de atorvastatină cu alte medicamnte cu
potenţial de inducere a miopatiei, cum sunt derivatele acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Inhibitorii CYP3A4
6
S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale
atorvastatinei (vezi Tabel 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, administrarea
concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi
inhibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) trebuie
evitată. În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi a atorvastatinei nu
poate fi evitată, se recomandă administrarea unor doze iniţiale şi maxime de atorvastatină mai mici şi
monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabel 1).
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabel 1). În cazul utilizării concomitente a
eritromicinei cu statine, a fost observată creşterea riscului de miopatie. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune medicamentoasă pentru amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Se ştie că atât
amiodarona, cât şi verapamilul inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă de
atorvastatină poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. De aceea, trebuie
luată în considerare scăderea dozei maxime de atorvastatină şi monitorizarea clinică adecvată a
pacientului, în cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. După iniţierea terapiei
sau după ajustarea dozei inhibitorului enzimatic, se recomandă monitorizare clinică adecvată.
Inductorii CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi inductori ai enzimelor citocromului P450 3A (de
exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate determina reducerea variabilă a concentraţiilor
plasmatice ale atorvastatinei. Din cauza mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inductor al
enzimelor citocrom P450 3A şi inhibare a transportului captării hepatocitare OATP1B1),
administrarea concomitentă de atorvastatină şi rifampicină nu este contraindicată, deoarece amânarea
administrării de atorvastatină după utilizarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiei atorvastatinei la
nivel hepatocitar este, totuşi, necunoscut şi, dacă administrarea concomitentă este necesară, pacienţii
trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Inhibitorii proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina) pot creşte concentraţiile plasmatice ale
atorvastatinei (vezi Tabel 1). Nu se cunoaşte efectul inhibării transportorilor captării hepatice asupra
concentraţiilor hepatocitare ale atorvastatinei. Dacă administrarea concomitentă este necesară, se
recomandă reducerea dozei şi monitorizarea pacienţilor (vezi Tabel 1).
Gemfibrozil/derivatele de acid fibric
Utilizarea în monoterapie a fibraţilor este asociată ocazional cu evenimente adverse musculare,
incluzând rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă a
derivatelor acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă este necesară, trebuie
utilizată doza minimă eficace de atorvastatină, iar pacienţii trebuie monitorizaţi adecvat (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utilizarea în monoterapie a ezetimibului este asociată cu evenimente adverse musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă de ezetimib şi
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai scăzute în cazul
administrării concomitente a atorvastatinei cu colestipol, comparative cu administrarea acestora în
monoterapie.
Acid fusidic
Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă pentru acid fusidic şi atorvastatină. Similar
altor statine, după punerea pe piaţă a medicamentului, în cazul utilizării concomitente de atorvastatină
cu acid fusidic au fost raportate reacţii adverse musculare, incluzând rabdomioliză. Mecanismul
7
acestei interacţiuni este necunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi se poate lua în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină.
Efectul atorvastatinei asupra altor medicamente
Digoxină
În cazul administrării dozelor reptate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, valoarea concentraţiilor
plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au crescut uşor. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi adecvat.
Contraceptive orale
Administrare concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a determinat creşterea
concentraţiilor plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi a determinat o scădere minoră, de aproximativ 1,7 secunde
a timpului de protrombină în perioada primelor 4 zile de tratament, după care acesta a revenit la
normal, după 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că interacţiunile semnificative clinic au
fost raportate numai în foarte rare cazuri, la pacienţii trataţi cu anticoagulante, timpul de protrombină
trebuie determinat înaintea iniţierii tratamentului cu atorvastatină şi suficient de frecvent în timpul
tratamentului, pentru a preveni apariţia tulburărilor semnificative ale acestuia. După stabilizarea
timpului de protrombină, ulterior, acesta poate fi monitorizat la intervalele recomandate de obicei
pentru pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau
tratamentul întrerupt, trebuie aplicată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat
cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu utilizează anticoagulante.
Tabel 1: Efectul unor medicamente asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicament administrat şi
doze==
Atorvastatină =
Doză (mg) =Modificare=
ASC&
Recomandare clinică #
Tipranavir 500 mg x 2 pe zi
Ritonavir 200 mg x 2 pe zi,
8 zile (ziua 14 până la 21) =
40 mg n ziua 1,=
10 mg n ziua 20=
↑ de 9,4 ori=Dacă administrarea concomitentă
de atorvastatină este necesară, nu
se va depăşi doza de 10 mg
atorvastatină pe zi. Se=recomandă
monitorizare clinică a
pacienţilor.=
Ciclosporină 5,2 mg/kg
greutate corporală=pe=zi, doză
stabilă =
10 mg o data pe
zi timp de 28
zile==
↑ de 8,7 ori==
Lopinavir 400 mg x 2=pe=zi/
Ritonavir 100 mg x 2=pe=zi, =
14 zile =
20 mg o data pe
zi timp de 4=zile==
↑ de 5,9 ori=Dacă administrarea concomitentă
de atorvastatină este necesară, se
recomandă doze de întreţinere
mai mici=de atorvastatină. La
doze de atorvastatină de peste 20
mg, se recomandă monitorizare
clinică a pacienţilor.
Claritromcină 500 mg=x O=pe=
zi, =
9 zile==
80 mg o data pe
zi timp de 8 zile =
↑ de 4,4 ori==
Saquinavir 400 mg x O=pe=zi/
Ritonavir 300 mg x 2=pe=zi din=
ziua 5J7, creştere=a dozei la=
400 mg x 2=pe=zi n ziua a 8Ja),
40 mg o data pe
zi timp de 4 zile =
↑ de 3,9 ori=Dacă administrarea concomitentă
de atorvastatină este necesară, se
recomandă doze de întreţinere
mai mici=de atorvastatină. La
8
zile 5-18, 30 minute după
administrarea atorvastatinei
doze de atorvastatină de peste 40
mg, se recomandă monitorizare
clinică a pacienţilor. Darunavir 300 mg x 2 pe zi/
Ritonavir 100 mg x 2 pe zi, 9
zile
10 mg o data pe
zi timp de 4 zile
↑ de 3,3 ori
Itraconazol 200 mg pe zi,
4 zile
40 mg doză
unică
↑ de 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg x 2 pe
zi/ Ritonavir 100 mg x 2 pe zi,
14 zile
10 mg o data pe
zi timp de 4 zile
↑ de 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg x 2 pe
zi,
14 zile
10 mg o data pe
zi timp de 4 zile
↑ de 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg x 2 pe zi,
14 zile
10 mg o data pe
zi for 28 zile
↑ de 1,7
ori^
Fără recomandări clinice
specifice.
Suc de grapefruit 240 ml pe zi* 40 mg, doză
unică
↑ 37% În timpul tratamentului cu
atorvastatină, nu se recomandă
ingestia concomitentă a unor
cantităţi mari de suc de
grapefruit.
Diltiazem 240 mg pe zi, 28
zile
40 mg, doză
unică
↑ 51% După iniţierea tratamentului sau
la ajustarea dozelor de
diltiazem, se recomandă
monitorizare clinică adecvată a
pacienţilor.
Erithromicină 500 mg x 4 pe
zi,
7 zile
10 mg, doză
unică
↑ 33%^ Doză maximă mai mică şi
monitorizare clinică a
pacienţilor.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză
unică
↑ 18% Fără recomandări clinice
specifice.
Cimetidină 300 mg x 4 pe zi,
2 săptămâni
10 mg o data pe
zi timp de 4
săptămâni
1%^
Fără recomandări clinice
specifice.
Suspensie antiacidă cu
hidroxid de magneziu şi
aluminiu, 30 ml x 4 pe zi,
2 săptămâni
10 mg o data pe
zi timp de 4
săptămâni
↓ 35%^ Fără recomandări clinice
specifice.
Efavirenz 600 mg pe zi, 14 zile 10 mg timp de 3
zile
↓ 41% Fără recomandări clinice
specifice.
Rifampicină 600 mg pe zi, 7
zile, în administrare
concomitentă
40 mg doză
unică
↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă de atorvastatină şi
rifampicină este necesară, se
recomandă monitorizarea
clinică a pacienţilor.
Rifampin 600 mg pe zi, 5 zile
(doze separate)
40 mg doză
unică
↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg x 2 pe zi,
7 zile
40 mg doză
unică
↑ 35% Doză iniţială mai mică şi
monitorizare clinică a
pacienţilor.
Fenofibrat 160 mg pe zi, 7 zile 40 mg doză
unică
↑ 3% Doză iniţială mai mică şi
monitorizare clinică a
pacienţilor.
& Datele exprimate ca multiplu reprezintă raportul simplu dintre asocierea medicamentoasă şi
administrarea în monoterapie a atorvastatinei (de exemplu, x 1 = fără modificări). Datele
9
exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare, comparativ cu
monoterapia cu atorvastatină (de exemplu, 0% = nu există diferenţe). # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţie clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Ingestia a 240 ml suc de grepfruit a
determinat şi o scădere a ASC de 20,4% a metabolitului activ ortohidroxilic. Ingestia unor
cantităţi mari de suc de grepfruit (de peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea ASC a
atorvastatinei de 2,5 ori şi a ASC a substanţelor farmacologic active (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activitatea echivalentă totală a atorvastatinei
Creştere indicată prin “↑”, descreştere indicată prin “↓”
Tabel 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Atorvastatină==
Doze==
Medicament administrat concomitent==
Medicament/doză (mg) =Modificări
ale ASC&
Recomandări clinice=
80 mg o dată pe
zi timp de 10 zile==
Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,
timp de 20 zile =
↑ 15% =Pacienţii trataţi=cu digoxină
trebuie monitorizaţi adecvat. =
40 mg o dată pe
zi timp de 22 zile==
Contraceptive orale o dată pe zi,
timp de 2 luni==
J=noretindronă 1 mg =
J=etinilestradiol 35=μg =
↑ 28% =
↑ 19% =
Fără recomandări specifice. =
80 mg o dată pe
zi timp de 15 zile==
* Fenazonă, 600 mg doză unică =↑ 3% =Fără recomandări specifice. =
& Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare,
comparativ cu monoterapia cu atorvastatină (adică 0% = nu există diferenţe)
* Administrarea concomitentă a unor doze repetate de atorvastatină şi fenazonă a arătat un efect
minim sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.
Creştere indicată prin “↑”, descreştere indicată prin “↓”
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune medicamentoasă au fost efectuate numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor la copii
şi adolescenţi este necunoscut. În cazul copiilor şi adolescenţilor, trebuie luate în considerare
interacţiunile menţionate la adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul
tratamentului (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Statorva este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării de atorvastatină în
timpul sarcinii nu a fost dovedită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la
gravide. Au fost raportate rareori anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitorii de
HMG-CoA reductază. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină al mamei poate determina la făt scăderea concentraţiei plasmatice a
mevalonatului, care este un precursor al biosintezei de colesterol. Ateroscleroza etse un proces cronic,
de aceea întreruperea medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact
redus asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare.
10
Din aceste cauze, Statorva nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să devină gravide sau
femei care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Statorva trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până
când se dovedeşte lipsa sarcinii (vezi pct. 4.3.)
Alăptarea
Nu se ştie dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile
plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi sunt similare celor din laptele matern (vezi pct. 5.3).
Din cauza potenţialului apariţiei unor reacţii adverse grave, femeile care urmează tratament cu
Statorva nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării
(vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studiile la animale, atorvastatina nu a determinat niciun efect asupra fertilităţii masculine sau
feminine (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Statorva prezintă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În baza de date a studiilor clinice cu atorvastatină, placebo-controlate, din 16066 pacienţi (8755 în
grupul de tratament cu atorvastatină şi 7311 în grupul la care s-a administrat placebo) monitorizaţi o
perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% din pacienţii din grupul tratat cu atorvastatină au întrerupt
tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii din grupul la care s-a
administrat placebo.
Pe baza datelor obţinute în studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la atorvastatină, menţionate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarele criterii convenţionale:
frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte
rare (≤1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: nazofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere a greutăţii corporale, anorexie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare
11
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus
Foarte rare: surditate.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: durere faringo-laringiană, epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.
Mai puţin frecvente: vărsături, durere abdominală superioară şi inferioară, eructaţii, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliza
epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, durere la nivelul extremităţilor, spasme musculare, edeme articulare,
dorsalgie.
Mai puţin frecvente: durere cervicală, fatigabilitate musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, uneori complicată cu ruptură de tendon.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: indispoziţie, astenie, durere toracică, edeme periferice, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice
Frecvente: modificări ale testelor hepatice, creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei.
Mai puţin frecvente: leucociturie.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost observate
creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi
nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori valoarea normală) ale
transaminazelor serice au fost observate la 0,8% din pacienţii trataţi cu Statorva. Aceste creşteri au
fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacienţii trataţi cu atorvastatină, s-a produs creşterea de mai
mult de 3 ori peste limita superioară a valorilor normale ale creatin-fosfokinazei (CPK), similar cu alţi
inhibitori de HMG-CoA-reductază. La 0,4% din pacienţii trataţi cu Statorva creşterea a fost de mai
mult de 10 ori peste limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).
Efecte de clasă:
Disfuncţie sexuală.
Depresie.
12
Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, în special în cazul tratamentului cronic
(vezi pct. 4.4).
Diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun de
5,6 – 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m2, trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune arterială).
Copii şi adolescenţi
Datele cu privire la siguranţa utilizării atorvastatinei provin de la 249 pacienţi copii şi adolescenţi,
dintre care 7 pacienţi cu vârsta sub 6 ani, 14 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi
cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: durere abdominală
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere a concentraţiilor plasmatice ale alanin-aminotransferazei, creştere a concentraţiilor
plasmatice ale creatin-fosfokinazei
Având la bază datele disponibile, se aşteaptă ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii
şi adolescenţi să fie aceleaşi ca la adulţi. La copii şi adolescenţi nu există suficiente date de siguranţă
pe termen îndelungat.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific pentru supradozajul cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere al funcţiilor vitale.
Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiei plasmatice a CPK. Din cauza legării în
proporţie mare de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere
semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, codul ATC:
C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt incorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate în principal prin
receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptorii-LDL).
Atorvastatina scade colesterolemia şi concentraţia lipoproteinelor din plasmă prin inhibarea HMG-
CoA-reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
continuă a activităţii receptorilor LDL, asociată cu îmbunătăţirea calitativă a particulelor LDL
circulante. Atorvastatina este eficace în ceea ce priveşte reducerea LDL-colesterolului la pacienţii cu
13
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie
hipolipemiantă obişnuită.
Într-un studiu privind relaţia doză-răspuns s-a demonstrat că atorvastatina scade concentraţiile
plasmatice ale colesterolului total (30-46%), LDL colesterolului (41-61%), apolipoproteinei B (34-
50%) şi trigliceridelor (14-33%) şi, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea
concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile
şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de
hipercolesterolemii, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat insulino-independent.
S-a dovedit faptul că scăderea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-colesterolului şi
apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente cardiovasculare şi mortalitatea cardiovasculară.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu multicentric deschis de tip “compassionate-use” efectuat pe o perioadă de 8 săptămâni,
cu o fază de extensie opţională de lungime variabilă, au fost înscrişi 335 pacienti, dintre care 89 au fost
diagnosticaţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 pacienti, reducerea
procentuală mediană a concentraţiei plasmatice a LDL colesterolului a fost de aproximativ 20%.
Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering - Reducerea
aterosclerozei cu terapie hipolipemiantă agresivă), efectul hipolipemiant intens al atorvastatinei 80 mg
şi cel standard al pravastatinei 40 mg în ateroscleroza coronariană, a fost evaluat prin ecografie
intravasculară (ECIV), în cursul angiografiei, la pacienţi cu boală coronariană acută. În acest studiu
randomizat, dublu-orb, multicentric şi controlat, ECIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni
de tratament, la 502 pacienţi. În grupul de tratament cu atorvastatină (n=253) nu a existat nicio
evoluţie a aterosclerozei.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial a volumului total al ateromului (criteriul
principal de evaluare al studiului), a fost de -0,4% (p=0,98) în grupul de tratament cu atorvastatină şi
+2,7% (p=0,001) în grupul de tratament cu pravastatină (n=249). Comparativ cu pravastatina, efectele
atorvastatinei au fost semnificative statistic (p=0,02). Efectul tratamentului hipolipemiant intensiv
asupra criteriilor finale de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitate a revascularizării, infarct
miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul de tratament cu atorvastatină, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolulului a fost redusă la
o valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl + 30) comparativ cu valoarea de la momentul iniţial
de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28), iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină concentraţia
plasmatică a LDL-C a fost redusă la o medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu
valoarea de la momentul iniţial de 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) (p=<0,0001). De asemenea,
atorvastatina a redus semnificativ concentraţia plasmatică medie a colesterolului total cu 34,1%
(pravastatina: -18,4%, p<0,0001), concentraţia plasmatică medie a trigliceridelor cu 20%
(pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi concentraţia plasmatică medie a apolipoproteinei B cu 39,1%
(pravastatina: -22%, p<0,0001). Atorvastatina a dus la creşterea medie a concentraţiei plasmatice a
HDL-coleterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). În cazul grupului de tratament cu
atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a concentraţiei plasmatice a proteinei C
reactive, comparativ cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu pravastatină (p<0,0001).
Rezultatele studiului au fost obţinute utilizându-se doza de 80 mg. De aceea, nu pot fi extrapolate
pentru doze mai mici.
Profilurile de siguranţă şi tolerabilitate în cele două grupuri de tratament au fost comparabile.
În acest studiu nu a fost investigat efectul scăderii semnificative a concentraţilor plasmatice ale
lipidelor al atorvastatinei asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare. De aceea, semnificaţia
14
clinică a acestor modificări în ceea ce priveşte prevenţia primară şi secundară a evenimentelor
cardiovasculare este necunoscută.
Sindromul coronarian acut
În studiul MIRACL, atorvastatina în doză de 80 mg a fost administrată la 3086 pacienţi (numărul de
pacienţi trataţi cu atorvastatină n=1538; numărul de pacienţi la care s-a administrat placebo n=1548)
cu sindrom coronarian acut (infarct miocardic fără undă Q sau angină pectorală instabilă). Tratamentul
a fost iniţiat în faza acută, după internare în spital şi a durat o perioadă de 16 săptămâni. Tratamentul
cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut timpul de atingere al criteriului principal de evaluare combinat,
definit ca deces din orice cauză, infarct miocardic non-letal, stop cardiac resuscitat sau angină
pectorală cu evidenţă de ischemie miocardică ce a necesitat spitalizare, indicând o reducere a riscului
cu 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat unei reduceri cu 26% a re-spitalizărilor pentru angină pectorală
cu evidenţa ischemiei cardiace (p=0,018). Celelalte criterii de evaluare secundare nu au atins o
semnificaţie statistică proprie (per total: placebo: 22,2%, atorvastatină: 22,4%).
Profilul de siguranţă al atorvastatinei în studiul MIRACL a fost în concordanţă cu cel descrise la pct.
4.8.
Prevenţie a bolii cardiovasculare
Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat în studiul ASCOT-
LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), randomizat, dublu-orb,
placebo-controlat. Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 ani, fără infarct de
miocard în antecedente sau tratament anterior pentru angină pectorală, cu concentraţii plasmatice ale
colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl).
Toţi pacienţii aveau cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre-existenţi: sex masculin, vârstă ≥55
ani, fumători, cu diabet zaharat, antecedente de BCI la rude de gradul întâi, raport colesterol total/HDL
colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular
anterior, modificări anormale ECG specifice, proteinurie/albuminurie. Nu toţi pacienţii incluşi aveau
un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (fie amlodipină, fie atenolol), la care s-a adăugat fie
atorvastatină 10 mg pe zi (n = 5168), fie placebo (n = 5137).
Efectul de reducere al riscului absolut şi relativ al atorvastatinei a fost următorul:
Eveniment Reducerea
relativă a
riscului==
=
=
(%F=
Nr. de=
evenimente=
(atorvastatină
comparativ cu
placebo)=
Reducerea
absolută1
a riscului
(%)
Valoarea p
BCI letală plus IM nonJletal=36=100 comparativ
cu=15Q=
1,N=0,0005=
Total evenimente=
cardiovasculare şi proceduri
de revascularizare=
20=389 comparativ=
cu=48P=
1,V=0,0008=
=
Total evenimente coronare=
29=178 comparativ=
cu=24T=
1,Q=0,0006=
1 Pe baza diferenţei frecvenţelor de apariţie ale evenimentelor pe parcursul unei urmăriri
mediane de 3,3 ani. BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic. =
=
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu
212 evenimente, p=0,17 şi 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În analizele de subgrup în
funcţie de sex (81% bărbaţi, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la bărbaţi, dar
acesta nu a fost stabilit la femei, posibil din cauza unei frecvenţe mici a evenimentelor în subgrupul de
femei. Mortalitatea globală şi cardiovasculară a fost mai mare la paciente (38 comparativ cu 30 şi 17
comparativ cu 12), dar aceste valori nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune
15
semnificativă a tratamentului în funcţie de terapia antihipertensivă de la momentul iniţial. Criteriul
final principal de evaluare (BCI letală plus IM non letal) a fost redus semnificativ de atorvastatină la
pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol
(RR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat într-
un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, studiul CARDS (Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 75 de
ani, fără antecedente de boală cardiovasculară şi cu concentraţiile plasmatice ale LDL-colesterolului
≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceridelor ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii prezentau cel
puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumător în prezent, retinopatie,
microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi fie cu atorvastatină 10 mg pe zi (nr=1428), fie li s-a administrat placebo
(nr=1410) pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere al riscului absolut şi relativ al atorvastatinei a fost următorul:
Eveniment Reducerea
relativă a
riscului==
=
=
(%F=
Nr. de=
evenimente=
(atorvastatină
comparativ=
cu=placebo)=
Reducerea
absolută1 a
riscului
(%)
Valoarea p
Evenimente cardiovasculare
majore (IMA letal şi non
letal, IM silenţios, deces prin
BCI acută, angină instabilă,
CABG, PTCA,
revascularizaţie, accident
vascular cerebral)=
37=83=
comparativ
cu=12T=
3,O=0,00N=
IM (IMA letal şi non letal,=
IM silenţios)=
42==38=
comparativ=
cu=64=
1,V=0,00T=
Accidente vasculare
cerebrale Eletale şi non letaleF=
48=21=
comparativ=
cu==39=
1,P=0,0163=
1 Pe baza diferenţei frecvenţelor=de apariţie a evenimentelor pe=parcursul unei monitorizări
mediane de 3,9 ani. IMA = infarct miocardic acut; CABG = operaţie de byJpass= aortoJ
coronarian; BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic; PTCA=
angioplastie coronariană percutanată. =
=
Nu au existat dovezi ale vreunei diferenţe în ceea ce priveşte efectul tratamentului în funcţie de sexul,
vârsta sau concentraţia plasmatică de LDL-colesterol de la momentul iniţial ale pacientului. A fost
observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata de mortalitate (82 de decese în grupul la care s-
a administrat placebo comparativ cu 61 de decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).
AVC recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels - Prevenţia
Accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului), a fost evaluat
efectul atorvastatinei în doză de 80 mg pe zi sau efectul placebo asupra accidentelor vasculare
cerebrale la 4731 pacienţi cu AVC (accident vascular cerebral) sau AIT (accident ischemic tranzitoriu)
în ultimele 6 luni, fără antecedente de de BCI (boală coronariană ischemică). Pacienţi au fost 60%
bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 ani (în medie 63 ani) şi cu valori iniţiale medii ale
concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a
concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în timpul tratamentului cu atorvastatină, a fost de 73
mg/dl (1,9 mmol/l) iar în timpul administrării de placebo a fost de 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Perioada
medie de urmărire a fost de 4,9 ani.
16
Atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus riscul criteriului principal final de evaluare al
AVC letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72-1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71-0,99;
p=0,03 după ajustarea la factorii bazali) comparativ cu placebo. Mortalitatea generală a fost de 9,1%
(216/2365) pentru atorvastatină, comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-un studiu retrospectiv, atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus incidenţa accidentului
vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa
accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% faţă de 33/2366, 1,4%, p=0.02) comparativ
cu placebo.
- Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în
studiul cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente (7/45 în grupul de tratament cu
atorvastatină comparativ cu 2/48 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,06; IÎ 95%,
0,84-19,57) iar riscul accidentului vascular cerebral ischemic a fost similar (3/45 în grupul de
tratament cu atorvastatină comparativ 2/48 în grupul la care s-a administat placebo; RR 1,64; IÎ
95%, 0,27-9,82).
- Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în
studiu cu infarct cerebral lacunar în antecedente (20/708 în grupul de tratament cu atorvastatină
comparativ cu 4/701 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71-14,61),
însă riscul accidentului vascular cerebral ischemic a fost, de asemenea, scăzut la aceşti pacienţi
(79/708 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu 102/701 în grupul la care s-a
administrat placebo; RR 0,76; IÎ 95%, 0,57-1,02). Este posibil ca riscul total de accident cerebral
vascular să fie mai mare la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente, trataţi cu
atorvastatină 80 mg pe zi.
Copii
Hipercolesterolemie familială heterozigotă la copiii cu vârsta de la 6 până la 17 ani
39 de copii şi adolescenţi cu vârsta de la 6 până la 17 ani, cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă confirmată prin teste genetice şi cu valori bazale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C ≥4
mmol/l, au fost incluşi într-un studiu deschis de 8 săptămâni, pentru evaluarea farmacocineticii,
farmacodinamicii, siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei. Grupul A a inclus 15 copii cu vârsta de 6
până la 12 ani şi stadiu Tanner 1. Grupul B a inclus 24 copii şi adolescenţi, cu vârsta de 10 până la 17
ani şi stadiu Tanner ≥2.
Doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, sub forma unui comprimat masticabil, în grupul A,
şi de 10 mg pe zi, sub formă de comprimat în grupul B. Doza de atorvastatină a putut fi dublată dacă
valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL-C de 3,36 mmol/l.
17
Atorvastatina a scăzut semnificativ valorile concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-
colesterolului, trigliceridelor şi apolipoproteinei B în cea de-a 26-a săptămână a fazei dublu-orb.
Valorile medii ale concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului obţinute au fost de 3,38 mmol/l
(limite: 1,81-6,26 mmol/l) în grupul de tratament cu atorvastatină, comparativ cu 5,91 mmol/l (limite:
3,93-9,96 mmol/l) în grupul la care s-a administrat placebo, în săptămâna a 26-a a fazei dublu-orb a
studiului.
Un studiu adiţional, care a comparat tratamentul cu atorvastatină cu cel cu colestipol la copii şi
adolescenţi cu vârsta de 10 până la 18 ani, cu hipercolesterolemie, a demonstrat că atorvastatina
(N=25) a determinat o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL-C până în săptămâna
26 de tratament (p<0,05), comparativ cu colestipolul (N=31).
Un studiu de tip “compassionate-use” efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând
hipercolesterolemie homozigotă) a inclus 46 copii trataţi cu atorvastatină, dozele fiind stabilite în
funcţie de răspunsul clinic (la unii pacienţi s-a administrat o dozp de 80 mg atorvastatină pe zi). Durata
studiului a fost de 3 ani: concentraţia plasmaticăe a LDL-colesterolului a scăzut cu 36%.
În cazul tratamentului efectuat în perioada copilăriei, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a
atorvastatinei pentru reducerea morbidităţii şi mortalităţii în perioada adultă.
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor cu
atorvastatină efectuate la copiii cu vârsta de 0 până la 6 ani cu hipercolesterolemie heterozigotă şi
copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani cu hipercolesterolemie homozigotă familială,
hipercolesterolemie combinată (mixtă), hipercolesterolemie primară şi pentru prevenţia evenimentelor
cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii asupra utilizării la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţiile plasmatice maxime (Cmax)
se ating în decurs de 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrare pe cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95%
- 99%, comparativ cu soluţia orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ
12%, iar biodisponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de
aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului pre-sistemic la
nivelul mucoasei gastro-intestinale şi/sau metabolizării la primul pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în proporţie de
aproximativ 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A 4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, aceşti produşi sunt metabolizaţi în
continuare prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA reductazei de către metaboliţii
orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea
inhibitorie din circulaţie pentru HMG-CoA reductază este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată în principal prin bilă, după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.
Totuşi, medicamentul nu pare a fi supus unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire
plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore,
din cauza metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi
18
Vârstnici
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari la subiecţii
vârstnici sănătoşi comparativ cu adulţii tinerii sănătoşi, în timp ce efectele asupra lipidelor au fost
comparabile cu cele de la pacienţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, 39 copii cu vârsta de 6 până la 17 ani, cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă, în stadiul Tanner 1 (N=15) şi Tanner 2 (N=24) şi valori
bazale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C 4 mmol/l, au fost trataţi cu atorvastatină 5 sau 10 mg
sub formă de comprimate masticabile, respectiv atorvastatină 10 sau 20 mg sub formă de comprimate
filmate, administrate o dată pe zi. În modelul elaborat, greutatea corporală a fost unica variabilă
semnificativă la grupa de pacienţi tratată cu atorvastatină. Clearance-ul oral aparent al atorvastatinei la
copii şi adolescenţi a fost similar cu cel al adulţilor, la o comparaţie proiectată alometrică a greutăţii
corporale. La concentraţiile obţinute pentru atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină au fost observate
scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C şi CT.
Sex
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei, comparativ
cu bărbaţi (femei: Cmax este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu 10% mai mică). Aceste
diferenţe nu au semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnificative între bărbaţi şi femei în
ceea ce priveşte efectul asupra concentraţiei lipidelor în sânge.
Insuficienţă renală
Bolile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi
ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute semnificativ
(Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boală hepatică alcoolică
cronică (Childs-Pugh B).
Polimorfism SLCO1B1
Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a atorvastatinei, presupune
implicarea transportorului OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 apare riscul creşterii
concentraţiei plasmatice a atorvastatinei, care poate duce la creşterea riscului de rabdomioliză (vezi
pct. 4.4). Polimorfismul genetic al OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creştere de 2,4
ori a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei (ASC), comparativ cu persoanele fără această variantă
genotipică (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este posibilă şi reducerea de cauză genetică a
captării hepatice. Nu se cunosc consecinţele acestui fapt asupra eficacităţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Atorvastatina s-a dovedit a nu prezenta potenţial mutagen şi clastogen în urma efectuării a 4 teste in
vitro şi o evaluare in vivo. Atorvastatina nu a prezentat efecte carcinogene la şobolani, însă la
administrarea unor doze mari la şoareci (de 6-11 ori valoarea ASC0-24 ore la om, după administrarea
dozei maxime recomandate) s-au observat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame
hepatocelulare la femele.
Din studiile experimentale la animale se ştie că inhibitorii HMG-CoA reductazei pot afecta
dezvoltarea embrionară şi fetală. La şobolani, iepuri şi câini, atorvastatina nu a prezentat efecte asupra
fertilităţii şi nu s-a dovedit teratogenă, totuşi, la doze maternale toxice s-a observat apariţia toxicităţii
fetale la şobolani şi iepuri. Dezvoltarea descendenţilor de şobolan a fost întârziată, iar supravieţuirea
postnatală a fost redusă în cazul administrării la mame a unor doze mari de atorvastatină. La şobolani
s-a demonstrat transferul placentar. La şobolani, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt
similare celor din lapte. Nu se ştie dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman.
19
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Hidroxid de sodiu
Hidroxipropilceluloză (E463)
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (E460)
Croscarmeloză sodică
Crospovidonă tip A
Polisorbat 80
Stearat de magneziu (E572)
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3000
Talc (E553b)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Acest medicament nu necesită precauţii speciale de temperatură pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3799/2011/01-14
3800/2011/01-14
3801/2011/01-14
20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2013
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 3799/2011/01-14 Anexa 2
NR. 3800/2011/01-14
NR. 3801/2011/01-14
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Statorva 30 mg comprimate filmate
Statorva 60 mg comprimate filmate
Statorva 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Statorva 30 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 30 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Statorva 60 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 60 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Statorva 80 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Excipient:
comprimate
30 mg
comprimate
60 mg
comprimate
80 mg
Lactoză=
(mg/comprimatF=
16T=mg=33Q=mg=Q67=mg=
=
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de 30 mg: comprimate filmate rotunde, uşor convexe, cu margini teşite, cu
diametrul de 9 mm, de culoare albă,.
Comprimate filmate de 60 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, cu dimensiunile 16 mm x 8,5
mm, de culoare albă.
Comprimate filmate de 80 mg: comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, cu dimensiunile
18 mm x 9 mm, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Statorva este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului total,
LDL-colesterolului, apolipoproteinei B şi trigliceridelor la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de cel
puţin 10 ani cu hipercolesterolemie primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta
2
heterozigotă) sau hiperlipidemie combinată (mixtă) (corespunzătoare tipurilor IIa and IIb din
clasificarea Fredrickson), atunci când răspunsul la dietă şi alte măsuri nonfarmacologice nu este
adecvat.
De asemenea, Statorva este indicat pentru scăderea valorilor colesterolului total şi LDL-colesterolului
la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al altor tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza-LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţie a bolilor cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi la care se estimează că au un risc mare
pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea celorlalţi factori
de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipocolesterolemiantă standard înainte de a începe tratamentul cu
Statorva şi trebuie să continue această dietă în timpul tratamentului cu Statorva.
Dozele trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale LDL-colesterolului, obiectivul terapiei
precum şi de răspunsul fiecărui pacient.
Doza iniţială uzuală este 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4
săptămâni sau mai mult. Doza maximă este 80 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie combinată (mixtă)
La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de Statorva 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic
este evident în următoarele 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim se obţine, de regulă, în 4
săptămâni. Răspunsul se menţine pe perioada tratamentului cronic.
Hipercolesterolemie familială heterozigotă
Tratamentul trebuie iniţiat cu Statorva 10 mg administrat o dată pe zi. Dozele trebuie individualizate şi
ajustate la interval de 4 săptămâni, până la doza de 40 mg atorvastatină pe zi. După aceea, fie se poate
creşte doza până la maxim 80 mg pe zi fie se poate asocia la tratamentul cu atorvastatină 40 mg o dată
pe zi o răşină fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Doza de atorvastatină recomandată la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10
până la 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie utilizată ca adjuvant la alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţie a bolilor cardiovasculare
În studiile de prevenţie primară, doza utilizată a fost de 10 mg pe zi. Pentru obţinerea unor concentraţii
de LDL-colesterol în conformitate cu recomandările actuale, pot fi necesare doze mai mari.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
3
Insuficienţă hepatică
Statorva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Statorva
este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta mai mare de 70 de ani, care utilizează dozele
recomandate, sunt similare cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie
Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai de către medici cu experienţă în tratamentul
hiperlipidemiilor specifice acestor grupe de vârstă, iar pacienţii trebuie reevaluaţi regulat.
La copiii şi adolescenţii cu vârsta de cel puţin 10 ani, doza iniţială recomandată de atorvastatină este
de 10 mg pe zi, doză care poate fi crescută până la 20 mg pe zi. Creşterea treptată a dozelor trebuie
efectuată în funcţie de răspunsul individual la tratament şi tolerabilitatea pacienţilor. Datele de
siguranţă privind administrarea dozelor mai mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg pe
kg greutate corporală, sunt limitate la această categorie de pacienţi.
Experienţa clinică în tratamentul copiilor cu vârsta de 6 până la 10 ani este limitată (vezi pct. 5.1).
Atorvastatina nu este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Pentru această categorie de pacienţi pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii ale
medicamentului.
Mod de administrare
Statorva se administrează pe cale orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează în priză
unică şi poate fi luată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Statorva este contraindicat la pacienţi:
cu hipersensibilitate la atorvastatină sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;
cu boli hepatice active sau cu valori serice crescute persistente, neexplicabile, ale
transaminazelor hepatice, care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale;
în timpul sarcinii, în timpul alăptării şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează
metode adecvate de contracepţie (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Înainte de începerea tratamentului şi ulterior periodic pe durata tratamentului, trebuie efectuate teste
ale funcţiei hepatice. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome ale
unei afecţiuni hepatice, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a
valorilor serice ale transaminazelor hepatice trebuie monitorizaţi până la revenirea la valorile normale.
În cazul creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 3 faţă de limita superioară a
valorilor normale, se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Statorva (vezi
pct. 4.8).
Statorva trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi importante de alcool etilic
şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.
Prevenirea accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea semnificativă a valorilor colesterolemiei
Într-un studiu retrospectiv, referitor la accidente vasculare cerebrale la pacienţii fără boală
coronariană, care au prezentat recent un accident vascular cerebral sau un accident vascular ischemic
4
tranzitoriu, s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la
pacienţii trataţi cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo.
Creşterea riscului a fost mai mare la pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic
sau cu infarct lacunar cerebral la includerea în studiu. La pacienţii cu antecedente de accident vascular
cerebral hemoragic sau cu infarct lacunar cerebral, raportul risc/beneficiu în cazul tratamentului cu
atorvastatină 80 mg nu este stabilit iar înainte de iniţierea tratamentului, trebuie luat în considerare
riscul potenţial de accident vascular cerebral hemoragic (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, poate afecta rar musculatura scheletică
şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune care poate
pune viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri marcate ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale
CPK (>10 ori limita superioară a normalului), mioglobinemie şi mioglobinurie, care pot duce la
insuficienţă renală.
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi pentru
rabdomioliză. Concentraţia plasmatică de creatinfosfokinază (CPK) trebuie determinată înaintea
iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
- Insuficienţă renală
- Hipotiroidie
- Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
- Antecedente de miopatie indusă de o statină sau de un fibrat
- Antecedente de boală hepatică şi/sau în cazul în care se consumă cantităţi importante de alcool
- La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie
luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză
- Atunci când concentraţiile plasmatice ale creatinfosfokinazei pot creşte, din cauza interacţiunilor
(vezi pct. 4.5) şi în cadrul grupelor speciale de pacienţi, incluzând grupele subpopulaţionale
genetice (vezi pct. 5.2).
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile
urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Tratamentul nu trebuie iniţiat În cazul concentraţiei semnificativ crescute ale CPK (>5 ori LSN =
limita superioară a normalului) faţă de valorile normale,.
Măsurarea concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei
Concentraţia plasmatică a creatinfosfokinazei (CPK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens
sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a CPK, deoarece interpretarea rezultatelor este
dificilă. În cazul în care concentraţia plasmatică de CPK este semnificativ mai mare decât valorile
normale (>5 ori LSN), determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţii trebuie rugaţi să semnaleze imediat durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, mai ales dacă aceste simptome sunt însoţite de afectarea stării generale
sau febră;
- Dacă aceste simptome apar în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate
valorile CPK. Dacă aceste valori sunt semnificativ crescute (>5 ori LSN), tratamentul trebuie
întrerupt;
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile CPK
sunt crescute, dar ≤ 5 x LSN, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului;
- Dacă simptomele dispar şi valorile CPK revin la normal, poate fi luată în considerare
reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea tratamentului cu o altă statină, cu
utilizarea dozelor minime şi monitorizarea atentă a pacientului.
- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a
concentraţiei plasmatice a CPK (>10 x LSN) sau dacă se suspectează sau se confirmă
rabdomioliza.
5
Tratament concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite
medicamente care pot creşte valoarea concentraţiei plasmatice de atorvastatină, cum sunt inhibitorii
puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (cum sunt ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi
inhibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De
asemenea, riscul de miopatie poate fi crescut în cazul utilizării concomitente cu gemfibrozil şi alte
derivate de acid fibric, eritromicină, niacină şi ezetimib. Dacă este posibil, în locul acestor
medicamente se recomandă tratamente alternative (fără interacţiuni).
În cazul în care este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina,
trebuie evaluat cu atenţie raportul risc/beneficiu.
La pacienţii trataţi cu medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de atorvastatină, se recomandă
o doză iniţială mică de atorvastatină. Adiţional, în cazul inhibitorilor potenţi ai CYP3A4, se
recomandă scăderea dozei maxime de atorvastatină şi monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi
(vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, de aceea, în timpul
terapiei cu acid fusidic, poate fi luată în considerare întreruperea temporară a administrării
atorvastatinei (vezi pct. 4.5).
Pneumonie interstiţială
În timpul utilizării unor statine, în special în caz de utilizare cronică, au fost raportate cazuri
excepţional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse
neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi hipertermie). Dacă se
suspicionează apariţia unei pneumonii isnterstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Copii şi adolescenţi
La copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, nu s-au efectuat studii de siguranţă în ceea ce priveşte
dezvoltarea (vezi pct. 4.8).
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele posedă un efect de clasă de creştere a glicemiei şi, la unii pacienţi
cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot determina un nivel al hiperglicemiei care să necesite
tratament formal antidiabetic. Totuşi, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular prin
utilizarea statinelor şi, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu
statine. Pacienţii cu risc (glicemia à jeun de 5,6 – 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m2, trigliceridemie
crescută, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic, în conformitate cu ghidurile
naţionale de tratament.
Excipienţi
Statorva conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, cum este proteina de transport a captării hepatocitare OATP1B1.
Administrarea concomitentă de medicamente care inhibă CYP3A4 sau proteinele de transport, poate
duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de atorvastatină şi creşterea riscului de miopatie. De
asemenea, riscul poate creşte şi la administrarea concomitentă de atorvastatină cu alte medicamnte cu
potenţial de inducere a miopatiei, cum sunt derivatele acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Inhibitorii CYP3A4
6
S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale
atorvastatinei (vezi Tabel 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, administrarea
concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi
inhibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) trebuie
evitată. În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi a atorvastatinei nu
poate fi evitată, se recomandă administrarea unor doze iniţiale şi maxime de atorvastatină mai mici şi
monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabel 1).
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabel 1). În cazul utilizării concomitente a
eritromicinei cu statine, a fost observată creşterea riscului de miopatie. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune medicamentoasă pentru amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Se ştie că atât
amiodarona, cât şi verapamilul inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă de
atorvastatină poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. De aceea, trebuie
luată în considerare scăderea dozei maxime de atorvastatină şi monitorizarea clinică adecvată a
pacientului, în cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. După iniţierea terapiei
sau după ajustarea dozei inhibitorului enzimatic, se recomandă monitorizare clinică adecvată.
Inductorii CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi inductori ai enzimelor citocromului P450 3A (de
exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate determina reducerea variabilă a concentraţiilor
plasmatice ale atorvastatinei. Din cauza mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inductor al
enzimelor citocrom P450 3A şi inhibare a transportului captării hepatocitare OATP1B1),
administrarea concomitentă de atorvastatină şi rifampicină nu este contraindicată, deoarece amânarea
administrării de atorvastatină după utilizarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiei atorvastatinei la
nivel hepatocitar este, totuşi, necunoscut şi, dacă administrarea concomitentă este necesară, pacienţii
trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Inhibitorii proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina) pot creşte concentraţiile plasmatice ale
atorvastatinei (vezi Tabel 1). Nu se cunoaşte efectul inhibării transportorilor captării hepatice asupra
concentraţiilor hepatocitare ale atorvastatinei. Dacă administrarea concomitentă este necesară, se
recomandă reducerea dozei şi monitorizarea pacienţilor (vezi Tabel 1).
Gemfibrozil/derivatele de acid fibric
Utilizarea în monoterapie a fibraţilor este asociată ocazional cu evenimente adverse musculare,
incluzând rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă a
derivatelor acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă este necesară, trebuie
utilizată doza minimă eficace de atorvastatină, iar pacienţii trebuie monitorizaţi adecvat (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utilizarea în monoterapie a ezetimibului este asociată cu evenimente adverse musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă de ezetimib şi
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai scăzute în cazul
administrării concomitente a atorvastatinei cu colestipol, comparative cu administrarea acestora în
monoterapie.
Acid fusidic
Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă pentru acid fusidic şi atorvastatină. Similar
altor statine, după punerea pe piaţă a medicamentului, în cazul utilizării concomitente de atorvastatină
cu acid fusidic au fost raportate reacţii adverse musculare, incluzând rabdomioliză. Mecanismul
7
acestei interacţiuni este necunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi se poate lua în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină.
Efectul atorvastatinei asupra altor medicamente
Digoxină
În cazul administrării dozelor reptate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, valoarea concentraţiilor
plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au crescut uşor. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi adecvat.
Contraceptive orale
Administrare concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a determinat creşterea
concentraţiilor plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi a determinat o scădere minoră, de aproximativ 1,7 secunde
a timpului de protrombină în perioada primelor 4 zile de tratament, după care acesta a revenit la
normal, după 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că interacţiunile semnificative clinic au
fost raportate numai în foarte rare cazuri, la pacienţii trataţi cu anticoagulante, timpul de protrombină
trebuie determinat înaintea iniţierii tratamentului cu atorvastatină şi suficient de frecvent în timpul
tratamentului, pentru a preveni apariţia tulburărilor semnificative ale acestuia. După stabilizarea
timpului de protrombină, ulterior, acesta poate fi monitorizat la intervalele recomandate de obicei
pentru pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau
tratamentul întrerupt, trebuie aplicată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat
cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu utilizează anticoagulante.
Tabel 1: Efectul unor medicamente asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicament administrat şi
doze==
Atorvastatină =
Doză (mg) =Modificare=
ASC&
Recomandare clinică #
Tipranavir 500 mg x 2 pe zi
Ritonavir 200 mg x 2 pe zi,
8 zile (ziua 14 până la 21) =
40 mg n ziua 1,=
10 mg n ziua 20=
↑ de 9,4 ori=Dacă administrarea concomitentă
de atorvastatină este necesară, nu
se va depăşi doza de 10 mg
atorvastatină pe zi. Se=recomandă
monitorizare clinică a
pacienţilor.=
Ciclosporină 5,2 mg/kg
greutate corporală=pe=zi, doză
stabilă =
10 mg o data pe
zi timp de 28
zile==
↑ de 8,7 ori==
Lopinavir 400 mg x 2=pe=zi/
Ritonavir 100 mg x 2=pe=zi, =
14 zile =
20 mg o data pe
zi timp de 4=zile==
↑ de 5,9 ori=Dacă administrarea concomitentă
de atorvastatină este necesară, se
recomandă doze de întreţinere
mai mici=de atorvastatină. La
doze de atorvastatină de peste 20
mg, se recomandă monitorizare
clinică a pacienţilor.
Claritromcină 500 mg=x O=pe=
zi, =
9 zile==
80 mg o data pe
zi timp de 8 zile =
↑ de 4,4 ori==
Saquinavir 400 mg x O=pe=zi/
Ritonavir 300 mg x 2=pe=zi din=
ziua 5J7, creştere=a dozei la=
400 mg x 2=pe=zi n ziua a 8Ja),
40 mg o data pe
zi timp de 4 zile =
↑ de 3,9 ori=Dacă administrarea concomitentă
de atorvastatină este necesară, se
recomandă doze de întreţinere
mai mici=de atorvastatină. La
8
zile 5-18, 30 minute după
administrarea atorvastatinei
doze de atorvastatină de peste 40
mg, se recomandă monitorizare
clinică a pacienţilor. Darunavir 300 mg x 2 pe zi/
Ritonavir 100 mg x 2 pe zi, 9
zile
10 mg o data pe
zi timp de 4 zile
↑ de 3,3 ori
Itraconazol 200 mg pe zi,
4 zile
40 mg doză
unică
↑ de 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg x 2 pe
zi/ Ritonavir 100 mg x 2 pe zi,
14 zile
10 mg o data pe
zi timp de 4 zile
↑ de 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg x 2 pe
zi,
14 zile
10 mg o data pe
zi timp de 4 zile
↑ de 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg x 2 pe zi,
14 zile
10 mg o data pe
zi for 28 zile
↑ de 1,7
ori^
Fără recomandări clinice
specifice.
Suc de grapefruit 240 ml pe zi* 40 mg, doză
unică
↑ 37% În timpul tratamentului cu
atorvastatină, nu se recomandă
ingestia concomitentă a unor
cantităţi mari de suc de
grapefruit.
Diltiazem 240 mg pe zi, 28
zile
40 mg, doză
unică
↑ 51% După iniţierea tratamentului sau
la ajustarea dozelor de
diltiazem, se recomandă
monitorizare clinică adecvată a
pacienţilor.
Erithromicină 500 mg x 4 pe
zi,
7 zile
10 mg, doză
unică
↑ 33%^ Doză maximă mai mică şi
monitorizare clinică a
pacienţilor.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză
unică
↑ 18% Fără recomandări clinice
specifice.
Cimetidină 300 mg x 4 pe zi,
2 săptămâni
10 mg o data pe
zi timp de 4
săptămâni
1%^
Fără recomandări clinice
specifice.
Suspensie antiacidă cu
hidroxid de magneziu şi
aluminiu, 30 ml x 4 pe zi,
2 săptămâni
10 mg o data pe
zi timp de 4
săptămâni
↓ 35%^ Fără recomandări clinice
specifice.
Efavirenz 600 mg pe zi, 14 zile 10 mg timp de 3
zile
↓ 41% Fără recomandări clinice
specifice.
Rifampicină 600 mg pe zi, 7
zile, în administrare
concomitentă
40 mg doză
unică
↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă de atorvastatină şi
rifampicină este necesară, se
recomandă monitorizarea
clinică a pacienţilor.
Rifampin 600 mg pe zi, 5 zile
(doze separate)
40 mg doză
unică
↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg x 2 pe zi,
7 zile
40 mg doză
unică
↑ 35% Doză iniţială mai mică şi
monitorizare clinică a
pacienţilor.
Fenofibrat 160 mg pe zi, 7 zile 40 mg doză
unică
↑ 3% Doză iniţială mai mică şi
monitorizare clinică a
pacienţilor.
& Datele exprimate ca multiplu reprezintă raportul simplu dintre asocierea medicamentoasă şi
administrarea în monoterapie a atorvastatinei (de exemplu, x 1 = fără modificări). Datele
9
exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare, comparativ cu
monoterapia cu atorvastatină (de exemplu, 0% = nu există diferenţe). # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţie clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Ingestia a 240 ml suc de grepfruit a
determinat şi o scădere a ASC de 20,4% a metabolitului activ ortohidroxilic. Ingestia unor
cantităţi mari de suc de grepfruit (de peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea ASC a
atorvastatinei de 2,5 ori şi a ASC a substanţelor farmacologic active (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activitatea echivalentă totală a atorvastatinei
Creştere indicată prin “↑”, descreştere indicată prin “↓”
Tabel 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Atorvastatină==
Doze==
Medicament administrat concomitent==
Medicament/doză (mg) =Modificări
ale ASC&
Recomandări clinice=
80 mg o dată pe
zi timp de 10 zile==
Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,
timp de 20 zile =
↑ 15% =Pacienţii trataţi=cu digoxină
trebuie monitorizaţi adecvat. =
40 mg o dată pe
zi timp de 22 zile==
Contraceptive orale o dată pe zi,
timp de 2 luni==
J=noretindronă 1 mg =
J=etinilestradiol 35=μg =
↑ 28% =
↑ 19% =
Fără recomandări specifice. =
80 mg o dată pe
zi timp de 15 zile==
* Fenazonă, 600 mg doză unică =↑ 3% =Fără recomandări specifice. =
& Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare,
comparativ cu monoterapia cu atorvastatină (adică 0% = nu există diferenţe)
* Administrarea concomitentă a unor doze repetate de atorvastatină şi fenazonă a arătat un efect
minim sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.
Creştere indicată prin “↑”, descreştere indicată prin “↓”
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune medicamentoasă au fost efectuate numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor la copii
şi adolescenţi este necunoscut. În cazul copiilor şi adolescenţilor, trebuie luate în considerare
interacţiunile menţionate la adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul
tratamentului (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Statorva este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării de atorvastatină în
timpul sarcinii nu a fost dovedită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la
gravide. Au fost raportate rareori anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitorii de
HMG-CoA reductază. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină al mamei poate determina la făt scăderea concentraţiei plasmatice a
mevalonatului, care este un precursor al biosintezei de colesterol. Ateroscleroza etse un proces cronic,
de aceea întreruperea medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact
redus asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare.
10
Din aceste cauze, Statorva nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să devină gravide sau
femei care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Statorva trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până
când se dovedeşte lipsa sarcinii (vezi pct. 4.3.)
Alăptarea
Nu se ştie dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile
plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi sunt similare celor din laptele matern (vezi pct. 5.3).
Din cauza potenţialului apariţiei unor reacţii adverse grave, femeile care urmează tratament cu
Statorva nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării
(vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studiile la animale, atorvastatina nu a determinat niciun efect asupra fertilităţii masculine sau
feminine (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Statorva prezintă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În baza de date a studiilor clinice cu atorvastatină, placebo-controlate, din 16066 pacienţi (8755 în
grupul de tratament cu atorvastatină şi 7311 în grupul la care s-a administrat placebo) monitorizaţi o
perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% din pacienţii din grupul tratat cu atorvastatină au întrerupt
tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii din grupul la care s-a
administrat placebo.
Pe baza datelor obţinute în studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la atorvastatină, menţionate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarele criterii convenţionale:
frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte
rare (≤1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: nazofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere a greutăţii corporale, anorexie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare
11
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus
Foarte rare: surditate.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: durere faringo-laringiană, epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.
Mai puţin frecvente: vărsături, durere abdominală superioară şi inferioară, eructaţii, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliza
epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, durere la nivelul extremităţilor, spasme musculare, edeme articulare,
dorsalgie.
Mai puţin frecvente: durere cervicală, fatigabilitate musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, uneori complicată cu ruptură de tendon.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: indispoziţie, astenie, durere toracică, edeme periferice, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice
Frecvente: modificări ale testelor hepatice, creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei.
Mai puţin frecvente: leucociturie.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost observate
creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi
nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori valoarea normală) ale
transaminazelor serice au fost observate la 0,8% din pacienţii trataţi cu Statorva. Aceste creşteri au
fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacienţii trataţi cu atorvastatină, s-a produs creşterea de mai
mult de 3 ori peste limita superioară a valorilor normale ale creatin-fosfokinazei (CPK), similar cu alţi
inhibitori de HMG-CoA-reductază. La 0,4% din pacienţii trataţi cu Statorva creşterea a fost de mai
mult de 10 ori peste limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).
Efecte de clasă:
Disfuncţie sexuală.
Depresie.
12
Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, în special în cazul tratamentului cronic
(vezi pct. 4.4).
Diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun de
5,6 – 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m2, trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune arterială).
Copii şi adolescenţi
Datele cu privire la siguranţa utilizării atorvastatinei provin de la 249 pacienţi copii şi adolescenţi,
dintre care 7 pacienţi cu vârsta sub 6 ani, 14 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi
cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: durere abdominală
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere a concentraţiilor plasmatice ale alanin-aminotransferazei, creştere a concentraţiilor
plasmatice ale creatin-fosfokinazei
Având la bază datele disponibile, se aşteaptă ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii
şi adolescenţi să fie aceleaşi ca la adulţi. La copii şi adolescenţi nu există suficiente date de siguranţă
pe termen îndelungat.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific pentru supradozajul cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere al funcţiilor vitale.
Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiei plasmatice a CPK. Din cauza legării în
proporţie mare de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere
semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, codul ATC:
C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt incorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate în principal prin
receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptorii-LDL).
Atorvastatina scade colesterolemia şi concentraţia lipoproteinelor din plasmă prin inhibarea HMG-
CoA-reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
continuă a activităţii receptorilor LDL, asociată cu îmbunătăţirea calitativă a particulelor LDL
circulante. Atorvastatina este eficace în ceea ce priveşte reducerea LDL-colesterolului la pacienţii cu
13
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie
hipolipemiantă obişnuită.
Într-un studiu privind relaţia doză-răspuns s-a demonstrat că atorvastatina scade concentraţiile
plasmatice ale colesterolului total (30-46%), LDL colesterolului (41-61%), apolipoproteinei B (34-
50%) şi trigliceridelor (14-33%) şi, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea
concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile
şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de
hipercolesterolemii, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat insulino-independent.
S-a dovedit faptul că scăderea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-colesterolului şi
apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente cardiovasculare şi mortalitatea cardiovasculară.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu multicentric deschis de tip “compassionate-use” efectuat pe o perioadă de 8 săptămâni,
cu o fază de extensie opţională de lungime variabilă, au fost înscrişi 335 pacienti, dintre care 89 au fost
diagnosticaţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 pacienti, reducerea
procentuală mediană a concentraţiei plasmatice a LDL colesterolului a fost de aproximativ 20%.
Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering - Reducerea
aterosclerozei cu terapie hipolipemiantă agresivă), efectul hipolipemiant intens al atorvastatinei 80 mg
şi cel standard al pravastatinei 40 mg în ateroscleroza coronariană, a fost evaluat prin ecografie
intravasculară (ECIV), în cursul angiografiei, la pacienţi cu boală coronariană acută. În acest studiu
randomizat, dublu-orb, multicentric şi controlat, ECIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni
de tratament, la 502 pacienţi. În grupul de tratament cu atorvastatină (n=253) nu a existat nicio
evoluţie a aterosclerozei.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial a volumului total al ateromului (criteriul
principal de evaluare al studiului), a fost de -0,4% (p=0,98) în grupul de tratament cu atorvastatină şi
+2,7% (p=0,001) în grupul de tratament cu pravastatină (n=249). Comparativ cu pravastatina, efectele
atorvastatinei au fost semnificative statistic (p=0,02). Efectul tratamentului hipolipemiant intensiv
asupra criteriilor finale de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitate a revascularizării, infarct
miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul de tratament cu atorvastatină, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolulului a fost redusă la
o valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl + 30) comparativ cu valoarea de la momentul iniţial
de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28), iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină concentraţia
plasmatică a LDL-C a fost redusă la o medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu
valoarea de la momentul iniţial de 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) (p=<0,0001). De asemenea,
atorvastatina a redus semnificativ concentraţia plasmatică medie a colesterolului total cu 34,1%
(pravastatina: -18,4%, p<0,0001), concentraţia plasmatică medie a trigliceridelor cu 20%
(pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi concentraţia plasmatică medie a apolipoproteinei B cu 39,1%
(pravastatina: -22%, p<0,0001). Atorvastatina a dus la creşterea medie a concentraţiei plasmatice a
HDL-coleterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). În cazul grupului de tratament cu
atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a concentraţiei plasmatice a proteinei C
reactive, comparativ cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu pravastatină (p<0,0001).
Rezultatele studiului au fost obţinute utilizându-se doza de 80 mg. De aceea, nu pot fi extrapolate
pentru doze mai mici.
Profilurile de siguranţă şi tolerabilitate în cele două grupuri de tratament au fost comparabile.
În acest studiu nu a fost investigat efectul scăderii semnificative a concentraţilor plasmatice ale
lipidelor al atorvastatinei asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare. De aceea, semnificaţia
14
clinică a acestor modificări în ceea ce priveşte prevenţia primară şi secundară a evenimentelor
cardiovasculare este necunoscută.
Sindromul coronarian acut
În studiul MIRACL, atorvastatina în doză de 80 mg a fost administrată la 3086 pacienţi (numărul de
pacienţi trataţi cu atorvastatină n=1538; numărul de pacienţi la care s-a administrat placebo n=1548)
cu sindrom coronarian acut (infarct miocardic fără undă Q sau angină pectorală instabilă). Tratamentul
a fost iniţiat în faza acută, după internare în spital şi a durat o perioadă de 16 săptămâni. Tratamentul
cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut timpul de atingere al criteriului principal de evaluare combinat,
definit ca deces din orice cauză, infarct miocardic non-letal, stop cardiac resuscitat sau angină
pectorală cu evidenţă de ischemie miocardică ce a necesitat spitalizare, indicând o reducere a riscului
cu 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat unei reduceri cu 26% a re-spitalizărilor pentru angină pectorală
cu evidenţa ischemiei cardiace (p=0,018). Celelalte criterii de evaluare secundare nu au atins o
semnificaţie statistică proprie (per total: placebo: 22,2%, atorvastatină: 22,4%).
Profilul de siguranţă al atorvastatinei în studiul MIRACL a fost în concordanţă cu cel descrise la pct.
4.8.
Prevenţie a bolii cardiovasculare
Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat în studiul ASCOT-
LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), randomizat, dublu-orb,
placebo-controlat. Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 ani, fără infarct de
miocard în antecedente sau tratament anterior pentru angină pectorală, cu concentraţii plasmatice ale
colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl).
Toţi pacienţii aveau cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre-existenţi: sex masculin, vârstă ≥55
ani, fumători, cu diabet zaharat, antecedente de BCI la rude de gradul întâi, raport colesterol total/HDL
colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular
anterior, modificări anormale ECG specifice, proteinurie/albuminurie. Nu toţi pacienţii incluşi aveau
un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (fie amlodipină, fie atenolol), la care s-a adăugat fie
atorvastatină 10 mg pe zi (n = 5168), fie placebo (n = 5137).
Efectul de reducere al riscului absolut şi relativ al atorvastatinei a fost următorul:
Eveniment Reducerea
relativă a
riscului==
=
=
(%F=
Nr. de=
evenimente=
(atorvastatină
comparativ cu
placebo)=
Reducerea
absolută1
a riscului
(%)
Valoarea p
BCI letală plus IM nonJletal=36=100 comparativ
cu=15Q=
1,N=0,0005=
Total evenimente=
cardiovasculare şi proceduri
de revascularizare=
20=389 comparativ=
cu=48P=
1,V=0,0008=
=
Total evenimente coronare=
29=178 comparativ=
cu=24T=
1,Q=0,0006=
1 Pe baza diferenţei frecvenţelor de apariţie ale evenimentelor pe parcursul unei urmăriri
mediane de 3,3 ani. BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic. =
=
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu
212 evenimente, p=0,17 şi 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În analizele de subgrup în
funcţie de sex (81% bărbaţi, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la bărbaţi, dar
acesta nu a fost stabilit la femei, posibil din cauza unei frecvenţe mici a evenimentelor în subgrupul de
femei. Mortalitatea globală şi cardiovasculară a fost mai mare la paciente (38 comparativ cu 30 şi 17
comparativ cu 12), dar aceste valori nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune
15
semnificativă a tratamentului în funcţie de terapia antihipertensivă de la momentul iniţial. Criteriul
final principal de evaluare (BCI letală plus IM non letal) a fost redus semnificativ de atorvastatină la
pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol
(RR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat într-
un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, studiul CARDS (Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 75 de
ani, fără antecedente de boală cardiovasculară şi cu concentraţiile plasmatice ale LDL-colesterolului
≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceridelor ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii prezentau cel
puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumător în prezent, retinopatie,
microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi fie cu atorvastatină 10 mg pe zi (nr=1428), fie li s-a administrat placebo
(nr=1410) pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere al riscului absolut şi relativ al atorvastatinei a fost următorul:
Eveniment Reducerea
relativă a
riscului==
=
=
(%F=
Nr. de=
evenimente=
(atorvastatină
comparativ=
cu=placebo)=
Reducerea
absolută1 a
riscului
(%)
Valoarea p
Evenimente cardiovasculare
majore (IMA letal şi non
letal, IM silenţios, deces prin
BCI acută, angină instabilă,
CABG, PTCA,
revascularizaţie, accident
vascular cerebral)=
37=83=
comparativ
cu=12T=
3,O=0,00N=
IM (IMA letal şi non letal,=
IM silenţios)=
42==38=
comparativ=
cu=64=
1,V=0,00T=
Accidente vasculare
cerebrale Eletale şi non letaleF=
48=21=
comparativ=
cu==39=
1,P=0,0163=
1 Pe baza diferenţei frecvenţelor=de apariţie a evenimentelor pe=parcursul unei monitorizări
mediane de 3,9 ani. IMA = infarct miocardic acut; CABG = operaţie de byJpass= aortoJ
coronarian; BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic; PTCA=
angioplastie coronariană percutanată. =
=
Nu au existat dovezi ale vreunei diferenţe în ceea ce priveşte efectul tratamentului în funcţie de sexul,
vârsta sau concentraţia plasmatică de LDL-colesterol de la momentul iniţial ale pacientului. A fost
observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata de mortalitate (82 de decese în grupul la care s-
a administrat placebo comparativ cu 61 de decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).
AVC recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels - Prevenţia
Accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului), a fost evaluat
efectul atorvastatinei în doză de 80 mg pe zi sau efectul placebo asupra accidentelor vasculare
cerebrale la 4731 pacienţi cu AVC (accident vascular cerebral) sau AIT (accident ischemic tranzitoriu)
în ultimele 6 luni, fără antecedente de de BCI (boală coronariană ischemică). Pacienţi au fost 60%
bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 ani (în medie 63 ani) şi cu valori iniţiale medii ale
concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a
concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în timpul tratamentului cu atorvastatină, a fost de 73
mg/dl (1,9 mmol/l) iar în timpul administrării de placebo a fost de 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Perioada
medie de urmărire a fost de 4,9 ani.
16
Atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus riscul criteriului principal final de evaluare al
AVC letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72-1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71-0,99;
p=0,03 după ajustarea la factorii bazali) comparativ cu placebo. Mortalitatea generală a fost de 9,1%
(216/2365) pentru atorvastatină, comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-un studiu retrospectiv, atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus incidenţa accidentului
vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa
accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% faţă de 33/2366, 1,4%, p=0.02) comparativ
cu placebo.
- Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în
studiul cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente (7/45 în grupul de tratament cu
atorvastatină comparativ cu 2/48 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,06; IÎ 95%,
0,84-19,57) iar riscul accidentului vascular cerebral ischemic a fost similar (3/45 în grupul de
tratament cu atorvastatină comparativ 2/48 în grupul la care s-a administat placebo; RR 1,64; IÎ
95%, 0,27-9,82).
- Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în
studiu cu infarct cerebral lacunar în antecedente (20/708 în grupul de tratament cu atorvastatină
comparativ cu 4/701 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71-14,61),
însă riscul accidentului vascular cerebral ischemic a fost, de asemenea, scăzut la aceşti pacienţi
(79/708 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu 102/701 în grupul la care s-a
administrat placebo; RR 0,76; IÎ 95%, 0,57-1,02). Este posibil ca riscul total de accident cerebral
vascular să fie mai mare la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente, trataţi cu
atorvastatină 80 mg pe zi.
Copii
Hipercolesterolemie familială heterozigotă la copiii cu vârsta de la 6 până la 17 ani
39 de copii şi adolescenţi cu vârsta de la 6 până la 17 ani, cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă confirmată prin teste genetice şi cu valori bazale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C ≥4
mmol/l, au fost incluşi într-un studiu deschis de 8 săptămâni, pentru evaluarea farmacocineticii,
farmacodinamicii, siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei. Grupul A a inclus 15 copii cu vârsta de 6
până la 12 ani şi stadiu Tanner 1. Grupul B a inclus 24 copii şi adolescenţi, cu vârsta de 10 până la 17
ani şi stadiu Tanner ≥2.
Doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, sub forma unui comprimat masticabil, în grupul A,
şi de 10 mg pe zi, sub formă de comprimat în grupul B. Doza de atorvastatină a putut fi dublată dacă
valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL-C de 3,36 mmol/l.
17
Atorvastatina a scăzut semnificativ valorile concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-
colesterolului, trigliceridelor şi apolipoproteinei B în cea de-a 26-a săptămână a fazei dublu-orb.
Valorile medii ale concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului obţinute au fost de 3,38 mmol/l
(limite: 1,81-6,26 mmol/l) în grupul de tratament cu atorvastatină, comparativ cu 5,91 mmol/l (limite:
3,93-9,96 mmol/l) în grupul la care s-a administrat placebo, în săptămâna a 26-a a fazei dublu-orb a
studiului.
Un studiu adiţional, care a comparat tratamentul cu atorvastatină cu cel cu colestipol la copii şi
adolescenţi cu vârsta de 10 până la 18 ani, cu hipercolesterolemie, a demonstrat că atorvastatina
(N=25) a determinat o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL-C până în săptămâna
26 de tratament (p<0,05), comparativ cu colestipolul (N=31).
Un studiu de tip “compassionate-use” efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând
hipercolesterolemie homozigotă) a inclus 46 copii trataţi cu atorvastatină, dozele fiind stabilite în
funcţie de răspunsul clinic (la unii pacienţi s-a administrat o dozp de 80 mg atorvastatină pe zi). Durata
studiului a fost de 3 ani: concentraţia plasmaticăe a LDL-colesterolului a scăzut cu 36%.
În cazul tratamentului efectuat în perioada copilăriei, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a
atorvastatinei pentru reducerea morbidităţii şi mortalităţii în perioada adultă.
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor cu
atorvastatină efectuate la copiii cu vârsta de 0 până la 6 ani cu hipercolesterolemie heterozigotă şi
copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani cu hipercolesterolemie homozigotă familială,
hipercolesterolemie combinată (mixtă), hipercolesterolemie primară şi pentru prevenţia evenimentelor
cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii asupra utilizării la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţiile plasmatice maxime (Cmax)
se ating în decurs de 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrare pe cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95%
- 99%, comparativ cu soluţia orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ
12%, iar biodisponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de
aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului pre-sistemic la
nivelul mucoasei gastro-intestinale şi/sau metabolizării la primul pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în proporţie de
aproximativ 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A 4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, aceşti produşi sunt metabolizaţi în
continuare prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA reductazei de către metaboliţii
orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea
inhibitorie din circulaţie pentru HMG-CoA reductază este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată în principal prin bilă, după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.
Totuşi, medicamentul nu pare a fi supus unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire
plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore,
din cauza metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi
18
Vârstnici
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari la subiecţii
vârstnici sănătoşi comparativ cu adulţii tinerii sănătoşi, în timp ce efectele asupra lipidelor au fost
comparabile cu cele de la pacienţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, 39 copii cu vârsta de 6 până la 17 ani, cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă, în stadiul Tanner 1 (N=15) şi Tanner 2 (N=24) şi valori
bazale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C 4 mmol/l, au fost trataţi cu atorvastatină 5 sau 10 mg
sub formă de comprimate masticabile, respectiv atorvastatină 10 sau 20 mg sub formă de comprimate
filmate, administrate o dată pe zi. În modelul elaborat, greutatea corporală a fost unica variabilă
semnificativă la grupa de pacienţi tratată cu atorvastatină. Clearance-ul oral aparent al atorvastatinei la
copii şi adolescenţi a fost similar cu cel al adulţilor, la o comparaţie proiectată alometrică a greutăţii
corporale. La concentraţiile obţinute pentru atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină au fost observate
scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C şi CT.
Sex
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei, comparativ
cu bărbaţi (femei: Cmax este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu 10% mai mică). Aceste
diferenţe nu au semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnificative între bărbaţi şi femei în
ceea ce priveşte efectul asupra concentraţiei lipidelor în sânge.
Insuficienţă renală
Bolile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi
ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute semnificativ
(Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boală hepatică alcoolică
cronică (Childs-Pugh B).
Polimorfism SLCO1B1
Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a atorvastatinei, presupune
implicarea transportorului OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 apare riscul creşterii
concentraţiei plasmatice a atorvastatinei, care poate duce la creşterea riscului de rabdomioliză (vezi
pct. 4.4). Polimorfismul genetic al OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creştere de 2,4
ori a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei (ASC), comparativ cu persoanele fără această variantă
genotipică (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este posibilă şi reducerea de cauză genetică a
captării hepatice. Nu se cunosc consecinţele acestui fapt asupra eficacităţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Atorvastatina s-a dovedit a nu prezenta potenţial mutagen şi clastogen în urma efectuării a 4 teste in
vitro şi o evaluare in vivo. Atorvastatina nu a prezentat efecte carcinogene la şobolani, însă la
administrarea unor doze mari la şoareci (de 6-11 ori valoarea ASC0-24 ore la om, după administrarea
dozei maxime recomandate) s-au observat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame
hepatocelulare la femele.
Din studiile experimentale la animale se ştie că inhibitorii HMG-CoA reductazei pot afecta
dezvoltarea embrionară şi fetală. La şobolani, iepuri şi câini, atorvastatina nu a prezentat efecte asupra
fertilităţii şi nu s-a dovedit teratogenă, totuşi, la doze maternale toxice s-a observat apariţia toxicităţii
fetale la şobolani şi iepuri. Dezvoltarea descendenţilor de şobolan a fost întârziată, iar supravieţuirea
postnatală a fost redusă în cazul administrării la mame a unor doze mari de atorvastatină. La şobolani
s-a demonstrat transferul placentar. La şobolani, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt
similare celor din lapte. Nu se ştie dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman.
19
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Hidroxid de sodiu
Hidroxipropilceluloză (E463)
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (E460)
Croscarmeloză sodică
Crospovidonă tip A
Polisorbat 80
Stearat de magneziu (E572)
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3000
Talc (E553b)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Acest medicament nu necesită precauţii speciale de temperatură pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3799/2011/01-14
3800/2011/01-14
3801/2011/01-14
20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2013
